JP2024525693A - 神経変性障害の診断のためにアミロイドおよびアミロイド様タンパク質を検出するためのフルオロフォアとしてのｎ－ヘテロシクリル置換２－シアノ－３－（ナフタレン－２－イル）アクリルアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本明細書では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の検出に有用な、式Ｉの新規な分子ローターフルオロフォアの設計および合成が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年７月１５日出願の米国仮出願第６３／２２２，３８０号の利益を米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で主張するものであり、その全体はこれにより参照により組み込まれる。

背景
脳内へのアミロイド斑の蓄積は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ダウン症候群およびクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む多くの神経変性障害の特徴である。これらの疾患を臨床的に診断し、その進行をモニタリングするための手法には、小分子造影剤を用いてアミロイド沈着を標的にすることが含まれる。したがって、アミロイドの蛍光ベースの小分子画像化は、アミロイド沈着を検出するための、低コストで入手可能な非放射線技術である。本明細書では、神経組織における蛍光化合物の輝度、分光学的特性、およびアミロイドとの結合特異性を維持し、生理的に関連性のある溶液中で優れた化学的／加水分解的安定性を示す蛍光化合物が開示される。そのような化合物の安定性の増強は、生存している系におけるアミロイド沈着の標識化に有用である。

概要
本開示は、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する［式中、
ＥＤＧは、

であり、
各Ｒ^１は、独立に、ハロゲン、－ＯＲ^２、－ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^９で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、水素を除くそのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で必要に応じて置換されており、
Ｒ^５は、水素またはＣ_１～１０アルキルであり、
各Ｒ^９は、独立に、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素またはＣ_１～１０アルキルであり、
Ｒ^８４は、水素、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、またはＣ_１～１０ハロアルキルであり、
ＥＷＧは、電子求引基であり、
ＷＳＧは、水溶性基であり、
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、またはＳであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、ＹがＮＨまたはＳであり、Ｒ^８４が水素またはメチルである場合には、ＥＤＧは、ナフタレンの６位に結合している

ではない］。

本開示はまた、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。また、患者が神経疾患または障害を有しているかどうかを決定するための方法であって、本明細書に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ、あるいはその医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。

詳細な説明
定義
以下の説明は、本発明の技術の例示的な実施形態を記載する。しかし、そのような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、その代わり、例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。

以下の用語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用される文脈により別段示されている場合を除いて、下記の意味を有することが意図される。

ダッシュ（例えば、「－」または「-」）は、結合を示しており、置換基のための結合点であり得る。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して結合している。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュを用いてまたは用いずに図示され得る。構造において、ある線を横断して引かれている波線は、置換基または基の結合点を示す。

接頭辞「Ｃ_ｕ～ｖ」は、それに続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」は、このアルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。

本明細書における「約」が付された値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（かつ記載する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指示量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、指示量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、指示量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の言及対象を含む。したがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。

「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、完全に飽和、単不飽和または多価不飽和であり得る、直鎖（すなわち非分岐）もしくは分岐鎖、またはその組合せを表し、指定数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１０は、１～１０個の炭素を意味する）、二価および多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、（シクロヘキシル）メチル等の基、例えばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルの同族体および異性体が挙げられるが、それらに限定されない。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルケニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、およびブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。

「アリール」は、単一の環（例えば単環式）、または縮合系を含む複数の環（例えば二環式または三環式）を有する、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～１２アリール）、または６～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６～１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを包含することもそれと重複することも決してない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、生じる環系は、ヘテロアリールである。

「シアノ」は、－ＣＮを指す。

「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合、架橋、およびスピロ環系を含む複数の環を有する、飽和または部分的に不飽和の環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。シクロアルキルはまた、縮合した環のうちの１つが芳香環であるが、その環系が完全に芳香族であるわけではない、一緒に縮合している複数の炭素環式環を含む環系を指す。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～８シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、別段記述されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。

「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、先に定義される通りの非分岐または分岐アルキル基を指す。例えば、１個よりも多いハロゲンでアルキル残基が置換されている場合、そのハロアルキルは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、それぞれ２個の（「ジ」）または３個の（「トリ」）ハロ基で置換されているアルキルを指し、それらは同じハロゲンであってもそうでなくてもよい。ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ_２）、トリフルオロメチル（－ＣＦ_３）、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、および３－ブロモプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。

「ヘテロアルキル」は、単独でまたは別の用語との組合せにおいて、別段記述されない限り、少なくとも１つの炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる直鎖または分岐鎖を意味し、ここでＮおよびＳ原子は、必要に応じて酸化されてもよく、Ｎは、必要に応じて四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）、すなわちＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の非末端位置に、またはヘテロアルキル基が結合している位置に含まれ得る。２個またはそれよりも多いヘテロ原子が、鎖中で連続していてもよい。ヘテロアルキルの例として、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、Ｏ－ＣＨ_３、および－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３が挙げられるが、それらに限定されない。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立に選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含む、単一の環、複数の環、または複数の縮合した環を有する、芳香族の互変異性体または共鳴構造を有する基を含む芳香族基を指し、ここで窒素および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、窒素原子（複数可）は、必要に応じて四級化される。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、３～２０個の環原子（すなわち、３～２０員のヘテロアリール）、３～１２個の環原子（すなわち、３～１２員のヘテロアリール）、または５～１０個の環原子（すなわち、５～１０員のヘテロアリール）、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリールは、上記で定義される通りのアリールを包含することもそれと重複することもない。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、６－キノリル、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれのための置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。

「ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。加えて、ヘテロシクリルについて、ヘテロ原子は、ヘテロシクリルが分子の残部に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクリルの例として、テトラヒドロピラン、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクリルの例として、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクリルの例として、

等が挙げられるが、それらに限定されない。

「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、交換可能に使用され、－ＯＨを指す。「オキソ」は、例えば、（＝Ｏ）または（Ｏ）として書かれる二重結合したＯを指す。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシルおよびオキソ基は、交換可能である。

「チオール」は、－ＳＨを指す。

上述の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、指示されたラジカルの置換形態と非置換形態との両方を含み得る。

本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよく、その記載が、前記事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換される」という用語は、指定の原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。

化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態である。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在することができ、カルボニル含有化合物は、エノール互変異性体と平衡状態で存在することができる。どの互変異性体が示されているかに関わらず、および互変異性体の間の平衡の性質に関わらず、化合物はすべての互変異性体を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。

また、本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書で与えられる式によって図示された構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃ等の放射性同位元素が組み込まれている同位体標識化合物。そのような同位体的標識化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、代謝研究、反応動態研究、検出もしくは画像処理技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者における放射線処置において有用であり得る。

本開示はまた、例えば、炭素原子に結合している１～ｎ個の水素（ｎは分子中の水素の数である）が重水素によって置き換えられている、式Ｉの化合物の重水素化アナログを含む。そのような化合物は、哺乳動物、特にヒトに投与された場合、代謝に対して増大した耐性を示すことができ、式Ｉの任意の化合物の半減期を延長するのに有用であり得る。例えば、Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素が重水素で置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。

本開示の重水素標識または置換化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素等のより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長、必要投与量の低減および／または治療指数の改善を付与することができる。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記のスキームまたは実施例および調製に開示される手順を行うことによって、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。この文脈では、重水素は、本明細書に記載される化合物における置換基とみなされることが理解される。

そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子のいずれかの安定な同位体を表すことを意味する。別段記述されない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その自然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

一部の実施形態では、化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似の基が存在することで、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。

また、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形、およびプロドラッグが提供される。「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」は、獣医学的使用またはヒトへの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果および特性を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理的に許容される塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。それとは逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者には、薬学的に許容される非毒性の付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法が認識される。薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導された塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸から誘導された塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導された塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、モノ－、ジ－もしくはトリ－シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ－、ジ－もしくはトリ－アリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）、またはアルキルアミン、アルケニルアミン、シクロアルキルアミンおよび／もしくはアリールアミン混合物の塩が含まれるが、それらに限定されない。好適なアミンの具体例には、単なる例として、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が含まれる。

「置換される」という用語は、指定の原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定の原子または基上のいずれか１つまたは複数の水素原子が、水素以外の１つまたは複数の置換基で置き換えられることを意味する。別段記述されない限り、１つまたは複数の置換基は、本明細書で提供される任意の置換基、またはそれらの組合せであり得る。さらなる置換基が無限に付加された置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、その置換アリール基が置換ヘテロアルキル基でさらに置換されている、などの、置換アリール）は、本明細書では包含されることを意図されない。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、ならびに吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる。

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載される化合物の水和物も提供される。

「プロドラッグ」は、生物系に投与された場合、自然発生的な化学反応（複数可）、酵素触媒型化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝化学反応（複数可）の結果として親化合物を生じる任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、生物学的に活性な親化合物の、共有結合により修飾されたアナログまたは潜在形態である。

「水溶性基」は、式Ｉの化合物の水への溶解度を変える任意の基を指す。例として、糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。他の例として、式

［式中、ｎは、１～５０の整数であり、Ｒ^８６は、Ｈ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、水素を除くそのそれぞれは、１つまたは複数のＣ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールで必要に応じて置換される］の化合物が挙げられる。一部の実施形態では、Ｒ^８６は、プロドラッグ部分である。プロドラッグの例として、リン酸プロドラッグが挙げられるが、それに限定されない。
化合物

本開示は、神経疾患および障害の検出および処置に有用な化合物を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する［式中、
ＥＤＧは、

であり、
各Ｒ^１は、独立に、ハロゲン、－ＯＲ^２、－ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^９で必要に応じて置換されており、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、水素を除くそのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^５は、水素またはＣ_１～１０アルキルであり、
各Ｒ^９は、独立に、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素またはＣ_１～１０アルキルであり、
Ｒ^８４は、水素、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、またはＣ_１～１０ハロアルキルであり、
ＥＷＧは、電子求引基であり、
ＷＳＧは、水溶性基であり、
Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、またはＳであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ただし、ＹがＮＨまたはＳであり、Ｒ^８４が水素またはメチルである場合には、ＥＤＧは、ナフタレンの６位に結合している

ではない］。

一部の実施形態では、化合物は、

ではない。

一部の実施形態では、本開示は、ｑが０である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、ｑは、１、２、３、４、５、または６である。

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^８４が水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^８４は、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～１０ハロアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^８４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、またはＣＦ_３である。

一部の実施形態では、本開示は、ＥＷＧが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ_２、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＳＯ_３、および－ＣＮからなる群から選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、ＥＷＧは、－ＣＮである。

一部の実施形態では、本開示は、ＺがＣ＝Ｏである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、ＹはＮＨである。一部の実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^５が水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^５がＣ_１～１０アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～４アルキルである。

一部の実施形態では、本開示は、ＷＳＧが、

［式中、ｍは、１～１０の値を有する整数である］からなる群から選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、ＷＳＧが、

からなる群から選択され、式中、ｍは、１～１０の値を有する整数であり、各Ｒ^１’が、独立に、

［式中、各Ｘは、独立に、ＯまたはＳであり、
各Ｒ^１１は、独立に、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリールおよび４～１０員のヘテロシクリルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～４個のＲ^２１で必要に応じて置換されるか、または各ＸＲ^１１は、独立に、－ＸＰ（Ｘ）（Ｒ^１２）_２であってもよく、
各Ｒ^１２は、独立に、ヒドロキシ、チオール、－ＸＰ（Ｘ）（Ｒ^１３）_２、Ｃ_１～１０アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～１０アルキル、および－Ｓ－Ｃ_１～１０アルキルから選択され、
各Ｒ^１３は、独立に、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_１～１０アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～１０アルキル、および－Ｓ－Ｃ_１～１０アルキルから選択され、
各Ｒ^２１は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオール、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、シアノ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ_１～１０アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～８ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクリル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｒ^３１）、－Ｎ（Ｒ^３１）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ^３１）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^３１）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ^３１）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^３１）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３１）、－Ｓ（Ｒ^３１）、－ＮＨＳ（Ｏ）_ｙ（Ｒ^３１）、－Ｎ（Ｃ_１～１０アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｙ（Ｒ^３１）、－Ｓ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^３１）_２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３１）、および－Ｓ（Ｏ）_ｙ（Ｒ^３１）から選択され、
各Ｒ^３１は、独立に、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、
各ｙは、独立に、１または２である］
からなる群から選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＡ’

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＢ’

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＡ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＢ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＣ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＤ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＪまたはＩＫ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＥ’

の化合物を提供する。

式ＩＥ’の一部の実施形態では、Ｒ^８４は水素ではない。ＩＥ’の一部の実施形態では、ＥＤＧは、

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５は水素以外である。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＧ’

の化合物を提供する。

式ＩＧ’の一部の実施形態では、Ｒ^８４は水素ではない。ＩＧ’の一部の実施形態では、ＥＤＧは、

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５は水素以外である。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＨ’

の化合物を提供する。

式ＩＨ’の一部の実施形態では、Ｒ^８４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^８４は、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_１～４ハロアルキルである。

一部の実施形態では、本開示は、

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＡ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＢ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＣ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＤ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ、ＩＩＩ、ＩＩＪ、またはＩＩＫ

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＥ’

の化合物を提供する。

式ＩＩＥ’の一部の実施形態では、Ｒ^８４は水素ではない。ＩＩＥ’の一部の実施形態では、ＥＤＧは、

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５は水素以外である。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＧ’

の化合物を提供する。

式ＩＩＧ’の一部の実施形態では、Ｒ^８４は水素ではない。ＩＩＧ’の一部の実施形態では、ＥＤＧは、

から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５は水素以外である。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩＩＨ’

の化合物を提供する。

式ＩＩＨ’の一部の実施形態では、Ｒ^８４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^８４は、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_１～４ハロアルキルである。

一部の実施形態では、本開示は、

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。

式ＩＩＡのケトン化合物は、４５０ｎｍおよび／または４８８ｎｍの励起波長で蛍光を増大させ、有害効果を引き起こし得る代謝産物が少なくて済むことが意図される。
一般合成

本開示の化合物は、本明細書で開示される方法、ならびに本明細書の本開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかになるその慣用的な修正を使用して調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成法を使用してもよい。式（Ｉ）の典型的な化合物、例えば式（Ｉ）によって記載される構造を有する化合物もしくは本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の合成は、実施例に記載されている通り、当技術分野で公知の通りに遂行することができる。

本開示に従う化合物の典型的な実施形態は、下記の反応スキームおよび／または実施例を使用して合成することができる。本明細書の説明を考慮すると、それらのスキームを、類似の構造を有する他の材料で材料を置換することによって変更して、それに応じて様々な生成物をもたらし得ることが明らかである。合成の説明が以下に続いて、所望の生成物をもたらすためにステップをどのように変更し得るかについての例を提供する。本明細書の反応スキームにおいて使用される基の標識（例えば、Ｒ^１）は、単に例示目的のものであり、別段特定されない限り、式（Ｉ）の化合物、またはその態様もしくは断片を記載するために他所で使用される標識と名称または機能が必ずしも一致する必要はない。

プロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段記述されない限り、他のプロセス条件を使用してもよいことを理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者により決定され得る。加えて、当業者には明らかになる通り、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要になることがある。様々な官能基のための好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York、およびそれに引用されている参考文献に、数々の保護基が記載されている。

以下の反応のための材料および試薬は、一般に公知の化合物であり、または公知の手順もしくはその明白な修正によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、商業的供給者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）から入手可能である。他の材料は、標準的な参考書、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5^th Edition, 2001)、ならびにLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載されている手順またはその明白な修正によって調製することができる。

スキーム１は、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物）の合成のための例示的な合成経路を示す。
スキームＩ

ハロ置換ナフタレンである化合物Ａを、好適な反応条件、例えば、トルエン等の溶媒中パラジウム触媒および塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３下で化合物Ｂとカップリングして、ＥＤＧ置換ナフタレンである化合物Ｃを得る。好適な反応条件下、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、金属水素化物試薬を使用して化合物Ｃのエステルを還元することにより、化合物Ｄが得られる。好適な反応条件、例えばＭｎＯ_２下で化合物Ｄを酸化することにより、化合物Ｅ（Ｒ^８４はＨである）が得られる。好適な反応条件下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、ピペリジン等の塩基の存在下で化合物Ｅを化合物Ｆとカップリングすることにより、式Ｉの化合物（Ｒ^８４はＨである）が得られる。好適な反応条件下、ＴＨＦ等の溶媒中、好適なアルキルマグネシウムハライドとの化合物Ｅ（Ｒ^８４はＨである）のグリニャール反応により、化合物Ｋ（Ｒ^８４はアルキルである）が得られる。好適な反応条件下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、ピペリジン等の塩基の存在下で化合物Ｋを化合物Ｆとカップリングすることにより、式Ｉの化合物（Ｒ^８４はアルキルである）が得られる。

代替として、ＥＤＧ基は、以下のスキームＩＩに示される通り、アルデヒド形成後にナフタレンに付加することができる。
スキームＩＩ

ハロ置換ナフタレンである化合物Ａを、好適な反応条件、例えばＴＨＦ等の溶媒中、金属水素化物作用物質下で還元して、化合物Ｇを得る。好適な反応条件、例えば二塩化メチレン等の溶媒中、ＰＣＣ下で化合物Ｇを酸化することにより、化合物Ｈ（Ｒ^８４はＨである）が得られる。好適な反応条件、例えばトルエン等の溶媒中、パラジウム触媒および塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３下で化合物Ｈを化合物Ｂとカップリングすることにより、化合物Ｍ（Ｒ^８４はＨである）が得られる。好適な反応条件下、ＴＨＦ等の溶媒中、好適なトリフルオロメチル化合物、例えば（ＣＦ_３）ＳｉＭｅ_３との化合物Ｈ（Ｒ^８４はＨである）の求核反応により、化合物Ｎ（Ｒ^８４はＣＦ_３である）が得られる。好適な反応条件下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、ピペリジン等の塩基の存在下で、化合物Ｎを化合物Ｆとカップリングすることにより、式Ｉの化合物（Ｒ^８４はＣＦ_３である）が得られる。代替として、好適な反応条件下、ＴＨＦ等の溶媒中、好適なアルキルマグネシウムハライドとの化合物Ｈ（Ｒ^８４はＨである）のグリニャール反応により、化合物Ｊ（Ｒ^８４はアルキルである）が得られる。好適な反応条件下で化合物Ｊを化合物Ｂとカップリングすることにより、化合物Ｋが得られる。好適な反応条件下、例えばトルエン等の溶媒中、パラジウム触媒および塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３下で化合物Ｋを化合物Ｆとカップリングすることにより、式Ｉの化合物（Ｒ^８４はアルキルである）が得られる。

式Ｉの化合物のプロドラッグは、ＷＯ２０２０／０９３００８に開示されている方法によって調製することができる。例えば、以下のスキームＩＩＩを参照されたい。
スキームＩＩＩ

スキームＩＩＩにおいて、式Ｉの例示的な化合物である化合物Ｏを、好適な反応条件下で化合物Ｐと反応させて、化合物Ｑ（Ｒ^８５は、プロドラッグ部分、例えば本明細書に記載されるリン酸プロドラッグである）を得る。ある場合には、化合物Ｏを、塩基を使用して脱プロトン化し、次に化合物Ｐと接触させる。
検出可能な標的タンパク質

本明細書に記載される化合物は、神経疾患または障害を検出または処置するのに有用であり得る。これに関して、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグであり得る。

神経変性疾患および傷害関連障害を含む多くの神経疾患は、本明細書に記載される化合物および方法によって検出され得る。神経疾患または障害は、検出可能なタンパク質として本明細書に記載される、ある特定のペプチド、タンパク質、またはタンパク質の蓄積塊によって特徴付けることができる。検出可能なタンパク質またはその蓄積塊は、例えば、アミロイドベータタンパク質またはリン酸化タウタンパク質を含み得る。アミロイドベータタンパク質またはリン酸化タウタンパク質は、本明細書に記載される化合物と接触させることによって検出され得る。一般に、本明細書に記載される化合物および方法は、患者の組織または試料におけるアミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊の検出に有用である。アミロイドベータタンパク質またはリン酸化タウタンパク質のそのような存在は、アミロイドベータタンパク質またはリン酸化タウタンパク質に結合し、次にその結合を検出することができる化合物を用いて検出することができる。

アミロイドベータタンパク質（Ａβ）は、約４０個のアミノ酸残基、例えば、約３６～４３個、約３９～４３個、または約４０～４２個のアミノ酸残基を一般に含有するポリペプチドである。アイソフォームは、Ａβ（１－４０）およびＡβ（１－４２）を含む。一部の実施形態では、Ａβは、Ａβ（１－４２）である。Ａβは、第２１ヒト染色体上の遺伝子によってコードされる、より大きい前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の酵素的切断によって生成されると考えられる。ＡＰＰアイソフォームには、ＮＰ＿０００４７５．１、ＮＰ＿００１１２９４８８．１、ＮＰ＿００１１２９６０１．１、ＮＰ＿００１１２９６０２．１、ＮＰ＿００１１２９６０３．１、ＮＰ＿００１１９１２３０．１、ＮＰ＿００１１９１２３１．１、ＮＰ＿００１１９１２３２．１、ＮＰ＿９５８８１６．１、およびＮＰ＿９５８８１７．１が含まれる。Ａβは、ＡＰＰに対するβおよびγセクレターゼ酵素の作用によって生じると考えられる。Ａβは、アルツハイマー病を有する個体の脳内への沈着、例えば斑に見出された。Ａβは、神経疾患の病変形成に関与すると考えられる。Ａβはまた、神経細胞に対して毒性であると考えられる。

本開示の化合物によって検出されるタンパク質には、アミロイドベータペプチド（Ａβ）、プリオンペプチド（ＰｒＰ）、アルファ－シヌクレイン、ＩＡＰＰ（アミリン）、ハンチンチン、カルシトニン（ＡＣａｌ）、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＡＮＦ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、メジン（ＡＭｅｄ）、プロラクチン（ＡＰｒｏ）、トランスサイレチン（ＡＴＴＲ）、リゾチーム（ＡＬｙｓ）、ベータ２ミクログロブリン（Ａβ２Ｍ）、ゲルゾリン（ＡＧｅｌ）、ケラトエピテリン（Ａｋｅｒ）、シスタチン（ＡＣｙｓ）、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ（ＡＬ）、Ｓ－ＩＢＭまたはスーパーオキシドジスムターゼが含まれる。一部の実施形態では、検出されるアミロイドペプチドは、Ａβペプチド、プリオンペプチド、アルファ－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。

「微小管関連タンパク質タウ」、「ＭＡＰＴ」、「タウタンパク質」または「タウ」は、集合および分解中の微小管を安定にするタンパク質ファミリーであり、微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）として分類される。タウアイソフォーム配列には、ＮＰ＿００１１１６５３８．２、ＮＰ＿００１１１６５３９．１、ＮＰ＿００１１９０１８０．１、ＮＰ＿００１１９０１８１．１、ＮＰ＿００５９０１．２、ＮＰ＿０５８５１８．１、ＮＰ＿０５８５１９．３、およびＮＰ＿０５８５２５．１が含まれる。タウタンパク質は、微小管の安定化および集合において重要であり、ひいてはカーゴのニューロン内輸送に影響を与える。タウはまた、脳の発達中の神経突起伸長および安定化のために微小管から突出する酸性Ｎ末端を介してアクチンと相互作用することによって、シグナル伝達経路に関与することができる。本明細書で提供されるタウタンパク質は、任意のアイソフォーム、またはアイソフォームの任意の組合せを含み得る。ＭＡＰＴ転写物は、ニューロンの成熟段階およびニューロンのタイプに応じて、神経系に差別的に発現する。ＭＡＰＴ遺伝子突然変異は、いくつかの神経障害、例えば、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症および進行性核上性麻痺と関連付けられている。タウタンパク質は、翻訳後修飾を含んでいても含んでいなくてもよい。タウタンパク質ファミリーは、すべてのメンバーによって共有されているＮ末端セグメント、そのＮ末端セグメントに挿入された約５０個のアミノ酸の配列（脳内で発生的に調節される）、３１～３２個のアミノ酸の３つまたは４つのタンデムリピートからなる特徴的なタンデムリピート領域、およびＣ末端尾部によって特徴付けられる。

ヒトタウ遺伝子は、第１７染色体長腕上の１７ｑ２１位に位置している。その遺伝子は、プロモーターの一部としてエクソン２１を含む１６のエクソンを含有すると考えられる。タウ一次転写物は、１３のエクソンを含有しており、エクソン４Ａ、６および８は、ヒトでは転写されない。エクソン２１および１４は、転写されるが翻訳されない。エクソン１、４、５、７、９、１１、１２、１３は構成的であり、エクソン２、３、および１０は選択的にスプライスされ、６つの異なるｍＲＮＡを生じ、それらが６つの異なるタウアイソフォームに翻訳される。これらのアイソフォームは、アミノ末端部分のエクソン２および３によってコードされた１つまたは２つの２９個のアミノ酸リピートが存在しないことまたは存在すること（０Ｎ、１Ｎ、または２Ｎ）と、カルボキシ末端部分の３つの微小管結合リピート（Ｒ１、Ｒ３およびＲ４）または４つの（Ｒ１～Ｒ４）リピート領域のいずれかとの組合せによって異なる。第４の微小管結合ドメインは、エクソン１０によってコードされる。ヒト脳組織には、（２＋３＋１０＋）アイソフォーム（４４１個のアミノ酸を有する）、（２＋３＋１０－）アイソフォーム（４１０個のアミノ酸を有する）、（２＋３－１０＋）アイソフォーム（４１２個のアミノ酸を有する）、（２＋３－１０－）アイソフォーム（３８１個のアミノ酸を有する）、（２－３－１０＋）アイソフォーム（３８３個のアミノ酸を有する）、および（２－３－１０－）アイソフォーム（３５２個のアミノ酸を有する）の６種類のタウタンパク質アイソフォームが存在することが公知である。タウは、変異体タウであってもよい。突然変異は、ＦＴＤＰ－１７突然変異であってもよい。突然変異の例として、Ｇ２７２Ｖ、Ｎ２７９Ｋ、Ｎ２９６、Ｐ２０１Ｌ、Ｐ３０１Ｓ、Ｇ３０３Ｖ、Ｓ３０５Ｎ、Ｌ３１５Ｒ、Ｓ３２０Ｆ、Ｐ３３２Ｌ、Ｖ３３７Ｍ、Ｅ３４２Ｖ、Ｓ３５２Ｌ、Ｋ３６９Ｉ、Ｇ３８９Ｒ、Ｒ５Ｈ、Ｒ５Ｌ、Ｋ２５７Ｔ、Ｉ２６０Ｖ、Ｌ２６６Ｖ、Ｇ２７２Ｖ、ｄｅｌＫ２８０、Ｎ２９６Ｈ、Ｎ２９６Ｎ、ｄｅｌＮ２９６、Ｐ３０１Ｌ、Ｐ３０１Ｓ、Ｋ３１７Ｍ、Ｇ３３５Ｖ、Ｑ３３６Ｒ、Ｒ４０６ＷおよびＲ４２７Ｍが挙げられる。

「リン酸化タウタンパク質」または「リン酸化タウ」は、少なくとも１つのアミノ酸残基がリン酸基によって修飾されているタウタンパク質である。タウは、リン酸化と適合性のある８５個ものアミノ酸残基を含むと考えられる。一般に、リン酸基は、翻訳後修飾であり、アミノ酸残基の側鎖において結合することができる。リン酸化アミノ酸残基は、例えば、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）もしくはチロシン（Ｙ）残基、またはそれらの組合せであり得る。リン酸化タウタンパク質は、タンパク質１モル当たり１モル、２モル、３モル、４モル、５モル、６モル、７モル、８モル、９モル、１０モル、１１モル、１２モル、１３モル、１４モル、１５モル、１６モル、１７モル、１８モル、１９モル、２０モル、少なくとも２０モル、少なくとも２５モル、少なくとも３０モル、少なくとも４０モル、または少なくとも５０モルのリン酸を含み得る。リン酸化タウタンパク質は、タンパク質１モル当たり少なくとも３モルのリン酸を含み得る。リン酸化タウタンパク質は、Ｔｈｒ３９、Ｓｅｒ４６Ｐｒｏ、Ｔｈｒ５０Ｐｒｏ、Ｔｈｒ６９Ｐｒｏ、Ｔｈｒ１５３Ｐｒｏ、Ｔｈｒ１７５Ｐｒｏ、Ｔｈｒ１８１Ｐｒｏ、Ｓｅｒ１９８、Ｓｅｒ１９９、Ｓｅｒ２０２Ｐｒｏ、Ｔｈｒ２０５Ｐｒｏ、Ｓｅｒ２０８、Ｓｅｒ２１０、Ｔｈｒ２１２Ｐｒｏ、Ｓｅｒ２１４、Ｔｈｒ２１７Ｐｒｏ、Ｔｈｒ２３１Ｐｒｏ、Ｓｅｒ２３５Ｐｒｏ、Ｓｅｒ２３７、Ｓｅｒ２４１、Ｓｅｒ２６２、Ｓｅｒ２８５、Ｓｅｒ３０５、Ｓｅｒ３２４、Ｓｅｒ３５２、Ｓｅｒ３５６、Ｓｅｒ３９６Ｐｒｏ、Ｓｅｒ４００、Ｔｈｒ４０３、Ｓｅｒ４０４Ｐｒｏ、Ｓｅｒ４０９、Ｓｅｒ４１２、Ｓｅｒ４１３、Ｓｅｒ４１６、およびＳｅｒ４２２Ｐｒｏから選択される１つまたは複数のリン酸化アミノ酸残基を含み得る。リン酸化タウタンパク質は、リン酸化Ｓｅｒ４２２を含み得る。本明細書で提供されるリン酸化タウタンパク質は、凝集していても凝集していなくてもよい。本明細書で提供されるリン酸化タウタンパク質は、可溶性であり得る。タウタンパク質またはリン酸化タウタンパク質は、３リピートタウ、４リピートタウ、またはそれらの組合せであり得る。一部の実施形態では、タウタンパク質またはリン酸化タウタンパク質は、４リピートタウがより優位である、３リピートタウおよび４リピートタウの混合物を含み得る。一部の実施形態では、タウタンパク質またはリン酸化タウタンパク質は、３リピートタウがより優位である、３リピートタウおよび４リピートタウの混合物を含み得る。リン酸化タウタンパク質は、例えば神経原線維変化（ＮＦＴ）として線維状であり得る。ＮＦＴは、ニューロンの細胞体樹状突起区画に見出すことができる。

「接触させること」は、その通常の単純な意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、それらが相互作用するのに十分に近接するようにするプロセスを指す。「接触させること」という用語は、２つの分子種を反応させるまたは物理的に触れるようにすることを含むことができ、ここで２つの種は、例えば、本明細書に記載される化合物、生体分子、タンパク質または酵素であり得る。一部の実施形態では、接触させることは、本明細書に記載される化合物を、タンパク質（例えば、Ａβタンパク質またはリン酸化タウタンパク質）または酵素と相互作用させることを含む。

したがって、本開示の一部の実施形態に従って、患者が神経疾患または障害を有しているかどうかを決定するための方法が提供される。その方法は、患者の組織または試料を本明細書に記載される化合物と接触させることによって、患者の組織または試料におけるアミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊の存在を検出することを必然的に伴う。接触させることは、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで行われ得る。接触させることは、化合物を患者に投与すること、例えば、局所投与または静脈内投与することによって行われ得る。

別の実施形態では、神経疾患または障害の診断のために患者を準備するための方法であって、本明細書に記載される化合物を患者に投与し、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊に結合させるステップを含む方法が提供される。化合物は静脈内投与され得る。化合物が患者に投与されると、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊へのその結合および／または親化合物の結合は、本明細書に記載される方法を含む任意の方法を用いて検出され得る。一部の実施形態では、結合は、患者が神経疾患または障害を有する可能性を示す。
神経疾患および障害ならびにその処置

一部の実施形態では、本開示は、患者における神経疾患または障害の存在または非存在を決定する方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその医薬組成物を患者に投与するステップを含む。化合物は、式Ｉの化合物であり得る。一部の実施形態では、患者が神経疾患または障害を有しているかどうかを決定するための方法であって、本明細書に記載される化合物または本明細書に記載される医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。方法の一部の実施形態では、化合物は、静脈内投与される。方法の一部の実施形態では、化合物は、患者の目に投与される。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、タンパク質凝集またはタンパク質のミスフォールディングによって特徴付けられる疾患または障害である。

また本明細書では、患者が神経疾患または障害を有しているかどうかを決定するための方法であって、患者の組織または試料におけるアミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊の存在を検出するステップを含み、検出するステップが、組織または試料を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む方法が提供される。化合物は、式Ｉの化合物であり得る。接触させることは、ｉｎ ｖｉｖｏで行われ得る。組織は目の組織であり得る。試料は尿試料であり得る。

一部の実施形態では、神経疾患または障害は、加齢性疾患または障害、遺伝性疾患または障害、傷害関連疾患または障害、および精神疾患または障害から選択される。一部の実施形態では、加齢性疾患または障害は、パーキンソン病、血管性認知症、および筋萎縮性側索硬化症から選択され、遺伝性疾患または障害は、ダウン症候群であり、傷害関連疾患または障害は、外傷性脳傷害および慢性外傷性脳症から選択され、精神疾患または障害は、統合失調症およびうつ病から選択される。神経疾患または障害は、タウオパチーであり得る。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、アルツハイマー病または外傷性脳傷害（ＴＢＩ）である。

神経疾患または障害は、タウオパチーであり得る。タウオパチーは、ヒト脳内の神経原線維またはグリア線維（gliofibrillary）のもつれにおけるタウタンパク質の病理学的凝集と関連する、あるクラスの神経疾患である。もつれは、タウの過剰リン酸化によって形成され、タウタンパク質を微小管から解離させ、不溶性形態の凝集物を形成させ得る。過剰リン酸化されたタウタンパク質の凝集は、二重らせん状フィラメントと呼ばれることもある。もつれ形成の正確な機序は、完全には理解されておらず、もつれが疾患における一次原因因子であるか、またはより周辺的な役割を果たしているかについては、依然として議論の的になっている。タウオパチーは、多くの神経障害、例えば外傷後変性、感染、代謝性疾患、および運動ニューロン変性に見出されている。タウタンパク質の空間分布、時間的出現、および構造的変化は、様々な神経疾患の間で異なって現れる。ＡＤ患者は、過剰リン酸化され一つになってねじれた非周期的なタウフィラメントを有しており、一方、進行性核上性（supernuclear）麻痺および前頭側頭認知症（ＦＴＤ）を有している患者は、真っすぐなタウフィラメントのみを有する傾向がある。タウオパチーは、多くの場合、おそらくはシヌクレインとタウタンパク質との相互作用に起因してシヌクレイン病と重複している。非アルツハイマー型タウオパチーは、前頭側頭認知症または前頭側頭葉変性症とのそれらの関連に起因して、時として「複合型ピック病（Pick's complex）」として一緒にまとめられる。タウ過剰リン酸化のマーカーは、タウｐＳ４２２である。慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）は、反復性の軽度外傷性脳傷害（ｍＴＢＩ）と関連しており、例えば神経原線維変化（ＮＦＴ）としてのタウの過剰リン酸化および凝集を含めて、タウオパチーと多くの類似性がある。

神経疾患または障害は、神経変性疾患または障害であり得る。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。ＡＤは、二次性タウオパチーとして分類することができる。アルツハイマー病は、疾患の初期段階における記憶喪失の症状によって特徴付けられる。神経原線維変化は、ＡＤの初期記述語であった。タウが過剰リン酸化されると、このタンパク質が軸索の微小管から解離する。次に、タウはミスフォールディングされ、凝集し始めることがあり、それによって神経原線維変化（ＮＦＴ）が形成され得る。タウが解離すると、微小管も不安定化し、神経原線維変化と、不安定化した微小管の組合せにより、軸索輸送および神経伝達等のプロセスが破壊される。ＡＤへのＮＦＴの関与の度合いは、Ｂｒａａｋステージによって定義される。ＢｒａａｋステージＩおよびＩＩは、ＮＦＴの関与が主に脳の移行嗅内野に限局される場合に使用され、ステージＩＩＩおよびＩＶは、辺縁域、例えば海馬に関与する場合に使用され、ステージＶおよびＶＩは、広範な新皮質への関与が示される場合に使用される。ＡＤはまた、老人斑が存在するため、アミロイドーシスとして分類される。加えて、ある特定のＡｐｏε４キャリアは、ＡＤを発症するリスクがより高い。ＡＰＯε４は、Ａεを排除するのに他のアイソフォームよりも効率が低いと考えられ、したがって、より多いアミロイド負荷量、タウリン酸化、シナプス毒性、およびシナプス密度の低下と相関し得る。外傷性脳傷害（ＴＢＩ）の経験があるということは、ＡＤを発症する別のリスク因子であり、研究では、ＴＢＩを経験している人は、ＡＤのリスクが著しく上昇することが示されている。

ＡＤが進行するにつれて、症状には、錯乱、長期間の記憶喪失、不全失語症、語彙喪失、侵襲、易刺激性および／または気分変動が含まれてくる。この疾患のさらに進行したステージでは、身体機能が失われる。アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者では、多くの特徴的なニューロパチー、例えば酸化ストレスの増大、ミトコンドリア機能障害、シナプス機能不全、カルシウムホメオスタシスの破壊、老人斑および神経原線維変化の沈着、ならびに脳の委縮が実証されている。ＡＤ関連障害には、ＡＤ型老人性認知症（ＳＤＡＴ）、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、血管性認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）が含まれる。一部の実施形態では、患者がアルツハイマー病を有しているかどうかを決定することは、患者の組織または試料におけるリン酸化タウタンパク質の存在を検出することを含み、検出することは、リン酸化タウタンパク質を本明細書に記載される化合物と接触させることを含む。

一部の実施形態では、神経疾患または障害疾患は、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）（例えば、ＦＴＬＤ－タウ、ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、またはＦＴＬＤ－ＦＵＳ）である。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、前頭側頭葉型認知症である。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、記憶喪失を含む。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、加齢性記憶喪失である。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、ＦＴＬＤ－ＴＤＰタイプＡである。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、ＦＴＬＤ－ＴＤＰタイプＢである。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、ＦＴＬＤ－ＴＤＰタイプＣである。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、ＦＴＬＤ－ＴＤＰタイプＤである。

一部の実施形態では、神経疾患または障害は、パーキンソン病である。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、パーキンソン認知症である。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、アミロイド斑の蓄積塊に関する（例えばそれによって特徴付けられる）。一部の実施形態では、神経疾患または障害を有している患者は、神経疾患または障害の開始前、その間、またはその後、外傷性脳傷害に罹患していた。一部の実施形態では、神経疾患または障害は、ニューロン機能障害を含む。ニューロン機能障害には、ニューロンの萎縮またはニューロンの有効な機能の他の低下が含まれ得る。例えば、アルツハイマー病は、特に皮質ニューロン、例えば海馬ニューロンおよび海馬に近接しているニューロンにおいてニューロン機能障害を示すことが公知である。

一部の実施形態では、神経疾患または障害は、外傷性軸索傷害（ＴＡＩ）、外傷性脳障害（ＴＢＤ）、認知症（例えば、全般性認知症）、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ－１７）、原発性加齢性タウオパチー（ＰＡＲＴ）、神経原線維変化が優位な老人性認知症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症、リティコ・ボディグ病（グアム島のパーキンソン認知症複合）、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性疾患（ＡＧＤ）、または大脳皮質基底核変性症である。

神経疾患または障害は、傷害関連状態、例えば外傷性脳傷害（ＴＢＩ）または慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）であり得る。ＴＢＩは、外力、例えば、衝突、打撃、衝撃、急速な加速もしくは減速、または飛翔体の貫通によって引き起こされた脳への損傷から生じる慢性疾患である。ＴＢＩをもたらす傷害は、意識状態の低下または変化をもたらし、その結果、認知、感覚運動、および心理社会的機能に一時的または永久的な機能障害を生じ得る。ＣＴＥは、ＴＢＩ症状をもたらさなかった頭部への打撃を含む反復性脳外傷に罹患していたヒトに見出される進行性変性疾患である。ＣＴＥの身体的態様には、脳の縮小、前頭葉および側頭葉の萎縮、脳室の拡大、海馬、視床、脳幹および小脳の委縮が含まれる。ＣＴＥを有する個体は、認知症、記憶喪失、侵襲、錯乱、うつ病および自殺念慮の症状を有することがあり、それらは傷害の数年後に生じ得る。

神経疾患または障害は、目の神経疾患または障害、例えば、緑内障、高眼圧症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）または網膜色素変性症であり得る。

神経疾患または障害のさらなる例として、アレキサンダー病、アルパース病、うつ病、周産期仮死、パーキンソン認知症（「ＰＤ認知症」）、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン（Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten）病としても公知）、海綿状脳症（例えば、ウシ海綿状脳症（狂牛病）、クールー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、脆弱Ｘ症候群、前頭側頭認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、ペリツェウス・メルツバッハ病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複合型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、薬物誘発性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、特発性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン病家族性タイプ１（ＰＡＲＫ１）、パーキンソン病３、常染色体優性レビー小体（ＰＡＲＫ３）、パーキンソン病４、常染色体優性レビー小体（ＰＡＲＫ４）、パーキンソン病５（ＰＡＲＫ５）、パーキンソン病６、常染色体劣性早期発症型（ＰＡＲＫ６）、パーキンソン病２、常染色体劣性若年性（ＰＡＲＫ２）、パーキンソン病７、常染色体劣性早期発症型（ＰＡＲＫ７）、パーキンソン病８（ＰＡＲＫ８）、パーキンソン病９（ＰＡＲＫ９）、パーキンソン病１０（ＰＡＲＫ１０）、パーキンソン病１１（ＰＡＲＫ１１）、パーキンソン病１２（ＰＡＲＫ１２）、パーキンソン病１３（ＰＡＲＫ１３）、およびミトコンドリアパーキンソン病が挙げられる。

患者の神経疾患または障害が決定されると、ある特定の手順を提供して、神経疾患もしくは障害を処置するもしくはその症状を回復させるか、またはその進行を緩徐もしくは停止させることができる。神経疾患または障害が診断されると、本明細書に記載される方法によって疾患または障害の進行をモニタリングすることもできる。診断が成されると、処置に当たる医師は、本明細書に記載されるものを含む、実務者に公知のさらなる処置を示唆することもできる。

「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含み得る。ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を低減すること、および／または疾患もしくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患または状態と関連する１つまたは複数の臨床症状を回復させる、緩徐する、またはその発症を停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定化すること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）、ならびに／あるいはｃ）疾患を軽減すること、すなわち臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病状を回復させること、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解をもたらすこと、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存期間を延長すること。

「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状が発症しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクまたは家族歴がある患者（ヒトを含む）に投与され得る。

「患者」は、診断、処置、観察または実験を受けたか、またはその対象となる動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトおよび／または獣医学的適用において有用であり得る。一部の実施形態では、患者は哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。

本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化アナログの「有効量」という用語は、患者もしくは患者の試料に投与された場合、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊を検出する、あるいは治療利益、例えば症状の回復または疾患進行の緩徐をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、有効量は、神経疾患または障害の疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であり得る。有効量は、患者、ならびに処置される疾患または状態、患者の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得、それらは、当業者によって容易に決定され得る。

本明細書に記載される方法は、細胞集団にｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで適用され得る。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒトの体内のような生存個体の体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載される方法は、個体に使用され得る。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生存個体の対外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得られた体液または組織試料を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物および生体試料が挙げられる。そのような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的体液試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。この文脈では、本明細書に記載される化合物および組成物は、治療目的および実験目的を含む様々な目的のために使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物および組成物をｅｘ ｖｉｖｏで使用して、所与の適応症、細胞型、個体、および他のパラメーターに最適な本開示の化合物の投与量を決定することができる。そのような使用から集められた情報は、実験目的のために、または診療所においてｉｎ ｖｉｖｏ使用のためのプロトコールを設定するために使用することができる。本明細書に記載される化合物および組成物が適し得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されており、または当業者に明らかである。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト患者の安全性または耐性投与量を調査するために、さらに特徴付けることができる。そのような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
標的タンパク質の検出

本明細書では、患者の神経疾患または障害を診断するための方法であって、本明細書に記載される化合物を患者の組織に投与するステップを含む方法が提供される。化合物は、式Ｉの化合物であり得る。方法は、検出可能な標的タンパク質、例えば、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊への化合物の結合および／または親化合物の結合を検出するステップを含み得る。投与は静脈内投与であり得る。方法は、検出可能な標的タンパク質への化合物の結合を検出するステップを含み得る。一部の実施形態では、方法は、光によって活性化し、検出可能なシグナルを放出させるステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、そのシグナルを対照値と比較するステップを含み、ここで対照値と比較したシグナルの増大は、検出可能な標的タンパク質の存在を示し、対照値は、検出可能な標的タンパク質が存在しない状態のシグナルである。方法の一部の実施形態では、検出可能なシグナルは、蛍光または赤外シグナルである。一部の実施形態では、光はレーザーである。

一部の実施形態では、本開示は、検出可能な標的タンパク質、例えば、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊を検出する方法を提供する。方法は、本明細書に記載される化合物を、検出可能な標的タンパク質、例えば、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊を含む潜在的可能性がある組織または試料と接触させるステップを含み、ここで化合物は、検出可能な標的タンパク質と結合する。一部の実施形態では、本明細書では、検出可能な標的タンパク質との本明細書に記載される化合物またはその親化合物の結合の存在または非存在を検出する方法であって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書では、検出可能な標的タンパク質の存在によって特徴付けられる疾患または状態を有する患者の、処置に対する応答をモニタリングするための方法であって、処置後に、有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を、検出可能な標的タンパク質に結合させ、結合に応答して生じたシグナルを検出するステップを含み、ここで処置前と比較したシグナルの減少が、患者が処置に対して応答することを示す、方法が提供される。一部の実施形態では、検出可能な標的タンパク質は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質、例えば、Ａβペプチド、プリオンペプチド、アルファ－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。一部の実施形態では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質は、ベータアミロイド（１－４２）（Ａβ（１－４２））である。一部の実施形態では、検出可能な標的タンパク質は、リン酸化タウタンパク質である。一部の実施形態では、リン酸化タウタンパク質は、３リピートタウまたは４リピートタウである。

一部の実施形態では、検出は、化合物と検出可能な標的タンパク質の接触または化合物の投与の約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分または約６０分以内に実施される。一部の実施形態では、検出は、化合物の接触または化合物の投与の約１～５分以内に実施される。

検出可能な標的タンパク質、例えばアミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊と本明細書に記載される化合物の結合のｉｎ ｓｉｔｕ検出は、好ましくはハンドヘルドまたは携帯型の画像化デバイスを用いて促進することができる。画像化デバイスは、レンズおよび画像センサー、ならびに必要に応じてレーザー光源を含むことができる。光源が、組織、例えば網膜にレーザー光を放出するときに、検出可能な標的タンパク質がそこに蓄積しており、本明細書に記載される化合物に結合している場合、標的タンパク質は、蛍光シグナルを収集し感知するレンズおよび画像センサーによって容易に検出し、定量化することができる。画像化デバイスは、光を検出することができる任意のデバイス、例えばカメラであり得る。画像化デバイスは、共焦点レンズを含み得る。画像化デバイスは、網膜画像化デバイスであり得る。画像化デバイスは、眼底カメラを含み得る。検出は、共焦点レーザー走査顕微鏡を含み得る。検出は、非散瞳性であり得る。網膜画像処理技術の概要については、例えば、M. D. Abramoff et al, Retinal Imaging and Image Analysis (2010), IEEE Rev Biomed Eng. 3:169-208を参照されたい。

アミロイドベータタンパク質またはリン酸化タウタンパク質は、患者の目に蓄積し得る。一部の実施形態では、接触により、光により活性化されると、検出可能なシグナルの放出が引き起こされる。シグナルは、蛍光または赤外シグナルであり得る。

本明細書では、患者の神経疾患または障害を処置するための方法であって、本明細書に記載される化合物を患者に投与するステップを含む方法が提供される。化合物は、式Ｉの化合物であり得る。
投与および医薬組成物

また、患者に投与するための本明細書に記載される化合物の医薬組成物が提供される。化合物は、式Ｉの化合物であり得る。化合物は、単一用量または複数用量のいずれかで投与され得る。化合物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む様々な方法によって投与され得る。ある特定の実施形態では、化合物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、静脈内投与される。静脈内投与は、ボーラス投与または連続的注射であってもよい。さらなる注射方法には、動脈内、心臓内、髄腔内、骨内、関節内、滑液嚢内、皮内、皮下、筋肉内および真皮内、頭蓋内、病巣内、ならびに腫瘍内が含まれる。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、目に投与される。一部の実施形態では、化合物は、目に局所投与される。一部の実施形態では、投与は、例えば注射による非経口である。一部の実施形態では、投与は経口である。

化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であり得る。一部の実施形態では、用量は、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、０．５～１００ｍｇ、１～５０ｍｇ、または５～４０ｍｇである。例示的な投与量として、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。一部の実施形態では、化合物の有効量は、約５０～５００ｍｇに対応する。有効量は、個々の患者の間で変わり得る。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される患者、処置される患者の体重または表面積、ならびに担当医の優先および経験に応じて決まる。

一部の実施形態では、化合物の有効量は、１用量当たり約０．０１～１０００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物の有効量は、１用量当たり５０～５００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量は、１用量当たり約０．０１～１００ｍｇ、０．０１～２００ｍｇ、０．０１～３００ｍｇ、０．０１～４００ｍｇ、０．０１～５００ｍｇ、０．０１～６００ｍｇ、０．０１～７００ｍｇ、０．０１～８００ｍｇ、０．０１～９００ｍｇ、０．０１～１０００ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、０．１～３００ｍｇ、０．１～４００、０．１～５００ｍｇ、０．１～６００ｍｇ、０．１～７００ｍｇ、０．１～８００ｍｇ、０．１～９００ｍｇ、０．１～１０００ｍｇ、１～１００ｍｇ、１～２００ｍｇ、１～３００ｍｇ、１～４００ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～６００ｍｇ、１～７００ｍｇ、１～８００ｍｇ、１～９００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～６００ｍｇ、１００～７００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～９００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、２００～６００ｍｇ、２００～７００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～９００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、３００～６００ｍｇ、３００～７００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、４００～５００ｍｇ、４００～６００ｍｇ、４００～７００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～９００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、５００～６００ｍｇ、５００～７００ｍｇ、５００～８００ｍｇ、５００～９００ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、６００～７００ｍｇ、６００～８００ｍｇ、６００～９００ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、７００～８００ｍｇ、７００～９００ｍｇ、７００～１０００ｍｇ、８００～９００ｍｇ、８００～１０００ｍｇまたは約９００～１０００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量は、１用量当たり約５０～１００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、５０～５００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、または４００～５００ｍｇである。

一部の実施形態では、化合物は、単一用量で投与される。一部の実施形態では、化合物は、複数用量で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、例えば静脈内投与のための液体担体を含む医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物の体積は、約１０μＬ～約１０００ｍＬである。例えば、体積は、約１０μＬ、５０μＬ、１００μＬ、３００μＬ、５００μＬ、１ｍＬ、１０ｍＬ、５０ｍＬ、１００ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、または１０００ｍＬであり得る。

一部の実施形態では、化合物は、液滴として投与される。一部の実施形態では、投与される液滴のサイズは、約１０～１００μＬ、約２０～５０μＬ、または約５０～８０μＬの範囲である。一部の実施形態では、液滴は、１回の投与当たり数滴、例えば１回当たり１～３滴、１回当たり３～１０滴、または１投与当たり７～１０滴で投与される。一例では、本開示の製剤は、１回当たり約１滴および１日当たり１～６回投与される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤および助剤を含む１種または複数種の生理的に許容される担体を使用して、従来の方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存して決まる。本明細書で記載される医薬組成物を製剤化するのに好適なものとして、薬学的に許容される任意の技術、担体、および賦形剤が使用される。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

本明細書では、本明細書に記載される化合物、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物が提供される。化合物は、本明細書に記載される式Ｉの化合物であり得る。一部の実施形態では、化合物は、併用療法におけるように、１つまたは複数の化合物が他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物を含む。

医薬組成物は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物と他の化学的構成成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は、患者への化合物の投与を促進することができる。一部の実施形態では、本明細書で提供される処置または使用の方法を実施するために、有効量の本明細書に記載される１つまたは複数の化合物は、検出、診断または処理される疾患または状態を有している患者に医薬組成物で投与される。一部の実施形態では、患者はヒトである。有効量は、疾患の重症度、患者の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて変わり得る。本明細書に記載される化合物は、単独で、または混合物の構成成分としての１種もしくは複数種の診断剤もしくは治療剤と組み合わせて使用される。

注射による投与について、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される液体ビヒクルに分散させることができる。薬学的に許容される液体ビヒクルは、当技術分野で公知の任意の水性または非水性ビヒクルであり得る。水性ビヒクルの例として、生理食塩水溶液、糖、例えばブドウ糖またはマンニトールの溶液、および薬学的に許容される緩衝化溶液が挙げられる。一部の実施形態では、水性ビヒクルは、生理的に適合性のある緩衝剤、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、水性酢酸緩衝剤、水性クエン酸緩衝剤、水性炭酸緩衝剤、水性リン酸緩衝剤、水性コハク酸緩衝剤、水性乳酸緩衝剤、または生理食塩水緩衝剤等である。非水性ビヒクルの例として、固定植物油、グリセリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびオレイン酸エチルが挙げられる。ビヒクルには、抗菌防腐剤、抗酸化剤、等張化剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、および他の構成成分がさらに含まれ得る。医薬組成物は、シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンを含み得る。

本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、例えば注射による非経口投与のためのものであり得る。注射による投与のための化合物は、例えば、注射用媒体中の水性または油性懸濁液またはエマルションとして調製され得る。注射用媒体は、ヒマシ油（トウゴマ油）、ヒマシ油（エトキシ化（ethyoxylated））、ゴマ油、大豆油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油、およびエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ＰＥＧ ４００、エチレングリコール、ポリソルベート２０、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１０％水性ポロキサマー１８８、グリセロール、１０％水性ポロキサマー４０７またはポロキサマー１２４を含み得る。

一部の実施形態では、医薬製剤は、１種または複数種の界面活性剤を含む。界面活性剤は、疎水性または両親媒性（すなわち、親水性と疎水性との両方の構成成分または領域を含む）である材料である。界面活性剤を使用して、粒子の表面特性を修正し、粒子が分散、乳化または懸濁するやり方を変えることができる。一部の実施形態では、界面活性剤は脂質を含む。使用され得る脂質には、以下のクラスの脂質、脂肪酸および誘導体、モノ－、ジ－およびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペン、プロスタグランジン、ならびにビタミンが含まれる。脂肪酸の例として、ラウリン酸、抹香（physeteric）酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、およびオレイン酸、ならびにそれらのモノ－、ジ－およびトリグリセリドが挙げられる。そのようなモノ－、ジ－、およびトリグリセリドには、例えば、ジガラクトシルジグリセリド、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロール、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－３スクシニルグリセロール、および１，３－ジパルミトイル－２－スクシニルグリセロールが含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤はリン脂質を含む。使用され得るリン脂質には、ホスファチジン酸、飽和脂質と不飽和脂質との両方を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ－アシル－ｙ－アルキルリン脂質が含まれる。使用され得るステロイドには、コレステロール、コレステロール硫酸、コレステロールヘミスクシネート、６－（５－コレステロール３β－イルオキシ）ヘキシル－６－アミノ－６－デオキシ－１－チオ－α－Ｄ－ガラクトピラノシド、６－（５－コレステン－３β－イルオキシ）ヘキシル－６－アミノ－６－デオキシ］－１－チオ－α－Ｄマンノピラノシド、コレステリル（４’－トリメチルアンモニオ）ブタノエート、およびデオキシコール酸ナトリウム（ＮａＤＯＣ）が含まれる。界面活性剤製品には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、およびＮｅｏｂｅｅ Ｍ－５が含まれる。

他の界面活性剤には、エトキシ化ソルビタンエステル、ソルビタンエステル、脂肪酸塩、糖エステル、プルロニック（登録商標）、テトロニック、エチレンオキシド、ブチレンオキシド、プロピレンオキシド、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、モノおよびジアシルグリセロール、モノおよびジアシルエチレングリコール、モノおよびジアシルソルビトール、モノおよびジアシルグリセロールスクシネート、アルキルアシルホスファチド、脂肪アルコール、脂肪アミンおよびそれらの塩、脂肪エーテル、脂肪エステル、脂肪アミド、脂肪カーボネート、コレステロールエステル、コレステロールアミドおよびコレステロールエーテル、モノステアリン酸アルミニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ステアリン酸カルシウム、スルホコハク酸ジオクチルカルシウム、スルホコハク酸ジオクチルカリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、乳化蝋、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸カリウム、ヒマシ油ナトリウム（sodium caster oil）、セトステアリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、塩化ベンザルコニウム（benzalconium chloride）、セトリミド、臭化セトリミド、ならびに塩化セチルピリジニウムが含まれる。

経口投与は、本明細書に記載される化合物の投与のための別の経路であり得る。医薬組成物は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤の形態であり得る。したがって、本明細書に記載される化合物は、賦形剤によって、および／または担体で希釈され得る。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料の形態であってよく、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌溶液剤、ならびに無菌包装された散剤の形態であり得る。

好適な賦形剤、担体、およびビヒクルのいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、眼への投与のために製剤化される。一部の実施形態では、眼のための製剤は、液体（溶液剤、懸濁液剤、再構成のための散剤、ゾル－ゲル系の形態）、半固体（軟膏剤およびゲル剤）、固体（眼への挿入剤）、および眼内剤形（注射剤、灌注溶液剤およびインプラント剤）である。

本明細書では、本明細書に記載される化合物および眼科的に許容される構成成分を含む眼科用製剤が提供される。眼科用製剤は、眼への薬物投与に好適な任意の形態で、例えば溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、ゲル剤、リポソーム分散液剤、コロイド性微粒子懸濁液剤等として、または眼への挿入剤で、例えば必要に応じて生分解性の制御放出性ポリマーマトリックスで投与され得る。

「薬学的に許容される」または「眼科的に許容される」構成成分とは、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない構成成分を意味し、すなわち、構成成分は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、製剤が含有する製剤組成物のその他の構成成分のいずれかと有害な方式で相互作用することもなく、本開示の眼科用製剤に組み込まれ、患者の目に局所投与され得る。「薬学的に許容される」という用語は、薬理学的に活性な薬剤以外の構成成分を指すために使用される場合、その構成成分が、毒性および製造試験の必要基準を満たしているか、または米国食品医薬品局によって準備された不活性成分ガイドに含まれていることを暗示している。

眼科用製剤は、懸濁液剤またはエマルション剤の形態で目に局所投与するために適応させることができる。眼科用製剤は、眼科的に許容される担体を含み得る。そのような担体には、例えば、水、水の混合物、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸、塩化ナトリウムおよびホウ酸ナトリウム、ならびに水混和性溶媒、例えば低級アルコール、アリールアルコール、ポリアルキレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびミリスチン酸イソプロピルが含まれる。眼科用製剤は、１種または複数種の賦形剤、例えば、乳化剤、保存剤、湿潤剤、粘度付与剤を含むこともできる。例えば、眼科用製剤は、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、抗菌構成成分、例えば第四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝剤、例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝剤、ならびに他の薬剤、例えばモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（polyoxyethylene sorbitan monopalmitylate）、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトールおよびエチレンジアミン四酢酸（ethylenediamine tetracetic acid）を含み得る。眼科用製剤は、等張であり得る。眼科用製剤は、界面活性剤または安定剤を含むこともできる。界面活性剤には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）が含まれる。安定剤には、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム（sodium metabisulfate）およびチオ硫酸ナトリウムが含まれる。

製剤は、角膜を含む細胞膜、組織、および細胞外マトリックスを介する製剤構成成分の浸透を促進する有効量の浸透促進剤を含み得る。浸透促進剤の「有効量」とは、今記載した通りの、膜、組織、および細胞外マトリックスを通る製剤構成成分のうちの１つまたは複数の浸透を測定可能に増大するのに十分な濃度を表す。好適な透過促進剤には、例えば、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ、メチルスルホンとも呼ばれる）、ＭＳＭとジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の組合せ、またはＭＳＭのあまり好ましくない実施形態ではＤＭＳＯとの組合せが含まれるが、ＭＳＭが特に好ましい。
キットおよび包装

本明細書では、本明細書に記載される化合物、画像化デバイス、および必要に応じて好適な包装材料を含むキットが提供される。画像化デバイスは、網膜画像化デバイスであり得る。一部の実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。

画像化デバイスは、放出されたシグナルを検出するためのレンズ（複数可）および画像センサーを含み得る。一部の実施形態では、画像化デバイスは、蛍光シグナルを検出する。一部の実施形態では、画像化デバイスは、蛍光シグナルを活性化するために使用することができるレーザー光源をさらに含む。画像化デバイスは、好適な網膜走査装置を含み得る。
頭字語および略語の表
略語 意味
Ａβ アミロイドベータ
ＢＩＮＡＰ （２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
Ｍｉｎ 分
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

以下の実施例は、本開示の具体的な実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能する技術を表し、したがって、本発明の実施のための具体的な形態を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、開示されている具体的な実施形態に多くの変更を加えることができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果が依然として得られることを、本開示に照らして理解すべきである。

（実施例１）
（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピロリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（１）の合成

ステップ１において、メチル６－ブロモ－２－ナフトエート（methyl 6-bromo-2-naphthaoate）とピロリジンのカップリングを、酢酸パラジウム／ＢＩＮＡＰおよび塩基としてのＣＳ_２ＣＯ_３および溶媒としてのトルエンを使用して行う。約３０時間還流させると、メチル６－（ピロリジン－１－イル）－２－ナフトエートが形成される。ステップ２において、水素化アルミニウムリチウムで還元し、続いてステップ３においてＭｎＯ_２で酸化することにより、６－（ピロリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドが得られる。ステップ４において、ＴＨＦ中、塩基としてのピペリジンを使用して６－（ピロリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミドと約２４時間カップリングさせることにより、化合物１が得られる。

この合成法を使用し、ステップ１のピロリジンの代わりに他の複素環、例えば必要に応じて置換されているピペリジン、アゼチジン、アジリジン等を使用することによって、類似の化合物が調製される。また、ステップ１において、ブロモ基が異なる位置にあるナフタレンで出発し、したがって複素環がナフタレン上の異なる位置に付加されると、他のアナログが得られる。また、ステップ４において、異なるシアノ化合物、例えば以下に示されるものを付加させることによって、異なる側鎖を有する類似の化合物が調製される。

（実施例２）
２－シアノ－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピロリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エナミド（２）および２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（２－メチルピロリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（３）の合成

ステップ１において、メチル６－ブロモ－２－ナフトエートを、ＴＨＦ中、ＤＩＢＡＬ－Ｈで還元し、続いて塩化メチレン中、ＰＣＣで酸化することにより、６－ブロモ－２－ナフトアルデヒドが得られる。ステップ２において、メチル６－ブロモ－２－ナフトアルデヒドとピロリジンのカップリングを、酢酸パラジウム／ＢＩＮＡＰおよび塩基としてのＣＳ_２ＣＯ_３および溶媒としてのトルエンを使用して行い、続いて、（トリフルオロメチル）トリメチルシランを用いる求核反応および酸化により、２，２，２－トリフルオロ－１－（６－（ピロリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エタン－１－オンが得られる。ステップ４において、ＴＨＦ中、塩基としてのピペリジンを使用して、２，２，２－トリフルオロ－１－（６－（ピロリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エタン－１－オンを２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミドとカップリングさせることにより、化合物２が得られる。

代替として、ステップ３において、メチル６－ブロモ－２－ナフトアルデヒドと２－メチルピロリジンのカップリングを、酢酸パラジウム／ＢＩＮＡＰおよび塩基としてのＣＳ_２ＣＯ_３および溶媒としてのトルエンを使用して行って、６－（２－メチルピロリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを得る。ステップ５において、ＴＨＦ中、塩基としてのピペリジンを使用して、６－（２－メチルピロリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミドとカップリングさせることにより、化合物３が得られる。

この合成法を使用し、ピロリジンの代わりに他の塩基、例えば必要に応じて置換されているピペリジン、アゼチジン、アジリジン等を使用することによって、類似の化合物が調製される。また、ステップ１において、ブロモ基が異なる位置にあるナフタレンで出発し、したがって複素環がナフタレン上の異なる位置に付加されると、他のアナログが得られる。また、ステップ４において、異なるシアノ化合物、例えば以下に示されるものを付加させることによって、異なる側鎖を有する類似の化合物が調製される。

（実施例２Ａ）
（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（４）の合成

ステップ１において、メチル６－ブロモ－２－ナフトエートとピペリジンのカップリングを、酢酸パラジウム／ＢＩＮＡＰおよび塩基としてのＣＳ_２ＣＯ_３および溶媒としてのトルエンを使用して完了した。約３０時間還流させると、メチル６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトエートが形成された。ステップ２において、水素化アルミニウムリチウムでメチル６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトエートを還元し、続いてステップ３において、得られた生成物をＭｎＯ_２で酸化して、６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを得た。

ステップ４において、無水ＴＨＦ１６．０ｍＬ中、６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）９５７．３ｍｇおよび２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミド（４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）７５９．２ｍｇの溶液を入れた丸底フラスコに、ピペリジン（０．８ｍｍｏｌ、０．２当量）０．０７９ｍＬを添加し、得られた混合物を一晩還流させた。反応物を減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４を得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 7H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 6H).ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（実施例２Ｂ）
（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピロリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（５）の合成

ステップ１において、メチル６－ブロモ－２－ナフトエートを、水素化アルミニウムリチウムで還元し、続いてステップ２において、得られた生成物をＭｎＯ_２で酸化して、６－ブロモ－２－ナフトアルデヒドを得た。

ステップ３において、脱気した乾燥トルエン３０ｍＬに、６－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）７０５．２ｍｇ、ピロリジン（３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）０．３２２ｍＬ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）３３．７ｍｇ、ＢＩＮＡＰ（０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）９３．４ｍｇ、およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）１４６６．２ｍｇを順次添加した。反応物を１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却してから、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（ピロリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを得た。

ステップ４において、無水ＴＨＦ８．０ｍＬ中、６－（ピロリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）４５０．６ｍｇおよび２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミド（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）３７９．６ｍｇの溶液を入れた丸底フラスコに、ピペリジン（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）０．０４ｍＬを添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに懸濁させ、室温で２時間、激しく撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで２回洗浄して、化合物５を得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 7H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 4H).ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（実施例２Ｃ）
（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（１－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（６）の合成

ステップ１において、脱気した乾燥トルエン３０ｍＬに、１－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（１０．０ｍｍｏｌ）２３５０．８ｍｇ、ピペリジン（１３．０ｍｍｏｌ、１．３当量）１．３ｍＬ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）１１２．３ｍｇ、ＢＩＮＡＰ（０．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）３１１．３ｍｇ、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）４８８７．３ｍｇを順次添加した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 10.67 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 4H), 1.94 - 1.69 (m, 6H).

ステップ２において、丸底フラスコ中、３－アミノプロパン－１，２－ジオール（１００ｍｍｏｌ、１．０当量）９．３９３ｇをメチル２－シアノアセテート（１００ｍｍｏｌ、１．０当量）９．０ｍＬに添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ジエチルエーテル５０ｍＬを添加し、得られた混合物を３０分間、激しく撹拌し続けた。次に、丸底フラスコをドライアイスボックスに３０分間入れておき、次に室温でさらに３０分間静置すると、沈殿物が観察された。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミドを得た。

ステップ３において、無水ＴＨＦ８．０ｍＬ中、１－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）４７８．６ｍｇおよび２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミド（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）３７９．６ｍｇの溶液に、ピペリジン（０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）０．０４ｍＬを添加し、得られた混合物を一晩還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６を得た。

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 66.6, 8.7 Hz, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (dq, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.18 (m, 8H), 1.77 - 1.63 (m, 6H).ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（実施例２Ｄ）
（Ｅ）－３－（１－（アゼチジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アクリルアミド（７）の合成

化合物７を、化合物６の合成について記載されているものに類似の方法を使用し、ステップ１におけるピペリジンをアゼチジンで置き換えて合成した。

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H) 7.40 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.62 (dq, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H) 3.41 - 3.27 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 2H).ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ナフタレンの８位において電子供与基で置換されている化合物は、実施例２Ａ～２Ｄに記載される合成法を用いて、出発材料である８－ブロモ－２－ナフトアルデヒドを使用することによって調製することができる。

（実施例２Ｅ）
（Ｓ，Ｅ）－６，７－ジヒドロキシ－３－オキソ－２－（（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）メチレン）ヘプタンニトリル（８）の合成

ステップ１において、メタノール１２．９ｍＬ中、（Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（８．６１２ｍｍｏｌ、１．０当量）１０００ｍｇ、２，２－ジメトキシプロパン（１０３．３４５ｍｍｏｌ、１２．０当量）１２．７ｍＬ、およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．８６１ｍｍｏｌ、０．１当量）１６３．８ｍｇの溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬでクエンチし、生じた水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、エバポレートして、粗製メチル３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパノエートを得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２において、無水ＴＨＦ１０．０ｍＬ中、メチル３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパノエート（５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）９４１．１ｍｇおよびアセトニトリル（１５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）０．７８７ｍＬの溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、１０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）４００．０ｍｇを窒素下で添加し、得られた混合物を２時間還流させた。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが中性になるまで２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－３－オキソペンタンニトリルを得た。

ステップ３において、無水ＴＨＦ５０ｍＬ中、６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（３．５２９ｍｍｏｌ、１．０当量）８４４．５ｍｇおよび５－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－３－オキソペンタンニトリル（３．５２９ｍｍｏｌ、１．０当量）６９６．０ｍｇの溶液に、ピペリジン（０．６９８ｍｍｏｌ、０．１９８当量）６９μＬを添加し、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、（Ｅ）－５－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－３－オキソ－２－（（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）メチレン）ペンタンニトリルを得た。

ステップ４において、（Ｅ）－５－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－３－オキソ－２－（（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）メチレン）ペンタンニトリル（１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）５８６．０ｍｇを、酢酸２０ｍＬおよび水５．０ｍＬを用いて５０℃で処理して、化合物８を得た。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.82 (qd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 4H), 3.15 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.68 (m, 2H).ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（実施例２Ｆ）
（Ｅ）－６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－３－オキソ－２－（（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）メチレン）ヘキサンニトリル（９）の合成

ステップ１において、２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１００ｍｍｏｌ、２．５当量）１９．６２５ｇを、ＴＨＦ１２０ｍＬ中、ＮａＨ（１００ｍｍｏｌ、２．５当量）４．０ｇの撹拌した氷冷懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し続けた。０℃に冷却してから、ＴＨＦ５０ｍＬ中、４－ブロモブタン酸（４０ｍｍｏｌ、１．０当量）６．６８０ｇの溶液を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で２４時間撹拌した。次に、反応を水（３００ｍＬ）でクエンチした。水相をエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１の酸性にした。次に、水相をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ブタン酸を得た。

ステップ２において、無水ＤＭＦ２０ｍＬ中、４－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ブタン酸（７．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）２．０ｇおよびシアノ酢酸メチル（７．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）０．６２５ｍＬの撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃でトリエチルアミン（２１．２５１ｍｍｏｌ、３．０当量）３．０ｍＬを添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ジエチルピロカーボネート（８．５０１ｍｍｏｌ、１．２当量）１．３ｍＬを添加した。次に、得られた混合物を２０℃で２４時間撹拌した後、ブラインでクエンチし、０℃で希ＨＣｌを添加してｐＨを５に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、メチル６－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）－２－シアノ－３－オキソヘキサノエートを得た。

ステップ３において、ＤＭＳＯ１２ｍＬおよび水３ｍＬ中、メチル６－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）－２－シアノ－３－オキソヘキサノエート（４ｍｍｏｌ）１．３ｇの撹拌した溶液を、アルゴン雰囲気下で４５分間、１３０℃に加熱した。混合物に酢酸エチル２００ｍＬを添加し、続いてブラインで洗浄し、その後Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、３：１）によって精製して、６－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）－３－オキソヘキサンニトリルを得た。

ステップ４において、無水ジクロロメタン１０．０ｍＬ中、無水ＦｅＣｌ_３（６．５４９ｍｍｏｌ、４．０当量）１０６２．３ｍｇの撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、無水ジクロロメタン１５ｍＬ中、６－（２－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）－３－オキソヘキサンニトリル（１．６３７ｍｍｏｌ、１．０当量）５００ｍｇの溶液を添加した。反応混合物を５℃で３～５時間撹拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_ｅＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－３－オキソヘキサンニトリルを得た。

ステップ５において、無水ＴＨＦ２５ｍＬ中、６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（１．６３７ｍｍｏｌ、１．０当量）３９１．８ｍｇおよび６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－３－オキソヘキサンニトリル（１．６３７ｍｍｏｌ、１．０当量）３５２．４ｍｇの溶液に、ピペリジン（０．３２４ｍｍｏｌ、０．１９８当量）３２μＬを添加し、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、（Ｅ）－６－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－３－オキソ－２－（（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）メチレン）ヘキサンニトリルを得た。

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.31 - 8.22 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 6H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 6H).ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

（実施例２Ｇ）
（Ｅ）－３－（６－（アゼチジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アクリルアミド（１０）の合成

ステップ１において、脱気した乾燥トルエン３０ｍＬを入れた丸底フラスコに、アゼチジン塩酸塩（３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）３６４．８ｍｇおよびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）４０７２．７ｍｇを順次添加し、生じた反応混合物をアルゴン下で１時間、激しく撹拌した。次に、反応混合物に６－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）７０５．２ｍｇ、ＢＩＮＡＰ（０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）９３．４ｍｇ、およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）３３．７ｍｇを添加した。生じた反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却してから、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（アゼチジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを得た。

ステップ２において、ＴＨＦ中、塩基としてのピペリジンを使用して、６－（アゼチジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドを２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミドとカップリングさせることにより、化合物１０が得られた。

¹H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 3.64 (dq, J = 15.8, 5.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 2H).ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

以下の化合物は、上記の手順に従って、ただし出発材料として８－ブロモ－２－ナフトアルデヒドを使用して調製することができる。

（実施例３）
検出可能な標的タンパク質、例えば、アミロイドベータタンパク質もしくはリン酸化タウタンパク質、またはその蓄積塊を有しているモデルマウスに、本明細書に記載される式Ｉの代表的な化合物を静脈内投与する。マウスの網膜を取り出し、スライドに載せる。網膜をＰＢＳで５分間にわたって２回洗浄する。９８％ギ酸溶液を添加し、抗原賦活化のために５分間置く。試料を蒸留水で５分間にわたって２回洗浄する。試料を１×ＰＢＳ中で１５分間平衡化し、次に１×ＰＢＳＴ中１０％ヤギ／ロバ血清（抗体に応じて）中で１時間ブロックする。試料をホイルで覆い、１×ＰＢＳで５分間ずつ３回洗浄する。試料を、暗所においてＤＡＰＩ（３００ｎＭまたは１００ｎｇ／ｍＬ）で１０分間染色し、次に組織をＰＢＳで３×１０分間洗浄する。褪色防止用のＤＡＫＯ封入剤を添加し、カバーガラスを載せ、画像化するまでホイルを被せておく。

試料の蛍光画像化研究を、ＴＣＳ ＳＰＥカメラならびにＬｅｉｃａ １０、２０および４０倍対物レンズを備えたＬｅｉｃａ ＤＭＩ ４０００Ｂ顕微鏡（Ｌｅｉｃａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で実施する。４０８、４８８および５６８ｎｍのレーザーを使用して、ＤＡＰＩ（青色、核染色）、式Ｉの代表的な化合物（緑色）および過剰リン酸化されたタウ（赤色）に関する蛍光プローブを可視化する。Ｚスタック画像を０．５μｍの増分で４０倍で撮影して、組織の全層を可視化する。網膜内で、検出可能な蛍光シグナルを生じる過剰リン酸化された３リピートタウタンパク質が検出されるが、一方、同齢の野生型マウスでは３リピートタウ抗体での免疫染色は検出されない。結論として、この研究は、本明細書に記載される式Ｉの化合物が、アミロイドベータタンパク質または過剰リン酸化されたタウタンパク質を検出するための診断薬として使用できることを示している。

（実施例４）
この実施例は、本明細書に記載される式Ｉの化合物が、ＴＢＩマウスモデルの網膜においてＡβを検出するかどうかを決定するために実施される。

傷害の２４時間後の爆風モデルマウスおよび未傷害マウスに、式Ｉの代表的な化合物を静脈内投与する。マウス網膜を、走査型レーザー検眼鏡検査（ＳＬＯ）によって走査する。Ａβ斑の存在を示す画像を作成する。

網膜走査の代替としてまたはそれに加えて、網膜組織を取り出し、抗Ａβ抗体（６Ｅ１０）で染色する。爆風傷害を受けたマウスは、網膜組織におけるＡβに対して免疫反応性を示し、一方、未傷害マウスは６Ｅ１０に対して反応性を示さない。式Ｉの化合物により、網膜での沈着が蛍光標識され、蛍光活性化時に目に見えるが、未傷害マウスからの組織ではいかなる蛍光増強も示されない。

（実施例５）
アミロイドベータとの化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合研究
本明細書に記載される化合物の蛍光特性および発光スペクトルを、凝集したアミロイドベータ（Ａβ１－４２）を用いて下記の通り特徴付けた。

本明細書に記載される化合物についての発光スペクトルを、凝集したＡβと共におよびそれを伴わずに化合物をインキュベーションした後に、眼の標準的な画像化装置に用いられる固有励起波長（４５０ｎｍおよび４８８ｎｍ）で収集した。極大発光における増大倍率（化合物＋Ａβ／化合物）を試験化合物ごとに計算した。表１に示す。
方法論

Ａβ１－４２ペプチドを、以下の手順を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで凝集させた。Ａβ４２（ＨＦＩＰ）を冷凍庫から取り出し、室温に昇温させ、次に、１ｍｇのＡβ４２をｄｄＨ_２Ｏ ２１５μＬに室温で約１０～２０分間にわたって溶解させた。得られた溶液にｄｄＨ_２Ｏ ２ｍＬを添加して、１００μＭ原液を得た。１００μＬの一定分量をサンプリングし、凍結させた（非凝集試料）。管を、サーモシェーカーに３５０ｒｐｍで３日間入れておいた。気泡が生じないように注意を払った。Ａβ凝集を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）への結合を測定することによって確認した。次に、凝集したＡβ１－４２ペプチドを、１５０μＬの一定分量に分け、－８０℃で保存した。

蛍光発光スペクトルを、以下の通り測定して、本明細書に記載される試験化合物へのＡβの結合を決定した。島津製の蛍光光度計（fluorimeter）をオンにし、約６０分間昇温させた。次に、試験化合物を－２０℃の冷凍庫から取り出し、室温に昇温させた。次に、凝集したＡβの１００μＭ溶液を、－８０℃の冷凍庫から取り出し、やはり室温に昇温させた。次に、ＤＭＳＯ中２５０μＭの各試験化合物の溶液を調製した。次に、これらを使用して、１×ＰＢＳ中５μＭの凝集したＡβと共におよびそれを伴わずに各試験化合物の４μＭ溶液を三連で調製した。キュベットを使用して、ＤＭＳＯ／ＰＢＳ溶液をブランクとして用いて、各試験化合物＋Ａβ溶液の蛍光発光スペクトルを測定した。各試料を、４５０ｎｍおよび４８８ｎｍで励起して試験した。次に、蛍光発光スペクトルを、４μＭの試験化合物単独の溶液ごとに収集した。得られたデータを使用して、発光走査ごとに波長に対して強度をプロットした。極大発光における増大倍率（化合物＋Ａβ／化合物）を試験化合物ごとに計算した。表１に示す。

対照は、アゼチジンの代わりにピペリジンを有していることを除いて化合物１０と同じである。ＥＤＧとしてピペリジンを有する化合物は、生理的ｐＨにおいて、より小さい環、例えばアゼチジンよりもプロトン化される傾向が高いことがあり、したがって、ある特定の波長で測定した場合、増大倍率がより小さくなることが企図される。

（実施例６）
ヒト組織におけるアミロイドベータへの試験化合物の結合
この実施例は、眼の標準的な画像化装置を使用する非侵襲的な検出のために目のＡβ凝集に印を付け、したがってアルツハイマー病の診断およびモニタリングを容易にするために、本明細書に記載される化合物が利用できることについて決定するために実施される。

本明細書に記載される化合物は、ヒト組織においてＡβ沈着に結合し、ｉｎ ｖｉｔｒｏで観察されるものに類似の方式で蛍光発光を増大することが企図される。本明細書に記載される化合物を、アルツハイマー病のヒト組織において網膜および脳のＡβと結合し、蛍光を発するそれらの能力について試験する。これらの組織からの薄片を、以下に提供されるプロトコールを使用して、本明細書に記載される化合物およびＡβに特異的な抗体と共に同時染色する。免疫蛍光画像を収集し分析して、Ａβ染色によって規定されたアミロイド沈着領域に、本明細書に記載される化合物からのシグナルが対応しているかどうかを決定する。
組織染色プロトコール

以下の通りに組織薄片を脱パラフィンし、水和させる。試料を６０℃で１時間予熱する。スライドをホルダーに入れ、洗浄剤であるキシレン（パラフィン溶媒）および一連の段階的ＥｔＯＨで以下の通り処理する。
ｉ．１００％キシレン － ５分
ｉｉ．１００％キシレン － ５分
ｉｉｉ．５０％／５０％キシレン／１００％ＥｔＯＨ － ３分
ｉｖ．１００％ＥｔＯＨ － ３分
ｖ．９５％ＥｔＯＨ － ３分
ｖｉ．７０％ＥｔＯＨ － ３分
ｖｉｉ．５０％ＥｔＯＨ － ３分
ｖｉｉｉ．水 － ２×３分

抗原を、９９％ギ酸中で５分間インキュベートすることによって賦活化し、次に蒸留水で５分間洗浄する。このステップを２回反復する。次に、１０ｍＭクエン酸緩衝剤ｐＨ６．０を、沸騰するまで予熱する。

スライドを、加熱したクエン酸緩衝剤と共に染色チャンバに２０分間入れ、次に水浴で冷却する。次に、スライドを蒸留水で５分間洗浄する。このステップを２回反復する。

スライドを１×ＰＢＳ中で１５分間平衡化し、次にＰＢＳＴ中５％正常ヤギ血清中、室温で１時間ブロックする。スライドを、Ａβの一次抗体６Ｅ１０中、４℃で一晩インキュベートする（ＰＢＳＴ中２．５％ＮＧＳ）。次に、組織をＰＢＳＴ洗浄緩衝剤で３×１０分間洗浄する。

スライドを、二次抗体（ＰＢＳＴ中１：５００）中、室温で１時間インキュベートし、この先、試料が暗所において維持されることを確実にする。

次に、組織をＰＢＳＴで３×１０分間洗浄する。組織を、以下の通り、本明細書に記載される試験化合物（６０μＭ）で、室温で３０分間染色する。本明細書に記載される試験化合物を室温に昇温させ（約３０分）、次に各試験化合物５ｍｇをＤＭＳＯ ３．７５ｍＬに溶解させ、得られた溶液を暗所において維持する。次に、各化合物溶液１００μＬをＰＢＳ ５ｍＬで希釈して、本明細書に記載される試験化合物ごとに染料溶液を提供する。

次に、染色された組織をＰＢＳＴで３×１０分間洗浄する。次に、核をＨｏｅｃｈｓｔ（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬから２：１０００希釈）で１０分間染色する。次に、組織をＰＢＳＴで３×１０分間さらに洗浄する。Ｐｒｏｌｏｎｇ Ｇｌａｓｓ封入剤を使用して組織を封入し、一晩乾燥させる。最後に、端部をマニキュア液で密封する。

別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書に例示的に記載される本開示は、本明細書に具体的に開示されていない１つまたは複数の任意の要素なしに、１つまたは複数の任意の制限なしに好適に実行され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の用語は、限定されることなく広範に読まれるものとする。加えて、本明細書で用いられる用語および表現は、限定の用語としてではなく、説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用には、示され記載されている特色またはその一部のいかなる均等物も排除する意図はなく、特許請求される本開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、あたかもそれぞれが参照により個々に組み込まれているかのように、それらの全体が参照により明確に組み込まれる。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が優先される。

本開示を上述の実施形態と共に記述してきたが、前述の説明および実施例は、本開示を例示することを意図されており、本開示の範囲を限定しないことが理解されるべきである。本開示の範囲内の他の態様、利点および修正は、本開示が関係する分野の当業者に明らかである。

Claims (30)

1. 式Ｉ
   

   

   の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ［式中、
   ＥＤＧは、
   

   

   であり、
   各Ｒ^１は、独立に、ハロゲン、－ＯＲ^２、－ＮＲ^３Ｒ^４、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ^９で必要に応じて置換されており、
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、水素を除くそのそれぞれは、１つまたは複数のＲ^９で必要に応じて置換されており、
   Ｒ^５は、水素またはＣ_１～１０アルキルであり、
   各Ｒ^９は、独立に、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＮＲ^７Ｒ^８、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロアルキル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～１０ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_１～１０ヘテロアリールであり、
   Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素またはＣ_１～１０アルキルであり、
   Ｒ^８４は、水素、ハロ、Ｃ_１～１０アルキル、またはＣ_１～１０ハロアルキルであり、
   ＥＷＧは、電子求引基であり、
   ＷＳＧは、水溶性基であり、
   Ｚは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２であり、Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、またはＳであり、
   ｑは、０、１、２、３、４、５、または６であり、
   ただし、ＹがＮＨまたはＳであり、Ｒ^８４が水素またはメチルである場合には、ＥＤＧは、ナフタレンの６位に結合している
   

   

   ではない］。
2. ｑが０である、請求項１に記載の化合物。
3. ｑが、１、２、３、４、５、または６である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^８４が水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^８４が、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、またはＣ_１～１０ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^８４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、またはＣＦ_３である、請求項５に記載の化合物。
7. ＥＷＧが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ_２、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＳＯ_３、および－ＣＮからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. ＥＷＧが－ＣＮである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ＺがＣ＝Ｏである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. ＹがＮＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^５が水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^５がＣ_１～１０アルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. ＷＳＧが、
    

    

    ［式中、ｍは、１～１０の値を有する整数である］からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. ＷＳＧが、
    

    

    からなる群から選択され、式中、ｍは、１～１０の値を有する整数であり、各Ｒ^１’が、独立に、
    

    

    ［式中、各Ｘは、独立に、ＯまたはＳであり、
    各Ｒ^１１は、独立に、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および４～１０員のヘテロシクリルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１～４個のＲ^２１で必要に応じて置換されるか、または各ＸＲ^１１は、独立に、－ＸＰ（Ｘ）（Ｒ^１２）_２であってもよく、
    各Ｒ^１２は、独立に、ヒドロキシ、チオール、－ＸＰ（Ｘ）（Ｒ^１３）_２、Ｃ_１～１０アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～１０アルキル、および－Ｓ－Ｃ_１～１０アルキルから選択され、
    各Ｒ^１３は、独立に、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_１～１０アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～１０アルキル、および－Ｓ－Ｃ_１～１０アルキルから選択され、
    各Ｒ^２１は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオール、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、シアノ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、４～１０員のヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ_１～１０アルキル、－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル、－Ｏ－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｏ－Ｃ_３～１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～８ハロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクリル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｒ^３１）、－Ｎ（Ｒ^３１）_２、－Ｃ（Ｏ）（Ｒ^３１）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^３１）、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３１）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３１）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ^３１）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^３１）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３１）、－Ｓ（Ｒ^３１）、－ＮＨＳ（Ｏ）_ｙ（Ｒ^３１）、－Ｎ（Ｃ_１～１０アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｙ（Ｒ^３１）、－Ｓ（Ｏ）_ｙＮ（Ｒ^３１）_２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ^３１）、および－Ｓ（Ｏ）_ｙ（Ｒ^３１）から選択され、
    各Ｒ^３１は、独立に、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０シクロアルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、
    各ｙは、独立に、１または２である］
    からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
15. 式ＩＡ
    

    

    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
16. 式ＩＢ
    

    

    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
17. 式ＩＣ
    

    

    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
18. 式ＩＤ
    

    

    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
19. 式ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＪまたはＩＫ
    

    

    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
20. 

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
21. 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
22. 患者が神経疾患または障害を有しているかどうかを決定するための方法であって、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項２１に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
23. 前記化合物が、静脈内投与される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記化合物が、前記患者の目に投与される、請求項２２に記載の方法。
25. 前記化合物またはその親化合物の、検出可能な標的タンパク質との結合の存在または非存在を検出するステップをさらに含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記検出するステップが、光によって、調査されることになる前記患者の組織を活性化させ、それによって検出可能なシグナルの放出を生じ、前記検出可能なシグナルを検出することを含む、請求項２５に記載の方法。
27. 前記検出可能なシグナルが、蛍光シグナルである、請求項２６に記載の方法。
28. 前記神経疾患または障害が、アルツハイマー病または外傷性脳傷害（ＴＢＩ）である、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記神経疾患または障害が、加齢性疾患または障害、遺伝性疾患または障害、傷害関連疾患または障害、および精神疾患または障害から選択される、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記加齢性疾患または障害が、パーキンソン病、血管性認知症、および筋萎縮性側索硬化症から選択され、前記遺伝性疾患または障害が、ダウン症候群であり、前記傷害関連疾患または障害が、外傷性脳傷害および慢性外傷性脳症から選択され、前記精神疾患または障害が、統合失調症およびうつ病から選択される、請求項２９に記載の方法。