JP2587034B2 - 脳への特異的薬剤供給化合物 - Google Patents

脳への特異的薬剤供給化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は中枢に作用する多様な薬種をジヒドロピリジ
ン／ピリジニウム塩レドックス系を用いて脳に部位特異
的および／または持続的に供給することに関するもので
ある。
さらに特に、本発明はジヒドロピリジン核を有するリ
ポイド様キヤリヤー部分に結合した生物学的に活性な化
合物が、血液脳関門（BBB）を迅速に容易に透過し、脳
内の濃度水準を増加せしめることを見出したものであ
る。生体内でジヒドロピリジンキヤリヤー部分のイオン
性ピリジニウム塩への酸化は脳からの排出を防げるとと
もに、一般循環系からの排出を促進し、その後の第四級
キヤリヤー／薬種の開裂は脳内に薬剤供給を維持し、キ
ヤリヤー部分の排出を容易にする。
従来技術 脳への薬種の供給は、輸送および代謝因子によって、
より具体的には、血液脳関門（BBB）と考えられる内皮
脳血管壁の機能上の関門によってしばしば制限される。
脳に対し薬剤を部位特異的および持続的に供給すること
は一層困難であり、現在までの種の事項を達成するため
の有効で簡単なまたは一般的な技術は当該分野では知ら
れていなかった。
実際に、脳および髄液（CSF）から血漿を分離する関
門は受動および能動輸送を含む複雑な系であり、重要な
機能を補助する。血漿と中枢神経系（CNS）との間の境
界は、種々の水溶性物質、例えば有機電解質、有機酸お
よび塩基に対して、並びに蛋白質のような大きい分子に
対して、血漿と他の組織細胞との間の境界よりずっと透
過性が小さい。この種の関門はまた、細胞代謝の分解生
成物を脳から取り除くための通路を与える。CNSとその
体液は、基本的には３種の仕切り系、すなわち、血液ま
たは血漿、CSFと脳組織と考えることができる。CSFと脳
の細胞外液（CF）との間には、拡張制御交換が行われ
る。また、血液CSF関門と血液脳関門の透過性は実際に
は薬剤および他の異質の物質に関して同じことが示唆さ
れている。マイヤーら,J.Pharmacol and Exp Therap,12
5,185（1959）。
さらに、BBBは元来、脳毛管内の内皮細胞を連続的堅
固な細胞内接合によって結合しているため、物質が血液
から脳に移動する為には内皮細胞間よりはむしろ内皮細
胞内を通過しなければならないことでできたものであ
る。面白いことには、毛管細胞が堅固に接合しておらず
BBBの特性を欠いている後技および副円蓋のような脳内
領域がある。これらは、通常関門を通過しない少量の化
合物を侵入させる。ホフマン及びオルツエウスキ,Neuro
loy（Minneap）,11,1081（1961）。
中枢神経系以外の器官には容易に入り込む異質の化合
物でも、CNSへは徐々にまたはまったくかろうじて侵入
することができるだけである。関門の性質に関する多く
の理論がこれまでに提案されている。広く受け入られて
いる概念としては小さい細孔を散在させた脂肪様の層と
して境界を説明しているが、BBBは、単純な解剖学的に
明確な単一の物理質的実体ではない。シヤツトルワー
ス,Prog Exp Tumor Res,17,279（1972）。この種の関門
の透過は複数のプロセスにより生じる。すなわち、脂質
可溶性物質は受動的に細胞内に浸透し、水や尿素のよう
な小さい分子は細孔を通過することができる。さらに、
これら簡単な物理的プロセスの他に、キヤリヤー媒介お
よび能動輸送プロセスがBBBを通る多くの分子を移動を
支配する。従って、一般に、脂質溶解度、イオン解離ま
たは陽子化の程度および膜成分と一時結合する能力はBB
Bを介する供給に影響することが認められている。例え
ば、バルビツール酸塩の類において、定量的な相関を脳
への通過の容易さ（麻酔作用の開始時間の差違によって
表される）とこれの脂質／水分配係数との間に認めるこ
とができる。マークら、J.Phamacol and Exp Therap,12
3,79（1957）。BBBを介する薬剤透過における脂質溶解
度の役割はまた、水溶性チアミンヒドロクロリド（THC
l）と比較して難水溶性のチアミンプロピルジスルフイ
ド（TPD）のの方が優れていることによっても例証され
る。トムソンら、Ann Int Med,74,529（1971）。グルコ
ースおよびアミノ酸のような若干の物質は、飽和、二方
向性分子特異性、二方向性競合的阻害および二方向性対
向輸送によって特徴づけられる能動機構によって輸送さ
れる。フィシュマン、Am.J.Physiol 206,836（1964）。
BBBの透過性における変化は、複数の病理学上および
毒物学上のプロセスにより起こることがある。パードリ
ッジ、コンナー及びクロウフォード、CRC Crit Rev Tox
icol、179（1975）。関門透過性の一般的な増加、例え
ば関門の非特異的崩壊は、しかしながら、脳浮腫を含む
重大な結果をもたらす。
また、BBBがイオン化形態の薬剤その他の分子に対し
比較的非透過性であることが実証されている。弱い有機
電解質である薬剤は血液からCSFまで通過し、血液とCSF
との間の通常にpHこう配の存在および分子のpkaによ
り、各分子に特有の定常状態比率に達する。第四級ピリ
ジニウムまたはアンモニウム塩にとってBBBを透過する
ことが極めて困難であることは明らかである。
また、脳およびCSFからの物質の除去は、明らかにCSF
中の薬剤濃度を抑制する重要なファクターである。若干
の流出プロセスとして、くも膜絨毛を通るバルク流、脳
および血液への脂質可溶物質の拡散、隣接髄膜による代
謝および能動輸送がある。一旦薬剤または代謝産物が単
純な拡散により血液または脳からCSFに入っても、脈絡
膜そうまたは他のCSF室内の未確定の構造に関連した能
動輸送機構によるかまたは非選択的バルク流のいずれか
により、これが迅速に除去されてしまうことがある。一
般に、脂質溶解性の大きい薬剤が脂質溶解性の小さい薬
剤より一層迅速にCSFを出ることは認められているが、C
SFからの化合物の通過に対する関門は血液CSF関門に表
面的に類似しているにすぎない。
脳から薬剤が排出するプロセスは脳内の薬剤蓄積に非
常に直接的に関連している。反対方向の流出は、脳内の
代謝プロセスとバルク流の役割を見のがせないほかは、
流入と殆ど同じプロセスを含むと考えられる。
本発明と確かな関係を持っていると言うことができる
この出願前の刊行物において研究されたふたつの排出プ
ロセスは、イオン種の脳からの排出に関するものであ
る。すなわち、非代謝イオン種、例えばアセテートイオ
ンは血液からの排出速度よりもCSFからの排出速度の方
が３倍も遅くことが認められた。Freundt,Arz Forsch,2
3,979（1973）。排出速度における一層劇的な変化は第
四級ピペリジニウム塩の場合に見られた。閉環により第
四級塩になるハロアルキルアミンの供給後に、脳内にそ
の場で生成した第四級塩が、同様に脳からの排出速度の
方が身体の他の部位からの排出速度よりも少なくとも10
倍遅いことが見出された。第四級塩の流出速度はその流
入速度に一致することがロスおよびフローデンにより結
論された。Eur.J.Pharmacol.,13,46（1979）。同様の結
果は赤血球についても得られ、第四級塩の流出は極めて
遅かった。ロス,J.Pharm.Pharmacal.,27322（1975）。
また、薬種、具体的にはＮ−メチルピリジニウム−２
−カルバルドキシムクロリド（２−PAM）（その活性な
核はその中にそれ自体で第四級ピリジニウム塩を構成す
る）をジヒドロピリジン潜在プロドラツグ型として脳内
に供給することも提案されたが、この種のアプローチ
は、比較的低分子の第四級塩ピリジニウム環を含む薬種
に特に限定され、一般循環系からの急速な排出、薬効の
増大および毒性の低下を同時に伴う所望薬剤の脳特異的
時速的放出という全体として理想的な結果は与えない。
従って、その場で生成した２−PAMの脳内の「捕獲」は
起こらず、当然ながら脳特異的持続的供給はどんな結果
としも起こらない。即ち、２−PAMは一般循環系および
他の器官からと同じ速さで脳からも排出される。米国特
許第3,929,813号および同3,962,477号、ボーターら、J.
Pharm.Sci.,67第５号685（1978）。また、例えば、ジヒ
ドリピリジン／ピリジニウムレッドクスキャリアー部分
を用いて脳に制癌剤を供給することも考えられたが、こ
の仮定は必然的に、活性薬種をその第四級塩誘導体から
放出する速度を制御するようにそれ自体厳密に考えら
れ、同時に薬種自体の特定の化学的治療上の活性すなわ
ち制癌性と厳密に機能的に調和している置換基R1により
ジヒドロピリジン／ピリジニウムキャリヤーを誘導体化
することを伴っている。ボーダーら、J.Pharm.Sci.,上
記参照。
従って、この分野では、薬種を脳に部位特異的持続的
に供給するための真の効果的包括的であるが融通のきく
方法であって、同時に血液脳関門の透過、それ自体ピリ
ジニウム塩活性核を有する各種のジヒドロピリジン潜在
プラドラッグ型、および特定の薬剤キャリヤー部分に厳
密に調和され設計された放出速度制御用の置換基を誘導
する必要性に伴う上記の顕著な不利益および欠点を回避
する方法が必要である。
発明の概要 従って本発明の主要な目的は、広範囲の薬種を脳に特
異的および／またはターゲット増強的に供給する総括的
方法を提供し、ジヒドロピリジンピリジニウム塩キャ
リヤー型レドックス系を用いて脳内および脳外に薬種の
二方向輸送を行うことによって脳特異的薬剤供給を達成
するにある。
本発明の他の目的はジヒドロピリジンピリジニウム
塩キャリヤー型レドックス系を用いて脳特異的薬剤供給
を与えるにあり、この薬剤／キャリヤー系の特徴は薬効
を高め、毒性を減らすことである。実際に、これによっ
て全身毒性を、薬剤／第四級キャリヤー系の排出を促進
することによりかなり減らすことができ、中枢毒性でさ
れも、脳内に活性薬種を低レベルでの持続した放出によ
り減らすことができる。
さらに本発明の目的は脳に対して薬種を部位特異的持
続的に放出する薬品供給系を提供することにあり、これ
は活性な薬種を特定のプロプロドラッ（Pro−prodrug）
還元形態で実際に患者の体内に供給するのであって、プ
ロドラッグ（Prodrug）それ自体および精密に調整した
放出速度制御用の置換基を必ず含む薬剤／キャリヤーを
利用するものではない。
簡単に述べれば、本発明は次の図式１による脳に対し
薬種を特異的持続的に供給するためのジヒドロピリジン
ピリジニウム塩キャリヤー型レドックス系を特徴とす
る。
図式1:BBB,血液−脳関門 図式１に従って、任意の薬種〔Ｄ〕を第４級ピリジニ
ウム塩キャリヤー〔QC〕＋に結合し、次いで生成するプ
ロドラッグ〔Ｄ−QC〕＋を化学的に還元してリポイド性
のジヒドロ型プロ−プロドラッグ形〔Ｄ−DHC〕にす
る。或いはまた別の例においては、薬種〔Ｄ〕をジヒド
ロキャリヤー〔DHC〕に直接結合して上記プロ−プロド
ラッグ形〔Ｄ−DHC〕を生成する。生体内に〔Ｄ−DHC〕
を投与した後〔Ｄ−DHC〕は脳を含む身体全体に亘り急
速に分配される。次いでジヒドロ形〔Ｄ−DHC〕はその
位置で酸化されて（速度定数、k1）（NADNADH系によ
る）理想的に不活性の最初の〔Ｄ−QC〕＋第４級塩プロ
ドラッグになり、これはそのイオン親水性のため身体中
の一般循環系からは急速に排出されるが、血液脳関門に
より脳からのその排出を阻止される（k3＞＞k2;k3＞＞k
7）。脳内にとどめられる〔Ｄ−QC〕＋の酵素開裂によ
り薬種〔Ｄ〕の持続した供給が行われ、次いで普通の排
出（k5）、代謝が行われる。適当に選定したキャリヤー
（QC〕＋はまた脳から急速に排出される（k3＞＞k2）。
〔Ｄ−QC〕＋は一般循環系からは容易に排出されるの
で、ごく僅かな量の薬剤が身体で遊離し（k3＞＞k4）；
〔Ｄ〕は脳において主として遊離する（k4＞k2）。総合
結果はターゲット薬種の脳−特異的持続的放出である。
例えばボドール等、サイエンス,214,1370（1981）;C ＆
EN,24（1984年12月21日）参照。
より具体的には、本発明によれば、中枢に作用する広
範囲の薬種を脳に特異的及び／又はターゲットに増強供
給する一般的方法が提供され、かかる脳特異的な薬種供
給はジヒドロピリジンピリジニウム塩キャリヤー型レ
ドックス系により前記薬種の脳内外への二方向輸送によ
り行われる。
脳中枢に作用する薬種を例示すれば、CNS−アミン類
およびその他の神経系薬剤（交感神経又は副交感神経系
を問わない）、たとえばフェニルエチルアミン、ドーパ
ミン、チラミン、Ｌ−DOPA;筋弛緩剤；精神安定剤およ
び抗うつ剤、たとえばジアゼパムおよびオキサゼパムの
ようなベンゾジアゼピン系精神安定剤；穏和なまた強い
鎮痛剤および麻酔剤；鎮静剤および催眠薬：麻酔拮抗
薬；血管薬剤、興奮剤；麻酔剤；ジペプチド、トリペプ
チド、テトラペピチドおよびペンタペプチドの如き小ペ
プチ類、ならびに６−20アミノ酸単位含有小ペプチド
類、たとえばエンケファリン類（例、Tyr−Gly−Gly−P
he−Leu）、これらは鎮痛剤であるほかに鎮痛作用を発
現する用量の約10分の１の用量で脳内で抗てんかん作用
を生起させる；より大きいペプチド剤、たとえば脳下垂
体ホルモンおよび関連する薬剤；抗てんかんおよび抗け
いれん剤；エストラジオール、テストステロン、17α−
エチニルテストステロン等（脳内のホルモン感受性で特
異的なステロイド結合細胞の組織学的マップ形成に関す
る最近の研究により性的挙動に対する脳中のステロイド
作用の重要性が強調されてきた）のステロイドホルモン
ようなホルモン類；アルツハイマー病のような痴呆症の
治療を含む学習能力および記憶過程を増強するための薬
剤；抗菌剤；脳中枢作用型降圧剤；放射性製剤のような
診断薬；モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害薬；フェ
ノチアジン類；トリプトファンの如きCNS又は脳重要／
必須アミノ酸類；ならびに類似のあらゆる脳中枢作用化
合物類がある。
勿論、ここに記載した中枢に作用する薬種、薬剤又は
化合物とは、その主要薬理学活性がCNSおよび脳内での
直接作用の結果得られるあらゆる薬種等を意図するもの
ある。
上述した薬種の類に含まれる他の基本的な薬品名を例
示すれば、アンフェタミン、デキストロアンフェタミ
ン、レバンフェタミン、メタンフェタミン、フェンメト
ラジン、フェンテルミン、アセトアミノフェン、アスピ
リン、コデイン、オキシコドン、ペンタゾシン、アニレ
リジン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシモルホン、
デシプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プ
ロトリプチリン、クロニジン、メチルドーバ、ビペリデ
ン、シクリミン、プロシクリジン、トラニルシプロミ
ン、アセトフェナジン、カルフェナジン、フルフェナジ
ン、ペルフェナジン、ピペラセタジン、クロルジアゼポ
キシド、クロラゼペート、ニトラゼパム、テマゼパム、
ハロペリドール、クロペンチキソール、ノルエピネフリ
ン、ナロルフィン、ナロキソン、ヒドララジン、エトト
イン、フェノバルビタール、アミノグルテシミド、エタ
ミラン、ベメドグリド、アミフェナゾール、イオピドー
ル、ヨードピラセット、ヨードウプレート、ヨードアミ
ド、ヨウパン酸、エフェドリン、プソイドエフェドリ
ン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、エストロゲ
ン、アモキシシリン、アンピシリン、アモバルビター
ル、トリヘキシフェニージル、レセルピン、ヒドロキシ
ジン、クロルテトラサイクリン、オキサシリン、クリン
ダマイシン、フルラゼパム、フェニトイン、メペリジ
ン、プロポキシフェン、グルテシミド、トリアンテレ
ン、ベサニジン、グアネシジン、イミプラミン、プロプ
ラノロロール、リンコマイシン、ナリジキシン酸、メチ
ルプリロン、ジクロキサシリン、ブタルビタール等があ
る。
ジヒドロピリジン型キャリヤーすなわち〔DHC〕とは
ジヒドロピリジン核よりなるか又はこれを含むあらゆる
非毒性キャリヤー部分を意味するものである。この場
合、任意のより大分子の基本核の一部として含んでいて
もよく、また置換と非置換のいずれであってもよく、唯
一の基準はBBB透過性能力を持つことと、その生体内酸
化により対応する第四級ピリジニウム塩型キャリヤー
〔QC〕＋を形成する能力を持つことである。上述した如
く、上記生体内酸化により生成したイオン性ピリジニウ
ム塩型の薬剤／キャリヤープロドラッグ〔Ｄ−QC〕＋は
脳からの流出は妨げられるが一般循環系からの排出は促
進される。次に、薬種〔Ｄ〕を第四級塩キャリヤー〔Q
C〕＋に結合している共役又は等価結合が代謝により開
裂し、その結果薬種〔Ｄ〕の脳内への持続的供給および
キャリヤー部分〔QC〕＋の容易な排出が起こる。かかる
薬種と第四級塩キャリヤー間の共役又は等価結合は、ア
ミド、エステル又は他の任意類似結合の如き簡単な直接
化学結合であっても、または薬種がジヒドロピリジン型
キャリヤーか第四級塩型キャリヤーのいずれかにも直接
化学結合させにくい場合に一般に必要とされる、チアゾ
リジン架橋又はペプチド結合の如き結合基を含むもので
もよい。いずれにしても、式〔Ｄ−QC〕＋および〔Ｄ−
DHC〕における結合はここに規定した如くとすべての変
更例を含むものとする。キャリヤー部分〔QC〕＋の容易
な排出と共に薬種〔Ｄ〕の脳中へ持続的に供給するため
の、〔Ｄ−QC〕＋プロドラッグの開裂は特徴的にはエス
テラーゼ、アミダーゼ、コリンエステラーゼ、加水分解
酵素又はペプチターゼによる如き酵素開裂であり、脳内
開裂のあらゆるものが酵素開裂、代謝開裂その他にかか
わらず本発明の範囲内にあることは勿論である。従っ
て、本発明のプロプロドラッグの薬剤放出速度制御因子
は、単に薬剤とキャリヤーとの間の開裂可能な結合によ
って与えられ、放出速度を制御する置換基によって与え
られるのではない。
本発明の１態様において、簡単な無毒性キャリヤー系
〔Ｄ−QC〕＋〔〔Ｄ−DHC〕を、上述したような広範
囲のＤのモデルを用いて以下に考える。この種のキャリ
ヤー系およびモデルの代表を次に示す。
式中のR2は、事実上他の有効な置換基のすべてを含む
ものであるが、単純にはアルキル基またはベンジル基で
あり、R1は、例えばC1〜C12Nアルキル基またはアラルキ
ル基でよく、ドーパミンのような薬種、他のCNSアミ
ン、さらには脳に作用する任意の活性薬剤を構成するも
のである。
この種の簡単なキャリヤー系の典型として、Ｎ−アル
キルニコチンアミドおよびニコチン酸エステル誘導体を
フェニルエチルアミン、デシルおよびドデシルアミン、
および長鎖アルコール、例えばドデカノールのような薬
種に結合した系を考える。すなわち、相当する第４級ピ
リジニウム塩（一般式１）をニコチン酸とモデル化合物
から合成し、次いで４級化を行うことによって得る（第
１表）。
対応するジヒドロピリジン型誘導体（II a〜ｈ）は亜
二チオン酸塩還元法を使用し合成した。得られた1,4−
ジヒドロピリジン型誘導体の構造をスペクトル（UVおよ
びNMR）並びに化学特性に基づき確認した。ジヒドロ誘
導体、II a〜ｈは比較的安定であることが測定され、H2
O2またはAgNO3により定量的に酸化されて第４級型誘導
体Ｉへ戻った（単離生成物のスペクトルデータおよび特
性により確認）。化合物IIの酸化は生物体液中でも起こ
る。たとえば、新鮮な人間の血液中37℃で15分間温置し
た結果、II aが定量的にI aに転換し、本発明による薬
種の脳への特異的な供給における上記レドックス系の有
効性が実証された。得られた大部分のジヒドロ誘導体II
は油状化合物で、単純なβ−プロトン化エナミン塩の形
成は、若干の求核付加および二量化反応がおこるので場
合によっては不成功であった。
R2がフェニルエチルアミンで、R1がメチルまたはベン
ジルである前記化合物（次に構造式を示す）に対して他
の研究を行った。
生物体液中での試験管内研究により、後記第３表に示
す如くジヒドロ形態が第４級誘導体へ容易に酸化により
転化することがわかった。
Ｎ−メチル誘導体II aI aを相互転化する比較的容
易であることにより生体内研究に選定した。すなわち、
ジヒドロ誘導体II aをラットに静脈内投与した。ラット
を投与後種々の時間間隔で致死させ、脳および血液をHP
LC法を使用し第４級化合物I aにつき分析した。得た結
果を第１図に示す。この結果から図式１に示した機構が
確認される。即ち第４級塩I aは血液から急速に消失し
た。これに対してI aの濃度は脳においては次第に増加
し、投与後80分で最高に達した。次の下降部分から、I
aの消失に対する半減期はt 1/2＝2.15時間であることが
示される。新しく懽流したラットの脳のオモジネートを
用いた別の実験において、I a→C6H5−CH2CH2NH2＋トリ
ゴネリンの分裂に対する半減期が３時間であることが認
められた。即ち、前記下降部分は、主として脳内にフェ
ネチルアミンの持続した供給に対応している。従って図
式１に示したすべての特徴が確かめられた：ジヒドロピ
リジン型キャリヤー系に結合させた薬剤を１回静脈内投
与した結果、脳に対応する薬剤−第４級型キャリヤー種
が蓄積し、次いで脳において薬剤の持続した放出が起こ
り、一方薬剤−第４級型キャリヤー系は急速に血液から
排出された。第４級型誘導体I aを同じ投与量水準で投
与しても、ラットの脳内にこの化合物が全く検出されな
かった。
第１図に１−メチル−３−（Ｎ−β−フェネチル）−
カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン（II a）の投与
後におけるラットの脳（●）および血液 における１−メチル−３−（Ｎ−β−フェネチル）−カ
ルバモイルピリジニウム塩（I a）の濃度を示す。
本発明の他の例において、下記III形の第４級モデル
化合物を合成し、対応するジヒドロ誘導体IVのIIIへの
酸化速度を研究した。
R1＝R2と同じかまた異なるもの； R2＝−C2H5:−NH2; −NH−C6H5;OH; C10H21O;等 R3＝−CH3または −CH2C6H5 ２つの代表的化合物を脳ホモジネートおよび血液によ
る試験管内転化の研究に選んだ。一方のIV aは対称ビス
アミドで、他方のIV bは混合半エステル、半アミドであ
った。後出の第３表に示す相互転化速度は予期したよう
に、IV形の２置換化合物が前出の１置換類似化合物より
著しく安定であることを示す。ただし、置換が他の位置
および／または電子求引性の低い基によりなされると安
定性が変化しよう。それでもなお、これ等の結果を基に
して元のトリゴネリン形の系を使用して生物作用アミ
ン、例えばドーパミンおよびチラミンの脳への供給が確
かめられた。
本発明の好適例では、ドパミンをターゲット薬種とし
て使用しかつトリゴネリン型キャリヤー系を使用すると
共に、そのカテコール部分をある場合にはアシル化、例
えば、アセチル化またはピバリル化することにより、脳
に薬剤が薬理学的に有効な濃度で持続的に供給され、こ
れと平行して末梢循環系における濃度が著しく低くなる
ことが証明された。後述の図式２においては、ドパミ
ン、化合物５の特異的供給系は投与（例えば注射によ
る）した際に体全体に分布し、その新油性のために血液
−脳関門を容易に透過し、CNSに入る。脳内と他の組織
内の両者において酸化された後に、対応する親水性第四
塩（６）が生成する。第四円（６）は本質的に脳に「ロ
ック・イン」され、その濃度は最大値に達するまで時間
と共に増大し、この最大値は主としてジヒドロ化合物
（５）が脳に入る速度（k1）を他の組織に入る場合のk2
と比較した場合の相対的速度、ジヒドロ形態のものが第
四塩に酸化される速度（k3およびk7）および第四塩が脳
から消失する速度（k4＋k5）によって左右されると考え
られる。同時に、水溶性の極めて大きい第四形態のもの
（６）は腎臓および肝臓を経由して直ちに排出される
（k8＞＞k4）。誘導体（６）は本質的に不活性な形態で
あると考えられ（k8＞＞k9）、従って、全身の活性／毒
性が最小になる。従って、ジヒドロ化合物（５）および
第四塩（６）の血中濃度は迅速に増大する。血液に対す
る脳内の第四塩（６）の比は、第四塩（６）またはその
代謝物質を脳内でのみ見い出すことができるようになる
点まで増大する。第四塩（６）は、脳内、血液中または
他の組織内のいずれにおいても、ドパミンおよび非毒性
化合物であるトリゴネリンを放出し、かかる放出は前駆
物質（６）がこれらの部位のそれぞれにおいて薬剤に部
位特異的に転化する速度に左右されると考えられる。い
つでも放出されたドパミンの濃度は血液中または他の組
織内におけるよりも脳内において著しく高い。また、第
四前記物質の薬剤（ドパミン）への酵素による変化は比
較的遅いので、かかる変化によってドパミンを持続的に
放出することができる。また、ドパミン中のカテコール
系の同時の保護／親油性誘導体化も証明された。
化合物（５）のような（Ｉ）式で表わされる化合物は
図式２に示すように投与することができ、あるいはその
非毒性の製剤上許容できる塩の形態、すなわち次の一般
式： （式中のＲは図示２における同一のものを示し、HXは上
述のものと同一のものを示す）で表わすことができる塩
の形態で投与することができること、またこの化合物が
投与される際の実際と形態と無関係に化合物（５）は生
体内で化合物（６）型の第四塩に転化し、陰イオンX-は
生体内に存在する陰イオンであることが認められる。化
合物（６）の陰イオンを化合物（５）の部分として導入
することは必ずしも必要ではない。また化合物（５）の
その塩の形態で使用した場合でも、化合物（６）の陰イ
オンを化合物（５）中に存在するものと必ずしも同一に
する必要はない。いかなる場合でも、化合物（６）の陰
イオン性部分の正確な種類は上述の酵素による変化にと
って重要ではない。
図式2; 上述の説明を特に参照することにより、1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体（５）を次の図式３におけるようにし
て製造した： 図式3: 類似の図式を、本発明の他のドパミン誘導体の製造に
関して示すことができる。保護基を導入する工程はカテ
コールの水酸基を保護することが望ましい場合にのに必
要となるのは勿論である。さらに、アシル保護基よりも
むしろカーボネート保護基が望ましい場合には、保護基
導入工程においてカテコールをハロゲン化アシルYClま
たはYBr（式中のＹは上述ものと同一のものを示す）で
はなくＹ′OCOClまたはＹ′OCOBr型（Ｙ′OHとCOCl2ま
たばCOBr2とを反応させることにより生成する）（式中
のＹ′は上述のものと同一のものを示す）のハロカーボ
ネートと反応させる。また、図式３に示す工程の順序を
変えることができ；第四級化とその次の還元は最後の二
つの工程で行う必要はなく、反応連鎖中に早い時期に行
うことができる。さらに他の反応図式および他の反応体
（例えば、ハロゲン化アシルではなく無水物を用いて化
合物７を化合物８に転化する）は当業者にとって全く明
らかであって図式３は単にここに示す特定の化合物に好
適な方法であるにすぎない。この方法の変形した方法は
他の水酸基含有アミンの誘導体を製造する場合に同様に
適用することができる。
遊離カテコールの任意の生体内変化がCOMT（カテコー
ル−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）によって酸化の前
または後のいずれの時期に起こるかを確かめるために、
生成することのあるＯ−メチル代謝物質（９および10）
を、図式３に従って、出発物質として３−メトキシチラ
ミン塩酸塩を用いて別個に合成した。
1,4−ジヒドロピリジン誘導体（５）の安定性を酸化
剤、アルコール性AgNO3および過酸化水素の存在下に測
定した。80％の血漿中、20％脳ホモゲネート中、20％肝
臓ホモゲネート中および全血液中において、1,4−ジヒ
ドロピリジン誘導体（5c）の生体外酸化速度を測定し
た。
次いでジヒドロピリジン誘導体（5c）を生体内研究の
ために選定した。DMSO（ジメチルスルホキシド）中の溶
液を頚静脈から一群の雄をスプラギューダウレイ（Spra
gue−Dawley）ラットに注射し、次いでこれらのラット
を種々の時間間隔で殺し；これらのラットの血液および
脳をドパミンの第四前駆物質（6a）について分析した。
次いで選定した化合物5c対6aの生体内ドパミン作用活性
を測定した。
上記と同じように、ドパミン臭化水素酸塩を溶媒であ
るピリジン中にニコチン酸およびカップリング剤である
ジシクロヘキシルカルボジイミドと結合させることによ
り、Ｎ−ニコチノイルドパミン（７）を良好な収率で得
ることができることが分かった。ドパミンの遊離塩基を
用いることにより化合物７を製造しようとする試みは、
結果が極めて悪かった。カテコール保護基用に関してア
セチル部分およびピバリル部分を選定したが、これはこ
れらが可成り異なった立体的な仕切りパラメーターであ
るからである。アシル化は塩化アシルを使用して、常法
で達成することができた。第四化合物6a〜ｃおよび９）
の還元は温和な塩基性の水溶液（NaHCO3）中の亜ジチオ
ン酸ナトリウムを用いることにより達成した。第四化合
物6bの場合に得られたジヒドロ化合物は第二鉄イオンに
より薄い緑色を示すことが観察され、これは媒質として
使用した冷弱塩基性溶液中でも還元中にアセチル部分の
少なくとも１個が部分加水分解されることを示す。単離
したジヒドロピリジン誘導体（5a〜ｃおよび10）が予期
される1,4−ジヒドロピリジン構造を有していることを
これらのNMRおよびUVスペクトルに基づいて確かめた。
単離したジヒドロ誘導体のβ−陽子化した（prtonate
d）エナミン塩を製造しようとする試みも極めて悪い結
果であったが、これは酸触媒による付加反応のためであ
る。1,4−ジヒドロピリジン誘導体（5a〜ｃ）は酸化に
対して比較的安定であることが分かった。化合物5cはH2
O2またはアルコール性AgNO3溶液により対応する第四化
合物塩6cに定量的に酸化された。
ジアセチル誘導体（5bおよび6b）は加水分解し易いと
思われるので、生体外では行わなかった。ジピバリルジ
ヒドロ誘導体（5c）を生体外における種々の生体液中の
消失および代謝減成速度について詳細に研究した。図式
４は可能性のある成分の相互変換を示す。
図式4: 第２〜５図はかかる研究の結果を示す。37℃の生体液
中における化合物5cの消失に関する見掛け半減期を計算
した。プロセスは真の一次反応ではないが、データは擬
似一次プロセスに極めて密接に合致している（第６
図）。得られた置、51分（80％血漿）、17分（20％脳ホ
モゲネート）、18分（全クエン酸塩転化血液）および６
分（20％肝臓ホモゲネート）は、ジヒドロ誘導体5cの許
容できる安定性を反映している。化合物5cの消失は肝臓
ホモゲネート以外のすべての媒質中において若干のモノ
エステル（11）およびジヒドロキシジヒドロ形態の化合
物（5a）の形成を伴っている。第一のエステル部分の加
水分解速度は第二エステル部分より早く、時間と共に可
成りの分量のモノエステル11が生成する。モノヒドロキ
シ第四化合物12は血液中において時間と共に有意には変
化しない極めて小さなピークとして検出されるほかには
検出することができなかった。ジヒドロキシ第四化合物
6aの濃度の着実な増大が肝臓ホモゲネート以外のすべて
の媒質中で観察された。従って、この誘導体6aは種々の
相互変換経路の主要な生成物として生成し、この化合物
は生体内実験において脳内にロックされると結論するこ
とのできる直接的な前駆物質であることが確認される。
メトキシ誘導体９および10の生成は研究対象としたどの
生体液中でも検出できず；化合物5aおよび6aはCOMTに対
する良好な基質であるとは思われない。
生体内の研究の第一の目的は化合物5cの投与後の脳内
および血液中の化合物6aの出現および消失を追跡するこ
とにある。第７図はこれらの結果をまとめて示すもので
あり、図式２に示す機構と一致している。1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体5cをラットに１回注射した後に、唯一
の検出可能な誘導体であるジヒドロキシ第四化合物6a
（イオン）が出現し、次いで血液から27分の半減期で迅
速に消失することが分かった。これに対し、化合物6aの
濃度は脳内で着実に増加し続け、投与後約30分で最大値
に達する。下降部分は約3.2時間という脳からの消失の
半減期を示す。Ｏ−メチル代謝物質（９、10）の生成は
脳内では検出できなかった。これらは化合物6a（または
化合物5a）がCOMTに対する良好な基質ではないという生
体外の結果を確証している。
ドパミン自体が上述の複雑な供給プロセスの完了時に
最小的に脳内に放出されたかどうかを求めるために、化
合物5cを頚静脈内投与し、投与後における脳のドパミン
濃度の変化を研究した。若干のラットではドパミン濃度
等が３倍まで増加することが認められたが、他のラット
ではかかる増加は実際に認められなかった。ドパミン固
有の脳代謝によりドパミン濃度は有意に増大しないよう
にすることができる（またこのことは望ましいことでも
ある）ので、特定の薬理学的活性を生体内におけるプロ
ラクチンの分泌の変化を用いて研究した。ドパミンおよ
びその作用薬はこれらが脳下垂体前葉（AP）におけるラ
クトホル（lactophor）の上に位置する立体特異性受容
体と結合した後にプロラクチンの分泌を減少させること
が知られている［ジー．ピー．ミュラー．ジェー．ダブ
リュ．シンプキンス，ジェイ．メイテイスおよびケイ．
イームーア，「Neuroendocrinology」，20,121（197
6）；ダブリュー．ウツケ，イー．カッセルおよびジェ
イ．メイテス，「Endocrnology」，88,737（1971）；ジ
ェイ・エイ・クレメンス，イービイ，スマルステイグお
よびシー．ジェイ．ジャール，「Acta Endocrinol.」，
79,230（1975）。この作用は投与量に左右され、またこ
の作用は脳下垂体前葉をドパミンおよびその作用薬と共
にインキュベートすることにより生体外で観察すること
もできる。［アール．エム．マクロードエド．エル．マ
ルチニおよびダブリュー．エフ．ガノング，「Raven Pr
ess」］。
次いで雄のラットを17−β−エストラジオールに２日
間曝した場合に血清プロラクチンレベルが150ng/mlを超
えるまで上昇することが測定された。化合物5cの静脈内
投与によって血清プロラクチン濃度の79％の低下が起こ
り、この著しい低下は処置後120分間にわたって持続し
た。これに対し、化合物6aは15分まででは血清プロラク
チン濃度に対して有意な作用を示さなかったが、30分ま
ででは67％低下させた。しかる後に、血清プロラクチン
レベルは60〜120分までの間に注射した賦形薬である対
照とは余り変わらないレベルまで漸次上昇した。これら
の結果を第８図にまとめて示す。プロラクチンの分泌に
及ぼす化合物5cの迅速な開始作用および長期にわたる阻
害作用は、化合物5cの投与後の脳内における化合物6aの
出現を経時変化と一致する。化合物5cの静脈内注射後の
脳内における化合物6aの「トラッピング」は、ドパミン
または化合物6a自体のいずれかの有効なドパミン作用剤
の一定給源を提供する。静脈内投与した場合の化合物6a
の著しく低い効果はあまり明確には解明されておらず、
他に更に大きな原因がある。このことは生体外における
ドパミン対化合物6aの相対的活性の比較により解決され
た、 雌のラットから得た新しい脳下垂体前葉を、種々の濃
度のドパミン（DA）および化合物6aのそれぞれと共に加
熱し、プロラクチンの放出速度に及ぼすこれらの作用を
測定した。２×10-8Mの濃度ではDAおよび化合物6aのい
ずれもが全く作用を示さなかったが、２×10-7MではDA
によりプロラクチンの分泌速度が57％低下し、他方化合
物6aは全く作用を示さないことが分かった。これらの結
果を第２表にまとめて示す。
これらの結果は化合物6aがなんらかの活性を有してい
る場合にこの活性がDAの活性より著しく小さいに相違し
ないことを示す。化合物6aを静脈内投与した場合に活性
の始まりが遅延することに基づくと共に生体外結果を考
慮すると、理論上化合物5cの投与後に脳内のロックされ
た化合物6aの長期にわたる高い活性は化合物6aが活性DA
を脳内に徐々に放出し続けるという事実に起因すること
になる。
従って、これにより、ドパミンの親油性ジヒドロピリ
ジンキャリヤー型薬剤供給系である強力な脳特異的ドパ
ミン作用剤（カテロール保護基の場合には「プロープロ
ドラッグ」または「プロープロープロドラッグ」）が得
られ、この薬剤供給系は受動的な輸送によりBBBを透過
する。脳内におけるキャリヤー部分の対応する第四ピリ
ジニウム塩への迅速な酸化によってドパミンの活性化さ
れたアミドが生じる。この酸化プロセスの速度は出発化
合物５または６のアミド開裂より極めて速い。しかも、
活性化された第四化合物塩のイオンの性質は、BBBを透
過するこの特定の形態の化合物の流出速度を有意に低下
する結果をもたらし、また脳内の前駆物質6aの濃度を選
択的に高める結果をもたらす。また、論理上ドパミンは
加水分解、酵素または代謝による分解の際にかかる活性
化された形態から放出され、キャリヤ部分は脳から容易
に排出されるので、脳特異的ドパミン作用（dopaminerg
ic）活性が保証される。
本発明の他の例において、チラミン類似物系の同様の
合成を行い、対応する測定を行った。かかるチラミン系
は次のように表わされる： 同様にレドックスキャリヤー系に結合したエンケファ
リンに関しても合成よおび同様の測定を行った。先ず既
知のロイシンエンケファリンXIを合成した。次いで第４
級ピリジニウム類似物XII、対応するｏ−ベンジルエー
テルXIIIおよびアミドXIVを合成した。
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu XI まずXIのｏ−ベンジルペンタペプチドエチルエステル
誘導体を合成し、次いでニコチン酸と結合させ、しかる
後にメチル化を行った。別法では合成のより早い段階で
キャリヤーの導入を行った。XIIおよびXIIIを還元する
とエステルの塩基感受性により生成物の混合物が生じ
た。同様にして対応するロイシノールトリゴネリンエス
テルXVおよびそのジヒドロ誘導体XVIも調整した。
このようにして、てんかん治療用のエンケファリンの
部位特異的な脳への供給が図式１と一致することが確認
され、その鎮痛活性についても同様であった。
また、脳に対するステロイドの供給、特にテストステ
ロンのトリゴネリンエステル、およびその対応するジヒ
ドロ形、並びに次式： で表わされるプロドラッグおよびこれに対応するプロ・
プロドラッグの供給も確認された。
例えば次式で示されるベンゾジアゼピン系精神安定剤
に関しても同様であった。
1.オキサゼパム： 2.ジアゼパム また、本発明の好適例では、図式１に示す機構に基づ
いて、効果的かつ選択的で無毒成のてんかんの治療が行
われる。実際に、てんかんの「GABA仮説」から出発し
て、GABA（γ−アミノ酪酸）自体および脳中のGABA濃度
に直接または間接に影響を及ぼす種々の他の化合物の脳
に対する特異的で増大された持続的な放出を本発明によ
り達成した。モデル化合物としてカルボン酸類、特にバ
ルプロン酸、並びにγ−ビニルおよび／またはγ−アセ
チレンGABAのようなGABA−Ｔを不可逆的に阻害する実施
例のGABA同族体などを使用した。例えば、上述のトリゴ
ネリン（Ｎ−メチルニコチン酸）ジヒドロトリゴネリ
ン系を用いて、選定した化合物を図式１に従って効果的
に供給した。従って、代表的ターゲット化合物は薬種、
例えば、GABAおよびそのエステルのジヒドロピロピリジ
ンキャリヤー／薬剤結合物１および対応するピリジニウ
ムキャリアー／薬剤結合物1aであった： R1＝CH3,C3H7またはCH2C6H5 R2＝H,C2H5,CH（CH3）２等 γ−ビニルおよびγ−アセチレンGABAの関連誘導体は次
式に示すものであった： 別の例であるバルプロン酸の場合には次式に示す通りで
ある。
GABAと関連化合物の両者、および上記カルボン酸、あ
るいは直接または間接に、すなわちカルボン酸（例、コ
ハク酸）または他の結合を介して、かかるキャリヤーに
結合させうる他の任意の薬種に適用できる同様な供給系
の他の例では、トリゴネリンジヒドロトリゴネリン系
を有するモノまたはポリ置換無毒性ポリオール（例え
ば、イノシトールまた糖類）を使用し、供給すべき化合
物をこの分子に結合させた。次式にGABAの場合（５5
a）およびバルプ論酸の場合（６6a）について例示す
る： R4＝H,GABAまたはバルプロン酸少なくとも１個のR4bは
左のトリゴネリンジヒドロトリゴネリンである。
R4を追加のGABAまたはバルプロン酸で部分置換してキ
ャリヤー／薬剤の比を所要に応じて変えることができ
る。バルプロン酸代謝産物の一部は、酸化分解中に生成
する種々のヒドロキシ基を介して、レドックス型キャリ
ヤーと結合させることができる： 代表的な例は５−（７）−、４−（８）−および３−
（９）−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルペンタノイック
誘導体の対応する誘導体である。別のキャリヤー系、例
えばイソキノリンジヒドロイソキノリン系も上記ピリ
ジン系と同様に開発された。
さらに、てんかんまたは同様な発作の際にNADH含有量
が著しく減少するという知見に基づいて、本発明のレド
ックス系（還元形態）の使用により、ジヒドロ型キャリ
ヤー→第四級塩の転化過程でNAD→NADH平衡はNADHの方
に偏ることになる。また、本発明により低級ペプチド、
例えばてんかんの発作を誘起することが分かったエンケ
ファリンの脳への特異的供給によって、種々の長期間持
続する強力な拮抗剤の設計がなされた。
また、本発明の薬品供給系は、他の鎮痙剤、例えば、
ベンゾジアゼピン系およびヒダントイン系、ならびに光
感作性てんかんの治療に有用であるアポモリフィンのよ
うな化合物を脳に対し持続的に特異的に供給するのにも
有用である。
直ぐ上に説明した点に関して、てんかんの薬剤による
治療は常に難しい問題をかかえていることが認められて
いるのは勿論である。多くの異なる鎮痙剤が利用可能で
あって、そのうちのあるものは異なる型の発作に対して
一層特異的である。実際に、特定の型の発作に対し最適
の薬剤が何であるかについては多様な意見があり、一般
に２種以上の薬剤の混合物が用いられている。従来の治
療では慢性毒性が現れることは避けられないが、かかる
結果は本発明によって顕著に回避される。
また、調査したすべての抗てんかん剤の初期の治療効
果、並びにその望ましくない毒性作用は、血漿中の薬剤
濃度と十分に有意な相関関係にあることが認められる。
この相関関係は血漿中の薬剤濃度と脳組織中の薬剤濃度
との間の密接な関係があることに基づく。従って、本発
明の第１の寄与は、選定した活性薬剤の脳における持続
的な高いレベルを、本質的に血漿−脳濃度勾配に抗し
て、また血液中の薬剤濃度とな無関係に達成することが
できることである。
GABAおよび関連化合物は論理にかなった候補者であ
る。GABAニューロン機能は少なくともある型の人間のて
んかんにおいて損なわれることが示されている。また、
動物についての研究から、発作の誘発は、GABAニューロ
ン機能が、（１）GABA合成の阻害、（２）GABA受容体の
遮断または（３）GABA受容体が媒介するイオン性現象の
阻害により重大な程度まで低下することによって起こる
ことも示されている。さらに、GABAシナプス活性を増大
すると（受容体の直接刺激あるいはシナプス中のGABAレ
ベルの増大により）、強力で広範囲な鎮痙作用が得られ
る。これらの知見は、GABAの増大かつ持続的な脳への供
給または良好なGABA作動薬の持続的な脳に特異的な供給
が、種々の形態のてんかんに有効であることを予示して
いる。GABA自体は、全身投与した場合に、正常な血液−
脳関門を有意な程度には通過しないことがよく知られて
いる。薬剤な作用してGABAが媒介するシナプス作用に影
響を及ぼす可能性のある部位のうち、第１のターゲット
はレドックス供給系を介してGABAのBBB通過を行うこと
である。第２の主要なターゲットはGABAの異化作用を行
うことである。従って、本発明は特にGABA−Ｔ阻害剤で
あるγ−ビニルおよびγ−アセチレン−GABAを効果的に
供給しようとするものであが、高い循環血液レベルを必
要とせずにバルプロン酸の脳に特異的な供給も考えられ
る。所要の活性を達成するには、バルプロン酸ナトリウ
ムを血液中に比較的高い50〜100μg/mlのレベルで存在
させる必要がある。バルプロン酸の値はてんかんの大部
分の型において十分確定している。バルプロン酸は脳お
よびシナプトソームの両方GABA濃度を著しく増大させる
ことは明らかである。バルプロン酸自体は広範囲にわた
る代謝を受ける。
要するに、本発明はてんかんの治療を著しく改善し、
これと同時に現在用いられている多数の抗てんかん薬種
の毒性を減少する。また、種々の重要な化合物、例てば
GABAおよび多様なGABA作動薬を脳に用いることが可能と
なる。
従って、本発明は実質的に全ての脳中枢作用薬種の部
位特異的持続的供給を行うための融通性のある多様なジ
ヒドロピリジンピリジニウム塩レドックスキャリヤー
を提供する。さらに、本発明は任意のジヒドロピリジン
／ピリジニウム塩レドックスキャリヤー部分を一般的に
包括するものであって、しかもこのようなキャリヤー部
分は脳に優先的に投与しようとする特定の薬種の化学的
性質および供給要件に合致するように厳密に適合させる
かあるいはこれらと調和するようにした薬剤放出速度制
御のための置換基を必要とせず、また実際にかかる置換
基を有する誘導体にはしない。ここに「キャリヤー」と
称するのは、まさにこのような誘導体化と薬剤／キャリ
ヤー調和とが行われていないものを意味するものであっ
て、従って、図式１に示した所望の脳の特異的な結果が
得られるのは、このキャリヤー自体に起因するものであ
り、活性もしくは放出速度制御／変更のための置換基の
性質に起因するのではない。
かかるレドックスキャリヤーの追加の例としては第四
級ピリジニウムアルコール（１）、類似のイソキノリン
型酸およびアルコール系（２）および構造式３（式中の
Ｄは薬剤、Ｚは供給結合を示す）で表わされる多電価型
の供給形態、ならびに当然ながらこれらの対応ジヒドロ
形態がある。
さらに別のレドックスキャリヤーとしては、複素環の
窒素原子に第四級または第三級アミン形態で直接結合し
た酸性鎖を有するものがある。また、水酸化物型キャリ
ヤー、例えば、グルコサミン型類似物も下記に示す。
代表的なものは次式に示す通りである。
R1＝NH2,OR2等 R2＝アルコール残基 R3＝（CH2）n n＝１〜10 またはC1−C12分枝アルキル基 アリール−アルキル基等 Ｄ＝薬剤（−NH2または−OH） 製造方法： 上述のキャリヤーはすべて、中枢または脳に作用する
任意の薬種の脳に特異的に供給するためにはよく適合
し、そのうちの少なからぬ薬種は次に示すような抗ガン
および抗腫瘍剤である。
メトトレキセート 酸およびアルコール性キャリヤー、例えばイノシトー
ルトリゴネートまたはグリコサミン型類似物を用いる。
ポドフィロキシン誘導体 R5＝ＨまたはCH3 R4＝OH−ポドフイロトキシン 酸性タイプのレドックスキャリヤーを用いてR4−OH基
またはR4のグリコシド部分のOH基を誘導体化する。
本発明の化合物〔Ｄ−DHC〕と共に使用するための無
毒の製薬上受入れられる担体、例えばターゲット薬種自
体より毒性の弱い担体は当業者に明らかであろう。例え
ばレミントンズ・ファーマシューテイカル・アイアンシ
ズ第４版（1970）参照。適当な担体の選定は選定した投
与形態の厳密な性質並びに有効薬種〔Ｄ〕の種類に依存
することは明らかである。本発明の化合物を投与するた
めの治療投与量範囲は、一般に既知の薬種〔Ｄ〕自体を
投与するために業界で通常使用されている範囲と同じか
またはより少量でよい。かかる治療投与量は当然ながら
患者の大きさ、〔Ｄ−DHC〕化合物の投与条件、使用す
る投与形態等により変化する。一定の剤形について所望
投与量の〔Ｄ〕を投与するの必要な量は、その医薬組成
物／剤形における〔Ｄ−DHC〕の濃度により左右される
ことは勿論である。
中枢に作用する薬種をキャリヤーと結合させることに
より変性する方法は次のように分類される。
I.薬剤中の−NH2または−NH−官能基を転化する方法 方法Ａ 薬剤を塩化ニコチノイル、ニコチン酸無水物、または
ニコチン酸とジシクロヘキシカルボジイミドのような適
当な脱水剤の存在下に、適当な有機溶媒中で反応させて
対応するニコチンアミドを得る。次いでニコチンアミ
ド、例えば適当な有機溶媒中の沃化メチルで処理するこ
とにより、第四級化して第四誘導体［Ｄ−QC］＋を生成
し、次いでこれを亜ジチオン酸ナトリウムまたは水素化
ホウ素ナトリウムで処理することにより還元して所望の
化合物［Ｄ−DHC］を得る。
以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する
［Ｄ−QC］＋化合物および［Ｄ−DHC］化合物に転化す
ることができる。
ヒドララジン、クロニジン、ベタニジン、トラニルシ
プロミン、クロルジアゼポキシド、メタンフェタミン、
フェンテルミン、フェンメトラジン、アニレリジン、プ
ロトリプチレン、デキストロアンフェタミン、レバンフ
ェタミンなど。
方法Ｂ これは薬剤が保護すべき−COOH官能基を持っている場
合に使用される方法Ａの別法である。
先ず薬剤を従来のエステル化技術により対応するエチ
ルエステルに転化する。次いでこのエステルを出発物質
として使用し、方法Ａを繰返す。
明らかに、最初の工程において他のエステル化剤を使
用することにより他のエステルを同様に作ることができ
る。
以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する
［Ｄ−QC］＋化合物および［Ｄ−DHC］化合物に転化す
ることができる。
アンピシリン、メルファラン、γ−ビニルGABA、γ−
アセチルGABAなど。
方法Ｃ これは薬剤が保護すべきOH基を１個または２個以上持
っている場合に使用する方法Ａの別法である。
先ず薬剤を過剰の塩化トリメチルアセチルと反応させ
て水酸基をピバリルオキシ基に転化する。（この方法は
普通塩基の存在下に行うが、アミン官能基が存在する場
合には強酸性条件を使用する。）次いでこの保護された
誘導体を出発物質として使用し、方法Ａを行う。あるい
はまた、最初の２工程を逆に行うことができる。すなわ
ち先ず薬剤をニコチンアミドに転化することができ、次
いでこれを塩化トリメチルアセチルと反応させて保護さ
れたニコチンアミドを生成することができる。
種々の他の水酸基を保護する基を同様にして導入する
ことができる。
以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する
［Ｄ−QC］＋化合物および［Ｄ−DHC］化合物に転化す
ることができる。
ノルエピネフリン、チラミン、フェニレフリンなど。
方法Ｄ 方法Ａのこの別法は薬剤が保護すべきOHおよびCOOH官
能基を１個または２個以上持っている場合に使用するこ
とができる。保護基、例えばエチルエステルおよびピバ
リルオキシ基を方法ＢおよびＣにおいて記載したように
最も好都合であると考えられる順序で導入する。アミン
官能基は方法Ａによって転化する。
以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する
「Ｄ−QC］＋化合物および［Ｄ−DHC］化合物に転化す
ることができる。
II.薬剤中の−OH官能基を転化する方法 方法Ｅ 薬剤を塩化ニコチノイル、ニコチン酸無水物、または
ニコチン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドのような
適当な脱水剤の存在下に、適当な有機溶媒中で反応させ
て対応するニコチネートを得た。次いでニコネートを先
に方法Ａにおいて説明したように第四級化し、還元す
る。薬剤が１個より多くの水酸官能基またはチオール官
能基を持っている場合には、１個より多くの水酸官能基
またはチオール官能基がニコチネート基に転化されるよ
う反応条件を変えることができる。
以下に示す代表的な薬剤はこのようにして対応する
［Ｄ−QC］＋化合物および［Ｄ−DHC］化合物に転化す
ることができる。
ペンタゾジン、コデイン、ナロキソン、オキサゼパ
ム、ハロペリドール、フェニトイン、オキシコドン、ヒ
ドロモルフォン、オキシモルフォン、オピプラモール、
アセトフェナジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、
ピプラクタジン、ニトラゼパム、テマゼパム、クロペン
チキソール、エタミバン、エストロン、ヒドロキシジ
ン、モルヒネ、エストラジオール、ナロフィン、クリン
ダマイシン、リンコマイシンなど。
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例において、融点はすべてメル−テンプ（Mel−T
emp）装置で求め、補正していない。元素分析はアトラ
ンチツクミクロラボラトリー・インコーポレーテッド
（ジョージア州アトランタ）で行った。赤外スペクトル
はベックマンアキュラブ１ダブルビームレコーディング
分光光度計を用いて測定した。NMRスペクトルはバリア
ンT60Aスペクトロメーターによって測定した。記憶され
た化学シフトはすべてテトラメチルシランに関しδ単位
（ppm）である。紫外吸収スペクトルは、ケアリー219型
分光光度計を用いて測定した。HPLC分析は、6000A型溶
媒供給計、U6K型インゼクターおよび440型吸光度度ディ
テクターを用いてウォーターズアソシエーツ社液体クロ
マトグラフにより行った。Ｃ、Ｈ、Ｎ分析結果を示すす
べて場合、化合物の元素分析は計算値の±0.4の範囲内
にあった。
実施例１ Ｎ−（β−フェネチル）ニコチンアミド（化合物１）の
製造 27.5mlの塩化チオニルを10.25g（0.083モル）のニコ
チン酸に徐々に添加した。生成した混合物を室温で10分
間かきまぜ、次いでかきまぜながら２時間還流した。次
いで過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。ナトリウ
ム上で乾燥したベンゼン50mlを添加し、次いで減圧下留
去（痕跡量のSOCl2を除去）した。白色結晶の酸塩化物
塩酸塩が残留し、これをそのままアミドの製造に使用し
た。
固体の酸塩化物塩酸塩に、新たに蒸留した乾燥ピリジ
ン150mlを添加した。生成した混合物をかきまぜ、これ
に10.45ml（0.083モル）のフェネチルアミンを15分間に
亘り滴下した。次いで混合物を水浴上でかきまぜながら
２時間加熱した。ピリジンを回転式蒸発器（rotovap）
で留去した。褐色油状残留物を粉砕した氷上に注いだ。
分離した乳白色固体を吸引濾過し、冷水で洗浄し、真空
中で乾燥した。収量13.3g（70％）、m.p.79〜80℃。
IR（KBr）3320（NH）,1630cm-1（Ｃ＝０）， NMR（CDCl3）δ8.66（bs,1H,C4ピリジン陽子）,8.46（b
d,1H,C6ピリジン陽子）,8.0−7.6（m,1H,C4ピリジン陽
子）,7.33−6.90（bs,6H,C6H5＋C5ピリジン陽子）,7.0
−6.57（hump,1H,CONH）， 2.97（t,2H,CH2−ψ）。
分析結果（C14H14N2O） 実施例２ １−ベンジル−３−（Ｎ−β−フェネチル）カルバモイ
ルピリジウムブロミド（化合物２）の製造 2.26g（0.01モル）のＮ−（β−フェネチル）ニコチ
ンタミドを5mlのメタノールに溶解した溶液に、1.4ml
（0.0114モル）の臭化ベンジルを添加した。生成した混
合物を３時間還流した。残留した黄色油状物が、突然純
黄色砂状固体に固化した際かき集めた。アセトン／エー
テルで晶出させた。収量3.7g（95％）、m.p.142〜144
℃。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）210および260nm; IR（KBr）3180（NH）、1670cm-1（Ｃ＝０）， NMR（CDCl3/DMSO−d6）δ10.26（bs,1H,C1ピリジン陽
子）,9.53−8.90（m,2H,C6およびC4ピリジン陽子）,8.1
6−7.13（m,12H,2C6H5＋CONH＋C5ピリジン陽子）， 3.96−3.50（m,2H,−Ｎ−CH2）,3.26−2.83（m,2H,CH2
−ψ）。
分析結果（C21H21BrN2O） 実施例３ １−メチル−３−（Ｎ−β−フェネチル）カルバモイル
ピリジニウムヨージド（化合物３）の製造 2.26g（0.01モル）のＮ−（β−フェネチル）ニコチ
ンアミドを5mlのメタノールに溶解した溶液に、1.3ml
（0.02モル）の沃化メチルを添加した。生成した混合物
を３時間還流した。メタノールを回転式蒸発器で留去
し、黄色油状残留物を冷却し黄色砂状固体が得られた際
かき集めた。アセトンで晶出させた。収量3.5g（95
％）、m.p.134〜136℃。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）210,225および266nm; IR（KBr）3240（NH）、1665cm-1（Ｃ＝０）， NMR（CDCl3/DMSO−d6）δ9.63（s,1H,C2ピリジン陽
子）,9.44−8.9（m,2H,C4およびC6ピリジン陽子）,8.32
−8.06（m,1H,C5ピリジン陽子）， 3.9−3.46（m,2H,−Ｎ−CH2）,3.2−2.8（m,2H,CH2−
ψ）。
分析結果（C15H17IN2O） 実施例４ １−ベンジル−３−（Ｎ−β−フェネチル）カルバモイ
ル−1,4−ジヒドロピリジン（化合物４）の製造 3.97g（0.01モル）の化合物２を200mlの脱気水に溶解
した溶液に5.0g（0.06モル）の重炭酸ナトリウムと200m
lのエーテルを添加した。生成した混合物を氷浴中でか
きまぜ7.1g（0.04モル）の亜二チオン酸を５分間にわた
り徐々に添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間かき
まぜた。次いでエーテルを分離し、水洗し、Na2SO4で乾
燥し、真空下で蒸留した。2.3（72％）の黄色粘稠性油
状物を得、これはアルコール性硝酸銀溶液を用いるジヒ
ドロピリジンに対する陽性試験を与えた。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）210および355nm。
NMR（CDCl3）δ7.2（10H,2C6H5）で２つの重複する一重
線（snglet）,7.1（bs,1H,C2ピリジン陽子）,5.68［二
重線の二重線（doublet）,1H,J＝８および2cps,C6ピリ
ジン陽子］,6.4−5.0（hump,1H,CONH）,4.84−4.60（m,
1H,C5ピリジン陽子）,4.35（S,2H,N−CH2）， 3.0（bs,2H,C4ピリジン陽子）および2.8（t,2H,J＝7.0,
CH2−ψ）。
実施例５ １−メチル−３−（Ｎ−β−フェネチル）カルバモイル
−1,4−ジヒドロピリジン（化合物５）の製造 上記と同様の方法により、亜二チオン酸ナトリウム
（7.1g,0.04モル）および重炭酸ナトリウム（5.0g,0.06
モル）を用いて化合物３（3.68g,0.01モル）を還元し
た。黄色粘稠性油状物1.8gを得た。この油状物はアルコ
ール性硝酸銀溶液を還元した。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）210,290および360nm。
NMR（CDCl3）δ7.2（s,5H,C6H5）,6.9（bs,1H,C2ピリジ
ン陽子）,5.6（二重線の二重線,1H,J＝8,2cps C6ピリジ
ン陽子］,5.3−5.1（hump,1H,CORN）,4.5−4.7（m,1H,C
5ピリジン陽子＋Ｎ−CH3＋CH2−ψ）。
分析結果（C15H18N2O） 実施例６ ジエチル−3,5−ピリジンジカルボキシレート（化合物
６）の製造 8.35g（0.05モル）の3,5−ピリジンジカルボン酸を30
mlの無水エタノール中に懸濁させた懸濁液に、かきまぜ
ながら10mlの濃硫酸を滴下した。次いでこの混合物を水
浴上で５時間還流させ、しかる後に砕水上に注いだ。次
いで固体KHCO3を少量添加することによりこの溶液をア
ルカリ性にした。分離した白色固体を濾過、水洗、乾燥
した。m.p.42〜44℃。この母液をCH2Cl2で抽出してさら
にジエステルを得た。粗エステルの全収量は9.1g（82
％）で、このものは次の実施例に対して十分な純度であ
った。
NMR（CDCl3）δ9.62（d,2H,J＝2Hz,C2およびC6ピリジン
陽子）,8.76（t,1H,J＝2Hz,C4ピリジン陽子）,4.43（q,
4H,J＝7Hz,20CH2）,1.41（t,6H,J＝7Hz,2CH3）。
実施例７ ５−カルボエトキシ−３−ピリジンカルボン酸（化合物
７）の製造 10g（0.045モル）の化合物６を75mlのエチルアルコー
ルに溶かした溶液に、かきまぜながら25mlの2Nアルコー
ル性KOHを添加した。撹拌を室温で1/2時間続けた、撹拌
しながらこの混合物に12.5mlの4N HClを添加した。分離
した固体を濾過し、アルコール洗浄した。瀘液および洗
液を一緒にして回転式蒸発器で蒸留し、残留物を水洗、
濾過し、エタノールから晶出させた。収量7.5g（86％）
m.p.180〜182℃。
NMR（CDCl3/DMSO−d6）δ10.56（bs,1H,COOH）,9.26
（d,2H,J＝2Hz,C2およびC6ピリジン陽子）,8.75（t,1H,
J＝2Hz,C4ピリジン陽子）,4.4（q,2H,J＝7H,O−CH2）,
1.42（t,3H,J＝7Hz,CH3）。
実施例８ ５−カルボエトキシ−３−（Ｎ−β−フェネチル）カル
バモイルピリジン（化合物８）の製造 10g（0.05モル）の化合物７に、30mlの塩化チオニル
を添加し、この化合物をかきまぜながら水浴上で清澄に
なるまで（３時間）加温した。過剰の塩化チオニルを真
空下に蒸留した。残留物を室温まで冷却し、次いでナト
リウムで乾燥した50mlのベンゼルを添加した。生成した
溶液と水浴中で冷却し、かきまぜながら6.2g（0.051モ
ル）のフェネチルアミンと4mlのピリジンと50mlの乾燥
ベンゼンを溶解した溶液を１時間にわたって滴下し、こ
の混合物を室温にて一夜静置した。次いでこの混合物を
Cl-が存在しなくなるまで（AgNO3試験により試験した）
水洗した。有機相をNa2SO4で乾燥し、次いで蒸留した。
残留物をエーテル／石油エーテル混合物から晶出させ
た。収量9.0g（67％）、m.p.159〜161℃。
IR（KBr）3300（NH）,1725（エステルCO）および1650cm
-1（アミドCO） NMR（CDCl3）9.13−8.963（２本のダブレット,2H,J＝2H
z,C2およびC6ピリジン陽子）,8.53（t,1H,J＝2Hz,C4ピ
リジン陽子）,7.16（s,6H,C6H5＋CONH）,4.36（q.2H,J
＝7Hz,OCH2）,3.4（q,2H,J＝7Hz,N−CH2）,2.9（5,2H,J
＝7Hz,CH2−ψ）,1.33（t,3H,J＝7Hz,CH3）。
分析結果（C17H18N2O3） 実施例９ ５−カルボエトキシ−１−メチル−３−（Ｎ−β−フェ
ネチル）−カルバモイルピリジニウムヨージド（化合物
９）の製造 2.9g（0.01モル）の化合物８を、5mlのアセトン溶解
した溶液に、3mlを沃化メチルを添加した。この混合物
をかきまぜながら８時間還流させ、次いで一夜静置し
た。沈殿した黄色結晶質固体を濾過、アセトン洗浄、乾
燥し、アセトンから晶出させた。収量3.5g（82％）、m.
p.168〜170℃。
IR（KBr）3250（NH）,1725（エステルCO）および1670cm
-1（アミドCO）。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）268（弱いプラトー）および26
8nm（ε＝53,667）。
NMR（DMSO−d6）δ9.53（bs,2H,C2およびC6ピリジン陽
子）,7.16（s,5H,C6H5）、4.63−4.26（複雑なマルチプ
レット， 2.90（t,2H,J＝6,CH2−ψ）,1.4（t,3H,J＝7Hz,CH3）。
分析結果（C18H21IN2O3） 実施例10 ５−カルボエトキシ−１−メチル−３−（Ｎ−β−フェ
ネチル）−カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン（化
合物10）の製造 1.0g（0.002モル）の化合物９、1.0g（0.012モル）の
重炭酸ナトリウムおよび1.42g（0.008モル）の亜二チオ
ン酸ナトリウムを用い、化合物４の場合と同様な方法に
よりこの目的化合物を製造した。収量0.60g（84％）で
橙黄色の粘稠油状物を得た。これはアルコール性硝酸銀
を還元したが、極めて緩慢であった。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）205および390nm。
NMR（CDCl3）δ7.33（s,5H,C6H5）,7.0（s,2H,C2および
C6ピリジン陽子）,5.8−5.3（hump,1H,CONH）,4.2（q,2
H,J＝7,O−CH2）， 3.16（bs,2H,C4ピリジン陽子）,3.0（q,2H,J＝7,CH2−
ψ）,1.4（t,3H,J＝7,CH3）。
実施例11 3,5−ジ（Ｎ−β−フェネチル）−カルバミルピリジン
（化合物11）の製造 2.53g（0.01モル）のジエチル3,5−ピリジンジカルボ
キシレートを10mlのメタノールに溶解した溶液に、3.0g
（0.025モル）のフェネチルアミンを添加した。この混
合物を一度還流させ、次いで蒸留した。残留物を極めて
希薄な塩酸溶液で洗浄し、水洗、乾燥し、エタノールか
ら晶出させた。収量2.9g（80％）、m.p.189〜190℃。
NMR（CDCl3）δ9.00（d,J＝2H,2H,2,6−ジピリジル）,
8.33（t,J＝2,1H,4−ピリジル）,7.30（s,10H,2C6H5）,
6.93−6.40（hump,2H,2CONH）,3.83（q,J＝7,4H,2−Ｎ
−CH2）,3.00（t,J＝7,4H,2−CH2−ψ）。
分析結果（C23H23N3O2） 実施例12 １−メチル−3,5−ジ（Ｎ−β−フェネチル）−カルバ
モイルピリジニウムヨージド（化合物12）の製造 2.0g（5.3ミリモル）のジアミド化合物10を10mlのア
セトンに溶解した溶液に、2mlの沃化メチルを添加し、
この混合物を24時間還流させた。分離した黄色結晶質固
体を濾過、アセトン洗浄、乾燥した。収量1.4g（51
％）、m.p.186〜188℃。リン酸塩緩衝液pH7.4中の溶液
のUVスペクトルは275nmでプラトーを、225nmで肩を、20
3nmで鋭いピークを示した（ε＝67,356）。
IR（KBr）3240（NH）、1665および1650cm-1（ツインバ
ンド、Ｃ＝０）。
NMR（CDCl3/D2O）δ9.35（d,2H,J＝2,C2およびC6ピリジ
ン陽子）,8.56（d,1H,J＝2Hz,C4ピリジン陽子）,0.20
（s,10H,2C6H5）， 3.66（t,4H,J＝7Hz,2−Ｎ−CH2）,2.96（t,4H,J＝7Hz,2
CH2−ψ）。
分析結果（C24H26IN3O2） 実施例13 １−メチル−3,5−ジ（Ｎ−β−フェネチル）−カルバ
モイル−1,4−ジヒドロピリジン（化合物13）の製造 1.0g（0.002モル）の化合物12に、1.0g（0.012モル）
の重炭酸ナトリムウおよび1.4g（0.008モル）の亜二チ
オン酸ナトリウムを用い、化合物４の場合と同様な方法
によりこの目的化合物を製造した。収量0.65g（86％）
の橙黄色半固体、これは晶出させることができなかっ
た。そのアルコール性溶液はアルコール性硝酸銀溶液に
対し緩慢な還元を示した。
U.V.極大（緩衝液pH7.4）388および210nm。
NMR（CDCl3）δ7.31（s,5H,C6H5）,6.76（s,1H,C2ピリ
ジン陽子）,3.51（q,4H,J＝7Hz,2−Ｎ−CH2）,3.06−2.
60（m,9H,O−CH2＋C4ピリジン陽子＋Ｎ−CH3）。
実施例14 Ｎ−ニコチノイルドパミン（化合物14）の製造 11.7g（0.05モル）のドパミン臭化水素酸塩および6.1
5g（0.05モル）のニコチン酸を含有する０℃のピリジン
溶液に、10.3g（0.05モル）のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）を添加した。この反応混合物を室温で2
4時間かきまぜ、生成したジシクロヘキシル尿素を濾過
により除去した。ピリジンを真空蒸留により除去し、残
留物を０℃で水から晶出させた。生成物を濾別し、五酸
化リン上で乾燥した。イソプロピルアルコールで再結晶
して9.0g（0.035モル）70％のＮ−ニコチノイドパミン
m.p.156〜162℃を得た。この化合物の水溶液はFe+3の存
在下に緑色を呈し、AgNO3を還元した。
IR（KBr）3300,2960,1725,1630,1590,1520,1430,1290,1
190,1115,740,および710cm-1; NMR（d6−DMSO）δ9.25−6.25（m,7H）,3.3（m,2H）お
よび2.65（m,2H）ppm。
分析結果（C14H14N2O3） 実施例15 ３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジアセトキシフェニル）エチ
ル］｝カルバモイルピリジン（化合物15）の製造 2.06g（８ミリモル）の微粉状ニコチノイルドパミン
を50mlのクロロホルムに懸濁させた氷冷懸濁液に、かき
まぜながら1.56g（10ミリモル）の塩化アセチルを滴下
した。この混合物を３時間還流させ、次いで濾過した。
この濾液を洗液がAgNO3試験により塩化物イオンの存在
を示さなくなるまで水洗した。クロロホルムを回転式蒸
発器で留出させ、残留物をエーテル／石油エーテルから
晶出させた。収量2.2g（81％）。
NMR（CDCl3）δ8.90（bs,1H,C2ピリジン陽子）,8.56（b
d,1H,C6ピリジン陽子）,8.16−7.83（m,1H,C4ピリジン
陽子）,7.36−7.03（m,5H,C6H3＋ピリジン陽子＋NH）， 2.90（t,2H,J＝7Hz,−CH2）。
実施例16 ３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジピバリルオキシフェニル）
エチル］｝カルバモイルピリジン（化合物16）の製造 5.16g（0.05ミリモル）の微粉状ニコチノイルドパミ
ンを100mlのクロロホルム中に懸濁させた氷冷懸濁液
に、かきまぜながら7.23g（0.06モル）のトリメチルア
セチルクロリドを滴下した。この混合物を６時間還流さ
せ、次いで濾過した。この濾液を塩化物イオンが存在し
なくなるまで水洗し、次いで５％NaHCO3溶液に１回洗浄
し、しかる後に水洗した。クロロホルムを回転式蒸発器
で留出させ、シリカゲルＧカラムを用いかつ溶融離溶媒
としてクロロホルム中の２％メタノールを用いてクロマ
トグラフィーにより分析した。第１フラクションを捕集
し、蒸発させ、残留物をエーテル／石油エーテルから晶
出させた。収量6.2g（78％）の白色結晶質固体、m.p.11
2〜114℃。
NMR（CDCl3）δ9.06（bs,1H,C2ピリジン陽子）,8.73（b
d,1H,C6ピリジン陽子）,8.30−8.13（m,1H,C4ピリジン
陽子）,7.46−7.10（m,5H,C6H3＋C5ピリジン陽子＋CON
H）， 3.0（t,2H,J＝6.5Hz,−CH2）,1.41［s,18H,2−Ｃ−（CH
3）３］。
分析結果（C24H30N2O5） 実施例17 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−エチル］｝カルバミルピリジニウルヨージド
（化合物17）の製造 1.26g（５ミリモル）のニコチノイルドパミン（化合
物14）を10mlのアセトンに溶解した溶液に、1.41g（10
ミリモル）の沃化メチルを添加し、生成した混合物をか
きまぜながら６時間還流させた。アセトンを留出させ、
残留物をメタノール／エーテルから晶出させた。収量1.
7g（87％）、m.p.155〜157℃（分解）。水溶液はFe+3の
存在下に緑色を呈した。
実施例18 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジアセトキシフ
ェニル）−エチル］｝カルバモイルピリジニウムヨージ
ド（化合物18）の製造 1.41g（５ミリモル）の化合物２を10mlのアセトンに
溶解した溶液に、1.41g（10ミリモル）の沃化メチルを
添加し、この混合物をかきまぜながら一夜還流させた。
次いでこのアセトン溶液を不溶性油状残留物からデカン
テーションした。このアセトン溶液にエーテルを添加
し、分離した固体をアセトン／エーテルから晶出させ
た。収量1.9g（78％）の黄色結晶質針状物質、m.p.171
〜173℃。
U.V.（メタノール）215および265nm、 実施例19 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジピバリルオキ
シフェニル）−エチル］｝カルバモイルピリジニウムヨ
ージド（化合物19）の製造 5.0g（11.7ミリモル）の化合物３を20mlのアセトンに
溶解した溶液に、3.3g（23.4ミリモル）の沃化メチルを
添加し、生成した混合物をかきまぜながら６時間還流さ
せ、次いで冷却した。分離した橙色結晶質固体を濾過
し、エーテル洗浄し、次いでアセトン／エーテルから晶
出させた。収量5.6g（85％）、m.p.163〜165℃。
U.V.（緩衝液、pH7.4）270および215nm。
分析結果（C25H33IN2O5） 実施例20 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニウル）−エチル］｝カルバモイル−1,4−ジヒドロ
ピリジン（化合物20）の製造 1.0g（2.5ミリモル）の化合物４を20mlの脱気した水
に溶解した溶液に、1.26g（15ミリモル）の重炭酸ナト
リウムを添加した。この混合物に窒素をバブリングさ
せ、かきまぜながらこの混合物に1.75g（10ミリモル）
の亜二チオン酸ナトリウムを緩徐に添加した。かきまぜ
を１時間続け、次いでこの混合物を二回50mlのエーテル
で抽出した。エーテル抽出物を水洗し、無水Na2SO4で乾
燥し、回転式蒸発器で蒸発させた。収量0.36g（54％）
の黄色の粘稠な油状物を得、これは第二塩化鉄試験で緑
色を呈し、アルコール姓AgNO3を直ちに還元した。U.V.
（CH3OH）220および360nm。
実施例21 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジアセトキシフ
ェニル）−エチル］｝カルバモ−1,4−ジヒドロピリジ
ン（化合物21）の製造 1.4g（３ミリモル）の化合物５を200mlの脱気した水
に溶解した氷冷溶液に、1.5g（ミリモル）の重炭酸ナト
リウムを添加した。この混合物にN2流をバブリングさ
せ、かきまぜながら2.1g（12ミリモル）の亜二チオン酸
ナトリウムを緩徐に添加した。かきまぜ30分間続け、次
いでこの混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を
水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、回転式蒸発器で蒸発させ
た。残留する帯黄色半固体物質は第二塩化鉄試験により
淡緑色を呈し、エステル官能基の部分加水分解を示し
た。この物質はアルコール姓硝酸銀を直ちに還元した。
U.V.（CH3OH）220,273および355nm、 実施例22 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジピバリルオキ
シフェニル）−エチル］｝カルバモイル−1,4−ジヒド
ロピリジン（化合物22）の製造 2.0g（3.5ミリモル）の化合物６と200mlの脱気した水
と100mlの酢酸エチルとの冷混合物に、1.14g（14ミリモ
ル）の重炭酸ナトリウムおよび2.43g（14ミリモル）の
亜二チオン酸ナトリウムを添加した。この混合物にN2雰
囲気下に20分間かきまぜた。酢酸エチル層を分離し、水
性層を100mlの酢酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層
を一緒にし、脱気した冷水で水洗し、無水Na2SO4上で乾
燥し、回転式蒸発器で蒸発した。粘稠な黄色油状残留物
を5mlのアセトンに溶解し、窒素雰囲気下に折り曲げた
炉紙に通して、次いで減圧下に蒸発させた。固体残留物
を窒素雰囲気下にP2O5上で真空乾燥した。この物質はア
ルコール姓AgNO3を直ちに還元し、FeCl3試験により呈色
を示さなかった。収量1.3g（83％）、m.p.45〜48℃。
U.V.（CH3OH）210および355nm、 NMR（CDCl3）δ7.04−6.92（m,4H,C6H3＋C2ジヒドロピ
リジン陽子）,4.81（bs,1H,CONH）,4.60−4.51（m,1H,C
5ジヒドロピリジン陽子）， 2.36（bs,2H,C4ジヒドロピリジン陽子）,2.91（s,3H,N
−CH3）,2.79（t,2H,J＝6.3Hz,CH2）,1.33［s,18H,2CO
−Ｃ（CH3）２］。
実施例23 Ｎ−ニコチノイルチラミン（化合物23）の製造 5.2g（0.03モル）のチラミンヒドロクロリドを100ml
のピリジンに溶解した溶液に3.69g（0.03モル）のニコ
チン酸を懸濁させた懸濁液を氷冷し、この懸濁液に6.18
g（0.03モル）をジクロロヘキシルカルボジイミド（DC
C）をかきまぜながら緩徐に添加した。かきまぜを室温
で24時間続け、形成されたジクロロヘキシル尿素を濾別
した。ピリジンを真空蒸溜により除去し、残留物を冷水
を用いて粉砕し、濾別し、50％アルコール水溶液で晶出
させた。収量6.25g（86％）、m.p.179〜181℃。
NMR（DMSO−d6/D2O）δ9.0−8.66（m,2H,C2およびC6ピ
リジン陽子）,8.33−8.10（m,1H,C4ピリジン陽子）,7.6
6−7,46（m,1H,C5ピリジン陽子）,7.23−6.70（m,1H,C6
H4）， 2.90（t,2H,CH2）。
分析結果（C14H14N2O2） 実施例24 ３−｛Ｎ−［β−（４−ピバリルオキシフェニル）エチ
ル］｝カルバモイルピリジン（化合物24）の製造 4.84g（0.02モル）のＮ−ニコチノイルチラミンを100
mlのクロロホルムに懸濁させた溶液を水冷し、この懸濁
液に3.6g（0.03モル）のトリチルアセチルクロリドをか
きまぜながら滴下した。混合物を一夜還流、未反応ニコ
チノイルドパミンを濾別した。濾液を塩素イオンがなく
なるまで水洗し、次いで５％NaHCO3溶液で一回洗浄し、
さらに水洗した。クロロホルムを回転式蒸発器で蒸発さ
せ、残留物をエーテル／石油エーテルで晶出させた。収
量3.9g（60％）、m.p.80〜82℃。
NMR（CDCl3）δ8.66−6.93（m,8H,C5H4N＋C6H4）， 2.86（t,2H,J＝7Hz,CH2）,1.33［s,9H,C−（C
H3）３）］。
実施例25 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］｝カルバモイルピリジニウムヨージド（化
合物25）の製造 1.21g（５ミリモル）のニコチノイルトリアミンを10m
lのアセトンに溶解した溶液に、1.41g（10ミリモル）の
沃化メチルを添加し、生成した混合物をかきまぜながら
６時間還流した。分離した微細な黄色固体を濾過し、メ
タノールエーテルで晶出させた。収量1.78g（93％）、
m.p.208〜210℃。
実施例26 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（４−ピバリルオキシフ
ェニル）エチル］｝カルバモイルピリジニウムヨージド
（化合物26）の製造 1.63g（５ミリモル）の化合物24を10mlのアセトンに
溶解した溶液に、1.41g（10ミリモル）の沃化メチルを
添加し、生成した混合物をかきまぜなら一夜還流した。
アセトン層をデカンテーションにより分離し、黄色油状
残留物をメタノール／エーテルで晶出させた。収量1.94
g（83％）、m.p.155〜157℃。
分析結果（C20H25N2O3I） 実施例27 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］｝カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン
（化合物27）の製造 1.15g（３ミリモル）の化合物25を200mlの脱気した水
に溶解した氷冷溶液に、1.5g（18ミリモル）の重炭酸ナ
トリウムを添加した。生成した混合物にN2ガスをバブリ
ングしながら、2.09g（12ミリモル）の亜二チオン酸ナ
トリウムを混合物に徐々に添加した。混合物をN2雰囲気
下で１時間かきまぜ、次いで各回とも100mlの酢酸エチ
ルを用いて２回抽出した。抽出物を混合し、水洗し、無
水Na2SO4上で乾燥し、回転式蒸発器で蒸留した。0.38g
（50％）の黄色半固体を得た。これはアルコール姓AgNO
3を瞬間的に還元した。（予期した通りのNMR）。
実施例28 １−メチル−３−｛Ｎ−［β−（４−ピバリルオキシフ
ェニル］｝カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン（化
合物28）の製造 2.34g（５ミリモル）の化合物26の200mlの脱気した水
および100mlの酢酸エチルとの氷冷混合物に、1.63g（20
ミリモル）の重炭酸ナトリウムと3.47g（20ミリモル）
の亜二チオン酸ナトリウムをかきまぜながら添加した。
かきまぜをN2ガス雰囲気下で30分間続けた。酢酸エチル
層を分離し、水性層を100mlの酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を混合し100mlの脱気した冷水で洗浄
し、無水Na2SO4上で乾燥し、回転式蒸発器で蒸発させ
た。粘稠姓黄色残留物を5mlのアセトンに溶解し、窒素
ガス雰囲気下で屈曲濾紙を介して濾過し回転式蒸発器で
蒸留した。固体残留物を真空下でN2雰囲気中P2O5上で乾
燥した。これはアルコール性AgNO3を瞬間的に還元し
た。収量は1.06（62％）であった。（予期した通りのNM
R）。
実施例29 3,5−ピリジンジカルボキシリックジデシルエステルヒ
ドロクロリド（化合物29）の製造 3,5−ピリジンジカルボン酸（9.6g、0.06モル）を過
剰量のSOCl2で処理することにより二酸塩化物に転換し
た。生成した混合物を100℃で６時間還流した。過剰のS
OCl2を減圧下で蒸留し、ベンゼンに溶解したデシルアル
コール25mlを添加した。この溶液を５時間還流し、その
後ベンゼンを蒸留し残留物をエチルエーテルに溶解し
た。有機相を重炭酸溶液で抽出し、その後Na2SO4上で乾
燥した。エチルエーテウ溶液をHCl（ガス）で酸性に
し、24.2gの化物29（収率95％、m.p.80〜90℃）を得
た。
1H（NMR）CDCl3/d6DMSO δ9.3（3H,bs）,8.7（1H,bs）,
4.3（4H,bT）,1.4（38H,bm）ppm。
実施例30 ジデシル3,5−ジカルボキシレート−１−メチルピリジ
ニウムヨージド（化合物30）の製造 化合物29（10g、0.025モル）をエチルエーテル／重炭
酸塩溶液に溶解した。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトンに溶解し、過
剰量の沃化メチルを添加した。溶液を８時間還流し、然
る後溶媒を蒸発させ、エチルエーテルを残留物に添加し
た。黄色固体を得、これを濾過し、多量のエチルエーテ
ルで洗浄した。固体を少量の酢酸エチルで再結晶し、1
2.5g（85％）の生成物を得た。
m.p.104−105℃ 分析データ： 理論値:C 57.04;H 8.21 実験値:C 57.18;H 8.09 メタノール中で測定した分光光度計によるデータ： λ219ε＝2.7×104 l/モルcm;λ277ε＝3.6×103 l/モ
ルcm。
実施例31 （ｉ）過酸化水素による酸化 0.2gのジヒドロピリジン誘導体（化合物４、５、10ま
たは13）を10mlの30％H2O2に添加した。生成した混合物
をかきまぜ、試料を採取してUVスペクトルを調べた。対
応する第四級塩への完全酸化が観察された。
（ii）硝酸銀による酸化 ジヒドロピリジン誘導体の５％メタノール溶液を1ml
を飽和AgNO3メタノール溶液5mlに添加した。生成した混
合物を振盪し５分間放置して銀を完全に沈殿させ、遠心
分離し、アリコートを採取してUVスペクトルを調べた。
第四級塩への完全な酸化が観察された。
（iii）検量線 化合物２〜５、９、10、12および13を紫外線（UV）に
より調べたところ、これ等の化合物は広範囲の稀釈度で
ベールの法則に従いこの際の係数は好ましいものである
ことがわかった。この調査はジヒドロ誘導体について35
0nm、すべての第四級およびジヒドロ誘導体について262
nmおよび220nmで行った。
実施例32 ジヒドロ誘導体の酸化の速度論 血漿：新しくつくったジヒドロ誘導体のメチルアルコー
ル溶液（6.25×10-4M）0.2mlを20％血漿（リン酸塩緩衝
液で稀釈pH7.4）で10mlに希釈した。この溶液を37℃に
維持し、0.2mlのメチルアルコールを20％血漿で10mlに
稀釈することによりつくった対照に対し、UVスペクトル
400nmから300nmまで10分間毎２時間走査した。
全血:5本の各試験管内で、新しくつくったジヒドロ誘導
体のメタノール溶液（10×10-4M）0.1mlにヒトの新しい
ヘパリン化した全血2mlを添加し、管を水浴上で37℃に
維持し、調査時間の終わりに8mlのアセトニトリルを添
加し、激しく振とうし、遠心分離した。上澄み溶液の35
0nmにおけるエクステンション（extension）を評価し
た。対照試料を、同様の操作に従い試料溶液の代わりに
0.1mlのメチルアルコールを添加することによりつくっ
た。
脳ホモジネート：ラットの脳組織2.0gをリン酸塩緩衝液
10ml（pH7.4）中で均質化した。ホモジネートを3000rpm
で15分間遠心分離し、デカンテーションし、水浴中50℃
で５分加熱し、次いで再び遠心分離した。上澄み溶液を
リン酸緩衝液（pH7.4）で100mlに稀釈した。
対照試料:0.2mlのメチルアルコールを脳ホモジネート溶
液で10mlに稀釈し、この溶液を用いてケアリー219分光
光度計に基準線を記録し、ジヒドロ誘導体試料溶液に対
する基準とした。
ジヒドロ誘導体試料溶液：新しくつくったジヒドロ誘導
体の6.25×10-4Mメタノール溶液0.5mlを脳ホモジネート
溶液を用いて10mlに稀釈した。生成した混合物を37℃に
おいてケアリー210分光光度計で400nmから300nmまで10
分毎に２時間走査した。
肝臓ホモジネート： 肝臓ホモジネート溶液：ラットの肝臓組織5.0gをリン酸
塩緩衝液（pH7.4）50mlで均質化した。このホモジネー
トを遠心分離し、デカンテーションし、50℃の水浴上で
５分間加熱し、次いで再び遠心分離した。上澄みホモジ
ネートをリン酸塩緩衝液（pH7.4）で250mlに稀釈した。
対照試料:0.2mlのメチルアルコールを肝臓ホモジネート
溶液で10mlに稀釈し、この溶液を用いてケアリー219分
光光度計に基準線ろ記録し、ジヒドロ誘導体試料溶液に
対する基準とした。
ジヒドロ誘導体試料溶液：新しくつくったジヒドロ誘導
体の6.25×10-4Mメチルアルコール溶液を肝臓ホモジネ
ート溶液0.2mlを用いて10mlに稀釈した。生成した混合
物を37℃で400nmから300nmまで５分毎に１時間走査し
た。
実施例33 １−メチル−３−（Ｎ−β−フェネチル）カルバモイル
−1,4−ジヒドロピリジン（化合物５）の製造 平均体重（約350g）のラットグループに、DMSOに溶解
した新しく調製したジヒドロ誘導体を溶解した溶液（0.
05g/ml溶液）を125mg/kg動物体重の投与量で頚静脈を通
して注射した。適当な時間経過後、1mlの血液を心臓か
ら取出し、動物を生理食塩溶液で潅流させた。動物を断
頭した。脳を秤量し、冷凍器に一夜放置し、2mlの水で
均質化した。これに8mlのアセトニトリルを添加し、こ
の混合物を再び均質化し、次いで遠心分離した。第四級
化合物の量を回収試験に対して標準化してHPLCスペクト
ルから測定した。この回収試験は均質化および抽出と同
じ手段において特定量の第四級化合物をブランク脳およ
びハイブリッドに添加して行った。
血液濃度： 取出した血液を冷凍器中に一夜放置し、この血液に3m
lの生理食塩溶液を添加しこの混合物を振盪し、次いで
これに17mlのアセトニトリルを添加し、この混合物を１
分間激しく振盪し、次いで遠心分離した上澄液を直接に
HPLCに注射した。結果を次表に示す： 実施例34 脳ホモジネートから第四級化合物が消失する速度 新しく潅流したラットの脳を20mlのリン酸塩緩衝液
（pH7.4）に均質化した。これに、10.0mgの１−メチル
−３−（Ｎ−β−フェネチル）カルボモイルピリジニウ
ムヨージドを2mlメタノール水溶液（1:1）に溶解した溶
液を添加し、十分混合した混合物を水浴において37℃に
維持した。各時間において、1mlの混合物を取出し、8ml
のアセトニトリルと十分に振盪し、遠心分離し、HPLCに
注入した。試料中の第四級化合物の量を０時間で取出し
た試料と比較して測定した。log Cに対するｔの線形回
帰はＫ＝4.8×10-5秒-1、ｔ1/2＝3.50h（生体試験にお
いて）を示し、Ｋ＝8.45×10-5秒-1、ｔ1/2＝2.10h、ｒ
＝0.957であることを確かめた。
実施例35 ドパミン誘導体（化合物22）についての研究 分析方法： 高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）法はジヒドロピ
リジン誘導体の減成の研究のために開発された。クロマ
トグラフ分析をウォータース・アソシエイツ6000A型溶
剤送給システム、U6K型インジェクターおよび254nmおよ
び280nmで操作する440型二重チャンネル吸収検出器から
なるコンポネントシステムによって行った。周囲温度で
操作する30cm×3.9mm（内径）逆相ｕ−バンダパックC18
カラム（ウォータス・アソシエイツ）をすべての分離操
作を用いた。ジヒドロピリジン誘導体、その減成生成物
栄および酸化生成物の分離に用いる移動相は１−ヘプタ
ン−スルホン酸ナトリウム塩（PICB−７−イーストマン
・コダック）をCH3CHに溶解した0.005モル溶液；二塩基
性リン酸アンモニウム0.01モル水溶液（2.5:1）からな
る。2.0ml/分の流量において化合物４は5.1分；化合物
５は11.8分；化合物７は1.7分；および化合物22は3.1分
の保持時間を有していた。ピークが常に2.2分の保持時
間で現われ、このピークはモノ−脱アシル化ジヒドロピ
リジン誘導体であるものと思われる。
化合物22の酵素加水分解および酸化速度の測定 ヒト血漿の場合： a.（HPLC使用）新しく採集した血漿をシビタン・レジオ
ナール・ブラッド・センター・インコーポレーション
（フロリダ州ゲインズビル）で作った。この血漿に抗凝
固剤クエン酸塩リン酸塩破壊溶液（destrose solutio
n）U.S.Pで稀釈した約80％血漿を含有させた。血漿は冷
凍器に貯蔵し、次の日に使用した。化合物22をメタノー
ルに溶解した新しく作った0.61M溶液100μｌを水浴で予
じめ37℃にした20mlの血漿に添加し、十分混合して3.05
×10-3モル/lの初濃度にした。血漿の1.0ml試料を次の
媒質から取り、5mlの氷で冷却したアセトニトリルにた
だちに添加し、激しく振盪し、フリーザーに入れた。す
べての試料を採集したとき、これらの試料を遠心分離
し、上澄液をワットマンNo.1濾紙を通して濾過し、HPLC
で分析した。
b.（ケアリー219分光光度計使用）100μｌのジヒドロピ
リジン誘導体をメチルアルコールに溶解した新しく調製
した溶液（9.05×10-4M）を20％の新しい血漿で10mlに
稀釈した（リン酸塩緩衝液、pH7.4で稀釈）。混合物を3
7℃に維持し、UVスペクトルを20分間ごとに400〜300nm
で２時間にわたり走査した。対照試料を0.1mのメチルア
ルコールを20％血漿で10mlに稀釈して作った。
ヒト血漿の場合：新しく採集したヘパリン化した血液を
シビタン・レシオナール・ブラッド・センター・インコ
ーポレーション（フロリダ州ゲインズビル）で作った。
この血液を冷凍器に貯蔵し、次の日に使用した。化合物
22をメタノールに溶解した新しく調製した0.18M溶液100
μｌを水浴で予じめ37℃にした20mlの血漿に添加し、十
分混合して９×10-4モル/lの初濃度にした。血液の1ml
試料を試験媒質から５分ごとに取出し、ただちに5mlの
氷で冷却したアセトニトリルに添加し、激しく振盪し、
フリーザーに入れた。すべての試料を採集したとき、こ
れらの試料を遠心分離し、上澄液をワットマンNo.4濾紙
を通して濾過し、HPLCで分析した。
ラット脳ホモジネートの場合：脳ホモジネートを次の方
法により作った。４匹のSprague−Dawly系ラットを断頭
して殺し、脳を摘出し、秤量し（全重量9.85g）、49.3m
lの0.11Mリン酸塩緩衝水溶液、pH7.4で均質化した。ホ
モジネートを遠心分離し、上澄液を試験のために用い
た。化合物22の0.18M溶液100μｌを水浴で予じめ37℃に
した10mlのホモジネートと混合して1.8×10-3/lの初濃
度にした。1.0ml試料を試験媒質から10分ごとに取出
し、ただちに5mlの氷で冷却したアセトニトリルに添加
し、フリーザーに入れた。すべての試料を採集したと
き、これらの試料を遠心分離した。各上澄液を２枚のワ
ットマンNo.1濾紙を通して濾過し、HPLCで分析した。
ラット肝臓ホモジネートの場合：肝臓ホモジネートを次
の方法により作った。４匹のSprague−Dawley系ラット
を断頭して殺し、脳を摘出し、秤量し、0.11Mリン酸塩
緩衝水溶液、pH7.4に組織均質期で均質化して20％肝臓
ホモジネートを作った。ホモジネートを遠心分離し、上
澄液を試験のために用いた。化合物22をメタノールに溶
解した0.1M溶液100μｌを水浴で予じめ37℃にした20ml
のホモジネートと混合して９×10-4モル/lの初濃度にし
た。1.0mlの試料を試験媒質から５分ごとに取出し、た
だちに5mlの氷で冷却したアセトニトリルに添加し、激
しく振盪し、フリーザーに入れた。すべての試料を採取
したとき、これらの試料を遠心分離し、各上澄液をワッ
トマンNo.1濾紙を通して濾過し、HPLCで分析した。
化合物22の消失（全酸化）および減成の速度： （ｉ）血漿の場合:R＝2.25×10-4秒-1 ｔ1/2＝51.3分 ｒ＝0.998 ｎ＝（３×６） （ii）20g脳ホモジネートの場合:R＝6.7×10-4秒-1 ｔ1/2＝17.2分 ｒ＝0.996 ｎ＝（３×６） （iii）血液の場合:R＝6.3×10-4 ｔ1/2＝18.2分 ｒ＝0.997 ｎ＝（３×７） （iv）肝臓の場合:R＝1.93×10-3 ｔ1/2＝5.9分 ｒ＝0.950 ｎ＝（３×５） 化合物22（図式２における5c）の非経口投与後の脳およ
び血液中の化合物17（図式２における6a）の濃度測定： 平均体重150±10gの雄のSprague−Dawley系ラットを
用いた。これらのラットにイノバー（Inovar）を筋肉注
射して麻酔をかけ、頚静脈を露出させた。化合物5cをDM
SO中の10％溶液として64.2mg/kgの投与量（50mg/kgの化
合物6aに等価）で頚静脈に注射した。注射は検量した注
入ポンプを用いて24μl/分の速度で行った。適当な時間
が経過した後に、1mlの血液を心臓から採取し、風袋を
秤量し3mlのアセトニトリルを入れた管内に直ちに滴下
し、しかる後にこれを秤量して採取血液の重量を測定し
た。次いで動物に20mlの生理食塩水を流し、断頭し、脳
を摘出した。秤量した脳を0.5mlの蒸留水で均質化し、
これに3mlのアセトニトリルを添加し、この混合物を十
分に再び均質化し、遠心分離し、濾過し、次いでHPLC法
を用いて化合物6aについて分析した。血液の入っている
管を激しく振盪し、遠心分離し、デカンテーションし、
またHPLC法を用いて化合物6aについて分析した。定量分
析は脳ホモジネートまたは血液中の化合物6aの既知量を
導入することによって得た回収標準曲線を用いて行い、
次いで同様の方法を処理した。第７図および上述の説明
を参照のこと。
薬理学的研究： 下垂体プロラクチン分泌物に対する生体内作用： 体重200〜225gの雄ラット（チャールズ・リバース、C
D−１）の成体に少なくとも１週間の試験期間の間任意
量の餌と水を与えた。血清プロラクチンレベルを高める
ために、各ラットに17−β−エストラジオール結晶を積
めたサイラスティック（Silastic、商品名）管（内径1.
57mm、全体の大きさ5mm×3.15mm）を単一皮下移植し
た。２日後にラットにエーテルで軽く麻酔をかけ、右頚
静脈を少し切開して試験薬を静脈内（I.V.）投与した。
化合物6aを1mg/体重kg/生理食塩水mlの用量で注射し、
６匹のラットの群を15、30、60および120分後に断頭し
て血液試料を採取した。対照ラット（時間０）には生理
食塩水ビヒクルを静脈内注射し、30分後に断頭した。10
％のエタノールを含む生理食塩水に化合物５を溶解し、
静脈内注射した。これらのラットを15、30および120分
後に断頭した。対照動物（時間０）には10％エタノール
ビヒクルを投与し、30分後に試料を採取した。
体幹血液を採取し、２時間凝固させ、血清を分離し、
次のプロラクチン濃度の分析のために−20℃で貯蔵し
た。各血清試料をナショナル・ピチュイタリー・エイジ
ェンシー・ホルモン・ディストリビューション・プログ
ラムによって述べられている二重抗体放射線免疫分析法
により２回分析した。血清プロラクチン濃度は準備した
PRL−PR−２標準試料に換算して表わした。雄ラットか
ら得られた混注血清（pooled serum）の10個の反復試料
に関する分析内変動係数は13.8％であった。
血清プロラクチン濃度に対する化合物5cおよび6aの作
用を一方向の分散分析およびスチューデント・ニューマ
ンケウルス検定により評価した。有意性を求めるために
0.05未満のの確定レベルを選定した。第８図および上述
の説明を参照のこと。
化合物6aのプロラクチン抑制作用の生体外評価： 体重225〜250gの雌ラット（チャールズ・リバース・
ラボラトリー）の成体を任意量の餌および水で飼育し
た。これらの動物を断頭により殺し、その脳下垂体を素
早く頭蓋から取出した。各動物の脳下垂体前葉（AP）を
２個の等しい半部に切断し、これらを培地に入れた。
（グランド・アイランド・バイオロジカル最小必須培地
を使用した）。培養を連続通気（95％O2、５％CO2）下
に37℃で行い、pHは7.2とした。一時間の予備培養の後
に、培地を廃棄し、DA（２×10-8M）、化合物6a（２×1
0-8）またはアスコルビン酸（10-4M）を含む新しい培地
と入れ替えた。すべての場合に、APの一方の半部には試
験薬を投与し、他方の半部には対照であるアスコルベー
トを投与した。１時間経過後に試料を培地から採取し、
残りの培地を廃棄した。次いでそれぞれDA（２×1
0-7）、化合物6a（２×10-7）およびアスコルベートを
含有する新しい培地を加えた。１時間経過後に、２回目
の試料を採取した。３時間の培養後に、各半部のAPを秤
量した。
試料をリン酸塩緩衝生理食塩水溶液で1:50に稀釈し、
次いで上述の放射免疫分析度により３回分析した。デー
タは遊離したプロラクチンmg/湿潤重量mg/時間として与
えた。一対のスチューデンツＴ検定を用いてプロラクチ
ン分泌に対する試験薬の抑制作用の有意性を評価した。
対照であるAP半部および試験薬で処理したAP半部をそれ
ぞれ一対の比較に用いた。第２表および上述の説明を参
照のこと。
実施例36 テストステロンニコチネート（化合物31）の調製 塩化チオニル（2ml）を0.7g（5.7ミリモル）のニコチ
ン酸に添加し、混合物を３時間にわたり還流した。過剰
の塩化チオニルを真空下で蒸留した。冷残留物に10mlの
乾燥ピリジンを添加し、次いで1.44g（5.0ミリモル）の
テストステロンを添加した。混合物を沸騰水浴上で撹拌
しながら３時間にわたり加熱した。ピリジンを真空下で
蒸留し、5mlのメタノールを油蒸残留物に添加した。混
合物を冷却し、晶出した固体を濾過し、メタノール／ア
セトン混合物から再結晶した。収量1.4g（71％）3m.p.1
87〜188℃。
実施例37 17β−［（１−メチル−３−ピリジニウムカルボニル）
オキシ］−アントロスト−４−エン−３−オンヨージド
（化合物32）（テストステロン−17−ニコチネートＮ−
メチルヨージド 1.0g（2.5ミリモル）のテストステロンニコチネート
（31）を15mlのアセトンに溶解した溶液に1mlの沃化メ
チルを添加し、混合物を一夜還流した。分離した黄色の
固体を濾過し、アセトンで洗浄し、メタノール／エーテ
ル混合物から結晶した。m.p.215〜220℃（分解を伴
う）、収量1.25g（92％）。
UV（CH3OH）λ270nm（肩）ε＝4579;240nm（肩）、ε＝
19375。
NMR（CDCl3）δ10.0〜8.3（ms,4H,ピリジニウム陽子）,
5.73（s,1H,C4テクトストロン陽子）,4.86（s,3H,+N−C
H3）,2.40−1.06（ms,26H,テストストロン骨格陽子）。
分析結果C26H34INO3: 計算値:C,58.22;H,6.40;N,2.62。
実測値:C,58.17;H,6.48;N,2.60。
実施例38 17β−［（1,4−ジヒドロ−１−メチル−３−ピリジニ
ルカルボル）オキシ］−アントロスト−４−エン−３−
オン（化合物33） 1.1g（２ミリモル）のテストステロンニコチネート−
Ｎ−メチルヨージド（２）を150mlの脱気した10％メタ
ノール水溶液に溶解した氷で冷却した溶液に0.67g（８
ミリモル）の重炭酸ナトリウムおよび1.37g（８ミリモ
ル）の亜二チオン酸ナトリウムを添加した。混合物を20
分間にわたり撹拌し、分離した淡黄色固体を濾過し、水
洗し、真空下でP2O5上で乾燥した。収量0.82g（98
％）、m.p.172〜175℃（CH3OH）。
UV（CH3OH）λ356nm,ε＝9511; IR（KBr）1700,1660cm-1（２個のＣ＝０伸縮）。
NMR（d6−DMSO）δ6.90（bs,1H,C2ジヒドロピリジン陽
子）,5.83−5.70（m,1H,C6ジヒロピリジン陽子）,5,56
（s,1H,C4テストステロン陽子）,4.7−4.33（m,1H,C5ジ
ヒドロピリジン陽子）,3.26（bs,2H,C4ジヒドロピリジ
ン陽子）,2.93（s,3H,N−CH3）,2.5−0.83（m,26H,1.16
および0.83に核間メチル陽子を有するテストステロン骨
格陽子）。
分析結果C26H35NO3: 計算値:C,76.25;H,8.6;N,3.42。
実測値:C,76.07;H,8.65;N,3.38。
実施例39 分析方法： 高圧液体コロマトグラフ（HPLC）方法を第四級化合物
（32）およびジヒドロピリジン誘導体（33）の減成の研
究のために行った。クロマトグラフィー分析はベックマ
ン112型溶剤供給システム、210型注射器および254nmで
操作する160型吸収検出器からなるコンポネント三元シ
ステムで行った。周囲温度で操作する15cm×4.6mm（内
径）、５μｍ粒径のウルトラ球逆相（ultrasphere reve
rse phase）C18カラム（アルテックス）をすべての分離
に用いた。ジヒドロピリジン誘導体、その減成生成物お
よび酸化生成物の分離に使用した流動相は１−ヘプタン
スルホン酸ナトリウム塩（PIC B−７イーストマンコダ
ック）をCH3OHに溶解した0.002M溶液、0.01M二塩基性リ
ン酸アンモニウム水溶液（7:3）からなる。2.0ml/分の
流量において、化合物32は12分および化合物33は５分の
保持時間を有していた。生体内における脳送給研究にお
けるテストステロンの分析の場合、溶剤システムはPIC
−７をCH3CNに溶解した0.002M溶液:0.1M＝塩基性リン酸
アンモニウム水溶液（1:1）からなる。2.0ml/分の流量
において、テストステロンは3.3分および化合物32は36.
5分（非常に広いピーク）の保持軸感を有していた。
実施例40 化学酸化についての研究 （ｉ）硝酸銀の場合： ジヒドロピリジンの化合物33の５％メタノール性溶液
1mlを飽和メタノール性AgNO3溶液5mlに添加した。この
混合物を振盪し、10分間放置して完全に酸化させ、遠心
分離し、UVスペクトルで調べた。
（ii）過酸化水素の場合： 37℃に平衡にしたUVキュベットで得たH2O2の標準化溶
液（0.18M）に、ジヒドロピリジン化合物33の溶液を添
加して試料キュベットを約５×10-6Mの濃度にした。混
合物を十分に混合し、アップルII型マイクロプロセッサ
用のケアリー210と酵素動力学的ソフトウエアパッケー
ジい（enzyme kinetic sofutware package）とを用いて
356nmのジヒドロピリジンを極大吸収が消失するのを監
視した。
（iii）ジフェニルピリクルヒドラジル遊離基の場合： 26℃で平衡化したアセトニトリル中の2,2−ジフェニ
ル−１−ピクリルヒドラジル遊離基の9.3×10-5M溶液2m
lに、ジヒドロピリジン化物33をアセトニトリルに溶解
した1.5×10-2M溶液20mlを添加した。この混合物を同じ
濃度であるが、しかし予じめ調製し、かつ少なくとも10
分間放置した同じ混合物を含有する対照キュベットに対
して515nmで監視し、Ａ∞に対する対照として用いた。
使用した装置は、アップルII型マイクロプロセッサ用の
ケアリー210と酵素動力学的ソフトウエアパッケージで
あった。
実施例41 生物学的媒質における化合物33の酸化の生体外速度の測
定 ヒト血漿の場合： 新しく回収した血漿をシビタン・レジオナール・ブラ
ッド・センター・インコーポレーションで得、抗凝固剤
クエン酸塩リン酸塩デキストロース溶液U.S.Pで稀釈し
た約80％血漿を含有させた。血漿は冷凍器に貯蔵し、次
の日に用いた。化合物33をDMSOに溶解した新しく作った
0.024M溶液100μｌを水浴上で37℃に予じめ平衡にした1
0mlの血漿に添加し、十分に混合して2.4×10-4モル/lの
初濃度にした。
血漿の1ml試料を次の媒質から20分ごとに取出し、た
だちに5mlで氷で冷却したアセトニトリルに添加し、激
しく振盪し、フリーザーに入れた。すべての試料を回収
したとき、これらの試料を遠心分離し、上澄液をニトロ
セルロース膜フィルター（Por.45）に通して濾過し、HP
LCで分析した。
ヒト血液の場合： 新しく回収したヘパリン化した血液をシビタン・レシ
オナール・ブラッド・センター・インコーポレーション
で得た。この血液を冷凍器に貯蔵し、次の日に用いた。
化合物33をDMSOに溶解した新しく調製した0.048M溶液10
0μｌを水浴において37℃に予じめ平衡にした20mlの血
液に添加し、十分混合して2.4×10-4モル/lの初濃度に
した。血液の1mlの試料を試験媒質から10分ごとに取出
し、ただちに5mlの氷で冷却したアセトニトリルに添加
し、激しく振盪し、フリーザーに入れた。すべての試料
を回収したとき、これらの試料を遠心分離し、上澄液を
ニトロセルロース膜フィルター（Por.45）に通して濾過
し、HPLCで分析した。
ラット脳ホモジネートの場合： 脳ホモジネートを次の方法により作った。５匹の雄の
Sprague−Dawley系ラットを断頭して殺し、脳を摘出
し、秤量し（全重量9.2g）および0.11Mリン酸塩緩衝水
溶液、pH7.4、36.8mlで均質化した。化合物33をDMSOに
溶解した0.024M溶液100μｌを水浴において37℃に予じ
め平衡にした20mlのホモジネートと混合して2.4×10-4/
lの初濃度にした。1.0m試料を試験媒質から10分ごとに
取出し、ただちに5mlの氷で冷却したアセトニトリルに
添加し、激しく振盪し、フリーザーに入れた。すべての
試料を回収して、これらの試料を遠心分離し、上澄液を
ニトロセルロース膜フィルター（Por.45）に通して濾過
し、HPLCで分析した。
実施例42 プロドラッグ（32）の部位特異的転化の生体外測定 新しい脳ホモジネートを上述するようにして作った。
第四級化合物32をメタノールに溶解した0.017M溶液100
μｌを37℃に予じめ平衡にした10mlの脳ホモジネートと
混合して1.7×10-4Mの初濃度を得た。10mlの試料を試験
媒質から20分ごとに取出し、ただちに5mlの氷で冷却し
たアセトニトリルに転化し、フリーザーに入れた。すべ
ての試料を回収し、これらの試料を遠心分離し、上澄液
をニトロセルロース膜フィルター（Por.45）に通して濾
過し、第四級化合物について分析した。
実施例43 ジヒドロ化合物33の投与によるテストステロンの生体内
脳供給 225±10gの平均体重の雌のSprague−Dawley系ラット
を用いた。これらのラットのイノバー（Innovar）（0.1
3ml/kg）の筋肉内注射により麻酔し、外部頚静脈を露出
した。化合物33をDMSOの2.5％溶液の状態で40mg/kgの投
与量（52.3mgの第四級化合物（32）または28.2mgのテス
トステロンに等価）で頚静脈に注射した。注射は計量注
入ポンプを用いて44.4 l/分の割合で行った。適当な時
間経過後、1mlの血液を心臓から取出し、後で秤量する5
mlアセトニトリルを含有する風袋管（tared tube）にた
だちに滴下して採集血液の重量を測定した。次いで動物
に20mlの生理食塩水を潅流し、断頭し、脳を摘出した。
秤量した脳を1mlの蒸留水でで均質化しし、これに5mlの
アセトニトリルを添加し、この混合物を十分に再び均質
化し、遠心分離し、濾過し、次いでHPLC方を用いて分析
した。血液の入った管を激しく振動し、遠心分離し、濾
過し、またHPLC方を用い第四級化合物（32）の測定のた
めの0.05感度制限でおよび遊離テストステロンの測定の
ための0.001感度制限で分析した。定量分析は脳ホモジ
ネートまたは血液中の化合物32またはテストステロンの
既知量を導入することによって得た回数標準曲線を用い
て行い、次いで抽出および分析を同様に処理した。
実施例44 テストステロンの投与によるテストステロンの生体内脳
供給 225±10gの平均重量の雌のSprague−Dawley系ラット
にテストステロンを上述と同様にして28.2mg/kgの投与
量で注射した。回収した脳および血液の試料をHPLCを用
いてテストステロンについて分析した。
実施例45 第四級化合物32投与によるこの化合物の生体内脳供給 同様の処理法に従って、雌のSprague−Dawley系ラッ
トに第四級化合物のDMSO溶液（0.81％）を13.0mg/kgの
投与量で注射した（これにより用量を多くすると毒性で
あることが判明した）。回収した脳試料をHPLCを用いて
第四級化合物（32）の存在について分析した。
実施例46 実施例40〜45の実験結果 ジヒドロピリジンの誘導体の化学酸化 （ｉ）硝酸銀の場合：このジヒドロ化合物23はモノフェ
ネチルアミン型誘導体より酸化に対して安定であり、生
成物はもっぱら第四級化合物であった。
（ii）過酸化水素の場合：高濃度の過酸化物（0.18M）
に比較して５×10-6Mの低濃度のジヒドロ化合物33で
は、酸化は１次速度式に従った。
ｋ＝2.7±0.3×10-3秒-1、ｔ1/2＝3.98±0.7分、ｒ＝0.
995 高濃度ではジヒドロ化合物はH2O2に不溶であった。
（iii）ジフェニルピクリルヒドラジル（DPP）遊離基の
場合：反応は、過剰のジヒドロピリジン誘導体を用いて
擬似一次条件条件下で行った。用いた濃度によりすべて
の実験は0.9998以上の相関関係で3/2以上の良好な一次
プロットを与えた。
ｋ＝4.87±0.31×10-2秒-1、ｔ1/2＝14.1±0.6秒 異なる濃度のDPPを用いる二次速度定数を測定する試
みは成功しなかった。
（iv）生物学的媒質中での生体外酸化： 20％肝臓ホモジネート、極めて不規則なデータ 脳ホモジネート中での第四級化合物32の加水分解： ｋ＝3.6×10-5、ｔ1/2＝５時間16分、ｒ＝0.962 （ｖ）テストステロンに対する化合物33の生体内投与： これらの結果を第９図に示す。曲線の傾斜部分の統計
的分析により次に示す結果を得た： （１）第四級化合物32を消失速度： 脳から＝２×10-3分-1、ｔ1/2＝5.7時、ｒ＝0.833 血液から＝1.27×10分-1、ｔ1/2＝54分、ｒ＝0.833 （２）ジヒドロ化合物（33）の投与後の遊離テストステ
ロンの消失速度＝2.65×10-3分-1、ｔ1/2＝4.4時、ｒ＝
0.768 （結果は５時間にわたり分析して得た。第９図に示すデ
ータは３時間における分析結果である。） （３）テストステロンの投与によるテストステロンの消
失速度： 脳から＝5.5×10-2分-1、ｔ1/2＝12.6時、ｒ＝0.994 血液から＝4.74×102分-1、ｔ1/2＝14.5分、ｒ＝0.959 第９図に沃化物として計算したテストステロン−17−
ニコチネート−Ｎ−メチル陽イオンについての時間に対
する標準誤差でプロットした濃度であり、脳については
の曲線は（○）血液についての曲線は（□）で示してお
り、脳における遊離テストステロンの濃度の曲線を
（▼）で示している。これらの曲線は相当するジヒドロ
ピリジン化合物33を投与して行った。また、曲線はテス
トステロン自体を投与して脳におけるテストステロンの
濃度（●）および血液におけるテストステロン濃度
（■）をプロットした。
実施例47 エストラジオールの薬剤供給系（E2CDS） エストラジオールとニコチン酸誘導体キャリアとの結合 ３−（クロロカルボニル）ピリジニウム塩酸塩（化合
物34） ０℃のニコチン酸（41g、0.33モル）へ塩化チオニル1
15ml（1.58モル）を徐々に添加し、混合物を撹拌しなが
ら１時間還流加熱した。得られた白色結晶性物質を濾別
し、冷乾燥ベンゼンで洗浄し、次いで過剰の塩化チオニ
ルを除去した。収率90％（53.67g） 3,17β−ビス［３（ピリジニルカルボニル）オキシ］
エストラ−1,3,5（10）−トリエン（化合物35） ０℃の乾燥ピリジン30ml中の化合物34（5.3g、0.03モ
ル）に、β−エストラジオール（2g、0.0073モル）を添
加した。この混合物を１時間還流加熱したのち、100ml
の氷水上に投じ、濾過し、P2O5上で減圧乾燥した。収率
90％（3.18g）、融点148〜150℃。
３−ヒドロキシ−17β−ビス［（３−ピリジニルカル
ボニル）オキシ］エストラ−1,3,5（10）−トリエン
（化合物36） 95％メタノール中の0.5％炭酸水素カリウム溶液60ml
に、化合物35（0.5g、0.001モル）を添加し、得られた
懸濁液を室温で一晩撹拌した。水（60ml）を添加しクロ
ロホルムでの抽出を繰り返した。有機相を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧除去し、得られた桃色の
固体を冷メタノール中に懸濁させ、濾過して化合物36を
得た。収率94％（0.36g）、融点216〜217℃。
１−メチル−３−（［（３−ヒドロキシエストラ−1,
3,5（10）−トリエン−17β−イル）オキシ］カルボニ
ル）ピリジニウム・ヨージド（化合物37、E2Q+） ヨウ化メチル（2ml、0.032モル）をアセトン（200m
l）中の化合物36（2.095g、0.006モル）に添加し、この
溶液を一晩還流し、生成した黄色固体を濾過により集
め、洗浄し、減圧乾燥した。収率23％（2.42g）、融点2
55〜261℃。
３−ヒドロキシ−17β−（［（１−メチル−1,4−３
ジヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシ）エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン（化合物38、E2CDS） NaHCO3（1.06g、0.0126モル）およびNa2S2O4（1.46
g、0.0084モル）を、ｔ−ブタノールと水との50:50混合
液（150ml）中の化合物37（1.09g、0.0021モル）に添加
した。この混合物を窒素下０℃において１時間撹拌し
た。次いで、溶液をCHCl3で抽出して、有機相をMgSO4上
で乾燥、減圧留去すると、黄色の生成物が得られた。収
率64％（0.2g）、融点115〜130℃（分解）。化合物37お
よび38の構造は下記の通りである。
さらに、本発明において好ましい薬剤−キャリヤー系
として、以下に示す種々のジヒドロピリジン化合物が例
示できる。
よって、本発明は、多様な薬種について、ジヒドロピ
リジンピリジニウム塩キャリヤーレドックス系を用い
た脳への流入と脳からの流出の薬種の二方向輸送（bidi
rectional transparent）により脳に特異的および／ま
たは標的増強された供給を行うための一般的な方法およ
び新規種類のプロ−プロドラッグを提供するのみなら
ず、血液−脳関門の基本輸送プロセス（能動的と受動的
の両方）および血液−脳関門内の酵素活性についての、
ならびに脳の機能の特異的な種々のプロセスについて知
見を得るシステムも提供するものである。これらは、種
々の合成の結果から得られた個々の薬剤／キャリヤーの
レドックス系の組合せに対する物理／化学測定値、種々
の生物学的流体中での［Ｄ−DHC］から［Ｄ−QC］＋へ
の生体外転化反応速度［Ｄ−QC］＋→［Ｄ］＋［QC］＋
薬剤供給機構の生体外反応速度、［Ｄ−DHC］を経た
［Ｄ−QC］＋の生体内の脳供給測定値、［Ｄ−QC］＋対
［Ｄ−DHC］および［Ｄ］の放出の全身および脳の薬剤
動態学、薬理学的試験、脳に流出入する種々の二方向輸
送評価、全身分布分析、ならびに局所レドックス系に固
有のエネルギーおよびエレクトロニクス画面のプロセス
の理論的研究を含み、これらは全て上に説明した。さら
に、本発明の生物可逆的レドックス型薬剤供給系の他の
極めて顕著な特徴は毒性についてであり、薬剤／第四級
キャリヤー系の除去を促進することにより全身毒性が著
しく低くなる。中枢毒性も、脳内で活性薬種を低濃度で
持続して放出するため低減する。低い毒性は、第四級化
合物キャリヤーに関しておよび薬剤との組合せによって
得られる。
【図面の簡単な説明】
第１図は１−メチル−３−（Ｎ−β−フェネチル）カー
バモイル−ピリジニウム塩の脳（●）および血液 中の経時変化を示すグラフ、 第２図は血漿中の１−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4
−ジピバリルオキシフェニル）−エチル］｝カルバモイ
ル−1,4−ジヒドロピリジン5c（○）およびその生成物
であるモノピバリル−ジヒドロ誘導体11（▽）、ジヒド
ロドパミン誘導体5a（▲）および第四ドパミン前駆物質
6a（●）の経時変化を示すグラフであり； 第３図は全血中の１−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4
−ジピバリルオキシフェニル）−エチル］｝カルバモイ
ル−1,4−ジヒドロピリジン5c（○）およびその生成物
であるものピバリル−ジシドロ誘導体11（▽）および第
四ドパミン前駆物質6a（●）の経時変化を示すグラフで
あり； 第４図は20％脳ホモジネート中の１−メチル−３−｛Ｎ
−［β−（3,4−ジピバリルオキシフェニル）−エチ
ル］｝カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン5c（○）
およびその生成物であるものモノピバリル−ジシドロ誘
導体11（▽）、ジヒドロドパミン誘導体5a（▲）および
第四ドパミン前駆物質6a（●）の経時変化を示すグラフ
であり； 第５図は20％肝臓ホモジネート中の１−メチル−３−
｛Ｎ−［β−（3,4−ジピバリルオキシフェニル）−エ
チル］｝カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン5c
（○）およびその生成物である第四ドパミン前駆物質6a
（●）の経時変化を示すグラフであり； 第６図は血漿（●）、脳ホモジネート（▲）、全血
（○）および肝臓ホモジネート（□）中の１−メチル−
３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジピバリルオキシフェニル）
−エチル］｝カルバモイル−1,4−ジヒドロピリジン5c
の濃度の経時変化を示すグラフであり； 第７図は１−メチル−３−｛Ｎ−［β−（3,4−ジピバ
リルオキシフェニル）−エチル］｝カルバモイル−1,4
−ジヒドロピリジン（5c）の投与後における脳（●）内
および血液（○）中の１−メチル−３−｛Ｎ−［β−
（3,4−ジピバリルオキシフェニル）−エチル］｝カル
バモイルピリジニウム陽イオン（6a）の経時変化をSEM
表示誤差線と共に示すグラフであり； 第８図は1mg/kgの用量レベルで静脈内投与した化合物5c
（▲）および6a（●）のラットの血清プロラクチンレベ
ルに及ぼす影響を示すグラフであり； 第９図は脳（○）中および血液中（□）のヨージドとし
て計算したテストステロン−17−ニコチネート−Ｎ−メ
チル陽イオンの濃度並びに脳（▼）内で放出されたテス
トステロン濃度（ng/g）の、いずれも対応するジヒドロ
ピリジン化合物の投与後における、経時変化を標準誤差
と共に示すグラフである。またテストステロン自体を投
与した後における脳（●）内および血液（■）中のテス
トステロン濃度を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 (56)参考文献 特公 昭56−39311（ＪＰ，Ｂ２) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 67［５］（1978）Ｐ．685−687，Ｎ．Ｂ ｏｄｏｒ他 Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉ ｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，Ｄｅｃ. 21，1981，Ｐ．24−25，Ｒ．Ｐａｗｌｓ

Claims (52)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】中枢に作用する薬剤を脳へ部位特異的／持
    続的に供給するための薬剤変性物であり、次の一般式： 〔Ｄ−DHC〕 〔式中の〔Ｄ〕は少なくとも１個の反応性アミノ基また
    はヒドロキシル基を含有する中枢に作用する薬剤種であ
    り、〔DHC〕は一般式： （但しＲは低級アルキル基またはベンジル基を示し、点
    線はジヒドロピリジン環の２または３位の二重結合の存
    在を示し、カルボニル基はジヒドロピリジン環の２、３
    または４位に結合している）で表される、ジヒドロピリ
    ジンピリジニウム塩型レドックスキヤリアーの生酸化
    性、血液脳関門透過性、リポイド性の還元形態であり、
    かつ前記薬剤〔Ｄ〕はアミノ基またはヒドロキシル基を
    介して〔DHC〕のカルボニル基に直接結合している〕 で表される化合物、または薬剤に許容される無毒なその
    塩である、中枢に作用する薬剤の変性物。
  2. 【請求項２】前記薬剤種〔Ｄ〕が神経活性剤である特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  3. 【請求項３】前記薬剤種〔Ｄ〕がCNS−アミンである特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  4. 【請求項４】前記薬剤種〔Ｄ〕が筋弛緩剤である特許請
    求の範囲第１項記載の変性物。
  5. 【請求項５】前記薬剤種〔Ｄ〕が精神安定剤である特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  6. 【請求項６】前記薬剤種〔Ｄ〕が鎮痛剤である特許請求
    の範囲第１項記載の変性物。
  7. 【請求項７】前記薬剤種〔Ｄ〕が鎮静剤である特許請求
    の範囲第１項記載の変性物。
  8. 【請求項８】前記薬剤種〔Ｄ〕が催眠剤である特許請求
    の範囲第１項記載の変性物。
  9. 【請求項９】前記薬剤種〔Ｄ〕が血管活性剤である特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  10. 【請求項１０】前記薬剤種〔Ｄ〕が興奮剤である特許請
    求の範囲第１項記載の変性物。
  11. 【請求項１１】前記薬剤種〔Ｄ〕が麻酔剤である特許請
    求の範囲第１項記載の変性物。
  12. 【請求項１２】前記薬剤種〔Ｄ〕が小ペプチドである特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  13. 【請求項１３】前記薬剤種〔Ｄ〕がエンケフアリンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  14. 【請求項１４】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗てんかん剤である
    特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  15. 【請求項１５】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗けいれん剤である
    特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  16. 【請求項１６】前記薬剤種〔Ｄ〕がホルモンである特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  17. 【請求項１７】前記薬剤種〔Ｄ〕がステロイドである特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  18. 【請求項１８】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗腫瘍剤である特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  19. 【請求項１９】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗パーキンソン症候
    群剤である特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  20. 【請求項２０】前記薬剤種〔Ｄ〕が学習能力影響剤であ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  21. 【請求項２１】前記薬剤種〔Ｄ〕が記憶過程影響剤であ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  22. 【請求項２２】前記薬剤種〔Ｄ〕が痴呆影響剤である特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  23. 【請求項２３】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗菌剤である特許請
    求の範囲第１項記載の変性物。
  24. 【請求項２４】前記リポイド性〔DHC〕がニコチン酸誘
    導体の還元型である特許請求の範囲第１項記載の変性
    物。
  25. 【請求項２５】前記リポイド性〔DHC〕がトリゴネリン
    類の還元型である特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  26. 【請求項２６】前記薬剤種〔Ｄ〕がドーパミンである特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  27. 【請求項２７】前記薬剤種〔Ｄ〕がフエニルエチルアミ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  28. 【請求項２８】前記薬剤種〔Ｄ〕がＬ−DOPAである特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  29. 【請求項２９】前記薬剤種〔Ｄ〕がチラミンである特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  30. 【請求項３０】前記薬剤種〔Ｄ〕がジアゼパムである特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  31. 【請求項３１】前記薬剤種〔Ｄ〕がオキサゼパムである
    特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  32. 【請求項３２】前記薬剤種〔Ｄ〕がエストラジオールで
    ある特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  33. 【請求項３３】前記薬剤種〔Ｄ〕がテストステロンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  34. 【請求項３４】前記薬剤種〔Ｄ〕が17α−エチニルテス
    トステロンである特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  35. 【請求項３５】前記薬剤種〔Ｄ〕がメトトレキセートで
    ある特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  36. 【請求項３６】前記薬剤種〔Ｄ〕がGABAである特許請求
    の範囲第１項記載の変性物。
  37. 【請求項３７】前記薬剤種〔Ｄ〕がベンゾジアゼピン類
    である特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  38. 【請求項３８】前記薬剤種〔Ｄ〕がGABA作動薬である特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  39. 【請求項３９】前記薬剤種〔Ｄ〕がポドフイロトキシン
    類である特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  40. 【請求項４０】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗うつ剤である特許
    請求の範囲第１項記載の変性物。
  41. 【請求項４１】前記薬剤種〔Ｄ〕が麻酔剤である特許請
    求の範囲第１項記載の変性物。
  42. 【請求項４２】前記薬剤種〔Ｄ〕が麻酔拮抗薬である特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  43. 【請求項４３】前記薬剤種〔Ｄ〕が大きいペプチドであ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  44. 【請求項４４】前記薬剤種〔Ｄ〕が下垂体ホルモンであ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  45. 【請求項４５】前記薬剤種〔Ｄ〕が抗高血圧剤である特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  46. 【請求項４６】前記薬剤種〔Ｄ〕が中枢活性降圧薬であ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  47. 【請求項４７】前記薬剤種〔Ｄ〕が診断剤である特許請
    求の範囲第１項記載の変性物。
  48. 【請求項４８】前記薬剤種〔Ｄ〕が放射性薬剤である特
    許請求の範囲第１項記載の変性物。
  49. 【請求項４９】前記薬剤種〔Ｄ〕がモノアミンオキシダ
    ーゼ抑制剤である特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  50. 【請求項５０】前記薬剤種〔Ｄ〕がフエノチアジン類で
    ある特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  51. 【請求項５１】前記薬剤種〔Ｄ〕がヒダントイン類であ
    る特許請求の範囲第１項記載の変性物。
  52. 【請求項５２】前記薬剤種〔Ｄ〕がCNS活性アミノ酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の変性物。
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