KR960006829B1 - 살콕시듐제 - Google Patents

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살콕시듐제

살리노마이신 및 나라신(=4-메틸살리노마이신)은 독일연방공화국 공개특허공보 제2,353,998호 및 문헌[참조 : J.Antibiotics 30, page 530-532(1977); Merck Index 10th edition, page 920, 1200(1983)]에 폴리에테르 항생물질로서 공지되어 있다. 항콕시듐제로서의 이의 용도도 상기 문헌에 기술되어 있다. 이러한 항생물질들은 발효에 의해 제조된다[참조 : 영국 특허 제1,378,413호 및 독일연방공화국 특허 제2,525,095호].

본 발명에 이르러 살리노마이신과 나라신을 공지된 다른 살콕시듐 활성 화합물과 결합하면 그 작용이 기대 이상으로 증대되는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 메티클로르핀돌, 메틸벤조쿠에이트, 니카르바진, 암프롤륨, 메클로티아민, 할로푸지논 또는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 화합물과 베합물로서 살리노마이신, 나라신 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리에테로 항생물질을 함유하는 살콕시듐제에 관한 것이다.

2성분 배합물이 특히 바람직하다. 3성분 배합물도 본 발명에 따라 사용할 수 있는데, 3성분 배합물의 경우에는 살리노마이신 또는 나라신과 메티클로르핀돌 및 메틸 벤조쿠에이트의 배합물이 바람직하다.

암프롤륨 대신에, 에토파베이트와의 혼합물을 상기 배합물에 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 살리노마이신 및 나라신에 대한 배합물 파트너는 수의학계에서 상당히 오래전부터 공지되어 왔다. 이러한 배합물 파트너는 1983년에 미합중국 소재의 머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드(Merk & Co., Inc.)가 발행한 머크 인덱스(Merck Index)(10th ed.)에 모두 기술되어 있다. 즉, 메티클로로핀돌(3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-피라디놀)은 341페이지에; 메틸 벤조쿠에이트(네퀴네이트; 3-메톡시카보닐-6-n-부틸-7-벤질옥시-4-옥소퀴놀린)는 928페이지에, 니카르바진[N,N'-비스(4-니트로페닐) 우레이와 4,6-디메틸-2-(lH)-피리미디논의 착화합물은 931페이지에; 에토파베이트[메틸-(4-아세트아미도-2-에톡시-벤조에이트]는 544페이지에; 암프롤륨(1-[(4-아미노-2-프로필-5-피리미디닐)메틸]-2-메틸-피페리디늄 클로라이드)은 613페이지에; 클로라이드는 144페이지에; 할로푸지논(7-브로모-6-클로로.-페브리푸진)은 662페이지에 각각 기술되어 있다. 할로푸지논 이외에, 하이드로할라이드, 특히 하이드로 브로마이드, 아세테이트, 락테이트, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 및 아세트산염(참조 : 독일연방공화국 공개특허공보 제2,934,069호)과 같은 생리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물도 본 발명의 범주안에 포함된다. 또한, 암프롤륨이나 베클로티아민은 이들의 하이드로클로라이드 부가염으로서 사용될 수도 있다. 베클로 티아민 대신에 이의 유사체인 나프탈렌-1, 5-설포네이트염도 본 발명에 따라 사용할 수 있다.

메티클로르핀돌과 메틸 벤조쿠에이트의 배합물은 상품명^(R)Lerbek(ICI)로서 시판되고 있으며, 암프롤륨과 에토파베이트의 배합물은 상품명^(R)Amprol Mix Super(Merck, Sharp & Dohme AGVET)로서 시판되고 있다.

본 발명에 따르는 배합물은 콕시듐증(Coccidiosis), 특히 가금의 콕시듐증을 퇴치하는데 상승효과를 나타낸다.

다수의 가금을, 예를 들면, 비육(fattening)이나 사육을 위하여 한정된 공간에 가두어 두면, 항상 에이메리아종(Eimeria specie)에 의해 콕시듐에 감염될 가능성이 있으며, 이것올 화학 요법으로 방제하기 아니하면 중대한 경제적 손실을 초래하게 된다. 콕시듐에 감염되면 대개 체중이 감소시키고, 장점막의 장해로 인하여 배설물에 피가 섞여나온다. 콕시듐 감염이 심한 경우에는 많은 가금이 죽게 된다.

본 발명에 따르는 배합물을 사용하면, 살콕시듐제를 보다 소량으로 사용할 수 있기 때문에, 이에 상응하는 개개의 활성 화합물에 비하여 상당한 이점이 있다. 이것은 개개의 활성 화합물을 투여하는 것에 비하여, 제제의 독성으로 인한 부작용을 감소시키고, 수익성을 증가시킬뿐 아니라 가금의 식용조직내의 잔류물을 감소시킨다.

본 발명에 따르는 제제에 있어서, 활성 화합물의 중량비는 광범위하게 변동시킬 수 있다. 살리노마이신 또는 나라신과 다른 성분들과의 배합물에서, a) 메티클로르핀돌과는 5 : 1 내지 1 : 25, 특히 1.5 : l 내지1 : 5, b) 메틸 벤조쿠에이트와는 100 : 1 내지 1 : 3, 특히 60 : 1 내지 5 : 1, c) 니카르바진과는 6 : 1 내지 1 : 15, 특히 3 : 1 내지 1 : 4, d) 할로푸기논과는 160 : 1 내지 3 : 1, 특히 100 : 1 내지 8 : 1, e) 메티클로르핀돌과 메틸 벤조쿠에이트와의 혼합물과는 20 : 1 내지 1 : 20, 특히 10 : 1 내지 1 : 5, f) 암프롤륨과는 1 : 1 내지 1 : 5, g) 베클로티아민과는 1 : 1 내지 l : 5, h) 암프롤륨과 에토파베이트와의 혼합물과는 1 : 1 내지 1 : 5로 변동시킬 수 있다(각각의 경우에 있어서, 값은 배합물 파트너에 대한 폴리에테르 항생물질의 비를 말한다).

상기 e)에서 에토파베이트에 대한 암프롤륨의 중량비는 20 : 1 내지 7 : l 사이에서 변동시킬 수 있는 반면에, 상기 h)에서 에토파베이트에 대한 암프롤륨의 중량비는 30 : 1 내지 10 : 1의 범위 안에서 변동시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 가금, 즉 닭, 칠면조, 오리, 거위와 같은 농가 수입용 가금과 기타 꿩, 메추라기, 기니아 새(guinea-fowI)와 같은 조류를 치료하는데 적합하며, 후자와 같은 조류는 최근에 경제적 목적으로 농장에서도 사육하고, 닭과 마찬가지로 콕시디아(Coccidia)에 종종 대량으로 감염된다.

본 발명에 따르는 제제는 콕시듐증(coccidiosis)으로부터 가금을 성공적으로 보호하기 위하여 언제든지 사용할 수 있다. 특히, 이러한 제제는 육계농장(broiler farms)이나 어린 암닭 사육장과 같이 가금이 많이 모여있는 곳에서는 배설물속에 콕시디아(cocysts)가 항상 존재함으로 인해 감염의 위험도가 높기 때문에 사용할 수 있다. 이와 같은 상태에서는 언제나 콕시듐증이 발명할 위험이 있기 때문에, 콕시듐증이 발명하기 전에 가금에 대하여 계속적으로 본 발명에 따르는 살콕시듐제를 사용하여야 한다. 그러나, 본 발명에 따르는 제제는 짧은 간격으로, 즉 몇일마다 투여할 수도 있다.

본 발명에 따르는 제제의 사용 및 콕시듐중을 예방하는 방법은 통상적 방법으로 수행한다. 경구투여는 주로 장관내에 감염된 콕시디아의 부위에 따라 적합하다. 그러므로, 본 발명에 따르는 활성 화합물의 배합물은 사료 또는 음용수와 혼합할 수 있다.

사료 또는 음용수와 혼합되는 배합물 중의 활성 화합물의 농도는 일정한 범위 안에서 변동시킬 수 있다. 배합물중의 활성 화합물의 농도는 일반적으로 사료 또는 음용수를 기준으로 하여, 5 내지 300ppm이다.

사료의 경우에, 콕시듐증을 퇴치하기 위해 특히 바람직한 농도는, 각각의 경우에 있어서, 살리노마이신 또는 나라신 15 내지 70ppm, 특히 25 내지 45ppm과, a) 메티클로르핀돌 15 내지 l50ppm, 특히 30 내지 125 ppm, b) 메틸 벤조쿠에이트 1 내지 30ppm, 특히 1.25 내지 5ppm, c) 니카르바진 l5 내지 150ppm, 특히 30 내지 100ppm, d) 할로푸기논 0.5 내지 3ppm, 특히 0.75 내지 1.5ppm, e) 메티클로르핀돌/메틸 벤조쿠에이트 5 내지 120ppm, 특히 8 내지 30ppm, f) 암프롤륨 100 내지 150ppm, g) 베클로티아민 40내지 125ppm, h) 암프롤륨/에토파베이트 30 내지 100ppm이다.

음용수를 이용하는 경우에는, 각각의 경우에 있어서, 전술한 농도의 반 정도를 이용하는 것이 바람직하다.

언급된 모든 농도, 비, 부, 양 또는 %는 중량 단위 기준이다.

살콕시듐제 중의 활성 화합물의 농도는 사료 또는 음용수, 즉 통상적인 비육 또는 사육기간에 걸쳐 임의로 취하는 사료 또는 음용수에 근거한 것이다. 그러나, 실제로 일어나는 특별한 요인들로 인하여, 가금 전문가들은 가금에게 다른 사료나 음용수를 공급하는 경우에는, 전술한 사용 농도를 상향조정하여야만 할 것이라고 권고한다. 그러나, 이러한 경우에는 사료 또는 물의 일부만이 본 발명에 따르는 제제를 함유한다.

본 발명에 따르는 상승적으로 활성인 살콕시듐제의 적당한 비이클은 가금업계에서 통상적으로 사용하는 모든 사료이다. 하기된 가금용 사료는 통상적으로 사용되는 사료이다. 그러나, 곡물에 근거하고, 비타민 농축물, 무기질 농축물 또는 기타 활성 화합물과 필요한 농도의 사료 첨가물을 함유하는 다른 사료도 사용할수 있다. 통상의 건조 분말상 또는 입자상의 사료와 중류 펄프, 우유 부산물 등과 같은 사료를 포함하는 액상 현탁 사료도 본 발명에 따르는 제제와 함께 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 가금 사료를 제조하기 위해, 통상적으로 고농도(예: 0.2 내지 75%)의 상승적으로 활성인 살콕시듐제를 함유하는 농축 예비 혼합물을 먼저 제조한다. 당해 목적을 위해, 살콕시듐제와 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일과 같은 비활성 오일, 고도로 정제된 광물성 오일, 에탄올, 물 또는 수성 알콜과 같은 생리학적으로 허용되는 비이클을 질석, 규조토, 에터펄자이트, 탄산칼슘 또는 알바환등과 같은 비활성 비이클중에 분산시키거나 혼합시킨다. 밀기울, 거친 옥수수 가루, 콩가루, 자주개자리 가루, 왕겨 또는 분쇄한 옥수수 속대 등과 같은 유기 비이클과 채소등으로부터 얻는 기타 바람직한 유기 비이클이 이러한 목적을 위하여 적당하다.

그외에도, 본 발명에 따르는 상승적으로 활성인 제제는 음용수와 함께 가금에게 투여할 수 있다. 이러한 제제는 적당한 양의 수용성 또는 수현탁성 형태의 특정의 제제를 음용수에 가함으로써 음용수에 혼입된다. 이러한 제형은 일반적으로 수용성 형태의 제제를 택함으로써 제조된다. 이것이 바람직하지 못하거나 제조할 수 없는 경우에는 불수용성 형태(예 : 현탁액)도 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 살콕시듐제와 함께 장시간에 걸쳐 물속에 현탁되어 있는 생리학적으로 허용되는 보조제를 제형의 제조시 사용한다. 이에 적당한 보조제는 알기네이트, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 팽윤제이다. 그러나, 본 발명에 따르는 제제는, 예를 들면, 레시틴, 나프탈렌 설포네이트, 알킬벤젠 설포네이트, 알킬페놀 폴리에틸렌 옥사이드 부가물 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 여러가지 계면활성 화함물에 현탁시킬 수도 있다. 본 발명에 따르는 살콕시듐제를 현탁제와 일정한 혼합비로 혼합하여 농축 현탁액 또는 건조 제형을 면저 제조한 다음에 음용수를 사용하여 필요한 사용 농도로 희석하거나 예비 혼합물을 통상적 사료와 적당한 농도로 혼합한다. 그 다음에는 이러한 방식으로 혼합한 음용수 또는 사료를 처음에는 임의로 가금에게 공급하거나 일정한 기간을 두고 공급한다.

본 발명에 따르는 치료방법은 가금의 치료 및 사육을 위한 다른 방법에도 확대시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 조성물을 다른 활성 화합물(예 : 성장 촉진제 또는 구충제)과 배합시키는 경우에는 이들이 한편으로는 합성제가 되거나 다른 한편으로는 광의의 발효 생성물이 된다.

본 발명은 특히 콕시듐증 감염으로부터 가금을 보호하기 위한 것이지만, 다른 가축 및 수익성 동물(예 : 다른 조류, 토끼, 돼지, 기타 반추동물 등)에도 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 전술한 활성제를 특히 사료로서 또는 음용수를 이용하여 가금에게 경구 투여하는 방법을 포함하여 가금의 콕시듐증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다.

(A. 동물 사료 조성물의 실시예)

다음 실시예는 본 발명에 따르는 활성 화합물의 배합물을 투여하기 위해 사용할 수 있는 동물 사료 조성물에 관한 것이다.

(B. 생물학적 실시예)

콕시디아에 감염된 병아리들을 대상으로 본 발명의 제제의 콕시듐억제 효과를 시험한다. 다음에 설명하는 실험은 몇몇 실시예에 의하여 본 발명에 따르는 여러가지 배합물의 효능을 입증한다. 여기서는 발효시켜 제조하고 분리되지 않은 균사의 나트륨 염 형태로 살리노마이신을 사용한다.

다음에 기술하는 모든 실험에서는 본 발명에 따르는 제제의 콕시듐억제 효과를 측정 및 평가하기 위하여 이른 바 감염 대조표준(치료하지 아니한 감염조류)과 감염되지 않은 대조표준(치료받지 아니한 비감염조류)을 사용한다. 당해 실험을 위하여 사용한 양성(both sex) 조류들(LSL 병아리, Lohman, Wallow, FRG)은 무작위 추출하여 각각 16마리로 이루어진 그룹으로 나눈다. 본 발명에 따르는 제제로 처리한 감염 그룹들도 동일한 방법으로 구성한다. 감염되지 않은 대조표준에 속하는 조류를 제외한 조류들은 생후 8일째 되는 병아리의 맹장에 심한(재생 가능한) 병변을 일으키는 독성의 에이메리아 테네나(Eimeria tenella) 균주를 감염시킨다. 살콕시듐제를 가금용 사료와 ppm 양으로 혼합한다. 각각의 농도는 다음 표 1a 내지 1e에 기재되어 있다.

감염으로 인하여 발생한 맹장 점막의 병리적 및 해부학적 변화의 피해도는 통상적으로 "병변 점수"라고 하는 손상치(=병변치)(등급 0 내지 4)의 형태로 표시하였다(참조: Experimental Parasitology Volume 28, 1970 ; 또는 Long, P. L. The Biology of the Cocoidia 1982, Univ, Park Press). 실험이 끝났을 때, 동물들을 감염후 5일만에 희생시키고, 콕시듐증으로 인한 전형적인 병리학적 및 해부학적 변화를 관찰한다.

손상(병변 점수)의 설명 및 평가 : 등급 0 내지 4

0=장관에서 병변을 전혀 검출할 수 없는 조류

1=맹장내에 소범위에 걸친 약간의 병변(점상 출혈)이 있는 조류

2=상기 1의 경우보다 약간 더 큰 병변(점상출혈)이 몇군데에서 발생한 조류

3=비교적 광범위하고 부분적으로 합류되는 다수의 출혈성 병변이 있는 조류

4=광범위한 출혈성 병변을 가진 조류로, 이러한 병변은 맹장의 전장 내점막 뿐 아니라 장의 인접 부분(회장 및 직장)에도 영향을 준다. 조류를 대개 죽게 하는 광범위하고 매우 심한 출혈성 장염에 대한 사진을 얻지 못하였다.

등급 1 내지 4에 기술한 손상이 있는 때에는 피가 섞인 액상 배설물이 점점 많아졌다. 사료를 먹지 아니함으로써 체중이 감소되고 이에 상관적으로 "병변 점수"가 상승하였다.

본 발명에 따르는 제제의 살콕시듐 작용을 평가함에 있어서 병변 점수의 적합성이 전술한 실험으로부터 명백하게 된다.

병변 점수는 한편으로는 한 그룹내에 속한 각각의 동물의 개별치로, 다른 한편으로는 해당그룹에 속한 조류 전부의 평균치로 표 1a∼1e에 기재하였다.

치료 및 감염

모든 실험에 있어서, 생후 1주된 LSL 병아리 16마리로 구성된 그룹들은 각각의 새장마다 4마리씩 나누어 넣고 일정한 수용상태를 유지한다. D-1(감염전 1일)로부터 D+5(감염후 5일)까지 본 발명에 따르는 제제를 첨가한 사료를 임의로 공급한다. 대조 그룹(감염되지 않은 그룹 및 감염 대조 그룹)은 제제를 가하지 아니한 사료를 공급한다. 특정 그룹의 조류에게는 7일간 동일한 사료를 공급한다. 감염일(=DO)에는 전술한 E. 테네라 균주의 200,000 분연홀시를 위 튜브에 의하여 각각의 조류에 투여한다.

소장내에서 홀씨가 부분적으로 소화된 후, 감염성 홀씨 소체들은 그 영구적 형태에서 풀려나 장점막의 상피세포를 침해하고, 여기에서 형태가 변화하면서 대량으로 번식한다. 홀씨소체에서 발달된 무수한 스키존트(schizont)들이 반복되는 분열과정에 의하여 장의 상피를 파괴시킨다. 장의 상피에 대한 스키존트의 파괴효과의 최대는 감염후 5일째이다. 그러므로 전술한 시기 및 방법에 따라 이 지점에서 "병변 점수"(1esionscores)를 판정한다.

본 발명에 따르는 제제(배합물)의 상승효과는 표 1a-le에 기재하였고, 특히 통상적으로 이용하는 사용농도의 개개의 활성 화합물의 효과와 개개의 활성 화합물의 여러가지 배합물로부터 생기는 부가적 또는 상승적 효과를 표시하였다. 제제 첨가 사료를 제공한 감염동물 그룹과 균형을 맞추기 위하여 감염 대조 표준 및 감염되지 않은 대조 표준(비감염 동물)의 "병변 점수"를 사용하였다.

[표1a]

실리노마이신과 메티클로르핀돌의 배합물

[표 1b]

살리노마이신과 메틸 벤조쿠에이트와의 배합물

[표 1c]

살리노마이신과 메티클로르핀돌의 배합물

[표 1d]

사리노마이신과 메티클로르핀돌의 배합물

[표 1e]

살리노마이신과 할로푸지논의 배합물

[표 1f]

살리노마이신과 메티클로르핀돌의 배합물

[표 1g]

메티클로르핀돌과 나라신의 배합물

[표 1h]

나라신과 메틸벤조쿠에이트의 배합물

[표 1i]

나라신과 메티클로르핀돌/메틸벤조쿠에이트의 배합물

[표 1j]

나라신과 니카르바진의 배합물

[표 1k]

나라신과 할로푸지논의 배합물

[표 1l]

나라신과 암프롤륨+에토파베이트의 배합물

Claims (11)

1. 살리노마이신, 나라신 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 폴리에테르 항생물질과 메티클로르핀돌, 메틸 벤조쿠에이트, 니카르바진, 암프롤륨, 베클로티아민, 할로푸기논, 메티클로르핀돌과 메틸 벤조쿠에이트와의 혼합물 및 암프롤륨과 에토파베이트와의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 화합물을 함유하되, 항생물질을, 활성 화합물에 대한 중량을 기준으로 하여, 메티클로르핀돌과는 5 : 1 내지 1 : 25, 메틸 벤조쿠에이트와는 100 : 1 내지 1 : 3, 니카르바진과는 6 : 1 내지 1 : 15, 암프롤륨과는 1 : 1 내지 1 : 5, 베클로티아민과는 1 : 1 내지 1 : 5, 할로푸기논과는 160 : 1 내지 3 : 1, 메티틀로르핀돌과 메틸 벤조쿠에이트와의 혼합물과는 20 : 1 내지 1 : 20 및 암프롤륨과 에토파베이트와의 혼합물과는 1 : 1 내지 1 : 5의 비율로 함유하는 살콕시듐제.
2. 제 1 항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태의 살리노마이신 또는 나라신을 함유하는 살콕시듐제.
3. 제 2 항에 있어서, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 형태의 살리노마이신 또는 나라신을 함유하는 살콕시듐제.
4. 제 3 항에 있어서, 살리노마이신 또는 나라신을 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 함유하는 살콕시듐제.
5. 제 4 항에 있어서, 살리노마이신 또는 나라신을 나트륨염으로서 함유하는 살콕시듐제.
6. 제 1 항에 있어서, 살리노마이신 또는 나라신을 균사체 또는 조 생성물로서 함유하는 살콕시듐제.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 살리노마이신 또는 나라신을 메티클로르핀돌 및 메틸 벤조쿠에이트와의 배합물로 함유하는 살콕시듐제.
8. 제 l 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 살리노마이신 또는 나라신을 암프롤륨 및 에토파베이트와의 배합물로 함유하는 살콕시듐제.
9. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 가금용 사료 또는 음용수를 함유하는 살콕시듐제.
10. 가금의 콕시듐중을 퇴치하기 위한, 제 1 항에서 청구한 살콕시듐제의 용도.
11. 제 1 항에서 청구한 살콕시듐제 유효량을 가금에게 투여하여, 가금의 콕시듐증을 퇴치하는 방법.