JP2565762B2 - グルカゴン同族体の合成とその治療用途 - Google Patents
グルカゴン同族体の合成とその治療用途Info
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 グルカゴンは29個の残基を有するペプチドホルモン
で、解糖および糖新生を調節する。グルカゴンの構造は
以下のように示すことができる。
で、解糖および糖新生を調節する。グルカゴンの構造は
以下のように示すことができる。
本文で用いる略語は、IUPAC−IUB（国際純正応用化学
連合）により推薦されたものである。〔ヨーロッピアン
・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ（Eur.J.Bioche
mistry），138,9（1984）参照〕。インシェリンは、公
知の如く急激に上昇血糖値を低下させる。
連合）により推薦されたものである。〔ヨーロッピアン
・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ（Eur.J.Bioche
mistry），138,9（1984）参照〕。インシェリンは、公
知の如く急激に上昇血糖値を低下させる。
ヒトの糖尿病はインシュリンレベルが低くグルカゴン
が上昇している時にのみ見られると言われていた。イン
シュリン欠損によって、特に食後血糖値が上昇し、それ
にグルカゴンが存在するとさらに血糖値が上昇する。多
量のインシュリンがグルコース濃度を正常レベルに低下
させるために必要となる。一定レベルを維持することは
困難で、大きな変動がある。この広域にわたる変動が少
なくとも幾分かは糖尿病治療が経験的に困難であること
の原因である。
が上昇している時にのみ見られると言われていた。イン
シュリン欠損によって、特に食後血糖値が上昇し、それ
にグルカゴンが存在するとさらに血糖値が上昇する。多
量のインシュリンがグルコース濃度を正常レベルに低下
させるために必要となる。一定レベルを維持することは
困難で、大きな変動がある。この広域にわたる変動が少
なくとも幾分かは糖尿病治療が経験的に困難であること
の原因である。
グルカゴンは、肝膜に結合することによってアデニレ
ートシクラーゼを活性化し、次いでこのアデニレートシ
クラーゼがホスホリラーゼを活性化しグリコーゲン合成
を阻害するサイクリックアデノシン−リン酸（cAMP）産
生を含む一連の反応を誘発することによって、血糖値の
上昇に寄与する。
ートシクラーゼを活性化し、次いでこのアデニレートシ
クラーゼがホスホリラーゼを活性化しグリコーゲン合成
を阻害するサイクリックアデノシン−リン酸（cAMP）産
生を含む一連の反応を誘発することによって、血糖値の
上昇に寄与する。
最近、肝膜に結合するがアデニレートシクラーゼ活性
化ジグナルを変換しないグルカゴン拮抗剤の開発に多大
な努力が傾注されてきた。このような製剤のひとつに、
Ｎα−トリニトロフェニル〔12−ホモアルギニン〕グル
カゴンがあげられる。この製剤はグルカゴン受容体に結
合するが、アデニレートシクラーゼを有意に活性化する
ことはない。残念なことにこの製剤は肝膜にある他の結
合系を活性化してしまい、イノシトール三リン酸および
カルシウムイオンの産生を引き起こす。有用な拮抗剤
は、内因性グルカゴンの肝膜受容体への結合を阻害しこ
の阻害によってcAMPおよびグルコースを細胞内で産生し
最終的に血糖値の上昇をもたらすような内因性グルカゴ
ンの作用を阻害する。この様な製剤は糖尿病患者がイン
シュリン注射または注入を行う必要性を低下させるのに
役立つ。
化ジグナルを変換しないグルカゴン拮抗剤の開発に多大
な努力が傾注されてきた。このような製剤のひとつに、
Ｎα−トリニトロフェニル〔12−ホモアルギニン〕グル
カゴンがあげられる。この製剤はグルカゴン受容体に結
合するが、アデニレートシクラーゼを有意に活性化する
ことはない。残念なことにこの製剤は肝膜にある他の結
合系を活性化してしまい、イノシトール三リン酸および
カルシウムイオンの産生を引き起こす。有用な拮抗剤
は、内因性グルカゴンの肝膜受容体への結合を阻害しこ
の阻害によってcAMPおよびグルコースを細胞内で産生し
最終的に血糖値の上昇をもたらすような内因性グルカゴ
ンの作用を阻害する。この様な製剤は糖尿病患者がイン
シュリン注射または注入を行う必要性を低下させるのに
役立つ。
理想的なグルカゴン拮抗剤は、（１）アデニレートシ
クラーゼおよびcAMP産生刺激に対し全く不活性であり、
（２）グルカゴンそのものと同様に肝膜に結合し、
（３）前記膜結合に関しグルカゴンと拮抗し、（４）中
等度の濃度で、アデニレートシクラーゼを活性化するグ
ルカゴン作用を完全に阻害し、そして、（５）充分な阻
害係数を有している。
クラーゼおよびcAMP産生刺激に対し全く不活性であり、
（２）グルカゴンそのものと同様に肝膜に結合し、
（３）前記膜結合に関しグルカゴンと拮抗し、（４）中
等度の濃度で、アデニレートシクラーゼを活性化するグ
ルカゴン作用を完全に阻害し、そして、（５）充分な阻
害係数を有している。
阻害係数とは、拮抗剤非存在下において生体反応を作
用剤による生体反応を半分の値に低下させるような拮抗
剤の作用剤に対するモル比である。以下でより詳細に検
討する。
用剤による生体反応を半分の値に低下させるような拮抗
剤の作用剤に対するモル比である。以下でより詳細に検
討する。
本発明 上記基準を実質的に満足しかつ副作用が最小の一連の
グルカゴン拮抗剤群が発見された。この拮抗剤群はまた
膵入口β細胞からのインシュリン放出を刺激し、治療の
ためインシュリンを投与する必要生をさらに低減したこ
とは予測外であった。
グルカゴン拮抗剤群が発見された。この拮抗剤群はまた
膵入口β細胞からのインシュリン放出を刺激し、治療の
ためインシュリンを投与する必要生をさらに低減したこ
とは予測外であった。
本発明の化合物は、第一番目のヒスチジン部分が取り
除かれかつ第９番目のアスパラギン酸がグルタミン酸に
置換したグルカゴン類似体として最も良く示される。こ
れら拮抗剤群に含まれるはるかに好適な一群は同様に顕
著な特性を有し、さらにスレオニンの末端カルボキシル
基がアミドに変換されている。この化合物類は、des−H
is1−〔Glu9〕グルカゴンおよびdes−His1−〔Glu9〕グ
ルカゴンアミドの表記によって表すことができる。
除かれかつ第９番目のアスパラギン酸がグルタミン酸に
置換したグルカゴン類似体として最も良く示される。こ
れら拮抗剤群に含まれるはるかに好適な一群は同様に顕
著な特性を有し、さらにスレオニンの末端カルボキシル
基がアミドに変換されている。この化合物類は、des−H
is1−〔Glu9〕グルカゴンおよびdes−His1−〔Glu9〕グ
ルカゴンアミドの表記によって表すことができる。
このグルカゴン鎖中の他のアミノ酸を置換しても有用
な化合物類を産生できるが、アミノ末端ヒスチジンの除
去と第９番目のアスパラギン酸をグルタミン酸で置換す
ることが、最終化合物の有用性のために重要な寄与をし
ているらしい。des−His1−〔Glu９−Lys17,18Glu21〕
グルカゴンのような化合物およびその対応するアミド
は、膜結合性の若干低下しているがアデニレートシクラ
ーゼアッセイにおいては基質的に不活性である。
な化合物類を産生できるが、アミノ末端ヒスチジンの除
去と第９番目のアスパラギン酸をグルタミン酸で置換す
ることが、最終化合物の有用性のために重要な寄与をし
ているらしい。des−His1−〔Glu９−Lys17,18Glu21〕
グルカゴンのような化合物およびその対応するアミド
は、膜結合性の若干低下しているがアデニレートシクラ
ーゼアッセイにおいては基質的に不活性である。
本発明の製剤は、公知の周囲法によって合成した。例
えば、バラニー（Barany）およびメリフィールド（Merr
ifield）（1979），ペプチド（The Peptide）2A巻１−2
84頁｛グロス（Gross）・マイエンホファ（Meienhofe
r）編、アカデミックプレス（Academic Press）、ニュ
ーヨーク｝を参照。本製剤は、マニュアル法で調製でき
るしまたは、例えばアプライドバイオシステムズ（the
Applied Biosystems）430ユニットのようなペプチドシ
ンセサイザーによって合成できる。
えば、バラニー（Barany）およびメリフィールド（Merr
ifield）（1979），ペプチド（The Peptide）2A巻１−2
84頁｛グロス（Gross）・マイエンホファ（Meienhofe
r）編、アカデミックプレス（Academic Press）、ニュ
ーヨーク｝を参照。本製剤は、マニュアル法で調製でき
るしまたは、例えばアプライドバイオシステムズ（the
Applied Biosystems）430ユニットのようなペプチドシ
ンセサイザーによって合成できる。
遊離のＣ−末端カルボキシル基を持つクルカゴン類似
体はフェニルアセタミドメチル樹脂支持体上で作られ、
Ｃ−末端にアミド基を持つグルカゴン類似体はメチルベ
ンズヒドリルアミン樹脂上で作られた。側鎖保護はArg
（Tos）,Asp（OcHx）,Glu（OcHx）,His（Tos）,Lys（Cl
s）,Ser（Bzl）,Thr（Bzl）,Trp（For）およびTyr（Br
z）で行った。ジメチルホルムアミド中で先に生成した
対称性無水物の二重カップリングが、トシルアルギニ
ン、グルタミンおよびアスパラギン以外のｔ−ブチルオ
キシカルボニルによって保護された全てのアミノ酸につ
いて日常的に用いられた。トシルアルギニン、グルタミ
ンおよびアスパラギンの場合は、ジメチルホルムアミド
中のエステル類が要求された。｛ケニヒ（Konig）、W.
ガイガー（Geiger）、アール・ケミッシェ・ベリッヒテ
（R.Chem.Ber.）103,788（1970）｝。作製された保護ペ
プチド樹脂を“低／高HF"法によって切断した〔タム（T
am）,J.P.,ヒース（Heath）,W.F.とメリフィールド（Me
rrifield）,R.B.,ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサアティ（J.Am.Chem.Soc.）105,6442（198
3）〕が、本法は、多くの起こる可能性のある副反応を
回避するために開発されたものである。HFを蒸発させエ
ーテルで洗浄後、粗遊離ペプチドを10％酢酸で抽出し凍
結乾燥した。合成ペプチドの精製は、C18−シリカを用
いた調製用低圧逆相液体クロマトグラフィによって行っ
た〔アンドリュー（Andreu）,D.とメリフィールド（Mer
rifield）,R.B.,ペプチド：構造と機能、デーバー（Deb
er）,C.M.,ルービィ（Hruby）,V.J.とコッペル（Koppl
e）,K.D.編、｛ピアス化学（Pierce Chem.Co.），ロッ
クフォード（Rock Ford），イリノイ州｝、595−598ペ
ージに記載〕。全収率は35〜40％の間であった。分析用
HPLCで均質性を示しかつアミノ酸分析で同一性を確認し
た。
体はフェニルアセタミドメチル樹脂支持体上で作られ、
Ｃ−末端にアミド基を持つグルカゴン類似体はメチルベ
ンズヒドリルアミン樹脂上で作られた。側鎖保護はArg
（Tos）,Asp（OcHx）,Glu（OcHx）,His（Tos）,Lys（Cl
s）,Ser（Bzl）,Thr（Bzl）,Trp（For）およびTyr（Br
z）で行った。ジメチルホルムアミド中で先に生成した
対称性無水物の二重カップリングが、トシルアルギニ
ン、グルタミンおよびアスパラギン以外のｔ−ブチルオ
キシカルボニルによって保護された全てのアミノ酸につ
いて日常的に用いられた。トシルアルギニン、グルタミ
ンおよびアスパラギンの場合は、ジメチルホルムアミド
中のエステル類が要求された。｛ケニヒ（Konig）、W.
ガイガー（Geiger）、アール・ケミッシェ・ベリッヒテ
（R.Chem.Ber.）103,788（1970）｝。作製された保護ペ
プチド樹脂を“低／高HF"法によって切断した〔タム（T
am）,J.P.,ヒース（Heath）,W.F.とメリフィールド（Me
rrifield）,R.B.,ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサアティ（J.Am.Chem.Soc.）105,6442（198
3）〕が、本法は、多くの起こる可能性のある副反応を
回避するために開発されたものである。HFを蒸発させエ
ーテルで洗浄後、粗遊離ペプチドを10％酢酸で抽出し凍
結乾燥した。合成ペプチドの精製は、C18−シリカを用
いた調製用低圧逆相液体クロマトグラフィによって行っ
た〔アンドリュー（Andreu）,D.とメリフィールド（Mer
rifield）,R.B.,ペプチド：構造と機能、デーバー（Deb
er）,C.M.,ルービィ（Hruby）,V.J.とコッペル（Koppl
e）,K.D.編、｛ピアス化学（Pierce Chem.Co.），ロッ
クフォード（Rock Ford），イリノイ州｝、595−598ペ
ージに記載〕。全収率は35〜40％の間であった。分析用
HPLCで均質性を示しかつアミノ酸分析で同一性を確認し
た。
調製した全ての化合物のアミノ酸分析は理論と＋５％
の範囲内で一致した。
の範囲内で一致した。
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）保護アミノ酸
は、ペニンシュラ・ラボラトリーズ（Peninsula Labora
tories），｛サン・カルロス（San Carlos）、アリゾナ
州｝から入手し、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂
（0.45mmol/g）はユーナイテッドステーツバイオケミカ
ル（United States Biochemical）｛クリーブランド（C
leveland），オハイオ（Ohio）｝から入手した。また、
Boc−スレオニン（Thr）−（Bzl）−４−オキシメチル
フェニルアセトエアミドメチル共重合体（スチレン−１
％ジビニルベンゼン）はミッチェルら（Mitchellet.a
l）｛ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
（J.Org.Chem）43,2845（1978）｝が記載の如く調製し
た。
は、ペニンシュラ・ラボラトリーズ（Peninsula Labora
tories），｛サン・カルロス（San Carlos）、アリゾナ
州｝から入手し、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂
（0.45mmol/g）はユーナイテッドステーツバイオケミカ
ル（United States Biochemical）｛クリーブランド（C
leveland），オハイオ（Ohio）｝から入手した。また、
Boc−スレオニン（Thr）−（Bzl）−４−オキシメチル
フェニルアセトエアミドメチル共重合体（スチレン−１
％ジビニルベンゼン）はミッチェルら（Mitchellet.a
l）｛ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
（J.Org.Chem）43,2845（1978）｝が記載の如く調製し
た。
ニューイングランドヌークレア（New England Nuclea
r）製125I標識グルカゴンは、調製後１ヵ月までは再精
製せずに用いた。クレアチンリン製、クレアチンキナー
ゼ、牛血清アルブミン、ジチオスレイトール、GTPおよ
びATPは、ジグマ（Sigma）から入手した。〔８−3H〕cA
MP含有cAMPアッセイキットはアマシャム（Amersham）製
であった。ヌフロー（Nuflow）メンブレンフィルター
（0.45μｍ）はオキソイド（Oxoid）｛ベージングスト
ーク（Basingstoke）、イギリス｝から入手した。
r）製125I標識グルカゴンは、調製後１ヵ月までは再精
製せずに用いた。クレアチンリン製、クレアチンキナー
ゼ、牛血清アルブミン、ジチオスレイトール、GTPおよ
びATPは、ジグマ（Sigma）から入手した。〔８−3H〕cA
MP含有cAMPアッセイキットはアマシャム（Amersham）製
であった。ヌフロー（Nuflow）メンブレンフィルター
（0.45μｍ）はオキソイド（Oxoid）｛ベージングスト
ーク（Basingstoke）、イギリス｝から入手した。
本発明による製剤の有用性を調べるため、種々の試験
を行った。これらには、膜結合アッセイおよびアデニル
シクラーゼアッセイが挙げられる。
を行った。これらには、膜結合アッセイおよびアデニル
シクラーゼアッセイが挙げられる。
膜結合アッセイ。肝原形質膜を雄性スプレーグドーレ
イ（Sprague−Dawley）ラット｛チャールズリバーブリ
ーディングラボラトリーズ（Charles River BreedingLa
boratories）｝からポール（Pohl）記載のネビル法（Ne
ville Procedure）によって調製した〔ポール（Pohl）,
S.L.（1976）、受容体研究法：ブレッチャ（Blecher）,
M.編｛マルセルデッカー（Marcel Dekker）、ニューヨ
ーク｝、160−164頁〕。前記受容体結合アッセイでは、
ライト（Wright）・ロッドベル（Rodbell）｛ライト（W
right）,D.E.＆ロットベル（Rodbell）,M.（1979）ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Bio
l.Chem.）254,268−269｝記載の方法に従い、本法で
は、125I標識天然グルカゴン（1.6nM）と非標識合成グ
ルカゴン類似体間におけるグルカゴン受容体の競合を測
定した。ブランク補正後、標識置換のパーセントを精製
グルカゴン標準物質の置換と比較し相対的競合親和力を
計算した。
イ（Sprague−Dawley）ラット｛チャールズリバーブリ
ーディングラボラトリーズ（Charles River BreedingLa
boratories）｝からポール（Pohl）記載のネビル法（Ne
ville Procedure）によって調製した〔ポール（Pohl）,
S.L.（1976）、受容体研究法：ブレッチャ（Blecher）,
M.編｛マルセルデッカー（Marcel Dekker）、ニューヨ
ーク｝、160−164頁〕。前記受容体結合アッセイでは、
ライト（Wright）・ロッドベル（Rodbell）｛ライト（W
right）,D.E.＆ロットベル（Rodbell）,M.（1979）ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Bio
l.Chem.）254,268−269｝記載の方法に従い、本法で
は、125I標識天然グルカゴン（1.6nM）と非標識合成グ
ルカゴン類似体間におけるグルカゴン受容体の競合を測
定した。ブランク補正後、標識置換のパーセントを精製
グルカゴン標準物質の置換と比較し相対的競合親和力を
計算した。
アデニレートシクラーゼアッセイ。肝膜のアッセイ
は、ソロモンら（Salomon et al.）の方法〔ソロモン
（Salomon,Y.,ロンド（Londos）,C.＆ロッドベル（Rodb
ell）,M.,アナリティカル・バイオケミスト（Anal.Bioc
hem.）,58,541〜548（1974）〕で行った。放出されたcA
MPを〔８−3H〕cAMPと混合後高親和性cAMP結合タンパク
で測定した。
は、ソロモンら（Salomon et al.）の方法〔ソロモン
（Salomon,Y.,ロンド（Londos）,C.＆ロッドベル（Rodb
ell）,M.,アナリティカル・バイオケミスト（Anal.Bioc
hem.）,58,541〜548（1974）〕で行った。放出されたcA
MPを〔８−3H〕cAMPと混合後高親和性cAMP結合タンパク
で測定した。
膜結合アッセイの目的は、グルカゴン類似体の肝原形
質タンパクへの結合能を測定しグルカゴンの結合能と比
較することである。
質タンパクへの結合能を測定しグルカゴンの結合能と比
較することである。
グルカゴン類似体のアッセイ時には天然グルカゴンを
同時に標準物質としてアッセイし、これによって、不均
質な膜調製物による精度の低下が起こる可能性を減らし
た。あるグルカゴン類似体の相対的結合親和力は、式 アデニレートシクラーゼアッセイの目的は、検査する
化合物のアデニレートシクラーゼの活性刺激能を測定す
ることである。本アッセイは、相対能力、最大活性およ
び阻害係数を測定するために用いられる。
同時に標準物質としてアッセイし、これによって、不均
質な膜調製物による精度の低下が起こる可能性を減らし
た。あるグルカゴン類似体の相対的結合親和力は、式 アデニレートシクラーゼアッセイの目的は、検査する
化合物のアデニレートシクラーゼの活性刺激能を測定す
ることである。本アッセイは、相対能力、最大活性およ
び阻害係数を測定するために用いられる。
上述の阻害係数は、２つの異なるプロトコールによる
アデニレートシクラーゼアッセイによって決定された。
アデニレートシクラーゼアッセイによって決定された。
1.cAMP対グルカゴン濃度のグルカゴン標準曲線を作成し
た。次に、一定量の拮抗剤存在下で、他方のグルカゴン
アッセイ曲線を測定した。この濃度の阻害剤によってグ
ルカゴン活性が50％に低下する時のグルカゴン濃度を次
に測定した。
た。次に、一定量の拮抗剤存在下で、他方のグルカゴン
アッセイ曲線を測定した。この濃度の阻害剤によってグ
ルカゴン活性が50％に低下する時のグルカゴン濃度を次
に測定した。
2.最大応答の90％を呈するグルカゴン量を含有する一連
の試験管を準備した。拮抗剤の量を増加しながら添加し
最大応答の45％に応答を低下させる濃度を測定した。
の試験管を準備した。拮抗剤の量を増加しながら添加し
最大応答の45％に応答を低下させる濃度を測定した。
正常のグルカゴン循環濃度レベルはおよそ10-10モル
であるので、阻害係数12の製剤はインビボで0.4μg/ml
の血中濃度で存在しさえすれば、グルカゴンの作用を完
全に阻止できる。本発明の化合物類は、およそ36までの
阻害係数を有しているが、しかし15までが好適であり、
少なくとも10％の膜結合活性を同時に有している。阻害
係数は12またはそれ未満であるのがはるかに好ましい。
であるので、阻害係数12の製剤はインビボで0.4μg/ml
の血中濃度で存在しさえすれば、グルカゴンの作用を完
全に阻止できる。本発明の化合物類は、およそ36までの
阻害係数を有しているが、しかし15までが好適であり、
少なくとも10％の膜結合活性を同時に有している。阻害
係数は12またはそれ未満であるのがはるかに好ましい。
以下の表に、グルカゴンおよび本発明のある化合物類
についての測定結果を示す。
についての測定結果を示す。
一種のアミドである第２列の化合物が対応するカルボ
キシル化合物に比しはるかし高い膜結合能を有している
ことがわかる。
キシル化合物に比しはるかし高い膜結合能を有している
ことがわかる。
本発明の製剤は一般にインシュリンと同様の方法で、
すなわち非経口的にまたは静注で投与される。これらの
化学構造および活性はインシュリンによる似ているの
で、それらは一般にインシュリンの場合と同型の薬剤学
的に容認できる賦形剤とともに投与される。それらは実
際、同投与単位のアンシュリンと併用投与できる。ま
た、同組成ではないがインシュリンそのものと同時に、
それらを投与することができる。
すなわち非経口的にまたは静注で投与される。これらの
化学構造および活性はインシュリンによる似ているの
で、それらは一般にインシュリンの場合と同型の薬剤学
的に容認できる賦形剤とともに投与される。それらは実
際、同投与単位のアンシュリンと併用投与できる。ま
た、同組成ではないがインシュリンそのものと同時に、
それらを投与することができる。
本発明の製剤は両性であるので、遊離塩基、酸添加塩
または金属塩として使用できる。もちろん、前記塩類は
薬剤学的に容認できるものでなければならず、これらに
は、金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金
属塩が挙げられるが、カリウム塩またはナトリウム塩が
適している。非常に多くの薬剤学的に容認できる酸添加
塩を用いることができる。これらには、有機酸および無
機酸の双方から調製した塩が挙げられるが、鉱酸が望ま
しい。例えば、典型的は酸としては、クエン酸、コハク
酸、乳酸、塩酸が臭化水素酸が挙げられる。このような
製剤は、当業者に周知の方法によって容易に調製でき
る。
または金属塩として使用できる。もちろん、前記塩類は
薬剤学的に容認できるものでなければならず、これらに
は、金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金
属塩が挙げられるが、カリウム塩またはナトリウム塩が
適している。非常に多くの薬剤学的に容認できる酸添加
塩を用いることができる。これらには、有機酸および無
機酸の双方から調製した塩が挙げられるが、鉱酸が望ま
しい。例えば、典型的は酸としては、クエン酸、コハク
酸、乳酸、塩酸が臭化水素酸が挙げられる。このような
製剤は、当業者に周知の方法によって容易に調製でき
る。
本発明の製剤は、注入用すなわち静注用非経口組成物
として通常提供される。それらは、例えば、不活性溶剤
に懸濁することができ、ゴマ油、ピーナッツオイルまた
はオリーブ油などの植物性油が望ましい。これとは別
に、pH5.6から7.4の等張緩衝水溶液に懸濁することもで
きる。有用な緩衝液としては、クエン酸ナトリウム−ク
エン酸およびリン酸ナトリウム−リン酸が挙げられる。
として通常提供される。それらは、例えば、不活性溶剤
に懸濁することができ、ゴマ油、ピーナッツオイルまた
はオリーブ油などの植物性油が望ましい。これとは別
に、pH5.6から7.4の等張緩衝水溶液に懸濁することもで
きる。有用な緩衝液としては、クエン酸ナトリウム−ク
エン酸およびリン酸ナトリウム−リン酸が挙げられる。
望ましい等張性は、塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース、ほう酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコー
ルまたはその他の無機溶質または有機溶質のような薬剤
学的に容認できる他剤を用いて得ることができる。塩化
ナトリウムは特にナトリウムイオン含有緩衝剤の場合に
望ましい。
ース、ほう酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコー
ルまたはその他の無機溶質または有機溶質のような薬剤
学的に容認できる他剤を用いて得ることができる。塩化
ナトリウムは特にナトリウムイオン含有緩衝剤の場合に
望ましい。
望む時には、前記溶液はメチルセルロースのような濃
稠化剤によって稠度を高めることもできる。それらは、
油中水型または水中油型の懸濁状態として調製できる。
広範な種類の薬剤学的に容認できる懸濁剤、例えばアカ
シア粉末または、トリトン（Triton）の様なアルキルア
リルポリエーテルアルコール硫酸エステルやスルホン酸
エステルなどを用いることができる。
稠化剤によって稠度を高めることもできる。それらは、
油中水型または水中油型の懸濁状態として調製できる。
広範な種類の薬剤学的に容認できる懸濁剤、例えばアカ
シア粉末または、トリトン（Triton）の様なアルキルア
リルポリエーテルアルコール硫酸エステルやスルホン酸
エステルなどを用いることができる。
本発明による治療上有用な組成物は、一般に認められ
ている方法にしたがって、成分を混合することによって
調製できる。例えば、選択した成分を単にブレンダーま
たは他の標準的装置中で混合し濃縮された混合物を産生
し、次いで水、または濃稠化剤および可能であればpH調
節のための緩衝剤または等張性を調節するための別の溶
質を添加することによって、最終濃度および粘性を調整
できる。
ている方法にしたがって、成分を混合することによって
調製できる。例えば、選択した成分を単にブレンダーま
たは他の標準的装置中で混合し濃縮された混合物を産生
し、次いで水、または濃稠化剤および可能であればpH調
節のための緩衝剤または等張性を調節するための別の溶
質を添加することによって、最終濃度および粘性を調整
できる。
医師の使用のため、前記組成物は通常インシュリン存
在下で糖新生または血糖値を選択したレベルにコントロ
ールするために一回または複数回投与で効果のある量の
グルカゴン類似体を含有する投与単位剤形で提供され
る。当業者にとって明らかであるように、患者の年令お
よび体重、これまで用いられてきたインシュリンの量、
到達すべき血糖値レベル、選択したグルカゴン類似体の
阻害係数およびその他の因子などを含めた多くの因子に
応じて治療薬剤の有効量は異なる。典型的な投与単位に
は0.2〜0.8μg/mlが含有されているが、この範囲から外
れた種々の変動が可能であり、それでもなおかつ有効な
結果を得ることができる。
在下で糖新生または血糖値を選択したレベルにコントロ
ールするために一回または複数回投与で効果のある量の
グルカゴン類似体を含有する投与単位剤形で提供され
る。当業者にとって明らかであるように、患者の年令お
よび体重、これまで用いられてきたインシュリンの量、
到達すべき血糖値レベル、選択したグルカゴン類似体の
阻害係数およびその他の因子などを含めた多くの因子に
応じて治療薬剤の有効量は異なる。典型的な投与単位に
は0.2〜0.8μg/mlが含有されているが、この範囲から外
れた種々の変動が可能であり、それでもなおかつ有効な
結果を得ることができる。
Claims (21)
- 【請求項１】アミノ末端ヒスチジンを除去し第９番目の
アスパラギン酸部分をグルタミン酸部分に置換したこと
を特徴とし、少なくとも10％の相対的膜結合活性とおよ
そ36までの阻害係数を有するグルカゴン同族体。 - 【請求項２】請求項第１項記載の化合物のアミド。
- 【請求項３】des−His1−〔Glu9〕グルカゴン。
- 【請求項４】des−His1−〔Glu9〕グルカゴンアミド。
- 【請求項５】請求項第１項、第２項、第３項、または第
４項記載の化合物の薬剤学的に容認できる金属添加塩ま
たは酸添加塩。 - 【請求項６】薬剤学的に容認できる担体、およびアミノ
末端ヒスチジンを除去し第９番目のアスパラギン酸部分
をグルタミン酸部分に置換したことを特徴とし少なくと
も10％の相対的膜結合活性とおよび36までの阻害係数を
有するグルカゴン同族体を含有する非経口用グルカゴン
拮抗剤。 - 【請求項７】前記グルカゴン同族体がアミドである請求
項第６項記載の非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項８】前記グルカゴン同族体がdes−His1−〔Glu
9〕グルカゴンである請求項第６項記載の非経口用グル
カゴン拮抗剤。 - 【請求項９】前記グルカゴン同族体がdes−HIs1−〔Glu
9〕グルカゴンアミドである請求項第６項記載の非経口
用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１０】薬剤学的に容認できる担体、およびアミ
ノ末端ヒスチジンを除去し第９番目のアスパラギン酸部
分をグルタミン酸部分に置換したことを特徴とし少なく
とも10％の相対的膜結合性とおよそ36までの阻害係数を
有するグルカゴン同族体の薬剤学的に容認できる金属添
加塩または酸添加塩を含有する非経口用グルカゴン拮抗
剤。 - 【請求項１１】前記グルカゴン同族体がアミドである請
求項第10項に記載の非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１２】前記グルカゴン同族体がdes−His1−〔G
lu9〕グルカゴンである請求項第10項に記載の非経口用
グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１３】前記グルカゴン同族体がdes−HIs1−〔G
lu9〕グルカゴンアミドというアミドである請求項第10
項に記載の非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１４】薬剤学的に容認できる担体、およびアミ
ノ末端ヒスチジンを除去し第９番目のアスパラギン酸部
分をグルタミン酸部分に置換したことを特徴とし少なく
とも10％の相対的膜結合性とおよそ36までの阻害係数を
有するグルカゴン同族体を約0.2から0.8μg/ml含有する
投与単位剤形の非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１５】前記グルカゴン同族体がアミドである請
求項第14項記載の投与単位剤形である非経口用グルカゴ
ン拮抗剤。 - 【請求項１６】前記グルカゴン同族体がdes−His1−〔G
lu9〕グルカゴンである請求項第14項記載の投与単位剤
形である非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１７】前記グルカゴン同族体がdes−HIs1−〔G
lu9〕グルカゴンアミドである請求項第14項記載の投与
単位剤形である非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１８】薬剤学的に容認できる担体、およびアミ
ノ末端ヒスチジンを除去し第９番目のアスパラギン酸部
分をグルタミン酸部分に置換したことを特徴とし少なく
とも10％の相対的膜結合性とおよそ36までの阻害係数を
有する薬剤学的に容認できるグルカゴン同族体の金属添
加剤または酸添加塩を約0.2から0.8μg/ml含有する投与
単位剤形の非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項１９】前記グルカゴン同族体がアミドである請
求項第18項記載の投与単位剤形である非経口用グルカゴ
ン拮抗剤。 - 【請求項２０】前記グルカゴン同族体がdes−His1−〔G
lu9〕グルカゴンである請求項第18項記載の投与単位剤
形である非経口用グルカゴン拮抗剤。 - 【請求項２１】前記グルカゴン同族体がdes−HIs1−〔G
lu9〕グルカゴンアミドである請求項第18項記載の投与
単位剤形である非経口用グルカゴン拮抗剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US053,407 | 1987-05-22 | ||
| US53,407 | 1987-05-22 | ||
| US07/053,407 US4879273A (en) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Glucagon homologs and therapeutic use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02501219A JPH02501219A (ja) | 1990-04-26 |
| JP2565762B2 true JP2565762B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=21984014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63505281A Expired - Lifetime JP2565762B2 (ja) | 1987-05-22 | 1988-05-19 | グルカゴン同族体の合成とその治療用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4879273A (ja) |
| EP (1) | EP0314781B1 (ja) |
| JP (1) | JP2565762B2 (ja) |
| DE (1) | DE3887445T2 (ja) |
| WO (1) | WO1988009341A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10814051B2 (en) | 2015-06-17 | 2020-10-27 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Filter element for blood processing filter and blood processing filter |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69128479T2 (de) * | 1990-08-31 | 1998-06-04 | Univ Rockefeller | Glukagon-analoge mit austauschungen oder deletionen in asp-9 |
| US5143902A (en) * | 1990-08-31 | 1992-09-01 | The Rockefeller University | Glucagon analogs with ASP9 replacements or deletions |
| DK0567562T3 (da) * | 1991-01-17 | 1996-07-29 | Zymogenetics Inc | Fremgangsmåde til påvisning af glucagonantagonister |
| US5408037A (en) * | 1991-01-17 | 1995-04-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for detecting glucagon antagonists |
| US5510459A (en) * | 1991-01-17 | 1996-04-23 | Zymogenetics, Inc. | Glucagon antagonists |
| US5480867A (en) * | 1993-12-29 | 1996-01-02 | The Rockefeller University | Glucagon analogs with serine replacements |
| US20040018959A1 (en) * | 2002-05-02 | 2004-01-29 | Randall S. Hickle | System and methods of lipid removal from the body |
| US7655618B2 (en) | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| NZ541365A (en) | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| WO2013004983A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Imperial Innovations Limited | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1643345C3 (de) * | 1967-08-19 | 1975-09-25 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Glucagonderivat und Verfahren zur Herstellung von Glucagon |
| US4423034A (en) * | 1980-10-16 | 1983-12-27 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of antibodies |
-
1987
- 1987-05-22 US US07/053,407 patent/US4879273A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-19 WO PCT/US1988/001748 patent/WO1988009341A1/en active IP Right Grant
- 1988-05-19 EP EP88906276A patent/EP0314781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DE DE88906276T patent/DE3887445T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-05-19 JP JP63505281A patent/JP2565762B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10814051B2 (en) | 2015-06-17 | 2020-10-27 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Filter element for blood processing filter and blood processing filter |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0314781B1 (en) | 1994-01-26 |
| EP0314781A1 (en) | 1989-05-10 |
| WO1988009341A1 (en) | 1988-12-01 |
| DE3887445T2 (de) | 1994-05-11 |
| EP0314781A4 (en) | 1990-10-24 |
| DE3887445D1 (de) | 1994-03-10 |
| JPH02501219A (ja) | 1990-04-26 |
| US4879273A (en) | 1989-11-07 |
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