JP2579634B2 - 殺コクシジウム剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 サリノマイシン（Salinomycin）およびナラシン（Nar
asin＝４−メチルサリノマイシン）はポリエーテル抗生
物質として西ドイツ特許出願公開公報第2,353,998号明
細書およびJ.Antibiotics 30,530〜532（1977）の記載
から知られている（Merck Index第10版、第920および12
00頁（1983）参照）。そこには抗コクシジウム症剤とし
てのそれらの使用も記載されている。これらの抗生物質
は発酵により製造される（英国特許第1,378,413号、お
よび西ドイツ特許第2,525,095号参照）。

今、サリノマイシンおよびナラシンの作用がそれらを
他の知られた殺コクシジウム活性物質と組み合せた場合
に予想される尺度をこえて高められることが見出され
た。

それゆえ本発明はメチクロルピンドール（Meticlorpi
ndol）、メチルベンゾクエート（Methyl Benzoquat）、
ニカルバジン（Nicarbazin）、アンプロリウム（Amprol
ium）、ベクロチアミン（Beclotiamine）またはハロフ
ギノン（Halofuginon）またはその塩からなる群から選
択される１種類またはそれ以上の活性物質と組み合せて
サリノマイシン、ナラシンまたはそれらの生理学的に受
容しうる塩またはエステルからなる群から選択される１
種類のポリエーテル抗生物質を含有することからなる殺
コクシジウム剤に関する。

特に２成分の組み合せが適当である。本発明によれば
３成分の組み合せも使用されうる。この後者のうちでは
サリノマイシンまたはナラシンとメチクロルピンドール
およびメチルベンゾクエートとの組み合せが好ましい。

アンプロリウムの代りにエトパベート（ethopabate）
とのその混合物もこれらの組み合せにおいて用いられう
る。

本発明に従い使用されるべきサリノマイシンおよびナ
ラシンにとつての組合せ相手は獣医薬において比較的以
前から知られている。これらはすべてMerck Index第10
版（Merck＆CO.社出版、米国、1983年）に記載されてい
る。メチクロルピンドール（3,5−ジクロロ−2,6−ジメ
チル−４−ピリジノール）は第341頁に、メチルベンゾ
クエート（ネキネート（Nequinate）、３−メトキシカ
ルボニル−６−ｎ−ブチル−７−ベンジルオキシ−４−
オキソキノリン）は第928頁に、ニカルバジン（N,N′−
ビス−（４−ニトロ−フエニル）尿素と4,4−ジメチル
−２（1H）−ピリジノンとの複合物）は第931頁に、エ
トパベート〔メチル−（４−アセトアミド−２−エトキ
シ）−ベンゾエート〕は544頁に、アンプロリウム（１
−〔（４−アミノ−２−プロピル−５−ピリミジニル）
−メチル〕−２−メチルピペリジニウムクロライド）は
613頁に、ベクロチアミン（３−〔（４−アミノ−２−
メチル−５−ピリミジニル）−メチル〕−５−（２−ク
ロロエチル）〕−４−メチル−チアゾリウムクロライ
ド）は144頁に、そしてハロフギノン（７−ブロモ−６
−クロロ−フエブリフギシ（febrifugine））は第662頁
に記載されている。ハロフギノンと並んで本発明によれ
ばその生理学的に受容しうる塩例えばハロゲン化水素酸
塩特に臭化水素酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属塩、アセツル酸の塩（西ドイツ特
許公開公報第2,934,069号参照）、ならびにすべての光
学異性体およびそれらの混合物が包含される。アンプロ
リウムまたはベクロチアミンもまたそれらの塩酸塩とし
て使用されうる。ベクロチアミンの代りにその類似のナ
フタレン−1,5−ジスルホン酸塩も本発明により使用さ
れうる。

メチルクロルピンドールとメチルベンゾクエートの組
み合せは商業製品レルベツク（Lerbek ）（ICI社製
品）として知られている。アンプロリウムおよびエトパ
ベートの組み合せも商業製品アンプロール・ミツクス・
スーパー（Amprol Mix Super ）（Merck社、Sharp＆Do
hme AGVET社）として知られている。

サリノマイシンまたはナラシンは遊離の酸として、ま
たは塩特にアルカリ金属（Na,K）塩、アルカリ土類金属
（Mg,Ca）塩、またはアンモニウム塩として、またはエ
ステル特に（C₁〜C₄）−アルキルエステルまたはベンジ
ルエステルとして用いられうる。Na−塩が使用されるの
が好ましい。生成物は精製された形態でまたは菌糸体と
してまたは粗生成物として使用されうる。

本発明による組み合せ物はコクシジウム症特に鳥類コ
クシジウム症の撲滅において相乗作用を示す。

限定された空間での鳥類の大量飼育、例えば鳥類飼育
または鳥類養育においては、アイメリア種により惹起さ
れるコクシジウム感染のありうる危険が常に存在し、こ
れは化学療法による撲滅なしでは重大なる経済的損失を
来たす。コクシジウム感染は大抵体重減少および腸粘膜
の病変の結果として出現する血便排泄をひき起す。重症
のコクシジウム感染では鳥類においては大抵高い死亡率
をもたらす。

本発明による組み合せ物を用いることにより、対応す
る単独の活性物質に比較して多大なる利点が生ずる、何
故なら比較的少量の殺コクシジウム剤を用いることがで
きるからである。このことから個々の活性物質を適用す
るのに比較した製剤の有毒な副作用の減少、収益性の増
大、ならびに鳥類の食用にできる組織における残渣の減
少を生ずる。

本発明による薬剤においては活性物質の重量比は広い
限界内で変動しうる。重量比はサリノマイシンまたはナ
ラシンと ａ）メチクロルピンドールとの組み合せで5:1〜1:25特
に15:1〜1:5、 ｂ）メチルベンゾクエートとの組み合せで100:1〜1:3特
に60:1〜5:1、 ｃ）ニカルバジンとの組み合せで6:1〜1:15特に3:1〜1:
4、 ｄ）ハロフギノンとの組み合せで160:1〜3:1特に100:1
〜8:1、 ｅ）メチクロルピンドールおよびメチルベンゾクエート
の混合物との組み合せで20:1〜1:20特に10:1〜1:5、 ｆ）アンプロリウムとの組み合せで1:1〜1:5、 ｇ）ベクロチアミンとの組み合せで1:1〜1:5、 そして ｈ）アンプロリウムおよびエトパベートの混合物との組
み合せで1:1〜1:5 （それぞれポリエーテル抗生物質対組み合せ相手比）で
ある。

メチクロルピンドール対メチルベンゾクエートの比率
はｅ）の場合20:1〜7:1まで変動しうるが一方ｈ）の場
合のアンプロリウム対エトパベートの重量比は30:1〜1
0:1の間を変動しうる。

本発明による化合物は全く一般的に鳥類の保護、すな
わち農業上有用な鳥類例えば鶏、七面鳥、鴨または鵞鳥
あるいはまた他の鳥類例えば雉、鶉またはホロホロ鳥の
治療に適する。後者の鳥類は今日では農場で経済的な収
益を得るために飼育されそして鶏と同様にしばしばそし
て大規模にコクシジウムにおかされる。

コクシジウム症に対し鳥類を効果的に保護するために
本発明による薬剤はいつでも使用されうる。これらは特
に若い雌鶏の養鶏事業または飼育舎において使用されう
る、何故ならそこでは持続的に糞便中に排泄されるコク
シジウムの持続形（胞のう体）ゆえに鳥類集団への高い
感染圧力が生ずるからである。これらの条件下に常にコ
クシジウム症発生の危険が生ずるので、本発明による殺
コクシジウム剤は鳥類に継続的にそしてコクシジウム症
の発生前に使用されるべきである。しかしまた本発明に
よる薬剤は短い時間間隔で、すなわち比較的少ない日数
投与されることもできる。

本発明による薬剤の使用およびコクシジウム症の撲滅
法は常法により実施される。腸管中にコクシジウムが局
在するのに対応して経口投与が第一番目にあげられる。
その際本発明による活性物質の組み合せ物は飼料または
飲料水と混合されうる。

飼料または飲料水中における組み合せ物の活性物質濃
度は定められた限界内で変動しうる。それらは一般に飼
料または飲料水に基づき活性物質組み合せ物５〜300ppm
である。

コクシジウム症の撲滅に特に好ましい濃度は飼料の場
合サリノマイシンまたはナラシンそれぞれ15〜70ppm、
特に25〜45ppm、および ａ）メチクロルピンドール15〜150ppm特に30〜125ppm、 ｂ）メチルベンゾクエート１〜30ppm特に1.25〜5ppm、 ｃ）ニカルバジン15〜150ppm特に30〜100ppm、 ｄ）ハロフギノン0.5〜3ppm特に0.75〜1.5ppm、 ｅ）メチクロルピンドール／メチルベンゾクエート５〜
120ppm特に８〜15ppm、 ｆ）アンプロリウム100〜150ppm、 ｇ）ベクロチアミン40〜125ppm、そして ｈ）アンプロリウム／エトパベート30〜100ppm、 である。飲料水中に使用する場合は好ましくは前記した
濃度のそれぞれ約半分が用いられる。

すべての言及された濃度、比率、部、量または％は重
量によるものとする。

殺コクシジウム剤の活性物質濃度は飼料または飲料水
調製物に随意に関連する、すなわち実際上慣用の肥育ま
たは養育期間中自由に飼料または飲料水が摂取される。
しかしながら実際上生ずる個々の因子ゆえに、鳥類が種
々の飼料または水ストツクを供給される場合は鳥類業者
はこれら使用濃度を前記に従い適合させねばならない。
その場合飼料または水ストツクの一部のみが本発明によ
る薬剤を含有する。

本発明による相乗作用性殺コクシジウム剤のための担
体としてはすべての鳥類産業に慣用の飼料配合物が適当
である。以下に示される鳥類飼料用の配合物は実際上慣
用の配合物の例である。またその他にビタミン濃縮物、
ミネラル濃縮物またはその他の活性物質および飼料添加
剤を任意の濃度で含有する任意の穀粒に基づく他の飼料
も用いられうる。蒸留ガスおよび乳副生物のような飼料
を含む慣用の乾燥したか、粉状かまたはペレツト状の飼
料ならびに液体状懸濁飼料が本発明による薬剤に用いら
れうる。

本発明による鳥類用飼料を調製するには通常最初に相
乗作用性殺コクシジウム剤を高濃度例えば0.2〜75％に
含有する濃厚な予備混合物を調製する。この目的には殺
コクシジウム剤を生理学的に受容しうる担体、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、不活性
油状物例えば植物油、高度精製ミネラル油、エタノー
ル、水または水性アルコールを用いて分散するかまたは
バーミキュライト、けいそう土、アタパルジヤイト、炭
酸カルシウム、カオリンのような不活性担体物質中に混
ぜ入れる。この目的には同様に小麦フスマ、とうもろこ
し粗びき、大豆粉、ムラサキウマゴヤシ粉、稲モミガ
ラ、または粉砕されたとうもろこし穂のような有機担体
物質および植物性生成物から得られる任意の他の所望の
有機担体物質も適当である。

本発明による相乗作用性薬剤はさらに飲料水と一緒に
も鳥類に投与されうる。飲料水中へのそれらの混入はそ
れぞれの薬剤の水溶性のまたは水中に懸濁しうる形態物
を適当量飲料水中に添加することにより達成される。か
かる調製物は一般に薬剤の水溶性形態を選択することに
より製造される。これらが所望されないかまたは調製で
きない場合は、水不溶性の形態、例えば懸濁液が用いら
れうる。製剤を調製するには、それにより本発明による
殺コクシジウム剤が水中に比較的長時間懸濁液で保持さ
れることになる生理学的に受容しうる助剤が使用され
る。この目的に適する助剤は膨潤剤例えばアルギン酸
塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースまたはポリ
ビニルピロリドンである。しかしまた本発明による薬剤
は例えばレシチン、ナフタリンスルホネート、アルキル
ベンゼンスルホネート、アルキルフエノール−ポリエチ
レンオキシド付加物またはポリオキシエチレンソルビタ
ンエステルのような種々の界面活性化合物を用いて懸濁
されることもできる。慣用の方法で本発明による殺コク
シジウム剤および懸濁剤から所定の混合比ではじめに濃
厚懸濁液または乾燥配合物を調製しそして次にこれを飲
料水で所望の使用濃度まで希釈するか、または予備混合
物を実際上慣用の飲料と適当な濃度に混合する。かくし
て投薬された飲料水または飼料を次に鳥類にさしあたり
自由にまたは所定の時間与える。

本発明による処置法は鳥類の他の治療法および給餌法
まで拡大されうる。従つて例えば、本発明による組成物
を例えば一方では合成薬剤であるかまたは他方では最も
広い意味で発酵産物である生長促進剤または駆虫剤のよ
うな他の活性物質と組み合せることもできる。

本発明は特別の規模でコクシジウム感染に対する鳥類
の保護に関するものではあるが、しかし他の鳥類、家
兎、豚、および反芻亜目のような他の家畜および有用動
物においても有意義に使用される。

それゆえ本発明はまた前記した活性薬剤を経口で鳥類
に、しかも飼料としてまたは飲料水により自由に投与す
ることにある鳥類のコクシジウム症の治療法にも関する
ものである。

本発明を以下の実施例により説明する。

A.動物用飼料組成物の例 以下の例は本発明による活性物質組み合せの投与に利
用されうる動物飼料用組成物に関する。

I.ブロイラー用肥育飼料組成 重量％ 魚粉（60〜65％） 6.0 飼料用酵母 2.0 牛脂 4.7 大豆ひきわり（44％） 24.0 ムラサキうまごやし粉 1.0 とうもろこし 44.89 小麦 6.35 小麦２番粉 8.5 燐酸カルシウム 1.4 炭酸カルシウム 0.96 痕跡元素予備混合物^* 0.04 家畜用食塩 0.09 DL−メチオニン 0.07 100.0 ａ）飼料1Kg当たりの添加量 ビタミンＡ 国際単位 12,000 D₃ 国際単位 1,500 Ｅ mg 18 B₁ mg 1.5 B₂ mg ６ パントテン酸 mg ９ ニコチン酸 mg 24 ビタミンB₆ mg 4.5 B₁₂ mcg 24 K₃ mg ３ コリンクロライド mg 1,300 ^* b）飼料1.0Kgには下記のものが含有される Mn mg 106 Zn mg 71 Fe mg 44 Cu mg 3.56 Ｉ mg 0.4 Co mg 0.16 II.ひなどり養育用飼料（０〜８週）組成 重量％ 魚粉（60〜65％） 5.0 ムラサキうまごやし粉 6.0 大豆ひきわり（44％） 13.0 飼料用酵母 2.8 牛脂 2.0 大麦 6.0 カラス麦 6.0 とうもろこし 37.0 小麦 13.0 小麦フスマ 7.3 炭酸カルシウム 1.29 ホスタフオス（Hostaphos ） 0.57 痕跡元素予備混合物^* 0.04 100.0 ^* 実施例Ib）参照；さらに実施例Ia）に記載されるよう
にビタミンが添加される。

III.ヒナどり（９〜20週）養育用飼料組成 重量％ ムラサキうまごやし粉 6.0 大豆ひきわり（44％） 10.24 飼料用酵母 1.8 牛脂 2.0 大麦 8.0 カラス麦 6.0 とうもろこし 40.0 小麦 15.0 小麦フスマ 8.3 炭酸カルシウム 1.53 Hostaphos 1.02 痕跡元素予備混合物^* 0.04 DL−メチオニン 0.07 100.0 ^* 実施例Ib）参照；さらにビタミンが添加される。実施
例Ia）参照。

IV.ヒナどり（21週以上）養育用飼料組成 重量％ 魚粉（60〜65％） 1.5 大豆ひきわり（44％） 19.31 牛脂 1.0 カラス麦 6.7 とうもろこし 40.0 小麦 18.0 小麦２番粉 3.0 DL−メチオニン 0.07 飲料用パプリカ 0.3 炭酸カルシウム 8.16 Hostaphos 1.91 痕跡元素予備混合物^* 0.05 100.0 実施例Ia）記載のように、さらにビタミンが添加され
る。

V.七面鳥用飼料（組成、重量％） 飼料1Kg当りのビタミン混合物 ビタミンＡ 国際単位 12,000 8,000 8,000 D₃ 国際単位 1,500 1,000 1,000 Ｅ mg 18 12 12 B₁ mg 1.5 １ １ B₂ mg 6.0 ４ ４ パントテン酸 mg 9.0 ６ ６ ニコチン酸 mg 24.0 16 16 ビタミンB₆ mg 4.5 ３ ３ B₁₂ mcg 24.0 16 16 K₃ mg 3.0 ２ ２ コリンクロライドmg 1,300 1,300 1,300^* 飼料1Kg中に106mgのMn、71mgのZn、44mgのFe、3.56mg
のCu、0.4mgのＩおよび0.16mgのCoが含有される。

B.生物学的実施例 本薬剤のコクシジウム制止効果をコクシジウムに感染
させた若鶏で調査した。以下に記載される実験調査には
いくつかの例に基づき種々の本発明による組み合せ物の
効力が示される。ここではサリノマイシンが分離されな
いナトリウム塩の形態でかつ発酵により調製された菌糸
体の形態で用いられる。

本発明による薬剤のコクシジウム制止効果の測定およ
び評価にはすべての以下に記載の実験調査においていわ
ゆる感染対照（未処置の、感染された動物）およびＯ−
対照（未処置の、非感染動物）が用いられる。この目的
に用いられる雌雄両方の性の動物（LSL若鶏、Lohmann社
製、Wallau、ドイツ連邦共和国）を無作為化しそしてそ
れぞれ16羽ずつの群に編成した。同じ方法に従い本発明
による薬剤で処理されかつ感染された群を構成した。Ｏ
−対照群の動物を除く動物は８日令の若鶏に盲腸の強い
（再生しうる）病変を生ずる有毒なアイメリア・テネラ
（Eimeria tenella）菌株を感染させた。殺コクシジウ
ム剤は鳥類用飼料とppm量にて混合された。それぞれの
濃度は後記第1a〜１表から判る。

感染により惹起された、盲腸の腸粘膜の病理学的解剖
学的変化の等級を通常の方法で（Experimental Parasit
ology第28巻1970年、またはLong,P.L.氏のThe Biology
of the Coccidia、1982年Univ.Park Press出版）以下に
「病変得点等級（０〜４）」で示される損傷値（＝病変
値）の形態で表示する。調査の終りに感染５日後に動物
を殺しそしてコクシジウム症により惹起されたすべての
代表的な病理学的解剖学的変化について調査した。

損傷の記載および評価（病変得点）:0〜４ ０＝腸管内に何ら病変が検出され得ない鳥 １＝盲腸にわずかの、限定された小さな病変（点状出
血）のある鳥 ２＝数個の、限定されかつ前記１の記載より幾分大きい
病変（点状出血）を有する鳥 ３＝多数のそして比較的広い面積にわたる、部分的に融
合した出血性病変を有する鳥 ４＝盲腸およびまた境を接する腸区分（回腸または直
腸）の全腸粘膜に及ぶ広い面積の出血性病変を有する
鳥。広い面積に及ぶ出血性腸炎の形成は、大抵その動物
の死に至る最も重い等級を示す。

前記１〜４に示される損傷においては、規模が増大し
てゆきながら希液状かつ出血性糞便が排泄される。栄養
非摂取による体重低下は同様に「病変得点」の増大と関
連している。

言及された観察から本発明による薬剤の殺コクシジウ
ム作用の判定についての病変得点の関連は明らかであろ
う。

病変得点は一方では１つの群内の動物当りの個々の値
として、またもう一方では対応する鳥群の平均値として
第1a〜１表に示される。

処置および感染 すべての実験において１群当りそれぞれ16羽の１週令
LSL−若鶏が一定した空間条件下に金網製鳥カゴ１個当
りそれぞれ４羽ずつで金網カゴ中で飼育された。本発明
による薬剤を投薬された飼料をＤ−１日目（感染１日
前）からＤ＋５日後（感染５日後）まで自由に与えた。
対照群（Ｏ−群および感染対照）は投薬されてない飼料
が与えられた。従つてそれぞれの動物群に７日間同じ飼
料を与えた。感染日（＝DO）にそれぞれの鳥に胃チュー
ブにより前記アイメリア・テネラ菌株の芽胞形成された
胞のう体200,000個を投与した。

小腸中において胞のう体が部分的に消化されたのちこ
れら持続形から感染性スポロゾイトが放出され、これが
次に腸粘膜の上皮細胞を侵しそしてそこで形態変化によ
り多量に増殖した。スポロゾイトから生ずる多数の分裂
前体が分裂過程を反復することにより腸上皮を破壊す
る。分裂前体の腸上皮に及ぼす破壊効果は感染５日後に
頂点に達する。それゆえ前記した方法のこの時点まで
「病変得点」が計算された。

本発明による薬剤（組み合せ物）の相乗効果を以下に
第1a〜１表に示し、しかも一方では実際上慣用の使用
濃度における個々の活性物質の効果、そしてもう一方で
は個々の活性物質の種々の組み合せから生ずる付加物以
上の効果または相乗効果が示される。感染対照およびＯ
−対照（非感染動物）の「病変得点」はそれぞれの投薬
および感染された動物群との調整に用いられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 31/71 31:505） 特許法第30条第１項適用申請有り 1985年11月18〜20日 開催の「Ａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐ ｏｓｉｕｍ Ｏｎ Ａｖｉａｎ Ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉ ｓ」における「Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ＧＥＯＲＧ ＩＡ ＣＯＣＣＩＤＩＯＳＩＳ ＣＯＮＦＥＲＥＮＣ Ｅ」に発表 (56)参考文献 特開 昭55−120513（ＪＰ，Ａ) Ａｖｉａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｖｏ ｌ．22，Ｎｏ．３（1981），ＰＰ．487 −495 Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，10 ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，1983），6317, 1019，4479

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】メチクロルピンドール（Meticlorpindo
   l）、メチルベンゾクエート（Methyl Benzoquate）、ア
   ンプロリウム（Amprolium）、ベクロチアミン（Becloti
   amine）、またはハロフギノン（Halofuginone）または
   その塩からなる群から選択される１種類またはそれ以上
   の活性化合物と組み合せてサリノマイシン（Salinomyci
   n）、ナラシン（Narasin）またはそれらの生理学的に受
   容しうる塩およびエステルからなる群から選択される１
   種類のポリエーテル抗生物質を含有することからなる殺
   コクシジウム剤。
2. 【請求項２】サリノマイシンまたはナラシンをその生理
   学的に受容しうる塩またはエステルの形態で含有する前
   記特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. 【請求項３】サリノマイシンまたはナラシンをそのアル
   カリ金属またはアルカリ土類金属塩の形態で含有する前
   記特許請求の範囲第２項記載の薬剤。
4. 【請求項４】サリノマイシンまたはナラシンをナトリウ
   ム、カリウム、アンモニウム、マグネシウムまたはカル
   シウム塩として含有する前記特許請求の範囲第２または
   ３項記載の薬剤。
5. 【請求項５】サリノマイシンまたはナラシンをNa−塩と
   して含有する前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   １項記載の薬剤。
6. 【請求項６】サリノマイシンまたはナラシンを菌糸体ま
   たは粗生成物として含有する前記特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤。
7. 【請求項７】サリノマイシンまたはナラシンをメチクロ
   ルピンドールおよびメチルベンゾクエートと組み合せて
   含有する前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項
   記載の薬剤。
8. 【請求項８】サリノマイシンまたはナラシンをアンプロ
   リウムおよびエトパベート（ethopabate）と組み合せて
   含有する前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項
   記載の薬剤。
9. 【請求項９】付加的に鳥類用飼料または飲料水を含有す
   る前記特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の
   薬剤。