JP2521215B2 - Ｌ−形１：１金属メチオニン錯体 - Google Patents

Ｌ−形１：１金属メチオニン錯体

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JP2521215B2 JP4176177A JP17617792A JP2521215B2 JP 2521215 B2 JP2521215 B2 JP 2521215B2 JP 4176177 A JP4176177 A JP 4176177A JP 17617792 A JP17617792 A JP 17617792A JP 2521215 B2 JP2521215 B2 JP 2521215B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明はＬ−形１：１金属メチオニン錯体
に関する。
【０００２】
【発明の背景】動物・人間を問わず食餌療法の場合微量
元素の亜鉛、クロム、マンガンや鉄、そして必須アミノ
酸メチオニンを十分に供給することは重要であり、この
ことは古くから文献でも認められている。亜鉛、マンガ
ンや鉄などの微量ミネラルは少量でも、食餌療法におい
て極めて大切な役割を果すだけでなく、スキンケア等の
理由からも重要であることが実証されている。また、家
畜などの動物に必須アミノ酸と亜鉛、マンガンや鉄等の
微量ミネラルとの混合物を含む飼料を与えることは常識
になっている。
【０００３】また従来知られているように、遊離必須ア
ミノ酸や、亜鉛、クロム、マンガンや鉄などの無機水溶
性塩を単に選択的に給餌することは効率の最もよい食事
療法とはいえない。というのは、アミノ酸や遷移金属は
いずれも、塩化亜鉛、塩化クロム、塩化マンガンや塩化
鉄等の通常の単純な塩を単に選択的に給餌しても、生物
学的に最も効率よく利用されないからである。
【０００４】以上の知識をもとにして、本出願人は過去
に亜鉛、クロム、マンガン及び鉄のある種の１：１錯体
を合成し、これらについて特許を受けている。例示すれ
ば、米国特許第３，９４１，８１８号、同第３，９２
４，４３３号、同第３，９５０，３７２号、同第４，０
２１，５６９号、及び同第４，０６７，９９４号であ
る。いずれの特許も、α−アミノ酸、好ましくはメチオ
ニンと、亜鉛、クロム、マンガン及び鉄を始とする遷移
金属との１：１錯体に関するものである。これら錯体は
いずれも１：１錯体であるが、理由は１：１錯体は水溶
性が高く、生物学的利用性も高く、また遷移金属及びア
ミノ酸の両者について生体が最大限に利用できるように
効率よく転化できるからである。これらはいずれも上記
特許公報に記載されているデータから実証されている。
【０００５】上記特許公報には、金属・メチオニン錯塩
のラセミ混合物及びその製法が開示されている。即ち、
得られた塩は金属・メチオニン錯体内に、Ｄ−形メチオ
ニンとＬ−形メチオニンとのラセミ混合物であるメチオ
ニンを含む１：１錯塩である。最近になって、生物学的
に利用できるのはＬ−形メチオニンだけであることが発
見されたが、今までは、生体自身の生化学系内でＤ−形
メチオニンはＬ−形メチオニンに転化すると考えられて
いた。しかし、これは事実ではなく、実際には、Ｄ−形
メチオニンは単に生体を通過するだけで、むだになって
いるだけである。これに伴い、会合している遷移金属も
むだになっている。あるいは、生体系が利用するにして
もその効率は悪い。
【０００６】ところが、錯体が実質的に純粋なＬ−形錯
体ならば、亜鉛、クロム、マンガンや鉄等の遷移金属及
びメチオニンの両者についてこれらを生物学的に最大限
まで利用できることが判明した。この結果、使用量を例
えば従来の半分にしても、同程度の生物学的利用性維持
できる。理由は単純なことで、飼料が１００％Ｌ−形な
らば、生物学的利用性も従って１００％であるというこ
とである。
【０００７】即ち、本発明の第１の目的は、実質的に純
粋な１：１Ｌ−形遷移金属（亜鉛、クロム、マンガン及
び鉄）・メチオニン錯塩を提供することである。このよ
うに、Ｌ−形のみにすることで、使用量を従来の半分に
でき、にもかかわらずアミノ酸及び遷移金属のいずれに
ついても同程度の生物学的利用性及び栄養補給を達成で
きる。勿論コスト削減も達成できる。
【０００８】本発明の第２の目的はメチオニンと亜鉛、
クロム、マンガン及び鉄との実質的に純粋な１：１Ｌ−
形錯体を製造する方法を提供することである。
【０００９】本発明の第３の目的は動物・人間を問わず
食餌療法用組成物を提供することである。本組成物によ
れば、錯体投与量を従来に比較して半減でき、にもかか
わらず従来投与量の場合と同程度に生体内に亜鉛、クロ
ム、マンガン及び鉄、そしてメチオニンを同化できる。
【００１０】上記目的及びその他の目的を実現するため
にはどうすればよいかは以下の記載から明らかになるは
ずである。
【００１１】
【発明の要約】本発明は下記一般式： ［ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＭ］wＸ （但し、Ｍは亜鉛、クロム、マンガン及び鉄からなる群
から選択する金属、Ｘは陰イオン、そしてｗはＸの陰イ
オン電荷をバランスさせる整数である）で表される新規
な、実質的に純粋な１：１Ｌ−形遷移金属・メチオニン
錯塩に関する。これら化合物はいずれもＬ−形錯体であ
り、従って生体の生化学系に容易に吸収され、また分配
され、そして最も効率良く利用される形で遷移金属及び
メチオニンの両者を提供する。従って、本化合物はアミ
ノ酸及び遷移金属の両者を最も経済的かつ効率的に利用
でき、そして高度に生物学的に利用できる源として働く
ものである。
【００１２】１：１金属イオン・メチオニン錯体の製造
については詳細には説明しない。但し、実質的に純粋な
１：１Ｌ−形塩を製造する方法は前記本出願による特許
公報のラセミ混合物の製造方法とは若干異なっているの
で、ここでは、本質的な方法特徴についてのみ説明して
おく。まづ重要なことは、本発明化合物は固体として単
離できることである。また、本発明化合物は安定な上
に、水溶性である。さらに、本発明化合物は１：１錯体
である。というのは、１：１錯体が最も有用だからであ
る。また、１：１錯体は所望の安定性をもち、しかもア
ミノ酸との錯体として遷移金属を有効に保持するが、吸
収されない金属に強く結合しない点においても有用であ
る。本発明化合物は金属及びメチオニンをいずれも容易
に処理でき、かつ水溶性の安定な形として提供するが、
これは通常は可溶ではない２：１塩からみて対照的であ
る。そして１：１錯塩はｐＨを７かそれ以下に、好まし
くは酸性側に、特に２〜６の範囲に維持すると得られ
る。
【００１３】本発明方法によれば、亜鉛、クロム、マン
ガン及び鉄・メチオニン錯体のそれぞれについて前記特
許公報に記載されているように反応を実施することによ
り実質的に純粋な１：１Ｌ−形錯体を得ることができ
る。但し、一つの大きな違いがある。即ち、使用するメ
チオニンは、前記特許公報記載と異なりＤＬラセミ混合
物ではない。換言すれば、Ｄ−形メチオニンから分離し
たＬ−形でなければならず、Ｌ−形のみを使用する。従
って、反応にはＬ−形メチオニンのみ使用するので、得
られるのはＬ−形遷移金属錯体塩のみである。ここで
“実質的に純粋な”とは工業的に１００％Ｌ−形メチオ
ニンという意味である。一般に、Ｌ−形は発酵法により
得られる。例えば、Ｌ−メチオニンの発酵法製造を記載
しているＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ８３
（１３）：１１２３６９ｘを参照すればよい。これによ
れば、ＭｅＯＨ培地で培養すると、ＭｅＯＨを同化する
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ
又はＰｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒのいずれかを使用
してＬ−メチオニンを製造する。即ち、７ｇの（Ｎ
Ｈ4）2ＳＯ4、１．５ｇの尿素、２ｇのＫＨ2ＰＯ4、７
ｇのＫ2ＨＰＯ4、０．５ｇのＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１ｇ
の酵母エキス、２０ｇのＣａＣＯ3、１０ｇのＦｅＳＯ4
・７Ｈ2Ｏ、８ｇのＭｎＳＯ4・４５Ｈ2Ｏ、１ｇのチア
ミン−ＨＣｌ、１０ｍｇのフェノールレッド、１０ｍ
ｕ．ｇのビオチン及び２０ｍｌのＭｅＯＨを含む培地で
３０℃６７時間を抗エチオニンミュータントであるＰｒ
ｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｃａｎｄｉｄｕｓ ＥＮ
−２（ＦＥＲＭ−Ｐ２１６０）を培養した。培養１６、
２４及び４０時間後にＭｅＯＨをそれぞれ１、２及び２
％の濃度で加えた。Ｌ−メチオニン収量は９２ｍｇ／ｌ
であった。培養液（２リットル）に４０ｇのＣａＣｌ2・２
Ｈ2Ｏを加え、沈澱物を遠心分離した。上澄み液を減圧
下濃縮し、生成沈澱物を遠心分離した。上澄み液（４５
ｍｌ）をＤｉａｉｏｎ ＳＫ−１（Ｈ+）カラムに充填
し、吸着したＬ−メチオニンを０．３ＮのＮＨ4ＯＨで
溶離し、ＭｅＯＨから析出処理して、８５ｍｇを得た。
【００１４】他の文献には菌株によるＬ−メチオニンの
産生が記載されている。例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａ
ｂｓｔｒａｃｔｓ ８２（５）：２９６３８（２−オキ
シ酸からのＬ−アミノ酸の産生）、及びＣｈｅｍｉｃａ
ｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ８１（１３）：７６４７６ｃ
（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの抗エチオニンミュー
タントによりメチオニン産生）を参照すればよい。さら
に、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＣＡ７５（１
７）：１０８５１２ｆに記載されているところによれ
ば、Ｌ−メチオニンはそれ自体が飼料として、脂肪肝防
止剤として、あるいは動物の肝臓病の治療に有効であ
る。また、このＬ−メチオニン自体は抗α−メチルメチ
オニンｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ菌株による発酵
により産生したとある。さらに、メチオニン等のＬ−ア
ミノ酸の酵素による合成についてはＥｕｒｏｐｅａｎ
Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
（Ｖｏｌ．４７０１〜１１）に記載されている。著者は
ＤｅｇｕｓｓａＡＧ（メチオニンの製造販売元）の社友
である。この論文では、Ｌ−アミノ酸のプロキラルプリ
カーサーからの酵素合成は、デイアイソマー（ｄｅｉｓ
ｏｍｅｒ）のない所望の立体特異性形を直接生成できる
ので好ましい反応とされている。
【００１５】つまり、Ｌ−メチオニン自体はＤｅｇｕｓ
ｓａＡＧ等の会社から簡単に入手できる。あるいは、Ｌ
−メチオニンはＬ−形メチオニンのみを産生することが
知られている細菌を使用する発酵法により、そしてプロ
キラルプリカーサーからの加水分解酵素によるＤＬ混合
物の分割により製造できる。あるいは、Ｌ−メチオニン
は、所望ならば、他の公知の化学的分割法によってラセ
ミ混合物を分割して得ても良い。
【００１６】以下実施例により、実質的に純粋な１：１
Ｌ−形の亜鉛、クロム、マンガン及び鉄の各メチオニン
を製造例を説明する。本明細書で、“実質的に純粋な”
とは多数のＬ−形錯塩を意味する。一般に、純度でいえ
ば、９０％以上、あるいはほぼ１００％である。なお、
下記実施例では、化合物はいずれも溶液から単離したも
のである。また、いずれも安定であり、水溶性固体であ
り、簡単に製造できるもので、簡単に使用でき、処理で
きる１：１Ｌ−形錯塩である。また、使用したＬ−形メ
チオニンは１００％Ｌ−形と表示されていたＤｅｇｕｓ
ｓａＡＧ製であった。
【００１７】
【実施例１】６５ポンドの熱水（２００°Ｆ）に２８ポ
ンドの水和化硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ4・Ｈ2Ｏ）を加えた。
硫酸亜鉛が完全に溶解するまでこの混合物を攪拌した。
次に、連続攪拌しながら、純粋なＬ−メチオニン２２ポ
ンドを加えた。この高温溶液をほぼ１０分間攪拌し、溶
液を加熱して、その温度を２００°Ｆに維持した。通常
の方法により溶液を噴霧乾燥した。さらさらした粉末を
回収し、亜鉛及びメチオニンについて分析した。亜鉛含
量及びメチオニン含量はそれぞれ２０．５１％及び４
４．４％であった。
【００１８】
【実施例２】水和化硫酸亜鉛（ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、５
７．５ｇ、０．２モル）及びＬ−メチオニン（２９．８
４ｇ、０．２モル）を蒸発皿で完全に混合する。混合物
を蒸気浴で加熱し、ペーストをつくる。加熱を６０分間
続け、ペーストをホットエアオーブンに移し、９０℃で
２０分間乾燥する。収量は６３．３ｇ。定量分析結果。
亜鉛２０．３７％、Ｌ−メチオニン４６．５％。即ち、
この亜鉛／メチオニン比は亜鉛・メチオニンの１：１錯
体に相当する。赤外線分析及び滴定曲線分析は、前記実
施例と同様に、亜鉛・メチオニンアシッドサルフェート
の存在を示す。生成物はさらさらした粉末である。
【００１９】
【実施例３】塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2、６８．０ｇ、０．
５モル）を水（６８．０ｇ）に溶解し、溶液を９０℃に
加熱する。Ｌ−メチオニン（７４．６ｇ、０．５モル）
を加え、温度を９０℃に１時間維持して、亜鉛メチオニ
ンクロリド溶液を生成する。生成物の亜鉛含量は２１．
２％、Ｌ−メチオニン含量は５３．９％である。前記実
施例と同様な定量分析及び機器分析は亜鉛メチオニンク
ロリドの１：１錯塩の存在を示す。
【００２０】
【実施例４】６．０８Ｎの塩酸１６５ｍｌにＬ−メチオ
ニン（７４．６ｇ、０．５モル）を溶解し、酸化亜鉛
（４０．６５ｇ）を加える。混合物を９０℃で１時間加
熱し、亜鉛メチオニンクロリド溶液を生成する。生成物
の亜鉛含量は１９．９％、Ｌ−メチオニン含量は４４．
０％である。前記実施例と同様な定量分析及び機器分析
は亜鉛メチオニンクロリドの１：１錯塩の存在を示す。
【００２１】
【実施例５】（１：１マンガンメチオニンアシッドサル
フェートの製造）蒸気浴で加温した状態にある蒸留水約
７０ｍｌにＬ−メチオニン（１．４９ｇ、０．０１モ
ル）を溶解する。次に、溶液を冷却する。硫酸マンガン
一水和塩（１．６９ｇ、０．０１モル）を温水約１５ｍ
ｌに溶解し、前記のメチオニン溶液に加える。
【００２２】蒸気浴で混合物を加温し、高真空作動回転
蒸発器で水の大部分を除去する。４８〜５５℃の浴温度
で大部分の水が蒸発する。
【００２３】固体結晶質の白色粒状物が得られる。これ
を濾過し、乾燥すると、２．２ｇの乾燥物が得られる。
融点を求めたところ、２４４〜２５４℃である。次に、
（減圧沸騰状態の）ベンゼン上でサンプルを一夜乾燥す
る。融点を再び求めたところ、２５１〜２５２℃であ
る。
【００２４】炭素、水素、窒素及びマンガンについてサ
ンプルを赤外線分析、メチオニン分析及び定量分析す
る。赤外線分析では、Ｌ−メチオニンに特有なピークで
ある強いピークが２１００ｃｍ-に認められない。反応
体のピーク構造とは異なる生成物のピーク構造は１：１
マンガンメチオニンアシッドサルフェートの生成を示す
ものである。定量分析の結果を次にまとめる。
【００２５】 理論量 実測量 メチオニン ４９．９４％ ５１．７８％（平均） マンガン １８．３％ １４．３５％（平均） 炭素 ２０．０％ ２１．７％ 水素 ３．６９％ ４．６３％ 窒素 ４．６６％ ４．７１％
【００２６】定量分析理論量と実測量との近い関係、赤
外線分析、異なる融点すべてが所望混合物の存在を示
す。
【００２７】得られる１：１マンガンメチオニンアシッ
ドサルフェートは白色の結晶質である。これは１５℃で
水１ｍｌに１ｇの割合で水に容易に溶解し、溶液は放置
しても安定である。また、生成物は合成胃液及び腸液の
いずれにも容易に溶ける。これら溶解性は、同様な条件
で水にゆっくり溶ける硫酸マンガンやＬ−メチオニンか
らみて対照的である。
【００２８】
【実施例６】 （１：１第２鉄メチオニンアシッドサルフェート）硫酸
鉄（ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、２７．８ｇ、０．１モル）を
水（５．０ｇ）及び濃硫酸（５．１ｇ）と混合する。混
合物を完全に混合し、これに過酸化水素（３０％溶液、
１０．５ｇ）を滴下する。過酸化水素を加えると、溶液
の温度が上昇し、ガスが発生する。Ｈ2Ｏ2を加えると、
硫酸鉄の緑色が赤褐色に変化する。高温溶液をＬ−メチ
オニン（１４．９ｇ）で処理すると、深紅の澄明な溶液
が得られる。その重量の７５％まで溶液を減圧濃縮し、
ガラスプレートに薄膜として展開し、８５℃のオーブン
で３０分間加熱する。得られる乾燥体を粉砕すると、第
２鉄メチオニンサルフェートの深紅粉末が得られる。
【００２９】
【実施例７】 （１：１クロムメチオニンサルフェート）０．０４モル
のエチルアルコールを存在させた状態で、２ｇのクロム
プラス６オキシド（０．０２モル）を０．０３モルの硫
酸と反応させる。クロムプラス６オキシドをクロムプラ
ス３サルフェートに還元する。溶液が緑色に変色し、ア
セトアルデヒドの臭いが発生しなくなるまで反応混合物
を加熱、沸騰する。その後、２．９８ｇのＬ−メチオニ
ンを加え、暗緑色のペーストが生成するまで、混合物を
蒸気浴で加熱する。混合物をホットエアオーブンで乾燥
し、前記と同様に、機器分析及び定量分析をおこなう。
１：１Ｌ−形クロムメチオニンサルフェート錯塩の存在
が認められる。
【００３０】
【実施例８】生物学的利用性について１：１亜鉛（メチ
オニンＤＬ混合物）を試験した。この結果、硫酸亜鉛か
らの亜鉛と比較した場合、約２００％というレベルで亜
鉛を利用できた。一方、ＤＬメチオニンの生物学的利用
性は、錯体ではないＤＬメチオニンで飼育したひな鳥に
比較した場合、わずか約６０％であった。即ち、Ｌ−形
はメチオニンの利用性を実質的に増強させると結論でき
た。実施例生成物の生物学的利用性試験は現在実施中で
ある。
【００３１】
【実施例９】 亜鉛メチオニン錯体のヒト上皮細胞横断輸送 細胞培養モデルを使用して、亜鉛Ｄ−メチオニンサルフ
ェート及び亜鉛Ｌ−メチオニンサルフェートの上皮細胞
横断輸送性について調べた。ヒト結腸ガンからの細胞系
統（Ｃａｃｏ−２）を培地培養した。細胞は連続層を形
成し、細胞間に間隙はなかった。あったとしてもごくわ
ずかであった。細胞層の一側面に加えた物質は生体機序
と同様な機序により上皮細胞層を横断する。
【００３２】亜鉛Ｄ−メチオニンサルフェートは細胞膜
を横断しなかった。亜鉛Ｌ−メチオニンサルフェートは
細胞膜を横断した。同様にＤ−メチオニンは細胞膜を横
断しなかったが、Ｌ−メチオニンは自由に横断した。こ
れらの結果は、これらアミノ酸は特殊な輸送系により上
皮細胞を横断することを意味している。この輸送系は天
然のＬ−メチオニンに対しては鏡像的特異性である。さ
らに、遊離アミノ酸についても、亜鉛メチオニンサルフ
ェート錯体は同じ輸送系により上皮細胞膜を横断すると
考えられる。亜鉛ＤＬ−メチオニンサルフェートは亜鉛
Ｄ−メチオニンサルフェートと亜鉛Ｌ−メチオニンサル
フェートとの等量混合物なので、この混合物の亜鉛Ｌ−
メチオニンサルフェートのみが上皮細胞膜を横断し、生
物学的に利用されると結論しても間違いがないはずであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 11/00 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 11/00 Ａ 13/00 9450−4Ｈ 13/00 Ａ 15/02 9450−4Ｈ 15/02

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式： ［ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＭ］ｗＸ （但し、Ｍは亜鉛、クロム、マンガン及び鉄からなる群
    から選択する金属、Ｘは陰イオン、そしてｗはＸの陰イ
    オン電荷をバランスさせる整数である）で表される実質
    的に純粋な１：１Ｌ−形遷移金属・メチオニン錯塩。
  2. 【請求項２】 動物生体及び人体内におけるメチオニ
    ン、及び亜鉛、クロム、マンガン又は鉄の吸収、分配及
    び利用性を有効に強化することによって動物及び人体の
    栄養補給及び健康を増進するさいに、 亜鉛、クロム、マンガン又は鉄、及びメチオニンからな
    る食餌療法組成物として、下記一般式： ［ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＭ］ｗＸ （但し、Ｍは亜鉛、クロム、マンガン及び鉄からなる群
    から選択する金属、Ｘは陰イオン、そしてｗはＸの陰イ
    オン電荷をバランスさせる整数である）で表される実質
    的に純粋な１：１Ｌ−形遷移金属・メチオニン錯塩の有
    効量を含む食餌療法組成物を与えることからなる栄養補
    給・健康増進方法。
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