JP2024525897A - 変形性関節症の治療におけるｎｌｒｐ３阻害剤の投与計画 - Google Patents

Abstract

本開示は、薬学の分野、特に変形性関節症の治療において使用するためのＮＬＲＰ３阻害剤に関する。本開示はまた、変形性関節症の治療において使用するための、ＮＬＲＰ３阻害剤、又はＮＬＲＰ３阻害剤及び少なくとも１つのさらなる治療薬を含む医薬組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤又は組み合わせを投与することを含む、変形性関節症を治療するための方法；並びに変形性関節症を治療するための薬剤の製造におけるＮＬＲＰ３阻害剤又は組み合わせの使用に関する。

Description

本開示は、薬学の分野、特に変形性関節症の治療において使用するためのＮＬＲＰ３阻害剤に関する。本開示はまた、変形性関節症の治療において使用するための、ＮＬＲＰ３阻害剤、又はＮＬＲＰ３阻害剤及び少なくとも１つのさらなる治療薬を含む医薬組み合わせ；ＮＬＲＰ３阻害剤又は組み合わせを投与することを含む、変形性関節症を治療するための方法；並びに変形性関節症を治療するための薬剤の製造におけるＮＬＲＰ３阻害剤又は組み合わせの使用に関する。

変形性関節症（ＯＡ）は、世界中で最も一般的な関節障害であり、若年死亡率のリスク増加に関連している、治療法が未知の重篤な慢性進行性関節疾患である（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１６，Ｐａｐｅｒ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；０１ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；Ｋｌｕｚｅｋ ｅｔ ａｌ ２０１５，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．７５（１０）：１７４９－５６）。

臨床的に、ＯＡは、関節痛、腫脹及びこわばりを伴い、活動制限、睡眠中断、疲労、抑うつ、不安、そして究極的には非依存性の欠如及び生活の質の低下を引き起こし得る（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１６）。

診療ガイドライン（Ｂａｎｎｕｒｕ ｅｔ ａｌ ２０１９，Ｃａｒｔｉｌａｇｅ；２７：１５７８－１５８９；Ｋｏｌａｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ ２０２０，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ；７２：２２０－３３）によると、ＯＡの非外科的治療は、薬理学的様式及び非薬理学的様式（患者教育、理学療法士への照会、運動、体重減少、歩行支援、膝装具、及びフットウェアなど）の両方を含む。ＯＡに対する全ての現在利用可能な薬理学的治療法は、疼痛を一過性に低減することによって症候性軽減を提供するが、ＯＡの進行に伴う構造的損傷を遅延させることは示されていない。加えて、これらの治療法の長期的使用は、落下に関連した骨折、オピオイドを摂取している患者における薬物依存及び／又は乱用、心血管リスク、及び非ステロイド性抗炎症薬を摂取しているＯＡ患者における上部消化管出血を含む、重篤な有害作用に関連し得る（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．７２（７）：１１２５－３５；ＭｃＡｌｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ；２２（３）：３６３－８８；Ｎｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１６，ＮＥＪＭ ３７５：２５１９－２９；Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ｌａｎｃｅｔ ３８９：２３７５－８２；Ｓｏｌｏｍａｎ ｅｔ ａｌ ２０１７，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．；１３０：１４１５－２２；Ｋｏｌａｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ ２０２０）。

総膝置換術（ＴＫＲ）は、症候性の薬理学的治療法の適切な試みが失敗する場合に考慮される（Ｂａｎｎｕｒｕ ｅｔ ａｌ ２０１９；Ｋｏｌａｓｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ ２０２０）。しかし、全ての患者がその結果に満足する、又は関節置換術から利益を得るわけではない。長寿が増加し、（たとえ若年であっても）ＯＡの有病率が上昇すると、増え続ける関節置換術は、公衆衛生負担のますますの増加を引き起こす（Ｌｏｓｉｎａ ａｎｄ Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ ２０１２，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６４（２）：３３９－４１）。

インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）などの炎症促進性サイトカインは、ＯＡに関与する関節組織の代謝障害及び異化亢進の決定的なメディエーターであり（Ｆｒａｅｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ １９９８，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１８２０－６）、抗炎症療法をＯＡに対抗するための魅力的な方法にする。これらの炎症性メディエーターは、同化事象、すなわち、軟骨細胞による軟骨マトリックス産生並びに軟骨細胞及び滑膜細胞による分解酵素（ＭＭＰｓ，ＡＤＡＭＴＳ）の産生の下方制御を誘導し、軟骨マトリックスの分解及び減少を引き起こす（ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ ２０１９，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３－１６６）。

ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の産生を通じて、ＮＬＲＰ３インフラマソームが多くの慢性炎症性疾患に伴う炎症の主要なドライバーとして関与している。機構的に、ＮＬＲＰ３は、多様な範囲の危険信号を検知し、炎症性応答を駆動するインフラマソームタンパク質複合体を形成することによって応答する。ＮＬＲＰ３阻害剤は、インビトロで及び機構的マウスモデルにおいてインビボで、多種多様なＮＬＲＰ３依存性の危険信号に応答して、ＩＬ－１β分泌、ＩＬ－１８分泌及びパイロトーシス細胞死を遮断することが示されている。

ＯＡの疾患進行を、構造的悪化を阻害し、症状を改善することによって遅らせるか又は停止させることができる疾患修飾変形性関節症薬（ＤＭＯＡＤ）についてのアンメットニーズが存在する。多くの推定上の薬剤が調査されているが、ＤＭＯＡＤとしての臨床使用に向けて承認されている医薬品は存在しない（Ｔｏｎｇｅ ｅｔ ａｌ ２０１４，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．；２２（５）：６０９－２１；Ｋａｒｓｄａｌ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，２４：２０１３－２１；Ｏｏ ｅｔ ａｌ ２０１８，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｅｍｅｒｇ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｃ；２３（４）：３３１－３４７；Ａｌｃａｒａｚ ｅｔ ａｌ ２０１９，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６５：４－１６）。

ＮＬＲＰ３のインフラマソーム応答を阻止又は低減することで、ＯＡにおけるアンメットメディカルニーズに対処するために使用可能なＮＬＲＰ３阻害剤が本明細書に提供される。例えば、本明細書で開示されるＮＬＲＰ３阻害剤をＯＡ薬として開発し、症候性ＯＡを有する成人において、疾患の炎症局面に対処し、末期ＯＡへの進行を遅延させる／予防することによって、疼痛を低減し、関節障害を遅らせ、機能を改善することができる。

一態様では、本発明は、ＯＡ、例えば、膝のＯＡ、手のＯＡ、臀部のＯＡ、脊髄のＯＡ、足及び足首のＯＡを、治療有効量のＮＬＲＰ３阻害剤、特に化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって治療するための方法に関する。ＯＡ、例えば、膝のＯＡ、手のＯＡ、臀部のＯＡ、脊髄のＯＡ、足及び足首のＯＡの治療における使用のための、ＮＬＲＰ３阻害剤、特に化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩も本明細書に記載される。

さらに、本明細書に記載のとおり、ＯＡの治療におけるそれらの方法又はＮＬＲＰ３阻害剤、特に化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の使用のための具体的な投与計画が本明細書に提供される。

加えて、ａ）化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、及びｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬を、任意選択的に薬学的に許容される担体の存在下で含む医薬組み合わせが、ＯＡの治療及びそれらを含む医薬組成物又はキットにおいて、本明細書に記載される。

特定の実施形態では、化合物Ｉは、化合物ＩＡである。

さらに、記載された方法及び使用の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明白となろう。

実施例１において詳述されるとおりの治療プロトコルの図式的概観。 実施例２において詳述されるとおりのファーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験の試験設計の図式的概観。

定義：
本文書をより容易に理解することができるように、最初に特定の用語が定義される。本文書全体を通じて、さらなる定義が記載される。

本明細書中で参照される全ての特許、公開された特許出願、出版物、参考文献及び他の資料は、記載目的のため、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用する場合、説明及び特許請求の範囲の両方における冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、本明細書中で別段の指示がない限り、又は文脈上明らかに矛盾がない限り、単数及び複数の両方を包含するように解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、オープンターム（すなわち、「限定はされないが～を含む」を意味する）として解釈されるべきである。加えて、ある実施形態において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は別のオープンエンドな用語を使用する場合は常に、「から本質的になる」という中間的用語又は「からなる」という閉じた用語を用いて、同じ実施形態をより狭く主張することができると理解されるべきである。

「又は」という用語は、文脈上明らかにそれ以外を示すことがない限り、「及び／又は」という用語を意味するように本明細書で用いられ、またそれと互換可能に用いられる。

参照数値及びその文法的等価物に関連した「約」又は「およそ」という用語は、本明細書で使用する場合、数値自体及びその数値から±２０％（好ましくは±１５％、より好ましくは±１０％、さらにより好ましくは±５％）の値の範囲を含み得る。例えば、「約１０」という量は、１０及び８～１２又は９～１１の任意の量を含む。例えば、参照数値に関連した「約」という用語は、その値から±１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の値の範囲も含み得る。いくつかの場合、全体を通じて記載される数値は、たとえ「約」という用語に具体的に言及しない場合であっても「約」その数値であり得る。

本明細書で使用する場合、「ベースライン」という用語は、治療前、例えば、化合物の投与前、例えば、記載された方法及び使用に従う、化合物Ｉ、若しくはその薬学的に許容される塩の、任意選択的には少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせた投与前に認められる、対象の状態又は病態、例えば疾患の程度、又は患者の状態に関連する１つ以上のパラメータを指す。

本明細書で使用する場合、化合物、例えば、任意選択的には少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせた化合物Ｉに関連する「投与する」という用語は、その化合物の任意の送達経路による送達を指すように用いられる。こうした送達は、例えば、静脈内投与又は経口投与であってもよい。こうした送達はまた、例えば、皮下投与であってもよい。

本明細書で使用する場合、「実質的に」という用語は、「完全に」を除外せず、例えば、Ｙから「実質的に遊離された」組成物は、Ｙから完全に遊離され得る。必要な場合、「実質的に」という用語は、定義から省略されてもよい。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性に実質的には干渉しない非毒性材料を意味する。

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、「対象」という用語と互換可能に用いられ、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳類及び非哺乳類、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などを含む。具体的な実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法、及び使用は、ヒト患者又は対象に関連する。

本明細書で使用する場合、対象が治療「を必要とする」のは、こうした対象が、目的の病態（すなわち、疾患、障害、又は症候群）を患い、生物学的に、医学的に、又は生活の質においてこうした治療から利益を得ると思われる場合である。

「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、望まれない生理学的変化若しくは障害（例えば、膝のＯＡのようなＯＡ）の進行、重症度及び／若しくは持続期間の低下若しくは寛解、又は１つ以上の治療薬の投与に起因する障害の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の識別可能な症状）の寛解についての治療的尺度と本明細書で定義される。他の実施形態では、「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、物理的、例えば、識別可能な症状の低下若しくは安定化、生理的、例えば、物理パラメータの低下若しくは安定化、又は両方のいずれかによる、障害、例えばＯＡの進行の低下又は安定化を指す。本発明の目的として、有利な又は所望される臨床結果は、限定はされないが、検出可能又は検出不能のいずれであっても、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態の寛解又は緩和、及び回復（部分又は全体のいずれか）を含む。

例えば、「膝のＯＡ、手のＯＡ、臀部のＯＡ、脊髄のＯＡ、足及び足首のＯＡなどのＯＡの治療」は、ＯＡに関連する症状又は病理学的特徴の少なくとも１つを寛解、軽減又は調節する；例えば、疼痛を低減し、関節障害を遅らせ、機能を改善することを指し得る；例えば、ＯＡに関連する症状又は病理学的特徴の進行を遅らせ、それらの少なくとも１つを低減又は停止させることを指し得る。それは、記載された症状の１つ以上を予防する又は遅延させる、例えば、疾患、病態、障害、徴候若しくは症候群の進行を遅らせ、停止させ、又はそれから回復させ、臨床成績を改善することも指し得る。

また、「治療する」は、疾患、病態、障害、徴候若しくは症候群の進行を遅らせる、停止させる、又はそれから回復させ、臨床成績を改善する、例えば、以下のような疾患に関連する臨床徴候及び症状の５ポイントスケールで大きい数から小さい数に移ることを指し得る：

本明細書で使用する場合、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される材料、組成物、又は媒体、例えば、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、担体、溶媒、又はカプセル化材料を意味する。一実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分に適合し、またヒト及び動物の組織又は臓器との接触状態での使用に適し、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、又は他の問題若しくは複雑な要素を伴わず、合理的なリスク・ベネフィット比に見合うという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ & Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。

本明細書で使用する場合、「ＮＬＲＰ３阻害剤」という用語は、ＮＬＲＰ３がＩＬ－１β及び／又はＩＬ－１８の産生を誘導する能力を、ＮＬＲＰ３に直接的に結合する、又はＮＬＲＰ３を不活性化し、不安定化し、その分布を変更する、又はその他によって阻害する化合物である。典型的に、ＮＬＲＰ３阻害剤は、本明細書で定義される２％ウシ胎仔血清を含むｈＴＨＰ－１アッセイにおいて、ＩＬ－１β分泌で＜１μＭのＩＣ５０を有する。

好ましくは、ＮＬＲＰ３阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ、若しくは化合物ＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。より好ましくは、ＮＬＲＰ３阻害剤は、化合物ＩＡ、又はその薬学的に許容される塩である。

本明細書で使用する場合、「式Ｉの化合物」又は「化合物Ｉ」は、互換可能に用いられ、以下に示される構造を有する化合物を意味し、当該技術分野で公知であり、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１９／０２３１４７号パンフレットに記載の手順を用いて合成することができる。

化合物Ｉ、化合物ＩＡ（すなわち、（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド（ｓｕｌｆｏｎｉｍｉｄａｍｉｄｅ））又は化合物ＩＢ（すなわち、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド）は、結晶又は非結晶形態で、溶媒和化合物、例えば、水和物、又は非溶媒和形態として使用することができる。

互変異性体：
本明細書で開示される化合物の範囲は、化合物の互変異性形態を含む。したがって、例として、部分

を含むものとして表される化合物は、部分

を含む互変異性形態を含むことも意図される。

立体異性体：
本明細書に記載される化学式の非限定的な例示化合物は、不斉硫黄原子を含む。本開示は、立体異性体混合物の例（例えば、鏡像異性体のラセミ混合物）を提供する。本開示はまた、前記立体異性体混合物の個別成分を分離する（例えば、ラセミ混合物の鏡像異性体を分離する）ための方法を記載及び例示する。例えば、化合物Ｉは、化合物ＩＡ及び化合物ＩＢの非ラセミ混合物、化合物ＩＡ及び化合物ＩＢのラセミ混合物；鏡像異性的に純粋な形態の化合物ＩＡ；又は鏡像異性的に純粋な形態の化合物ＩＢのそれぞれを表す。本明細書で使用する場合、「化合物Ｉ」は、化合物ＩＡ又は化合物ＩＢのいずれかの鏡像体過剰率を含むことも意図される。例えば、化合物ＩＡは、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９．５％の鏡像体過剰率で存在し得る。或いは、化合物ＩＢは、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９．５％の鏡像体過剰率で存在し得る。

本明細書中で所与される任意の化学式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換される以外は、本明細書中で所与される化学式によって表される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体は、例えば、水素、炭素、窒素、及び酸素の同位体、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、及び^１５Ｎを含む。したがって、本発明の方法が、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位元素を含む上記同位体、又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位元素を内在させるもの、のいずれかの１つ以上を組み込む化合物を含み得るか又は含んでもよいことは理解されるべきである。こうした同位体標識化合物は、代謝試験（^１４Ｃを用いる）、反応動力学試験（例えば、^２Ｈ又は^３Ｈを用いる）、検出若しくはイメージング技術、例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）であって、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む場合において、又は患者の放射性治療において有用である。同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、例えば、以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、調製することができる。

本発明は、本明細書に提供される本発明に従って有用な化合物の全ての薬学的に許容される塩を含む実施形態を包含する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が既存の酸又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ；一般に、非水性培地様エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出される（これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。例えば、好ましい薬学的に許容される塩として、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル又は有機酸塩が挙げられ、例えば、塩は、塩酸塩であり得る。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触状態における使用に適し、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、又は他の問題若しくは複雑な要素を伴わず、合理的なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

別段の指示がない限り、本明細書で使用する場合、ＮＬＲＰ３阻害剤、例えば、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩の「用量」又は量は、化合物の遊離塩基又は遊離酸形態の量を指す。ＮＬＲＰ３阻害剤の塩形態の場合、実際の量は、使用される塩形態に基づいて調節されることになる。

「有効量」は、有利な又は所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。例えば、治療量は、所望の治療効果を達成する量である。この量は、疾患、病態、障害、若しくは症候群又は関連症状の発症を予防するのに必要な量である予防有効量と同じ又は異なる可能性がある。有効量は、１以上の投与、適用又は用量において投与することができる。治療化合物の「治療有効量」（すなわち、有効用量）は、選択される治療化合物に依存する。組成物は、１日に１回以上～１週に１回以上で投与することができ、例えば、本明細書に記載のとおり、頻度がより少ない投与も含む。当業者は、限定はされないが、疾患、病態、障害、又は症候群の重症度、以前の治療、対象の一般健康及び／又は年齢、並びに他の併発する疾患、病態、障害、又は症候群を含む特定の要素が、対象を有効に治療するために要求される用量及びタイミングに影響し得ることを理解するであろう。さらに、治療有効量の本明細書に記載の治療化合物による対象の治療は、単一の治療又は一連の治療を含み得る。

本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する、例えば、症状を寛解させる、病態を軽減する、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させる、又は疾患、病態、障害、徴候若しくは症候群を予防する化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されるとき、ＯＡに関連する症状又は病理学的特徴の少なくとも１つを少なくとも部分的に寛解、軽減又は調節する；例えば、疼痛を低減し、関節障害を遅らせ、機能を改善する（例えば、ＯＡに関連する症状又は病理学的特徴の進行を遅らせ、それらの少なくとも１つを低減若しくは停止させることを指し得る）のに有効である、本明細書に記載の化合物の量を指す。それはまた、記載した症状の１つ以上を予防する又は遅延させる、例えば、疾患、病態、障害、徴候若しくは症候群の進行を遅らせ、停止させ、又は回復させ、臨床成績を改善することも指し得る。

本明細書で定義する場合、「組み合わせ」は、１つの単位剤形（例えば、カプセル、錠剤、サシェ又はバイアル）における固定的組み合わせ、自由な（すなわち、非固定的）組み合わせ、又は組み合わせ投与のためのパーツのキットのいずれかを指し、それは、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の追加治療薬が、独立して同時に又は別々に時間間隔以内に投与され得る場合であり、特にこれらの時間間隔が、組み合わせパートナーが協同的、例えば相乗効果を示すことを可能にする場合である。

「同時投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書で使用する場合、追加治療薬のそれを必要とする単一対象（例えば、対象）への投与を包含することを意味し、追加治療薬は、化合物Ｉ及び追加治療薬が必ずしも同じ投与経路により、且つ／又は同時に投与されないような治療計画を含むことが意図される。ここで説明された組み合わせの成分のそれぞれは、同時に又は逐次的に、また任意の順序で投与することができる。同時投与は、同時、逐次、重複、間隔、及び／又は連続投与並びにそれらの任意の組み合わせを含む。

「医薬組み合わせ」という用語は、本明細書で使用する場合、２つ以上の活性成分の組み合わせ（例えば、混合）から得られる医薬組成物を意味し、活性成分の固定的及び自由な組み合わせの両方を含む。

「固定的組み合わせ」という用語は、活性成分が単一実体又は用量の形態で同時に対象に投与されることを意味する。

「自由な組み合わせ」（非固定的組み合わせ）という用語は、本明細書で定義される活性成分が、別の実体として、同時的、並行的又は逐次的のいずれかで、特定の時間制限がなく、あらゆる順序で対象に投与されることを意味し、こうした投与は、治療的に有効なレベルの化合物を対象の身体に提供する。特に、ａ）化合物Ｉ及びｂ）少なくとも１つの追加治療薬を含む組み合わせに関しては、（例えば、本明細書中の実施形態のいずれか又は特許請求の範囲のいずれかにおいて）本明細書で使用する場合、「非固定的組み合わせ」を指し、独立して同時に又は別々に、時間間隔内に投与することができる。

「同時投与」は、本明細書で定義される活性成分が同じ日に投与されることを意味する。活性成分は、同時に（固定的又は自由な組み合わせの場合）、又は一度に１つ（自由な組み合わせの場合）投与することができる。

「逐次投与」という用語は、連続的同時投与の２日以上の期間中に、本明細書で定義される活性成分の１つのみが任意の所与の日に投与されることを意味し得る。

「重複投与」は、連続的同時投与の２日以上の期間中に、少なくとも１日の同時投与と、少なくとも１日の本明細書で定義される活性成分の１つのみが投与される場合とがあることを意味する。

「連続投与」は、無効日を全く伴わない同時投与の期間を意味する。連続投与は、上記のように、同時、逐次、又は重複であってもよい。

「用量」という用語は、１回で投与される薬剤の特定量を指す。用量は、例えば、製品パッケージ上又は製品情報パンフレット中に表すことができる。

本明細書で使用する場合、「ＮＬＲＰ３」という用語は、限定はされないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同性及び／又はオルソロガスＮＬＲＰ３分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異種、及びその活性断片を含むことを意味する。

「投与するための手段」という語句は、限定はされないが、ドロッパー、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自動注入装置、点滴静注バッグ、ポンプなどを含む、薬剤を患者に全身的に投与するための任意の利用可能な道具を示すために使用される。こうした製品を用いて、患者が薬剤を自己投与する（すなわち、彼ら自身が代わりに薬剤を投与する）ことができ、介護者が薬剤を患者に投与することができ、又は医師若しくは他の医療従事者が薬剤を投与することができる。

治療の方法
本発明は、変形性関節症を治療する方法であって、ＮＬＲＰ３阻害剤を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、変形性関節症は、膝、手、臀部、又は脊椎の変形性関節症である。

本明細書に記載の投与計画に１つに従うＮＬＲＰ３阻害剤化合物による治療は、変形性関節症の進行を遅らせるか又は停止させ、変形性関節症に関連する症状をプラセボによる治療と比較して低減又は除去することが予想される。１つの非限定例では、治療は、膝損傷及び変形性関節症転帰スコア（ＫＯＯＳ）又はウエスタンオンタリオ大学・マクマスター大学変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）スコアによって評価する場合、ベースラインからの変化に基づき、疼痛を低減し得る。別の実施形態では、治療は、変形性関節症に伴うこわばりを低減し得る。別の実施形態では、治療は、ダイナミック造影（ＤＣＥ）－ＭＲＩによるＫ^{ｔｒａｎｓ}から測定された滑膜炎の活動性レベルにおけるベースラインからの変化によって判定する場合、変形性関節症に冒された関節の炎症レベルの低下をもたらし得る。別の非限定例では、ここで説明された投与計画の１つに従う治療は、冒された関節における機能を改善又は維持（例えば、さらなる低下を阻止）し得る。別の非限定例では、ここで説明された投与計画の１つに従う治療は、変形性関節症で冒された関節の生存を延長させ、且つ／又は対象の生活の質を向上させることができる。さらに別の非限定例では、本発明の投与計画に従う治療は、関節置換術の必要性を妨げ、又は遅延させることができる。下記の投与計画に従う治療は、対象がもはや治療的利益を享受しないような時期まで継続することができる。

ＮＬＲＰ３阻害剤は、任意の公知の投与方法に従って投与することができる。特定の好ましい実施形態では、ＮＬＲＰ３阻害剤は、経口投与を介して、例えば錠剤として投与される。他の考えられる投与経路は、例えば、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む。ＮＬＲＰ３阻害剤は、限定はされないが、プレフィルドシリンジ、バイアル及びシリンジ、ペン型注射器、自動注入装置、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチポンプなどを含む、患者に治療薬を投与するための任意の公知の手段に従って投与することもできる。こうした製品とともに、患者が薬剤を自己投与する（すなわち、彼ら自身が代わりに薬剤を投与する）ことができ、又は医師が薬剤を投与することができる。

用量及び投与計画
本発明の治療方法は、ＮＬＲＰ３阻害剤を投与計画に従って投与することを含む。実施形態１において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を単回用量又は分割用量における約１０ｍｇ～約１００ｍｇの全日用量で対象に投与することを含む。実施形態２において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を単回用量又は分割用量における約２０ｍｇ～約５０ｍｇの全日用量で対象に投与することを含む。実施形態３において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を単回用量又は分割用量における約２０ｍｇの全日用量で対象に投与することを含む。実施形態４において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を単回用量又は分割用量における約５０ｍｇの全日用量で対象に投与することを含む。実施形態５において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を約１０ｍｇで１日２回対象に投与することを含む。実施形態６において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を約２５ｍｇで１日２回対象に投与することを含む。実施形態７において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を約１０ｍｇで約１４連続日にわたって１日２回対象に投与することを含む。実施形態８において、投与計画は、ＮＬＲＰ３阻害剤を約２５ｍｇで約７０連続日にわたって１日２回対象に投与することを含む。別の実施形態９において、投与は、食品を消費中又は消費後に対象に投与される。実施形態１０において、２つの後続用量の投与間の時間間隔は、約１０～１４時間である。好ましい実施形態１１において、治療方法は、膝変形性関節症の治療に関する。別の好ましい実施形態１２において、治療方法における対象は、ヒト対象である。別の実施形態１３において、ＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、ベースラインからの変化に基づくＫＯＯＳスコアによって判定する場合、変形性関節症に冒された関節における疼痛を低減する。別の実施形態１４において、ＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、ダイナミック造影（ＤＣＥ）－ＭＲＩによるＫ^{ｔｒａｎｓ}から測定された滑膜炎の活動性レベルにおけるベースラインからの変化によって判定する場合、変形性関節症に冒された関節の炎症レベルを低減する。別の実施形態１５において、血清高感度Ｃ反応性タンパク質のレベルは、対象において、ベースラインからの変化によって判定する場合、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％低下する。別の実施形態１６において、ＩＬ－１β又はＩＬ－１８のレベルは、対象において、ベースラインからの変化によって判定する場合、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％低下する。別の実施形態１７において、対象は、皮疹を全く示さない。別の実施形態１８において、ＮＬＲＰ３阻害剤は、対象に経口的に投与される。別の実施形態１９において、ＮＬＲＰ３阻害剤は、錠剤製剤中に含まれる。別の実施形態２０において、少なくとも１つのさらなる治療薬が投与される。別の実施形態２１において、ＮＬＲＰ３阻害剤は、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩である：

別の実施形態２２において、ＮＬＲＰ３阻害剤は、化合物ＩＡ、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態２３において、化合物ＩＡは、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有する。別の実施形態２４において、ＮＬＲＰ３阻害剤は、化合物ＩＢ、又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態２５において、化合物ＩＢは、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有する。

当業者によって理解されるように、本発明の上記実施形態は、互いに組み合わせることができる。

本発明のさらなる実施形態（実施形態２６．１～２６．３０）：
２６．１ ＮＬＲＰ３阻害剤は、単回用量又は分割用量における約１０ｍｇ～約１００ｍｇの全日用量で対象に投与される、変形性関節症の治療において使用するためのＮＬＲＰ３阻害剤又は変形性関節症の治療のための薬剤の製造におけるＮＬＲＰ３阻害剤の使用
２６．２ 単回用量又は分割用量における約２０ｍｇ～約５０ｍｇの全日用量で対象に投与される、実施形態２６．１に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．３ 単回用量又は分割用量における約２０ｍｇの全日用量で対象に投与される、実施形態２６．１又は２６．２に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．４ 単回用量又は分割用量における約５０ｍｇの全日用量で対象に投与される、実施形態２６．１～２６．３のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．５ 約１０ｍｇの用量で１日２回対象に投与される、実施形態２６．１～２６．４のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．６ 約１０ｍｇの用量で約１４連続日にわたって１日２回対象に投与される、実施形態２６．１～２６．５のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．７ 約２５ｍｇの用量で１日２回対象に投与される、実施形態２６．１～２６．６のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．８ 約２５ｍｇの用量で約７０連続日にわたって１日２回ヒト対象に投与される、実施形態２６．１～２６．７のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．９ 食品を消費中又は消費後に対象に投与される、実施形態２６．１～２６．８のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１０ 対象へのＮＬＲＰ３阻害剤の２つの後続用量の投与間に約１０～１４時間の時間間隔がある、実施形態２６．１～２６．９のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１１ 前記変形性関節症は、膝変形性関節症である、実施形態２６．１～２６．１０のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１２ ＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、ベースラインからの変化に基づくＫＯＯＳスコアによって判定する場合、変形性関節症に冒された関節における疼痛を低減する、実施形態２６．１～２６．１１のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１３ ＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、ダイナミック造影（ＤＣＥ）－ＭＲＩによるＫ^{ｔｒａｎｓ}から測定された滑膜炎の活動性レベルにおけるベースラインからの変化によって判定する場合、変形性関節症に冒された関節の炎症レベルを低減する、実施形態２６．１～２６．１２のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１４ 血清高感度Ｃ反応性タンパク質のレベルは、対象において、ベースラインからの変化によって判定する場合、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％低下する、実施形態２６．１～２６．１３のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１５ ＩＬ－１β又はＩＬ－１８のレベルは、対象において、ベースラインからの変化によって判定する場合、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％低下する、実施形態２６．１～２６．１４のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１６ 対象は、皮疹を全く示さない、実施形態２６．１～２６．１５のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１７ 対象に経口的に投与される、実施形態２６．１～２６．１６のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１８ 錠剤製剤中に含まれる、実施形態２６．１～２６．１７のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．１９ 少なくとも１つのさらなる治療薬を投与することを含む、実施形態２６．１～２６．１８のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２０ 化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩：

である、実施形態２６．１～２６．１９のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２１ 化合物ＩＡ、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態２６．２０に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２２ 化合物ＩＡは、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有する、実施形態２６．２１に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２３ 化合物ＩＢ、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態２６．２０に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２４ 化合物ＩＢは、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率を有する、実施形態２６．２３に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２５ 対象は、ヒト対象である、実施形態２６．１～２６．２４のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤
２６．２６ 実施形態２６．１～２６．２５のいずれか１つに従う使用のための、実施形態２６．２０～２６．２４のＮＬＲＰ３阻害剤を含む医薬組成物

本明細書に記載の方法及び使用の様々な実施形態は、本文書中の以下及び他の箇所に含まれる。各実施形態において特定される特徴を他の具体的特徴と組み合わせることで、さらなる実施形態を提供できることは理解されるであろう。

本明細書において、以下の実施形態が、化合物Ｉに限定されない、任意のＮＬＲＰ３阻害剤の使用に関することが教示される。好ましくは、以下の実施形態の化合物Ｉは、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．５％の鏡像体過剰率での化合物ＩＡ（すなわち、Ｒ鏡像異性体）である。好ましくは、化合物ＩＡは、少なくとも９０％の鏡像体過剰率の場合である。より好ましくは、化合物ＩＡは、少なくとも９５％の鏡像体過剰率の場合である。

いくつかの実施形態では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。さらに特定の実施形態では、医薬組成物は、全体又は粉砕錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、各単位用量で、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、又は約１００ｍｇを含む。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおける使用のための、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が本明細書に提供される。

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象に経口的に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩は、全体又は細分化された、すなわち、投与前に粉砕された状態のいずれかで投与される錠剤の形態である。特定の実施形態では、例えば患者が嚥下できない場合、化合物Ｉは、経鼻胃管を介して投与することができる。

化合物Ｉの合成
化合物Ｉ、ＩＡ及びＩＢは、国際公開第２０１９／０２３１４７号パンフレット、例えば、４、５及び６において定義された、並びに以下に詳述されるとおりの合成に従って合成された。しかし、化合物は、様々な方法で収集し、異なる反応順序及び／又は異なる試薬を可能にするモジュラー様式での関連する反応手順を用いて最終的分子を構築することができる。

反応の進行は、ＴＬＣ又はＬＣ－ＭＳによって監視されることが多かった。生成物の同一性は、ＬＣ－ＭＳによって確認されることが多かった。ＬＣ－ＭＳは、以下の方法を用いて記録された：
方法Ａ：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ、Ｃ１８、３×５０ｍｍ、２．５ｕｍのカラム、１．０ｕＬの注射、１．５ｍＬ／分の流速、９０～９００ａｍｕのスキャン範囲、１９０～４００ｎｍのＵＶ範囲、ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）及び水（０．０５％ＴＦＡ）による５～１００％（１．１分）、１００％（０．６分）の勾配、２分間の全実行時間

最終標的は、分取ＨＰＬＣによって精製された。分取ＨＰＬＣは、以下の方法を用いて実施された：
方法Ｂ：分取ＨＰＬＣ：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ（１９×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ、ＵＶ検出２５４／２１０ｎｍ

ＮＭＲは、ＢＲＵＫＥＲ ＮＭＲ ３００．０３ＭＨｚ、ＤＵＬ－Ｃ－Ｈ、ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤＴＭ３００、ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ３００Ｂ－ＡＣＳＴＭ１２０又はＢＲＵＫＥＲ ＮＭＲ ４００．１３ＭＨｚ、ＢＢＦＯ、ＵＬＴＲＡＳＨＩＥＬＤＴＭ４００、ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００、Ｂ－ＡＣＳＴＭ１２０又はＢＲＵＫＥＲ ＡＣ２５０ ＮＭＲ装置で記録され、ＴＭＳをｐｐｍ（百万分率）単位で測定された参照とした。

化合物Ｉ：

化合物Ｉ：Ｎ’－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド
ステップ１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ’－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド（中間体Ｉ）（３３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液に、ＮａＨ（６０％ｗｔ、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、これに続き、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（２０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液をＲＴで１２時間撹拌した。次に、反応を、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×１０ｍＬのＤＣＭにより抽出し、組み合わせた有機層を真空下で濃縮した。これにより、５３５ｍｇ（粗製）の表題化合物が褐色オイルとして得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：５３５．０（Ｍ＋１）．

ステップ２：Ｎ’－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド：
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ’－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド（５３５ｍｇ、粗製、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液に、ＨＦ／Ｐｙ（７０％ｗｔ、１４３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で液滴添加した。溶液をＲＴで４時間撹拌した。次に、反応を、１０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を、３×１０ｍＬの酢酸エチルにより抽出し、組み合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／水による方法Ｂを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した（１０分以内に２０％～６０％）。これにより、１８９ｍｇ（４５％、２ステップ）の化合物Ｉが白色固体として得られた。
化合物Ｉ：ＭＳ－ＥＳＩ：４２１．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．

化合物ＩＡ及び化合物ＩＢ：

化合物ＩＡ及びＩＢ：（Ｒ）及び（Ｓ）－Ｎ’－（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イルカルバモイル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド：
ステップ３：キラル分離
前ステップに記載のとおりに得られた化合物Ｉの生成物（１８９ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより以下の条件を用いて分離した：カラム、ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２^＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）及びＥｔＯＨ（１６分にわたり２０％ＥｔＯＨを保持）；流速、２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、７０ｍｇの化合物ＩＢ（フロントピーク、９９％ｅｅ）が白色固体として得られ、６５ｍｇの化合物ＩＡ（第２のピーク、９７．５％ｅｅ）が白色固体として得られた。
化合物ＩＢ：ＭＳ－ＥＳＩ：４２１．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
化合物ＩＡ：ＭＳ－ＥＳＩ：４２１．０（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．

スキーム１の中間体Ｉが、国際公開第２０１９／０２３１４７号パンフレットに記載された合成に従って、また以下のスキーム２に提示されるとおりに合成された。

中間体Ｉ：

Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－５－スルホニミダミド：
ステップ１：２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール：
５００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（３００ｍＬ）中の１－（チアゾール－２－イル）エタノン（２０ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジオール（１９．５ｇ、３１４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液に、ＴｓＯＨ（２．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流させ、還流中、水を溶液から分離した。得られた溶液を２００ｍＬの水で希釈し、２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に真空下で濃縮した。これにより、２６．６ｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色オイルとして得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：１７２．０（Ｍ＋１）．

ステップ２：２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール－５－スルホンアミド：
窒素でパージし、窒素下で維持した５００ｍＬの３首丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール（１４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続き、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中、２．５Ｍ、３５．２ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で攪拌しながら液滴添加した。得られた溶液を－７８℃で０．５時間撹拌し、次にＳＯ_２を上記反応混合物に導入した。反応をＲＴまで徐々に加温し、次にＮＣＳ（１２．８ｇ、９５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。固体を濾過した。得られた濾液を真空下で濃縮し、次にＤＣＭ（１６０ｍＬ）で希釈した。それに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のアンモニアの飽和溶液を添加した。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテルの勾配（１：２０～１：５）で溶出させた。これにより、１２．５ｇ（６１％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２５１．０（Ｍ＋１）．

ステップ３：２－アセチルチアゾール－５－スルホンアミド：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール－５－スルホンアミド（１２．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。それに、ａｑ．ＨＣｌ（４Ｎ、５０．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を７０℃で６時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬの水で希釈し、２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテルの勾配（１：２～１：１）で溶出させた。これにより、９．３ｇ（９０％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２０７．０（Ｍ＋１）．

ステップ４～６では、化合物Ｚをスキーム３で示した化合物Ｙに変換するための特異的な手順と同じ手順を用いて、化合物Ｉ－ｄから中間体Ｉが得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３３６．１（Ｍ＋１）．

化合物Ｙ：

Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホニミダミド：
ステップ１：２－メルカプトチアゾール－５－カルボン酸メチル：
２Ｌの丸底フラスコに、２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）、ナトリウムヒドロゲンスルフィド（５０ｇ、８９０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次に水／氷槽で０℃まで冷却した。溶液のｐＨ値を、塩化水素（１Ｎ）で３に調整した。固体を濾過によって収集した。これにより、６３．２ｇ（８０％）の表題化合物が淡黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：１７６．０（Ｍ＋１）．

ステップ２：２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチル：
１Ｌの丸底フラスコに、２－メルカプトチアゾール－５－カルボン酸メチル（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及び酢酸（３００ｍＬ）を入れた。これに続き、次亜塩素酸ナトリウム（３００ｍＬ、８％～１０％ｗｔ．）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液をＲＴで２時間撹拌し、次に５００ｍＬの水で希釈した。溶液を３×３００ｍＬのＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を２×３００ｍＬの鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ＤＣＭ中の黄色溶液としての粗生成物を次のステップで使用した。

ステップ３：２－スルファモイルチアゾール－５－カルボン酸メチル：
２Ｌの丸底フラスコに、ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の粗溶液として、２－（クロロスルホニル）チアゾール－５－カルボン酸メチルを入れた。溶液に、ＮＨ３（ｇ）を０℃未満で２０分間導入した。得られた溶液をＲＴで１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５～１：３）で溶出させた。これにより、２３ｇ（７５％、２ステップ）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２２３．０（Ｍ＋１）．

ステップ４：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド：
窒素でパージし、窒素下で維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－スルファモイルチアゾール－５－カルボン酸メチル（１５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続き、ＭｅＭｇＢｒ／ＴＨＦ（３Ｍ、９０ｍＬ）を０℃で攪拌しながら液滴添加した。得られた溶液をＲＴで１４時間撹拌し、次に１００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５～１：３）で溶出させた。これにより、１１．５ｇ（７８％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：２２３．０（Ｍ＋１），２２１．０（Ｍ－１）（それぞれ、正及び負イオンモード）。

ステップ５：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド：
窒素でパージし、窒素下で維持した２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。次に、それに、ＮａＨ（６０％ｗｔ、１．８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を氷／水槽に少しずつ添加した。水／氷槽内で２０分間撹拌後、これに続き、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（４．１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液をＲＴで４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗固体を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）（２×１００ｍＬ）で洗浄した。これにより、６．８１ｇ（９０％）の表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３３７．１（Ｍ＋１），３３５．１（Ｍ－１）（それぞれ、正及び負イオンモード）。

ステップ６：Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホニミダミド：
窒素でパージし、窒素下で維持した１００ｍＬの３首丸底フラスコに、ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中のＰＰｈ_３Ｃｌ_２（３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続き、ＤＩＥＡ（１．５４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＲＴで撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液をＲＴで１０分間撹拌した。これに続き、ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－スルホンアミド（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／水槽に撹拌しながら液滴添加した。得られた溶液を氷／水槽内で３０分間撹拌した。それに、ＮＨ_３（ｇ）を０℃未満で１５分間導入した。得られた溶液をＲＴで２０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。溶液を鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗固体をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムにより酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：３）でさらに精製した。元の洗浄された固体及びシリカゲル精製からの固体を組み合わせた。これにより、１．２ｇ（６０％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ－ＥＳＩ：３３６．１（Ｍ＋１）．１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ）．

以下の略称は、指定された意味を有する：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＢＴＣ＝クロロギ酸トリクロロメチル
Ｂｏｃ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｄａｖｅｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＡ＝ジフェニルリン酸アジド
ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ＝モル／Ｌ
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳＡ＝メタンスルホン酸
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモサクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ－クロロサクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰＰｈ_３Ｃｌ_２＝ジクロロトリフェニルホスホラン
Ｐｙ＝ピリジン
ＲＴ＝室温
Ｒｔ＝保持時間
Ｒｆ＝遅延因子
Ｓａｔ．＝飽和
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物
ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル塩化物
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴｓＯＨ＝４－メチルベンゼンスルホン酸
ＵＶ＝紫外線
ｂ．ｉ．ｄ．＝１日２回
ＷＣＣ＝白血球数
ＥＰ＝エンドポイント
ｙ＝年
ｙ／ｎ＝有／無

以下の実施例は、本明細書に記載の方法及び使用を例示する。しかし、それらは、記載される方法及び使用の範囲を限定することが決して意図されない。実施形態の他の変形は、当業者に容易に理解されるであろうし、添付の特許請求の範囲によって包含される。

実施例１：化合物ＩＡを用いる臨床試験
この試験に登録した参加者における化合物ＩＡの開始用量は、忍容性を評価するため、総治療期間が１２週になるように、１０ｍｇで２週間にわたる１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、その後、２５ｍｇで１０週間にわたるｂ．ｉ．ｄ．に至る単一ステップの用量漸増として設定する。初期投与レベルは、主にファーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験からのデータに対して選択し（実施例２）、３０、１００、及び２００ｍｇの化合物ＩＡを１日１回投与した一部の参加者において、皮疹が認められている。皮疹の機序はいまだ未知であるが、ｂ．ｉ．ｄ．投与の場合、リスクを潜在的に軽減できることから、探索中である。化合物ＩＡの忍容性を評価することに加えて、より低い１０ｍｇの用量でｂ．ｉ．ｄ．の２週の導入期間は、末梢ＰＤマーカー阻害の範囲についての情報も得られるであろう。

無作為化、２アーム、プラセボ対照の参加者及び治験責任医師盲検第２相試験では、症候性膝変形性関節症を有する患者における化合物ＩＡの有効性、安全性及び忍容性を調査する。図１は、化合物ＩＡ（すなわち、化合物ＩのＲ鏡像異性体）による治療プロトコルの図式的概観である。臨床試験の第１アームでは、１０ｍｇの化合物ＩＡを、１３連続日にわたり１日２回、そして１０ｍｇを１４日目の午前中に経口投与する、すなわち、第１アームの総用量は２７０ｍｇである。試験の第２アームは、第１アーム直後に開始し：２５ｍｇを１４日目の夜間に投与し、次に２５ｍｇを６９日にわたり１日２回、そして８４日目の午前中に投与する、すなわち、第２アームの総用量は３５００ｍｇである。

この第２相試験では、症候性膝ＯＡを有する参加者における化合物ＩＡの安全性及び忍容性を評価するべきであり、膝痛の低減における化合物ＩＡの有効性は、ＫＯＯＳ（膝損傷及び変形性関節症転帰スコア）によって明示されるように判定するべきである。

主要目的におけるエンドポイント（ＥＰ）は、１２週目の膝損傷及び変形性関節症転帰スコア（ＫＯＯＳ）疼痛サブスケールにおけるベースラインからの変化である。

試験の二次目的は、次のとおりである：
－化合物ＩＡの安全性及び忍容性を評価するため；
－化合物ＩＡの炎症性関節構造の特徴に対する有効性を評価するため；
－化合物ＩＡの全身性炎症状態に対する効果を評価するため；
－血漿中の化合物ＩＡの薬物動態を評価するため；
－化合物ＩＡの、参加者の膝症状及び関連問題の経時的報告の改善における有効性を評価するため；
－化合物ＩＡの、参加者の膝症状の報告の改善における有効性を評価するため

二次目的におけるエンドポイント（ＥＰ）は、次のとおりである：
安全性エンドポイント（バイタルサイン、ＥＣＧパラメータ、安全性実験室評価及び有害事象を含む）；
１２週目のＤＣＥ－ＭＲＩによるＫ_{ｔｒａｎｓ}から測定された滑膜炎の活動性レベルにおけるベースラインからの変化；
２、４、８及び１２週目の血清高感度Ｃ反応性タンパク質レベル及び絶対好中球数におけるベースラインからの変化；
様々な時点（２週目及び１２週目）で化合物ＩＡの濃度を定量し、（限定はされないが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０－１２ｈ、及びＣｔｒｏｕｇｈを含む）血漿中のＰＫパラメータを導くための血漿サンプル中の変化；
２、４、８及び１２週目のＫＯＯＳサブスケール（他の症状、日常生活における機能、スポーツ及びレクリエーションにおける機能、膝関連の生活の質）におけるベースラインからの変化；
ベースラインから２、４、８及び１２週目にかけての疼痛についての数値評価尺度（ＮＲＳ）の変化

試験設計：
この試験では、無作為化、２治療アーム、並行群、参加者及び治験責任医師盲検のプラセボ対照設計を用いて、治療の１２週後の、約１０８名の症候性の炎症性膝ＯＡを有する参加者における経口化合物ＩＡの安全性及び忍容性を評価し、化合物ＩＡの有効性を、ＫＯＯＳ（膝損傷及び変形性関節症転帰スコア）による膝痛の低減によって明示されるように判定する。

試験は、適格性を評価し、参加者から非許可の薬物を低減させるために用いられる最大４５日のスクリーニング期間からなる。１日目の訪問時、適格な参加者を治療アームの１つに無作為化する。適格な参加者は、治療期間に入り、そこでは、彼らが１０ｍｇで１日２回の化合物ＩＡ又はプラセボを経口的に１４連続日かけて摂取する場合の２週の滴定期間から始まり、彼らが２５ｍｇで１日２回の化合物ＩＡ又はプラセボを経口的に摂取する場合の１０週の治療期間が後続することになる。試験訪問の終了は、最終投与の１５日後に行い、試験後の安全接触は、最終投与の３０日後に行うことになる。スクリーニングから試験の終了に至る全試験時間は、最大１９週であると予想される。

主要目的に対処するための評価は、治療期間の終了時（１２週目）に実施する。

試験は３つの期間を含む：
－スクリーニング期間：スクリーニング期間は、２回の訪問、スクリーニング訪問及びベースライン訪問からなる
－治療期間：治療期間は、５回の訪問からなる
－フォローアップ期間：患者は、試験訪問の終了時、最終投与の約１５日後にフォローアップとなる。さらに、安全性フォローアップコールは、最終投与の約３０日後に実施する

治療期間：
治療期間は、５回の訪問からなる：
－治療開始訪問（１日目）：全ての組み入れ基準を満たし、除外基準を満たさない参加者を登録し、全日用量が２０ｍｇ（１０ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．）の化合物ＩＡ又はマッチングプラセボ錠剤の１４連続日にわたる１日２回の摂取を開始する（１４日目に最終投与、午前投与）。初回投与として、化合物ＩＡの１０ｍｇ又はプラセボのいずれかを投与し、参加者に対して試験治療薬を調剤し、自宅での継続治療に備える。参加者は、彼らの利便的及びロジスティックな側面のため、参加者及び治験責任医師の裁量で、予定訪問の前日晩に居住してもよい
－参加者は、評価スケジュールの概要に従い、１４日目に評価する。治療が治験責任医師の判断及び指針に基づいて忍容性が良かったという条件で、彼らは、全日用量が５０ｍｇ（２５ｍｇのｂ．ｉ．ｄ．）の化合物ＩＡ又はマッチングプラセボ錠剤（ｂ．ｉ．ｄ．）の、１４日目に開始し（夜間投与のみ）１０週にわたる摂取を開始する。最終投与は、８４日目に実施する（午前投与のみ）
－参加者は、２８日目、５６日目、及び８４日目に評価を得る。現場スタッフは、２か月毎の訪問の間に少なくとも１回電話連絡し、参加者に彼らの試験治療薬の摂取を想起させる

フォローアップ期間：
参加者は、試験訪問の終了時、最終投与の約１５日後（９９日目）、試験評価の終了としてのフォローアップとなる。安全性フォローアップコールは、最終投与の約３０日後（１１４日目）に実施し、任意の潜在的な安全性事象を記録する

組み入れ基準：
この試験への組み入れに適格な参加者は、以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．任意の評価を実施する前に書面のインフォームドコンセントを入手しなければならない
２．治験責任医師と十分な意思疎通ができ、試験の要件を理解でき、それに従うことができる
３．インフォームドコンセントの署名日に、男性及び女性参加者＞＝５０歳及び＜＝８０歳
４．参加者は、スクリーニング時、試験に参加するため、少なくとも５０ｋｇの体重がなければならず、１８～３５ｋｇ／ｍ^２の範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）を有しなければならない。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２
５．スクリーニング時、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）＞＝１．８ｍｇ／Ｌ
６．スクリーニング前の最終３か月以内の大半の日にわたり、標的膝における疼痛（数値評価尺度［ＮＲＳ］５～９、包括）を伴う症候性ＯＡ。スクリーニング時、患者には、疼痛及び鎮痛薬の使用を記録するための日誌が与えられる。参加者は、ベースライン前の７日中少なくとも５日において日誌の内容に従い、スクリーニング及びベースライン時に、ＰＲＯ報告のＮＲＳ疼痛≧５～≦９を有しなければならない
７．疼痛の主因としては、スクリーニング時の広範囲疼痛指数（ＷＰＩ）スコア＜＝４に基づくと、標的膝におけるＯＡに起因する
８．スクリーニング及びベースライン時のインデックス膝におけるＫＯＯＳ疼痛サブスケールスコア＜＝６０
９．放射線疾患：スクリーニング時、Ｘ線によって確認された、ＯＡＲＳＩアトラスに従う、標的膝におけるＫ＆Ｌグレードが２又は３の膝変形性関節症
１０．１１の部位からの滑膜炎検出のための全膝の造影ＭＲＩ（ＣＥ－ＭＲＩ）に基づき、中等度（スコア９～１２）又は重度（スコア＞＝１３）のいずれかと定義される、スクリーニング時の活動性滑膜炎症 Ｇｕｅｒｍａｚｉ ｅｔ ａｌ ２０１１
１１．スクリーニング時の標準のアメリカリウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）（ＡＣＲ）の臨床及びＸ線撮影基準による主要な脛骨大腿骨膝ＯＡの診断
１２．標的膝における局所疼痛をコントロールするための鎮痛療法の現在使用：
・低用量オピオイドを含有する組み合わせ薬剤を含む、パラセタモール／アセトアミノフェンを摂取する患者は、添付文書／医師の指示に従い、この使用を継続することができる
・ＮＳＡＩＤ及び選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含むが、局所ＮＳＡＩＤ又はステロイドを含まない、任意の他の鎮痛薬を摂取する患者は、膝痛を含む任意の疼痛徴候に対して、スクリーニング時、添付文書／医師の指示に従い、低用量オピオイドを含有する組み合わせ薬剤を含む、パラセタモール／アセトアミノフェンに進んで切り替えなければならない。ＮＳＡＩＤは、専らレスキュー薬として許容されるが、任意のＰＲＯ評価前の４８時間以内又は５半減期以内のいずれか長い方で使用されてはならない
・グルコサミン又はコンドロイチンを摂取する患者は、これらをスクリーニングから進んで中断しなければならない

主要な除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、本試験への組み入れに適格でない
１．スクリーニング時、総ＷＢＣ数＜３，０００／μＬ、絶対末梢血好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／μＬ、ヘモグロビン＜８．５ｇ／ｄＬ（８５ｇ／Ｌ）又は血小板数＜１００，０００／μＬ
２．炎症性関節炎を伴う公知の自己免疫疾患（限定はされないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスを含む）、結晶性関節炎（痛風、偽痛風関連関節炎）、活動性急性若しくは慢性の膝関節の感染若しくは既往感染、膝に関わるライム病、反応性関節炎、全身性軟骨障害、中等度から重度の線維筋痛症（広範囲疼痛指数、ＷＰＩ，＞１９中４）、又は公知の全身性結合組織疾患

４．代謝性又は遺伝に基づく、関節症に関連する異常
５．参加者は、スクリーニング時の病歴及び治験責任医師による身体検査に基づき、不安定な標的膝関節、膝ハードウェア又は靱帯の不十分な再構築を有する
６．参加者は、スクリーニング時の治験責任医師の検査によると、インデックス膝に症候性の限局性膝蓋大腿疼痛を有する
７．スクリーニング前４週以内の、膝のＯＡに対する電気療法、鍼治療、及び／又はカイロプラクティック治療の使用
８．皮膚若しくは膝の感染又は免疫系を損ない得る感染、例えば、ＨＩＶ又は慢性Ｂ型若しくはＣ型肝炎感染を含む、任意の公知の活動性感染。ＣＯＶＩＤ－１９に特異的なもの：ＣＯＶＩＤ－１９に対するＰＣＲ又は抗原検査が初回投与前１週以内に完了することは高度に推奨される。検査を実施する場合、試験への登録前に陰性の検査結果が求められる。追加検査は、治験責任医師の裁量で行うことができる。ＣＯＶＩＤ－１９検査は、鼻又は咽頭スワブを介して完了する必要がある。検査を実施しない場合、治験責任医師は、ソースの文書化において、検査すること、及び検査しないことの理論的根拠に関しての参加者との彼らの考察を文書化しなければならない。この要件は、現場が位置する国によりパンデミックの終結が宣言される場合には無視し、パンデミックが再発する場合には再開することができる
９．限定はされないが、治験責任医師による判断として、参加者の安全性又は試験手順とのコンプライアンスを脅かし得る、躁病、双極性障害、精神障害、統合失調症、又は分裂情動性障害、抑うつ又は不安の病歴を含む、診断されたあらゆる精神医学的状態
１０．スクリーニングの５年以内のリンパ増殖性疾患若しくは任意の公知の悪性腫瘍の病歴又は任意の臓器系の悪性腫瘍の病歴（治療されており、スクリーニング前３か月以内に再発の証拠が認められない基底細胞がん若しくは日光角化症、又は除去されている子宮頸部の原位置癌若しくは非侵襲性悪性結腸ポリープを除く）
１１．最近（スクリーニング前１年以内に）移植された、又は試験期間以内に（いずれかの側に）予見された、症候性臀部ＯＡ又は臀部人工器官
１２．臨床又はイメージング評価に基づく、軟骨下脆弱性骨折、骨折（スクリーニング前６か月未満以内の急性又は亜急性）又は骨挫傷、骨壊死、骨軟骨病変、悪性骨髄浸潤、固形腫瘍、５０％を超えるメニスカスの突出及び／又は軟化した半月板及び／又は膝蓋大腿異形成を含む、膝を冒している他の病理
１３．病歴及び／又は治験責任医師による身体検査に基づく、不安定な標的膝関節（限定はされないが、外傷後又は先天性の弛緩症を含む）又は靱帯の不十分な再構築
１４．禁止薬物の使用：膝への任意の局所ｉ．ａ．治療、例えば限定はされないが、１日目前１２週以内の関節内補充療法及びコルチコステロイド；１日目前４週以内の経口コルチコステロイド＞５ｍｇ／日による長期治療（＞１４日）；１日目前２週以内の経口グルコサミン、コンドロイチン硫酸塩、又は軟骨修復に対して潜在的活性を有する任意の機能性食品；ＰＲＯ評価から、４８時間又は５半減期以内のいずれか長い方での全身性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤；任意の他の免疫調節薬、又はスクリーニングの２８日若しくは５半減期以内（地方条例によって要求される場合にはいずれか長い方）で、若しくは予想されるＰＤ効果がベースラインまで回復するまで、中断若しくは異なる薬への切替えができない治療
１５．スクリーニング時、Ｘ線を用いて測定された、標的膝における７．５度を超える重度のアライメント不良（内反又は外反のいずれか）
１６．ＭＲＩを受けることができないか若しくは進んで受けようとしない、又はＭＲＩに対する禁忌（例えば、金属インプラント、金属異物、ペースメーカー、除細動器）を有する参加者、又はガドリニウムベースの薬剤の使用に対し、例えば、ガドリニウムベースの造影剤に対して以前の重篤なアレルギー性／アナフィラキシー様反応を有する患者；重篤な腎疾患（スクリーニング時及びベースライン時、ＣＫＤ－ＥＰＩ式［ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｋｉｄｎｅｙ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ＫＤＯＱＩ／ｇｆｒ＿ｃａｌｃｕｌａｔｏｒ］を用いて計算されたｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分又は尿ディップスティック検査で＞＝２＋のタンパク質）、又は腎機能の急性増悪を有する患者
１７．患者の判断による、スクリーニング前の最終３か月以内の大半の日にわたる、対側膝における中等度～重度疼痛
１８．いずれかの膝における膝置換の病歴、又は予定された膝置換（部分的又は全体的）。骨軟骨移植術、マイクロフラクチャー術、ひざ関節半月板切除術＞５０％又は骨切除術を含む、標的膝における任意の他の以前の外科的処置。スクリーニング前６か月以内の、又は試験中に予定された、標的膝の関節鏡検査又は洗浄
１９．治験薬の投与中及び停止後１５日間、高度に有効な避妊方法を用いない限り、生理学的に妊娠する能力のある全ての女性と定義される、出産能力のある女性
２０．妊娠中又は保育中（授乳中）の女性
２１．以下のような試験に参加している参加者における、有意な安全性リスクを示すＥＣＧ異常の病歴又は現診断：
－ペースメーカーを用いない、随伴性の臨床的に有意な心不整脈、例えば、持続的な心室頻脈、及び臨床的に有意な２度又は３度ＡＶブロック
－家族性ＱＴ延長症候群の病歴又は多形性心室頻拍の既知の家族歴
２２．予想される初回投与前１２か月以内の薬物乱用若しくは不健康なアルコール使用の病歴、又はスクリーニング訪問時に実施される実験室アッセイによって示されるような乱用の証拠
２３．試験治療薬若しくは賦形剤のいずれか又は類似の化学クラスの薬剤に対する過敏症の病歴
２４．登録の５半減期以内、又は予想された薬力学的効果がベースラインに回復するまでのいずれか長い方での他の治験薬の使用
２５．一次膝変形性関節症に加えて、脊椎／手／肩／臀部／足／他の一次変形性関節症が認められる場合、それはスクリーニング前の少なくとも３か月にわたり認められている必要があり、治験責任医師の判断による診断及び症状が文書化される必要がある
２６．以下の疾患の潜在的な標的関節における病歴又は任意の証拠を伴う二次変形性関節症：化膿性関節炎、炎症性関節疾患、痛風、偽痛風の再発性エピソード、骨のパジェット病、関節骨折、オクロノーシス、先端巨大症、血色素症、ウイルソン病、一次性骨軟骨腫症、遺伝性障害、コラーゲン遺伝子突然変異
２７．参加者は、シトクロムＣＹＰ２Ｃ９酵素の強力な又は中等度の誘導因子及び／又はＣＹＰ２Ｃ９の強力な阻害剤及び／又はＣＹＰ３Ａの強力な誘導因子であることが知られる併用薬を摂取し、治療では、１日目前の５半減期又は１週以内（いずれか長い方）及び試験期間にわたり、中断又は異なる薬への切替えができない
２８．限定はされないが、ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、血清ビリルビン、アルブミン及びプロトロンビン時間を含む、異常な肝機能検査値（以下に定義されるとおり）によって示されるような臨床的に有意な肝疾患又は肝傷害の病歴。治験責任医師は、以下の基準によって指導される必要がある：
－任意の単一パラメータが２×正常上限（ＵＬＮ）を超えてはならない
２９．ＣＹＰ２Ｃ９^＊３対立遺伝子のホモ接合性担体と定義される、ＣＹＰ２Ｃ９ ^＊３／^＊３遺伝子型を有する参加者
３０．膝関節以外における一次変形性関節症の症状の発症、又は診断＜スクリーニング前３か月
３１．１日目（すなわち、化合物ＩＡの初回投与）の４週以内の生ワクチン
３２．腎結石症を含む腎疾患の既知の病歴

有効性評価：
このセクションにおいて説明された有効性評価は、両方の治療アームにおける全ての参加者において評価する。疼痛（一次エンドポイント）は、患者報告転帰（ＰＲＯ）によって評価する。薬力学的サンプルを収集する。

滑膜炎（二次エンドポイント）、関節軟骨の体積／厚さ及び浸出液体積（探索的エンドポイント）は、ＭＲＩから評価する。

薬力学的（ＰＤ）サンプルは、プラセボ群を含む、全ての参加者において、全ての用量レベルで取得し、評価する。

患者報告転帰（ＰＲＯ）：
参加者には、他の臨床的評価が行われる前の予定訪問時に完了されるべきＰＲＯ尺度が設けられる。質問票は、参加者に最も馴染みのある言語で完成させる必要がある。参加者には、ＰＲＯ尺度を完了するのに十分な空間及び時間が与えられる必要がある。ＰＲＯ尺度のありとあらゆる部分を完成させることに対する参加者の拒否は、症例報告／記録形式（ＣＲＦ）において文書化する必要がある。試験スタッフは、集められたＰＲＯ尺度を完成について点検し、参加者に尋ねることで、あらゆる欠けている回答を完成させる必要がある。参加者によって記載されたあらゆる求められていないコメントを含む、完成されたＰＲＯは、任意の臨床試験が実施される前、潜在的なＡＥ又はＳＡＥを含み得る回答について、治験責任医師によってレビュー及び評価がなされなければならない。ＡＥ又はＳＡＥが確認される場合、試験の治験責任医師は、完成された質問票中に報告された回答を変更するように参加者を促すべきでない。

膝損傷及び変形性関節症転帰スコア（ＫＯＯＳ）：
膝関連疼痛は、規則的間隔で集められた膝損傷及び変形性関節症転帰スコア（ＫＯＯＳ）尺度を用いて、一次エンドポイントとして評価される（Ｒｏｏｓ ＥＭ，Ｄａｖｉｓ ＡＭ（２０１２）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｏｓｓ－ｃｕｌｔｕｒａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＰＲＯｓ）ｉｎ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．ｐ．４－５．）。ＫＯＯＳは、５つのサブスケール：疼痛、他の症状、日常生活の活動性（ＡＤＬ）、スポーツ及びレクリエーションの機能（Ｓｐｏｒｔ／Ｒｅｃ）、及び膝関連の生活の質（ＱｏＬ）に大別された４２項目を含む。各サブスケールは、０～１００のスケールで別々にスコア化され、より高い数は、より良好な状態を示す（Ｃｏｌｌｉｎｓ ＮＪ，Ｍｉｓｒａ Ｄ，Ｆｅｌｓｏｎ ＤＴ，ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｋｎｅｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｎｅｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＫＤＣ）Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｋｎｅｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｆｏｒｍ，Ｋｎｅｅ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｃｏｒｅ（ＫＯＯＳ），Ｋｎｅｅ Ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｃｏｒｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＫＯＯＳ－ＰＳ），Ｋｎｅｅ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｕｒｖｅｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＫＯＳ－ＡＤＬ），Ｌｙｓｈｏｌｍ Ｋｎｅｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｃａｌｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｋｎｅｅ Ｓｃｏｒｅ（ＯＫＳ），Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ），Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＡＲＳ），ａｎｄ Ｔｅｇｎｅｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＴＡＳ）．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．ｐ．Ｓ２０８－２８）。ＰＲＯ ＫＯＯＳスコアは、ＯＡ臨床試験において伝統的に使用されているＷＯＭＡＣスコアの拡大バージョンである（ＫＯＯＳ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ ２００３）。ＫＯＯＳは、ＷＯＭＡＣ ＯＡインデックスＬＫ３．０をその完全なオリジナルの形式において含み、ＷＯＭＡＣスコアは、計算可能である。したがって、ＫＯＯＳスコアは、スポーツ及びレクリエーションの機能、並びに膝関連の生活の質も含むことから、より包括的な評価を提供する。ＫＯＯＳは、参加者が完成させるのに約１０分を必要とする。

数値評価尺度（ＮＲＳ）：
２４時間のリコール期間を伴い、臨床試験において疼痛を評価するために伝統的に使用された、疼痛についての数値評価尺度（ＮＲＳ）（Ｈａｗｋｅｒ ＧＡ，Ｍｉａｎ Ｓ，Ｋｅｎｄｚｅｒｓｋａ Ｔ，ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｐａｉｎ：Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｐａｉｎ（ＶＡＳ Ｐａｉｎ），Ｎｕｍｅｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｐａｉｎ（ＮＲＳ Ｐａｉｎ），ＭｃＧｉｌｌ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＰＱ），Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ ＭｃＧｉｌｌ Ｐａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＦ－ＭＰＱ），Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ Ｇｒａｄｅ Ｓｃａｌｅ（ＣＰＧＳ），Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ－３６ Ｂｏｄｉｌｙ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ（ＳＦ－３６ ＢＰＳ），ａｎｄ Ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎｄ Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｐａｉｎ（ＩＣＯＡＰ）．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．ｐ．Ｓ２４０－５２）を規則的間隔で評価し、試験全体を通じて、適格性を確認し、疼痛状態を評価する。

広範囲疼痛指数（ＷＰＩ）：
広範囲疼痛指数（ＷＰＩ）をスクリーニング時に限って評価し、標的膝以外の領域に起因する実質的な疼痛、線維筋痛症、又は疼痛評価に干渉し得る他の未診断疾患を有する参加者を除外する。

疼痛日誌：
さらに、疼痛日誌は、スクリーニングから始まり、１２週試験中の毎日、参加者によって完成され、各訪問時、ＣＲＦに送られる。この日誌を用いて、基本的な疼痛薬、レスキュー薬及び疼痛レベルを毎日記録する。参加者は、時期を選んでもよいが、自らの疼痛強度を毎日ほぼ同じ時点で評価する必要がある。日誌中のＮＲＳ疼痛評価及び試験訪問中に実施したＮＲＳ疼痛評価は、ＣＲＦにおいて別々に文書化する必要がある。スクリーニングから８４日目にかけての各試験訪問時、参加者には、次の予定された訪問まで、少なくともその期間をカバーする新しい疼痛日誌を提供しなければならない。疼痛薬の処方又は使用は、セクション６．２．１に従い、併用薬としてやはり文書化する必要がある。

膝ＭＲＩ：
標的膝からＭＲＩを取得し、活動性滑膜炎を有する参加者を選択し、膝を介して軟骨及び他の構造を可視化する。イメージングプロトコルを開発し、治療中、滑膜炎、浸出液体積、並びにインデックス領域（すなわち、ＫＬ２－３を有するＯＡ参加者において最も多くの軟骨損傷が生じる領域）内の軟骨の体積及び厚さにおける変化を定量する。インデックス領域は、膝における大腿内側前方（ＦＭＡ）、中央（ＦＭＣ）及び後方（ＦＭＰ）の軟骨サブ領域の統合と定義される。この手法は、膝炎症の低減における化合物ＩＡの有効性及びこの応答が疼痛の低減と相関するか否かを実証することになる。それを用いて、インデックス領域内の軟骨の体積及び厚さの変化を定量することもできる。さらに、動的造影（ＤＣＥ）ＭＲＩ手法を使用した滑膜炎の活動性レベルの評価は、膝炎症の低減における化合物ＩＡの有効性及びこの応答が疼痛の低減と相関するか否かを実証することになる。

治療期間の安全性は、ラット及びカニクイザルにおける１３週ＧＬＰ毒物学試験によって支持される。参加者において食物が２５ｍｇでｂ．ｉ．ｄ．投与された、予想される平均定常状態の１日あたりの全身薬物曝露は、遊離ＡＵＣ（１４倍）又はＣｍａｘ（１７倍（全体）及び３４倍（遊離））に対してさらにより大きい安全性マージンを有するラットにおいて、平均ＮＯＡＥＬ血漿ＡＵＣより約７倍低い状態を維持することになる。さらに、予想される平均定常状態の薬物曝露（全体及び非結合）は、サルにおいて、１５０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬ用量（最高試験用量）で記録された曝露より少なくとも４９倍低い状態を維持することになる。

１３週ＧＬＰ毒物学試験に基づいて２５ｍｇでｂ．ｉ．ｄ．投与された化合物ＩＡについての安全性マージン：

薬物－薬物相互作用の課題：
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）基質／修飾因子及び化合物ＩＡの薬物－薬物相互作用臨床試験についての評価及び推奨は、インビトロ／前臨床データ及び生理学ベースのＰＫシミュレーションに基づく。化合物ＩＡは、主に、主要な寄与酵素としてＣＹＰ２Ｃ９（６８％）及びＣＹＰ３Ａ４（２９％）による肝ＣＹＰ媒介性代謝を介して除去されることが予想される。ＣＹＰ２Ｃ９代謝群の少ない参加者は、この試験から除外されることになる。

治療期間及び十分な安全性マージンを考慮すると、化合物ＩＡの投与は、たとえ化合物ＩＡへの曝露が増加した条件下であっても安全と考えられる。

禁止薬物及び植物療法：
－抗拒絶／免疫調節療法（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ又は他の治験薬ＩＬ－１／ＮＬＲＰ３の結合又は阻害療法）
－生ワクチン
－カルバマゼピン、エンザルタミド、ルマカフトール、フェノバルビタール、フェニトイン、リファブチン、ミトタン及びセントジョーンズワート（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ）（セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ））を含む、ＣＹＰ２Ｃ９の強力な又は中等度の誘導因子又はＣＹＰ３Ａの強力な誘導因子
－ミコナゾール、ベルベリン（植物製剤）、スルファフェナゾール、フルコナゾール、レスベラトロール（植物製剤）を含む、ＣＹＰ２Ｃ９の強力な阻害剤
－他の治験薬

注意して使用すべき薬剤：
－ＣＹＰ３Ａによって代謝される薬剤：インビトロ代謝試験によると、化合物ＩＡがアイソザイムＣＹＰ３Ａによって代謝された薬剤基質の代謝を誘導する可能性を有し得ることが示された。したがって、治験責任医師は、彼らの判断で、ＣＹＰ３Ａ４／５によって代謝されることが知られる併用薬を投与することができる。こうした薬物療法を受ける患者は、用量滴定又は併用薬の増加を必要とし得る。特に、化合物ＩＡを、ＣＹＰ３Ａの感受性基質であり、且つ／又は狭い治療指数を有する薬剤と同時投与する場合には、注意が必要である
－強力な又は中等度のＣＹＰ３Ａの阻害剤である薬剤：化合物ＩＡがＣＹＰ３Ａの基質としてインビトロで同定されたため、抗ウイルス薬（例えば、リトナビル）、抗真菌薬（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール）及び抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン）などの強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤と同時投与する場合の化合物ＩＡの全身曝露の増加は、除外することはできない。治験責任医師は、彼らの判断で、公知のＣＹＰ３Ａの阻害剤を同時投与することができるが、それらの持続時間はできるだけ短く保持される必要があり、患者は厳密に監視しなければならない

実施例２：臨床ファーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験：
試験設計
４つのパートから構成された試験設計：単回漸増投与（ＳＡＤ；パートＡ）、錠剤製剤の相対的バイオアベイラビリティ（パートＢ）、複数回漸増投与（ＭＡＤ；パートＣ）、並びに相対的バイオアベイラビリティ及び食物効果（パートＤ）（図２；ＲＦ＝参照製剤（結晶懸濁液）；Ｔ２＝試験製剤２（結晶錠剤）；Ｔ３＝試験製剤３（噴霧乾燥分散懸濁液）；Ｔ４＝試験製剤４（カプセル化結晶錠剤））。パートＡ及びパートＣの各群において、８名の対象は、３：１の比で無作為化され、化合物ＩＡ（６名の対象）又はマッチングプラセボ（２名の対象）を摂取した。

パートＡの場合、８名の適格対象の８つのコホートを登録した。各対象は、単回経口用量の化合物ＩＡ（３、１０、３０、１００、３００ｍｇの結晶懸濁液及び１００、３００、６００ｍｇの噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）を絶食条件下で摂取した。これがＦＩＨ試験であったことから、まず２名のセンチネル対象に投与し、少なくとも２４時間前、コホートの残りに投与し、最大安全性を保証した。パートＡからのデータが結晶及びＳＤＤ製剤の適切な比較を提示したことから、パートＢをスキップした。

パートＣの場合、適格対象を６つの異なるコホートに登録した。各対象は、１日１回（ＱＤ）の複数回用量の化合物ＩＡ（１４日間の１０、３０ｍｇの結晶懸濁液及び１００、２００ｍｇのＳＤＤ）を絶食条件下で、及び（１３日間の２５、５０ｍｇのカプセル化結晶錠剤及び１４日目の単回用量又はプラセボ）を給食条件下で摂取した。対象には、パートＣにおいて、パートＡにおける先行群からの利用可能な安全性、忍容性及びＰＫデータのレビューに従って投与した。

パートＤは、対象６名の１群からなる、非盲検、無作為化、３期間クロスオーバー設計を有した。化合物ＩＡの結晶錠剤製剤のＰＫを、給食及び絶食条件の間で、また化合物ＩＡの結晶懸濁液の絶食条件下でのＰＫと比較した。対象は、化合物ＩＡの３回投与を受け、各投与間に７～１４日の休薬期間を設けた（投与１：絶食条件下で１００ｍｇの経口懸濁剤；投与２：絶食条件下で１００ｍｇの経口錠剤；投与３：絶食条件下で１００ｍｇの経口錠剤）。これらの投与に基づき、対象を、ウィリアムズ設計を用いて調製した、６つの治療シークエンスの１つ（１シークエンスあたり１名の対象）に無作為に割り当てた。

対象
適格対象は、肥満度指数（ＢＭＩ）が≧１８．５及び≦３０．０ｋｇ／ｍ^２である、１８～６４歳の健常な男性及び女性であった。２つ以上のパート又は群に参加した対象はいなかった。任意の試験手順前に、書面のインフォームドコンセントが得られた。パートＤに参加する対象は、指定の時間枠内に、全体的に高脂肪の朝食を進んで消費し、消費することができる必要があった。対象は、主要な精神障害の病歴、知的障害の診断、臨床的に有意なバイタルサインの異常、及び（初回）薬剤投与前９０日以内からフォローアップを通じてのタバコ製品の使用を有した場合、除外された。

盲検
パートＡ及びＣでは、ラベルに基づいて区別することができない積極的治療及びプラセボ治療は、見かけ上同一であり、味及び臭いが類似した。盲検を維持するため、同数の錠剤又は懸濁剤を、それぞれのコホート内の各対象に投与した。治験責任医師及び対象は、試験の関連パート全体を通じて盲検状態を維持し、盲検は、全体を通じて中断されないままであった。スポンサー（ＩＦＭ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）は、全ての試験データへのアクセスが非盲検化され、試験に関して下す決定を支持するための無作為化コードのコピーが提供された。パートＤは、非盲検であり、化合物ＩＡのみを、ウィリアムズ設計に従い、対象における６つの治療シークエンスの１つ（１シークエンスあたり１名の対象）に投与した。

目的
試験の主要目的は、試験の全パートにおいて、健常対象における化合物ＩＡのＳＡＤ及びＭＡＤ経口投与の安全性及び忍容性を評価することであった。主要な二次目的は、化合物ＩＡの単回及び複数回投与後のＰＫ特性を特徴づけ、化合物ＩＡのＰＫ特性に対する食物の効果を評価することであった。

評価
試験の全パートにおける安全性評価は、国際医薬用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（バージョン２２．１）を用いて報告する有害事象（ＡＥ）、臨床検査（生化学、血液学、及び尿検査）、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、身体検査及び皮膚生検（適用可能な場合）を含んだ。

単回投与パートでは、１日目の投与に対する以下の時点：予備投与時と投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３６、及び４８時間、並びにフォローアップ訪問時に化合物ＩＡの濃度を測定するため、血液サンプルを収集した。複数回投与パートでは、１日目及び１４日目の投与に対する予備投与時と投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６、８、及び１２時間；２、４、７、９、及び１１日目に対する：予備投与時；１４日目の最終投与後：投与後２４及び３６時間（１５日目）、及び４８時間（１６日目）；並びにフォローアップ訪問時にサンプルを収集した。以下のＰＫパラメータは、血漿中の非コンパートメント分析の最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）；最大濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）；投与後２４時間の濃度（Ｃ_２４ｈ）（パートＡのみ）；遅延時間：最初の定量化可能な濃度までの観測時間（ｔ_ｌａｇ）；最終の定量化可能な濃度の時間（ｔ_ｌａｓｔ）；０時間～最終の定量化可能な濃度までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}）；０時間～無限大までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）；投与後０時間～２４時間の血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－２４）；終末相速度定数（Ｋ_ｅｌ）；終末相半減期（ｔ_１／２）；見かけ上の全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）；及び終末相での見かけ上の分布容積（Ｖ_ｚ／Ｆ）；そしてさらにパートＣに限り：投与後０時間～１２時間の投与間隔にわたる血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｔａｕ}）；定常状態での見かけ上のクリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ）；ＡＵＣ_{０－ｔａｕ}に基づく蓄積比（Ｒ_ａｃ、ＡＵＣ）；及びＣ_ｍａｘに基づく蓄積比（Ｒ_ａｃ、Ｃ_ｍａｘ）を用いて評価した。

ＮＬＲＰ３阻害に対するＰＤ応答を判定するため、全血サンプルを収集し、探索的なＰＤ分析を行った（パートＡ及びパートＣの群１～３）。ＮＬＲＰ３インフラマソームをリポ多糖（ＬＰＳ）で活性化することによる生体外刺激を対照条件と比較して評価し、その後、炎症マーカーＩＬ－１βの血球放出について分析した。

統計分析
全てのデータを、記述統計学を用いて要約し、表形式及び／又はグラフ形式でリスト化及び要約した。全ての関連ＰＫパラメータについての記述統計学は、ｎ、加算平均、標準偏差（ＳＤ）、変動係数（ＣＶ％）、最小値、中央値、最大値、幾何平均、及び幾何ＣＶ％を含んだ。ｔ_ｍａｘの場合、中央値、最小値、及び最大値のみを提示する。ＰＫパラメータは、ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．１を用いる非コンパートメント法を用いて計算した。定量化の下限（ＬＬＯＱ）未満の濃度は、濃度データに限られる要約統計量における０として処理した。ＡＵＣの計算のため、線形台形法を用いた。ｔ_１／２を決定するための終末血漿除去相の回帰分析は、Ｃ_ｍａｘ後に少なくとも３つのデータ点を含んだ。調節済みｒ^２が０．８０未満である場合のパラメータは、フラグ付けたが、記述統計学に含めた。％ＡＵＣ_{ｅｘｔｒａ}が２０％を超える場合のＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、％ＡＵＣ_{ｅｘｔｒａ}、ＣＬ／Ｆ、及びＶＺ／Ｆパラメータは、記述統計学から除いた。

パートＡでは、用量比例性を、対数変換した用量レベルに対する対数（ｌｏｇ）変換したＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}、及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}に関する回帰指数モデルを用いて探索した。切片及び勾配についての点推定値及び勾配についての対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算した。パートＣの場合、用量比例性を探索しなかった。パートＤでは、試験製剤（結晶錠剤、ＳＤＤ及び結晶錠剤）対参照製剤（結晶懸濁液）の相対的バイオアベイラビリティ、及び食物の効果を、ＰＫデータに対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いて探索した。

以下の処理においては、最小２乗幾何平均比を９０％ＣＩと一緒に提示した：絶食時の１００ｍｇの化合物ＩＡ錠剤が絶食時の１００ｍｇの化合物ＩＡ懸濁液を上回り、給食時の１００ｍｇの化合物ＩＡ錠剤が絶食時の１００ｍｇの化合物ＩＡ錠剤を上回った。

個別ＩＬ－１β濃度対時間の組み合わせた個別及び平均プロットを処理毎に提示する。全血中の補正された、刺激された生体外リポ多糖（ＬＰＳ）の負荷に対する化合物ＩＡの効果のモデリングは、ＬＰＳ負荷の結果間の関係の、条件付き加重残差モデリングによる評価を含んだ。

結果
対象の特性及び人口統計
全体で１２２名の対象を試験に登録した。１２２名の全対象を安全性及びＰＤ分析セットに含め、積極的治療（化合物ＩＡ）を受ける９４名の全対象をＰＫ分析セットに含めた。全体で、１８～６４歳であり、１８．９～２９．４ｋｇ／ｍ^２のＢＭＩを有する、５８名（４８％）の男性対象及び６４名（５２％）の女性対象が試験に参加した。対象の大半である１０５名（８６％）（パートＡ、ｎ＝５７；パートＣ、ｎ＝４２及びパートＤ、ｎ＝６）は、白人であった。

登録した対象の内、１０７名（８８％）の対象がプロトコルに従って試験を完了し、１５名（１２％）の対象が試験を早期に中断した。これらの早期の中断は、試験のパートＡにおける６４名中１名（２％）の対象、パートＣにおける５２名中１３名（２５％）の対象、及びパートＤにおける６名中１名（１７％）の対象を含んだ。試験中断の理由は、１２名（１０％）の対象における有害作用（ＡＥ）による中止を含み、１名（１％）の対象はそれぞれ、同意の撤回、フォローアップの失敗、又はＣＯＶＩＤ－１９パンデミックに起因する試験の一時的保留（訪問の阻止；化合物ＩＡの安全性とは無関係）のいずれかによって試験を中断した。４名の中断した対象者全員をパートＣに代替させた。

安全性
単回及び複数回用量の化合物ＩＡは、一般に十分な忍容性があった。試験中、死亡又は重篤有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。全体で８７名／１２２名の対象（７１％）；化合物ＩＡアームにおける６６名／９４名の対象（７０％）、及びプラセボアームにおける２１名／２８名（７５％）の対象が、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。８４名（６９％）の対象によって報告されたＴＥＡＥの大半が軽度の強度であった一方で、１５名の対象（１２％）が中等度のＴＥＡＥを報告した。対象の＞２０％における頻繁に報告されたシステム器官クラスＡＥは、神経系障害（３４％）、一般的障害及び投与部位状態（２９％）、及び胃腸障害（２７％）であった。

集合的に、化合物ＩＡを摂取した２１名／９４名（２２％）及びプラセボを摂取した３名／２８名（１１％）の対象を含む、２４名／１２２名の対象（２０％）によって報告された４６の関連ＴＥＡＥは、試験薬に関連すると考えられた。１２名／１２２名（１０％）の対象の場合、斑状丘疹状皮疹及び／又はそう痒の２０のＴＥＡＥは、特に興味深い有害事象と考えられた。１２名の全対象が、化合物ＩＡを、単回用量（１００ｍｇ［ｎ＝１］又は６００ｍｇ［ｎ＝１］）、又は複数回用量（３０ｍｇ ＱＤ［ｎ＝２］、１００ｍｇ ＱＤ［ｎ＝３］、２００ｍｇ ＱＤ［ｎ＝２］、又は５０ｍｇ ＢＩＤ［ｎ＝３］）のいずれかとして摂取した。これらのＴＥＡＥは、軽度～中等度の強度であり、一般に化合物ＩＡによる治療開始後１～１７日以内に開始され、発症後１～１８日以内に解消され；全ての症例において併用療法を用いなかった。１０名の対象においては、これらのＴＥＡＥは治療中断をもたらした。他の２名の対象は、試験薬と無関係のＴＥＡＥが理由で、早期に中断した。

好中球数及び白血球数における穏やかな減少は、非臨床的に有意と考えられ、時折記録され、それは、ＮＬＲＰ３下流のＩＬ－１βシグナル伝達の阻害に起因する化合物ＩＡのＰＤ効果に一致する可能性があった。１名の対象が、試験薬に関連すると考えられない２度房室ブロックを有した。バイタルサイン、１２リードＥＣＧ、２４時間ホルターモニタリング、又は身体検査についての他の臨床的に重要な所見は、報告されなかった。

薬物動態
単回用量の化合物ＩＡへの曝露は、化合物ＩＡを結晶懸濁液（３～３００ｍｇ）として投与した時、用量比例未満の様式で増加したが、ＳＤＤ懸濁液（１００～６００ｍｇ）として投与した時、用量比例的に増加した。化合物ＩＡの２週にわたる３０～２００ｍｇの用量範囲でのＱＤ投与後、定常状態への到達において、約１．１～１．３倍の限られた薬剤蓄積のみが認められた。これは、ＱＤ及びＢＩＤ用量レベルを通じての９．８３～１６．２時間の範囲の平均ｔ_１／２に一致する。定常状態で、化合物ＩＡは、非常に低いＣＬｓｓ／Ｆ（約０．８３～１．１１Ｌ／時間）及びＶｓｓ／Ｆ（約１２．６～２３．３Ｌ）とともに、化合物ＩＡのＱＤ及びＢＩＤ用量レベルを通じての低い～中等度の対象間可変性を示した。定常状態での腎クリアランスは、総経口クリアランスと比較して比較的低く（約０．００８Ｌ／時間）、それ故、ヒトにおける重要なクリアランス経路である可能性は低かった。

給食条件下の結晶懸濁液としての１００ｍｇの化合物ＩＡの単回用量の投与は、絶食条件と比較して、化合物ＩＡのＣ_ｍａｘの２．０５倍及びＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}の１．４９倍の増加をもたらした。結晶錠剤（絶食条件下、１００ｍｇの化合物ＩＡ）の場合、化合物ＩＡの中央値ｔ_ｍａｘは、２～５時間遅延し、Ｃ_ｍａｘは、７８％低下し、ｔ_１／２は、結晶錠剤と懸濁液との間で同等であった。カプセル化結晶錠剤（給食条件下、２５ｍｇ及び５０ｍｇでｂｉｄ）は、それぞれ０．７５時間及び０．２５時間の中央値遅延時間、並びに１日目での４時間の中央値ｔ_ｍａｘによって特徴づけられた。化合物ＩＡの平均ｔ_１／２は、錠剤（１８．６時間）製剤と懸濁液（１７．７時間）製剤との間で同等であった。

薬力学
ＩＬ－１βの濃度における用量依存的低下（平均最下点濃度がベースライン値の約５％～２０％の場合）が、化合物ＩＡの単回及び複数回経口用量の増加とともに認められた。化合物ＩＡの最大用量レベルで、単回（３日目又は最大６時間、最低≦１０ｍｇの用量レベルの場合）及び複数回（１５日目）経口用量の化合物ＩＡにおける投与後１時間から最終サンプリング時点まで、ＩＬ－１βの阻害が認められた。

ヒル係数を用いて試験した、分画の最大刺激効果（Ｅ_ｍａｘ）モデルに基づき、観測されたＩＬ－１βの刺激効果の加算平均（±ＳＤ）は、１８２０（±１０２）ｎｇ／Ｌであり、ＩＬ－１βのＥ_ｍａｘは、－０．９８５（±０．００２７７）であった。（ＬＰＳ）負荷における生体外刺激ＩＬ－１β放出の９０％を阻害する化合物ＩＡの中央値効力（ＩＣ_９０）は、３．１８μＭの濃度であった（９０％ＣＩ：２．８４；３．５４）。推定される最大治療効果に対する有効濃度及び生体外刺激ＩＬ－１β放出に起因する化合物ＩＡの１００％阻害に対する阻害濃度は、ＥＣ_５０：０．１４１μＭ（９０％ＣＩ：０．１１４，０．１７１）、ＥＣ_９０：２．５７μＭ（９０％ＣＩ：２．２４，２．９４）、及びＩＣ_５０：０．１４６μＭ（９０％ＣＩ：０．１１８，０．１７９）であった。

考察
単回及び複数回用量の化合物ＩＡ又はプラセボは、一般に十分な忍容性があった。試験中、死亡又は重篤有害事象（ＳＡＥ）は報告されなかった。皮疹及び／又はそう痒のようなＴＥＡＥは、試験薬に関連すると考えられた。対象によって報告されたＴＥＡＥの大半は、重症度が軽度（６９％）及び中等度（１２％）であった。斑状丘疹状皮疹及び／又はそう痒性皮疹が、最高複数回用量レベルの化合物ＩＡで最も頻繁に報告され、化合物ＩＡへの曝露との関係が示唆された。

絶食条件下での化合物ＩＡの単回経口投与後、化合物ＩＡは、用量レベルを通じて０．７６～３．００時間の範囲の中央値ｔ_ｍａｘで迅速に吸収された。しかし、より高い用量範囲３０～６００ｍｇの場合、中央値ｔ_ｍａｘはやや遅延し（１．５～３．０時間）、より遅い吸収がより低い用量と比較されることが示された（それぞれ、３ｍｇ及び１０ｍｇ：０．７６時間及び１．００時間）。薬物曝露の増加は、結晶懸濁液（特に、１００及び３００ｍｇ）の場合に用量比例未満であった一方で、ＳＤＤ懸濁液（１００～６００ｍｇ）の場合に曝露における用量比例増加が認められ、用量≧１００ｍｇでの結晶材料の溶解度制限吸収が示された。

化合物ＩＡの複数回用量及び製剤では、２週後に用量比例的な薬物曝露からの偏差がないことが示され、複数回投与ＰＫが線形であり、溶解度によって制限されないことが示された。１日目の化合物ＩＡの経口投与後、給食条件下のカプセル化結晶錠剤の場合に、吸収におけるわずかな遅延が認められた。このより緩徐な吸収は、ｔ_ｍａｘに対する明らかな食物の効果が認められなかった場合のバイオアベイラビリティ結果と一致した。これらの知見は、遅延吸収時間がカプセル化に起因したことを示唆する。腎クリアランスは、約０．００４Ｌ／時間（１日目）又は０．００８Ｌ／時間（１４日目）であり、経口用量の０．８％未満に近似することが判定された。これは、親薬剤の尿への直接的な分泌が、ヒトにおけるこの薬剤の主要な除去経路であることが予想されないことを示す。

１００ｍｇの結晶錠剤としての化合物ＩＡは、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣが、給食状態（高脂肪の高カロリー食）において、絶食状態に対して、それぞれ２．０５倍及び１．４９倍増加し、正の食物効果を示した。１００ｍｇの結晶錠剤における中央値Ｔ_ｍａｘは５時間であった一方で、懸濁液の場合、より短いＴ_ｍａｘ値（０．７６～３．０時間）が報告された。化合物ＩＡは、ヒト肝血流の≦２％に関連する、非常に低い経口クリアランス（約１．０Ｌ／時間のＣＬｓｓ／Ｆ）、及び約１２．６～２３．３Ｌの低い分布容積（Ｖｓｓ／Ｆ）を有する。給食時の結晶錠剤について判定する場合、約１０時間の有効半減期に一致する定常状態に達する過程で、１日１回投与後に約１．２倍のわずかな薬剤蓄積が認められ、１日２回投与後に２倍が認められた。

非臨床試験では、化合物ＩＡが広範囲のＮＬＲＰ３依存性アクチベーターを用いてＩＬ－１βの放出を遮断することが示唆されている。これは、化合物ＩＡと構造的に類似するジアリールスルホニル尿素化合物の場合に認められている［１５］。この試験では、ＩＬ－１βの濃度の用量依存的低下が、化合物ＩＡの単回及び複数回経口用量の増加とともに認められた。ＩＬ－１βの産生は、他のインフラマソーム又はインフラマソーム非依存性経路によって媒介され得るが；それ故、ＩＬ－１βを対象とする阻害剤は、意図していない免疫抑制効果をもたらし得る。したがって、専らＮＬＲＰ３インフラマソームを特異的に標的にする薬理学的阻害剤であれば、ＮＬＲＰ３関連疾患の治療のためのより優れた選択肢であり得る。安全性検査所見は、２７名の対象における好中球数及び白血球数の穏やかな非臨床的に有意な減少であった。これは、抗ＩＬ－１βモノクローナル抗体カナキヌマブの公知の効果と同様、ＮＬＲＰ３下流のシグナル伝達の阻害からもたらされる化合物ＩＡのＰＤ効果に一致し得る。

異質性ＣＹＰ２Ｃ９遺伝子型を有する対象のＡＵＣは、正常なＣＹＰ２Ｃ９活性を有する対象において認められたＡＵＣより高かった。これらの結果は、化合物ＩＡのクリアランスが、特定の遺伝子変異体によって引き起こされるＣＹＰ２Ｃ９活性の低下によって影響を受けることを示唆する。

要するに、単回及び複数回経口用量の化合物ＩＡは、健常対象において、最大で１４日間、十分な忍容性があり、安全性又は忍容性への懸念は生じなかった。化合物ＩＡのＰＫ特性は、１日２回の投与計画に適合する。安全性及び忍容性、ＰＫ、及びＰＤの結果は、化合物ＩＡが、さらなる臨床評価を保証する、有効な経口ファーストインクラスの自然免疫モジュレーターである可能性を有することを示唆する。

実施例３：
以下の手順は、本明細書で開示した場合に従う、ＮＬＲＰ３阻害剤の活性の試験に適する。

手順１：グラミシジンで刺激されたＰＭＡ分化ＴＨＰ－１細胞におけるＩＬ－１β産生
ＴＨＰ－１細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入し、供給業者からの使用説明書に従って継代した。細胞を、完全ＲＰＭＩ１６４０（１０％の熱不活化ＦＢＳ、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する）中で培養し、実験セットアップ前、対数期に維持した。実験前、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、３０ｍＭストックを作製した。最初に化合物ストックを、３、０．３４、０．０４２及び０．００８３ｍＭの中間濃度になるようにＤＭＳＯで予備希釈し、その後、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラーを使用し、空の３８４ウェルアッセイプレートにスポットし、所望の最終濃度（例えば、１００、３３、１１、３．７、１．２、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５、０．００５１、０．００１７μＭ）を達成した。ＤＭＳＯをプレートに戻し充填し、０．３７％の最終ＤＭＳＯアッセイ濃度を達成した。次に、プレートを密封し、必要になるまで室温で貯蔵した。

ＴＨＰ－１細胞をＰＭＡ（ホルボール１２－ミリスチン酸１３－酢酸）（２０ｎｇ／ｍｌ）で１６～１８時間かけて処理した。実験日に培地を除去し、接着細胞を５分かけてトリプシンで剥離した。次に、細胞を収集し、完全ＲＰＭＩ１６４０で洗浄し、遠沈し、ＲＰＭＩ１６４０（２％の熱不活化ＦＢＳ、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する）に再懸濁した。細胞を、スポットされた化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに、５０，０００細胞／ウェルの密度で蒔いた（最終アッセイ体積は５０μｌ）。細胞を化合物とともに１時間インキュベートし、次にグラミシジン（５μＭ）（Ｅｎｚｏ）で２時間刺激した。次に、プレートを３４０ｇで５分間遠心分離した。細胞不含上清（４０μＬ）を、９６チャネルＰｌａｔｅＭａｓｔｅｒ（Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて収集し、ＩＬ－１βの産生を、ＨＴＲＦ（ｃｉｓｂｉｏ）によって評価した。プレートを４℃で１８時間インキュベートし、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ソフトウェアＳｏｆｔＭａｘ６）のプリセットのＨＴＲＦプログラムを用いて読み取った（６２０ｎｍでドナー放射、６６８ｎｍでアクセプター放射）。媒体のみの制御及びＣＲＩＤ３の用量滴定（１００～０．００１７μＭ）を、各実験と同時に実行した。データを、媒体処置サンプル（０％阻害に等しい）及び１００μＭのＣＲＩＤ３（１００％阻害に等しい）に対して正規化した。化合物は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ－１細胞におけるＩＬ－１β産生の濃度依存性阻害を示した。

手順２：グラミシジンで刺激されたＰＭＡ分化ＴＨＰ－１細胞におけるＩＬ－１β産生
ＴＨＰ－１細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入し、供給業者からの使用説明書に従って継代した。実験前、細胞を、完全ＲＰＭＩ１６４０（１０％の熱不活化ＦＢＳ、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する）中で培養し、実験セットアップ前、対数期に維持した。実験前、ＴＨＰ－１をＰＭＡ（ホルボール１２－ミリスチン酸１３－酢酸）（２０ｎｇ／ｍｌ）で１６～１８時間かけて処理した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、３０ｍＭストックを作製した。実験日に培地を除去し、接着細胞を５分かけてトリプシンで剥離した。次に、細胞を収集し、完全ＲＰＭＩ１６４０で洗浄し、遠沈し、ＲＰＭＩ１６４０（２％の熱不活化ＦＢＳ、ペニシリン（１００単位／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含有する）に再懸濁した。細胞を、３８４ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの密度で蒔いた（最終アッセイ体積は５０μｌ）。最初に化合物をアッセイ培地に溶解し、５００μＭの５×最高濃度を得た。次に、１０段階希釈（１：３）を、１．６７％のＤＭＳＯを含有するアッセイ培地で行った。５×化合物溶液を培地に添加し、所望の最終濃度（例えば、１００、３３、１１、３．７、１．２、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５、０．００５１、０．００１７μＭ）を達成した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．３７％であった。細胞を化合物とともに１時間インキュベートし、次にグラミシジン（５μＭ）（Ｅｎｚｏ）で２時間刺激した。次に、プレートを３４０ｇで５分間遠心分離した。細胞不含上清（４０μＬ）を、９６チャネルＰｌａｔｅＭａｓｔｅｒ（Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて収集し、ＩＬ－１βの産生を、ＨＴＲＦ（ｃｉｓｂｉｏ）によって評価した。媒体のみの制御及びＣＲＩＤ３の用量滴定（１００～０．００１７μＭ）を、各実験と同時に実行した。データを、媒体処置サンプル（０％阻害に等しい）及び１００μＭのＣＲＩＤ３（１００％阻害に等しい）に対して正規化した。化合物は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ－１細胞におけるＩＬ－１β産生の濃度依存性阻害を示した。

手順３：
１．実験手順：
１．１ 細胞培養
１）３７℃、５％ＣＯ_２で１０％ＦＢＳを含有する完全ＲＰＭＩ－１６４０培地中でＴＨＰ－１細胞を培養する
２）１ｍｌあたり３×１０^５個の細胞を接種することにより、３日毎に細胞を継代する
１．２ 化合物調製
ＴＥＣＡＮ ＥＶＯシステムを用いて、３８４ウェルＬＤＶマイクロプレート内でＤＭＳＯによる化合物の３倍段階希釈物を調製し、１０の濃度を用いて化合物ソースプレートを作製する。最高濃度は３０ｍＭである
１．３ 細胞調製
１）ＴＨＰ－１細胞を３５０ｇで５分間遠心分離する
２）細胞を完全ＲＭＰＩ－１６４０培地に再懸濁し、細胞を計数する
３）細胞をＴ２２５フラスコに播種し（約２．５×１０^７個／フラスコ）、細胞を２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで処置する（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％）
４）一晩インキュベートする
１．４ ＴＨＰ－１刺激
１）接着ＴＨＰ－１細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｔ２２５フラスコにおいて４ｍｌのトリプシンで細胞を剥離させる
２）細胞を３５０ｇで５分間遠心分離し、２％ＦＢＳを含有するＲＭＰＩ－１６４０培地に細胞を再懸濁し、細胞をトリパンブルーで計数する
３）５０ｎｌ／ウェルの試験化合物の段階希釈物をＥｃｈｏによる３８４ウェルプレートに移す；高度な制御及びＣＲＩＤ３（ＭＣＣ９５０）の第１点において、１６５ｎｌを映し、次に戻し充填し、ＤＭＳＯ濃度を作成することは、全てのウェル内で一貫しており、プレートレイアウトは以下のとおりである
４）３８４ウェルプレート内の２％ＦＢＳ／ウェルを有する４０ｕｌのＲＰＭＩ－１６４０に５０ｋの細胞を播種する
５）３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする
６）５×グラミシジンを調製し、１０μｌ／ウェルを添加し（最終濃度は５μＭである）、３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートする
７）３５０ｇで１分間遠心分離する
ａｐｒｉｃｏｔにより１６μｌの上清をピペッティングし、白色３８４ ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅに移す。ＨＣ：１００μＭのＣＲＩＤ３（ＭＣＣ９５０）＋５μＭのグラミシジン ＬＣ：５μＭのグラミシジン
１．５ ＩＬ－１βの検出
１）５×希釈剤＃５をボルテックスしながらホモジナイズし、体積１の保存液を体積４の蒸留水に加える
２）抗ＩＬ１β－クリプテート抗体及び抗ＩＬ１β ＸＬ抗体の２０×保存液を解凍する。これら２種の抗体を検出緩衝液＃３で１倍に希釈する
３）２つの既製の抗体溶液を使用直前に予備混合する
４）予備混合した抗ＩＬ１β抗体使用液４ｕｌを全てのウェルに分注する
５）プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートする
６）細胞板をＥｎＶｉｓｏｎを用いて読み取り、読み取り対試験化合物濃度をプロットし、ＩＣ_５０を計算する

２．データ分析：
１．化合物のＩＣ_５０は、以下の式を用いて計算できる
ＩＣ_５０の式
％阻害＝１００－１００×［ＨＣ_ａｖｅ－読み取り／（ＨＣ_ａｖｅ－ＬＣ_ａｖｅ）］
２．正規化データを、ＸＬｆｉｔを用いて用量応答様式で適合させ、化合物濃度を計算する

下表は、２％ウシ胎仔血清を含むｈＴＨＰ－１アッセイにおける化合物の生物学的活性を示す：＜０．００８μＭ＝「＋＋＋＋＋＋」；≧０．００８及び＜０．０４μＭ＝「＋＋＋＋＋」；≧０．０４及び＜０．２μＭ＝「＋＋＋＋」；≧０．２及び＜１μＭ＝「＋＋＋」；≧１及び＜５μＭ＝「＋＋」；≧５及び＜３０μＭ＝「＋」

本明細書中に引用される全ての出版物及び特許文書は、こうしたそれぞれの出版物及び文書が参照により本明細書に組み込まれることが具体的且つ個別に示されたように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明及びその実施形態は、詳細に説明されている。しかし、本発明の範囲は、本明細書中に記載される任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、及び／又はステップの特定の実施形態に限定されることが意図されない。開示された材料には、本発明の精神及び／又は本質的特徴から逸脱することなく、様々な修飾、置換、及びバリエーションを設けることができる。したがって、当業者は、本発明から、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たすか、又は実質的に同じ結果を達成する、後の修飾、置換、及び／又はバリエーションが、本発明のこうした関連する実施形態に従って利用可能であることを容易に理解するであろう。したがって、以下の請求項は、それらの範囲内で、本明細書で開示されるプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、及び／又はステップに対する修飾、置換、及びバリエーションを包含することが意図される。請求項は、その効果に対する記載がない限り、記載される順序又は要素に対して限定されるものとして通読される必要がある。形態及び詳細における様々な変更を、添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく設けることができることは理解されるべきである。

Claims (20)

1. ＮＬＲＰ３阻害剤は、単回用量又は分割用量において約１０ｍｇ～約１００ｍｇの全日用量で対象に投与される、変形性関節症の治療において使用するための前記ＮＬＲＰ３阻害剤又は変形性関節症の治療のための薬剤の製造における前記ＮＬＲＰ３阻害剤の使用。
2. 単回用量又は分割用量において約２０ｍｇ～約５０ｍｇの全日用量で対象に投与される、実施形態１に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
3. 単回用量又は分割用量において約２０ｍｇの全日用量で対象に投与される、実施形態１又は２に従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
4. 単回用量又は分割用量における約５０ｍｇの全日用量で対象に投与される、実施形態１～３のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
5. 対象に約１０ｍｇの用量で１日２回投与される、実施形態１～４のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
6. 対象に約１０ｍｇの用量で約１４連続日にわたり１日２回投与される、実施形態１～５のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
7. 対象に約２５ｍｇの用量で１日２回投与される、実施形態１～６のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
8. ヒト対象に約２５ｍｇの用量で約７０連続日にわたり１日２回投与される、実施形態１～７のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
9. 食品を消費中又は消費後に対象に投与される、実施形態１～８のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
10. 対象への前記ＮＬＲＰ３阻害剤の２つの後続用量の投与間に約１０～１４時間の時間間隔がある、実施形態１～９のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
11. 前記変形性関節症は、膝変形性関節症である、実施形態１～１０のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
12. 前記ＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、ベースラインからの変化に基づくＫＯＯＳスコアによって判定する場合、前記変形性関節症に冒された関節における疼痛を低減する、実施形態１～１１のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
13. 前記ＮＬＲＰ３阻害剤の投与は、ダイナミック造影（ＤＣＥ）－ＭＲＩによるＫ^{ｔｒａｎｓ}から測定された滑膜炎の活動性レベルにおけるベースラインからの変化によって判定する場合、前記変形性関節症に冒された関節の炎症レベルを低減する、実施形態１～１２のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
14. 血清高感度Ｃ反応性タンパク質のレベルは、対象において、ベースラインからの変化によって判定する場合、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％低下する、実施形態１～１３のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
15. ＩＬ－１β又はＩＬ－１８のレベルは、対象において、ベースラインからの変化によって判定する場合、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％低下する、実施形態１～１４のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
16. 前記対象は、皮疹を全く示さない、実施形態１～１５のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
17. 前記対象に経口的に投与される、実施形態１～１６のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
18. 錠剤製剤中に含まれる、実施形態１～１７のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
19. 少なくとも１つのさらなる治療薬を投与することを含む、実施形態１～１８のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。
20. 化合物Ｉ、又はその薬学的に許容される塩：
    
    である、実施形態１～１９のいずれか１つに従う使用のためのＮＬＲＰ３阻害剤。