JP2024527273A - Ｋｒａｓ変異体タンパク質の阻害剤としてのピラゾリル誘導体 - Google Patents

Ｋｒａｓ変異体タンパク質の阻害剤としてのピラゾリル誘導体 Download PDF

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リリアン ジャンヌ ローティオス，エドウィジュ
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リゴリアー，パスカル
シュトゥッツ，ステファン
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩；【化１】TIFF2024527273000490.tif26170及び前記化合物の治療的使用を提供する。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬組成物を提供する。

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式において電子的に提出された配列表を含む。２０２２年６月３日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５９１１９－ＷＯ－ＰＣＴ ＳＱＬ＿ＳＴ２５と命名され、サイズは７，０８６バイトであり、本明細書とともに提出され、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ピラゾリル誘導体化合物、前記化合物を含む組成物、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害するためのその使用、前記化合物を使用して疾患、特に、癌を治療するか又は予防する方法を提供する。本発明はまた、癌及び本明細書で定義されるとおりの特定の癌の治療における使用のためのそのようなピラゾリル誘導体化合物を提供する。
ＲＡＳは、分子オン／オフスイッチとして作用する小型ＧＴＰアーゼであり、それぞれＧＴＰ／ＧＤＰに結合されるときに活性／不活性状態をとる。増殖因子に応答して、グアニン交換因子は、ＧＤＰをＧＴＰに交換して、Ｒａｓをオンにする。ＧＴＰに結合されたＲＡＳは、エフェクタータンパク質を細胞膜にリクルートする立体構造をとり、それによりシグナル伝達カスケードを活性化して、細胞成長、増殖及び生存をもたらす。これらの癌促進シグナルは、非常に一過的であり、厳重に制御されている。それらは、主にＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）による１０００００倍の促進に起因して、ＲＡＳ自体のＧＴＰアーゼ活性により即座にオフにされる（Ｂｏｓ ＪＬ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌｕｍｅ １２９，Ｉｓｓｕｅ ５，１ Ｊｕｎｅ ２００７，ｐｐ ８６５－８７７）。対照的に、ＲＡＳ変異体は、これらのＧＡＰに対して非感受性であり、ＲＡＳ変異体をＧＴＰ結合状態でより長く存在させ、オン状態に向かうそれらの内因性の加水分解速度に従ってＧＴＰ／ＧＤＰサイクルを変える。
３種のＲＡＳ遺伝子が、癌において最も高頻度に変異される遺伝子ファミリーを構成し、ＲＡＳ変異は約２５％のヒト腫瘍において見出される。３種のパラログの中で、ＫＲＡＳ変異は、最も高頻度（全てのＲＡＳ駆動癌の８５％）である一方で、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳ変異は、より低頻度で報告される（それぞれ１２％及び３％）。大部分のＫＲＡＳ変異は、ホットスポット残基Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１で存在する。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、全てのＫＲＡＳ変異の約１２％に相当し、肺癌患者（約１３％の肺腺腫癌腫（ＬＵＡＣ））、約３～５％結腸腺癌、より少ない割合の他の癌型及び約２０％のＭＹＨポリポーシス結腸直腸腺腫において優勢である（ＣＯＳＭＩＣ ｖ８０ ｄａｔａｂａｓｅ；Ａ．Ａｉｍｅ’ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｅｔ．２０１５，２０８：３９０－５）。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍を有する患者は、既存の療法で十分に治療されていない。現在、治療的使用のために承認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害剤は存在しない。
したがって、癌、特に、Ｇ１２Ｃ変異体Ｒａｓを発現する癌腫瘍の治療、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ駆動癌の治療のための新たな選択肢を開発する必要性が存在し続けている。
不可逆性のＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、以前に記載されている（例えば、国際公開第２０１４１５２５８８号パンフレット、国際公開第２０１７２０１１６１号パンフレット、国際公開第２０１８１１９１８３号パンフレット）。
本発明において記載される化合物は、１２位のシステインと不可逆的な共有結合を形成することによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応し、それを阻害する。これは、ＲＡＳ変異体タンパク質を不活性状態でロックする。これらの化合物の不可逆的な結合は、Ｋ－ＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊する。本発明において記載される化合物は、癌の治療、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって特徴付けられる癌の治療のために使用され得る。
したがって、本発明は、化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びその組み合わせを提供し、癌の治療、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって特徴付けられる癌の治療に有用であり得る。
本発明の第１の態様によれば、本明細書では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024527273000002
（式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンは、０～３個の置換基Ｒ１６で置換され；
Ｇは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
ＲＺは、
Figure 2024527273000003
であり、式中、
Ｗは、Ｎであり；
ｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－（ＣＲ３ ２）ｎ－＊又は＊＊－ＣＲ２＝ＣＲ３－＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｏ、Ｐ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｘの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、ｎは、０、１又は２であり且つｍは、０、１又は２であるか；又は
ｉｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－ＣＲ３＝＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、Ｎ及びＣＲ１Ｃからなる群から選択され、Ｘの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つｍは、０、１又は２であり；
Ｒ１Ｎは、Ｈ及び－ＬＮ－Ｒ２Ｎからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１Ｎは、－ＬＮ－Ｒ２Ｎであるか；又は
Ｒ１Ｎ基及び１つ又は２つのＲ３基を、それらが互いに結合される原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、１～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
Ｒ１Ｎ基及び１つ又は２つのＲ５基を、それらが互いに結合される原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、１～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
Ｒ１Ｃは、存在する場合、各存在で独立して、Ｈ及び－ＬＣ－Ｒ２Ｃからなる群から選択され；且つ／又は
１つ又は２つのＲ１Ｃ基、及び１つ又は２つのＲ３基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）０～３個のヘテロ原子（例えば、１～３個のヘテロ原子、例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル、６員アリール、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、０～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
１つ又は２つのＲ１Ｃ基、及び１つ又は２つのＲ５基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）０～３個のヘテロ原子（例えば、１～３個のヘテロ原子、例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル、６員アリール、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、０～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
２つのＲ１Ｃ基を合わせてオキソを形成するか；又は
２つのＲ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘで置換され；
ＬＮは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ＊、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）＊及びＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、Ｒ２Ｎへの結合点を示し（例えば、ＬＮは、結合である）；
Ｒ２Ｎは、
ｉ）０～３個の置換基Ｒｘ（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
ｉｉ）０～３個（例えば、０～２個）の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立し選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
ｉｖ）ヒドロキシル、
ｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
ｖｉ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたアリール、
ｖｉｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｉｘ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
ｘ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
ｘｉ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２又はＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２）、
ｘｉｉ）ＣＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、及び
ｘｉｉｉ）ＣＮ
からなる群から選択され；
ＬＣは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン又はＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、Ｒ２Ｃへの結合点を示し（例えば、ＬＣは、Ｃ１アルキレンである）；
Ｒ２Ｃは、各存在で、独立して、
ｉ）０～３個の置換基Ｒｘ（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル）により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシル、
ｉｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立し選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
ｉｖ）０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
ｖ）０～３個（例えば、０～２個）の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル（又は３～１０員ヘテロシクリルは、過重水素化される）、
ｖｉ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、及び
ｖｉｉ）
Figure 2024527273000004
（式中、それぞれの場合のＥは、独立して、０～２個（例えば、０個）の置換基Ｒｘにより置換されたＣＨ及びＮから選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含むＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたアリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－アリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、さらにより好ましくは、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル）、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、例えば、ＣＨＦ２）、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＮＲ１ＰＲ１Ｑ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ１ＰＲ１Ｑ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＣ１～Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ５アルキル）２、及びＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｐ及びＲ１Ｑは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか又はＲ１Ｐ及びＲ１Ｑを、それらが互いに結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し；
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、さらにより好ましくは、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、例えば、ＣＨＦ２）、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６シアノアルキルからなる群から選択され；
且つ／又は
ｉ）Ｒ２基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
ｉｉ）Ｒ２基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
ｉｉｉ）Ｒ３基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；又は
ｉｖ）Ｒ３基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成し；
架橋基は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
ｉ）Ｒ２基及びＲ３基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、環を形成し；且つ／又は
ｉｉ）Ｒ４基及びＲ５基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、環を形成し；
環は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；且つ／又は
ｉ）２つのＲ２基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
ｉｉ）２つのＲ３基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
ｉｉｉ）２つのＲ４基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
又は
ｉｖ）２つのＲ５基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成し；
環は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルイル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙｌ）、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルであり、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルは、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
各Ｒｘは、独立して、ａ）Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、ｂ）ハロ（好ましくは、フルオロ）、ｃ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｄ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｅ）シアノ、ｆ）ヒドロキシル、ｇ）アミノ、ｈ）オキソ、ｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｊ）Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｋ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ｌ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ｍ）ＣＯＯＨ、ｎ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｐ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個（好ましくは、０個）の置換基により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ｑ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個（好ましくは、０個）の置換基により置換されたＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ及びＯからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む３～６員ヘテロシクリル、ｒ）ＮＲＸａＲＸｂ、ｓ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸａＲＸｂ、及びｔ）重水素から選択され；
ＲＸａ及びＲＸｂは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ及びＯからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含むＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され（好ましくは、ＲＸａ及びＲＸｂは、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される）；
Ｒ６は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ ２、Ｃ≡ＣＲ７ｂ、又はＣＲ７ｃ ３であり；
Ｒ７ａは、存在する場合、Ｈ又はフルオロであり（好ましくは、Ｒ７ａは、存在する場合、Ｈであり）；
各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）及びＣ（Ｒ７ｄ）３からなる群から選択され、各Ｒ７ｄは、独立して、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びＮＲ７ｅＲ７ｆからなる群から選択され、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆはそれぞれ、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７ｅ及びＲ７ｆを、それらが互いに結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクリルを形成し、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素であり）、１つのＲ７ｄ置換基がＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル又はＮＲ７ｅＲ７ｆからなる群から選択される場合、他の２つのＲ７ｄ置換基は両方ともにＨであることを条件とし；
１つのＲ７ｃは、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され（好ましくは、１つのＲ７Ｃは、Ｈであり）、他の２つのＲ７ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ及びＯ（好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏである）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む３員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ（好ましくは、クロロ）、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、ＯＭｅ）、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、
Figure 2024527273000005
又はＣ（Ｒ８ａ）３であり、各Ｒ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ８ａは、Ｈであり（例えば、各Ｒ８ａは、Ｄであり）、且つ
Ｒ９は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ（Ｒ９ａ）３であり、各Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ９ａは、Ｈであるか（例えば、各Ｒ９ａは、Ｄであるか）、
又はＲ８及びＲ９を、それらが互いに結合されるアリール環と合わせて、
Figure 2024527273000006
を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、Ｍｅ）、及びヒドロキシルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか（好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ又はヒドロキシルである）；又は
Ｒ１０及びＲ１１を合わせて結合して、それらが互いに結合される６員アリール又はヘテロアリールと組み合わせて、９又は１０（好ましくは、９）員縮合二環式アリール又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個（好ましくは、２個）のヘテロ原子（好ましくは、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ及びＯからなる群から選択され、より好ましくは、各ヘテロ原子は、Ｎである）を含有するヘテロアリール基を形成し、前記縮合二環式ヘテロアリール基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）、ＮＨ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ）又はメチルであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｒａは、Ｈ、ＣＮ又はＣ（１３）３であり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、重水素、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びヒドロキシルからなる群から選択され、１つ以下のＲ１３がヒドロキシルであることを条件とするか、
又は２つのＲ１３置換基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群からそれぞれ独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個（好ましくは、１個）のヘテロ原子を含む３～５員ヘテロシクリルを形成し、好ましくは、２つのＲ１３置換基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３シクロアルキルを形成し、第３のＲ１３置換基は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はヒドロキシルであり（好ましくは、第３のＲ１３置換基は、Ｈであり）、
Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＮＨ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ１６基は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ３シアノアルキルからなる群から選択される）が提供される。
本発明の第２の態様によれば、本明細書では、本発明の第１の態様による化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第３の態様によれば、本明細書では、（例えば、癌の治療における）医薬としての使用のための本発明の第１の態様による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の第２の態様による医薬組成物が提供される。
本発明の第４の態様によれば、本明細書では、癌を治療する方法であって、治療有効量の本発明の第１の態様による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の第２の態様による医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
本発明の第５の態様によれば、本明細書では、癌を治療する方法における本発明の第１の態様による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の第２の態様による医薬組成物の使用が提供される。
本発明の第６の態様によれば、本明細書では、癌を治療するための医薬の製造における本発明の第１の態様による化合物若しくは薬学に許容される塩、又は本発明の第２の態様による医薬組成物の使用が提供される。
本発明の第７の態様によれば、本明細書では、本発明の第１の態様による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の第２の態様による医薬組成物及び１種以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせが提供される。
本発明の第８の態様によれば、本明細書では、必要とする対象においてＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、方法が、対象に治療有効量の本発明の第１の態様による化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本発明の第２の態様による医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。
したがって、本発明は、以下の番号を付けられた実施形態を提供する。各実施形態で明記される特徴は、他の明記される特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されるであろう。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2024527273000007
（式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンは、０～３個の置換基Ｒ１６で置換され；
Ｇは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
ＲＺは、
Figure 2024527273000008
であり、式中、
Ｗは、Ｎであり；
ｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－（ＣＲ３ ２）ｎ－＊又は＊＊－ＣＲ２＝ＣＲ３－＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｏ、Ｐ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｘの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、ｎは、０、１又は２であり且つｍは、０、１又は２であるか；又は
ｉｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－ＣＲ３＝＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、Ｎ及びＣＲ１Ｃからなる群から選択され、Ｘの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つｍは、０、１又は２であり；
Ｒ１Ｎは、Ｈ及び－ＬＮ－Ｒ２Ｎからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１Ｎは、－ＬＮ－Ｒ２Ｎであるか；又は
Ｒ１Ｎ基及び１つ又は２つのＲ３基を、それらが互いに結合される原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、１～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
Ｒ１Ｎ基及び１つ又は２つのＲ５基を、それらが互いに結合される原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、１～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
Ｒ１Ｃは、存在する場合、各存在で独立して、Ｈ及び－ＬＣ－Ｒ２Ｃからなる群から選択され；且つ／又は
１つ又は２つのＲ１Ｃ基、及び１つ又は２つのＲ３基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）０～３個のヘテロ原子（例えば、１～３個のヘテロ原子、例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル、６員アリール、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、０～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
１つ又は２つのＲ１Ｃ基、及び１つ又は２つのＲ５基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）０～３個のヘテロ原子（例えば、１～３個のヘテロ原子、例えば、１又は２個のヘテロ原子）を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し（例えば、５又は６員環は、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル、６員アリール、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールである）、０～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
２つのＲ１Ｃ基を合わせてオキソを形成するか；又は
２つのＲ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘで置換され；
ＬＮは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ＊、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）＊及びＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、Ｒ２Ｎへの結合点を示し（例えば、ＬＮは、結合である）；
Ｒ２Ｎは、
ｉ）０～３個の置換基Ｒｘ（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
ｉｉ）０～３個（例えば、０～２個）の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立し選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
ｉｖ）ヒドロキシル、
ｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
ｖｉ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたアリール、
ｖｉｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
ｖｉｉｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｉｘ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
ｘ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
ｘｉ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２又はＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（好ましくは、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２）、
ｘｉｉ）ＣＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、及び
ｘｉｉｉ）ＣＮ
からなる群から選択され；
ＬＣは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン又はＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、Ｒ２Ｃへの結合点を示し（例えば、ＬＣは、Ｃ１アルキレンである）；
Ｒ２Ｃは、各存在で、独立して、
ｉ）０～３個の置換基Ｒｘ（例えば、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル）により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシル、
ｉｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立し選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
ｉｖ）０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
ｖ）０～３個（例えば、０～２個）の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される）１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル（又は３～１０員ヘテロシクリルは、過重水素化される）、
ｖｉ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、及び
ｖｉｉ）
Figure 2024527273000009
（式中、それぞれの場合のＥは、独立して、０～２個（例えば、０個）の置換基Ｒｘにより置換されたＣＨ及びＮから選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含むＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたアリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－アリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、さらにより好ましくは、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル）、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、例えば、ＣＨＦ２）、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＮＲ１ＰＲ１Ｑ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ１ＰＲ１Ｑ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＣ１～Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ５アルキル）２、及びＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１Ｐ及びＲ１Ｑは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか又はＲ１Ｐ及びＲ１Ｑを、それらが互いに結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し；
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（好ましくは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、さらにより好ましくは、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、例えば、ＣＨＦ２）、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シアノ、及びＣ１～Ｃ６シアノアルキルからなる群から選択され；且つ／又は
ｉ）Ｒ２基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
ｉｉ）Ｒ２基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
ｉｉｉ）Ｒ３基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；又は
ｉｖ）Ｒ３基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成し；
架橋基は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
ｉ）Ｒ２基及びＲ３基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、環を形成し；且つ／又は
ｉｉ）Ｒ４基及びＲ５基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、環を形成し；
環は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；且つ／又は
ｉ）２つのＲ２基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
ｉｉ）２つのＲ３基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
ｉｉｉ）２つのＲ４基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；又は
ｉｖ）２つのＲ５基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成し；
環は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルであり、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルは、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
各Ｒｘは、独立して、ａ）Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、ｂ）ハロ（好ましくは、フルオロ）、ｃ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｄ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｅ）シアノ、ｆ）ヒドロキシル、ｇ）アミノ、ｈ）オキソ、ｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｊ）Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｋ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ｌ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ｍ）ＣＯＯＨ、ｎ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｐ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個（好ましくは、０個）の置換基により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ｑ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個（好ましくは、０個）の置換基により置換されたＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ及びＯからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む３～６員ヘテロシクリル、ｒ）ＮＲＸａＲＸｂ、ｓ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸａＲＸｂ、及びｔ）重水素から選択され；
ＲＸａ及びＲＸｂは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ及びＯからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含むＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され（好ましくは、ＲＸａ及びＲＸｂは、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される）；
Ｒ６は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ ２、Ｃ≡ＣＲ７ｂ、又はＣＲ７ｃ ３であり；
Ｒ７ａは、存在する場合、Ｈ又はフルオロであり（好ましくは、Ｒ７ａは、存在する場合、Ｈであり）；
各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）及びＣ（Ｒ７ｄ）３からなる群から選択され、各Ｒ７ｄは、独立して、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びＮＲ７ｅＲ７ｆからなる群から選択され、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆはそれぞれ、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７ｅ及びＲ７ｆを、それらが互いに結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクリルを形成し、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、少なくとも１個のヘテロ原子は、Ｎであり）、１つのＲ７ｄ置換基がＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル又はＮＲ７ｅＲ７ｆからなる群から選択される場合、他の２つのＲ７ｄ置換基は両方ともにＨであることを条件とし；
１つのＲ７ｃは、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され（好ましくは、１つのＲ７Ｃは、Ｈであり）、他の２つのＲ７ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ及びＯ（好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏである）からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む３員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ（好ましくは、クロロ）、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、ＯＭｅ）、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、
Figure 2024527273000010
又はＣ（Ｒ８ａ）３であり、各Ｒ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ８ａは、Ｈであり（例えば、各Ｒ８ａは、Ｄであり）、且つ
Ｒ９は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ（Ｒ９ａ）３であり、各Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ９ａは、Ｈであるか（例えば、各Ｒ９ａは、Ｄであるか）、
又はＲ８及びＲ９を、それらが互いに結合されるアリール環と合わせて、
Figure 2024527273000011
を形成し；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、Ｍｅ）、及びヒドロキシルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか（好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ又はヒドロキシルである）；又は
Ｒ１０及びＲ１１を合わせて結合して、それらが互いに結合される６員アリール又はヘテロアリールと組み合わせて、９又は１０（好ましくは、９）員縮合二環式アリール又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個（好ましくは、２個）のヘテロ原子（好ましくは、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ及びＯからなる群から選択され、より好ましくは、各ヘテロ原子は、Ｎである）を含有するヘテロアリール基を形成し、前記縮合二環式ヘテロアリール基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）、ＮＨ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ）又はメチルであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｒａは、Ｈ、ＣＮ又はＣ（１３）３であり、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、重水素、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びヒドロキシルからなる群から選択され、１つ以下のＲ１３がヒドロキシルであることを条件とするか、
又は２つのＲ１３置換基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群からそれぞれ独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個（好ましくは、１個）のヘテロ原子を含む３～５員ヘテロシクリルを形成し、好ましくは、２つのＲ１３置換基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３シクロアルキルを形成し、第３のＲ１３置換基は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はヒドロキシルであり（好ましくは、第３のＲ１３置換基は、Ｈであり）、
Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＮＨ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ１６基は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ３シアノアルキルからなる群から選択される）。
実施形態１ａ．式（Ｉ）の化合物が、式（１ｉ）による化合物
Figure 2024527273000012
（式中、Ｇ、環Ａ、Ｒａ、ＲＺ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、実施形態１において定義されるとおりである）である、実施形態１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．環Ａが、Ｎ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６～９員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記６～９員スピロ環式－ヘテロシクリレンが、０又は１つのＲ１６置換基で置換される、実施形態１若しくは実施形態１ａによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．環Ａが、Ｎである１個のヘテロ原子を含む７～９（好ましくは、７又は８）員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記スピロ環式－ヘテロシクリレンが、０～１つのＣ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）置換基で置換される、実施形態２による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３ａ．Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６基に直接的に結合される環Ａにおける環原子が、窒素である、先行する実施形態のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．環Ａが、
Figure 2024527273000013
からなる群から選択され、＊が、ピラゾール環への結合点を意味し、＊＊が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６への結合点を意味し、Ｒ１６が、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ）、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）及びＣ１～Ｃ３シアノアルキル（例えば、ＣＨ２ＣＮ）からなる群から選択される、実施形態１若しくは実施形態１ａによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．環Ａが、
Figure 2024527273000014
であり、＊が、ピラゾール環への結合点を意味し、＊＊が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６への結合点を意味し、且つＲ１６が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態４による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ１６が、メチルである、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｇが、ＣＲ１２である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ１２が、Ｈである、実施形態７による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｘが、＊＊－ＣＲ２ ２－（ＣＲ３ ２）ｎ－＊であり、Ｙが、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺが、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｘの＊が、Ｚへの結合点を示し、Ｘの＊＊が、Ｗへの結合点を示し、且つＹの＊が、Ｚへの結合点を示し、Ｙの＊＊が、Ｗへの結合点を示し、ｎが、０、１又は２であり且つｍが、０、１又は２である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．ｎが、０又は１である、実施形態９による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．ｎが、１である、実施形態１０による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．ｍが、１である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．ｎ及びｍが、両方ともに０であるか又は両方ともに１である、実施形態１０による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．ｎ及びｍが、両方ともに１である、実施形態１３による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｚが、ＮＲ１Ｎ又はＣ（Ｒ１Ｃ）２である、実施形態８～１４のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｚが、ＮＲ１Ｎ又はＣＨＲ１Ｃである、実施形態１５による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．
Figure 2024527273000015
が、
Figure 2024527273000016
からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．
Figure 2024527273000017
が、
Figure 2024527273000018
からなる群から選択され、
好ましくは、
Figure 2024527273000019
が、
Figure 2024527273000020
である、実施形態１７による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｒ６が、ＣＲ７ａ＝Ｃ（Ｒ７ｂ）２である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｒ７ａが、Ｈである、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、ハロ（好ましくは、クロロ）からなる群から選択される、実施形態１９若しくは実施形態２０による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．各Ｒ７ｂが、Ｈであるか又は１つのＲ７ｂが、Ｈであり且つ１つのＲ７ｂが、ハロ（好ましくは、クロロ）である、実施形態２１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．各Ｒ７ｂが、Ｈである、実施形態２２による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｒ１０及びＲ１１を、それらが互いに結合される６員アリール又はヘテロアリールと組み合わせて結合して、
Figure 2024527273000021
からなる群から選択される縮合二環式アリール又はヘテロアリール基を形成し、式中、
Ｇ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、且つ＊は、縮合二環式ヘテロアリール基が分子の残部に結合される位置を意味する、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｒ１０及びＲ１１を、それらが結合される６員アリール又はヘテロアリールと合わせて結合して、
Figure 2024527273000022
からなる群から選択される縮合二環式アリール又はヘテロアリール基を形成する、実施形態２４による化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ１０及びＲ１１を、それらが結合される６員アリール又はヘテロアリールと合わせて結合して、縮合二環式ヘテロアリール基
Figure 2024527273000023
を形成する、実施形態２５による化合物、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物は、式（１ｉｉ）
Figure 2024527273000024
（式中、Ｇ、環Ａ、Ｒａ、ＲＺ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４及びＲ１５は、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）、又はその薬学的に許容される塩である）。
実施形態２７．Ｒ１４が、存在する場合、Ｈである、実施形態２４～２６のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｒ１５が、存在する場合、Ｈ又はＮＨ２である、実施形態２４～２７のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ｒ１５が、存在する場合、Ｈである、実施形態２８による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｒａが、ＣＮ又はＣ（Ｒ１３）３である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．
ｉ）各Ｒ１３が、独立して、フルオロ、Ｈ及び重水素であるか（例えば、各Ｒ１３が、Ｈであるか、又は各Ｒ１３が、重水素である）、
ｉｉ）１つのＲ１３が、Ｈであり、他の２つのＲ１３基を組み合わせて、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
ｉｉｉ）Ｒａが、ＣＮである、
実施形態３０による化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．ｉ）各Ｒ１３が、Ｈであるか、又はｉｉ）各Ｒ１３が、重水素である、実施形態３１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．各Ｒ１３が、Ｈである、実施形態３２による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．Ｒ８が、ハロ（例えば、クロロ）、メチル、Ｈ又はＯＭｅである、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ８が、クロロ又はメチルである、実施形態３４による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｒ９が、Ｈ、メチル又はハロ（例えば、クロロ又はフルオロ）である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｒ９が、メチル又はクロロである、実施形態３６による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びシアノからなる群から選択されるか、又は
存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＮ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルが、０～２個の置換基（好ましくは、０又は１個の置換基）Ｒｘで置換される、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、又は存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＮ及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルが、置換されないか又はＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３で置換される、実施形態３８による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか又は存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル又はＮ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、４～６員ヘテロシクリルが、置換されないか又はＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３で置換され、
例えば、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル又はＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか又は存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキルを形成する、実施形態３９による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．各Ｒ４が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ）から選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．各Ｒ４が、Ｈである、実施形態４１による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．各Ｒ３が、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ）又はＣ１～Ｃ３アルキルである、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．各Ｒ３が、Ｈである、実施形態４３による化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．各Ｒ５が、独立して、Ｈ及びＭｅから選択される（好ましくは、各Ｒ５が、Ｈである）、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、存在する場合、独立して、
ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
ｖ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｖｉ）０～２個の置換基Ｒｘにより置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む前記３～１０員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘにより置換される）、及び
ｖｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む前記３～１０員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘにより置換される
からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．各Ｒｘが、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、オキソ、ヒドロキシル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む３～６員ヘテロシクリル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
好ましくは、各Ｒｘが、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む３～６員ヘテロシクリル、並びにオキソからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．化合物が、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物
Figure 2024527273000025
（式中、Ｒａは、Ｃ（Ｒ１３）３であり、各Ｒ１３は、独立して、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、好ましくは、各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、重水素及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、最も好ましくは、各Ｒ１３は、Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、且つ
ＲＺは、
Figure 2024527273000026
からなる群から選択され、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
且つ上のＲＺ基のいずれかは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル（好ましくは、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から独立して選択される０～３個（好ましくは、０～２個）の置換基で置換されるか、
又はＲＺは、
Figure 2024527273000027
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｎは、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりである）である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（当業者は、ｓｐ２環炭素が必要な結合価を欠くことを考慮すると、オキソ（＝Ｏ）がｓｐ３環炭素にだけ結合することができ、ｓｐ２環炭素には結合できないことを当然理解するであろう）
純粋に、一例として、ＲＺが、
Figure 2024527273000028
であり、０個の置換基で置換されるとき、式（ＩＩ）は、
Figure 2024527273000029
である。
実施形態４９．式（Ｉ）による化合物が、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）による化合物
Figure 2024527273000030
（式中、Ｇ、Ｒａ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
好ましくは、Ｇは、ＣＨであり、好ましくは、Ｒａは、メチルであり、好ましくは、Ｒ７ａは、Ｈであり、好ましくは、両方のＲ７ｂは、Ｈであり、好ましくは、Ｒ８は、Ｃｌ又はＭｅであり、好ましくは、Ｒ９は、Ｃｌ又はＭｅであり、好ましくは、Ｒ１４は、Ｈであり、好ましくは、Ｒ１５は、Ｈ又はＮＨ２であり、より好ましくは、Ｒ１５は、Ｈであり、好ましくは、「Ｈ又はＲ１６」として標識される基は、Ｈであり、
Ｚは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｒ１Ｎ及びＲ１Ｃは、先行する実施形態のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
且つ
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル又はＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか又は存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル又はＮ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルは、置換されないか又はＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３で置換され、
好ましくは、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ２アルキル及びＣ１～Ｃ２アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ２アルキル及びＣ２アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキルからなる群から選択される）である、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．Ｚが、ＮＲ１Ｎであり、且つＲ１Ｎが、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル、
ＣＨ［Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル］２、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール（前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール（前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、オキソで置換される）、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル（前記３～９員ヘテロシクリルは、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルにより置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及び
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、ヒドロキシルで置換される）からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．Ｒ１Ｎが、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１アルキル、
Ｃ２ヒドロキシアルキル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル、
Ｃ４ヒドロキシアルキル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ２アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
それぞれＯである２個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－７員ヘテロシクリル、
ＣＨ－［（Ｃ２アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１アルキル）］２、
Ｃ３アルキル、
全てがＮである３個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－５員ヘテロアリール（前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１アルキルで置換される）、
両方がＮである２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール（前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１アルキルで置換される）、
Ｃ２アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含む７員スピロ環式－ヘテロシクリル、
Ｃ２ハロアルキル、
Ｃ４ヒドロキシアルキル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）５員ヘテロシクリル、
Ｃ１アルキレン－アリール、
両方がＯである２個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－６員ヘテロシクリル、
Ｃ２－アルキレン－Ｏ－Ｃ１ハロアルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－５員ヘテロシクリル、
Ｏである１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル（前記４員ヘテロシクリルは、Ｃ１アルキルにより置換される）、
Ｃ３アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキル、
両方がＮである２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、
ＳＯ２－Ｃ１アルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３シクロアルキル、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１アルキル）２、
Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１ハロアルキル、
Ｃ１アルキレン－Ｃ３シクロアルキル（前記Ｃ３シクロアルキルは、ヒドロキシルで置換される）、
それぞれＯである２個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－７員ヘテロシクリル、
Ｃ１アルキル、及び
Ｎ及びＯである２個のヘテロ原子を含むＣ２アルキレン－６員ヘテロシクリル（前記６員ヘテロシクリルは、オキソにより置換される）からなる群から選択される、実施形態１、１ａ及び５０のいずか１つによる化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．Ｒ１Ｎが、Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３、
Figure 2024527273000031
（式中、
＊は、分子の残部への結合点を示す）からなる群から選択される、実施形態１、１ａ、５０及び５１のいずか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩。
一例として、Ｒ１Ｎは、
Figure 2024527273000032
であり、
化合物は、以下の式：
Figure 2024527273000033
により表され得る。
さらなる例として、Ｒ１Ｎは、
Figure 2024527273000034
であり、
化合物は、以下の式
Figure 2024527273000035
により表され得る。
実施形態５３．Ｚが、ＣＨＲ１Ｃであり、且つＲ１Ｃが、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ｄ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、
ｅ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、
ｆ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
ｇ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（３～１０員ヘテロシクリル）２（前記３～１０員ヘテロシクリル基は、同じであるか又は異なり、それぞれは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
ｊ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル）（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、ｉ）オキソ、ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｖ）Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、及びｖ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される０～３個（例えば、１又は２個）の置換基で置換される）、
ｋ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、ｉ）ハロ（例えば、フルオロ）、ｉｉ）シアノ、ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｖ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｖ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｖｉ）ヒドロキシル、ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、ｖｉｉｉ）オキソ、ｉｘ）Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｘ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｘｉ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、ｘｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ｘｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ｘｉｖ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｘｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル及びｘｖｉ）重水素からなる群から選択される０～３個（例えば、１又は２個）の置換基で置換されるか、又は前記３～１０員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル）は、過重水素化される）、
ｌ）ヒドロキシル、
ｍ）Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個（例えば、１又は２個）のヘテロ原子を含むＣ０～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、及び
ｏ）Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、ｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル及びｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換される）、及び
ｐ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－ＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択される０～３個の置換基で置換される）からなる群から選択されるか；
又はＺが、－Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ
ａ）２つのＲ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、４～６員ヘテロシクリルが、任意選択により、ｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｉ）オキソ、ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～５員ヘテロシクリル、又はｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されるか、
ｂ）一方のＲ１Ｃが、ヒドロキシルであり且つ他方のＲ１Ｃが、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）であるか、又は
ｃ）２つのＲ１Ｃ基を合わせて、オキソを形成する、実施形態１～４９のいずれか１つによる化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４．Ｚが、ＣＨＲ１Ｃであり、且つＲ１Ｃが、
Ｈ、
Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換される）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１又は２個のハロ（例えば、フルオロ）基で置換される）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換される）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、シアノ基及びＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（例えば、－ＣＨ２－モルホリニル）（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、過重水素化される）、
Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１又は２つのＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基により置換される）、
Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシル基及び１つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシル基及び／又は１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（３～１０員ヘテロシクリル）２（前記３～１０員ヘテロシクリル基は、同じであるか又は異なり、それぞれは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、オキソ基及び１又は２つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのオキソ基及び１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのオキソ基及び１つのＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのオキソ基及び／又は１つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基及び１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－ＮＨ２基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基並びにＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む１つの３～６員ヘテロシクリルで置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基及び１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシル基及び１つのハロ（例えば、フルオロ）基で置換される）、
Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、重水素化される（例えば、完全に重水素化される））、
ヒドロキシル、
Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール
からなる群から選択されるか；
又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ２つのＲ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、
ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（４～６員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、
ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（４～６員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基及び１つのオキソ基で置換される）、
ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（４～６員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～５員ヘテロシクリルで置換される）、又は
ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（４～６員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）
を形成するか；
又はＺが、ＣＲ１Ｃ ２であり、且つ一方のＲ１Ｃが、ヒドロキシルであり且つ他方のＲ１Ｃが、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）であるか、
又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ２つのＲ１Ｃ基を合わせて、オキソを形成する、実施形態１、１ａ及び実施形態５３のいずれか１つによる化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５．Ｚが、ＣＨＲ１Ｃであり、且つＲ１Ｃが、Ｈ、Ｎ（Ｃ１アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１アルキル、Ｎ（Ｃ１アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
Figure 2024527273000036
Figure 2024527273000037
Figure 2024527273000038
Figure 2024527273000039
からなる群から選択されるか、
又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ２つのＲ１Ｃ基を合わせて、
Figure 2024527273000040
又はオキソを形成するか、
又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ一方のＲ１Ｃが、ヒドロキシルであり且つ他方のＲ１Ｃが、Ｃ１アルキル又は
Figure 2024527273000041
であり、
＊が、分子の残部への結合点を示す、実施形態１、１ａ、５３及び５４のいずれか１つによる化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６．実施例１～３２０のいずれかから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。（実施形態５６は、「ａ」、「ｂ」、「ｃ」及び「ｄ」の例示的な化合物の全てを含むことが理解されるべきである）
実施形態５６ａ．実施形態１による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、環Ａは、１個のＮヘテロ原子を含む７～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記７～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンは、置換されず；
Ｇは、ＣＲ１２であり；
ＲＺは、
Figure 2024527273000042
であり、式中、
Ｗは、Ｎであり；
ｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－（ＣＲ３ ２）ｎ－＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｘの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの＊＊は、Ｗへの結合点を示し、ｎは、０、１又は２であり、ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ１Ｎは、Ｈ及び－ＬＮ－Ｒ２Ｎからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１Ｎは、－ＬＮ－Ｒ２Ｎであり；
Ｒ１Ｃは、存在する場合、各存在で独立して、Ｈ及び－ＬＣ－Ｒ２Ｃからなる群から選択され；
ＬＮは、結合、及びＣ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ２Ｎは、０～３個（例えば、０～２個）の置換基Ｒｘで置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリルであり、
ＬＣは、結合、及びＣ１～Ｃ６アルキレンからなる群から選択され（例えば、ＬＣは、Ｃ１アルキレンである）；
Ｒ２Ｃは、０～２個の置換基Ｒｘにより置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；且つ／又は
ｉ）Ｒ２基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
ｉｉ）Ｒ２基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
ｉｉｉ）Ｒ３基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；又は
ｉｖ）Ｒ３基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成し；
架橋基は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
各Ｒｘは、独立して、ａ）Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ）、ｂ）ハロ（好ましくは、フルオロ）、ｃ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｈ）オキソ、ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｑ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個（好ましくは、０個）の置換基により置換された、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される（好ましくは、Ｎ及びＯからなる群から選択される）１～３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ６は、ＣＨ＝ＣＨ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ（好ましくは、クロロ）又はＣ（Ｒ８ａ）３であり、各Ｒ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ８ａは、Ｈであるか又は各Ｒ８ａは、Ｄであり、且つ
Ｒ９は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、又はＣ（Ｒ９ａ）３であり、各Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロ（好ましくは、フルオロ）からなる群から選択され、好ましくは、各Ｒ９ａは、Ｈであるか又は各Ｒ９ａは、Ｄであり、
Ｒ１０及びＲ１１を合わせて結合して、それらが互いに結合される６員アリールと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個（好ましくは、２個）のヘテロ原子（好ましくは、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ及びＯからなる群から選択され、より好ましくは、各ヘテロ原子は、Ｎである）を含有する９員縮合二環式アリール基を形成し、前記縮合二環式ヘテロアリール基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル）、及びＮＨ２からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ（好ましくは、フルオロ）又はメチルであり、好ましくは、Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｒａは、Ｈ又はＣ（１３）３であり、且つ
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ及び重水素からなる群から選択される）。
実施形態５７．
Figure 2024527273000043
Figure 2024527273000044
Figure 2024527273000045
Figure 2024527273000046
Figure 2024527273000047
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８．先行する実施形態のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態５９．医薬としての使用のための実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物。
実施形態６０．癌の治療における使用のための実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物。
実施形態６１．癌を治療する方法であって、必要とする患者に治療有効量の実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物を投与することを含む方法。
実施形態６２．癌を治療する方法における実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物の使用。
実施形態６３．癌を治療するための医薬の製造における実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物の使用。
実施形態６４．癌が、肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌を含む）、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）及び腎臓癌（直腸腺癌を含む）からなる群から選択される、実施形態６０による使用のための化合物若しくは組成物、実施形態６１による方法又は実施形態６２若しくは実施形態６３による使用。
実施形態６５．癌が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ又はＧＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、実施形態６４による使用のための化合物、使用のための組成物、方法又は使用。
実施形態６６．実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物及び１種以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせ。
実施形態６７．必要とする対象におけるＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、方法が、対象に治療有効量の実施形態１～５７のいずれか１つによる化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５８による医薬組成物を投与することを含む方法。
本発明のある実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物
Figure 2024527273000048
又はその薬学的に許容される塩である。この実施形態では、Ｇ、環Ａ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ２Ｃ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、上の番号付けられた実施形態１～４９及び５３～５５のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。
本発明のある代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物
Figure 2024527273000049
又はその薬学的に許容される塩である。この実施形態では、Ｇ、環Ａ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ１Ｎ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上の番号付けられた実施形態１～５２のいずれか１つにおいて定義されるとおりである。
別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物（複数）」又は「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、その部分式及び例示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩を指し、全ての立体異性体（そのジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を含む。ある異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、又は幾何異性体）が、その反対の異性体よりＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の阻害剤として高い固有の活性を有する場合、より活性の異性体が典型的には好ましい。
ジアステレオ異性体の存在は、ＮＭＲなどのツールにより当業者によって同定され得る。ジアステレオ異性体の分離は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、薄層クロマトグラフィー、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）、又は再結晶技術などのツールによるクロマトグラフィー法を使用して、当業者によって実行され得る。鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、キラルＧＣなどのツールにより当業者によって実行され得る。
本発明の化合物、特に、オルト置換ビアリール化合物は、本明細書でアトロプ異性と称される、立体構造的な回転異性を示し得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．１１４２－５５）。換言すると、ビアリール環部分上の置換基に応じて、本発明のそのようなビアリール化合物は、アトロプ異性を示す。
したがって、式（Ｉ）の化合物、並びにその部分式及びそれらの異性体混合物（ジアステレオ異性混合物、鏡像異性混合物、アトロプ異性混合物及びラセミ混合物を含む）もまた、本発明の一部を形成する。同様に、式（Ｉ）の化合物の「片方のジアステレオ異性体に富んだ」、「片方のアトロプ異性体に富んだ」及び／又は「片方の鏡像異性体に富んだ」混合物［例えば、式（Ｉ）の実質的に純粋なジアステレオ異性体及び／又はアトロプ異性体］、並びにその部分式もまた、本発明の一部を形成する。
以下の定義もまた、別段の指定がない限り又は文脈から明らかな場合を除いて、適用される。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」、「ハロ」、「ｈａｌ」などは、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素を指す。ハロゲンによって置換されたアルキル（ハロアルキル）などのハロゲン置換基及び部分は、モノ－、ポリ－又はペル－ハロゲン化され得る。クロロ及びフルオロは、別段の指定がない限り、アルキル又はシクロアルキル基上の好ましいハロ置換基であり、フルオロが最も好ましい。フルオロ、クロロ及びブロモは、別段の指定がない限り、アリール又はヘテロアリール基上で好ましい場合が多い。
用語「ヘテロ原子」は、炭素でも水素でもない原子を指す。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｐ、Ｉ、Ｓｅ及びＳｉを含む（これらに限定されない）。最も好ましくは、本発明の化合物において存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。
環ヘテロ原子は、別段の指定がない限り、好ましくは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される。より好ましくは、本発明における環ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。最も好ましくは、本発明における環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから選択される。「ヘテロ原子」又は「ヘテロ原子（複数）」が環に関して言及される場合、これは、環ヘテロ原子を指す。Ｎが、環ヘテロ原子である場合、Ｎは通常、（結合価が許容する場合）水素に結合される。しかしながら、前記水素は、環が置換されると記載される場合、別の基（置換基として記載され得る）によって置き換えられ得る。或いは、置換基は、炭素環原子に結合され得る。Ｓが環ヘテロ原子である場合、Ｓは、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２の形態であり得る。Ｐが環ヘテロ原子である場合、Ｐは、好ましくは、Ｐ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくは、Ｐ（＝Ｏ）Ｃ１アルキルの形態である。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」などは、飽和又は部分不飽和であるが、芳香族ではない複素環式基を指し、縮合又は架橋二環式環系（例えば、それぞれ
Figure 2024527273000050
）を含む単環式又は多環式環であり得る。複素環又はヘテロシクリルは、別段の指定がない限り、典型的には、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰ、より典型的にはＮ、Ｏ又はＳ、さらにより典型的にはＮ又はＯである環員として少なくとも１個の非炭素原子を含有する。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、３～１０個、好ましくは、３～９個、例えば、４～７個の環原子を有し；１個以上、好ましくは、１～４個、特に、１、２又は３個の環原子は、Ｐ、Ｏ、Ｓ及びＮ（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮ）から独立して選択されるヘテロ原子であり、したがって、残りの環原子は、炭素である。
不飽和ヘテロシクリルは、１又は２つの二重結合を有し得るが、芳香族ではない。好ましくは、不飽和として記載されていない限り、本発明の化合物におけるヘテロシクリル基は、飽和単環である。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として１又は２個のヘテロ原子を有し、好ましくは、ヘテロ原子は、互いに直接的に結合されない。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
用語「５～７員不飽和ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む（別段の指定がない限り）５～７個の環原子を含有し、且つ１つ以上のＣ－Ｃ二重結合、好ましくは、１つのＣ－Ｃ二重結合を含有する環基を指す。複素環がヘテロ原子としてＳ又はＮを含有する場合、Ｓは、ＳＯ又はＳＯ２基として存在してもよく、Ｎは、結合価が許容する場合、Ｎ－オキシドとして存在してもよい。この用語は、１つ以上のＣ－Ｃ二重結合、好ましくは、１つのＣ－Ｃ二重結合、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子、好ましくは、１個の酸素を含有する５員、６員又は７員非芳香族単環式環基を含む。５～７員不飽和ヘテロシクリルの例としては、３，４－ジヒドロ－２－Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル及び２Ｈ－ピラニルなどの、１個の酸素及びＣ－Ｃ二重結合を含有する６員非芳香族単環式基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」、「炭素環」、「炭素環式」などは、飽和又は部分不飽和であるが、芳香族ではない炭素及び水素のみを含有する環式基を指し、縮合又は架橋二環式環系を含む単環式又は二環式環であり得る。各環原子は、炭素原子である。
したがって、用語「カルボシクリル」、「炭素環」、「炭素環式」などは、シクロアルキル及びシクロアルケンを包含する。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式環基を指す。Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの３～７個の炭素原子を含有するいずれかのそのような環基である。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキレン」は、１つの二重結合を含有する非芳香族炭素環式環基を指す。用語「単環式シクロアルキレン」は、１つの二重結合を含有する非芳香族単環式炭素環式環基を指す。この用語は、５～７個の炭素原子及び１つのＣ－Ｃ二重結合を含有する非芳香族炭素環式環基である「Ｃ５～Ｃ７－シクロアルキレン」を含むが、これらに限定されない。好適なシクロアルキレンの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル（例えば、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘキサ－３－エン－１－イル）などの、５～７個の炭素原子及び１つ以上のＣ－Ｃ二重結合を含有する非芳香族炭素環式環である。
本明細書で使用する場合、用語「スピロ環式－ヘテロシクリル」、「スピロ環式－ヘテロシクリレン」、「スピロ環式－複素環」、「スピロ環式－複素環式」などは、３～８個の環原子を含む第１の炭素環式又は複素環式環を含む環系を指し、前記第１の炭素環式又は複素環式環における炭素環原子上の置換基の２つを合わせて結合して、３～８個の環原子を含む第２の炭素環式又は複素環式環を形成し、ただし、第１及び第２の環の少なくとも１つが、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ及びＯから選択される１個以上のヘテロ原子）を含む複素環式環であることを条件とする。６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルという用語は、本明細書で使用する場合、第１の炭素環式又は複素環式環及び第２の炭素環式又は複素環式環における環原子の総数が６～１０であることを意味する。例えば、スピロ環式－ヘテロシクリル
Figure 2024527273000051
は、７個の環原子が存在するため、７員スピロ環式ヘテロシクリレンである。当業者によって理解されるとおり、「スピロ環式－ヘテロシクリル」は、モノ－ラジカルである一方で、「スピロ環式－ヘテロシクリレン」は、ジ－ラジカルである（アルキル及びアルキレンと同様に）。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、且つ単結合によって分子の残部に結合される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝状の炭化水素鎖の基を指す。Ｃ１～Ｃ６－アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ヘキサン、１－メチルエチル（イソ－プロピル）及びｎ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい例は、メチルである。好ましくは、各「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」であり、すなわち、１～４個の炭素原子を含む。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、環部分において６～１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、６～１４個の炭素原子、多くの場合、６～１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式（好ましくは、単環式）アリール、例えば、フェニル又はナフチルである。さらに、用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環、又はともに縮合された複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが挙げられるが、テトラヒドロナフチルは、テトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素を介して、記載されている式に結合されることを条件とする。別段の指定がない限り、フェニルが一般的に好ましい。用語「フェニル」は、式－Ｃ６Ｈ５の基を指す。置換されたフェニルにおいて、－Ｃ６Ｈ５における１個以上の水素原子は、特に、本明細書に記載されるいずれか１個の置換基又は置換基（複数）で置き換えられる。
用語「ヘテロアリール」は、５～１４員、典型的には５～１０員、最も典型的には５～６員単環式又は二環式（好ましくは、単環式）芳香環基であり、別段の指定がない限り、環基における窒素、酸素及び硫黄から個別に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。典型的には、ヘテロアリールは、５～１０員環系、例えば、５～６員単環式である。典型的なヘテロアリール基としては、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－、又は５－イミダゾリル、１－、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、４－、又は５－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５－オキサゾリル、３－、４－、又は５－イソキサゾリル、３－又は５－（１，２，４－トリアゾリル）、４－又は５－（１，２，３－トリアゾリル）、１－又は２－又は３－テトラゾリル、２－、３－、又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、２－ピラジニル、及び２－、４－、又は５－ピリミジニルが挙げられる。
置換されたヘテロアリールは、非置換ヘテロアリール上にあるであろう水素原子を置き換えているヘテロアリール環上に１つ以上の置換基、典型的には、１、２又は３つの置換基を有するヘテロアリール基である。
用語「５～６員ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、窒素、酸素及び硫黄から個別に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式環基である。この用語は、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子、好ましくは、環員としてＮ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香環基を含む。この用語は、例えば、１Ｈ－ピリジン－２－オン系に関する場合のように、芳香族互変異性体が存在する６員環を含む。好適な５～６員ヘテロアリール基の例としては、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－、又は５－イミダゾリル、１－、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、４－、又は５－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５－オキサゾリル、３－、４－、又は５－イソキサゾリル、３－又は５－（１，２，４－トリアゾリル）、４－又は５－（１，２，３－トリアゾリル）、１－又は２－又は３－テトラゾリル、２－、３－、又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、２－ピラジニル、及び２－、４－、又は５－ピリミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個は、ＯＨによって置き換えられる。Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、
３－ヒドロキシ－プロピル及び５－ヒドロキシ－ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６－アルキル」は、Ｓ（＝Ｏ）２リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル」は、Ｓ（＝Ｏ）２リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの３～１０員ヘテロシクリルを指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｏリンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個は、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレンと置き換えられている（酸素を介してＣ１～Ｃ６アルキル基に結合される）。「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」の例は、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である。
本明細書で使用する場合、用語「Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個は、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルの水素原子の１個以上は、ハロゲン原子で置き換えられている。好ましくは、１個以上の前記ハロゲン原子はそれぞれ、フッ素原子であり、その場合、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、「Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル」である。
本明細書で使用する場合、用語「Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、Ｏリンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６ハロアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６ヒドロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルの水素原子の１個以上は、ヒドロキシルで置き換えられている。当業者によって理解されるとおり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基におけるいずれかの所与の炭素原子上の１個の水素原子のみが、ヒドロキシルにより置き換えられ得る。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個以上は、アミノ基で置き換えられている。当業者によって理解されるとおり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基におけるいずれかの所与の炭素原子上の１個の水素原子のみが、アミノ基により置き換えられ得る。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルのいずれかの所与の末端炭素原子上の３個全ての水素原子は、≡Ｎで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ３～Ｃ８シクロアルキルを指し、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルの水素原子の１個は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキレンで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル」は、本明細書で定義されるとおりのＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリルを指し、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む前記３～１０員ヘテロシクリルの水素原子の１個は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキレンで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール」は、本明細書で定義されるとおりのアリールを指し、前記アリールの水素原子の１個は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキレンで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール」は、本明細書で定義されるとおりのＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールを指し、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む前記５～６員ヘテロアリールの水素原子の１個は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキレンで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの「Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの「Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２」は、Ｎ原子を介して分子の残部に結合される基を指し、Ｎ原子は、本明細書で定義されるとおりの２つのＣ１～Ｃ６アルキル基に別々に結合される。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの式「Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２」の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）」は、Ｎ原子を介して分子の残部に結合される基を指し、Ｎ原子は、本明細書で定義されるとおりのｉ）水素原子、及びｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル基に別々に結合される。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの式「ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）」の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの式「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」の基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される３～８個の環原子を有する本明細書で定義されるとおりの「シクロアルキル」を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル」は、３～１０個の環原子を有する本明細書で定義されるとおりの「ヘテロシクリル」を指し、環原子の１～３個は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択されるヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子）であり、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－アリール」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりの「アリール」を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）－５～６員ヘテロアリール」は、本明細書で定義されるとおりの「５～６員ヘテロアリール」を指し、前記５～６員ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有し、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個は、ＮＲ１ＡＲ１Ｂで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、「ＮＲ１ＡＲ１Ｂ」置換基は、式「Ｎ（Ｒ１Ａ）（Ｒ１Ｂ）」の基を指し、前記基は、Ｒ１Ａ基及びＲ１Ｂ基もまた別々に結合される窒素原子によって分子の残部に結合され、且つＲ１Ａ及びＲ１Ｂは、同じであってもよいし、異なってもよく、本明細書で定義されるとおりである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－［Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル］２」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の２個の水素原子は、それぞれ独立して、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキル基を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個は、本明細書で定義されるとおりのＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ３～Ｃ８シクロアルキルを指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６ハロアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」は、Ｃ（＝Ｏ）リンカーを介して分子の残部に結合される本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルを指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３～Ｃ８ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ３～Ｃ８シクロアルキルを指し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルの水素原子の１個以上は、ヒドロキシルにより置き換えられている。当業者によって理解されるとおり、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルにおけるいずれかの所与の炭素原子上の１個の水素原子のみが、ヒドロキシルにより置き換えられ得る。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルを指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基の水素原子の１個は、本明細書で定義されるとおりのＣ３～Ｃ８ヒドロキシシクロアルキルで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「置換基」は、所与の分子における水素原子を置き換えるラジカル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「１個以上の置換基により置換される」は、１、２、３、４、５、又は６個の置換基により置換されることを含む。好ましくは、それは、１個の置換基又は２若しくは３個の置換基を含む。誤解を避けるために記すと、この用語はまた、２又は３個の置換基が、結合価が許容する場合に同じ炭素原子上に存在し得る場合を含む。複数の置換基が存在する場合、置換基は、別段の指示がない限り、独立して選択され、そのため、２又は３個の置換基が存在し、例えば、それらの置換基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基の直鎖状又は分岐状の二価の基、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン」又は同様な意味合いで「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルを指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルの水素原子の１個は、Ｏで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン」又は同様な意味合いで「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）」は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～Ｃ６アルキルを指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルキルの水素原子の１個は、Ｃ（＝Ｏ）で置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン」又は同様な意味合いで「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）」は、Ｃ（＝Ｏ）連結基により分子の残部に結合された本明細書で定義されるとおりのＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキレンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル」は、Ｃ１～Ｃ６アルキレン連結基により分子の残部に結合された本明細書で定義されるとおりのＣ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリルを指す。
本明細書で使用する場合、用語「架橋基」は、環構造において隣接していない橋頭環原子の相互に連結している置換基を指す。例えば、以下の構造
Figure 2024527273000052
において、「橋頭環原子」は、１及び４によって表され、７によって表されるメチレン基は、「架橋基」であると言えるであろう。この状況において、本明細書で使用する場合、架橋基は、Ｃ５シクロアルキル（すなわち、原子１、２、３、４及び７から形成されるか又は原子１、４、５、６、７から形成される５員炭素環式環）を形成する。
そのため、隣接していない橋頭環原子上の２個の置換基によって形成される架橋基の一例は、メチレンである。別の例において、「架橋基」は、エチレンである。追加の例において、「架橋基」は、Ｃ＝Ｏである。さらに別の例において、それは、ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）である。好ましくは、「架橋基」は、メチレン又はエチレンである。
（第２の）環が、隣接している（第１の）環原子上の２個の置換基によって形成されるとき、（第２の）環のサイズは、２個の第１の環原子を含む（第２の）環原子の総数として本明細書で表される。例えば、以下の構造が挙げられる：
Figure 2024527273000053
。ここで、Ｒ２及びＲ３を合わせて、Ｃ５シクロアルキルを形成する場合、得られる構造は、
Figure 2024527273000054
であろう。
同様に、（第２の）環が、同じ（第１の）環原子上の２個の置換基によって形成されるとき、（第２の）環のサイズは、第１の環原子を含む（第２の）環原子の総数として本明細書で表される。例えば、以下の構造が挙げられる：
Figure 2024527273000055
。ここで、２個のＲ２基を合わせて、Ｃ５シクロアルキルを形成する場合、得られる構造は、
Figure 2024527273000056
であろう。
用語「縮合二環式ヘテロアリール基」は、１つの共有結合の共有を介して結合される２個の環を含む基を指し、縮合される基は、性質上芳香族であり（すなわち、ヒュッケル則に従う）、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む。縮合二環式ヘテロアリール基は、炭素原子を介して分子の残部に結合される。縮合二環式ヘテロアリール基の例は、インドールである。例えば、
Figure 2024527273000057
（式中、Ｒ１０及びＲ１１を合わせて結合して、９員縮合二環式アリール基を形成する）は、（非限定的な）例として、
Figure 2024527273000058
であり得る。
用語「縮合二環式アリール基」は、１つの共有結合の共有を介して結合される２個の環を含む基を指し、縮合される基は、性質上芳香族であり（すなわち、ヒュッケル則に従う）、ヘテロ原子を含まない。縮合二環式ヘテロアリール基は、炭素原子を介する分子の残部に結合される。縮合二環式アリール基の例は、ナフタレンである。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）を指し、Ｎに直接的に結合される水素原子は、本明細書で定義されるとおりのＣ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置き換えられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル」は、本明細書で定義されるとおりのＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）を指し、Ｎに直接的に結合される水素原子は、本明細書で定義されるとおりの３～１０員ヘテロシクリルで置き換えられる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書で定義されるとおりのＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２を指し、Ｎに直接的に結合される水素原子は、本明細書で定義されるとおりのＣ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置き換えられる。
本明細書で使用する場合、用語「３～１０員ヘテロシクリル－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、本明細書で使用されるとおりの３～１０員ヘテロシクリルを指し、前記３～１０員ヘテロシクリルにおける水素原子は、本明細書で使用されるとおりのＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置き換えられている。
本明細書で使用する場合、用語「Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２」は、Ｎ原子を介して分子の残部に結合される基を指し、Ｎ原子は、本明細書で定義されるとおりの２つのＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基に別々に結合される。
本明細書で使用する場合、用語「過重水素化」は、全ての水素原子が重水素で置き換えられることを意味する。
用語「共結晶」は、本明細書で使用する場合、溶媒和物でも単純塩でもない複数の異なる分子的な又はイオン性の化合物を含む単結晶相を指す。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用する場合、無秩序な、部分的に秩序があるか、又は秩序がある溶媒分子を含有する単結晶相（単一の分子的な又はイオン性の化合物を含んでもよいし、同様に共結晶であり得る）を指し、好ましくは、溶媒分子は、部分的に秩序があるか又は秩序がある。溶媒分子は、水であってもよく、この場合、「溶媒和物」は、「水和物」と称されてもよい。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体のうちの１つの形態で又はその混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、又はラセミ体、ジアステレオ異性体及び／又はアトロプ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本開示は、別段の指定がない限り、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ）混合物及びアトロプ異性混合物並びに光学的に純粋な形態を含む全てのこのような可能な立体異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた含まれるものとする。
本明細書で使用する場合、用語「塩」又は「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。塩基性基及び酸性基の両方が同じ分子中に存在するとき、本発明の化合物もまた内部塩、例えば、双性イオン分子を形成し得る。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態における本発明の化合物を提供する。
本明細書で使用する場合、本明細書に記載される化合物及びスキームにおいても示されるとおりの化合物における窒素保護基（ＰＧ）という用語は、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び同様の反応などの望まれない副反応に対して関係がある官能基を保護するべきである基を指す。それは、脱保護条件下で除去され得る。利用される保護基に応じて、当業者は、保護基を除去して、既知の手順に対する参考文献によって遊離アミンＮＨ２基を得る方法を知っているであろう。これらには、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）などの有機化学の教科書及び文献の手順に対する参照が含まれる。
用語「立体異性体」又は「立体異性体（複数）」は、同一の化学的構成を有するが、空間において原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
用語「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」は、鏡像に関連しない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、物理的特性における相違によって、及び化学的挙動におけるいくつかの相違によって特徴付けられる。ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー又は結晶化などの分析手順下で分離し得る。
用語「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり且つ重ねることができない分子実体の対の１つを指す。
用語「鏡像異性体混合物」は、片方の鏡像異性体に富んだ混合物、他の鏡像異性体に対して本発明の化合物の鏡像異性体の１つのより大きい割合又はパーセンテージを含む組成物、又はラセミ体を指す。
用語「ジアステレオマー混合物」は、片方のジアステレオ異性体に富んだ混合物又は等しい割合のジアステレオ異性体の混合物を指す。
用語「片方のジアステレオ異性体に富んだ」は、他のジアステレオ異性体に対して本発明の化合物のジアステレオマーの１つのより大きい割合又はパーセンテージを含む組成物を指す。
例えば、実施例において、化合物の絶対立体化学が指定される場合、カーン・インゴルド・プレローグ表示法が、実施例に対して立体化学的記述語を割り当てるために使用される。
本明細書に付与するあらゆる式は、化合物の非標識形態並びに同位体標識した形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子によって置換されたものを除いて、本明細書に付与する式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。さらに、ある特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の組み込みは、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少、又は治療指数若しくは耐性の改善から得られるある特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書で使用する場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指定の重水素原子各々について、少なくとも３５００（指定の重水素原子各々に５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素についての記載と同じ方法で任意の同位体に適用することができることを理解されたい。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ（Ｄ）及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、前述の同位体のいずれかのうちの１つ以上を組み込んだ化合物を含むことを理解すべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者に知られる従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されている方法と類似のプロセスにより調製することができる。一般に、式（Ｉ）に記載される原子は、特定の同位体形態に限定されるものではない。本明細書で使用する場合、用語「水素」又は「Ｈ」は、「１Ｈ」及び「２Ｈ」／「Ｄ」（及び実際には「３Ｈ」も）の両方を包含するものとする。反対に、用語「重水素」又は「Ｄ」は、特に、「２Ｈ」を指す。一態様では、式（Ｉ）の化合物における水素は、それらの通常の同位体存在量で存在する。別の実施形態では、一部又は全ての水素は、重水素（Ｄ）において同位体的に濃縮される。
本明細書で使用する場合、用語「水素」又は「Ｈ」は、「１Ｈ」及び「２Ｈ」、すなわち、「Ｄ」（及び実際には「３Ｈ」も）の両方を包含するものとする。用語「重水素」又は「Ｄ」は、特に、「２Ｈ」を指す。一態様では、式（Ｉ）の化合物における水素は、それらの通常の同位体存在量で存在する。別の実施形態では、一部又は全ての水素は、重水素（Ｄ）において同位体的に濃縮される。
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態において、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と合わせた本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、当業者に知られるとおり、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味料、色素、及びその組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照のこと）。
一態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、点滴、経皮又は局所投与による）及び直腸投与などの特定の投与経路のために処方され得る。局所投与は吸入又は鼻腔内適用にも属し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むが、これらに限定されない）、又は液体形態（液剤、懸濁液又はエマルションを含むが、これらに限定されない）で構成され得る。錠剤は、当該技術分野で知られる方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかがなされてもよい。一般的には、医薬組成物は、次のうち１つ以上と合わせて有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセ剤ルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；（錠剤用でもある）
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
ある実施形態では、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセル剤である。
錠剤は、当該技術分野で知られる方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかがなされてもよい。
経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤、液剤若しくは固体分散体の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中で含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
ある特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルション又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、且つ／又は、保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などのアジュバントを含有してもよい。加えて、それらはまた、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物はそれぞれ、従来の混合法、造粒法又はコーティング法に従って調製され、約０．１～７５％又は約１～５０％の有効成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物は、好適な担体とともに有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に好適な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒が挙げられる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択により担体とともに化合物を含有するリザーバー、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚の化合物を送達するための任意選択による速度制御バリア、及び皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、帯具の形態である。
例えば、皮膚及び眼への局所適用に好適な組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は例えば、エアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤が挙げられる。このような局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚癌の治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適していることになる。したがって、それらは、特に、当該技術分野でよく知られる化粧用製剤を含む局所使用に好適である。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び保存剤を含有してもよい。
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、又は例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれかとして）の形態で、又は好適な噴射剤を使用するか若しくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーからエアロゾルスプレー提供物の形態で送達され得る。
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における式（Ｉ）の化合物は、例えば、実施例において提供されるインビトロ試験において示されるとおりの価値のある薬理学的特性、例えば、ＲＡＳ－変異体阻害特性を示し、したがって、療法又は研究用化学物質、例えば、ツール化合物としての使用のために指定される。
特に関心のある本発明の化合物は、本明細書に記載される生物学的アッセイ、特に、本明細書に記載されるとおりの共有結合性競合アッセイにおいて良好な効力を有する。別の態様では、それらは、有利な安全性プロファイルを有するはずである。別の態様では、それらは、有利な薬物動態特性を有するはずである。
本発明の化合物は、好ましくは、０．５ｕＭ未満、より好ましくは、０．１ｕＭ未満のＩＣ５０を有する。
ＲＡＳ変異体阻害剤、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体阻害剤としてのそれらの活性を考慮すると、遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の化合物は、ＲＡＳ変異体タンパク質、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の阻害に応答性（特に、治療的に有利な様式にあることを意味する）の癌などのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって駆動される病態、より具体的には、本明細書の下で言及されるとおりの疾患又は障害の治療において有用である。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、例えば、約５０～７０ｋｇの対象に関して約１～１０００ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。
本発明の化合物は、癌の治療において有用であり得る。特に、本発明の化合物は、肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌など）、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）、直腸癌（直腸腺癌を含む）及び固形腫瘍からなる群から選択される適応症の治療において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＲＡＳの変異によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＫＲＡＳの変異、特に、ＫＲＡＳにおけるＧ１２Ｃ変異によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療においても有用であり得る。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発することになるか、又は症状を寛解させるか、病態を軽減するか、疾患進行を緩徐化するか若しくは遅らせるか、又は疾患を予防することになる本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性における著しい低減を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を軽減すること若しくは寛解させること（すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発症を遅くするか又は止めること）；又は患者に識別可能ではない場合があるものを含む疾患又は障害と関連する少なくとも１つの身体的パラメーター又はバイオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患又は障害の予防的治療；或いは疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が治療「を必要とする」のは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合である。
本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語並びに本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書中に特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数と複数との両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例、又は例示的な語（例えば、「など」、「例えば」）、「任意選択により」又は「好ましくは」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることを意図したものであり、他で請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体で又は片方の鏡像異性体に富んで、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在することができる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ－（Ｚ）－又はｔｒａｎｓ－（Ｅ）－型で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はその混合物として、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物のうちの１つの形態であり得る。
立体異性体の得られる任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
本発明の化合物又は中間体の得られる任意のラセミ体は、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の例えば分別再結晶により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割することができる。本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラル吸着剤を用いるキラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
通常、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で提供されるスキームに従って調製され得る。特定の合成経路、及び下の一般的なスキームを概説する実施例は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが必要に応じて変更され得ることを容易に理解することになる当該技術分野の通常の技術を有する合成化学者に対する手引きを提供する。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はそれの前若しくは後のいずれかで投与され得る。本発明の化合物は、別々に、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中において合わせて投与され得る。治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、治療的に活性があるか又は治療活性を促進する、例えば、化学的な化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。本発明の実施形態では、他の治療剤は、抗癌剤であり得る。
一実施形態では、本発明は、療法における同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせ製剤として本発明の化合物及び少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異によって特徴付けられる疾患又は病態の治療である。組み合わせ製剤として提供される製品は、同じ医薬組成物中で合わせた本発明の化合物及び他の治療剤を含む組成物、又は別々の形態での、例えば、キットの形態での、本発明の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、本明細書で記載されるとおりの薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態では、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含有するキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは通常、投与のための指示書を含む。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、例えば、約５０～７０ｋｇの対象に関して約１～１０００ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。
本発明の組み合わせ療法では、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の間に、組み合わせ療法に合わせて取り入れられ得る。
本明細書で提供されるスキームは、単一のジアステレオマー／鏡像異性体並びにそれらの異性体混合物を表すものとする。ジアステレオマー／鏡像異性体の分離は、本明細書に記載される手法に従って実施され得る。
アミン保護基（本明細書で窒素保護基とも称される）は、下のスキームにおいて「ＰＧ」と称される。
スキーム
化合物の調製
本開示の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキームにおいて記載される。出発物質及び中間体は、購入されるか、既知の手順から作製されるか、又は他で示されるとおりに調製される。いくつかの場合において、反応スキームの工程を実行する順序は、反応を促進するか又は望まれない反応を回避するために変えられてもよい。スキームにおけるＲ基及び他の可変要素は、式（Ｉ）において定義されるものに対応する。
スキーム－１
Figure 2024527273000059
スキーム－１：本明細書で開示されるとおりの式（Ｉ）の化合物は、スキーム－１において概説されるとおりに合成され得る。工程Ａにおいて、３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾールなどの適切なハロゲン化複素芳香族（１）を、好適に官能化されたＮ保護リンカーにより、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中で炭酸セシウムなどの塩基の存在下でトシル化物によりアルキル化して、ハロゲン化複素芳香族化合物（２）を得る。工程Ｂにおいて、化合物（２）を、１，４－ジオキサン（又はトルエン）などの溶媒中におけるｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３又はＰｄ（ｄｂａ）２及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４）などのパラジウム触媒の存在下でのＮａＯｔＢｕ（又はホスファゼンＰ２－Ｅｔ）などの塩基とともに金属により触媒された炭素－窒素クロスカップリング反応において二級アミンカップリングパートナーと反応させて、化合物（３）を得る。工程Ｃにおいて、化合物（３）を、ＴＨＦ又はＣＨ３ＣＮなどの溶媒中においてＮ－ヨードスクシンイミド又はＮ－ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤と反応させる。工程Ｄにおいて、複素芳香族置換基を、Ｋ３ＰＯ４（又はＫＯＨ）などの塩基とともにジオキサン（又はトルエン又はＣＰＭＥ）などの溶媒中においてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓ又はＣａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ：１６５１８２３－５９－４）などのパラジウム触媒の存在下で、好適に官能化されたアリール又はヘテロアリール系、例えば、ヘテロアリールボロン酸エステルを使用して、パラジウムクロスカップリング反応により導入して、化合物（５）を得る。或いは、化合物（５）はまた、工程Ｂの前に工程Ｃ（ＮＢＳによる）を実施し、続いて上記のとおりに進めることによって調製され得る。工程Ｅにおいて、保護基（ＰＧ）は、適切な条件下で除去される。例えば、化合物（５）のＢｏｃ基を、ジクロロメタンなどの溶媒中においてトリフルオロ酢酸などの有機酸により又は１，４－ジオキサンなどの溶媒中において硫酸などの無機酸により、当該技術分野で知られる条件を使用して除去して、化合物（６）を得る。工程Ｄにおいて導入されるヘテロアリールはまた、保護基（例えば、ＴＨＰ）を含有してもよく、これは、Ｂｏｃ基を切断するための前述の条件下で同じ反応において除去される。工程Ｆにおいて、化合物（７）は、ＸＬが、脱離基、例えば、ハロ（クロロなど）である場合、好適な塩基（ヒューニッヒ塩基など）の存在下での化合物（６）と式（Ｉｃ）の化合物との反応によって作製され得るか；又はＸＬがＯＨである場合、反応は、例えば、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で標準的なアミド結合形成条件下にて実行される。例えば、アクリルアミドを、塩化メチレンなどの溶媒中においてプロピルホスホン酸無水物などのカップリング剤及びＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下にて化合物（６）をアクリル酸で処理することによって導入して、化合物（７）を得る。或いは、化合物（６）は、ＴＨＦなどの溶媒中において炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基の存在下にて塩化アクリロイルで処理され得る。工程Ｇにおいて、アトロプ異性体の混合物は、適切なカラム及び溶離液によりＳＦＣ又はＨＰＬＣ条件を使用して分離される。
スキーム－１において示され且つ上記の化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）は、式（Ｉ）の化合物を調製するための有用な中間体である。スキーム１の化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）において、環Ａ、Ｒａ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５５のいずれか１つに従って定義される。
スキーム－２
Figure 2024527273000060
スキーム２：スキーム－２は、本明細書で開示されるとおりの式（Ｉａ）の化合物の調製のための代替的な方法を提供する。工程Ａにおいて、アルデヒド（１）をアミンとカップリングして、化合物（２）を得る。この還元的アミノ化は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で進行する。残りの工程Ｂ～Ｆは、上記のスキーム－１における工程Ｃ～Ｇと同様である。
スキーム－２において示され且つ上記の化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）及び（６）は、式（Ｉａ）の化合物を調製するための有用な中間体である。スキーム２の化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、及び（６）において、環Ａ、Ｒａ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５５のいずれか１つに従って定義される。
スキーム－３
Figure 2024527273000061
スキーム－３：スキーム－３は、共通のアミン化合物（１）から出発して本明細書で開示されるとおりの様々な式（Ｉｂ）の化合物の調製のための代替的な方法を提供する。ある手法において、アミン（１）を、ＤＭＦなどの不活性溶媒中においてＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して活性化された酸と反応させて、アミド（２）を形成する。別の手法において、アミン（１）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下にて還元的アミノ化条件下でアルデヒドにカップリングする。アミン（１）はまた、ＤＭＦなどの溶媒中においてＥｔ３Ｎの存在下で４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチルなどのアルキル化剤；ＤＭＦ中のＬｉＣｌＯ４の存在下でオキシラン；ＤＭＦなどの溶媒中においてＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でアルファ－ブロモイソ酪酸メチル；及びＭｅＯＨなどの溶媒中において３－（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタンと反応させられてもよい。アルキル化剤がエステルなどのさらなる反応性基又はフェニルスルホニル基を含有する場合において、追加の反応（例えば、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４によるエステル還元又はマグネシウムによる脱スルホニル化）は、工程Ｂに進む前に実施され得る。別の手法において、ＮａＯｔＢｕなどの塩基との１，４－ジオキサンなどの溶媒中におけるＰｄ（ｄｂａ）２などのパラジウム触媒及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４）の存在下での金属に触媒された炭素－窒素クロスカップリング反応におけるアミン（１）のアリール化によって、化合物（２）を得る。或いは、アミン（１）を、ＥｔＯＨなどの溶媒中においてＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下でアリール又はヘテロアリールハロゲン化物と反応させる。残りの工程Ｂ～Ｄは、上記のスキーム－１における工程Ｅ～Ｇと同様である。
スキーム－２において示され且つ上記の化合物（１）、（２）、（３）及び（４）は、式（Ｉｂ）の化合物を調製するための有用な中間体である。スキーム２の化合物（１）、（２）、（３）及び（４）において、環Ａ、Ｒａ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは、列挙される実施形態１～５５のいずれか１つに従って定義される。
化合物の調製
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるとおりに調製され得る。これは、本発明を説明するためのものであり、それに対して限定するものと解釈されるべきではない。本発明の化合物を調製するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるとおり、当業者に知られる有機合成法により生成され得る。
全ての最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析的分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認される。好ましい（最も活性の）アトロプ異性体の代表的な例の絶対立体化学は、代表的化合物がＫＲａｓＧ１２Ｃ変異体に結合される複合体のＸ線結晶構造の分析により決定されている。Ｘ線構造が利用可能ではない全ての他の場合において、立体化学は、それぞれの対に関して、共有結合性競合アッセイにおいて最高活性を示すアトロプ異性体が、Ｘ線によって観察されるものと同じ立体配置を有すると仮定して、類推により割り当てられている。実施例において、化合物の絶対立体化学が指定される場合、カーン・インゴルド・プレローグ表示法が、実施例に対して立体化学的記述語を割り当てるために使用される。
本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実施例１２１ｂに関して示されるものと同等の絶対立体配置を有する。下で示されるとおり、絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って割り当てられる。この場合において、実施例１２１ｂ（最も活性のアトロプ異性体）は、ａ（Ｒ）立体配置を有し、実施例１２１ａ（より活性の低いアトロプ異性体）は、ａ（Ｓ）立体配置を有する。
Figure 2024527273000062
一般的な条件及び機器：
マイクロ波：全てのマイクロ波反応は、別段の指定がない限り、Ｒｏｂｏｔ Ｅｉｇｈｔ／Ｒｏｂｏｔ Ｓｉｘｔｙ処理容量を有する２．４５ＧＨｚのマグネトロンから０～４００Ｗで照射するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて実行された。
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器によりエレクトロスプレー、化学的及び電子衝撃イオン化法を使用して、ＬＣ－ＭＳ、ＳＦＣ－ＭＳ、又はＧＣ－ＭＳシステム上で取得された：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてのテトラメチルシランの有り無し両方でＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）及びＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）分光計により分析された。化学シフト（δ値）は、テトラメチルシランからｐｐｍ低磁場側で報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線、未解明又はさらに重複しているシグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として指定される。溶媒は、括弧内に与えられる。観察され、溶媒ピークと重複しないプロトンのシグナルのみが報告される。
温度は、摂氏温度で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下で、通常約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施される。
Ｃｅｌｉｔｅ：ＣｅｌｉｔｅＲ（Ｃｅｌｉｔｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）＝珪藻土に基づく濾過助剤
相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｕｔｅ相分離器－（パーツ番号：７０ｍＬに関して１２０－１９０８－Ｆ及びパーツ番号：１５０ｍＬに関して１２０－１９０９－Ｊ）
ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール：ＳｉｌｉＣＹＣＬＥチオール金属捕捉剤－（Ｒ５１０３０Ｂ、粒径：４０～６３μｍ）
Ｓｉ－ＴＭＴ：ＴＣＩ－２，４，６－トリメルカプトトリアジン シリカゲル－（Ｓ０８６５）Ｃａｓ １２２６４９４－１６－１
ＵＰＬＣ－ＭＳ及びＭＳ分析方法：
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ： Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．４０分で５～９８％、続いて０．４０分間９８％ Ｂ；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｂ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ；勾配：９．４０分で５～９８％、続いて０．４０分間９８％ Ｂ；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｃ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ；勾配：９．４０分で５～９８％、続いて０．４０分間９８％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｄ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ１００ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ；勾配：９．４０分で５～９８％、続いて０．４０分間９８％ Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分；カラム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．７分で５～９８％、続いて０．１０分間９８％ Ｂ；流速：０．６ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｆ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ１００ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：８．４０分で５～６０％ Ｂ、続いて１分間９８％；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｇ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．７分で５～９８％、続いて０．１０分間９８％ Ｂ；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｈ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒径：１．８μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ１００ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ；勾配：９．４０分で５～９８％ Ｂ、続いて０．４０分間９８％；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．７０分で１～９８％ Ｂ、続いて０．１０分間９８％；流速：０．６ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．７０分で５～９８％ Ｂ、続いて０．１０分間９８％；流速：０．６ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｃ： Ｂａｓｉｃ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：２．５μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ；溶出液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ；勾配：１．４０分で２～９８％ Ｂ、続いて０．６０分間９８％；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：５０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｄ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ１００ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：８．４０分で５～６０％ Ｂ、続いて１分で６０～９８％ Ｂ；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ１００ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：８．４０分で１～６０％ Ｂ、続いて１分で６０～９８％ Ｂ；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｆ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．７０分で５～９８％ Ｂ、続いて０．１０分間９８％；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８；粒径：２．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．４０分で１～５０％ Ｂ、０．３０分で５０～９８％ Ｂ、続いて０．１０分間９８％；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８＋；粒径：２．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ；勾配：１．４０分で１～５０％ Ｂ、０．３０分で５０～９８％ Ｂ、続いて０．１０分間９８％；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１０％ ＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％ ＨＣＯＯＨ；勾配：０．０１分目から０．３分まで９８：２、０．６分目で５０：５０、１．１分目で２５：７５、２．０分目から２．７０分まで０：１００、流速：０．６０ｍＬ／分、２．７１分目から３．０分まで９８：２、流速：０．５５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１０％ ＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％ ＨＣＯＯＨ；０．０１分目で勾配５０：５０、１．０分目で１０：９０、１．５分目から４．５０分まで０：１００、４．６分目から５．０分まで５０：５０；流速：０．４０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１０％ ＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ；勾配：０．０１分目から０．５分まで９８：２、５．０分目で１０：９０、６．０分目から７．０分まで５：９５、７．０１分目から８．０分まで９８：２；流速：０．４５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－８：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭ 酢酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％ ＨＣＯＯＨ；勾配：０．０１分目で９５：５、０．４０分目で０：１００、０．５０分目で０：１００（流速：０．６５ｍＬ／分）、１．３０分目（流速：０．７０ｍＬ／分）で０：１００、１．３１分目から１．５０分まで９５：５（流速：０．６０ｍＬ／分）；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒径：１．７μｍ；カラムサイズ：２．１ｘ５０ｍｍ；溶離液Ａ：２ｍＭ 酢酸アンモニウム＋水中の０．１％ ＨＣＯＯＨ；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ ＨＣＯＯＨ；勾配：０．０１分で９５：５（流速：０．５５ｍＬ／分）、０．６０分で３０：７０（流速：０．６０ｍＬ／分）、０．８０分で１０：９０（流速：０．６５ｍＬ／分、１．１０分目から１．７０分まで０：１００（流速：０．６５ｍＬ／分）、１．７１分目から２．０分まで９５：５（流速：０．５５ｍＬ／分）；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｗａｔｅｒｓ、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８；粒径：５μｍ；カラムサイズ：１５０ｘ４．６ｍｍ；溶離液Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０．０１分目で９０：１０、５．０分目で１０：９０、７．０分目から１１．０分まで０：１００、１１．０１分目から１２．０分まで９０：１０；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１１：Ｗａｔｅｒｓ、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８粒径：５μｍ；カラムサイズ：１５０ｘ４．６ｍｍ；溶離液Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０．０１分目で１００：０、７．０分目で５０：５０、９．０分目から１１．０分まで０：１００、１１．０１分目から１２．０分まで１００：０；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１２：Ｗａｔｅｒｓ、ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８；粒径：５μｍ；カラムサイズ：１５０ｘ４．６ｍｍ；溶離液Ａ：［水＋０．０５％ ＴＦＡ］；溶離液Ｂ：［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ］、勾配：０．０１分目で１００／０、７分目で５０／５０、９分目で０／１００；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１３：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；粒径：３．５μｍ；５０ｘ４．６ｍｍ；溶離液Ａ：水中の５．０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０．０１分目で９５：５、５．０分目で１０：９０、５．８０分目から７．２０分まで５：９５、７．２１分目から１０．０分まで９５：５；流速：１ｍＬ／分。カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１４：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；粒径：５．０μｍ；カラムサイズ：４．６ｘ２５０ｍｍ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１５：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；粒径： ３．５ｕｍ；カラムサイズ：５０ｘ４．６ｍｍ；溶離液： Ａ：水中の５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：０．０１分目で９５／５、２．８０分目で１５／８５、３．５０分目で５／９５、１．５分間保持、５．０１分目で９５／５、続いて１分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；粒径：３．５μｍ；カラムサイズ：５０ｘ４．６ｍｍ；溶離液Ａ：水中の５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：０．０１分目で９５／５、３．５０分目で１０／９０、４．５０分目で５／９５、１．５分間保持、６．０１分目で９５／５、続いて２分間保持；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１７：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ６－フェニル；粒径 ３μｍ；カラムサイズ：１００ｘ４．６ｍｍ；溶離液：Ａ：［１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％ ＨＣＯ２Ｈ］；溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ、勾配：３分で５～８０％ Ｂ、２分で８０～１００％；１分間で１００％；流速：１ｍＬ／分、カラム温度：ＲＴ。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１８：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ ｓｅｌｅｃｔ フェニルヘキシル；粒径：５．０μｍ；カラムサイズ：４．６ｘ２５０ｍｍ；移動相；流速：１ｍＬ／分、カラム温度：ＲＴ。
ＬＣＭＳ－１９：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；粒径 ５μｍ；カラムサイズ：３０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水中の０．０４％ ＴＦＡ；溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．０２％ ＴＦＡ；勾配：０．００分目で９５：５、０．８０分目で５：９５、１．２０分目で５：９５、１．２１分目で９５：５、１．５５分目で９５：５；流速：１．５ｍＬ／分、カラム温度：５０℃。
ＭＳ－１：ＭＳフローインジェクション；溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：イソプロパノール＋０．０４％ ＨＣＯＯＨ；勾配：０．８分間均一濃度 ７０％；流速：０．４ｍＬ／分。
順相クロマトグラフィー：順相クロマトグラフィーは、別段の指定がない限り、標準的なフラッシュクロマトグラフィー法に従って、下で詳述されるとおりプレパックカラムを使用して、又はガラスカラムを使用して、シリカゲル上で実行された。
システム１ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ
システム２ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ
カラム プレパックＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカートリッジ、又はＳＮＡＰカートリッジ
試料吸着 Ｉｓｏｌｕｔｅ上、若しくはシリカゲル上、又は溶液としてアプライされる
逆相非キラル（ＲＰ－ＨＰＬＣ）及びキラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ－１：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０、カラム：Ｍａｉｓｃｈ Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、検出：ＵＶ ２１５ ＆ ２５４ｎＭ、移動相：Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分で１０～９５％、流速：３５ｍＬ／分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－２：ＡＣＣＱ分取ＨＰ１５０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ１００ｍｍ、検出：ＥＬＳＤ並びにＵＶ ２２０ｎｍ及び２１０～４５０ｎｍ、移動相、流速：１００ｍＬ／分）。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－３：Ｗａｔｅｒｓ、カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１００ｘ３０ｍｍ、検出ＵＶ、移動相；流速：４０ｍＬ／分。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－４：Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μＭ；１００ｘ３０ｍｍ；検出 ＵＶ ２５４ｎＭ、移動相；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－５：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ；２５０ｘ１９ｍｍ；検出 ＵＶ ２０２及び２２０ｎＭ、移動相；流速：１５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－６：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ；２５０ｘ１９ｍｍ；検出 ＵＶ ２０２及び２２０ｎＭ、移動相；流速：１３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－７：Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。ＲＰ－ＨＰＬＣ－８
ＲＰ－ＨＰＬＣ－８：Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＵＶ；移動相：（Ａ：［水＋０．１％ ＮＨ３］／Ｂ：［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＮＨ３］、勾配：５分で１０～９０％、６分で９０～９５％、４分間９５％でのプラトー）；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－９：Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－１０：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相：（Ａ：［水＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］／Ｂ：［ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］、勾配：５分で１０～９０％、６分で９０～９５％、４分間９５％でのプラトー）；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－１１：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ ｓｅｌｅｃｔフェニルヘキシル；粒径：５．０μｍ；カラムサイズ：４．６ｘ２５０ｍｍ、ＰＤＡ；移動相；流速；カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ、検出ＵＶ ２４０ｎＭ、移動相、流速：２０ｍＬ／分。カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、検出ＵＶ ２２０／２５４ｎＭ、移動相、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ、検出ＵＶ ２４０ｎＭ、移動相、流速：１５ｍＬ／分。カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ２０ｍｍ；検出ＵＶ ２７０ｎＭ、移動相；流速：１０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ３μｍ；１００ｘ３ｍｍ；検出ＵＶ ２７０ｎＭ、移動相；流速：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出ＵＶ ２４０ｎＭ、移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；検出ＵＶ ２７０ｎＭ、移動相；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；検出ＵＶ ２３０ｎＭ、移動相；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ３μｍ；１００ｘ３ｍｍ；検出ＵＶ １３０ｎＭ又は２５０ｎＭ、移動相；流速：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ５μｍ；２５０ｘ２５ｍｍ；検出ＵＶ ２３０ｎＭ、移動相；流速：１５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ３μｍ；１００ｘ３ｍｍ；移動相；流速：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ２０ｍｍ；移動相；流速：１０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ；２５０ｘ２５ｍｍ；検出ＵＶ ２３０ｎＭ、移動相；流速：１５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；検出ＵＶ ２３０ｎＭ、移動相；流速：３０ｍＬ／分；カラム温度：３０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ；２５０ｘ２５ｍｍ；検出ＵＶ ２５４ｎＭ、移動相；流速：１０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出ＵＶ ２５４ｎＭ、移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１７：カラム：Ｌｕｘ Ｃ２ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；検出ＵＶ ２１０ｎＭ、移動相；流速：４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１８：カラム：Ｌｕｘ Ｃ２ ５μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；検出ＵＶ ２５４ｎＭ、移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ；２５０ｘ２０ｍｍ；検出ＵＶ ２４０ｎＭ、移動相；流速：１０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ３μｍ；１００ｘ３ｍｍ；検出ＵＶ ２４０ｎＭ、移動相；流速：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ ５μｍ；２５０ｘ２０ｍｍ；検出ＵＶ ２８０ｎＭ、移動相；流速：１０ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－３ ３μｍ；１００ｘ３ｍｍ；検出ＵＶ ２５４ｎＭ、移動相；流速：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２３：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出：ＵＶ；移動相；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２４：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２５：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出 ＵＶ ２０２及び２２０ｎＭ；移動相；流速；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２６：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ；カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２７：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出 ＵＶ ２０２及び２２０ｎＭ；移動相；流速：２２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２８：ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；移動相；流速：１２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２９：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３０：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＮ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出；ＵＶ、移動相；流速：２２ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３１：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣ；カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＮ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３２：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｌＣ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３３：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｌＣ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ；移動相；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３４：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ｌＨ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出：ＵＶ；移動相；流速 ２０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３５：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ５μｍ；２５０ｘ２０ｍｍ；検出：ＵＶ；移動相；流速：５．５ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ。
キラルＳＦＣ方法（Ｃ－ＳＦＣ）：
Ｃ－ＳＦＣ－１：カラム：アミロース－Ｃ ＮＥＯ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２：カラム：Ｌｕｘ アミロース－１ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－１１：カラム：Ｌｕｘ アミロース－１ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－１２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ １０μｍ；３００ｘ５０ｍｍ；移動相；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１３：カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ １０μｍ；３００ｘ５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相：流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１５：カラム：Ｌｕｘ ｉ－セルロース－５ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１７：カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．；移動相：流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１８：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－１９：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２（ＯＺ）５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－２０：カラム：Ｌｕｘ アミロース－１ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ １０μｍ；３００ｘ５０ｍｍ；移動相；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１４０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：７５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１３０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２３０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ １０μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－２９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ３μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１５００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－３０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：２５００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－３２：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１４０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３４：カラム：Ｌｕｘ アミロース－１ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：９０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１１０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３６：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：１００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３７：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２４ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ １０μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－３９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ３μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４０：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ３μｍ；１５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ １０μｍ；２５０ｘ５０ｍｍ；移動相；流速：２５０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ３μｍ；５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ １０μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４４：カラム：Ｌｕｘ セルロース－２ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１１０ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ ５μｍ；１００ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４７：Ｗａｔｅｒｓ ＰＳＦＣ－２００；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；検出ＵＶ、移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４８：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ；５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；検出：ＰＤＡ移動相；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－４９：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５０：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ；５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５１：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５２：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５３：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５４：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ；２５０ｘ２１ｍｍ；移動相；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
Ｃ－ＳＦＣ－５５：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相；流速：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００ｂａｒ。
略語：
使用する略語は、当該技術分野で慣例的なものである。
Figure 2024527273000063
Figure 2024527273000064
Figure 2024527273000065
化合物の名称において示されるアスタリスク＊は、相対的な立体化学を示し、例えば、（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－５－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンは、（３ａＳ，７ａＳ）－５－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン又は（３ａＲ，７ａＲ）－５－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンを示す。
最終化合物の調製
実施例１ａの調製のための方法－１：１－（６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000066
 工程１：６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（５０ｍＬ）中の６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１０、２．４７ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、５，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ５、２．４８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｋ３ＰＯ４（２Ｍ ａｑ．、９．６８ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、ＴＨＦにより洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：８／２ ＭＴＢＥ／ヘプタン中のｉＰｒＯＨ ０～５３％）により精製して、ベージュ色の泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３０．６。
工程２：６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．５９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２Ｎ ａｑ．、８．８７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３５ｍＬ）の混合物を、６０℃で４時間、続いて７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４：移動相：３５：６５ ＩＰＡ／ＣＯ２）により分離して、第２の溶出ピークとして標題の化合物を得た：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：３５：６５ ＩＰＡ／ＣＯ２）：Ｒｔ＝２．５８分。他の異性体は、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：３５：６５ ＩＰＡ／ＣＯ２）：Ｒｔ＝１．０１分。
工程３：１－（４－（４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２ ２番目に溶出する異性体、１．１４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３．７８ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃの混合物中に注ぎ、１５分間撹拌し、ＮａＣｌで飽和させ、続いて混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の泡として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．４。
工程４：１－（６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（５９ｍＬ）中の１－（４－（４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（工程３、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨＣＯ３（０．５Ｍ ａｑ．、１１．８ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃まで冷却した。塩化アクリロイル（０．１７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、２分以内に４回に分けて加えた後、追加の塩化アクリロイル（０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を１５分後に加えた。３０分後、反応混合物を、１ＭＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解させ、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物の消失（ＵＰＬＣ）まで４０℃で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、１：１ 水／塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／（２００：２０／２） ０～１００％）により精製して、凍結乾燥後（ｔ－ＢｕＯＨから）に白色固体として実施例１ａを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．９６－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．００－１．１２（ｍ，６Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．４；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相 ４５：５５（ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３）／ＣＯ２）：Ｒｔ＝１．８５分。
実施例１ｂ：を、６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２ １番目に溶出する異性体）を使用する同様の方法により調製した：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相 ４５：５５（ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３）／ＣＯ２）：Ｒｔ＝０．７２分。
方法－１ａ：２つの異性体が最終工程（工程４）の後に分離されたことを除いて、方法－１と同様であった。
以下の実施例２ａ～５を、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１における）から方法－１と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000067
Figure 2024527273000068
Figure 2024527273000069
Figure 2024527273000070
Figure 2024527273000071
実施例１０ａ及び１０ｂの調製のための方法－２：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000072
 工程１：６－（４－ブロモ－３－（６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
バイアルにおいて、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の６－（４－ブロモ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５、３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン二塩酸塩（２０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４９．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスファゼン Ｐ２－Ｅｔ（ＣＡＳ：１６５５３５－４５－５、０．９３ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシングし、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～６０％）により精製して、黄色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７．３／４７９．３。
工程２：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
バイアルにおいて、６－（４－ブロモ－３－（６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１１．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２０．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシングし、ジオキサン（３．７０ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（水中の１．５Ｍ、０．９８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～４％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．４１分及び１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４７．４／６４９．４。
工程３：５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
ジオキサン（２ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．２１ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水中に注いだ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。ＮａＯＨ（１Ｎ ａｑ．、１３．３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２を水層に加え、層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮して、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．３／４６５．２。
工程４：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン 実施例１０ａ及び実施例１０ｂ
ＴＨＦ（５．２０ｍＬ）及び水（１．１６ｍＬ）中の５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（工程３、６５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５４．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化アクリロイル（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて０～５℃で１．１５時間撹拌した。塩化アクリロイル（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を再び加えて、反応を完了させた。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を０～５℃で加え、混合物を、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物の消失（ＵＰＬＣ）まで１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～６％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６３／３７）により分離して、凍結乾燥後（ＣＨ３ＣＮ／水）に第２の溶出ピーク（白色固体）として標題の化合物実施例１０ｂを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７８ － ２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｂ：Ｒｔ＝４．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１７．３／５１９．３。Ｃ－ＳＦＣ－６（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０／４０）：Ｒｔ＝２．４０分。他の異性体実施例１０ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－６（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０／４０）：Ｒｔ＝１．４５分。
方法－２ａ：工程３が方法－３工程４に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを使用して実施されたことを除いて、方法－２と同様であった。
以下の実施例１１ａ～１２を、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１における）から方法－２と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000073
実施例１３ａ及び１３ｂの調製のための方法－３：１－（６－（３－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000074
 工程１：６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１８ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１．４０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び１－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体Ａ１０、０．７４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、５．８９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～４％）により精製して、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．６。
工程２：６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（５．４２ｍＬ）中の６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＲＭを水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．２／５１２．２。
工程３：６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（１．４１ｍＬ）中の６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２９．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、Ｋ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び水（３５３μＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、淡黄色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８０．３／６８２．３。
工程４：１－（６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（６１０μＬ）中の６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２８２μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、続いてジオキサンで希釈し、凍結させ、凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．２／４９８．２。
工程５：１－（６－（３－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸１－（６－（３－（（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（工程４、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５Ｍ ａｑ．、２．４４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００μＬ）中で希釈された塩化アクリロイル（１０．４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、有機層を乾燥させ（相分離器）、蒸発乾固させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６８／３２）により分離して、凍結乾燥後（ＣＨ３ＣＮ／水）に第２の溶出ピーク（白色固体）として標題の化合物実施例１３ｂを得た： １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９０（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｄ：Ｒｔ＝４．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５０．２／５５２．３。Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６８／３２）：Ｒｔ＝２．０５分。他の異性体実施例１３ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６８／３２）：Ｒｔ＝１．４４分。
方法－３ａ：工程１が方法－２工程１に記載されるとおりにジオキサン中のＮａＯｔＢｕの代わりにＴＨＦ中のホスファゼンＰ２－Ｅｔを使用して実施されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｂ：工程２において、ＮＩＳが、対応する４－ヨード－ピラゾールを調製するためにＮＢＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｃ：工程２において、アセトニトリル中のＮＩＳが、対応する４－ヨード－ピラゾールを調製するためにＴＨＦ中のＮＢＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｄ：工程４が方法－２工程３に記載されるとおりにジオキサン中のＨ２ＳＯ４を使用して実施されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｅ：工程２において、アセトニトリル中のＮＩＳ、ＡＩＢＮ（０．１当量）が、対応する４－ヨード－ピラゾールを調製するためにＴＨＦ中のＮＢＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｆ：工程２において、アセトニトリルがＴＨＦの代わりに使用されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｇ：工程１において、ＴＨＦがジオキサンの代わりに使用されたことを除いて、方法－３と同様であった。
方法－３ｈ：工程５が方法－４工程５に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中のアクリル酸及びＴ３Ｐを使用して実施されたことを除いて、方法－３と同様であった。
以下の実施例１４ａ～５３ｄを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２、３又は４における）から方法－３と同様の方法を使用して調製した。
工程５において、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物が観察された場合、０～５℃でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加により加水分解し、消失（ＵＰＬＣ）まで撹拌した。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000075
Figure 2024527273000076
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Figure 2024527273000082
Figure 2024527273000083
Figure 2024527273000084
Figure 2024527273000085
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Figure 2024527273000088
Figure 2024527273000089
Figure 2024527273000090
Figure 2024527273000091
Figure 2024527273000092
Figure 2024527273000093
Figure 2024527273000094
Figure 2024527273000095
実施例５４ａ及び５４ｂの調製のための方法－４：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000096
 工程１：６－（５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ａｃｅチューブにおいて、６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、２．１２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナントリフルオロ酢酸塩（中間体Ａ１、１．８８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．３４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４、０．４９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中で懸濁させた。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、７．４４ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＮ２でフラッシングし、反応混合物を、８５℃で予め加熱された油浴に置き、４０分間撹拌した。次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、褐色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．４。
工程２：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、６５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（３１５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。完了後（１５分）、反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、褐色泡として標題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８４．３。
工程３：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（５．３０ｍＬ）中の６－（４－ヨード－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、８３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、６５２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（６２．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、２．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０６．５／７０８．４。
工程４：５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．８ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、８２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．７０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）と共蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．３／５２４．３。
工程５：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中のアクリル酸（０．１２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１．１７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．９９ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（工程４、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応の完了後、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２．９１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間激しく撹拌して、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物を除去した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、乾燥させ（相分離器）、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～６％）により精製して、淡黄色泡として標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］７２／２８）により分離して、凍結乾燥後（ＣＨ３ＣＮ／水）に第２の溶出ピーク（白色固体）として標題の化合物実施例５４ｂを得た： １Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｅ：Ｒｔ＝３．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６．４／５７８．４。Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７２／２８）：Ｒｔ＝２．６０分。他の異性体実施例５４ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７２／２８）：Ｒｔ＝１．７６。
方法－４ａ：工程２において、ＮＢＳが、対応する４－ブロモ－ピラゾールを調製するためにＮＩＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｂ：工程２において、アセトニトリル中のＮＢＳが、対応する４－ブロモ－ピラゾールを調製するためにＴＨＦ中のＮＩＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｃ：工程１において、２－［ビス（３，５－トリフルオロメチルフェニルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ］－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（ＣＡＳ：１８１００６８－３１－５）が、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４）の代わりにリガンドとして使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｄ：工程５が、ＣＨ２Ｃｌ２中のプロピルホスホン酸無水物の代わりにアセトニトリル中のＨＢＴＵを使用して実施されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－５ｅ：工程５が方法－８工程３に記載されるとおりに塩化アクリロイル及びＮａＨＣＯ３を使用して実施されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－５ｆ：工程２において、アセトニトリルがＴＨＦの代わりに使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－５ｇ：工程２において、アセトニトリル中のＮＩＳ、ＡＩＢＮ（０．１当量）が、ＴＨＦ中のＮＩＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｈ：工程３において、トルエンがジオキサンの代わりの溶媒として使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｉ：工程１において、トルエンがジオキサンの代わりの溶媒として使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｊ：工程３において、ＥｔＯＨ／水がジオキサンの代わりの溶媒として使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
方法－４ｋ：工程２において、ＤＭＦがＴＨＦの代わりに使用されたことを除いて、方法－４と同様であった。
以下の実施例５５ａ～１２０ｂを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２又は３における）から方法－４と同様の方法を使用して調製した。異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000097
Figure 2024527273000098
Figure 2024527273000099
Figure 2024527273000100
Figure 2024527273000101
Figure 2024527273000102
Figure 2024527273000103
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実施例１２１ａ及び１２１ｂの調製のための方法－５：（Ｓ）－１－（６－（３－（４－アセチル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
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 工程１：６－（３－（（Ｓ）－４－アセチル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の酢酸（０．０３５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で５分後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（中間体Ｃ３９、４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（水中の１０％、１０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９４．５／６９６．７。
工程２：（Ｓ）－１－（４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－エチル－３－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６－（３－（（Ｓ）－４－アセチル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、４２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、続いて蒸発乾固させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．３／５１２．３。
工程３：（Ｓ）－１－（６－（３－（４－アセチル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（Ｓ）－１－（４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－エチル－３－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（工程２、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアクリル酸（０．１２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１．０５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を、０℃で３０時間撹拌した。次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で希釈し、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２．９３ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １０／９０ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］６５／３５）により分離して、第２の溶出ピークとして標題の化合物１２１ｂを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．１５（ｍ，３Ｈ，ＤＭＳＯピークと重複している），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，１．５Ｈ），１．９１（ｓ，１．５Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８３－０８０（ｍ，３Ｈ），０．６０－０．５２（ｍ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６４．３／５６６．３；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＥｔＯＨ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６５／３５）：Ｒｔ＝２．５１分。他の異性体実施例１２１ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＥｔＯＨ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６５／３５）：Ｒｔ＝１．００。
方法－５ａ：工程１が、ＲＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡの代わりにＲＣＯＣｌ及びＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎを使用して実施されたことを除いて、方法－５と同様であった。
方法－５ｂ：工程３が方法－８工程３に記載されるとおりに塩化アクリロイル及びＮａＨＣＯ３を使用した後、ＬｉＯＨによる処理を使用して実施されたことを除いて、方法－５と同様であった。
方法－５ｃ：工程１が、ＲＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡの代わりに工程３に記載されるとおりＲＣＯＯＨ、Ｔ３Ｐ及びＣＨ２Ｃｌ２中のＤＩＰＥＡを使用して実施されたことを除いて、方法－５と同様であった。
以下の実施例１２２ａ～１２９ｂを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１における）から方法－５と同様の方法を使用して調製した。異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
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Figure 2024527273000133
Figure 2024527273000134
Figure 2024527273000135
Figure 2024527273000136
実施例１３０ａ及び１３０ｂの調製のための方法－６：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000137
 工程１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２８、４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３４．７／７３６．５。
工程２：５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、４４８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．４１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５０．３／５５２．３。
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（工程２、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アクリル酸（０．１３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１．０９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．６７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］ ７０／３０）により分離して、第２の溶出ピークとして標題の化合物実施例１３０ｂを得た（白色粉末）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４．３／６０６．３；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ ７０／３０）：Ｒｔ＝２．７０分。他の異性体実施例１３０ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］ ７０／３０）：Ｒｔ＝１．６５分。
方法－６ａ：工程３が方法－８工程３に記載されるとおりに塩化アクリロイル及びＮａＨＣＯ３を使用して実施されたことを除いて、方法－６と同様であった。
以下の実施例１３１ａ～１５９ｂを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１における）から方法－６と同様の方法を使用して調製した。
工程３において、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物が観察された場合、方法－５又は方法－１２に記載されるとおりにＬｉＯＨによる処理によって加水分解された。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000138
Figure 2024527273000139
Figure 2024527273000140
Figure 2024527273000141
Figure 2024527273000142
Figure 2024527273000143
Figure 2024527273000144
Figure 2024527273000145
Figure 2024527273000146
Figure 2024527273000147
Figure 2024527273000148
Figure 2024527273000149
Figure 2024527273000150
Figure 2024527273000151
Figure 2024527273000152
Figure 2024527273000153
実施例１６０ａ及び１６０ｂの調製のための方法－７：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000154
 工程１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２８、１１．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、冷却しながら、ＬｉＣｌＯ４（１９．４ｇ、１８２ｍｍｏｌ）（発熱性）に続いて２，２－ジメチルオキシラン（３２．５ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で少量ずつ加えた。反応混合物を、７０℃で２時間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ヘキサン中の（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１） １／９～１／１）により精製して、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２２．６／７２４．６。
工程２：１－（５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１１．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３７．４ｍＬ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．５／５４０．５。
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中のアクリル酸（１．３８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％、１１．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて５℃で加えた。冷浴を取り外し、得られた溶液を１０分間撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中の１－（５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（工程２、１０．０ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（５℃）に滴下して（３０分かけて）加えた。反応混合物を、１５℃まで到達させ、２０分間撹拌した。ＲＭを５℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＬｉＯＨ（２Ｍ、７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９／１） １０～１００％）により精製して、標題の生成物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６５／３５）により分離して、第２の溶出ピークを得て、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１） ０～１００％）によりさらに精製して、標題の化合物実施例１６０ｂ（白色粉末）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと重複している），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．５／５９４．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．７１分。他の異性体実施例１６０ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．６９。
以下の実施例１６１ａ～１６８を、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１における）から方法－７と同様の方法を使用して調製した。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000155
Figure 2024527273000156
Figure 2024527273000157
Figure 2024527273000158
Figure 2024527273000159
実施例１６９ａ及び１６９ｂの合成のための方法－８：（Ｒ）－１－（６－（３－（８－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000160
 工程１：６－（３－（８－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２８、０．５１ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）に、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル（中間体Ｂ１、１８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を６０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５０．５／７５２．５。
工程２：（Ｒ）－８－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の６－（３－（８－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、３２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＴＦＡ（０．６０ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を再び加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌して、反応を完了させた。反応混合物を蒸発乾固させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６６．５／５６８．５。
工程３：（Ｒ）－１－（６－（３－（８－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－８－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（工程２、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２１ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（６７０ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた後、塩化アクリロイル（０．０４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを３０分間撹拌して、反応を完了させた。次に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物の消失（ＵＰＬＣ）まで室温で３０分間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ－１；移動相：Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分で１０～９５％）により精製し、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、減圧下での蒸発の後、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］ ７０／３０）により分離して、第２の溶出ピーク実施例１６９ｂとして標題の化合物を得た（白色粉末）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６２０．４／６２２．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．５１分。他の異性体実施例１６９ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．３４分。
方法－８ａ：工程１が６０℃でＤＭＦの代わりに８０℃でＣＨ３ＣＮにおいて実施されたことを除いて、方法－８と同様であった。
方法－８ｂ：工程３が方法－７における工程３に記載されるとおりにＥｔ３Ｎ、アクリル酸又はＣＨ２Ｃｌ２中の置換アクリル酸及びＴ３Ｐを使用して実施されたことを除いて、方法－８と同様であった。
方法－８ｃ：ＮａＩ（１当量）が工程１において加えられたことを除いて方法－８と同様であった。
方法－８ｄ：工程１が６０℃でのＤＭＦの代わりに８０℃でのＣＨ３ＣＮにおいて実施されたこと及びＮａＩ（１当量）が加えられたことを除いて、方法－８と同様であった。
以下の実施例１７０ａ～１８９ｂを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２又は３における）から方法－８と同様の方法を使用して調製した。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏの混合物から凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000161
Figure 2024527273000162
Figure 2024527273000163
Figure 2024527273000164
Figure 2024527273000165
Figure 2024527273000166
Figure 2024527273000167
Figure 2024527273000168
Figure 2024527273000169
Figure 2024527273000170
Figure 2024527273000171
Figure 2024527273000172
実施例１９０ａ及び１９０ｂ：（１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000173
 工程１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２８、１．５２ｍｍｏｌ、１．００ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルファ－ブロモイソ酪酸（ｄｒｏｍｏｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）メチル（０．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。２－ブロモ－２－メチルプロパン酸メチル（０．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭをさらに、反応の完了まで８０℃で１時間撹拌した（この操作は３回繰り返された）。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５０．５／７５２．５。
工程２：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（１－メトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で１５時間撹拌した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．５６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭさらに６０℃で７時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～８％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１３分及び１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２２．５／７２４．５。
工程３：２－（５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２－メチルプロパン－１－オール異性体１及び異性体２
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７１ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．３／５４０．２。
工程４：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．９０ｍＬ）中のアクリル酸（０．０４５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％、３８５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。次に、この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．９０ｍＬ）中の２－（５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（工程３、０．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。この物質を、ＴＨＦ（２．９０ｍＬ）中で溶解させ、ＬｉＯＨ（２Ｎ 水性、１．４９ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１５％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）により分離して、第２の溶出ピークとして標題の化合物実施例１９０ｂを得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｅ：Ｒｔ＝３．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２．３／５９４．３；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．７２分。実施例１９０ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．０７分。
実施例１９１ａ及び１９１ｂ：（１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000174
 工程１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン（中間体Ｂ４、３５３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２８、１．３４ｍｍｏｌ、９００ｍｇ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、５０℃で７２時間撹拌した。マグネシウム（１９６ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２０時間撹拌した。マグネシウム（５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭをさらに、室温で１６時間撹拌して、反応を完了させた。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１２％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２０．３／７２２．３。
工程２：５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、４００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３６．４／５３８．４。
工程３：（１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８－（３－メチルオキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（工程２、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２６ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（０．７３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（０．０４５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２．１８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ－１）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７２／２８）により分離して、第２の溶出ピークとして標題の化合物実施例１９１ｂを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９０．３／５９２．３；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．９７分。他の異性体実施例１９１ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．４７分。
実施例１９２ａ及び１９２ｂ：（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－エチル－２－メチル－４－（ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000175
 工程１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチル－４－（ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ３９、０．９１ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）の溶液に、４－クロロピリダジン塩酸塩（２１７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～７％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３０．４／７３２．４。
工程２：（Ｓ）－５－クロロ－４－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチル－４－（ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、５４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でＴＦＡ（１．６０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４９分及び０．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．５／５４８．５。
工程３：（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－エチル－２－メチル－４－（ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（（Ｓ）－５－クロロ－４－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程２、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．４１ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１．１９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アクリロイル（０．０７ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：５０／５０）により分離して、第２の溶出ピークとして標題の化合物実施例１９２ｂを得た： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７８－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．６０（ｔ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６００．４／６０２．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．４８分。他の異性体実施例１９２ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝０．８１分。
実施例１９３ａ及び１９３ｂの調製のための方法－９：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000176
 工程１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（３．１３ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ３８、４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３６．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４、５２．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、４３９μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、橙色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１８．４／７２０．４。
工程２：５－クロロ－４－（３－（２，２－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（１．１０ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（５２１μＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ジオキサンを加え、混合物を凍結させ、凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．３／５３６．３。
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（９．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸５－クロロ－４－（３－（２，２－ジメチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾールの溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．５Ｍ 水性、４．５１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００μＬ）中の塩化アクリロイル（１９．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、黄色泡として標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－７：移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：５０／５０）により分離した。精製された画分を、濃縮して、第２の溶出ピークとして標題の化合物実施例１９３ｂを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．２２（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７３－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８８．５／５９０．５；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：５０／５０）：Ｒｔ＝２．３６分。他の異性体実施例１９３ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：５０／５０）：Ｒｔ＝１．６５分。
方法－９ａ：工程３が方法－７における工程３に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中のアクリル酸及びＴ３Ｐを使用して実施されたことを除いて、方法－９と同様であった。
実施例１９４ａ～１９４ｂを、中間体合成の節に記載される中間体（工程１における）から方法－９と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000177
実施例１９５ａ及び１９５ｂの調製のための方法－１０：１－（６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000178
 工程１：６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）
無水ＤＭＡ（２．６５ｍＬ）中の１－（４－（４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体Ｃ１５、１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（中間体Ｃ６ａ、１６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で１６時間加熱した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させ、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、黄色油及び主要な位置異性体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．４１分及び１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６８．５／６７０．５。
工程２：１－（４－（４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．４８ｍＬ）中の６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（工程１、６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２２３μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。水層を凍結させ、凍結乾燥させて、標題の化合物のＴＦＡ塩を得て、これを次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．４／４７０．５。
工程３：１－（６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（８９０μＬ）中のトリフルオロ酢酸１－（４－（４－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（工程２、０．０７ｍｍｏｌ）の氷冷された濁った溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（６．１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０～５℃で２０分間撹拌した。ＲＭを、ＭｅＯＨ（数滴）により０～５℃でクエンチし、その温度で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を抽出し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させ、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－１３：移動相：ｎ－ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ ６０：２０：２０）により分離した。精製された画分を、濃縮し、ジオキサンを加え、その物質を凍結乾燥させて、第１の溶出ピークとして標題の化合物実施例１９５ａを得た（白色粉末）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ 回転異性体の混合物：１３．２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．３６－６．２７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１．５Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．６３（ｍ，７Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，１．５Ｈ），１．３５（ｄ，１．５Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．３／５２４．３；Ｃ－ＨＰＬＣ－１６（移動相：ｎ－ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ ６０：２０：２０）：Ｒｔ＝８．４９分。他の異性体実施例１９５ｂは、第２の溶出ピークとして得られた：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．３／５２４．３、Ｃ－ＨＰＬＣ－１６（移動相：ｎ－ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ ６０：２０：２０）：Ｒｔ＝１０．９４分。
方法－１０ａ：工程１がＤＭＡの代わりに１００℃でのＤＭＦにおいて実施されたことを除いて、方法－１０と同様であった。
方法－１０ｂ：工程３が方法－１２における工程５に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ、アクリル酸及びＴ３Ｐを使用して実施されたことを除いて、方法－１０と同様であった。
以下の実施例１９６ａ～２０１ｂを、中間体合成の節に記載される中間体（工程１における）から方法－１０と同様の方法を使用して調製した。
工程３において、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物が観察された場合、方法－５又は方法－１２に記載されるとおりにＬｉＯＨによる処理によって加水分解された。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000179
Figure 2024527273000180
Figure 2024527273000181
実施例２０２ａ及び２０２ｂの調製のための方法－１１：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000182
 工程１：６－（４－ヨード－３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１（中間体Ｃ７８ａ、１．２５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（０．６６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ ＭｅＯＨ）、０～３０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．４。
工程２：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（４－ヨード－３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．２３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９６．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、３．８０ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ ＭｅＯＨ）、０～３５％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７２２．５／７２４．５。
工程３：５－クロロ－４－（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１．１７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和し、ＥｔＯＡｃ、続いてｎｂｕＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）、濃縮乾固させた。化合物を、精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４３／０．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．４／５４０．３。
工程４：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５－クロロ－４－（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程３、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（水中の０．５Ｍ、１９．５ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．２０ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（ｘ２）で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４：移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３］：６５／３５）により分離した。精製された画分を、濃縮し、ジオキサンを加え、その物質を凍結乾燥させて、第２の溶出ピークとして標題の化合物実施例２０２ｂを得た（白色粉末）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，４Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９２．５／５９４．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６５／３５）：Ｒｔ＝１．２０分。他の異性体実施例２０２ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］：６５／３５）：Ｒｔ＝０．８２分。
方法－１１ａ：工程１において、ＮＢＳが対応する４－ブロモ類似体を得るためにＮＩＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－１１と同様であった。
方法－１１ｂ：工程３において、反応の完了後、反応混合物を濃縮し、得られたトリフルオロ酢酸塩を、工程２方法－８に記載されるとおりに次の工程において直接的に使用したことを除いて、方法－１１と同様であった。
方法－１１ｃ：工程４が方法－７における工程３に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中のＥ３Ｎ、アクリル酸及びＴ３Ｐを使用して実施されたことを除いて、方法－１１と同様であった。
方法－１１ｄ：工程２において、トルエンがジオキサンの代わりの溶媒として使用されたことを除いて、方法－１１と同様であった。
以下の実施例２０３ａ～１２１ｂを、中間体合成の節に記載される中間体（工程１、２又は３における）から方法－１１と同様の方法を使用して調製した。
工程４において、塩化アクリロイルとインダゾールＮＨの反応から生じる副生成物が観察された場合、方法－５又は方法－１２に記載されるとおりにＬｉＯＨによる処理によって加水分解された。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000183
Figure 2024527273000184
Figure 2024527273000185
Figure 2024527273000186
Figure 2024527273000187
実施例２１３ａ及び２１３ｂの調製のための方法－１２：（Ｒ）－１－（６－（４－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン 異性体１及び異性体２
Figure 2024527273000188
 工程１：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ａｃｅチューブにおいて、６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、６．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン（中間体Ａ７０、４．２９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（９６８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４、１．０２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５ｍＬ）中で懸濁させた。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、２５．３ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを、Ｎ２でフラッシングし、反応混合物を、９０℃予め加熱された浴に入れ、１６時間撹拌した。次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、褐色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．５。
或いは、（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルは、Ｃ１１６に関して記載されるとおりに調製され得る。
工程２：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、９３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（４２９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。完了後（１時間）、反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１４．５。
工程３：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１．０５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６、８１５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、２．５７ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（２１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５６．６／７５８．６／７６０．６。
工程４：（Ｒ）－４－（（１－（４－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、４．９４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１４．３ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）と共蒸発させ、真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４３分及び０．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７２．５／５７４．５／５７６．５。
工程５：（Ｒ）－１－（６－（４－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のアクリル酸（０．６５ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％、５．５６ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間撹拌し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（１－（４－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン（工程４、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、ＴＨＦ中で希釈し、ＬｉＯＨ（２Ｍ、３１．４ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］７２／２８）により分離して、凍結乾燥後（ＣＨ３ＣＮ／水）に第２の溶出ピーク（白色固体）として標題の化合物実施例２１３ｂを得た： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．７７－０．５６（ｍ，５Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６．６／６２８．６／６３０．６。Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７５／２５）：Ｒｔ＝２．４０分。他の異性体実施例２１３ａは、第１の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７５／２５）：Ｒｔ＝１．５２分。
方法－１２ａ：工程５が方法－８工程３に記載されるとおりに塩化アクリロイル及びＮａＨＣＯ３を使用して実施されたことを除いて、方法－１２と同様であった。
方法－１２ｂ：工程２がＣＨ３ＣＮの代わりにＴＨＦにおいて実施されたことを除いて、方法－１２と同様であった。
方法－１２ｃ：工程３がＲｕＰｈｏｓ、トルエン中のＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３の代わりに溶媒としてのジオキサン中の触媒としてクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）（ＣＡＳ［１３３４４９７－００－５］）を使用して実施されたことを除いて、方法－１２と同様であった。
以下の実施例２１４ａ～２４２ｂを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２及び３における）から方法－１２と同様の方法を使用して調製した。
異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000189
Figure 2024527273000190
Figure 2024527273000191
Figure 2024527273000192
Figure 2024527273000193
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Figure 2024527273000197
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Figure 2024527273000199
Figure 2024527273000200
Figure 2024527273000201
Figure 2024527273000202
Figure 2024527273000203
Figure 2024527273000204
実施例２４３ａ及び２４３ｂの調製のための方法－１３：（Ｒ）－１－（６－（４－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000205
 工程１：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１６の合成において記載される（工程１）、６．８３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び１－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（ＣＡＳ［１２５４１１５－２３－５］、２．５６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて０～５℃で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．２０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０～５℃で３０分間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１４％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．６。
工程２：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、６．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（２．９７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。完了後（１０分）、反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、標題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６９．５。
工程３：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、８．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６、６．４９ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５９９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．０７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、１８．９ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて８５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（５．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、褐色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１８分及び１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１１．４／８１３．４／８１５．４。
工程４：（Ｒ）－５，６－ジクロロ－４－（３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）中の６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、７．５９ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２２．６ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）と共蒸発させ、真空下で乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４７分及び０．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２７．４／６２９．４／６３１．４。
工程５：（Ｒ）－１－（６－（４－（５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中のアクリル酸（０．７７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％、８．２７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２．７ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（６２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－５，６－ジクロロ－４－（３－（２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程４、９．３６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を、アルゴン下にて室温で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注いだ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で逆抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中で溶解させ、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２３．４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１５％）により精製して、１番目に溶出する異性体を含有する画分Ａ及び２番目に溶出する異性体を含有する画分Ｂを得た。画分Ｂを、逆相クロマトグラフィー（溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：１０％～１００％、流速：１５０ｍＬ／分）により再び精製して、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２による抽出、揮発性物質の蒸発及びＣＨ３ＣＮ及び水の混合物からの凍結乾燥の後、２番目に溶出する異性体として実施例２４３ｂを得た（白色固体）： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．１２（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，１．５Ｈ），０．７０（ｓ，１．５Ｈ），０．７２－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｅ：Ｒｔ＝３．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８１．３／６８３．３／６８５．３。画分Ａを、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１６％）により再び精製して、凍結乾燥（ＣＨ３ＣＮ／水）の後、１番目に溶出する異性体として実施例２４３ａを得た（白色固体）：ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｅ：Ｒｔ＝３．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８１．３／６８３．３／６８５．３。
方法－１３ａ：工程１がＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌの代わりにＭｅＯＨにおいて実施されたことを除いて、方法－１３と同様であった。
方法－１３ｂ：工程３が溶媒としてのジオキサン中の触媒としてクロロ（クロチル）（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）（ＣＡＳ［１３３４４９７－００－５］）を使用して実施されたことを除いて、方法－１３と同様であった。
方法－１３ｃ：工程３が、６０℃で触媒として０．２当量のｃａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（ＣＡＳ［１６５１８２３－５９－４］）、溶媒としてシクロペンチルメチルエーテル（１３８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び塩基として３当量のＫＯＨ（１Ｍ）を使用して実施されたことを除いて、方法－１３と同様であった。
方法－１３ｄ：工程５が方法－８工程３に記載されるとおりに塩化アクリロイル及びＮａＨＣＯ３を使用して実施されたことを除いて、方法－１３と同様であった。
方法－１３ｅ：工程２がＣＨ３ＣＮの代わりにＴＨＦにおいて実施されたことを除いて、方法－１３と同様であった。
方法－１３ｆ：工程３がトルエンの代わりにジオキサンにおいて実施されたことを除いて、方法－１３と同様であった。
以下の実施例２４４ａ～３２０ｂを、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２又は３における）から方法－１３と同様の方法を使用して調製した。異性体の最終的な分離が、酸性条件を使用する分取ＨＰＬＣにより実施される場合、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した後、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの混合物から凍結乾燥させて、遊離塩基として標題の化合物を得た。
Figure 2024527273000206
Figure 2024527273000207
Figure 2024527273000208
Figure 2024527273000209
Figure 2024527273000210
Figure 2024527273000211
Figure 2024527273000212
Figure 2024527273000213
Figure 2024527273000214
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Figure 2024527273000217
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Figure 2024527273000222
Figure 2024527273000223
Figure 2024527273000224
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Figure 2024527273000226
Figure 2024527273000227
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Figure 2024527273000229
Figure 2024527273000230
Figure 2024527273000231
Figure 2024527273000232
Figure 2024527273000233
Figure 2024527273000234
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Figure 2024527273000237
Figure 2024527273000238
Figure 2024527273000239
Figure 2024527273000240
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Figure 2024527273000242
Figure 2024527273000243
Figure 2024527273000244
Figure 2024527273000245
Figure 2024527273000246
Figure 2024527273000247
中間体Ａ１の合成のための方法－Ａ１：８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2024527273000248
 工程１：８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ａｃｅチューブにおいて、ジクロロエタン（７０ｍＬ）中の５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（１．７０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）の無色溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３．５日間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮して、褐色油として標題の化合物を得た（５．１９ｇ）。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３．３；ＭＳ １。
工程２：８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．０２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中で溶解された。ＴＦＡを加え（５．２９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）、溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で溶解された粗製の残渣に、ＭＰ－炭酸塩（負荷：３．０３ｍｍｏｌ／ｇ、１０当量、６８．７ｍｍｏｌ、２２．７ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間振盪させ、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色泡のＴＦＡ塩として標題の化合物（１．９７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８３．２；ＭＳ １。
方法－Ａ１ａ：最終化合物がさらに、塩基性アルミナ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）上で精製して、遊離塩基を得たことを除いて、方法－Ａ１と同様であった。
以下の中間体Ａ２～Ａ６を、市販の試薬から方法－Ａ１と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000249
中間体Ａ７：（Ｒ）－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール
Figure 2024527273000250
 工程１：（Ｒ）－（１－ベンジル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．１６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－ベンジルピペラジン－２－イル）メタノール（２．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（０．９３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｒ雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～３％）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．３。
工程２：（Ｒ）－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール
ＥｔＯＡｃ（８４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－（１－ベンジル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール（２．２０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下に置き、２３時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で希釈した。ＭＰ－炭酸塩（１００ｍｍｏｌ、３４．７ｇ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７３．２。
中間体Ａ８：５－メチル－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2024527273000251
 工程１：５－メチル－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（２４．３ｍＬ）中のホルムアルデヒド（３７～４１％ 水性、２９６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［１２５１００２－０１－３］、９００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．３。
工程２：５－メチル－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン
５－メチル－８－オキサ－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、６０７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で希釈し、ＴＦＡ（１．９３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＲＭを、ロータバップ上で高真空下にて濃縮した。粗製の残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（１６．６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １４３．３。
中間体Ａ９：２，２－ジメチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000252
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、８．８０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、水層を、ｎ－ブタノール（ｘ２）で抽出した。合わせたｎ－ブタノール層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．２。
中間体Ａ１０：１－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの合成のための方法－Ａ１０
Figure 2024527273000253
 工程１：（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５２．３ｍＬ）中のｃｉｓ－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）に続いてＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）中の塩化アセチル（０．５６ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）を加え、層を分離し、有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色油として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５７。
工程２：１－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１，４－ジオキサン（５．２７ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－４－アセチル－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、２１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を凍結乾燥させ、残渣を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物に１５分間渦を巻かせ、濾過し、残渣を、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５７。
方法－Ａ１０ａ：工程２において、ＴＦＡを方法－Ａ１に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中で使用したことを除いて、方法－Ａ１０と同様であった。
以下の中間体Ａ１１～Ａ２６を、市販の試薬から方法－１０と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000254
Figure 2024527273000255
Figure 2024527273000256
中間体Ａ２７：８－（２－メトキシエチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2024527273000257
 工程１：８－（２－メトキシエチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＡＣＥチューブにおいて、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエチルメチルエーテル（１．３３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．６７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流で５．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮して、褐色油として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．４。
工程２：８－（２－メトキシエチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
１，４－ジオキサン（９．０ｍＬ）中の８－（２－メトキシエチル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．５８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＬ（ジオキサン中の４Ｎ、２２．０ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＲＭを凍結させ、凍結乾燥させて、塩酸塩として標題の化合物を得た（白色固体）。物質を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（３５．３ｍｍｏｌ、１１．６５ｇ）を加え、混合物に室温で３０分間渦を巻かせた。混合物を濾過し、沈殿物をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油として標題の化合物を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８５．２。
中間体Ａ２８：８－メチル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン
Figure 2024527273000258
 工程１：７－オキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ベンジル
クロロギ酸ベンジル（２．８５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン（ＣＡＳ［１５５７６２９－００－１］、２．４５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．４２ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２時間後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／（２０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、０～１００％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７５．２。
工程２：８－メチル－７－オキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ベンジル
ＮａＨ（９５％、８３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７－オキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ベンジル（工程１、８３１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて０℃で加えた。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．２８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めた。１時間後、混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ／塩水（９：１）及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／（２０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、０～１００％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．２。
工程３：８－メチル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン
ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中の８－メチル－７－オキソ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ベンジル（工程２、１．１７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（周囲圧力）下に置き、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８４（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ａ２９：１－（２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エタン－１－オン
Figure 2024527273000259
 工程１：２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２，５－ジカルボン酸５－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）
クロロギ酸ベンジル（１．４４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン（ＣＡＳ［１２４６０３４－９３－４］、１．９１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。１８時間後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／（２０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、０～１００％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．２。
工程２：２－アセチル－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ベンジル
ＴＦＡ（１１．４ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７４ｍＬ）中の２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２，５－ジカルボン酸５－ベンジル２－（ｔｅｒｔ－ブチル）（工程１、２．９５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の中間体を、ジオキサン（３７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３７ｍＬ）中で溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、続いて無水酢酸（０．７０ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。１時間後、混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／（２０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、０～１００％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．２。
工程３：１－（２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エタン－１－オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－アセチル－２，５－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ベンジル（工程２、３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１１ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（周囲圧力）下に置き、室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）．ｃ
中間体Ａ３０：５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
Figure 2024527273000260
 工程１：５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、２５４ｍＬ、１０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、塩酸塩として標題の化合物（白色固体）を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｄ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
工程２：５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
不活性雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（工程１、１０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍＬ、８１６ｍｍｏｌ）及び炭酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２－（トリメチルシリル）エチル）（２６．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ａ３１：８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2024527273000261
 工程１：８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ベンジルエチレンジアミン（４．８０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロホルム（５．００ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（４．６８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、３０％ ＮａＯＨ水溶液（２５．０ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を、室温で６０時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ－１：移動相：Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分で１０～５０％ Ｂ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３１．２。
工程２：８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン
不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－オン（工程１、４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＲＭを、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（０．７２ｍＬ）を加えた後、ＮａＯＨ（３．５Ｍ 水溶液、０．７２ｍＬ）、続いて水（２．００ｍＬ）を加えた。ＲＭを、室温で１５分間撹拌し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１７．２。
中間体Ａ３２：（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000262
 工程１：（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オン及び（Ｒ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２．００Ｌ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１４．７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ－ベンジルエチレンジアミン（２００ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）を加えた後、クロロホルム（２０８ｍＬ、２．５８ｍｏｌ）、ブタン－２－オン（２３１ｍＬ、２．５８ｍｏｌ）及び３０％ ＮａＯＨ水溶液（１．０３Ｌ、１２．９ｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～７％）により２回精製して、淡黄色油として標題の化合物の鏡像異性体混合物を得た。鏡像異性体を、キラルＣ－ＳＦＣ－１２（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］７５／２５）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オン：（Ｃ－ＳＦＣ－４０（移動相：ＣＯ２中の５～４０％［ＩＰＡ＋０．０５％ ＤＥＡ］）：Ｒｔ＝３．９７分）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３３．３及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オン：（Ｃ－ＳＦＣ－４０（移動相：ＣＯ２中の５～４０％［ＩＰＡ＋０．０５％ ＤＥＡ］）：Ｒｔ＝４．１８分）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３３．３を得た。
工程２：（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、５０．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下にてＴＨＦ（３３５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オン（工程１ １番目に溶出する鏡像異性体、１５．７ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温（わずかに発熱性（約３５℃））で撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。ＲＭを、０℃で水（２．００ｍＬ）を注意深く加えた後、１５％ ＮａＯＨ水溶液（２．００ｍＬ）、続いて水（６．００ｍＬ）を加えることによりゆっくりとクエンチした。懸濁液にＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１．５Ｍ 酒石酸カリウムナトリウム水溶液（ロシェル塩）、続いて塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．３。
中間体Ａ３３：（Ｒ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000263
 標題の化合物を、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オンの代わりに（Ｒ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン－２－オン（中間体Ａ３２、工程１ ２番目に溶出する鏡像異性体）を使用して、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２）のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．３。
中間体Ａ３４：（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000264
 工程１：（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ）中の塩化ベンジル（トリエチル）アンモニウム（１５２ｇ、６６６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ－ベンジルエチレンジアミン（１０００ｇ、６．６６ｍｏｌ）、１，１－ジフルオロプロパン－２－オン（１．２５ｋｇ、１３．２ｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（１３Ｍ、５．１２Ｌ）及び最終的にＣＨＣｌ３（１．５９ｋｇ、１３．３ｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を水中に注いだ。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル；１００／１～１０／１）により精製して、淡黄色のゴム質として標題の化合物の鏡像異性体混合物を得た。鏡像異性体を、キラルＣ－ＳＦＣ－４１（移動相：ＣＯ２中の［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ］ ３５％）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＳＦＣ－４２（移動相：ＣＯ２中の［ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ］ ５～４０％）：Ｒｔ＝１．５８分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５．２及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＳＦＣ－４２（移動相：ＣＯ２中の［ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ］ ５～４０％）：Ｒｔ＝２．０４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５．２を得た。
工程２：（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン（工程１ ２番目に溶出する鏡像異性体、１５１ｇ、５９５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中の１０Ｍ、５９５ｍＬ）を不活性雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。混合物を、７５℃で２０時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃まで冷却し、ｐＨ３までＭｅＯＨ（６００ｍｌ）及びＨＣｌ（４Ｎ、４００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。溶液を、１５％ ＮａＯＨ（６００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）の氷冷混合物中に注いで、およそ１４にｐＨを調整した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／１～２０／１）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１．３。
中間体Ａ３５：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000265
 標題の化合物を、（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オンの代わりに（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン（中間体Ａ３４、工程１ １番目に溶出する鏡像異性体）を使用して、（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３４）のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；２４１．２。
中間体Ａ３６：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－エチルピペラジン
Figure 2024527273000266
 工程１：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－エチルピペラジン－２－オン及び（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－エチルピペラジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ－ベンジルエチレンジアミン（８．５０ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロブタン－２－オン（ＴＨＦ中の５３％、２２．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた後、水酸化ナトリウム ３０％（４３．９ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）及び最終的にクロロホルム（８．８５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、１６時間室温までゆっくりと到達させた。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物の鏡像異性体混合物を得た。鏡像異性体を、キラルＣ－ＳＦＣ－４５（移動相：ＣＯ２中の２０％ ＥｔＯＨ）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－エチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］ ８０／２０）：Ｒｔ＝１．２５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６９．３及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８０／２０）：Ｒｔ＝１．７１分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６９．１を得た。
工程２：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－エチルピペラジン
ＴＨＦ（３．３０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－３－エチルピペラジン－２－オン（工程１ １番目に溶出する鏡像異性体、２．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、７４．５ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間、室温で１５分、続いて７５℃で４８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、ＲＭを、ｐＨ３までＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨＣｌ（４Ｎ、２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて濃縮した。水溶液を、１５％ ＮａＯＨ（１６ｍＬ）の氷冷混合物中に注いで、ｐＨ１４に到達させた。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＴＢＭＥ、０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５．３。
中間体Ａ３７：（Ｒ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000267
 工程１：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７．７６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ－ベンジルエチレンジアミン（１０２ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）、メトキシアセトン（６２．７ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ ３０％（５４５ｍＬ、６．８１ｍｏｌ）及び最終的にＣＨＣｌ３（１１０ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、淡黄色油として標題の化合物の鏡像異性体混合物を得た。鏡像異性体を、キラルＣ－ＨＰＬＣ－１７（移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．２％ ＮＨ３）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＨＰＬＣ－１８（移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．２％ ＮＨ３：Ｒｔ＝４．４９分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．２及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＨＰＬＣ－１８（移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．２％ ＮＨ３：Ｒｔ＝６．１８分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．２。
工程２：（Ｒ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン（工程１ １番目に溶出する鏡像異性体、４１．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、１００ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。反応物を、ロシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）の注意深い添加によりゆっくりとクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製した。所望の物質を含有する画分を濃縮し、残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０／２０） ０～１０％）により再び精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．３。
中間体Ａ３７－ｒａｃ：１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000268
 標題の化合物を、（Ｓ）－１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン－２－オンの代わりにラセミの１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン－２－オン（中間体Ａ３７ 工程１）を使用して、中間体Ａ３７の工程２と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．３。
中間体Ａ３８：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン
Figure 2024527273000269
 工程１：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．５８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ－ベンジルエチレンジアミン（７．６０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ ３０％（４０．５ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－２－ブタノン（５．１７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＣＨＣｌ３（８．１６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。ＲＭを、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～８．３％）により精製して、淡黄色油として標題の化合物の鏡像異性体混合物を得た。鏡像異性体を、キラルＣ－ＳＦＣ－１３（移動相：ＣＯ２中の［ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ］ ３５％）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＳＦＣ－１４（移動相：ＣＯ２中の［ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ］ ５～４０％）：Ｒｔ＝５．１７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．１及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン－２－オン：Ｃ－ＳＦＣ－１４（移動相：ＣＯ２中の［ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ］ ５～４０％）：Ｒｔ＝５．５５分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．１を得た。
工程２：（Ｓ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン－２－オン（工程１ １番目に溶出する鏡像異性体、３．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、１１．８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応物を、ロシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）の注意深い添加によりゆっくりとクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．９。
中間体Ａ３９：（Ｓ）－１－ベンジル－２，５，５－トリメチルピペラジン
Figure 2024527273000270
 工程１：（Ｓ）－（２－（ベンジルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（２－アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（３．５８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＰ－炭酸塩（２２．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＥ（３００ｍＬ）中で溶解させ、ベンズアルデヒド（１．６６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．９３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．２。
工程２：（Ｓ）－Ｎ２－ベンジルプロパン－１，２－ジアミン
（Ｓ）－（２－（ベンジルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、３．１５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、１２．５ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）と共蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２５．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で１時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３９－７．１５（ｍ，５Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－１－ベンジル－３，３，６－トリメチルピペラジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＮ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミニウムクロリド（９０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－Ｎ２－ベンジルプロパン－１，２－ジアミン（工程２、１．３０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１．２８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－オン（１．１７ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（３０％ 水溶液、６．３３ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３３．１。
工程４：（Ｓ）－１－ベンジル－２，５，５－トリメチルピペラジン
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル－３，３，６－トリメチルピペラジン－２－オン（工程３、７６０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下にてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、４．４２ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと到達させ、室温で３．５時間撹拌した。ＲＭを、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）の添加により０℃で注意深くクエンチした。混合物を、有機層が透明になるまで撹拌し、白色沈殿物を濾別した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０，４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．３。
中間体Ａ４０：３，３－ジエチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
Figure 2024527273000271
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２，２－ジエチル－ピペラジン二塩酸塩（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）及び１－［２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）ピロリジン－２，５－ジオン（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０８（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ），０．７４（ｔ，６Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ａ４１：６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
Figure 2024527273000272
 標題の化合物を、２，２－ジエチル－ピペラジン二塩酸塩の代わりに６，９－ジアザスピロ［４．５］デカンを使用して、３，３－ジエチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４０）のものと同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０８（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ａ４２：（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
Figure 2024527273000273
 標題の化合物を、２，２－ジエチル－ピペラジン二塩酸塩の代わりに（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－オクタヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を使用して、３，３－ジエチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４０）のものと同様の方法により調製した。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．２。
中間体Ａ４３：３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
Figure 2024527273000274
 標題の化合物を、２，２－ジメチル－ピペラジン二塩酸塩を使用して、３，３－ジエチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４０）のものと同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０８（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｔ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）．
中間体Ａ４４：９－ベンジル－２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024527273000275
 工程１：３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（４７．５ｍＬ）中の３－アミノテトラヒドロ－フラン－３－カルボン酸（４．７５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、塩化チオニル（７．９３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）（発熱性）を窒素雰囲気下で滴下して加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを真空下で濃縮し、トルエン（ｘ２）と共蒸発させ、高真空下で乾燥させて、塩酸塩として標題の化合物（ベージュ色固体）を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １４６．１。
工程２：３－（２－クロロアセトアミド）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル
ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の３－アミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル（工程１、６．８０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の氷冷され、激しく撹拌された二相溶液に、炭酸カリウム（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた後、２－クロロアセチルクロリド（３．７４ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、１０％ クエン酸中に注ぎ、層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させて、標題の化合物（ベージュ色固体）を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２２．１／２２４．１。
工程３：９－ベンジル－２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の３－（２－クロロアセトアミド）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチル（工程２、４．９０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（７．０３ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．９５ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で２．５時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、３－（２－（ベンジルアミノ）アセトアミド）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸メチルを得て、キシレン（２２ｍＬ）中で可溶化させ、還流で１７時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮し、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．２。
工程４：９－ベンジル－２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の９－ベンジル－２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－７，１０－ジオン（工程３、４．３７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を、還流で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、０～５℃まで冷却し、水（１．２８ｍＬ）を注意深く加えた後、ＮａＯＨ（１５％ ａｑ．、１．２８ｍＬ）、続いて水（３．８３ｍＬ）を加えた。白色懸濁液を０～５℃で３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３３．３。
中間体Ａ４５：３，３－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン
Figure 2024527273000276
 工程１：２，２－ジメチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－Ｂｏｃ－２，２－ジメチルピペラジン（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（１．６２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２３ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて室温で６４時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、透明な油として標題の化合物を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．２。
工程２：３，３－ジメチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン
１，４－ジオキサン（４．１ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１２．１ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を凍結させ、凍結乾燥させて、白色固体の塩酸塩として標題の化合物を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９７．１。
中間体Ａ４６：（１Ｒ，４Ｒ）－２－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Figure 2024527273000277
 工程１：（１Ｒ，４Ｒ）－５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．５９ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の１Ｎ、１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、水（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ １７７．１。
工程２：（１Ｒ，４Ｒ）－２－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ）－５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．７６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＲＭを、蒸発乾固させ、粗製の残渣を、メタノール（１５ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（１０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７７．１。
中間体Ａ４７：４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン
Figure 2024527273000278
 工程１：２，２－ジメチルピペリジン－４－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．６ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、１９５ｍＬ、７８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで到達させ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、真空下で一晩乾燥させて、ベージュ色固体として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １２８．１。
工程２：４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン
０℃で冷却されたエタノール（３５０ｍＬ）中の２，２－ジメチルピペリジン－４－オン（３４．３ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（３３．２ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（３．７９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと戻し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）、続いて水及び塩水で洗浄した。合わせた水層を、ＡｃＯＥｔで再び抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．０７（ｔ，６Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ４８：８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2024527273000279
 標題の化合物を、２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用して、４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ４７）のものと同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．３６（ｑ，４Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，６Ｈ）．
Ａ４９：４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジンの調製のための方法－Ａ４９
Figure 2024527273000280
 工程１：４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシアゼチジン（０．７７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２４ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄した。合わせた水層を、ｎＢｕＯＨで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００．４。
工程２：４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン
ジオキサン（４ｍＬ）中の４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣＬ（ジオキサン中の４Ｍ、５．８６ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９９．３。
以下の実施例Ａ５０～Ａ５２を、市販の前駆体（工程１において）から方法－Ａ４９と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000281
中間体Ａ５３：４－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）モルホリン
Figure 2024527273000282
 工程１：２，２－ジメチル－４－モルホリノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
モレキュラーシーブ（４°Ａ）を、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２．２７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下で加え、混合物を、３０分間撹拌した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６．５１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、６０℃まで１６時間加熱した。次に、ＲＭを０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＲＭを、７０℃で８時間再び加熱した。反応の完了後、ＲＭを真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ中で溶解させ、不溶性沈殿物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３４分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．３。
工程２：４－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）モルホリン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－モルホリノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１２．８ｍＬ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＲＭを、真空下で濃縮し、トルエンと共蒸留して、ＨＣｌ塩として標題の生成物を得た。塩をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で溶解させ、炭酸テトラアルキルアンモニウムポリマー結合レジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．５４０２９３、１６ｇ）を加え、丸底フラスコに、溶液のｐＨが塩基性になるまで４０℃で渦を巻かせた。混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝０．２８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９９．３。
中間体Ａ５４：（Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024527273000283
 工程１：（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、８６ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４．９４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。次に、反応混合物を、室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４．８ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を加えた。完了後、反応混合物を、２５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ９～１０まで塩基性化し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０％～１０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．３。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ジメチル－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１８．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（８．２３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２６．９ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、２５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０％～８％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１３；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：８０／２０）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；Ｃ－ＳＦＣ－１７（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０５％ ＤＥＡ］９５／５～６０／４０）Ｒｔ＝５．６７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．２及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｃ－ＳＦＣ－１７（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０５％ ＤＥＡ］９５／５～６０／４０）Ｒｔ＝５．９０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．２を得た。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１０．７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、９４ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色固体の塩酸塩として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８５．３。
中間体Ａ５５：（Ｓ）－Ｎ－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 2024527273000284
 ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ５４の合成における工程２、１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、８８ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＲＭを濃縮して、白色固体の塩酸塩として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８５．２。
中間体Ａ５６：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン
Figure 2024527273000285
 工程１：４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間かけて窒素下にてＮａＢＨ４（０．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を、冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－５６］＋ １７４．３。
工程２：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．５０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．８９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（２．１６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４－７．６６（ｍ，６Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，４Ｈ），３．９１－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，５Ｈ）１．５４－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，９Ｈ）．
工程３：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、３．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で複数回共蒸留した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液： ０．１％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の０～４５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．７。
中間体Ａ５７：１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール
Figure 2024527273000286
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１／１、１８ｍＬ）中の３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固させ、最小量のＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、ヘキサンでトリチュレートして、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（工程１、２．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（０．４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封されたチューブにおいて還流下で２．５時間加熱した。反応の完了後、ＲＭを濃縮乾固させ、粗生成物を、ペンタン及びＥｔ２Ｏでトリチュレートして、黄色固体を得た。固体を、０℃でＴＦＡ（４０ｍＬ）中において溶解させ、溶液を、室温で１時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、エタノール（１０ｍＬ）中で溶解させ、濃ＨＣｌ水溶液（２．４０ｍＬ）で処理した。真空下で溶媒を除去した後、得られた固体を、２－プロパノール及びＥｔ２Ｏでトリチュレートして、塩酸塩として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５＝Ｒｔ＝０．２６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １２４．１５、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
工程３：１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール塩酸塩（０．２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸テトラアルキルアンモニウムポリマー結合（０．５０ｇ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物のｐＨが塩基性に変化し、反応混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅに通して濾過し、真空下で濃縮して、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ａ５８：（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
Figure 2024527273000287
 工程１：（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－５－ベンジル－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３ａＲ＊，７ａＳ＊）－５－ベンジルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（９５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０％、３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で５分間撹拌した後、ヨードメタン（２７０μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨ（鉱油中の６０％、４９５ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４０５μＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをさらに６時間撹拌した。反応混合物を、注意深くＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３－７．２３（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，４Ｈ）．
工程２：（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン
オートクレーブにおいて、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－５－ベンジル－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（工程１、７０５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ ２０％（５０％湿性、０．１０ｇ）を加えた。混合物を、水素雰囲気（４ｂａｒ）下に置き、１４時間撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ ２０％（５０％湿性、０．１１ｇ）を再び加え、混合物をさらに、水素雰囲気下で１５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃ １０％（５０％湿性、０．０５ｇ）を加え、混合物をさらに、水素雰囲気下で１４時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させて、標題の生成物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．２９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ａ５９：（３ａＲ＊，７ａＲ＊）－１－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン
Figure 2024527273000288
 工程１：２－（１－ベンジル－４－オキソピペリジン－３－イル）酢酸メチル
窒素雰囲気下で、無水ＤＭＥ（３５０ｍＬ）に、－７８℃のＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ、３４．３ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ－ベンジルピペリジン－４－オン（１０．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を連続的に加えた。混合物を５分間撹拌し、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（１０．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（１０．５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を、７分間かけて加えた。反応混合物を、－７８℃で２０分間撹拌し、－４０℃まで徐々に温め、さらに４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を－４０℃で加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３４分、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．２。
工程２：（３ａＲ＊，７ａＲ＊）－５－ベンジル－１－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン異性体－Ｉ及び（３ａＳ＊，７ａＲ＊）－５－ベンジル－１－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン異性体－ＩＩ
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－４－オキソピペリジン－３－イル）酢酸メチル（工程１、５．３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（２０．７ｇ、３０６．３ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を、８５℃で４日間スクリューキャップバイアルにおいて加熱した。反応の完了後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｐＨ８）の添加により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ：ヘキサン：酢酸エチル、０．７：３：６．３）により精製して、標題の生成物の第１の溶出ピーク：異性体Ｉ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝４．９１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５．０； １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，１Ｈ）、及び標題の生成物の第２の溶出ピーク：異性体ＩＩ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３５－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ）を得た。
工程３：（３ａＲ＊，７ａＲ＊）－１－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の（３ａＲ＊，７ａＲ＊）－５－ベンジル－１－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン異性体－Ｉ（工程２ 異性体Ｉ、２．１０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら窒素ガスで１０分間パージし、Ｐｄ／Ｃ １０％（１．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間１気圧の水素下にて撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１１：Ｒｔ＝３．６０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５５．０。
中間体Ａ６０：２，７，７－トリメチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
Figure 2024527273000289
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート
ホスホノ酢酸トリエチル（５．９０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下で－７８℃まで冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の３．６０Ｍ、７．００ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋ １９８．４。
工程２：４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，２－ジメチル－４－（ニトロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（工程１、２．７８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（４．４３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を、室温で５分間撹拌した。次に、ニトロメタン（１．１４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．０１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．３５。
工程３：７，７－ジメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，２－ジメチル－４－（ニトロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２．８０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（１．４０ｇ）を加え、反応混合物を、水素圧下（５ａｔｍ．）にて６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３．３。
工程４：２，７，７－トリメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７，７－ジメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、２．３０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の５５％、０．６９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（５．６０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を室温まで到達させ、５時間撹拌した。ＲＭを、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～２％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．６。
工程５：２，７，７－トリメチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２，７，７－トリメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、１．５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、８．００ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＲＭを、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で複数回共蒸発させて、粗製の残渣を得て、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させた。炭酸テトラアルキルアンモニウムレジン結合（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．５４０２９３、２．５０ｇ）を加え、混合物に４０℃で２時間渦を巻かせ、続いてセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝０．３０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９７．２。
中間体Ａ６１：８，８－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024527273000290
 工程１：（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
Ｚ－２－メチルアラニン（２０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（９．６０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４６ｍＬ、３３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８１．６。
工程２：（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（工程１、１３．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下で－７８℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、４６．４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、－７８℃で４０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、－７８℃でのＥｔＯＡｃの滴下による添加によってクエンチした。次に、硫酸ナトリウムの飽和溶液を非常にゆっくりと加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
工程３：（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル
０℃まで冷却されたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（工程２、１０．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３（３０％水溶液、１００ｍＬ）を加えた後、グリオキサール（水中の４０％、５５．４ｇ、９５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．２８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．６。
工程４：２－（２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）酢酸エチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で溶解された（２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（工程３、５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（４．８０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を冷水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３４分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．６。
工程５：８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６（５Ｈ）－オン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－（２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）酢酸エチル（工程４、７．００ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（２．４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１気圧の水素圧下にて室温で１５時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
工程６：８，８－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６（５Ｈ）－オン（工程５、１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルシラン（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を、窒素で１０分間脱気した。ＲｈＣＯ（ＰＰｈ３）３（０．２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、冷たい１Ｎ ＨＣｌ水溶液で抽出した。次に、水層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（複数回）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有する水中の０～３０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ １Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ６２ａ及びＡ６２ｂ：４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024527273000291
 工程１：（２－（５－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の１－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オン（１０．０ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）及び（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（３５．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（２１．６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ２５～５０％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．２。
工程２：４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（２－（５－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１２．８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１９．５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １３６．０。
工程３：４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４－メチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（工程２、３．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（５０４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２５；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン中間体Ａ６２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）及び２番目に溶出する鏡像異性体として４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン中間体Ａ６２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）を得た。
中間体Ａ６３：４，４－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン
Figure 2024527273000292
 工程１：（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ａｒ下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（１０．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．２１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（１２．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～４５％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．８。
工程２：（２－メチル－３－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ａｒ下で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、６．２３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ、２５．３ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＲＭを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５９％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０２．１。
工程３：（Ｅ）－（５－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１－１、４４．４ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）中の（２－メチル－３－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、３．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、続いて真空中で濃縮した。次に、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、褐色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５７．２。
工程４：（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－（５－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－オキソペンタ－４－エン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１．３０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヒドラジノエタン－１－オール（１．０３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、真空中で濃縮し、粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ－３：移動相：Ａ：水＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分で５～１００％）により精製して、黄色油として位置異性体混合物として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０．２。
工程５：メタンスルホン酸２－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル
Ａｒ下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、８８５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（１．１５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～７．７％）により精製して、黄色油の位置異性体混合物として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．８７／０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４８．１。
工程６：４，４－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ａｒ下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル（工程５、１．１１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０％、１６６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ－３：移動相：Ａ：水＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０分で５～１００％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．１。
工程７：４，４－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン二塩酸塩
４，４－ジメチル－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程６、２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、２．４９ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ａ６４：８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボン酸ベンジル
Figure 2024527273000293
 工程１：５，５－ジメチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（７．２６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－ｂｏｃ－２，２－ジメチルピペリジン－４－オン（５．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、橙色油として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２．４。
工程２：４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－（（（２－（スルホオキシ）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ：水（５：１）（６０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－アミノエチル水素スルファート（５．８４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、Ｅｔ３Ｎ（５．７６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、沈殿した白色固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得て、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ中でトリチュレートし、セライトのパッドに通して濾過した。次に、濾液を、減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－ ３８１．５。
工程３：８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－（（（２－（スルホオキシ）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、７．９０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．４７ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、還流下で１５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ２～３％）により精製して、橙色ゴム質として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．４。
工程４：８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４，９－ジカルボン酸４－ベンジル９－（ｔｅｒｔ－ブチル）
乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、５．８０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６．２０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、冷水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ２０％～２５％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．５。
工程５：８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボン酸ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４，９－ジカルボン酸４－ベンジル９－（ｔｅｒｔ－ブチル）（工程４、４．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸留して、粗製の残渣を得て、これを、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ ４０～４５％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１９．３。
中間体Ａ６５：１－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024527273000294
 工程１：４－アセチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ［９３０７８５－４０－３］、１．５０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．９７ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた後、塩化アセチル（０．５０ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．４。
工程２：１－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）エタン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４－アセチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．５０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、ＲＭを真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩として標題の生成物を得た。塩をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸テトラアルキルアンモニウムレジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ．５４０２９３、１．００ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７３－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．
中間体Ａ６６：３，７，７－トリメチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン
Figure 2024527273000295
 工程１：４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
５，５－ジメチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ６４の合成における工程１、５．１０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）中で溶解させ、メチルアミン（ＭｅＯＨ中の４０％、５０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を、密封されたチューブにおいて６０℃で４時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３。
工程２：３，７，７－トリメチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、４．８０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．８２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２．６１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン中の５０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のゴム質として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．２。
工程３：３，７，７－トリメチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン
０℃で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３，７，７－トリメチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、３．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、３２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸留した。粗製の残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸テトラアルキルアンモニウム（ＭＰ－炭酸塩、１．５０ｇ）を加え、混合物に３０℃で１５分間渦を巻かせた。混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９９．１。
中間体Ａ６７：６，６－ジメチル－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
Figure 2024527273000296
 工程１：４－シアノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＥ（１５．５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ｐ－トリルスルホニル）メチルイソシアニド（５３７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．２２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて室温で加えた。０℃で冷却された反応混合物に、５分間かけてｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、５．６５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、５０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物を室温まで冷却し、水を加え、水層を、Ｅｔ２Ｏで２回及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色のゴム質として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ １３９．２。
工程２：４－シアノ－２，２－ジメチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル
ＴＨＦ（２５．２ｍＬ）中の４－シアノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて－７８℃で滴下して加え、続いて－７８℃で１時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（１．６１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。完全な変換の後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ２１１．３。
工程３：４－シアノ－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－シアノ－２，２－ジメチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル（工程２、１．９９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（０．２９ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で少量ずつ加えた。反応混合物を、０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。完全な変換後、反応混合物を、０℃で冷却し、続いてＴＢＭＥ及び水で希釈した後、４Ｎ ＨＣｌの添加により、およそ２にｐＨを調整した。水層をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の０～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ １６９．２。
工程４：４－シアノ－２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（３０．２ｍＬ）中の４－シアノ－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて０℃で加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．２６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃で１時間及び室温で１６時間撹拌し、続いて水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ３２３．３。
工程５：６，６－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２５．７ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２６．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１８．４ｍＬ）中の４－シアノ－２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、７．３９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下にて０℃で滴下して加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却し、水（１．８０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、１．８０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過し、濾塊をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ １５５．３。
工程６：６，６－ジメチル－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（６８．８ｍＬ）中の６，６－ジメチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程５、４．３７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－オン（１．６８ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％ ＣＨ３ＯＨ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ２１１．３。
工程７：６，６－ジメチル－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＣＨ２Ｃｌ２（４２．８ｍＬ）中の６，６－ジメチル－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程６、３．６５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１３．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を、ジオキサン中で溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として標題の化合物を得た。物質をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２３５ｍｍｏｌ、８０ｇ）を加えた。混合物に、室温で１時間渦を巻かせ、続いて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１．３。
中間体Ａ６８：２－（オキセタン－３－イル）－２，１０－ジアザジスピロ［３．１．３６．３４］ドデカン
Figure 2024527273000297
 標題の化合物を、２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）を使用して、６，６－ジメチル－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ６７）のものと同様の方法により７工程で調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３．３。
中間体Ａ６９：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン
Figure 2024527273000298
 工程１：４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（２０．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１５．１ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５．２９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＡｃＯＥｔを加え、水性ＨＣｌ（０．５Ｎ）の溶液を加えた。層を分離し、有機層を、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）の溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－１００］＋ １４４．１。
工程２：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．２０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．６７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１．５０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を室温まで到達させ、１．５時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６７（ｄ，４Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４（ｍ １Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）中の４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２．７０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを、真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の５５～６５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．４。
Ａ７０の調製のための方法－Ａ７０：（Ｒ）－４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン
Figure 2024527273000299
 工程１：２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（３８０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ６９の合成における工程１、１７．２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた後、トシル－Ｃｌ（１４．１ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－１００＋Ｈ］＋ ２９８．２。
工程２：（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
モルホリン（７．２８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２４．８ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）中の２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２３．７ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２１；移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８５／１５）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；Ｃ－ＳＦＣ－２２（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ］９５／５）Ｒｔ＝２．１４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．４及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｃ－ＳＦＣ－２２（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ］９５／５）：Ｒｔ＝２．７７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．４を得た。
工程３：（Ｒ）－４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン
ジオキサン（７５ｍＬ）中の（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２ ２番目に溶出する鏡像異性体、６．８９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５５ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させた。粗製の残渣を、メタノール（１５０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２６．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、室温で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．５５（ｔ，４Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．９５－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
方法－Ａ７０ａ：ＮａＩ（０．５当量）が工程２において加えられたことを除いて、方法－Ａ７０と同様であった。
方法－Ａ７０ｂ：工程２が中間体Ａ７８の合成に記載されるとおりにマイクロ波照射下にて１００℃でＣＨ３ＣＮ中において実施されたことを除いて、方法－Ａ７０と同様であった。
方法－Ａ７０ｃ：工程３が中間体Ａ７８の合成に記載されるとおりにＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ（１０当量）を使用して実施されたことを除いて、方法－Ａ７０と同様であった。
方法－Ａ７０ｄ：工程２がＣＨ３ＣＮにおいて実施されたことを除いて、方法－Ａ７０と同様であった。
方法－Ａ７０ｅ：工程２がＥｔ３Ｎの代わりにＮａＨ（鉱油中の６０％）を使用して実施されたことを除いて、方法－Ａ７０と同様であった。
以下の実施例Ａ７１～Ａ７７を、市販の前駆体（工程２において）から方法－Ａ７０と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000300
Figure 2024527273000301
中間体Ａ７８：（Ｒ）－１－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン
Figure 2024527273000302
 工程１：（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ８５の合成に記載される中間体（工程２）、２６．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０．０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて０℃で加えた後、トシル－Ｃｌ（２１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、標題の化合物を得た。Ｃ－ＳＦＣ－１９（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝２．５６分（注記：Ｒｔ：（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルに関して２．９４分）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．２。
工程２：（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中の１－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（０．７６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．１０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１５時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１５％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．４。
工程３：（Ｒ）－１－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１．５２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．１２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、室温で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６８．４。
中間体Ａ７９：（４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
Figure 2024527273000303
 工程１：４－（アミノメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２００ｍＬのオートクレーブにおいて、２，２－ジメチル－４－（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ７０の合成における工程１、３．００ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ、２７．０ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を８５℃で４８時間置いた。ＲＭを濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．３。
工程２：４－（（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の４－（アミノメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、３．２７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下でジビニルスルホン（２．７０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３．７６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１．３。
工程３：（４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）チオモルホリン １，１－ジオキシド
ジオキサン（２５ｍＬ）中の４－（（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２．２２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１５．４ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＲＭを濃縮乾固させ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１．３。
中間体Ａ８０：４－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン
Figure 2024527273000304
 工程１：４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（６２０μＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．８８ｍＬ）中の塩化オキサリル（２２９μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下にて－７８℃で滴下して加え、１０分間撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１．９４ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ６９の合成における工程１、４２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。ＲＭを、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６０（ｄ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の３－メトキシアゼチジン塩酸塩（１５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気で加えた。３０分間撹拌した後、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２６７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１５％ ＣＨ３ＯＨ）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．４。
工程３：４－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．７０ｍＬ）中の４－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジオキサン中で溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として標題の化合物を得た。物質を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（８ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を加え、混合物に室温で１時間渦を巻かせ、続いて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１３．４。
中間体Ａ８１：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Figure 2024527273000305
 工程１：４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（２１ｍＬ）中の４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ８０の合成に記載される（工程１）、２．１８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１．５３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７７ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温まで到達させ、１６時間撹拌した。ＲＭを、水でクエンチし、固体ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５．４。
工程２：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．３０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。次に、ＲＭを、減圧下で濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ中で溶解させ、炭酸テトラアルキルアンモニウム、ポリマー－結合（２ｇ）を０℃で加え、混合物に、室温で３０分間渦を巻かせ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を、塩基性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２５．４。
中間体Ａ８２：（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 2024527273000306
 工程１：４－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１９４ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％、２２．９ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．６ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。３０分間撹拌した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１９４ｍＬ）中の３－メトキシアゼチジン塩酸塩（５．７６ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を撹拌し、２０時間かけて室温まで温めた。ＲＭを、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、続いて有機相を、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％ ＣＨ３ＯＨ）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ２２７．３
工程２：（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２６ｍＬ）中の４－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１１．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３９．２ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジオキサンで溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として標題の化合物を得た。物質をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（３４６ｍｍｏｌ、１１０ｇ）を加えた。混合物に、室温で１時間渦を巻かせ、続いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７．３。
中間体Ａ８３：Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2024527273000307
 工程１：４－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、５．８３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５．９１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ＲＭをＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．３。
工程２：Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルピペリジン－４－カルボキサミド
ジオキサン（４ｍＬ）中の４－（ジメチルカルバモイル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、２．７７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、ＲＭを蒸発させて、塩酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８５．３。
中間体Ａ８４：（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 2024527273000308
 工程１：２，２－ジメチル－４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び（Ｎ）－メチルピペラジン（１．７５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．３０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．００ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で逐次的に加えた。反応混合物を、５分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（６．１０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有する水中の０～５０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１５：Ｒｔ＝２．７２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０．２。
工程２：（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．６０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した。ＲＭを真空下で濃縮し、粗製の残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解させ、炭酸テトラアルキルアンモニウムレジン（１．５０ｇ）を加えた。混合物を、反応ｐＨが塩基性になるまで１５分間撹拌し、混合物を、セライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１５：Ｒｔ＝１．３５分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４０．２。
中間体Ａ８５：（Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン
Figure 2024527273000309
 工程１：（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（５００ｇ）の鏡像異性体を、キラルＳＦＣにより分離して、２番目に溶出する鏡像異性体として標題の化合物を得た：Ｃ－ＳＦＣ－４３（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ８５／２０）：Ｒｔ＝３．１７分（注記：Ｒｔ：（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸に関して２．３８分）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］－ ２５６．２。
工程２：（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（工程１、５０．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３７．８ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１３．２ｇ、３４９ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に０℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＲＭを０℃まで冷却し、続いてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／０～０／１）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ １４４．３。
工程３：（Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）中の（Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１３０ｇ、５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７２．７ｇ、１．０７ｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１７６ｇ、６４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／０～０／１）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ－１９：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．２；［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ ３８２．２。
工程４：（Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５４Ｌ）中の（Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１５４ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０７ｍＬ、４．１６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＢＴＥ（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、塊を得た。塊をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中で溶解させ、ＮａＯＨ（２Ｍ、２５０ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で５時間撹拌した。水層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１～０／１）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ－１９：Ｒｔ＝０．８５３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．２。
中間体Ａ８６：４－（（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン
Figure 2024527273000310
 工程１：Ｎ－（１－メトキシプロパン－２－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５．０ｇ、４５３．８ｍｍｏｌ）及び１－メトキシプロパン－２－オン（４７．９８ｇ、５４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタン（１２４．２ｇ、５４４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の２５～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メトキシ－３－メチルブタン酸メチル
ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ／ヘキサン、１０２ｍＬ、２０３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酢酸メチル（１５．１ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴下して加え、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ－（１－メトキシプロパン－２－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（工程１、１９．５ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、ＲＭを－７８℃で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、－７８℃でのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によりクエンチし、得られた混合物を氷冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の４０～６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色液体として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝２．５１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６。
工程３：３－アミノ－４－メトキシ－３－メチルブタン酸メチル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－メトキシ－３－メチルブタン酸メチル（工程２、２９．０ｇ、１０９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、６０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸留して、粗製の残渣を得て、これをＤｏｗｅｘレジン（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ メタノールを含有するアンモニア）により精製して、橙色液体として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝１．６１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２．３。
工程４：４－メトキシ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチルブタン酸メチル
０℃まで冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の３－アミノ－４－メトキシ－３－メチルブタン酸メチル（工程３、１４．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３６．３ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、メチルマロニルクロリド（２３．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の２０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝２．０２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．２。
工程５：６－（メトキシメチル）－６－メチル－２，４－ジオキソピペリジン－３－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロパンアミド）－３－メチルブタン酸メチル（工程４、１６．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の２５％、１６．０ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、反応混合物を７０℃までゆっくりと加熱し、１５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、水性ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、ＣＨＣｌ３中の１０％ ｉＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１２：Ｒｔ＝６．８２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３０．０。
工程６：６－（メトキシメチル）－６－メチルピペリジン－２，４－ジオン
ＣＨ３ＣＮ（１％ 水を含有する、１２０ｍＬ）中の６－（メトキシメチル）－６－メチル－２，４－ジオキソピペリジン－３－カルボン酸メチル（工程５、１３．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸留し、得られた粗製の残渣を、Ｅｔ２Ｏ中でのトリチュレーションにより精製して、クリーム状の固体として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１２：Ｒｔ＝４．９５分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７２．２。
工程７：４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－６－メチルピペリジン－２－オン
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の６－（メトキシメチル）－６－メチルピペリジン－２，４－ジオン（６．６０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．９３ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加により０℃でクエンチし、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨと共蒸留して、粗製の残渣を得た。残渣を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５％ ＭｅＯＨを含有する）中で２０分間撹拌し、続いてセライトのパッドに通して濾過した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝１．２７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７４．０。
工程８：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（メトキシメチル）－６－メチルピペリジン－２－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－６－メチルピペリジン－２－オン（工程７、６．４０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（７．５４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、ＴＢＤＰＳ－クロリド（１７．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。白色固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の２０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．４。
工程９：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－６－（メトキシメチル）－６－メチルピペリジン－２－オン（工程８、１５．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ－クロリド（１８．６ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下して加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて－１０℃で１時間撹拌した。次に、ＬｉＡＬＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、１４５ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－１０℃で８時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＯＨ（２Ｎ）水溶液の０℃での添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝１．７１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．７。
工程１０：４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
トルエン（１２０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン（工程９、１２．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８．８７ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸ベンジル（トルエン中の５０％、２５．７ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の０～２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１３：Ｒｔ＝３．１４及び３．２２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．４。
工程１１：４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（工程１０、１１．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、４４．６ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を、室温で８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．６１及び１．６３分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４．１。
工程１２：２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（工程１１、６．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブを加えた。混合物を、０℃まで冷却し、Ｎ－メチルモルホリンオキシド（３．６０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１５～２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２．４。
工程１３：ベンジル－２－（メトキシメチル）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１５．９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２１．７ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴下して加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（工程１２、４．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加え、反応混合物を室温まで到達させ、１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の６～８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．４３分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２０．２。
工程１４：４－ホルミル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２／水（２／１、３０ｍＬ）中のベンジル－２－（メトキシメチル）－４－（メトキシメチレン）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（工程１３、１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロ酢酸（８．２０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により０℃で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の８～１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝３．３９分、３．４６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６．０。
工程１５：２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４－ホルミル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（工程１４、１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有する水中の５５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝３．５２分及び３．６３分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．３。
工程１６：４－（（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン
ｉＰｒＯＨ（１１ｍＬ）中の２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（工程１５、１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下にて室温で６時間撹拌した。反応混合物を、セライトベッドに通して濾過し、過剰量のＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、トルエンと共蒸留して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝１．５５分、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．３。
中間体Ａ８７：４－（（２－エチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン
Figure 2024527273000311
 標題の化合物を、１－メトキシプロパン－２－オンの代わりにブタン－２－オン（工程１）を使用して、（４－（（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン（中間体Ａ８６）のものと同様の方法により１６工程で調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝１．６３分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７．３。
中間体Ａ８８：４－（（２，２－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メチル）モルホリン
Figure 2024527273000312
 工程１：２，２－ジメチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．６０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－７８℃で加え、反応混合物を、－７８℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．３６ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で加え、ＲＭを室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ２６０．１。
工程２：２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，２－ジメチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．２８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（モルホリノメチル）ホウ酸カリウム（１．１１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．３４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて乾燥ジオキサン（１６ｍＬ）中で懸濁させた。次に、水（１．７８ｍＬ）を加え、反応混合物を、８０℃で２．５時間加熱した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（移動相：ＣＨ３ＣＮ中の０～７０％［０．１％ ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ］）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１１．４。
工程３：４－（（２，２－ジメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メチル）モルホリン
ジオキサン（９．６５ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２９８μｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗製の残渣を、メタノール（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（２．５６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（塩基性アルミナカラム、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０］ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１．３。
中間体Ａ８９：５，７－ジメチル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
Figure 2024527273000313
 工程１：５－メチル－６－オキソ－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４４ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－メチル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（１．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０］ １～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２．２。
工程２：５，７－ジメチル－６－オキソ－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５－メチル－６－オキソ－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５０％、４１２ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．４２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応が完了した。ＲＭを、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０］ ５～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５６．２。
工程３：５，７－ジメチル－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－６－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５，７－ジメチル－６－オキソ－２，５，７－トリアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２．０６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１９．４ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温で１５分間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させ、粗製物をメタノール（４０ｍＬ）中で溶解させ、ＭＰ－炭酸塩（７．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、４０℃で１時間渦を巻かせ、続いて濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １５６．２。
中間体Ａ９０：６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
Figure 2024527273000314
 工程１：６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍＬ）中の２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応を室温まで到達させ、室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０］ １～３０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ １９１．１。
工程２：６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン
ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ）中の６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．５０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させた。粗製の残渣を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で懸濁させ、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣を、順相クロマトグラフィー（アルミナカラム、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８０／２０］ ５～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９１．２。
中間体Ｂ１：４－メチルベンゼンスルホン酸８（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル
Figure 2024527273000315
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール（８７．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で加えた後、トルエン－４－スルホニルクロリド（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．２。
中間体Ｂ２：４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル
Figure 2024527273000316
 標題の化合物を、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノールを（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール（ＣＡＳ［４０６９１３－９３－７］）と置き換えることにより、中間体Ｂ１のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．１。
中間体Ｂ３：４－メチルベンゼンスルホン酸（１，４－ジオキセパン－６－イル）メチル
Figure 2024527273000317
 標題の化合物を、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノールを（１，４－ジオキセパン－６－イル）メタノール（ＣＡＳ［１０１０８３６－４７－１］）と置き換えることにより、中間体Ｂ１のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７．２。
中間体Ｂ４：３－（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン
Figure 2024527273000318
 メチルフェニルスルホン（１．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にてＴＨＦ（８ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、８．２０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、クロロリン酸ジエチル（１．４０ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、ＲＭを、－７８℃まで冷却し、オキセタン－３－オン（０．４２ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、ゆっくりと室温まで到達させ、１時間撹拌した。ＲＭを、水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～６０％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１．１。
中間体Ｂ５：（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルバルデヒド
Figure 2024527273000319
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のデス－マーチンペルヨージナン（６２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２４７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－テトラヒドロフルフリルアルコール（０．１４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて０℃で加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、濃縮して（水浴：２０℃）、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １０１．２。
中間体Ｂ６：１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルバルデヒド
Figure 2024527273000320
 工程１：１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．００ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＤＨＰ（０．６３ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸ピリジン（１７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、Ｅｔ２Ｏと塩水の間で分配した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１５．２。
工程２：（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール
Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）中の１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（工程１、１．５８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、７．０１ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で加え、反応混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、氷で注意深くクエンチした。有機層を分離し、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た。ＭＳ－１：ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７３．２。
工程３：１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロパン－１－カルバルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の二塩化オキサリル（０．３８ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．４４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で滴下して加えた。１０分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（工程２、５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、Ｅｔ３Ｎ（２．０２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、経時的に室温までゆっくりと温めながら２時間撹拌した。ＲＭを、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｃ１：６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000321
 工程１：中間体Ｃ２：６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１６．５Ｌ）中の６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ［１１４７５５７－９７－８］、２．９２ｋｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１６．１ｇ、２．５９ｍｏｌ）及びトシル－Ｃｌ（２．９６ｋｇ、１５．５ｍｏｌ）を２０℃～２５℃で加えた。反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．６２ｋｇ、２５．９ｍｏｌ）を１０℃～２０℃で滴下して加えた。反応混合物を、５℃～１５℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣に、ＮａＣｌ（水中の５％、２３Ｌ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２３Ｌ）で抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１０Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（水中の３％、１０Ｌｘ２）で洗浄し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．２。
工程２：３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール
無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５５．０ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃／－６０℃で内部温度を維持しながら、ｎ－ＢｕＬｉ（１４５．８ｍＬ、３６４．５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて－７８℃で滴下して加えた。ＲＭをこの温度で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を、－７８℃でＭｅＯＨ（１０９ｍＬ）により注意深くクエンチし、この温度で３０分間撹拌した。混合物を、０℃まで到達させ、１時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解させ、－５０℃まで冷却し、石油エーテル（４００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾過し、ｎ－ヘキサン（２５０ｍＬｘ２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）．
工程３：中間体Ｃ３：６－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１０．８Ｌ）中の６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、９００ｇ、２．４０ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８８ｇ、６．１０ｍｏｌ）及び３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール（工程２、６０６ｇ、２．６８ｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水／塩水（８０Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌｘ２）で再抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ジオキサン（１．８Ｌ）でトリチュレートし、６０℃で溶解させた。淡黄色溶液に、水（２．２Ｌ）をゆっくりと加え、９００ｍＬの水の添加の後に再結晶が開始した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、濾過し、氷水で洗浄した。濾塊を、ｎ－ヘプタンでトリチュレートし、濾過し、続いて真空下にて４０℃で乾燥させて、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．０／４２２．０／４２４．０。
工程４：中間体Ｃ１：６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（９．６０Ｌ）中の６－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ３、９６０ｇ、２．３０ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．２Ｌ、２．５０ｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて－８０℃で滴下して加えた。反応混合物を、－８０℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物に、ヨードメタン（１６３３ｇ、１１．５ｍｏｌ）を－８０℃で滴下して加えた。－８０℃での５分間の撹拌の後、反応混合物を、１８℃まで温めた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４Ｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ）で抽出した。分離された水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）で再抽出し、合わせた有機層を、真空下で濃縮した。粗生成物を、１，４－ジオキサン（４．８Ｌ）中において６０℃で溶解させ、続いて水（８．００Ｌ）をゆっくりと滴下して加えた。得られた懸濁液を、１７℃まで冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１４（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．１／３５８．１。
中間体Ｃ４：６－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000322
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の－７８℃の６－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ３、３．８０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、５０．２ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。－７８℃で１０分後、反応混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液と合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．１／３４４．１。
中間体Ｃ５：６－（４－ブロモ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000323
 工程１：６－（３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡ（３．４Ｌ）中の３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３４０ｇ、９２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５４ｇ、２．３１ｍｏｌ）を加えた後、６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２、１９３ｇ、９２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１Ｌｘ３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２つの位置異性体の混合物として粗生成物を得た。位置異性体を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８／１～５／１）により分離して、白色固体として異性体－１：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．１、及び白色固体として標題の化合物異性体－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．１。
工程２：６－（４－ブロモ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（１Ｌ）中の６－（３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１００ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５３．０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌｘ３）、続いて塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８２．１／４８４．１。
中間体Ｃ６ａ、Ｃ６ｂ、Ｃ６ｃ及びＣ６ｄ：１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）
Figure 2024527273000324
 工程１：カルボノジチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）Ｓ－メチル
標題の化合物を、Ｍｏｔｔ，Ａ．Ｗ．；ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，２６１５に従って調製した。二硫化炭素（１．００ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ｐ－キシレン（３６ｍＬ）中のｔ－ブトキシドカリウム（１．８６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に７５℃でゆっくりと加えた。得られた黄色固体を、濾過により回収し、ベンゼンで広範に洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色固体を得た。この固体を、Ｅｔ２Ｏ（２２ｍＬ）中で懸濁させ、ヨードメタン（１．５５ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１８時間撹拌した。次に、濾過し、沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を、十分に換気された覆いにおいて濃縮して（非常に不快な臭い）、黄色油として標題の化合物を得た。化合物を、冷凍庫に保管して、分解を回避した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）．
工程２：６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
０～５℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩（２．０５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．９６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．４８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程３：６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）
ペンタン（６．５ｍＬ）中の６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール（工程２、１．６０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノジチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）Ｓ－メチル（工程１、２．０７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を０～５℃（氷浴）で加え、反応混合物を０～５℃で１時間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３％）により精製して、ベージュ色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ １８８．２。
工程４：６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）
標題の化合物を、Ｄａｖｉｄ Ｍ．Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．；Ｍｏｒｔｉｍｅｒ，Ｃ．Ｌ．；ＭｃＫｅｎｎａ，Ｊ．Ｍ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１５，１７，３３０に従って調製した。乾燥ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（工程３、１．９０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２．００ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて－７５℃で加えた後、ｓ－ＢｕＬｉ（ｃ－ヘキサン中の１．４Ｍ、６．７１ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７５℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．０４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を、－７５℃で２０分間撹拌し、続いて室温まで温め、１時間さらに撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ ３０２．３。
工程５：６－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（工程４、２．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素下で２分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ２０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ｔＢｕ］＋ １８８．１。
工程６：１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）
ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（工程５、１．１２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．７３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びトシル－Ｃｌ（１．０５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１５％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。異性体を、キラルＣ－ＨＰＬＣ－４（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ７０／３０＋０．０５％ ＤＥＡ）により分離して、第１の溶出ピークとして標題の化合物中間体Ｃ６ａ：（Ｃ－ＨＰＬＣ－５（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ７０／３０＋０．０５％ ＤＥＡ）Ｒｔ＝５．００分）、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３４２．２、第２の溶出ピークとして標題の化合物中間体Ｃ６ｂ：（Ｃ－ＨＰＬＣ－５（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ７０／３０＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝５．５２分）、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２、第３の溶出ピークとして標題の化合物中間体Ｃ６ｃ：（Ｃ－ＨＰＬＣ－５（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ７０／３０＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝６．４０分）、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２及び第４の溶出ピークとして標題の化合物中間体Ｃ６ｄ：（Ｃ－ＨＰＬＣ－５（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ７０／３０＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝１１．６５分）、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．２を得た。
中間体Ｃ７：１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000325
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（中間体Ｃ６ｃ、１．６５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６４ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．６４ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをさらに、室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、ジオキサン／水（比１／１、２８ｍＬ）中で溶解させ、０～５℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（２．０９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）に続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８２ｍＬ、２０．７５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温まで到達させ、室温で１時間撹拌した。ＲＭを水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタンン中のＥｔＯＡｃ ０～６０％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ２８２．２。
中間体Ｃ８：１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000326
 標題の化合物を、中間体Ｃ６ｃの代わりに１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオ酸ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチル）（中間体Ｃ６ａ）を使用して、１－メチル－６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７）のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ２８２．２。
中間体Ｃ９：６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000327
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び４－トルエンスルホニルクロリド（１．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、無色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．４；［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋ ２８２．３。
中間体Ｃ１０：６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製のための方法－Ｃ１０
Figure 2024527273000328
 工程１：３，３－ジメチル－４－（３－オキソブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（１６．４Ｌ）中の３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＣＡＳ ２５９８０８－６７－８、２．７０ｋｇ、１０．７ｍｏｌ）及び３－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３９ｋｇ、２１．４ｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、暗黄色油を得た。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．２。
工程２：３，３－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（６１．５Ｌ）中の３，３－ジメチル－４－（３－オキソブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．４６ｋｇ、７．２５ｍｏｌ）及びローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）（５．８７ｋｇ、１４．５ｍｏｌ）の混合物を、酢酸ヒドラジン（２０．５ｇ、１４．５ｍｏｌ）により２５～３０℃で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１６０Ｌ）中に注いだ。分離された水層を、ＥｔＯＡｃ（２０．０Ｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（９８．０Ｌｘ２）、続いて塩水（９８．０Ｌｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、灰色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５．２。
工程３：中間体Ｃ１１：４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６．８０Ｌ）中の３，３－ジメチル－４－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、３４０ｇ、１．１３ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（２３０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。５分後、反応が完了した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１３．６Ｌ）で希釈し、氷水（１３．６Ｌ）、０．４Ｍ ＮａＳ２Ｏ３水溶液（２２．０Ｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２２．０Ｌ）、続いて塩水（２２．０Ｌｘ２）で洗浄した。合わせた水層を、ＥｔＯＡｃ（１０．０Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．１／３７５．１。
工程４：１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（７．７７Ｌ）中の４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、３２４ｇ、８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９５０ｇ、８．３０ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応の完了後、反応混合物を、真空下で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．０／２７５．０。
工程５：１－（４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１，４－ジオキサン（４．６７Ｌ）／水（４．６７Ｌ）中のトリフルオロ酢酸塩としての１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペラジン（工程４、５５０ｇ、８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｇ、２．５０ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、続いて無水酢酸（１２８ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃まで温めた。反応の完了後、反応混合物を、冷水（１．００Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３．００Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）、続いて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１／３１７．１。
工程６：６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＤＭＦ（３．２０Ｌ）中の１－（４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（工程５、２３０ｇ、６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２、２４６ｇ、６７０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５４０ｇ、１．６７ｍｏｌ）を２５℃で加え、続いて反応混合物を、不活性雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、２５℃まで冷却し、水（１２．８Ｌ）で希釈し、続いてＭＴＢＥ（２．００Ｌｘ４）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油を得た。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７５－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１．５Ｈ），２．００（ｓ，１．５Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．２／５１２．２。
方法－Ｃ１０ａ：工程３において、ＡＩＢＮ（０．１当量）が反応に加えられたことを除いて、方法－Ｃ１０と同様であった。
方法－Ｃ１０ｂ：工程６がＤＭＦの代わりＤＭＡにおいて実施されたことを除いて、方法－Ｃ１０と同様であった。
以下の実施例Ｃ１２及びＣ１３を、市販の中間体（工程１において）から方法－Ｃ１０と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000329
中間体Ｃ１４：１－（４－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2024527273000330
 標題の化合物を、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発して方法－Ｃ１０ａ工程１～６と同様の方法を使用して調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７．１／２８９．１。
中間体Ｃ１５：１－（４－（４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2024527273000331
 工程１：１－（４－（４－ブロモ－５－メチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１－（４－（４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体Ｃ１４、２．４０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．９８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（ｘ２）で洗浄した。水層を、ｎＢｕＯＨで再び抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％ ＭｅＯＨ）、０～２０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５．１／３６７．１。
工程２：１－（４－（４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（４－（４－ブロモ－５－メチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１．６４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ７、１．９５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７４ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．３９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下にて９０℃で３０分間撹拌した。水を加え、ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％ ＭｅＯＨ）、０～２０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．０１、１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１．５／５２３．５。
工程３：１－（４－（４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ、４．５２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）中の１－（４－（４－（５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（工程２、１．５７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４５分間撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ 炭酸水素塩溶液及び水（ｘ２）で洗浄した。合わせた水層を、ｎＢｕＯＨで抽出し、合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．８９、０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．５／４４５．５。
中間体Ｃ１６：４－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールの調製のための方法－Ｃ１６
Figure 2024527273000332
 工程１：３－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール
ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（６．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油脂中の６０％、３．７３ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（９．２５ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌し、続いて室温まで到達させ、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタンン中のＥｔＯＡｃ ０～１０％）により精製して、２つの位置異性体の混合物として標題の化合物を得た（黄色油）。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３６分及び１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９１．１／２９３．１。
工程２：（Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－２－メチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン
ａｃｅチューブにおいて、３－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（工程１ ２つの位置異性体の混合物、９．３８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２、４．６９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．９３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４１］、１．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを、窒素雰囲気下に置き、ジオキサン（１００ｍＬ）に続いてＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応を完了させるために、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．９３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（１．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭをさらに、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（１－ＲｅｄｉＳｅｐカートリッジを使用し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％で溶出する、２－ＲｅｄｉＳｅｐ ＧＯＬＤカートリッジを使用し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～２０で溶出する）により２回精製して、単一の位置異性体として標題の化合物を得た（橙色油）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｔ，２Ｈ），０．６６（ｔ，３Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９．１。
工程３：（Ｓ）－２－エチル－２－メチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－２－メチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン（工程２、３．５９ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、排気し、窒素（ｘ３）で再充填した後、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．４７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、排気し、窒素（ｘ２）で再充填し、続いて排気し、水素（ｘ３）で再充填し、ＲＭを、室温で水素（バルーン）の雰囲気下にて２４時間撹拌した。ＲＭを、セライトのパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、二層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８／２ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９．１。
工程４：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン
ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－エチル－２－メチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン（工程３、３．６８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル（中間体Ｂ１、４．４４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１，６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．６。
工程５：（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－１－（４－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－エチル－２－メチルピペラジン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン（工程４、３．６５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（１．６３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。完了後（３０分）、反応混合物を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１７．４／５１９．４。
工程６：４－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（６５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－１－（４－ブロモ－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－エチル－２－メチルピペラジン（工程５、６．７２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、３．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．３１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．５６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にて８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物に４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、黄色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８７．８／６８９．８。
工程７：４－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（５８ｍＬ）中の４－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程６、４．５２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、５７．９ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８／２） ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８２及び０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．５／５５９．５。
中間体Ｃ１７：５，６－ジクロロ－４－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000333
 工程１：（Ｒ）－１－（（２，２－ジメチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン
標題の化合物を、（Ｒ）－１－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（中間体Ａ７８）及び溶媒としてトルエンを使用して、方法－Ｃ１６（工程２）と同様の方法を使用して調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．６。
工程２：（Ｒ）－１－（（１－（４－ヨード－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン
標題の化合物を、（Ｒ）－１－（（２，２－ジメチル－１－（５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（工程１）から出発し、ＴＨＦ中のＮＢＳの代わりにＣＨ３ＣＮ中のＮＩＳを使用して、方法－Ｃ１６（工程５）と同様の方法を使用して調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４．３。
工程３：５，６－ジクロロ－４－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、溶媒としてトルエンを使用して（Ｒ）－１－（（１－（４－ヨード－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン（工程２）及び５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６）から出発して、方法－Ｃ１６（工程６）と同様の方法を使用して調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４６．６／７４８．６。
工程４：５，６－ジクロロ－４－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、５，６－ジクロロ－４－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程３）から出発して、方法－Ｃ１６（工程７）と同様の方法を使用して調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８１、０．８２及び０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．４／６１８．４。
中間体Ｃ１８：６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000334
 工程１：６－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の６－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ３、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４２．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中の２Ｍ、２４９μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。さらなるシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４２．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中の２Ｍ、２４９μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。室温で冷却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、白色のゴム質として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８２．１／３８４．１。
工程２：６－（３－（４－アセチル－２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で懸濁された６－（３－ブロモ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、３０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体Ａ１３、１６３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（６６．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、５６２μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、黄色のゴム質として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．３。
中間体Ｃ１９：６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製のための方法－Ｃ１９
Figure 2024527273000335
 工程１：６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ１、７２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（４９７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）中においてＡｒ下で溶解させ、脱気した。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．８８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）に続いてｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ５０～１００％）により精製して、泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．３。
工程２：６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ａｒ下で、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中の６－（３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、３８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、灰白色固体として標題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．２。
方法－Ｃ１９ａ：工程３において、ＮＢＳが対応する４．ブロモピラゾールを得るためにＮＩＳの代わりに使用されたことを除いて、方法－Ｃ１９と同様であった。
以下の中間体Ｃ２０～Ｃ２２を、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１において）から方法－Ｃ１９と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000336
中間体Ｃ２３ａ及びＣ２３ｂ：１－（６－（３－（４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024527273000337
 標題の化合物を、１－（３－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから出発して、方法－Ｃ１９ａ（工程１）及び２と同様の方法を使用して調製した。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－１９；移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８５／７．５／７．５）＋０．０５％ ＤＥＡ）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ２３ａ；Ｃ－ＨＰＬＣ－２０（移動相：ヘプタン／［ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）＋０．０５％ ＤＥＡ］：８５／１５）：Ｒｔ＝２．８４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．３／４９８．３及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ２３ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－２０（移動相：ヘプタン／［ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）＋０．０５％ ＤＥＡ］：８５／１５）：Ｒｔ＝４．５９分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．３／４９８．３を得た。
中間体Ｃ２４ａ及びＣ２４ｂ：６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（３－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000338
 ＴＨＦ（６．９０ｍＬ）中の６－（４－ブロモ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５、５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ピロリジン－３－イル）ピリジン（１８４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（８２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、続いてホスファゼン塩基Ｐ２Ｅｔ［ＣＡＳ［１６５５３５－４５－５］、０．６９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で６４時間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製し、鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ２４ａ；Ｃ－ＳＦＣ－１１（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．３４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５０２．２／５０４．２及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ２４ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－１１（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝３．０４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．２／５０４．２を得た。
中間体Ｃ２５ａ及びＣ２５ｂ：６－（５－メチル－３－（（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－２－メチル－１－オキソオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000339
 ＡＣＥチューブにおいて、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、９５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、（３ａＳ＊，７ａＳ＊）－２－メチルオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（中間体Ａ５８ ラセミ、４３２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ホスファゼンＰ２－Ｅｔ（ＣＡＳ［１６５５３５－４５－５］、２．６６ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンでフラッシングし、８５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、（相分離器）で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）により分離して、第１の溶出ピークとして中間体Ｃ２５ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．３、Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝１．６６分及び第２の溶出ピークとして中間体Ｃ２５ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．３、Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝２．５４分を得た。
中間体Ｃ２６ａ及びＣ２６ｂ：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（（ｔｒａｎｓ）－１－メチル－２－オキソオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000340
 工程１：６－（５－メチル－３－（（ｔｒａｎｓ）－１－メチル－２－オキソオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
無水トルエン（１９０ｍＬ）中の（ｔｒａｎｓ）－１－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－オン（中間体Ａ５９、１．１０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、２．４２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．８１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を窒素で５分間脱気した後、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１０．７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、スクリューキャップバイアルにおいて８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～７％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．６２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．４。
工程２：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（（ｔｒａｎｓ）－１－メチル－２－オキソオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（（ｔｒａｎｓ）－１－メチル－２－オキソオクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．９７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、－４℃でＡＩＢＮ（０．０８ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＩＳ（１．１４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、－４℃で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を－４０℃で加えることによりクエンチし、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～７％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６５／３５）により分離して、第１の溶出ピークとして中間体Ｃ２６ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．１、Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６５／３５）：Ｒｔ＝１．００分及び第２の溶出ピークとして中間体Ｃ２６ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．１、Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６５／３５）：Ｒｔ＝２．３４分を得た。
中間体Ｃ２７ａ及びＣ２７ｂ：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（４，８，８－トリメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000341
 工程１：９－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボン酸ベンジル
トルエン（５０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、２．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及び８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボン酸ベンジル（中間体Ａ６４、２．３２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間脱気し、２－［ビス（３，５－トリフルオロメチルフェニルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ］－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（ＣＡＳ［１８１００６８－３１－５］、０．４７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に続いてＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、５．０５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を逐次的に加え、反応混合物を、密封されたチューブにおいて８５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、中性酸化アルミニウム上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５～１％ ＭｅＯＨ）により精製した後、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の４５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４．７。
工程２：６－（３－（８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．２０ｇ）のスラリーに、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の９－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボン酸ベンジル（工程１、２．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、水素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、セライトのパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．５。
工程３：６－（５－メチル－３－（４，８，８－トリメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－（３－（８，８－ジメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１．３５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．１８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．８７。
工程４：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（４，８，８－トリメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（２４ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（４，８，８－トリメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１．２０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（０．６２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で少量ずつ加え、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４７；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ（５０／５０）＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ］８５／１５）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として中間体Ｃ２７ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．３、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ（５０／５０）＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ］８５／１５）：Ｒｔ＝２．５７分及び２番目に溶出する鏡像異性体として中間体Ｃ２７ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．３、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ（５０／５０）＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ］８５／１５）：Ｒｔ＝３．４６分を得た。
中間体Ｃ２８：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
方法－Ｃ２８－Ａ：
Figure 2024527273000342
 工程１：５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１１．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ３０、９．１９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：［１８１００６８－３０－４］、１．１９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｂａ）２（８８８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予め加熱された油浴（８５℃）中に置き、８５℃で２時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサンン中のＥｔＯＡｃ ０～４７％）により精製して、褐色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．３。
工程２：５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（工程１、１７．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＩＳ（７．３６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３７％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７２．３。
工程３：５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５．０ｍＬ）の混合物中の５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（工程２、２０．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１３．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１９．４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（１．４２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２．５５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予め加熱された油バッチ（８０℃）中に置き、８０℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、Ｓｉ－ＴＭＴ（ＣＡＳ［１２２６４９４－１６－１］、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、４０℃で１時間渦を巻かせた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～４７％）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７９４．６。
工程４：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（工程３、２６．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、８４．０ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＲＭを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ １００％、続いてＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０．５／６５２．５。
方法－Ｃ２８－Ｂ：
Figure 2024527273000343
 工程１：６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ３０）の代わりに８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ３１）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａ（工程１）と同様の方法により調製した。標題の化合物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～６０％）の後に褐色のゴム質として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．４。
工程２：６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチルを６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（プロトコルＢ、工程１）と置き換えることにより、方法－Ｃ２８－Ａ（工程２）と同様の方法により調製した。標題の化合物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～６０％）の後に白色泡として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１８．３。
工程３：６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチルを６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（プロトコルＢ、工程２）と置き換えることにより、方法－Ｃ２８－Ａ（工程３）と同様の方法により調製した。標題の化合物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）の後に白色泡として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ １．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４０．５／７４２．５。
工程４：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ １０：１（４．４０ｍＬ）中で溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素の圧力（５ｂａｒ）下に置き、室温で２０時間撹拌した。ＲＭを、セライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、続いて塩水で２回洗浄した。分離された有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１２％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０．５／６５２．５。
中間体Ｃ２９：６－（３－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000344
 工程１：６－（５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＢＡＦ（８．５４ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（方法－Ｃ２８－Ａ（工程１）において調製された中間体、２．０５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．４。
工程２：６－（３－（８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＬｉＣｌＯ４（１．７６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、９００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチルオキシラン（２．９６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．４。
中間体Ｃ３０：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジエチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000345
 標題の化合物を、工程１において５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ３０）の代わりに３，３－ジエチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４０）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６６．６／６６８．６。
中間体Ｃ３１：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000346
 標題の化合物を、工程３が工程１において５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ３０）の代わりに６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４１）を使用して、ジオキサンの代わりにトルエン中で実施されたことを除いて、方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．４／６６６．５。
中間体Ｃ３２：６－（４－（５－クロロ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000347
 標題の化合物を、工程３において５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１）の代わりに５－クロロ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ９）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５４．４／６５６．５。
中間体Ｃ３３：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000348
 標題の化合物を、工程３において５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１）の代わりに５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．５／６７２．４／６７４．５。
中間体Ｃ３４：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000349
 標題の化合物を、３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４３）から方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により及び工程３において中間体Ｄ１の代わりに５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６）を使用し、工程４において４０℃で反応混合物を加熱して、調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５８．３／６６０．３／６６２．３。
中間体Ｃ３５：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000350
 標題の化合物を、（Ｓ）－６－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ６７）から方法－Ｃ２８－Ａ（工程２～４）と同様の方法により及び工程３において中間体Ｄ１の代わりに５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６）を使用して、調製した。工程３を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用して実行し、反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７２．５／６７４．４／６７６．５。
中間体Ｃ３６ａ及びＣ３６ｂ：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000351
 中間体Ｃ３６ａ：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１
標題の化合物を、（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル異性体１（下記）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａ（工程２～４）と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．５／６５４．５。
中間体Ｃ３６ｂ：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体２
標題の化合物を、（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル異性体２（下記）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａ（工程２～４）と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．２／６５４．４。
（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル異性体１及び異性体２
標題の化合物を、５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ３０）の代わりに（４ａＳ＊，７ａＳ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（中間体Ａ４２）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により調製した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：異性体１：Ｃ－ＳＦＣ－６（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８５／１５）：Ｒｔ＝１．２０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．９及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：異性体２：Ｃ－ＳＦＣ－６（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８５／１５）：Ｒｔ＝１．６９分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．４。
中間体Ｃ３７：６－（４－（６－クロロ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000352
 標題の化合物を、工程３において５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１）の代わりに６－クロロ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ８）を使用して、方法－Ｃ２８－Ａと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０７／１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６６．４／６６８．４。
中間体Ｃ３８：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000353
 工程１：１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（７．７７Ｌ）中の４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１、３２４ｇ、８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（９５０ｇ、８．３０ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．０／２７５．０。
工程２：４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩（工程１、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．４６ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２－（トリメチルシリル）エチル）（２．８１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＲＭを、塩水とＥｔＯＡｃの間で分配し、水層を、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（相分離器）、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．１／４１９．１。
工程３：６－（４－ブロモ－３－（２，２－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中の４－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル（工程２、６．５０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ２、５．１５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾液を、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２．２／６１４．２。
工程４：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチルを６－（４－ブロモ－３－（２，２－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３）と置き換えることにより、方法－Ｃ２８－Ａ（工程３）と同様の方法により調製した。標題の化合物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）の後に黄色泡として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７８２．５／７８４．５。
工程５：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、５－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチルを６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４）と置き換えることにより、方法－Ｃ２８－Ａ（工程４）と同様の方法により調製した。標題の化合物は、黄色泡として得られ、精製することなく次の工程において使用された。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．８５－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３８．３。
中間体Ｃ３９：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製のための方法－Ｃ３９
Figure 2024527273000354
 工程１：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、２０．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２、１５．３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４、３．１９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｂａ）２（２．４１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、４２．１ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予め加熱された浴（８５℃）に置き、８５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中の［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０／１］０～１００％）により精製して、橙色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．４。
工程２：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１８５ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１９．２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（９．１４ｍｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で８０分間撹拌した。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中の［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０／１］０～５０％）により精製して、黄色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２０．４。
工程３：６－（３－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１９．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１６．９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２Ｍ 水溶液、４５．０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（１．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２．５６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８５℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液に、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に、４０℃で１０分間渦を巻かせた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中の［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ２０／１］０～４０％）により精製して、橙色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４２．６。
工程４：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１９．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１４．５ｍＬ）の混合物中で溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．７０ｇ）を加えた。反応混合物を、水素の圧力（３ｂａｒ）下に置き、室温で２０時間撹拌した。ＲＭを、セライトパッドに通して濾過し、濾液を、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ水溶液）中に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ２００／２０／２］０～１００％）により精製して、灰白色の泡として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｓ，０．８Ｈ），７．６５（ｓ，０．２Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，０．８Ｈ），７．５６－７．６０（ｍ，０．２Ｈ），５．７４－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．８１－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．００－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０７（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６．９Ｈ），１．３７（ｍ，２．１Ｈ），０．９０（ｍ，１．６Ｈ），０．８３（ｍ，１．４Ｈ），０．４９（ｍ，１．６Ｈ），０．３９（ｍ，１．４Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．５／６５４．５。
方法－Ｃ３９ａ：工程４がＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨの代わりの溶媒として２当量のヘキサフルオロイソプロパノール中のＤＩＰＥＡで実施されたことを除いて、方法－Ｃ３９と同様であった。
以下の中間体Ｃ４０～Ｃ４８を、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２又は３において）から方法－Ｃ２９と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000355
Figure 2024527273000356
Figure 2024527273000357
Figure 2024527273000358
Figure 2024527273000359
中間体Ｃ４９ａ及びＣ４９ｂ：６－（３－（９－ベンジル－２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１及び異性体２
Figure 2024527273000360
 標題の化合物を、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２）の代わりに９－ベンジル－２－オキサ－６，９－ジアザスピロ［４．５］デカン（中間体Ａ４４）を使用して、方法－Ｃ３９の工程１と同様の方法により調製した。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２：移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８２／１８）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ４９ａ；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８３／１７）：Ｒｔ＝２．３１分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．４及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ４９ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８３／１７）：Ｒｔ＝２．８４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．４を得た。
中間体Ｃ５０ａ及びＣ５０ｂ：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ５０ａ）及び（Ｒ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ５０ｂ）
Figure 2024527273000361
 工程１：６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２）の代わりに１－ベンジル－３－（メトキシメチル）－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３７－ｒａｃ）を使用して、方法－Ｃ３９（工程１）と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．４。
工程２：（Ｒ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１）を使用して、方法－Ｃ３９（工程２）と同様の方法により調製した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－７；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：８５／１５）により分離して、１番目に溶出する鏡像異性体として（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体Ｃ５０ａ；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８５／１５）：Ｒｔ＝２．７２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３６．５及び２番目に溶出する鏡像異性体として（Ｒ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル中間体Ｃ５０ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８５／１５）：Ｒｔ＝３．１２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３６．４を得た。
中間体Ｃ５１：（Ｓ）－６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製のための方法－Ｃ５１
Figure 2024527273000362
 工程１：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、３．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ベンジル－３－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３８、２．２０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、０．３３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、５．８９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予め加熱された浴（８５℃）中に置き、８５℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～７５％）により精製して、褐色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．５。
工程２：（Ｓ）－６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、３．４７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３．７９ｍＬ）の混合物中で溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、セライトパッドに通して濾過し、濾液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．５。
以下の中間体Ｃ５２～Ｃ５４を、中間体合成の節に記載されるか又は市販の中間体（工程１、２又は３において）から方法－Ｃ５１と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000363
中間体Ｃ５５：（Ｓ）－６－（３－（２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000364
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（方法－Ｃ３９（工程２）において調製される、１５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（４．７５ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、４０℃で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え（１００ｍＬ）、混合物を、カルバミン酸中間体の消失まで３０分間激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、層を分離し、有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．３。
中間体Ｃ５６：（Ｒ）－６－（４－ヨード－３－（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000365
 標題の化合物を、（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに（Ｒ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５０ｂ）から出発して、中間体Ｃ５５と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．３。
中間体Ｃ５７：（Ｓ）－６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製のための方法－Ｃ５７
Figure 2024527273000366
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５１、１．０８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－オキセタノン（０．２７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．５。
中間体Ｃ５８：（Ｓ）－６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000367
 標題の化合物を、２－オキセタノンの代わりにテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して、方法－Ｃ５７と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．５。
中間体Ｃ５９：（Ｒ）－６－（４－ヨード－３－（２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000368
 標題の化合物を、（Ｒ）－６－（４－ヨード－３－（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５６）から出発し、２－オキセタノンの代わりにテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して、方法－Ｃ５７と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０．５。
中間体Ｃ６０：（Ｓ）－６－（３－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000369
 標題の化合物を、（Ｓ）－６－（３－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５２）から出発し、２－オキセタノンの代わりにテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して、方法－Ｃ５７と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．４。
中間体Ｃ６１：（Ｓ）－６－（５－メチル－３－（２，２，５－トリメチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000370
 標題の化合物を、中間体Ｃ５１の代わりに（Ｓ）－６－（５－メチル－３－（２，２，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから出発して、方法－Ｃ５７と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．４。
（Ｓ）－６－（５－メチル－３－（２，２，５－トリメチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、中間体Ａ３８の代わりに（Ｓ）－１－ベンジル－２，５，５－トリメチルピペラジン（中間体Ａ３９）から出発して、方法－Ｃ５１と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．４。
中間体Ｃ６２：６－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000371
 ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５１、１．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル（中間体Ｂ１、１．０９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３９６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３４．５。
中間体Ｃ６３：６－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000372
 標題の化合物を、中間体Ｃ５１の代わりに（Ｓ）－６－（３－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５２）から出発して、中間体Ｃ６２と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．５。
中間体Ｃ６４：６－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000373
 標題の化合物を、中間体Ｃ５１の代わりに（Ｓ）－６－（３－（２－（ジフルオロメチル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５４）から出発して、中間体Ｃ６２と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．４。
中間体Ｃ６５：６－（３－（（Ｓ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000374
 ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５５、１０．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸８（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル（中間体Ｂ１、５．６３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下にてＡｃｅ－チューブにおいて８０℃で７日間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０．３。
中間体Ｃ６６：６－（３－（（Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000375
 標題の化合物を、（Ｒ）－６－（４－ヨード－３－（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５６）から出発して、中間体Ｃ６５と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４６．４。
中間体Ｃ６７：（Ｓ）－６－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000376
 ＣＨ２Ｃｌ２（９３ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５３、７．５１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）及び炭酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２－（トリメチルシリル）エチル）（４．８３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＴＢＭＥ ０～１００％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８．５。
中間体Ｃ６８：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000377
 工程１：６－（３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ５０ｂ、１．７８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ６、１．３３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び［Ｐ（ｔＢｕ）３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（水中の１Ｍ、３．６４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣に、Ｓｉ－ＴＭＴ（Ｃａｓ［１２２６４９４－１６－１］、０．５０ｇ、負荷 ０．５ｍｍｏｌ／ｇ）とともにＣＨ２Ｃｌ２中において４０℃で１時間渦を巻かせ、濃縮し、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～４８％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７８．４／７８０．４／７８２．４。
工程２：６－（３－（（２Ｒ）－４－（２－クロロプロパノイル）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６－（３－（（Ｒ）－４－ベンジル－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．５９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（０．４５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＡｃＯＥｔ ０～６０％）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ＣＯＣＨ（ＣＨ３）Ｃｌ］＋ ６８８．５／６９０．５／６９２．５。
工程３：６－（４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（３－（（２Ｒ）－４－（２－クロロプロパノイル）－２－（メトキシメチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１．１１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、ＲＭを蒸発させ、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の生成物を得て、標題の化合物を得た。Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８８．６／６９０．６／６９２．６。
中間体Ｃ６９：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－シアノ－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000378
 工程１：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（２５０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ４、１０．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２、７．６６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、１．６６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（１．２６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、２１．９ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％～４５％）により精製して、褐色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．４。
工程２：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、４．７９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３４％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５８．４／５６０．４。
工程３：（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、１．６６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて－７８℃で加えた。混合物を、－７８℃で６０分間撹拌し、ｐ－トルエンスルホニルシアニド（０．７０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３５％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．３／５８５．３。
工程４：６－（３－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－（４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－ブロモ－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１．４６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１．１３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加え、反応混合物を、１００℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、白色固体として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．４５、１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７５３．８／７５５．８。
工程５：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（２Ｓ）－４－（２－クロロプロパノイル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の６－（３－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、１．９６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（０．５７ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ＣＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３）＋Ｈ］＋ ６６３．６／６６５．６。
工程６：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－シアノ－３－（（Ｓ）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（（２Ｓ）－４－（２－クロロプロパノイル）－２－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程５、１．１１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中において室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０ ０～１０％）により精製して、白色固体として標題の生成物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ＣＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ３＋Ｈ］＋ ６６３．６／６６５．６。
中間体Ｃ７０：（Ｒ）－６－（４－ブロモ－３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000379
 標題の化合物を、工程１において（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２）の代わりに（Ｒ）－４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリンｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ７０）から出発して、中間体Ｃ６９（工程１及び２）と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．４／５５４．４。
中間体Ｃ７１：（Ｒ）－６－（４－ブロモ－３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000380
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（４－ブロモ－３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７０、１．４０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．８０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて－７８℃で加えた。反応混合物を、－７８℃で６０分間撹拌し、ヨードメタン－ｄ３（０．２４ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、－７８℃で３０分間撹拌し、続いて室温まで到達させ、さらに２時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．８／５７１．８。
中間体Ｃ７２：（Ｒ）－６－（４－ブロモ－５－シアノ－３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000381
 標題の化合物を、工程１において（Ｓ）－１－ベンジル－３－エチル－３－メチルピペラジン（中間体Ａ３２）の代わりに（Ｒ）－４－（（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリンｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ７０）から出発して、中間体Ｃ６９（工程１、２及び３）と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７７．２／５７９．２。
中間体Ｃ７３：６－（４－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000382
 工程１：６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（方法－Ｃ２８－Ｂ（工程２）において調製される、０．５０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、２－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体Ｄ１５、０．５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（水中の２Ｍ、１．２１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に加えた。反応混合物を、窒素で５分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを、９０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＨＣＯＯＨを含有する水中の０～４８％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．２６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９０．４／６９２．３。
工程２：６－（４－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
６－（３－（８－ベンジル－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、０．３６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）中で溶解させた。Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％）（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、水素圧（１気圧）下にて室温で６時間撹拌した。ＲＭを、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、真空下で濃縮し、残渣を、逆相ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有する水中の０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．６／６０２．５。
工程３：６－（４－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－３－（８－（オキセタン－３－イル）－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
６－（４－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－５－メチル－３－（５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、０．２９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び３－オキセタノン（０．０７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中で溶解させた。混合物を、窒素雰囲気下にて０℃まで冷却し、ＺｎＣｌ２（０．１９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで到達させ、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．４２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５６．４／６５８．４。
中間体Ｃ７４：６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000383
 工程１：６－（３－（４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（３２０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１５．８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）及び４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ４７、１１．６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．０４ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：１８１００６８－３０－４、２．６８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、６６．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、予め加熱された浴（９０℃）に置き、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＲＭを、氷及び水の混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中の［ＥｔＯＡｃ＋１％ Ｅｔ３Ｎ］０～４０％）により精製して、褐色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．５６（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトン（１６０ｍＬ）中の６－（３－（４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．５４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１．５２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、１／４の体積まで蒸発させ、残渣を、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ＋ヘプタン中の１％ Ｅｔ３Ｎ ０～１００％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３．４。
中間体Ｃ７５：６－（５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000384
 標題の化合物を、４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ４７）の代わりに８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ４８）及び０．４当量のＰＴＳＡの代わりに０．１当量のＰＴＳＡを使用して、中間体Ｃ７４のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．３。
中間体Ｃ７６ａ及びＣ７６ｂ：６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000385
 工程１：６－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（２０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１．６２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ５６、１．４０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで約１０分間パージした。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、５．７０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＣＡＳ［５３１９９－３１－８］、０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封されたチューブにおいて９５℃で６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ－２：Ｒｔ＝２．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．７。
工程２：６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．１０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、５．１３ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。ＲＭを室温までゆっくりと到達させ、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の０～１００％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラル分取ＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４７：移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ ５０／５０＋０．１％ ＤＥＡ］：８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ７６ａ １；Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ ５０／５０＋０．１％ ＤＥＡ］：９５／５～５０／５０）：Ｒｔ＝４．６７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．７及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ７６ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ ５０／５０＋０．１％ ＤＥＡ］：９５／５～５０／５０）：Ｒｔ＝５．１２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．７。
中間体Ｃ７７：（Ｒ）及び（Ｓ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000386
 工程１：（Ｒ）及び（Ｓ）－６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、４．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温まで到達させ、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含有する）中の０～３５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、塩基性の後処理の後に油として標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ Ｃ－ＳＦＣ－４７（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ（７０／３０）］：８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｃ－ＳＦＣ－３１（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ（７０／３０）］：８５／１５）：Ｒｔ＝３．９５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．４及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：（Ｓ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：Ｃ－ＳＦＣ－３１（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ（７０／３０）］：８５／１５）：Ｒｔ＝６．４０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．４を得た。
工程２：２，２，２－トリフルオロ酢酸（Ｒ）－２，２－ジメチル－１－（５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１ １番目に溶出する鏡像異性体、１．９５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１．１ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）と共蒸発させて、トリフルオロ酢酸塩として標題の化合物を得た（褐色油）。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０１．３。
工程３：（Ｒ）－６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ酢酸（Ｒ）－２，２－ジメチル－１－（５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル（工程２、４．７８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７．５５ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、クロロギ酸ベンジル（０．７７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温までゆっくりと到達させ、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中で溶解させ、ＮａＯＨ（０．９８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～２０％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９．４。
工程４：（Ｒ）－６－（３－（４－（アリルオキシ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（工程３、１．１０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、アリルブロミド（０．３２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温までゆっくりと到達させ、１６時間撹拌した。アリルブロミド（０．３２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭをさらに室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、氷の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．６。
工程５：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル
ジオキサン（１８．０ｍＬ）及び水（６．００ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－（アリルオキシ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（工程４、１．１５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（水中の２．５％、６．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリンオキシド水和物（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＮａＩＯ４（５．１４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８／２） ０～５０％）により精製して、灰色の泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．４。
工程６：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル
ジクロロエタン（１１ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（工程５、１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で１０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０～５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～８％）により精製して、茶色がかった油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．６。
工程７：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（工程６、１．００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．８２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を排気し、窒素（ｘ３）で再充填した。Ｐｄ－Ｃ １０％（０．２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を排気し、窒素（ｘ２）で再充填し、続いて曝気し、水素（ｘ３）で再充填した。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、セライトのパッド上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ８／２） ０～１００％）により精製して、白色の泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．５。
中間体Ｃ７８ａ及びＣ７８ｂの調製のための方法－Ｃ７８：６－（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000387
 ６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、６８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ４９、６７２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、０．１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で懸濁させた。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、３．８２ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＮ２でフラッシングし、反応混合物を予め加熱された油浴中に８０℃で１時間置いた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ ＭｅＯＨ）、０～３０％）により精製し、精製された画分を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、減圧下での蒸発の後、標題の化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１５：移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：６０／４０）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ７８ａ；Ｃ－ＳＦＣ－１０（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３］：６０／４０）：Ｒｔ＝２．０５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４７４．５及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体体：中間体Ｃ７８ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－１０（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３］：６０／４０）：Ｒｔ＝３．１２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．５。
方法－Ｃ７８ａ：工程１がジオキサンの代わりにトルエンにおいて実施されたことを除いて、方法－Ｃ７８と同様であった。
以下の実施例Ｃ７９～Ｃ８３を、中間体合成の節Ａに記載されるか又は市販の中間体（工程１における）から方法－Ｃ７８と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000388
Figure 2024527273000389
Figure 2024527273000390
Figure 2024527273000391
Figure 2024527273000392
Figure 2024527273000393
Figure 2024527273000394
Figure 2024527273000395
中間体Ｃ９４ａ及びＣ９４ｂ：６－（３－（２，２－ジメチル－４－モルホリノピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000396
 ６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１．５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、４－（２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）モルホリン（中間体Ａ５３、１．２０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（１．１０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．４０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中で懸濁させ、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、スクリューキャップバイアルにおいて９５℃まで２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ギ酸を含有する水中の０～１００％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。２つの鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２５：移動相（［ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）］８０：２０）；流速：１８ｍＬ／分）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９４ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．５、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配５～５０％）、Ｒｔ＝５．７９分、及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９４ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－４８：（移動相：（ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配 ５～５０％）、Ｒｔ＝６．１０分を得た。
中間体Ｃ９５ａ及びＣ９５ｂ：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（２，７，７－トリメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｉ及び異性体ＩＩ
Figure 2024527273000397
 工程：１：６－（５－メチル－３－（２，７，７－トリメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１．２５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及び２，７，７－トリメチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（中間体Ａ６０、０．９０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中で溶解させ、窒素でパージした。ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、８．８０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、０．１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、９０℃まで２４時間加熱した。反応の完了後、ＲＭを、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、中性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～２％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．６。
工程：２：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（２，７，７－トリメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体Ｉ及び異性体ＩＩ
０℃で冷却されたＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（２，７，７－トリメチル－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、０．７８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（０．３９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２０分間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：水中の０～６０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た。鏡像異性体を、逆相キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２８（移動相：ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ均一溶媒１００％））により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｒｅ）Ｃ９５ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．１１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９８．６；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：ＭｅＯＨ中の０．１％ ＤＥＡ、均一溶媒 １００％）、Ｒｔ＝７．８６分及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９５ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．１１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９８．６；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：ＭｅＯＨ中の０．１％ ＤＥＡ、均一溶媒 １００％）、Ｒｔ＝１０．７分を得た。
中間体Ｃ９６ａ及びＣ９６ｂ：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（４，８，８－トリメチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000398
 工程１：６－（５－メチル－３－（３，７，７－トリメチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（４８ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、１．２０ｇ、３．３７）及び３，７，７－トリメチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（中間体Ａ６６、０．８６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気し、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．９７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、１８－クラウン６エーテル（０．８９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＰｈＣＰｈｏｓ（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。次に、ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の７０～８０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．８。
工程２：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（３，７，７－トリメチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（３，７，７－トリメチル－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．１０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（０．５２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＲＭを、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の９０～１００％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、淡黄色固体として標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２７：移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＭｅＯＨ／ＩＰＡ＋０．１％ ＤＥＡ ５０／５０］：８３／１７）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９６ａ；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］［ＭｅＯＨ／ＩＰＡ ５０／５０］：７０／３０）：Ｒｔ＝９．３３分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．８及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９６ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］［ＭｅＯＨ／ＩＰＡ ５０／５０］：７０／３０）：Ｒｔ＝１１．４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６００．８を得た。
Ｃ９７ａ及びＣ９７ｂの調製のための方法－Ｃ９７：６－（３－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000399
 ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、２．４０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、ＲＭを、完了するまで７０℃で加熱した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－７；移動相：ｎ－ヘプタン／ＩＰＡ ５５／４５＋０．０５％ ＤＥＡ）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９７ａ；Ｃ－ＨＰＬＣ－５（移動相：ｎ－ヘプタン／ＩＰＡ ５５／４５＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝５．８５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５００．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９７ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－５（移動相：ｎ－ヘプタン／ＩＰＡ ５５／４５＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝７．７０分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．４を得た。
中間体Ｃ９８ａ及びＣ９８ｂ：６－（３－（４－（３，９－ジオキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000400
 工程１：６－（３－（４－（３，９－ジオキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、方法－Ｃ９７と同様の方法によるが、それぞれ（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びＤＣＥの代わりに３，９－ジオキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン及びＣＨ２Ｃｌ２を使用して調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．４。
工程２：６－（３－（４－（３，９－ジオキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
標題の化合物を、中間体Ｃ１０１ａ及びＣ１０１ｂ 工程２と同様の方法によるが、６－（３－（４－（３，９－ジオキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びＣＨ３ＣＮの代わりにＴＨＦを使用して調製した。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ９８ａ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝２．９７分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４２．５及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ９８ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝４．１０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４２．５を得た。
中間体Ｃ９９ａ及びＣ９９ｂ：６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000401
 標題の化合物を、中間体方法－Ｃ９７のものと同様の方法により、（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの代わりに（１Ｒ，４Ｒ）－２－（メチルスルホニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ａ４６）を使用して調製した。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］８２／１８）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９９ａ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝１．６６分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３．８及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ９９ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝２．９８分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６３．６を得た。
中間体Ｃ１００ａ及びＣ１００ｂの調製のための方法－Ｃ１００：６－（３－（８－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000402
 工程１：６－（３－（８－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ａｃｅチューブにおいて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７５、１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミン（０．５８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃まで冷却し、ＺｎＣｌ２（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。次に、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．４
工程２：６－（３－（８－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の６－（３－（８－（ビス（２－メトキシエチル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、９２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（６１６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで到達させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－７：移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ９５／５５＋０．０５％ ＤＥＡ）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１００ａ：Ｃ－ＨＰＬＣ－１１（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ９５／５５＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝４．５７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６１０．４／６１２．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１００ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－１１（移動相：ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＨ ９５／５５＋０．０５％ ＤＥＡ）：Ｒｔ＝６．４０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０．３／６１２．３を得た。
中間体Ｃ１０１ａ及びＣ１０１ｂ：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（８－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000403
 工程１：６－（５－メチル－３－（８－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
標題の化合物を、ビス（２－メトキシエチル）アミンの代わりにＮ－メチルオキセタン－３－アミンを使用して、方法－Ｃ１００と同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３。
工程２：６－（４－ヨード－５－メチル－３－（８－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
ＣＨ３ＣＮ（２８０ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（８－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、５．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（２．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有する水中の４０～５０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－３２：移動相：［ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ／ＭｅＯＨ ５０／５０］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０１ａ：Ｃ－ＳＦＣ－５３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］７５／２５）、Ｒｔ＝６．６４分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－８：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０１ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－５３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］７５／２５）、Ｒｔ＝１０．７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－８：Ｒｔ＝０．９６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２．４を得た。
中間体Ｃ１０２ａ及びＣ１０２ｂ：６－（３－（２，２－ジメチル－４－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000404
 標題の化合物を、６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４）及びＮ－メチルオキセタン－３－アミンから出発して、方法－Ｃ１００ 工程１と同様の方法により調製した。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４７（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）＋０．１％ ＤＥＡ］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０２ａ：Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）＋０．１％ ＤＥＡ］８０／２０）、Ｒｔ＝４．９２分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．５及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０２ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）＋０．１％ ＤＥＡ］８０／２０）、Ｒｔ＝６．７０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．９を得た。
中間体Ｃ１０３ａ及びＣ１０３ｂ：６－（５－メチル－３－（８－モルホリノ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000405
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－（５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７５、０．７５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．４９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．３４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５４：移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］９２：８）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０３ａ：Ｃ－ＳＦＣ－５５（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝３．８３分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．０及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０３ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－５５（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝４．１０分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．０を得た。
中間体Ｃ１０４ａ及びＣ１０４ｂ：６－（３－（４－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024527273000406
 メタノール（３０ｍＬ）中の６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、１．５０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及び３－メチルアゼチジン－３－オール（０．９２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．３０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを蒸留し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４７：移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ（５０／５０）］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０４ａ：Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ（５０／５０）］７０／３０）、Ｒｔ＝６．６３分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．５２分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．９及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０４ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ（５０／５０）］７０／３０）、Ｒｔ＝９．０１分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．９を得た。
中間体Ｃ１０５ａ及びＣ１０５ｂ：６－（３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000407
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、１．７０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７４６ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、室温で１５分間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（７５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをさらに、反応の完了までＲＴで撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、白色泡として標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２：移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０５ａ；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝１．００分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０５ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝１．５６分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．４を得た。
中間体Ｃ１０６ａ及びＣ１０６ｂ：６－（３－（２，２－ジメチル－４－（メチル（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000408
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－アミノテトラヒドロフラン（０．４８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を、室温で３０分間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．４６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをさらに室温で一晩撹拌し、ホルムアルデヒド（水中の２５％、１．５０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをさらに、室温で６４時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－７：移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］７０／３０）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０６ａ；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝１．５９分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０６ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］８５／１５）：Ｒｔ＝１．９７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．４を得た。
中間体Ｃ１０７ａ及びＣ１０７ｂ：６－（３－（４－（エチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000409
 Ｎ－オキセタン－３－アミン塩酸塩（１．３９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、２．５６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて０℃で加えた。ＺｎＣｌ２（２．５９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、アセトアルデヒド（０．５６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、セライトベッドに通過させた。濾液をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４７（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＤＥＡ（５０：５０）］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０７ａ；Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＤＥＡ（５０：５０）］７５／２５）、Ｒｔ＝４．３３分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－８：Ｒｔ＝０．８７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．６及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０７ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＤＥＡ（５０：５０）］７５／２５）、Ｒｔ＝５．３５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－８：Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．６を得た。
中間体Ｃ１０８ａ及びＣ１０８ｂ：６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２，４－トリメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000410
 ＴＨＦ（８．１０ｍＬ）中の６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、０．６５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ、１．０７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＲＭを冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ギ酸を含有するＨ２Ｏ中の４５～５０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２５：移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ ７８／１１／１１）；流速：１８ｍＬ／分）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０８ａ；Ｃ－ＨＰＬＣ－２６（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ：ＭｅＯＨ ５０／５０］９０／１０）：Ｒｔ＝９．４５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．５及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０８ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－２６（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ：ＭｅＯＨ ５０／５０］９０／１０）：Ｒｔ＝１１．４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．５を得た。
中間体Ｃ１０９ａ及びＣ１０９ｂ：６－（３－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000411
 工程１：６－（３－（４－アミノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、１．５０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中の４Ｍ、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中で溶解させた。Ｐｄ／Ｃ １０％（０．８０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、水素（１気圧）下にて室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、セライトのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標題の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０４．３。
工程２：６－（３－（４－アミノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－（４－アミノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．４０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。ＮＩＳ（０．７８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：ＮＨ３を含有する水中の０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．５。
工程３：６－（３－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－（３－（４－アミノ－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（水中の２５％、０．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に加え、混合物を０℃まで冷却した。グリオキサール（水中の４０％、０．０５４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中の３８％、０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有する水中の０～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の生成物を得た。鏡像異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－３２（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）］８５／１５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０９ａ：Ｃ－ＨＰＬＣ－３３（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ：ＭｅＯＨ ５０／５０］勾配 ２０～７０％）：Ｒｔ＝７．７２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．３１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８１．６及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１０９ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－３３（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＩＰＡ：ＭｅＯＨ ５０／５０］勾配 ２０～７０％）：Ｒｔ＝９．８５分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．３１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８１．６を得た。
中間体Ｃ１１０ａ及びＣ１１０ｂの調製のための方法－Ｃ１１０：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024527273000412
 工程１：６－（３－（８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
乾燥トルエン（１２０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン（Ａ４８、２．９９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．８１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、１．１７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、５６ｍＬ、１１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、スクリューキャップ容器において９０℃まで２時間加熱した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５～１％ ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．４０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．５。
工程２：６－（３－（８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の６－（３－（８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（０．５１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で少量ずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、チオ硫酸ナトリウム１０％溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝３．０６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ＯＥｔ＋Ｈ］＋ ５６９．５。
工程３：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
６－（３－（８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、８．６２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ４、８．１４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（水中の２．０Ｍ、２１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４３ｍＬ）中に加えた。反応混合物を、窒素で５分間脱気した。Ｒｕｐｈｏｓ（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１３：Ｒｔ＝５．９１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ＯＥｔ］＋ ７６１／７６３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０７／８０９。
工程４：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ｐ－トルエンスルホン酸（０．９４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をさらに、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の４５～５５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．４７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３４．６。
工程５：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（８－オキソ－５－アザスピロ［３．５］ノナン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、５．８０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応の完了後、ＲＭを、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～４％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。２つの鏡像異性体を、キラルＳＦＣ Ｃ－ＳＦＣ－５０（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ８７／１３）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１１０ａ；Ｃ－ＳＦＣ－５１（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ、勾配 ５～５０％）、Ｒｔ＝５．０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．２１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９．６／５８１．６及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１１０ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－５１：移動相：（ＣＯ２／ＭｅＯＨ、勾配 ５～５０％）、Ｒｔ＝５．４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝２．２０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９．６／５８１．６を得た。
中間体Ｃ１１１ａ及びＣ１１１ｂ：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2024527273000413
 標題の化合物を、工程１において８，８－ジエトキシ－５－アザスピロ［３．５］ノナン（中間体Ａ４８）の代わりに４，４－ジエトキシ－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ４７）及び工程２においてＣＨ３ＣＮの代わりにＴＨＦを使用して、方法－Ｃ１１０と同様の方法により調製した。２つの鏡像異性体を、キラルＳＦＣ Ｃ－ＳＦＣ－４（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］７５／２５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１１１ａ；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］７５／２５）：Ｒｔ＝１．３９分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．３／５６９．３及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１１１ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ３Ｎ］７５／２５）：Ｒｔ＝２．２４分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６７．３／５６９．３を得た。
中間体Ｃ１１２：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（エチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000414
 ６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１１ｂ、１．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－アミン．ＨＣｌ（０．５８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。塩化亜鉛（１．０８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。次に、ＲＭを０℃まで冷却し、アセトアルデヒド（０．２０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～５．５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ＝４．５５分、４．６５分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．４／６５３．４。
中間体Ｃ１１３：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（メチル（オキセタン－３－イル）アミノ）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000415
 ６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１１ｂ、３８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルオキセタン－３－アミン（８８．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５ｍＬ）中で溶解させ、窒素雰囲気下にて０℃まで冷却した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ＝１．０１分、１．０４分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３８．４。
中間体Ｃ１１４ａ及びＣ１１４ｂ：６－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000416
 工程１：６－（３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、２．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ６９、２．７８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－［ビス（３，５－トリフルオロメチルフェニルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ］－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル（ＣＡＳ［１８１００６８－３１－５］、０．４７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、３．９３ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで加熱し、密封チューブにおいて３時間撹拌した。ＲＭをセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液：１００％ ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．７５分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７．７。
工程２：６－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－（３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．１０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．４０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の４０～５０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標題の化合物中間体Ｃ１１４－ｒａｃを得た。鏡像異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２５：移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＭｅＯＨ／ＩＰＡ ５０／５０］：９０／１０）；流速：１８ｍＬ／分）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１１４ａ；Ｃ－ＨＰＬＣ－２６（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＭｅＯＨ／ＩＰＡ ５０／５０］：９０／１０）：Ｒｔ＝１５．３分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．４及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１１４ｂ：Ｃ－ＨＰＬＣ－２６（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／［ＭｅＯＨ／ＩＰＡ ５０／５０］：９０／１０）：Ｒｔ＝１８．４分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．４を得た。
中間体Ｃ１１５：（Ｒ）－６－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000417
 工程１：（Ｒ）－６－（３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（１．２０Ｌ）中の（Ｒ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン（中間体Ａ８５、６０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、５３．３ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、６．００ｇ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１４９ｍＬ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（８．６１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の水溶液（１５．０％、８００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（１５．０％、５００ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル １／０～０／１）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ－１９：Ｒｔ＝０．９９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７．２。
工程２：（Ｒ）－６－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（１．５２Ｌ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１５２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４６２ｍＬ、４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３（１５．０％、８００ｍＬ）の水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（１５．０％、５００ｍＬ）で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、黄色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９．６。
中間体Ｃ１１６：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000418
 工程１：（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｒ）－６－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１５、８．５０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３．４１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びデス－マーチンペルヨージナン（１１．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１９６ｍＬ）中で激しく撹拌し、湿性ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４７６μＬの水）を加えた。反応混合物を、室温で４０分間撹拌し、デス－マーチンペルヨージナン（４．３１ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭをさらに５０分間撹拌して、反応を完了させた。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、数ｍＬの溶媒まで濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をセライトのパッド上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％）の１／１混合物中に注ぎ、層を分離し、水層を、Ｅｔ２Ｏ（ｘ２）で逆抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、吸湿性の淡褐色泡として標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．５。
工程２：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（９ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、７８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１９ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて０～５℃で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０～５℃で１０分間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～８％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．６。
中間体Ｃ１１７：（Ｒ）－６－（３－（４－（（（Ｎ，４－ジメチルピペラジン）－１－スルホンアミド）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000419
 工程１：（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（１４．５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１６（工程１）の合成において記載される、１．２１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、７．２４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて０～５℃で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。メチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ、７．２４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を再び加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを、室温で５時間撹拌した（この操作を再び繰り返した）。次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３２．６。
工程２：（Ｒ）－６－（３－（４－（（（Ｎ，４－ジメチルピペラジン）－１－スルホンアミド）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（２，２－ジメチル－４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．２５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、４－メチルピペラジン－１－スルホニルクロリド塩酸塩（０．７４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、ベージュ色泡として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９４．７。
中間体Ｃ１１８ａ及びＣ１１８ｂの調製のための方法－Ｃ１１８：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－４－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１及び異性体２
Figure 2024527273000420
 ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１６（工程１）の合成において記載される、２．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－４－メチル－オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］モルホリン（０．８５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて０～５℃で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラル分取ＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－７：移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：６０／４０）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１１８ａ：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．０５分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１１８ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．７３分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４３．４を得た。
以下の中間体Ｃ１１９～Ｃ１２０を、市販の試薬から方法－Ｃ１１８と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000421
中間体Ｃ１２１：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－４－（オキセタン－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体２
Figure 2024527273000422
 工程１：（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｒａｃ－２－（トリメチルシリル）エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－オクタヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５．１８ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）及び１－［２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）ピロリジン－２，５－ジオン（９４１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～６％）により精製して、無色油として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３．３。
工程２：（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－４－（（（Ｒ）－１－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル異性体１及び異性体２
０℃で冷却されたＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１６（工程１）の合成において記載される、４．３０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｒａｃ－２－（トリメチルシリル）エチル（工程１、２．８５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加え、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（相分離器）、蒸発させ、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。ジアステレオ異性体を、キラル分取ＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７８／２２）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：異性体１：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０１２％ ＮＨ３］：８０／２０）：Ｒｔ＝１．１０分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７３．６及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：異性体２：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０１２％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．８１分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７３．３を得た。
工程３：６－（３－（（Ｒ）－４－（（（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体２
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－４－（（（Ｒ）－１－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル異性体２（工程２、１．７３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、７．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１５％）により精製して、白色泡として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．６。
工程４：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－４－（オキセタン－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体２
ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の６－（３－（（Ｒ）－４－（（（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体２（工程３、１．２０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－オン（０．４１ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で加え、反応混合物を、室温で３分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを、室温で３５分間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８５．７。
中間体Ｃ１２２：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－４－（オキセタン－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１
Figure 2024527273000423
 標題の化合物を、（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－４－（（（Ｒ）－１－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－カルボン酸２－（トリメチルシリル）エチル異性体１を使用して、６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＳ＊，７ａＲ＊）－４－（オキセタン－３－イル）ヘキサヒドロフロ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体２（中間体Ｃ１２１）のものと同様の方法により調製した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８５．７。
中間体Ｃ１２３ａ及びＣ１２３ｂの調製のための方法－Ｃ１２３：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＲ＊，７ａＲ＊）－６－メチル－７－オキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１及び異性体２
Figure 2024527273000424
 工程１：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＲ＊，７ａＲ＊）－６－メチル－７－オキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（３－（４－ホルミル－２，２－ジメチルピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１１６（工程１）の合成において記載される、３．００ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－（４ａＲ＊，７ａＳ＊）－６－メチル－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－Ｂ］ピリジン－５－オン（１．１７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて０～５℃で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、０～５℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１）０～６０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６８及び０．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５５．７。
工程２：６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＲ＊，７ａＲ＊）－６－メチル－７－オキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１及び異性体２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－（３－（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－（（（４ａＲ＊，７ａＲ＊）－６－メチル－７－オキソオクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、２．３９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１．０２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２雰囲気下にて０℃で撹拌した。完了後（１時間）、反応混合物を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中の（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１）０～２４％）により精製して、標題の生成物を得た。ジアステレオ異性体を、キラル分取ＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５；移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８０／２０）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１２３ａ：Ｃ－ＳＦＣ－６（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：８０／２０）：Ｒｔ＝２．３１分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８１．５及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１２３ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－６（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．０８分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８１．５を得た。
方法－Ｃ１２３ａ：工程１がＣｌ（ＣＨ２）２Ｃｌの代わりにＭｅＯＨにおいて実施されたことを除いて、方法－Ｃ１２３と同様であった。
以下の実施例Ｃ１２４～Ｃ１２７を、中間体合成の節Ａに記載されるか又は市販のアミン（工程１における）から方法－Ｃ１２３と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2024527273000425
Figure 2024527273000426
中間体Ｃ１２８ａ及びＣ１２８ｂ：６－（３－（２，２－ジメチル－３－（モルホリノメチル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000427
 工程１：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン
０℃まで冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２，２－ジメチルピロリジン－３－イル）メタノール（ＣＡＳ［１５３８７４５－８７－７］、２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．８９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＤＰＳ－クロリド（７．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。白色固体が沈殿し、セライトベッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ＮＨ３を含有する水中の３５％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、淡黄色油として標題のものを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１７：Ｒｔ＝４．６８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．６。
工程２：６－（３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（４０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、４．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン（工程１、４．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら窒素で１０分間脱気した。ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ：［１８１００６８－３０－４］、０．６７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．３８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１６．９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製の残渣を、中性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の３～７％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝３．４４分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．８。
工程３：６－（３－（３－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６－（３－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程２、２．８０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、８．７０ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、氷冷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％のＨＣＯＯＨを含有する水中のＣＨ３ＣＮ ４０～６０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．１４分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５．８。
工程４：６－（３－（３－ホルミル－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の６－（３－（３－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程３、１．３５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブを加えた後、ＮＭＯ（０．９７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃まで冷却し、ＴＰＡＰ（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで到達させ、室温で４時間撹拌した。ＲＭを、セライトのパッドに通して濾過し、過剰量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を、冷水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．４１分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３．５。
工程５：６－（３－（２，２－ジメチル－３－（モルホリノメチル）ピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の６－（３－（３－ホルミル－２，２－ジメチルピロリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、１．１５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＲＭを、室温まで到達させ、１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、氷冷水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：水＋０．１％ギ酸中のＣＨ３ＣＮ ５５～６０％）により精製して、標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラル分取ＳＦＣ Ｃ－ＳＦＣ－５２；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ］：８２／１８）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１２８ａ：Ｃ－ＳＦＣ－５３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ］：７５／２５）：Ｒｔ＝５．７７分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．０及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体：中間体Ｃ１２８ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－５３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ］：７５／２５）：Ｒｔ＝６．５４分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．１０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．０を得た。
中間体Ｃ１２９ａ及びＣ１２９ｂ：６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１及び異性体２
Figure 2024527273000428
 工程１：６－（３－（５，５－ジメチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、８６２ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．８４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をＡｒ下にて０℃で加えた。反応混合物を室温まで到達させ、１時間撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、６－（３－（２，２－ジメチル－４－オキソピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ７４、５．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温まで到達させ、３時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、ゴム質として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．５。
工程２：６－（３－（４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体１及び異性体２
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の６－（３－（５，５－ジメチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程１、１．０３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．４５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下にて１３０℃で２時間加熱した。モルホリン（０．４５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物をさらに１３０℃で６時間加熱した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～４％）により精製して、ラセミ混合物として標題の化合物を得た。鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－７；移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７５／３５）により分離して、標題の化合物の１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１２９ａ；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７５／３５）：Ｒｔ＝１．６２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．６及び標題の化合物の２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１２９ｂ：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．０２５％ ＮＨ３］：７５／３５）：Ｒｔ＝２．３２分、ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０４．５を得た。
中間体Ｃ１３０ａ、Ｃ１３０ｂ、Ｃ１３０ｃ及びＣ１３０ｄ：６－（３－（２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 異性体－１．１、１．２、２．１、２．２
Figure 2024527273000429
 トルエン（１０ｍＬ）中の６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１、０．９０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び４－（（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン（中間体Ａ８６、０．６７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間脱気した。ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－３，６－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（ＣＡＳ［１８１００６８－３０－４］、０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の２Ｍ、５．０６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、８５℃で８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、中性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の２５～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物の１番目に溶出する異性体：ラセミ体としての異性体－１：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１８（移動相：Ａ：水中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：０．０１分目で７０／３０、１０分目で５０／５０、２２分目で３０／７０、２６分目で０／１００）：Ｒｔ＝１５．８０分及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体 ラセミ体としての異性体－２：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１８（移動相：Ａ：水中の１０ｍＭ 酢酸アンモニウム／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：０．０１分目で７０／３０、１０分目で５０／５０、２２分目で３０／７０、２６分目で０／１００）：Ｒｔ＝１５．４０分を得た。
６－（３－（２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体－１をさらに、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２８（移動相：０．１％ ＤＥＡを含有するＭｅＯＨ）により精製して、１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３０ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝３．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．４；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：１００％ ＭｅＯＨ）、Ｒｔ＝６．０５分及び２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３０ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝３．９８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．４；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：１００％ ＭｅＯＨ）、Ｒｔ＝７．２４分を得た。
６－（３－（２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体－２をさらに、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２５（移動相：［ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＤＥＡ］／ＩＰＡ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、均一濃度 ８２／１８）、流速：２２ｍＬ／分）により精製して、１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３０ｃ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．４；Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝４．９７分及び２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３０ｄ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．４；Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝５．２３分を得た。
中間体Ｃ１３１ａ、Ｃ１３１ｂ、Ｃ１３１ｃ及びＣ１３１ｄ：６－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 異性体－１．１、１．２、２．１、２．２
Figure 2024527273000430
 標題の化合物を、４－（（２－（メトキシメチル）－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン（中間体Ａ８６）の代わりに４－（（２－エチル－２－メチルピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン（中間体Ａ８７）を使用して、６－（３－（２－（メトキシメチル）－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｃ１３０）のものと同様の方法により調製した。粗製の残渣を、中性アルミナ上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の５０～８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４つのジアステレオ異性体の混合物として標題の化合物を得た。ジアステレオ異性体を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ－５（移動相：Ａ：［５ｍＭ 炭酸水素アンモニウム＋水中の０．１％ ＮＨ３］／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：３４分で５０～５５％、２分で５５～１００％、６分で１００～５０％）により分離して、標題の化合物のラセミ体として１番目に溶出する異性体－１：異性体－１：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝４．４０分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．４及び標題の化合物の２番目に溶出する異性体 ラセミ体としての異性体－２：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１６：Ｒｔ＝４．５５分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．４。
６－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル 異性体－１をさらに、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－２８（移動相：［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］／ＣＨ３ＣＮ ９７／３；流速：１５ｍＬ／分）により精製して、１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３１ａ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０７分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．８、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝４．９７分及び２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３１ｂ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．８、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝５．２３分を得た。
６－（３－（２－エチル－２－メチル－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル異性体－２をさらに、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５２（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０）］、均一濃度：８５／１５）により精製して、１番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３１ｃ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．８、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝５．００分及び２番目に溶出する鏡像異性体：中間体Ｃ１３１ｄ：ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．８、Ｃ－ＳＦＣ－４８（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％ ＤＥＡ］、勾配：５～５０％）、Ｒｔ＝５．２２分を得た。
中間体Ｄ１：５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000431
 工程１：１－クロロ－２，５－ジメチル－４－ニトロベンゼン
ＡｃＯＨ（２０．０Ｌ）中の２－クロロ－１，４－ジメチルベンゼン（３．４０ｋｇ、２４．２ｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．７４ｋｇ、４８．４．ｍｏｌ、２．５８Ｌ）を加えた後、Ｈ２ＳＯ４（１９．０ｋｇ、１９３．ｍｏｌ、１０．３Ｌ）中のＨＮＯ３（３．４１ｋｇ、３６．３ｍｏｌ、２．４４Ｌ、純度６７．０％）の冷溶液を滴下して加えた（滴下漏斗）。次に、反応混合物を０～５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、粉砕された氷（３５．０Ｌ）中にゆっくりと注ぎ、黄色固体を沈殿させた。懸濁液を濾過し、塊を水（５．００Ｌｘ５）で洗浄して、黄色固体を得て、これをＭＴＢＥ（２．００Ｌ）中で１時間懸濁させ、濾過し、乾燥させて、黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－２－クロロ－１，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン
ＴＦＡ（１０．５Ｌ）中の１－クロロ－２，５－ジメチル－４－ニトロベンゼン（工程１、２．００ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）の冷却された溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４．２３ｋｇ、４３．１ｍｏｌ、２．３０Ｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を、２０℃で撹拌した。ＮＢＳ（１．９２ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を、５５℃で２時間加熱した。反応混合物を、２５℃まで冷却し、続いて粉砕された氷の溶液中に注いで、淡白色沈殿物を得て、これを真空濾過し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題の化合物（黄色固体）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリン
ＴＨＦ（２７．５Ｌ）中の３－ブロモ－２－クロロ－１，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン（工程２、２．７５ｋｇ、１０．４ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、１５．６Ｌ）、続いて亜鉛（２．７２ｋｇ、４１．６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により塩基性化した（ｐＨ＝８まで）。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２．５０Ｌ）で希釈し、１０分間激しく撹拌し、続いてセライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３．００Ｌｘ４）で再抽出した。合わせた有機層を、塩水（１０．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
工程４：テトラフルオロホウ酸３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウム
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．００ｋｇ、１４．１ｍｏｌ、１．７４Ｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０Ｌ）中で溶解させ、窒素雰囲気下で－５～－１０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５．００Ｌ）中の３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリン（工程３、２．２０ｋｇ、９．３８ｍｏｌ）の溶液を、上の反応混合物に加え、０．５時間撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｋｇ、１１．３ｍｏｌ、１．３４Ｌ）を滴下して加え、反応混合物を同じ温度で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質の消費を示した（Ｒｆ＝０．４５）。ＭＴＢＥ（３．００Ｌ）を、反応混合物に加えて、黄色の沈殿物を得て、これを真空濾過し、冷ＭＴＢＥ（１．５０Ｌｘ２）で洗浄して、黄色固体として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程５：中間体Ｄ２：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
クロロホルム（２０．０Ｌ）中の１８－クラウン－６エーテル（７４４ｇ、２．８２ｍｏｌ）に、ＫＯＡｃ（１．２９ｋｇ、１３．２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃まで冷却した。次に、テトラフルオロホウ酸３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウム（工程４、３．１３ｋｇ、９．３９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を、２５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（１０．０Ｌ）中に注ぎ、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．００Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５．００Ｌ）、塩水（５．００Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３／２４５／２４７。
工程６：中間体Ｄ３：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０Ｌ）中のＰＴＳＡ（８９．８ｇ、５２１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程５、１．２８ｋｇ、５．２１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（６５８ｇ、７．８２ｍｏｌ、７１５ｍＬ）を２５℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５．００Ｌ）で希釈し、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．００Ｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１．５０Ｌ）、塩水（１．５０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／１～１０／１）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．７９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．０／３３１．０／３３３．０。
工程７：中間体Ｄ１：５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（３．６０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程６、４５０ｇ、１．３７ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４０１ｇ、４．１０ｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（５２０ｇ、２．０５ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で０．５時間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．７ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、珪藻土に通して濾過し、濾塊を、ＥｔＯＡｃ（１．５０Ｌｘ３）で洗浄した。混合物を真空下で濃縮して、黒色油を得て、これを、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／１～１０／１）により精製して、褐色油として所望の生成物を得た。残渣を、石油エーテル（２５０ｍＬ）中で１時間懸濁させて、白色沈殿物を得た。懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．１／３７９。
中間体Ｄ４：５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000432
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（２．４０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ２、２４０ｇ、９７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下にてＮａＨ（４３．０ｇ、１．０８ｍｏｌ、鉱油中の６０．０％）で処理し、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、ＴｓＣｌ（１９５ｇ、１．０３ｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。ＲＭを水（１．００Ｌ）でクエンチし、希釈し、ＥｔＯＡｃ（１．００Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中において２０分間懸濁させて、灰白色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９９．１／４０１．１／４０３．１。
工程２：５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（３．００Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（工程１、３７０ｇ、９２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７２ｇ、２．７８ｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（４７０ｇ、１．８５ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で３０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７５．６ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃ（１．５０Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、黒色油を得て、これをシリカゲルに通して濾過し、続いて残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中において６０℃で１時間懸濁させた。混合物を２５℃まで冷却し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、淡黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｃ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．１／４４９．２。
中間体Ｄ５：５，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000433
 工程１：１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン
Ａｃ２Ｏ（５．０Ｌ）中の１，２，４－トリメチルベンゼン（１０００ｇ、８．３２ｍｏｌ）の氷冷溶液に、３０分間かけて滴下漏斗を使用することによりＡｃ２Ｏ（１．００Ｌ）中のＨＮＯ３（８４７ｇ、９．２７ｍｏｌ、６０５ｍＬ、純度６９．０％）の冷溶液を滴下して加えた。次に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＲＭを２５℃まで徐々に温め、２時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏ（４．００Ｌ）中にゆっくりと注ぎ、１５分間撹拌した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２．００Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２．００Ｌｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００：１～１００：５）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン
ＴＦＡ（１．５８Ｌ）中の１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（４５０ｇ、２．７２ｍｏｌ）の冷却された溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５０ｍＬ）をゆっくりと加え、ＮＢＳ（４８５ｇ、２．７２ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を５５℃で２時間加熱した。ＲＭを、粉砕された氷（４．００ｋｇ）でクエンチして、褐色固体を得て、これを真空濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－２，４，５－トリメチルアニリン
ＴＨＦ（３．８４Ｌ）中の３－ブロモ－１，２，４－トリメチル－５－ニトロベンゼン（工程２、４８０ｇ、１．９７ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、１．７２Ｌ）を加えた後、亜鉛（４６５ｇ、７．１０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２５℃までゆっくりと温め、２時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌し、続いてセライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１．５０Ｌｘ３）で再抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
工程４：テトラフルオロホウ酸３－ブロモ－２，４，５－トリメチルベンゼンジアゾニウム
標題の化合物を、３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリンを３－ブロモ－２，４，５－トリメチルアニリン（工程３、４００ｇ、１．８７ｍｏｌ）と置き換えることにより、中間体Ｄ１、工程４のものと同様の方法により調製した。標題の化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
工程５：４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、テトラフルオロホウ酸３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウムをテトラフルオロホウ酸３－ブロモ－２，４，５－トリメチルベンゼンジアゾニウム（工程４）と置き換えることにより中間体Ｄ１、工程５のものと同様の方法により調製した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）．
工程６：４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（７１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（７１．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ２下でＮａＨ（１３．９ｇ、３４７ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、Ｔｓ－Ｃｌ（６３．１ｇ、３３１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃で１時間撹拌し、続いて冷水（２．００Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１．００Ｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１．００Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、メチルｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）中で懸濁させ、２０分間撹拌して、濾過後に黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
工程７：５，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（６０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５，６－ジメチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（９３．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫＯＡｃ（７２．２ｇ、７３６ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（７４．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＲＭを珪藻土に通して濾過し、濾塊を、ＥｔＯＡｃ（１．５０Ｌｘ３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１～１０／１）により精製した。次に、固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）により３５℃で３０分間トリチュレートして、黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ．８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｂ：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．３。
中間体Ｄ６：５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000434
 工程１：１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
標題の化合物を、２－クロロ－１，４－ジメチルベンゼンを１，２－ジクロロ－４－メチルベンゼンと置き換えることにより中間体Ｄ１の合成における工程１と同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
標題の化合物を、１－クロロ－２，５－ジメチル－４－ニトロベンゼンを１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンと置き換えることにより中間体Ｄ１の合成における工程２と同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルアニリン
ＭｅＯＨ（２７．０Ｌ）中の３－ブロモ－１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（工程２、３．４５ｋｇ、１２．１ｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（８．２０ｋｇ、３６．３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質の消費を示した（Ｒｆ＝０．４９）。混合物のｐＨを、２０．０％ＮａＯＨ水溶液（１０．０Ｌ）の添加により０～１０℃でｐＨ＝８に調整し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５．００Ｌｘ８）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５．００Ｌｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、石油エーテル（２．００Ｌ）により２５℃で１２時間トリチュレートして、黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７７（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
工程４：トリフルオロ（ヒドロキシ）ホウ酸３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルベンゼンジアゾニウム
３０分間撹拌されたＨＣｌ（６Ｍ、１７．４Ｌ、１０５ｍｍｏｌ）中の３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルアニリン（工程３、１．７０ｋｇ、６．６７ｍｏｌ）の氷冷溶液に、温度を０℃で維持しながらＨ２Ｏ（１．２０Ｌ）中のＮａＮＯ２（５０６ｇ、７．３４ｍｏｌ）の氷冷溶液を滴下して加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。ＨＢＦ４（９．２２ｋｇ、４２．０ｍｏｌ、６．５４Ｌ、純度４０．０％）を滴下して加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質の消費を示した（Ｒｆ＝０．３９）。得られた沈殿物を真空濾過し、冷水（２．００Ｌ）及びＭＴＢＥ（２．００Ｌ）で洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、淡黄色固体としてジアゾニウム塩を得た。粗生成物を、ＭＴＢＥ（１．００Ｌ）により２５℃で３０分間トリチュレートして、黄色固体として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程５：４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、テトラフルオロホウ酸３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウムをトリフルオロ（ヒドロキシ）ホウ酸３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルベンゼンジアゾニウムと置き換えることにより、中間体Ｄ１、工程５のものと同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｃ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］－ ２６２．９／２６４．９／２６６．８／２６８．８。
工程６：４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾールを４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾールと置き換えることにより中間体Ｄ１の合成における工程６と同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），５．９１－５．８８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｃ：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１／３５１．０／３５３．０。
工程７：５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールと置き換えることにより中間体Ｄ１、工程７の合成における工程７と同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），５．９０－５．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ｃ：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５．３／３９７．３／３９９．３。
中間体Ｄ７：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000435
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール（２５０ｇ、１．０８ｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（９．３０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＨＰ（２７３ｇ、３．２４ｍｏｌ、２９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１Ｌ）中に注ぎ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル（５００ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過により回収して、標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５／３１７／３１９。
工程２：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１．３９Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程１、３２０ｇ、１．０１ｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２８３ｇ、１．１２ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２９９ｇ、３．０４ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４．８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、塊をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３／３６５。
中間体Ｄ８：６－クロロ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000436
 工程１：３－ブロモ－１－クロロ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
ＴＦＡ（３０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチル－４－ニトロアニソール（１０．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．７６ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを冷たい炭酸水素塩水溶液でクエンチして、ｐＨ６～７に調整し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシ－２－メチルアニリン
３－ブロモ－１－クロロ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（工程１、１２．２ｇ、４３．５７ｍｍｏｌ）を、（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）（７０ｍＬ：３０ｍＬ）中で溶解させ、硫化ナトリウム（１０．２ｇ、１３０．７ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを冷水でクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．１％ ギ酸を含有するＨ２Ｏ中の６５～７０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、黄色固体として標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４－ブロモ－６－クロロ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール
３－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシ－２－メチルアニリン（工程２、６．８０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ、６８ｍＬ）を滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、最小量の水中のＮａＮＯ２（２．２７ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、滴下して加え、反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。ＨＢＦ４（水中の５０％、２１ｍＬ）を滴下して加え、ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。沈殿が形成され、濾過し、冷水、ヘキサンで洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、黄色固体としてジアゾニウム塩中間体を得た。固体をクロロホルム（１００ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、１８－クラウン－６エーテル（７．２６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）に続いて酢酸カリウム（４．０４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＣＨ２Ｃｌ２中に注ぎ、水及び塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体として標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
工程４：４－ブロモ－６－クロロ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－６－クロロ－５－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（５．１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ｐＴＳＡ（０．１８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＨＰ（４．９２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の５～７％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、橙色油として標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．９９－５．６９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，２Ｈ）．
工程５：６－クロロ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－６－クロロ－５－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（３．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１３．２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．０７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、室温で窒素ガスにより予め脱気された乾燥１，４－ジオキサン中で溶解させた。反応混合物を、１２０℃で７時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：０．０２５％ ＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中の６５～７６％ ＣＨ３ＣＮ）により精製して、褐色固体としてボロン酸エステル及びボロン酸（１：１）の混合物として標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，０．５Ｈ），８．０９（ｓ，０．５Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ），７．９２（ｓ，０．５Ｈ），５．８６－５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１．５Ｈ），３．７７（ｓ，１．５Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３７（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｄ９：５－クロロ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000437
 工程１：３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルアニリン
ＴＨＦ（１０．４Ｌ）及びＭｅＯＨ（３１．５Ｌ）中のＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１２．２ｋｇ、５１．０ｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（３．９８ｋｇ、１７．０ｍｏｌ）を加え、混合物を２５～３０℃まで冷却した。次に、ＮａＢＨ４（２．００ｋｇ、５３．０ｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加え、反応混合物を、３０℃で３０分間、続いて室温でさらに３０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、氷水中に注ぎ、セライトに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これを精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８０－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルアニリン
ＤＭＦ（３２Ｌ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルアニリン（工程１、３．１７ｋｇ、１５．５ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＣＳ（２．６７ｋｇ、１５．５ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷冷水（１００Ｌ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（３ｘ２０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３％）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６２（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール
ＣＨＣｌ３（２０Ｌ）中の３－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルアニリン（工程２、２．０１ｋｇ、８．４３ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８３６ｇ、８．５２ｍｏｌ）の混合物を、Ａｃ２Ｏ（２．５１ｋｇ、２４．６ｍｏｌ）により２５～３０℃で処理した。反応混合物を、室温で５０分間撹拌した。亜硝酸イソアミル（１．４８ｋｇ、１２．６ｍｏｌ）を１２時間かけて少量ずつ加えた。反応の完了後、ＲＭを６２℃で還流させた。ＲＭを水（３．００Ｌ）中に注ぎ、ＣＨＣｌ３（３ｘ１．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸ナトリウム（ａｑ．）、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＨ（２５．０Ｌ）中の残渣に、Ｋ２ＣＯ３（３．０１ｇ、２１．８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。固体を濾過して取り出し、濾液を真空下で濃縮した。混合物を、水（３．００Ｌ）中に注ぎ、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸ナトリウム（ａｑ．）及び塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／３０）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７０（ｍ，１Ｈ）．
工程４：４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
標題の化合物を、４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾールを４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾールと置き換えることにより、中間体Ｄ１、工程６のものと同様の方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．８４（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
工程５：５－クロロ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（１２．０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程４、８００ｇ、２．４０ｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．７１Ｌ、４．２８ｍｏｌ）を－７０℃／－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９７ｋｇ、１０．６ｍｏｌ）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。添加の後、反応混合物を－７０℃／－６０℃で１時間撹拌した。ＲＭを、１０％ クエン酸水溶液（１２．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５．００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタンにより－１０℃／－２０℃で再結晶させた。固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），５．７０－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ｄ１０：６－クロロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000438
 工程１：４－クロロ－２－フルオロ－５－メチルアニリン
エタノール：水（１：１）（９５０ｍＬ）中の１－クロロ－５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１００ｇ、５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、４１．８ｍＬ、５２７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を８０℃まで加熱し、Ｆｅ粉末（８３．９ｇ、１．５８ｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を、８０℃で１時間撹拌した。次に、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりｐＨ＝８～９に塩基性化した。層をセライトのパッド上で濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－メチルアニリン
４－クロロ－２－フルオロ－５－メチルアニリン（工程１、７８．０ｇ、４８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８３０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＮＢＳ（３６．２ｇ、５３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～２％）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチルベンゼン
水（７００ｍＬ）中の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）の溶液に、２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－メチルアニリン（工程２、８６．０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、続いて０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２６．４ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、０～５℃で３０分間撹拌した。水（３００ｍＬ）中のＫＩ（２３１ｇ、１．３９ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下して加え、これを０℃でさらに２０分間撹拌し、続いて室温まで到達させ、さらに１８時間撹拌した。ＲＭを、氷／水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：１００％ ヘキサン）により精製して、黄色固体として標題の化合物物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
工程４：２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド
ＴＨＦ（７１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－クロロ－５－フルオロ－４－ヨード－２－メチルベンゼン（工程３、７１．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２３％、８４．８ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて－７８℃で滴下して加え、混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（２２．３ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、ＨＣｌ（１Ｎ、５５ｍＬ）でクエンチした。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、橙色油として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
工程５：４－ブロモ－６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール
２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（５０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１１９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して加え、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、ｎ－ペンタン中のトリチュレーションにより精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５．２／２４７．２。
工程６：４－ブロモ－６－クロロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
０℃まで冷却されたＣＨ２Ｃｌ２中の４－ブロモ－６－クロロ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程５、３１．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（２．４０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、ＤＨＰ（３１．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ３～５％）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．３３分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－ＴＨＰ］＋ ２４４／２４６。
工程６：６－クロロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
６－クロロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程５、３８．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３２．２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３５．９ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３２０ｍＬ）中に加え、反応混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（４．２１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを、密封されたフラスコ中において１００℃で２０時間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の３～５％ ＥｔＯＡｃ）により精製した後、ｎ－ペンタン中でトリチュレーションして、白色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝２．５４分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．４／３７９．４。
中間体Ｄ１１：３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000439
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－２－ニトロ－２Ｈ－インダゾール
無水酢酸（１００ｍＬ）中の発煙硝酸（３．６４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ２、５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＲＭを、氷／水の混合物中に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－ ２８８．０／２９０．０。
工程２：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－インダゾール
トルエン（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－２－ニトロ－２Ｈ－インダゾール（工程１、５．５５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、固体を濾別し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－ ２８８．０／２９０．０。
工程３：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）及び塩酸（１０．５Ｎ、２７．１ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（工程２、４．１９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）（１３．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、白色残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、ｐＨ９まで固体ＮａＯＨで塩基性化した。濁った混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して、淡桃色の綿として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．１／２６２．０。
工程４：３－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（工程３、３．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２４．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｏｃ－無水物（３．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。沈殿物が形成され、ＲＭを濾過して、主要な生成物として３－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．０／３６２．０。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）により精製して、３－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．１／３６２．１を得た。
工程５：３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
密封されたチューブにおいて、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中の３－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（工程４、１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．６８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに１３．５時間撹拌した。ＲＭを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～４０／６０）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０８．３／４１０．３。
中間体Ｄ１２：５－クロロ－３，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000440
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨード－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ２、２０．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（４Ｎ、１３２ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２４．８ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを０℃まで冷却し、ＨＣｌ（４Ｎ）で酸性化し、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％溶液）を、黄色懸濁液が形成されるまで加えた。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し（２回繰り返した）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．９／３７０．９／３７２．９。
工程２：４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨード－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程１、２３．７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．６１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（１１．６ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出し、合わせた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートし、沈殿物を濾過して、黄色固体として標題のものを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．１／４５７．１／４５９．１。
工程３：４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程２、１２．４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．１１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｅ２Ｚｎ（トルエン中の２Ｍ、１５．７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加え、反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～９％）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４３．１／３４５．１／３４７．１。
工程４：５－クロロ－３，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３，６－ジメチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程３、３．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．０８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、脱酸素化し、アルゴン（ｘ３）で再充填し、１００℃まで加熱し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．８５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、再び脱酸素化し（ｘ３）、１００℃で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１．３／３９３．３。
中間体Ｄ１３：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2024527273000441
 工程１：５－クロロ－２－ヒドラジンイルピリミジン
Ａｃｅチューブにおいて、ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中の２，５－ジクロロピリミジン（１．０１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた粘稠な白色懸濁液を、６０℃で５．５時間激しく撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させた。白色粉末をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。沈殿物を濾別して、標題の化合物の第１のバッチを得た。濾液中の二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮して、白色固体として標題の化合物の第２のバッチを得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １４５．０／１４７．０。
工程２：５－クロロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン
乾燥３Åモレキュラーシーブ（８１０ｍｇ）を含有するマイクロ波バイアルにおいて、５－クロロ－２－ヒドラジンイルピリミジン（工程１、５７５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、３－ヨードプロパ－２－イナール（ＣＡＳ［２０３２８－４４－３］、７５３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）をアルゴン下で加えた。バイアルを密封し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、褐色固体としてｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物として標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６７及び０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０／３０９．０。
工程３：５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
標題の化合物を、Ｌｅ Ｆｏｕｌｅｒ，Ｖ．；Ｃｈｅｎ，Ｙ．；Ｇａｎｄｏｎ，Ｖ．；Ｂｉｚｅｔ，Ｖ．；Ｓａｌｏｍｅ、Ｃ．；Ｆｅｓｓａｒｄ、Ｔ．；Ｌｉｕ，Ｆ．；Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．；Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２０１９，１４１，１５９０１に記載される以下の手順に従って調製した。アルゴン雰囲気下のマイクロ波バイアルにおいて、乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の５－クロロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン（工程２、１．２６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ペンタノン（１．２７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．８４ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。バイアルを密封し、マイクロ波照射下に８０℃で２時間置いた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～３％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８０．０／２８２．０。
工程４：５－クロロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５０ｍＬ）中の５－クロロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（工程３、６９０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４４６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４３ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで到達させ、室温で２３時間撹拌した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２２３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．２１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を再び加え、反応混合物をさらに、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（相分離器）、濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、ベージュ固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．１／３６６．１。
工程５：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
マイクロ波バイアルに、５－クロロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（工程４、５１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１０７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３８６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を充填した。１，４－ジオキサン（６．５０ｍＬ）を加え、混合物を、アルゴンで曝気することにより脱気し、１２０℃（予め加熱された油浴）で１８時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、黄色油として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２８０．２／２８２．２。
中間体Ｄ１４：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－オール
Figure 2024527273000442
 乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモナフタレン－２－オール（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．３７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、ベージュ色固体として標題の生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ａ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．２。
中間体Ｄ１５：２－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2024527273000443
 工程１：３－ブロモ－２－クロロ－１，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン
ＴＦＡ（７５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の１－クロロ－２－５－ジメチル－４－ニトロベンゼン（２４．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（２３．８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で少量ずつ加えた。得られた溶液を、４０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリン
０℃まで冷却されたＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－クロロ－１，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン（３３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＳｎ（４６ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（水中の４Ｍ、２５９ｍＬ、７７９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、セライトパッドに通して濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１２～１６％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡褐色の固体薄片として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルフェノール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリン（１０ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（水中の６．０Ｎ、１００ｍＬ）を０℃で滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。最小量の水中の溶液中のＮａＮＯ２（３．５３ｇ、５２２ｍｍｏｌ）を、温度を０℃で維持しながら上の反応混合物中に０℃で滴下して加え、混合物を１５分間、続いて室温で３０分間撹拌した。このＲＭを、連続的に室温で撹拌しながら水（３００ｍＬ）及びＣＰＭＥ（３４２ｍＬ）を含有する別のフラスコに加え、反応混合物を、２０分間還流させた（１００℃）。反応の完了後、ＲＭを室温まで冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ酸化物上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１．５～３．５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡褐色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程４：３－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－１，４－ジメチルベンゼン
３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルフェノール（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（８．８８ｇ、６４．４３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて０℃で加えた後、ＭＯＭ－Ｃｌ（３．４６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、中性アルミナ酸化物上での順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中の１～１．８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９７（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
工程５：２－（２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－３，６－ジメチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
３－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメトキシ）－１，４－ジメチルベンゼン（２．０４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（３．７２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．２６７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、予め脱気された１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に室温で加えた。反応混合物を、密封されたチューブにおいて１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（１００％ ヘキサン）により精製して、淡黄色油として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ）．
中間体Ｄ１６：５－クロロ－１，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000444
 工程１：４－ブロモ－５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール
ＤＭＦ（２７．２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ２、２．００ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．５１ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を撹拌し、室温まで２時間温めた。さらなるＭｅＩ（０．０５１ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えて、反応を完了させた。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタンン中のＥｔＯＡｃ ０～７０％）により精製して、１番目に溶出する位置異性体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５９．０／２６１．０。
工程２：５－クロロ－１，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１２．２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－１，６－ジメチル－１Ｈ－インダゾール（工程１、１．２７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．４８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．４４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で５時間撹拌した。ＲＭを、水の添加によりクエンチした。次に、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．２／３０９．３。
中間体Ｄ１７：３－アミノ－５，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2024527273000445
 工程１：５，６－ジクロロ－３－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
発煙硝酸（ＴＦＡ中の５０％、４．５０ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中の中間体Ｄ６、５．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと加えた。その後、無水酢酸（２．４０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介してゆっくりと加え、発熱性混合物を６０℃で維持した。わずかに冷却した後、得られた懸濁液を、氷－Ｈ２Ｏでクエンチし、超音波処理し、濾過して、淡黄色固体として標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－２ｅ：Ｒｔ＝５．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－ ３５６．１／３５８．２／３６０．１。
工程２：５，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－３－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程１、３．６７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（６．１０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。濾過及びＥｔＯＡｃで沈殿物を洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：５０分でＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４６．１／２４８．１／２５０．１（ＵＰＬＣ条件下でのボロン酸への加水分解）。
工程３：３－アミノ－５，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（工程２、３．１９ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３９ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－無水物（１．９６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離液：３０分でＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］－ ３４４．０／３４５．９／３４８．０（ＵＰＬＣ条件下でのボロン酸への加水分解）。
中間体Ｄ１８：５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024527273000446
 工程１：４－ブロモ－５－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（１．９０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた後、トルエン－４－スルホニルクロリド（４．９７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＲＭを、水により０℃で注意深くクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、白色沈殿物を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５／３６７。
工程２：５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（工程１、７．９４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１１．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．８９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．４０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。次に、反応混合物を、１００℃で１６時間脱気した。ＲＭを、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発した。粗製の残渣を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、白色沈殿物を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１ａ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３。
生物学的アッセイ及び生物学的データ
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロでの方法によって評価され得る。
Ｎ末端でビオチン化されたヒトＫＲａｓＧ１２Ｃ １－１６９の精製
ヒトＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１１６）アミノ酸Ｍ１－Ｋ１６９を、２５μｇ／ｍｌ カナマイシン、３４μｇ／ｍｌ クロラムフェニコール、１３５μＭ ビオチン及び１ｍＭ イソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノシドを補充したルリア－ベルターニ（ＬＢ）培地中においてビオチン－［アセチル－ＣｏＡ－カルボキシラーゼ］リガーゼＢｉｒＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿４１８４０４．１、ａａ １～３２１、完全長）をコードするプラスミドの存在下でＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）においてプラスミドｐＣＺ２３９（配列番号１）から１８℃で一晩発現させた。細胞を、遠心分離により収集し、さらなる処理まで－８０℃で凍結させた。細胞を解凍し、１錠のプロテアーゼ阻害剤／５０ｍｌ緩衝液（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＤＴＡ ｆｒｅｅ、Ｒｏｃｈｅ）及び１５μｌのＴｕｒｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ（純度９０％、５０ＫＵＮ、≧２００，０００ユニット／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）が補充された緩衝液Ａ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ イミダゾール、２ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％ グリセロール）中で懸濁させ、４℃で２０分間インキュベートした。細胞を、約２００００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘに４回通過させることにより溶解させ、不溶性細片を遠心分離により除去し、０．４５μｍ Ｄｕｒａｐｏｒｅ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通して濾過した。固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを、緩衝液ＡによりＨｉｓＴｒａｐ ＨＰ ５ｍＬカラム（ＧＥ）で実施し、２００ｍＭ イミダゾールで置換された緩衝液Ａの１０カラム体積にわたって直線勾配で溶出した。溶出されたタンパク質画分を、Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰａｇｅ ４～１２％ ＰＡＧＥにより分析した。アフィニティータグを、４℃で１８時間の緩衝液Ａに対する透析中のＨＲＶ３Ｃプロテアーゼ切断（内製のＨＲＶ３Ｃプロテアーゼであるが、市販もされている）により除去し、ＨｉｓＴｒａｐ ＨＰ ５ｍＬカラム上での逆相ＩＭＡＣ精製により捕捉した。フロースルーのタンパク質を、ＳＥＣ－緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１μＭ ＧＤＰ）で予め平衡化されたＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取グレードサイズ排除カラム上での最終ポリッシング工程にかけた。陽性画分を、ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰａｇｅ ４～１２％ ＢｉｓＴｒｉｓ）分析により決定した。正確な質量を、ＲＰ（逆相）ＬＣ－ＭＳにより決定し、タンパク質の完全なビオチン化を示した。
配列番号１－プラスミドｐＣＺ２３９のＤＮＡ配列、コード配列に下線が引かれる
Figure 2024527273000447
Figure 2024527273000448
Figure 2024527273000449
Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ａ）の調製
Figure 2024527273000450
 工程１：３－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．６３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．１９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウムの１０％溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３ｘ）、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１／２１３。
工程２：３－ブロモ－１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（工程１、２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．８１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応物を、水の添加によりクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５０．０／３５２．１。
工程３：４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２．８ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（工程２、１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１８）（１．４１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ３ＰＯ４（１．２１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ－ＸＰｈｏｓ－Ｇ３（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．２。
工程４：４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール（工程３、１．３４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（６．０３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ＲＭを、水の添加によりクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０２．２。
工程５：３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程４、７８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、スズ粉末（８０７ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．５９ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、７０℃で４時間撹拌した。反応物を、水酸化ナトリウム及び水の添加によりクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．４。
工程６：３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン
ＩＰＡ（３０ｍｇ／ｍＬ）中の異性体の混合物としての３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン（４５４ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ＩＣ ５μｍ；２５０ｘ２１．２ｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ５５／４５；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５ｂａｒ）により分離して、１番目に溶出する異性体として３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン（分析的キラルＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋１％ イソプロピルアミン］：５０／５０；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ）：Ｒｔ＝２．９９分及び２番目に溶出する異性体として３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン（分析的キラルＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋１％ イソプロピルアミン］：５０／５０；流速：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０ｂａｒ）：Ｒｔ＝５．７９分．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７２．２を得た。
工程７：Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン（工程６、第２の溶出ピーク、１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４．５７μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを混合物に加え、蒸発乾固させた。反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によりクエンチした。次に、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０～１００％）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２ － １３．０３（ｍ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３２（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．８３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４２６．４。
［アクリルアミド－２，３－３Ｈ２］－Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ｂ）の調製：
Figure 2024527273000451
 工程１：Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロピオールアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン（化合物Ａ、工程６ 第２の溶出ピーク）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（９．４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ中の５０％、０．１６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を、窒素下にて室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、アキラルＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：９．８分にわたるＣＯ２中の２４～２９％ ＭｅＯＨによる勾配；流速：３０ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；背圧：１２０ｂａｒ）により精製し、アキラルＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ ５μｍ；２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：９．８分にわたるＣＯ２中の２０～２６％ ＭｅＯＨによる勾配：３０ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；背圧：１２０ｂａｒ）により再精製して、標題の化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４．４。
工程２：［アクリルアミド－２，３－３Ｈ２］－Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロピオールアミド（工程１）（３．２０ｍｇ、７．５６μｍｏｌ）、リンドラー触媒（６．５７ｍｇ）、キノリン（１１．８μＬ、１２．９０ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を、高真空多岐管で３回脱気し、トリチウムガス（３５５ＧＢｑ、５０８ｍｂａｒ 初期圧力）の雰囲気下にて室温で８０分間撹拌した（最終圧力は、５０５ｍｂａｒであり、さらなるトリチウムガスの消費は観察されなかった）。溶媒を真空中で除去し、メタノール（０．７０ｍＬ）を添加し、溶液の撹拌し、真空下で再び溶媒を除去することにより、不安定なトリチウムを交換した。このプロセスを２回反復した。最終的に、十分に乾燥された固体を、５ｍＬのエタノールで抽出し、懸濁液を、０．２μｍのナイロン膜に通して濾過して、無色透明な溶液を得た。放射化学純度は、ＨＰＬＣ（ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃ１８ ５μｍ；２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：水／Ｂ：アセトニトリル、０分 １０％ Ｂ、１０分 ９５％ Ｂ、１４．５分 ９５％ Ｂ、１５分 １０％ Ｂ；流速：１ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）により８６％まで決定された。粗生成物の精製は、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ；カラム：Ｃ１８ ５μｍ；２５０ｘ１０ｍｍ；検出ＵＶ ２５４ｎＭ；移動相：Ａ：水／Ｂ：ＭｅＯＨ、均一溶媒６２％ Ｂ；流速：４．７ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）により実行された。標題の化合物は１９．１分で溶出した。合わせたＨＰＬＣ画分を、ロータリーエバポレーターにて４０℃で部分的に減少させた。次に、生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｔｒａｔａＸカートリッジ（３３μｍ ポリマー性逆相、１００ｍｇ、３ｍＬ；８Ｂ－Ｓ１００－ＥＢ）により抽出し、これを５ｍＬのエタノールで溶出させた。抽出された生成物は、２．６１ＧＢｑの活性及び＞９９％の放射化学純度を有する標題の化合物を含有した。モル当たりの活性は、２．１２ＴＢｑ／ｍｍｏｌであると決定された。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃの共有結合性修飾のインビトロでの生化学的定量化
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して、化合物の効力を決定した。
このアッセイは、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに結合するための放射標識共有結合性プローブと競合し、ＫＲＡＳＧ１２Ｃを共有結合的に修飾する試験化合物の能力を測定する。
測定されることになるシグナルは、共有結合性の放射性リガンド［［アクリルアミド－２，３－３Ｈ２］－Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ｂ）（２．１２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）及びその非放射性類似体［Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ａ）の同位体希釈物のビオチン－ストレプトアビジンカップリングを介してＳＰＡビーズに結合されるＫＲａｓＧ１２Ｃ（Ｍ１－Ｋ１６９、Ｎ末端でビオチン化される）への結合により生成される。（化合物Ａ及び化合物Ｂの合成に関しては、上を参照されたい）。試験されることになる化合物の段階希釈物を、固定濃度の放射標識共有結合性プローブと混合した後、下記のとおりＫＲＡＳＧ１２Ｃ：ＧＤＰとインキュベートした。ＫＲＡＳＧ１２Ｃは、放射標識共有結合性プローブ（化合物Ｂ）により結合されて、ビーズから放射されている光を得てもよいし、シグナル生成を妨げる共有結合性試験化合物により結合されてもよい。
アッセイは、３８４ウェルプレート（７８１２０７／Ｇｒｅｉｎｅｒ）を使用して実行され、一方のカラムは高シグナル（阻害なし）対照として設計され、試験化合物を伴わずにＤＭＳＯを含有し、もう一方のカラムは低シグナル対照（最大阻害）として設計され、タンパク質を含有しなかった。試験されることになる化合物の段階希釈物を、アッセイプレートに加えた（５０μＭ～０．５ｎＭ又は最も強力な化合物に関して５μＭ～０．０５ｎＭの片対数の化合物希釈物による二つ組の１１点の用量反応を得た）。標識（化合物Ｂ）及び非標識共有結合性（化合物Ａ）プローブの１／２０の均一濃度希釈物を調製し、プレート上の全てのウェルに加えた。反応は、ＫＲａｓＧ１２Ｃ（Ｍ１－Ｋ１６９、Ｎ末端でビオチン化される）を化合物に加えることにより開始され、連続的な撹拌により２時間インキュベートして、プローブ又は試験化合物によるＫＲａｓＧ１２Ｃの完全な修飾を可能にした。４０μＬのアッセイ体積における最終濃度は、１０ｎＭのＫＲａｓＧ１２Ｃ、２５ｎＭの放射性リガンド及び４７５ｎＭの非標識リガンドであった。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．０１％ Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有した。ストレプトアビジンでコーティングされたＹＳｉビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の４００μｇ／ｍＬの懸濁液の５０μＬを添加した後、プレートをさらに、連続的な撹拌をともなって３０分間インキュベートした後、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ ３８４（Ｐａｃｋａｒｄ）上でプレートを読み取った。
評価は、Ｆｏｒｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｂｕｓｔ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｒ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，８２，３１－３７に記載される方法を使用して、アッセイデータ分析ソフトウェア（標準的なＮｏｖａｒｔｉｓの内製のＨｅｌｉｏｓソフトウェアアプリケーションなど、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、未公開）を使用して実行された。ウェルに関する活性値の％阻害（％阻害＝［（高対照－試料）／（高対照－低対照）］ｘ１００）への標準化の後、ＩＣ５０フィッティングを、Ｆｏｒｍｅｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００６に従って各プレート上に存在する二つ組の定量から実行した。
評価はまた、４パラメーターフィットを使用してＩＣ５０値を導き出すように設計されている市販のソフトウェア（例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、ＸＬ ｆｉｔ）を使用して実行され得る。
このアッセイにおけるプローブの非標識バージョン、化合物Ａの滴定によって、０．５μＭのＩＣ５０を得た。実施例１～９４に関するＩＣ５０値は、表２において作表される。
注記：この方法で生成される終点のＩＣ５０値は、原則として、Ｍｉｙａｈｉｓａ ｅｔ ａｌ．２０１５，Ｒａｐｉｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｃｏｎｓｔａｎｔ ｏｆ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）ｂｙ Ｍｅａｎｓ ｏｆ ａｎ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ，Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２０１５ Ｎｏｖ １６；５４（４７）：１４０９９－１４１０２によって記載される方法と一致する共有結合性結合体に関する二次の速度定数を導き出すために使用され得る。
この後、速度定数は、［プローブ］として０．５μＭを使用して、式（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）阻害剤＝（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）プローブｘ［プローブ］ＩＣ５０を適用して導出され得る。このプローブによるＫＲａｓＧ１２Ｃの修飾に関する二次速度定数「（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）プローブ」は、ＭＳに基づくアッセイ（ある範囲の化合物濃度及び時点に関して％修飾を評価する）を使用して、非標識リガンド［Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ａ）に関して約５，０００Ｍ－１＊ｓ－１まで内部的に決定された。
Figure 2024527273000452
Figure 2024527273000453
Figure 2024527273000454
Figure 2024527273000455
Figure 2024527273000456
Figure 2024527273000457
Figure 2024527273000458
Figure 2024527273000459

Claims (67)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2024527273000460
     （式中、
    環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリレンは、０～３個の置換基Ｒ１６で置換され；
    Ｇは、Ｎ又はＣＲ１２であり；
    ＲＺは、
    Figure 2024527273000461
     であり、式中、
    Ｗは、Ｎであり；
    ｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－（ＣＲ３ ２）ｎ－＊又は＊＊－ＣＲ２＝ＣＲ３－＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｏ、Ｐ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｘの前記＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの前記＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの前記＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの前記＊＊は、Ｗへの結合点を示し、ｎは、０、１又は２であり且つｍは、０、１又は２であるか；又は
    ｉｉ）Ｘは、＊＊－ＣＲ２ ２－ＣＲ３＝＊であり、Ｙは、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺは、Ｎ及びＣＲ１Ｃからなる群から選択され、Ｘの前記＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｘの前記＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つＹの前記＊は、Ｚへの結合点を示し、Ｙの前記＊＊は、Ｗへの結合点を示し、且つｍは、０、１又は２であり；
    Ｒ１Ｎは、Ｈ及び－ＬＮ－Ｒ２Ｎからなる群から選択されるか；又は
    Ｒ１Ｎ基及び１つ又は２つのＲ３基を、それらが互いに結合される原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し、１～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
    Ｒ１Ｎ基及び１つ又は２つのＲ５基を、それらが互いに結合される原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し、１～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
    Ｒ１Ｃは、存在する場合、各存在で独立して、Ｈ及び－ＬＣ－Ｒ２Ｃからなる群から選択され；且つ／又は
    １つ又は２つのＲ１Ｃ基、及び１つ又は２つのＲ３基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し、０～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
    １つ又は２つのＲ１Ｃ基、及び１つ又は２つのＲ５基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される０～３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和５又は６員環を形成し、０～３個のヘテロ原子を含有する前記飽和又は不飽和５又は６員環は、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；又は
    ２つのＲ１Ｃ基を合わせてオキソを形成するか；又は
    ２つのＲ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘで置換され；
    ＬＮは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ＊、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）＊及びＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、Ｒ２Ｎへの結合点を示し；
    Ｒ２Ｎは、
    ｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
    ｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
    ｉｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
    ｉｖ）ヒドロキシル、
    ｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
    ｖｉ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたアリール、
    ｖｉｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
    ｖｉｉｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｉｘ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
    ｘ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、
    ｘｉ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２又はＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
    ｘｉｉ）ＣＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、及び
    ｘｉｉｉ）ＣＮ
    からなる群から選択され；
    ＬＣは、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン又はＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン＊からなる群から選択され、＊は、Ｒ２Ｃへの結合点を示し；
    Ｒ２Ｃは、各存在で、独立して、
    ｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、
    ｉｉ）ヒドロキシル、
    ｉｉｉ）０～３個の置換基Ｒｘで置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
    ｉｖ）０～２個の置換基Ｒｘで置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
    ｖ）０～３個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立し選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル（又は３～１０員ヘテロシクリルは、過重水素化される）、
    ｖｉ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、及び
    ｖｉｉ）
    Figure 2024527273000462
     （式中、それぞれの場合のＥは、独立して、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣＨ及びＮから選択される）
    からなる群から選択され、
    Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたアリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン－アリール、０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び０～２個の置換基Ｒｘにより置換されたＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＮＲ１ＰＲ１Ｑ、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－ＮＲ１ＰＲ１Ｑ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＣ１～Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ５アルキル）２、及びＣ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１Ｐ及びＲ１Ｑは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか又はＲ１Ｐ及びＲ１Ｑを、それらが互いに結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し；
    且つ／又は
    ｉ）Ｒ２基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
    ｉｉ）Ｒ２基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成するか；
    ｉｉｉ）Ｒ３基及びＲ４基を組み合わせて、架橋基を形成するか；又は
    ｉｖ）Ｒ３基及びＲ５基を組み合わせて、架橋基を形成し；
    前記架橋基は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換されるか；
    又は
    ｉ）Ｒ２基及びＲ３基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、環を形成し；且つ／又は
    ｉｉ）Ｒ４基及びＲ５基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、環を形成し；
    前記環は、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
    且つ／又は
    ｉ）２つのＲ２基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
    ｉｉ）２つのＲ３基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
    ｉｉｉ）２つのＲ４基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成するか；
    又は
    ｉｖ）２つのＲ５基を組み合わせてオキソを形成するか若しくはそれらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて環を形成し；
    前記環は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルイル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙｌ）又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルは、０～３個の置換基Ｒｘで置換され；
    各Ｒｘは、独立して、ａ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｂ）ハロ、ｃ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｄ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｅ）シアノ、ｆ）ヒドロキシル、ｇ）アミノ、ｈ）オキソ、ｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｊ）Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｋ）Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ｌ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ｍ）ＣＯＯＨ、ｎ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｐ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個の置換基により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、ｑ）ＣＨ３、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される０～２個の置換基により置換されたＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、ｒ）ＮＲＸａＲＸｂ、ｓ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＸａＲＸｂ、及びｔ）重水素から選択され；
    ＲＸａ及びＲＸｂは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＨ、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ６は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ ２、Ｃ≡ＣＲ７ｂ、又はＣＲ７ｃ ３であり；
    Ｒ７ａは、存在する場合、Ｈ又はフルオロであり；
    各Ｒ７ｂは、独立して、Ｈ、ハロ及びＣ（Ｒ７ｄ）３からなる群から選択され、各Ｒ７ｄは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、及びＮＲ７ｅＲ７ｆからなる群から選択され、Ｒ７ｅ及びＲ７ｆはそれぞれ、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであるか、又はＲ７ｅ及びＲ７ｆを、それらが互いに結合される窒素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクリルを形成し、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、１つのＲ７ｄ置換基がＯ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル又はＮＲ７ｅＲ７ｆからなる群から選択される場合、他の２つのＲ７ｄ置換基は両方ともにＨであることを条件とし；
    １つのＲ７ｃは、Ｈ、ハロ及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、他の２つのＲ７ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む３員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、
    Figure 2024527273000463
     又はＣ（Ｒ８ａ）３であり、各Ｒ８ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロからなる群から選択され、且つ
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ヒドロキシル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ（Ｒ９ａ）３であり、各Ｒ９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びハロからなる群から選択されるか、
    又はＲ８及びＲ９を、それらが互いに結合されるアリール環と合わせて、
    Figure 2024527273000464
     を形成し；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びヒドロキシルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ヒドロキシル及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、又は
    Ｒ１０及びＲ１１を合わせて結合して、それらが互いに結合される６員アリール又はヘテロアリールと組み合わせて、９又は１０員縮合二環式アリール又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基を形成し、前記縮合二環式ヘテロアリール基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０からなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換され；
    Ｒ１２が、Ｈ、ハロ又はメチルであり；
    Ｒａは、Ｈ、ＣＮ又はＣ（１３）３であり、
    各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、重水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びヒドロキシルからなる群から選択され、１つ以下のＲ１３がヒドロキシルであることを条件とするか、
    又は２つのＲ１３置換基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群からそれぞれ独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～５員ヘテロシクリルを形成し、第３のＲ１３置換基は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はヒドロキシルであり、
    Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＮＨ２からなる群から選択され；且つ
    各Ｒ１６基は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びＣ１～Ｃ３シアノアルキルからなる群から選択される）。
  2. 環Ａが、Ｎ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む６～９員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記６～９員スピロ環式－ヘテロシクリレンが、０又は１つのＲ１６置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ａが、Ｎである１個のヘテロ原子を含む７～９員スピロ環式－ヘテロシクリレンであり、前記スピロ環式－ヘテロシクリレンが、０～１つのＣ１～Ｃ３アルキル置換基で置換される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが、
    Figure 2024527273000465
     からなる群から選択され、＊が、ピラゾール環への結合点を意味し、＊＊が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６への結合点を意味し、Ｒ１６が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びＣ１～Ｃ３シアノアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 環Ａが、
    Figure 2024527273000466
     であり、＊が、ピラゾール環への結合点を意味し、＊＊が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６への結合点を意味し、且つＲ１６が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１６が、メチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｇが、ＣＲ１２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１２が、Ｈである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘが、＊＊－ＣＲ２ ２－（ＣＲ３ ２）ｎ－＊であり、Ｙが、＊＊－ＣＲ４ ２－（ＣＲ５ ２）ｍ－＊であり、且つＺが、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｘの前記＊が、Ｚへの結合点を示し、Ｘの前記＊＊が、Ｗへの結合点を示し、且つＹの前記＊が、Ｚへの結合点を示し、Ｙの前記＊＊が、Ｗへの結合点を示し、ｎが、０、１又は２であり且つｍが、０、１又は２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. ｎが、０又は１である、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. ｎが、１である、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. ｍが、１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. ｎ及びｍが、両方ともに０であるか又は両方ともに１である、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. ｎ及びｍが、両方ともに１である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｚが、ＮＲ１Ｎ又はＣ（Ｒ１Ｃ）２である、請求項８～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｚが、ＮＲ１Ｎ又はＣＨＲ１Ｃである、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Figure 2024527273000467
     が、
    Figure 2024527273000468
     からなる群から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Figure 2024527273000469
     が、
    Figure 2024527273000470
     からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ６が、ＣＲ７ａ＝Ｃ（Ｒ７ｂ）２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ７ａが、Ｈである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 各Ｒ７ｂが、独立して、Ｈ、ハロからなる群から選択される、請求項１９若しくは請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 各Ｒ７ｂが、Ｈであるか又は１つのＲ７ｂが、Ｈであり且つ１つのＲ７ｂが、ハロである、請求項２１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. 各Ｒ７ｂが、Ｈである、請求項２２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１０及びＲ１１を、それらが互いに結合される６員アリール又はヘテロアリールと組み合わせて結合して、
    Figure 2024527273000471
     からなる群から選択される縮合二環式アリール又はヘテロアリール基を形成し、式中、Ｇ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、請求項１～２３のいずれか一項において定義されるとおりであり、且つ＊が、前記縮合二環式ヘテロアリール基が分子の残部に結合される位置を意味する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１０及びＲ１１を、それらが結合される６員アリール又はヘテロアリールと合わせて結合して、
    Figure 2024527273000472
     からなる群から選択される縮合二環式アリール又はヘテロアリール基を形成する、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１０及びＲ１１を、それらが結合される６員アリール又はヘテロアリールと合わせて結合して、前記縮合二環式ヘテロアリール基
    Figure 2024527273000473
     を形成する、請求項２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１４が、存在する場合、Ｈである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１５が、存在する場合、Ｈ又はＮＨ２である、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１５が、存在する場合、Ｈである、請求項２８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒａが、ＣＮ又はＣ（Ｒ１３）３である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. ｉ）各Ｒ１３が、独立して、フルオロ、Ｈ及び重水素から選択されるか、
    ｉｉ）１つのＲ１３が、Ｈであり、他の２つのＲ１３基を組み合わせて、Ｃ３シクロアルキルを形成するか、又は
    ｉｉｉ）Ｒａが、ＣＮである、
    請求項３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. ｉ）各Ｒ１３が、Ｈであるか、又はｉｉ）各Ｒ１３が、重水素である、請求項３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. 各Ｒ１３が、Ｈである、請求項３２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ８が、ハロ、メチル、Ｈ又はＯＭｅである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ８が、クロロ又はメチルである、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ９が、Ｈ、メチル又はハロである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ９が、メチル又はクロロである、請求項３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. 各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びシアノでからなる群から選択されるか、又は
    存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＮ及びＯから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクリルが、０～２個の置換基Ｒｘで置換される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. 各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか、又は
    存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又はＮ及びＯからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルが、置換されないか又はＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３で置換される、請求項３８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. 各Ｒ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル及びＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか又は存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル又はＮ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、４～６員ヘテロシクリルが、置換されないか又はＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３で置換される、請求項３９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. 各Ｒ４が、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. 各Ｒ４が、Ｈである、請求項４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. 各Ｒ３が、独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. 各Ｒ３が、Ｈである、請求項４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. 各Ｒ５が、独立して、Ｈ及びＭｅから選択される、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが、存在する場合、独立して、
    ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
    ｖ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｖｉ）０～２個の置換基Ｒｘにより置換された、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
    ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む前記３～１０員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘにより置換される）、及び
    ｖｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む前記３～１０員ヘテロシクリルは、０～２個の置換基Ｒｘにより置換される
    からなる群から選択される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. 各Ｒｘが、独立して、ａ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｂ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｃ）ハロ、ｄ）オキソ、ｅ）ヒドロキシル、ｆ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｇ）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル及びｈ）Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. 前記化合物が、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物
    Figure 2024527273000474
     （式中、Ｒａは、Ｃ（Ｒ１３）３であり、各Ｒ１３は、独立して、請求項１～４７のいずれか一項において定義されるとおりであり、
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、請求項１～４７のいずれか一項において定義されるとおりであり、且つ
    ＲＺは、
    Figure 2024527273000475
     からなる群から選択され、
    ＊は、分子の残部への結合点を示し、
    且つ上の前記ＲＺ基のいずれかは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、シアノ、及びハロからなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換されるか、
    又はＲＺは、
    Figure 2024527273000476
     から選択され、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｎは、請求項１～４７のいずれか一項において定義されるとおりである）である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. 式（Ｉ）による前記化合物が、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）による化合物
    Figure 2024527273000477
     （式中、Ｇ、Ｒａ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、請求項１～４８のいずれか一項において定義されるとおりであり、
    Ｚは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１Ｎ及びＣ（Ｒ１Ｃ）２からなる群から選択され、Ｒ１Ｎ及びＲ１Ｃは、請求項１～４８のいずれか一項において定義されるとおりであり、且つ
    各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル又はＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか又は存在する場合、２つのＲ２基を、それらが互いに結合される炭素原子と組み合わせて、Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル又はＮ若しくはＯである１個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ４～Ｃ５シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクリルは、置換されないか又はＣ（＝Ｏ）－ＣＨ３で置換される）である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｚが、ＮＲ１Ｎであり、且つＲ１Ｎが、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル、
    ＣＨ［Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル］２、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール（前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール（前記５～６員ヘテロアリールは、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
    Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－アリール、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、オキソで置換される）、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロシクリル（前記３～９員ヘテロシクリルは、任意選択により、Ｃ１～Ｃ３アルキルにより置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及び
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル（前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、ヒドロキシルで置換される）からなる群から選択される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ１Ｎが、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１アルキル、
    Ｃ２ヒドロキシアルキル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル、
    Ｃ４ヒドロキシアルキル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ２アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
    それぞれＯである２個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－７員ヘテロシクリル、
    ＣＨ－［（Ｃ２アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１アルキル）］２、
    Ｃ３アルキル、
    全てがＮである３個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－５員ヘテロアリール（前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１アルキルで置換される）、
    両方がＮである２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール（前記５員ヘテロアリールは、Ｃ１アルキルで置換される）、
    Ｃ２アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含む７員スピロ環式－ヘテロシクリル、
    Ｃ２ハロアルキル、
    Ｃ４ヒドロキシアルキル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含むＣ（＝Ｏ）５員ヘテロシクリル、
    Ｃ１アルキレン－アリール、
    両方がＯである２個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－６員ヘテロシクリル、
    Ｃ２－アルキレン－Ｏ－Ｃ１ハロアルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－５員ヘテロシクリル、
    Ｏである１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクリル（前記４員ヘテロシクリルは、Ｃ１アルキルにより置換される）、
    Ｃ３アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１アルキル、
    両方がＮである２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、
    ＳＯ２－Ｃ１アルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３シクロアルキル、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１アルキル）２、
    Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１ハロアルキル、
    Ｃ１アルキレン－Ｃ３シクロアルキル（前記Ｃ３シクロアルキルは、ヒドロキシルで置換される）、
    それぞれＯである２個のヘテロ原子を含むＣ１アルキレン－７員ヘテロシクリル、
    Ｃ１アルキル、及び
    Ｎ及びＯである２個のヘテロ原子を含むＣ２アルキレン－６員ヘテロシクリル（前記６員ヘテロシクリルは、オキソにより置換される）からなる群から選択される、請求項１又は請求項５０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ１Ｎが、Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ３、
    Figure 2024527273000478
     （式中、＊は、分子の残部への結合点を示す）からなる群から選択される、請求項１、５０及び５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｚが、ＣＨＲ１Ｃであり、且つＲ１Ｃが、
    ａ）Ｈ、
    ｂ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｃ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ｄ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、
    ｅ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、
    ｆ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    ｇ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    ｈ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    ｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（３～１０員ヘテロシクリル）２（前記３～１０員ヘテロシクリル基は、同じであるか又は異なり、それぞれは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    ｊ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、ｉ）オキソ、ｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｖ）Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、及びｖ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換される）、
    ｋ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、ｉ）ハロ、ｉｉ）シアノ、ｉｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｖ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｖ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｖｉ）ヒドロキシル、ｖｉｉ）Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、ｖｉｉｉ）オキソ、ｉｘ）Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、ｘ）Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｘｉ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、ｘｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ｘｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、ｘｉｖ）ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｘｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル及びｘｖｉ）重水素からなる群から選択される０～３個の置換基で置換されるか、又は前記３～１０員ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル）は、過重水素化される）、
    ｌ）ヒドロキシル、
    ｍ）Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、
    ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ０～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール、
    ｏ）Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、ｉ）Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル及びｉｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される０～３個の置換基で置換される）、及び
    ｐ）Ｃ０～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）－ＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルからそれぞれ独立して選択される０～３個の置換基で置換される）からなる群から選択されるか；
    又はＺが、－Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ
    ａ）２つの前記Ｒ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員ヘテロシクリルが、任意選択により、ｉ）Ｃ１～Ｃ３アルキル、ｉｉ）オキソ、ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～５員ヘテロシクリル、又はｉｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されるか、
    ｂ）一方のＲ１Ｃが、ヒドロキシルであり且つ他方のＲ１Ｃが、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）であるか、又は
    ｃ）２つの前記Ｒ１Ｃ基を合わせて、オキソを形成する、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ｚが、ＣＨＲ１Ｃであり、且つＲ１Ｃが、
    Ｈ、
    Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換される）、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１又は２個のハロ基で置換される）、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換される）、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、シアノ基及びＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（例えば、－ＣＨ２－モルホリニル）（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ及びＯからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、過重水素化される）、
    Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１又は２つのＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基により置換される）、
    Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    ３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシル基及び１つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシル基及び／又は１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
    Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｎ（３～１０員ヘテロシクリル）２（前記３～１０員ヘテロシクリル基は、同じであるか又は異なり、それぞれは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、オキソ基及び１又は２つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～６員ヘテロシクリルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリル（前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記６～１０員スピロ環式－ヘテロシクリルは、Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのオキソ基及び１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのオキソ基及び１つのＣ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのオキソ基及び／又は１つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基及び１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－ＮＨ２基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＳＯ２－Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基並びに／又はＮ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む１つの３～６員ヘテロシクリルで置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基及び１つのＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシル基及び１つのハロ基で置換される）、
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、前記３～１０員ヘテロシクリルは、重水素化される）、
    ヒドロキシル、
    Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール、
    Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含むＣ１～Ｃ６アルキレン－５～６員ヘテロアリール
    からなる群から選択されるか；
    又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ２つの前記Ｒ１Ｃ基を、それらが互いに結合される炭素原子と合わせて、
    ａ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（前記４～６員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基で置換される）、
    ｂ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル、
    ｃ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（前記４～６員ヘテロシクリルは、１つのＣ１～Ｃ３アルキル基及び１つのオキソ基で置換される）、
    ｄ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（前記４～６員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４～５員ヘテロシクリルで置換される）、又は
    ｅ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリル（前記４～６員ヘテロシクリルは、１つのＣ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ３アルキル基で置換される）
    を形成するか；
    又はＺが、ＣＲ１Ｃ ２であり、且つ一方のＲ１Ｃが、ヒドロキシルであり且つ他方のＲ１Ｃが、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルキレン－３～１０員ヘテロシクリル（前記３～１０員ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む）であるか、
    又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ２つのＲ１Ｃ基を合わせて、オキソを形成する、請求項１又は請求項５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｚが、ＣＨＲ１Ｃであり、且つＲ１Ｃが、Ｈ、Ｎ（Ｃ１アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１アルキル、Ｎ（Ｃ１アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１アルキレン－Ｏ－Ｃ１アルキル、
    Figure 2024527273000479
    Figure 2024527273000480
    Figure 2024527273000481
    Figure 2024527273000482
     からなる群から選択されるか、
    又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ２つの前記Ｒ１Ｃ基を合わせて、
    Figure 2024527273000483
     、又はオキソを形成するか、
    又はＺが、Ｃ（Ｒ１Ｃ）２であり、且つ一方のＲ１Ｃが、ヒドロキシルであり且つ他方のＲ１Ｃが、Ｃ１アルキル又は
    Figure 2024527273000484
     であり、＊が、分子の残部への結合点を示す、請求項１、５３及び５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. 実施例のいずれかの化合物から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Figure 2024527273000485
    Figure 2024527273000486
    Figure 2024527273000487
    Figure 2024527273000488
    Figure 2024527273000489
     からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. 請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  59. 医薬としての使用のための請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物。
  60. 癌の治療における使用のための請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物。
  61. 癌を治療する方法であって、必要とする患者に治療有効量の請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  62. 癌を治療する方法における請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  63. 癌を治療するための医薬の製造における請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物の使用。
  64. 前記癌が、肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌を含む）、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）及び腎臓癌（直腸腺癌を含む）からなる群から選択される、請求項６０に記載の使用のための化合物若しくは組成物、請求項６１に記載の方法又は請求項６２若しくは請求項６３に記載の使用。
  65. 前記癌が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ又はＧＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異により媒介される、請求項６４に記載の使用のための化合物、組成物、方法又は使用。
  66. 請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物及び１種以上の治療的に活性な薬剤を含む組み合わせ。
  67. 必要とする対象におけるＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質を阻害する方法であって、前記方法が、前記対象に治療有効量の請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５８に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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