JP2024525704A - 定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置及び方法に関する。この自動細胞サンプリング装置は、サンプリング容器、ポンプ、無菌フィルタ、制御弁、第１導管及び第２導管を含む。サンプリング容器の内部には収容キャビティーがあり、上部には、サンプリング容器の最大サンプリング容量を実現するために、第１接続口と第２接続口が設けられる。第１導管の一端は第１接続口に接続され、他端はポンプを介して細胞医薬品製造装置に接続され、第１導管の中間部には制御弁が取り付けられる。第２導管は、第２接続口と無菌フィルタとの間に接続され、サンプリング容器内の無菌空気を排出及び補充するために使用される。無菌フィルタは、通過する空気を濾過して無菌空気にするために使用される。上記の自動細胞サンプリング装置は、体積が小さく、サンプリング容器のスペース利用率が高く、無菌サンプリングが可能であり、細胞汚染の可能性が大幅に低減され、サンプリングが便利であるという特徴を有する。

Description

本発明は、医薬品サンプリングの技術分野に関し、特に定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置及び方法に関する。

細胞医薬品の製造工程は、多くの準備工程と複雑なプロセスを特徴とし、複雑なプロセス操作と生体外の細胞環境により細胞の生物学的活性に大きな影響を与えるため、細胞医薬品の製造工程中に細胞サンプリングを定期的に行って、細胞の活性、損失率、密度などの指標をモニタリングする必要がある。既存のサンプリング装置を使用してサンプリングを行う場合、実験者は通常、無菌サンプリング装置を使用してサンプリングを行う。既存の無菌サンプリング方法では、通常、機器を無菌環境に移動し、蓋を開けてサンプリングを行う。

しかしながら、従来技術を採用したサンプリング装置は、操作が比較的煩雑であり、且つ蓋を頻繁に開けると汚染が生じやすい。また、容器の体積が比較的大きい場合、搬送及び無菌環境の面積に対する要求が高くなるため、従来技術のサンプリング装置にはサンプリングが不便で汚染されやすいなどの欠点がある。

本発明は、定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置及び方法を提供する。該自動細胞サンプリング装置は、体積が小さく、サンプリング容器のスペース利用率が高く、無菌サンプリングが可能であり、細胞汚染の可能性が大幅に低減され、サンプリングが便利であるという特徴を有する。

上記の目的を達成するために、本発明は以下の具体的な技術的解決策を採用する。
本発明は、定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置を提供する。この自動細胞サンプリング装置は、サンプリング容器と、ポンプと、無菌フィルタと、制御弁と、第１導管と、第２導管とを含む。
前記サンプリング容器の内部には、サンプリングを収容する収容キャビティーがあり、上部には、前記サンプリング容器の最大サンプリング容量を実現するために、前記収容キャビティーと連通する第１接続口及び第２接続口が設けられ、
前記第１導管の一端は前記第１接続口に接続され、他端は前記ポンプを介して細胞医薬品製造装置に接続され、前記第１導管の中間部には、連通遮断を制御するための前記制御弁が取り付けられ、
前記第２導管は、前記第２接続口と前記無菌フィルタとの間に接続され、前記サンプリング容器内の無菌空気を排出及び補充するために使用され、
前記無菌フィルタは、通過する空気を濾過して無菌空気にするために使用され、
前記制御弁は開状態と閉状態を有し、前記制御弁が開状態にあるとき、前記第１導管の両端は連通状態となり、前記制御弁が閉状態にあるとき、前記第１導管の両端は遮断状態となる。

さらに、前記ポンプは蠕動ポンプである。

さらに、前記サンプリング容器は、目盛りが設けられた透明容器である。

さらに、前記制御弁は、パイプクランプ、電磁弁、電動弁、空気作動弁又は液動弁である。

さらに、前記サンプリング容器は、可撓性材料からなる容器である。

さらに、本発明は、上記の自動細胞サンプリング装置を用いた細胞サンプリング方法をさらに提供し、ポンプにより流体駆動力を発生させて細胞液をサンプリング容器に導入する。この細胞サンプリング方法は、
自動細胞サンプリング装置の制御弁を閉じて閉状態にし、自動細胞サンプリング装置のポンプと細胞医薬品製造装置とを連通し、第１接続口及び第２接続口の両方をサンプリング容器の最高位置に位置させるステップと、
自動細胞サンプリング装置の制御弁を開けてポンプをオンにし、ポンプにより細胞医薬品製造装置の細胞液を定量的にサンプリング容器の収容キャビティー内に移送するステップと、
自動細胞サンプリング装置の制御弁を閉じてポンプをオフにし、サンプリング容器と制御弁との間の第１導管を密封処理して、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリングを実現するステップと、を含む。

さらに、自動細胞サンプリング装置の制御弁を開けてポンプをオンにしてから、自動細胞サンプリング装置の制御弁を閉じてポンプをオフにするまでの間に、
ポンプを逆回転制御することにより、サンプリング容器内の空気と無菌フィルタで濾過された空気とを第１導管内に導入して、第１導管内の細胞液を細胞医薬品製造装置内に戻すステップをさらに含む。

さらに、サンプリング容器と制御弁との間の第１導管を密封処理するときに、加熱溶融装置を用いて第１導管に対して加熱溶融処理を行う。

さらに、サンプリング容器と制御弁との間の第１導管を密封処理した後に、
密封処理した第１導管に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続して、上述のステップを繰り返すことで、複数回の無菌サンプリングを実現するステップをさらに含む。

さらに、密封処理した第１導管に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続する際に、無菌管接続機により別の自動細胞サンプリング装置の第１導管を、密封処理した第１導管に接続する。

従来技術と比較して、本発明は、以下の効果を有する。
本発明の自動細胞サンプリング装置のサンプリング容器は、ポンプを介して細胞医薬品製造装置に接続され、ポンプにより動力源を提供して細胞医薬品製造装置内の細胞液をサンプリング容器内に導き、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリング機能を実現することができる。サンプリング容器の第１接続口と第２接続口は上部に配置され、サンプリング容器内の細胞液の最大サンプリング容量を実現し、小さな体積で最大の利用効率を達成することができる。ポンプとサンプリング容器を接続する第１導管の中間部に制御弁が取り付けられる。制御弁により、サンプリングチャネルの開閉を便利に制御することができるため、サンプリングが簡単で便利となる。また、サンプリング容器は無菌フィルタに接続され、サンプリング容器に入る空気を無菌フィルタにより濾過する。第１導管内の細胞液の浪費を回避するために、ポンプを逆回転させて、サンプリング容器内の空気及び／又は無菌フィルタで濾過された無菌空気を第１導管に導入することができ、その結果、第１導管内の細胞液を細胞医薬品製造装置に戻すことができる。無菌フィルタにより作業環境中の汚染源を濾過し、サンプリング容器に無菌空気を提供できるため、細胞液の汚染が回避される。従って、上記の自動細胞サンプリング装置は、体積が小さく、サンプリング容器のスペース利用率が高く、無菌サンプリングが可能であり、細胞汚染の可能性が大幅に低減され、サンプリングが便利であるという特徴を有する。

さらに、本発明の自動細胞サンプリング装置及び細胞サンプリング方法を使用すると、細胞医薬品製造装置に複数の自動細胞サンプリング装置を接続することによって、複数回の無菌サンプリングの機能を実現することもできる。また、無菌管接続機により、第１導管で複数の接続口を設けて複数の自動細胞サンプリング装置を接続したり、複数の自動細胞サンプリング装置を繰り返し接続したりすることもでき、同様に複数回の無菌サンプリングの機能を実現することができる。

本発明の自動細胞サンプリング装置の１つの原理の模式図である。 本発明の自動細胞サンプリング装置の別の原理の模式図である。 本発明の細胞サンプリング方法のプロセスのフローチャートである。 １－サンプリング容器、２－ポンプ、３－無菌フィルタ、４－制御弁、５－第１導管、６－第２導管、１１－第１接続口、１２－第２接続口

以下、本発明の実施形態に係る添付図面を参照しながら、本発明の実施形態に係る技術的解決策を明確かつ完全に説明する。当然のことながら、ここで説明する実施形態は本発明の実施形態の全てではなく一部にすぎない。当業者が創造的な操作なしに本発明の実施例に基づいて得られる他の全ての実施例は、本発明の保護範囲に含まれるべきである。
〈実施例１〉

図１及び図２の構造で示すように、本発明の実施例は、定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置を提供する。この自動細胞サンプリング装置は、サンプリング容器１と、ポンプ２と、無菌フィルタ３と、制御弁４と、第１導管５と、第２導管６とを含む。
サンプリング容器１の内部には、細胞液などのサンプリングを収容する収容キャビティー（図示せず）があり、上部には、収容キャビティーと連通する第１接続口１１及び第２接続口１２が設けられ、サンプリング容器１の最大サンプリング容量を実現するために使用される。図１の構造で示すように、第１接続口１１は、サンプリング容器１の左側の上部に配置され、第２接続口１２は、サンプリング容器１の右側の上部に配置され、第１接続口１１と第２接続口１２は対向して配置される。図２の構造で示すように、第１接続口１１は、サンプリング容器１の上部の左側に配置され、第２接続口１２は、サンプリング容器１の上部の右側に配置される。サンプリング時に、第１接続口１１は細胞液入口として使用され、第２接続口１２はガス出口として使用される。第１導管５内の細胞液を細胞医薬品製造装置内に戻すとき、第１接続口１１は無菌ガスの出口として使用され、第２接続口１２は無菌フィルタ３で濾過された無菌ガスの出口として使用される。サンプリング容器１は、プラスチックやゴムなどの可撓性材料で作られた可撓性容器であってもよいし、プラスチックやガラスで作られた硬質容器であってもよい。サンプリング容器１を絞ると、サンプリング容器１内の空気が細胞医薬品製造装置に導かれることになる。絞った後、サンプリング容器１を離すと、サンプリング容器１内の負圧により、細胞医薬品製造装置内の細胞液がサンプリング容器１内に吸引される。このとき、ポンプ２を作動させずに無菌サンプリングを実現することができる。
ポンプ２は、細胞液の流れを駆動するために使用される。ポンプ２は蠕動ポンプであってもよい。ポンプ２は、サンプリングの動力源を提供し、細胞液が細胞医薬品製造装置からサンプリング容器１内に入るようにする。
第１導管５の一端は第１接続口１１に接続され、他端はポンプ２を介して細胞医薬品製造装置に接続される。第１導管５の中間部には、連通遮断を制御するための制御弁４が取り付けられる。第１導管５は、ポンプ２により駆動される細胞液をサンプリング容器１内に導入する。制御弁４は、第１導管５の連通遮断を制御して、細胞液が第１導管５を通ってサンプリング容器１に入ることができるか、又は細胞医薬品製造装置に戻ることができるかを制御するために使用される。
第２導管６は、第２接続口１２と無菌フィルタ３との間に接続され、サンプリング容器１内の無菌空気を排出及び補充するために使用される。第２導管６は、サンプリング容器１と無菌フィルタ３との間に接続される。サンプリング時に、無菌フィルタ３を介してサンプリング容器１内の無菌空気を排出することができる。細胞液の浪費を回避するために細胞液を細胞医薬品製造装置に戻すとき、第２導管６は、無菌フィルタ３で濾過された無菌空気をサンプリング容器１内に導入するために使用される。
無菌フィルタ３は、通過する空気を濾過して無菌空気にするために使用される。無菌フィルタ３により空気を無菌濾過して、外部汚染源が無菌フィルタ３を通ってサンプリング容器１、さらに細胞医薬品製造装置内に入ることを防止することができる。無菌フィルタ３には蓋を付けることができる。
制御弁４は開状態と閉状態を有する。制御弁４が開状態にあるとき、第１導管５の両端は連通状態となる。制御弁４が閉状態にあるとき、第１導管５の両端は遮断状態となる。制御弁４は、手動制御弁４であってもよいし、パイプクランプ、電磁弁、電動弁、空気作動弁又は液動弁などの自動制御弁４であってもよい。

上記の自動細胞サンプリング装置のサンプリング容器１は、ポンプ２を介して細胞医薬品製造装置に接続され、ポンプ２により動力源を提供して細胞医薬品製造装置内の細胞液をサンプリング容器１内に導き、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリング機能を実現することができる。第１接続口１１と第２接続口１２はサンプリング容器１の上部に配置され、サンプリング容器１内の細胞液の最大サンプリング容量を実現し、サンプリング容器１が小さな体積で最大の細胞液容量を取得することを実現し、サンプリング容器１の利用効率を向上させることができる。ポンプ２とサンプリング容器１を接続する第１導管５の中間部に制御弁４が取り付けられる。制御弁４により、サンプリングチャネルの開閉を便利に制御することができるため、細胞サンプリングが簡単で便利となる。

サンプリング容器１は第２導管６を介して無菌フィルタ３に接続されるため、無菌フィルタ３により、サンプリング容器１に入る空気を濾過して、汚染源がサンプリング容器１、さらに細胞医薬品製造装置内に入ることを防止することができる。第１導管５内の細胞液の浪費を回避するために、ポンプ２を逆回転させて、サンプリング容器１内の空気及び／又は無菌フィルタ３で濾過された無菌空気を第１導管５に導入することができ、その結果、第１導管５内の細胞液を細胞医薬品製造装置に戻すことができる。無菌フィルタ３により作業環境中の汚染源を濾過し、サンプリング容器１に無菌空気を提供できるため、細胞液の汚染が回避される。

従って、上記の自動細胞サンプリング装置は、体積が小さく、サンプリング容器１のスペース利用率が高く、無菌サンプリングが可能であり、細胞汚染の可能性が大幅に低減され、サンプリングが便利であるという特徴を有する。

サンプリング量の正確な制御を容易にするために、サンプリング容器１は、目盛りが設けられた透明容器であってもよい。透明容器を通して細胞液のサンプリング量を直感的に観察することができ、同時に、目盛りと組み合わせることで細胞液の正確なサンプリング量を直接取得することができる。
〈実施例２〉

本発明の実施例は、上記の自動細胞サンプリング装置を用いた細胞サンプリング方法を提供し、ポンプ２により流体駆動力を発生させて細胞液をサンプリング容器１に導入する。この細胞サンプリング方法は以下のステップＳ１０～ステップＳ４０を含む。
ステップＳ１０では、自動細胞サンプリング装置の制御弁４を閉じて閉状態にし、自動細胞サンプリング装置の第１導管５と細胞医薬品製造装置とを連通し、第１接続口１１及び第２接続口１２の両方をサンプリング容器１の最高位置に位置させる。
ステップＳ２０では、自動細胞サンプリング装置の制御弁４を開けてポンプ２をオンにし、ポンプ２により細胞医薬品製造装置の細胞液を定量的にサンプリング容器１の収容キャビティー内に移送する。自動細胞サンプリング装置の制御弁４を開けてポンプ２をオンにする、即ち、制御弁４を開状態にし、ポンプ２を作業状態にする。
ステップＳ４０では、自動細胞サンプリング装置の制御弁４を閉じてポンプ２をオフにし、サンプリング容器１と制御弁４との間の第１導管５を密封処理して、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリングを実現する。自動細胞サンプリング装置の制御弁４を閉じてポンプ２をオフにする、即ち、制御弁４を閉状態にし、ポンプ２の作業を停止する。

上記の細胞サンプリング方法を採用することで、ポンプによりサンプリングの動力源を提供することができるので、細胞医薬品製造装置からサンプリングを簡便かつ迅速に行うことができ、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリング機能を実現することができる。

図３に示すように、本発明の実施例は、上記の自動細胞サンプリング装置を用いた細胞サンプリング方法をさらに提供し、ポンプ２により流体駆動力を発生させて細胞液をサンプリング容器１に導入する。この細胞サンプリング方法は以下のステップＳ１０～ステップＳ４０を含む。
ステップＳ１０では、自動細胞サンプリング装置の制御弁４を閉じて閉状態にし、自動細胞サンプリング装置の第１導管５と細胞医薬品製造装置とを連通し、第１接続口１１及び第２接続口１２の両方をサンプリング容器１の最高位置に位置させる。
ステップＳ２０では、自動細胞サンプリング装置の制御弁４を開けてポンプ２をオンにし、ポンプ２により細胞医薬品製造装置の細胞液を定量的にサンプリング容器１の収容キャビティー内に移送する。自動細胞サンプリング装置の制御弁４を開けてポンプ２をオンにする、即ち、制御弁４を開状態にし、ポンプ２を作業状態にする。
ステップＳ３０では、ポンプ２を逆回転制御することにより、サンプリング容器１内の空気と無菌フィルタ３で濾過された空気とを第１導管５内に導入して、第１導管５内の細胞液を細胞医薬品製造装置内に戻す。
ステップＳ４０では、自動細胞サンプリング装置の制御弁４を閉じてポンプ２をオフにし、サンプリング容器１と制御弁４との間の第１導管５を密封処理して、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリングを実現する。自動細胞サンプリング装置の制御弁４を閉じてポンプ２をオフにする、即ち、制御弁４を閉状態にし、ポンプ２の作業を停止する。

上記の細胞サンプリング方法を採用することで、ポンプによりサンプリングの動力源を提供することができるので、細胞医薬品製造装置からサンプリングを簡便かつ迅速に行って、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリング機能を実現することができるとともに、ポンプ２の逆回転により、第１導管５内の細胞液を無菌状態で細胞医薬品製造装置内に戻して、第１導管５内の細胞液の浪費を回避することができる。

図３に示すように、本発明の実施例の細胞サンプリング方法は、上記の様々な細胞サンプリング方法に基づいて、複数回の無菌サンプリングを実現するために、サンプリング容器１と制御弁４との間の第１導管５を密封処理した後に、以下のステップＳ５０をさらに含んでもよい。
ステップＳ５０では、密封処理した第１導管に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続して、上述のステップを繰り返すことで、複数回の無菌サンプリングを実現することができる。即ち、１つの自動細胞サンプリング装置を用いて１回の細胞液サンプリングを完了した後、溶融して密封処理した第１導管５に別の無菌細胞サンプリング装置を引き続き接続して、上記のステップＳ１０、ステップＳ２０、及びステップＳ４０を繰り返すか、上記のステップＳ１０、ステップＳ２０、ステップＳ３０、及びステップＳ４０を繰り返すと、２回目の細胞液サンプリングを完了することができる。繰り返しの操作により、複数回の細胞液サンプリングの機能を実現することもできる。

密封処理した第１導管５に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続して、上記のステップＳ１０～Ｓ４０を繰り返すことで、２回目の無菌サンプリングを実現することができる。このようにステップＳ５０、Ｓ１０、Ｓ２０、Ｓ４０を繰り返して実行するか、このようにステップＳ５０、Ｓ１０、Ｓ２０、Ｓ３０、Ｓ４０を繰り返して実行することで、複数回の無菌サンプリングを実現することができる。その結果、汚染を回避する情況で、複数回の無菌サンプリングを便利かつ迅速に実現することができ、無菌サンプリングの柔軟性を向上させることができる。

密封処理した第１導管に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続するために、無菌管接続機により別の自動細胞サンプリング装置の第１導管５を、密封処理した第１導管５に接続することができる。

上記の細胞サンプリング方法に基づいて、加熱溶融装置を採用してサンプリング容器１と制御弁４との間の第１導管５に対して加熱溶融密封処理を行うことにより、細胞液の使い捨て細胞サンプリングを便利かつ迅速に実現することができる。

当然のことながら、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の実施例に対する様々な変更や変形を行うことができる。このようにして、本発明のこれらの変更や変形が本発明の特許請求の範囲及びその同等技術の範囲に属する場合、本発明はこれらの変更や変形も含むものとする。

Claims (10)

1. 定量的・無菌・使い捨ての自動細胞サンプリング装置であって、サンプリング容器と、ポンプと、無菌フィルタと、制御弁と、第１導管と、第２導管とを含み、
   前記サンプリング容器の内部には、サンプリングを収容する収容キャビティーがあり、上部には、前記サンプリング容器の最大サンプリング容量を実現するために、前記収容キャビティーと連通する第１接続口及び第２接続口が設けられ、
   前記第１導管の一端は前記第１接続口に接続され、他端は前記ポンプを介して細胞医薬品製造装置に接続され、前記第１導管の中間部には、連通遮断を制御するための前記制御弁が取り付けられ、
   前記第２導管は、前記第２接続口と前記無菌フィルタとの間に接続され、前記サンプリング容器内の無菌空気を排出及び補充するために使用され、
   前記無菌フィルタは、通過する空気を濾過して無菌空気にするために使用され、
   前記制御弁は開状態と閉状態を有し、前記制御弁が開状態にあるとき、前記第１導管の両端は連通状態となり、前記制御弁が閉状態にあるとき、前記第１導管の両端は遮断状態となる、ことを特徴とする自動細胞サンプリング装置。
2. 前記ポンプは蠕動ポンプである、ことを特徴とする請求項１に記載の自動細胞サンプリング装置。
3. 前記サンプリング容器は、目盛りが設けられた透明容器である、ことを特徴とする請求項１に記載の自動細胞サンプリング装置。
4. 前記制御弁は、パイプクランプ、電磁弁、電動弁、空気作動弁又は液動弁である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の自動細胞サンプリング装置。
5. 前記サンプリング容器は、可撓性材料からなる容器である、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の自動細胞サンプリング装置。
6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の自動細胞サンプリング装置を用いた細胞サンプリング方法であって、ポンプにより流体駆動力を発生させて細胞液をサンプリング容器内に導入し、細胞サンプリング方法は、
   自動細胞サンプリング装置の制御弁を閉じて閉状態にし、自動細胞サンプリング装置のポンプと細胞医薬品製造装置とを連通し、第１接続口及び第２接続口の両方をサンプリング容器の最高位置に位置させるステップと、
   自動細胞サンプリング装置の制御弁を開けてポンプをオンにし、ポンプにより細胞医薬品製造装置の細胞液を定量的にサンプリング容器の収容キャビティー内に移送するステップと、
   自動細胞サンプリング装置の制御弁を閉じてポンプをオフにし、サンプリング容器と制御弁との間の第１導管を密封処理して、定量的・無菌・使い捨ての細胞サンプリングを実現するステップと、を含む、ことを特徴とする細胞サンプリング方法。
7. 自動細胞サンプリング装置の制御弁を開けてポンプをオンにしてから、自動細胞サンプリング装置の制御弁を閉じてポンプをオフにするまでの間に、
   ポンプを逆回転制御することにより、サンプリング容器内の空気と無菌フィルタで濾過された空気とを第１導管内に導入して、第１導管内の細胞液を細胞医薬品製造装置内に戻すステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項得６に記載の細胞サンプリング方法。
8. サンプリング容器と制御弁との間の第１導管を密封処理するときに、加熱溶融装置を用いて第１導管に対して加熱溶融処理を行う、ことを特徴とする請求項得６に記載の細胞サンプリング方法。
9. サンプリング容器と制御弁との間の第１導管を密封処理した後に、
   密封処理した第１導管に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続して、上述のステップを繰り返すことで、複数回の無菌サンプリングを実現するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項６～８のいずれか一項に記載の細胞サンプリング方法。
10. 密封処理した第１導管に別の自動細胞サンプリング装置を無菌的に接続する際に、無菌管接続機により別の自動細胞サンプリング装置の第１導管を、密封処理した第１導管に接続する、ことを特徴とする請求項９に記載の細胞サンプリング方法。