JP2024524884A - Ｔｒａｐ１阻害剤およびその用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。この場合、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質の結合を阻害することができる。また、本発明は、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む癌または眼科疾患治療用薬学的組成物およびその用途を提供する。

Description

本明細書は、ＴＲＡＰ１を阻害するための化合物およびその用途に関し、具体的には、ＴＲＡＰ１阻害剤およびそれを含む癌治療または眼科疾患を治療するための組成物に関する。

腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質－１（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－１，ＴＲＡＰ１）は、シャペロンタンパク質である熱ショックタンパク質－９０（Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ－９０，Ｈｓｐ９０）のパラログ（ｐａｒａｌｏｇ）として、ミトコンドリアにのみ存在するミトコンドリアタンパク質（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ）である。本発明者らは、ＴＲＡＰ１を阻害するための化合物を合成し、前記化合物を用いてＴＲＡＰ１を阻害し、さらに眼科疾患を治療するための薬学的組成物として化合物の用途を認識した。

本明細書は、一実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

また、本明細書は、他の実施形態として、ＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質との結合を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

また、本明細書は、別の実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。

さらに、本明細書は、他の実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む疾患治療方法を提供する。

本明細書は、一実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の眼科疾患治療用途を提供する。

本明細書は、一実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む眼科疾患治療用組成物を提供する。

本明細書は、一実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の眼科疾患治療用組成物の製造用途を提供する。

本明細書は、一実施形態として、ＴＲＡＰ１を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む眼科疾患治療方法を提供する。

本明細書は、下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む癌または眼科疾患治療用薬学的組成物を提供する。
［化学式１］
この場合、Ｌは（ＣＨ_２）_ｎを含み、
前記ｎは７以上４０以下の整数であり、
Ａは、メチル、置換または非置換されたアリール、置換または非置換されたシクロアルキル、および置換または非置換されたヘテロシクリルから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、置換または非置換されたアリールであり、
前記置換または非置換されたアリールは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたフェニルである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、

この場合、前記Ａは、置換または非置換されたアリールであり、
前記置換または非置換されたアリールは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたナフタレンである化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、置換または非置換されたアリールであり、
前記置換または非置換されたアリールは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたベンゾジオキソールである化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、置換または非置換されたシクロアルキルであり、
前記置換または非置換されたシクロアルキルは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたシクロヘキシルである化合物またはその薬学的に許容可能な塩、およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、非置換されたシクロヘキシルである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、置換または非置換されたヘテロシクリルであり、
前記置換または非置換されたヘテロシクリルは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたピロリジンまたはクロマンである化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、オキシカルボニル、Ｃ１～５アルキル、および＝Ｏから選択された１つ以上で置換されたピロリジンである化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記Ａは、Ｃ１～５アルキル、ヒドロキシルから選択された１つ以上で置換されたクロマン－２－イル（ｃｈｒｏｍａｎ－２－ｙｌ）である化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記ｎは９以上の整数である化合物またはその薬学的に許容可能な塩およびそれを含む薬学的組成物を提供する。

この場合、前記薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む癌または眼科疾患治療方法を提供する。

この場合、前記薬学的組成物は経口投与される癌または眼科疾患治療方法を提供する。

この場合、前記薬学的組成物は目薬を用いて局所的投与される眼科疾患治療方法を提供する。

この場合、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むＴＲＡＰ１阻害剤を提供する。

この場合、前記ＴＲＡＰ１阻害剤はＣＢＳに結合することを特徴とする阻害剤を提供する。

この場合、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質の結合阻害剤を提供する。

本明細書で提供する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いてＴＲＡＰ１を阻害することができる。

本明細書で提供する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を用いてＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質の結合を阻害することができる。

本明細書で提供する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物は、ＴＲＡＰ１メカニズムに関連する特定の疾患を治療する用途で使用することができる。例えば、本明細書で提供する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物は、癌または眼科疾患を治療する用途で使用することができる。

本明細書で提供する化合物は、ＴＲＡＰ１を選択的に阻害することにより、正常細胞に対する副作用を現わさない長所および眼球点眼投与のような非侵襲的治療が可能な長所がある。

図１のａは、ｚＴＲＡＰ１二量体とＭｉｔｏＱおよびＡＭＰＰＮＰの結合後の全体的な構造である。Ｐｒｏｔｏｍｅｒ Ａとｐｒｏｔｏｍｅｒ Ｂはそれぞれ淡い灰色および濃い灰色で表示されている。 図１のｂは、ＴＲＡＰ１によるＭｉｔｏＱの認識を詳しく示している。残基の側鎖がＭｉｔｏＱと相互作用することを見ることができる。Ｆｏ－Ｆｃマップ（灰色メッシュ）はＭｉｔｏＱがない場合に計算された。 図１のｃは、ＭｉｔｏＱ結合ポケット構造を示している。上の画像はＵｂ結合ポケットを、下の画像はＴＰＰ結合ポケットを示している。 ＴＲＡＰ１とＭｉｔｏＱの結合結晶構造を示している。 アルキル－ＴＰＰの構造を示している。 アルキル－ＴＰＰのＴＲＡＰ１内のＣＢＳ（Ｃｌｉｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）結合能分析結果を示している。 抗酸化剤－ＴＰＰ結合体構造を示している。 抗酸化剤－ＴＰＰ結合体のＴＲＡＰ１内のＣＢＳ結合能分析結果を示している。 他の合成化合物構造を示している。 図８のａおよびｂは、それぞれ他の合成化合物のＴＲＡＰ１内のＣＢＳ結合能分析結果を示している。 図９のａは、アルキル－ＴＰＰのＴＲＡＰ１ ＡＴＰａｓｅ活性分析結果を示している。 図９のｂは、アルキル－ＴＰＰのＴＲＡＰ１のＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｃｋｅｔ結合能分析結果を示している。ｍＰはｍｉｌｌｉｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ（ミリ分極）を示している。 癌細胞でＴＲＡＰ１およびＨｓｐ９０の阻害結果を示している。 図１１のａは、リンカーの長さに依存するＴＲＡＰ１ ＡＴＰａｓｅ活性分析結果を示している。 図１１のｂは、リンカーの長さに依存するｍｉｌｌｉｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ（ｍＰ）分析結果を示している。 細胞に対する抗酸化剤－ＴＰＰ結合体の効果を示している。 Ｈｓｐ９０およびＴＲＡＰ１に対するＭｉｔｏＱＳ、Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥＬ、およびＭｉｔｏ－ＣＰＳの効果を示している。 他の合成物質のＴＲＡＰ１ ＡＴＰａｓｅ活性分析結果を示している。 他の合成物質のＴＲＡＰ１阻害結果を示している。 他の合成物質の生体内腫瘍成長阻害効果結果を示している。 腫瘍のウエスタンブロット結果を示している。 糖尿病性網膜症モデルにおけるＴＲＡＰ１発現の増加を示している。 図１８のａは、年齢をマッチさせた室内空気（ｒｏｏｍ ａｉｒ）網膜と比較したＯＩＲ網膜のウエスタンブロット分析結果を示している。ＴＲＡＰ１タンパク質レベルはβ－アクチンで正規化される。 図１８のｂは、ｒｏｏｍ ａｉｒ網膜とＯＩＲ網膜におけるＴＲＡＰ１発現のｑＰＣＲ分析結果を示している。 図１９のａは、年齢をマッチさせた対照群と比較したＳＴＺ－ＤＭ網膜のウエスタンブロット分析結果を示している。 図１９のｂは、対照群と比較したＳＴＺ－ＤＭ網膜におけるＴＲＡＰ１発現のｑＰＣＲ分析結果を示している。 図１８のｃおよび図１９のｃは、ＳＴＺ－ＤＭおよび年齢をマッチさせた対照群またはＯＩＲおよびｒｏｏｍ ａｉｒの網膜におけるＴＲＡＰ１（ＴＲＡＰ１）、グリア繊維性酸性タンパク質（ｇｌｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ａｃｉｄｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＦＡＰ）、グルタミン合成酵素（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＧＳ）、およびＤＡＰＩ（Ｍｅｒｇｅ内中間灰色）の染色結果である。 ＯＩＲモデルにおけるＴＲＡＰ１ノックアウトによる病的網膜新生血管形成の形成を悪化させる結果を示している。 図２０のａは、ＣＤ３１を用いたＰ１７ ＯＩＲ網膜の全体マウント染色結果を示している。 図２０のｂ、ｃは、ＴＲＡＰ１＋／＋で正規化された新生血管束および無血管領域の定量化結果を示している。 図２１のａは、ＳＴＺマウス網膜のＨＩＦ１α免疫蛍光染色結果を示している。 図２１のｂは、Ｐ１７ ＯＩＲマウス網膜のＨＩＦ１α免疫蛍光染色結果を示している。 図２２のａは、ＳＴＺ－ＤＭ網膜におけるＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４発現のｑＰＣＲ分析結果を示している。 図２２のｂは、Ｐ１７ ＯＩＲ網膜におけるＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４発現のｑＰＣＲ分析結果を示している。 図２３のａおよび図２４のａは、生体内でのＭｉｔｏＱのＨＩＦ１α阻害活性を調査するために、Ｐ１２におけるＯＩＲマウスへのＭｉｔｏＱの硝子体内注射または目薬を処理したことを示している。 図２３のｂおよび図２４のｂは、ＣＤ３１を用いた網膜の全体マウント染色結果を示している。 図２３のｃおよび図２４のｃは、ＭｉｔｏＱ投与によるＯＩＲ網膜の無血管および新生血管領域の比率を示している。 ＭＩＯ－ＭＩ ＨＲＥ ＧＦＰ細胞株を用いてアルキル－ＴＰＰのＨＩＦ１α阻害活性を分析した結果である。 ＭＩＯ－ＭＩ ＨＲＥ ＧＦＰ細胞株を用いてＴＰＰ－抗酸化剤結合体のＨＩＦ１α阻害活性を分析した結果である。 ＭＩＯ－ＭＩ ＨＲＥ ＧＦＰ細胞株を用いて他の合成化合物のＨＩＦ１α阻害活性を分析した結果である。

（用語の定義）
特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及された全ての出版物、特許およびその他の他の参考文献は、全体が参考として含まれる。

以下、発明の具体的な内容を開示する。

（ＴＲＡＰ１）
ＴＲＡＰ１は、Ｈｓｐ９０のパラログのうちの１つであり、ミトコンドリアにのみ存在するミトコンドリアタンパク質である。前記ＴＲＡＰ１を含むＨｓｐ９０は２つの単位体（ｐｒｏｔｏｍｅｒ）が結合している構造を有している。この場合、それぞれの単位体を第１単位体、第２単位体と命名する。Ｈｓｐ９０はＨｓｐ９０に対して特異的なクライアントタンパク質（ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）が結合すると、互いに離れていた単位体が近づき、ＡＴＰが結合して分解され、クライアントタンパク質の立体構造を形成する機能をする。それぞれの単位体はＮ－末端部位（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ）、中間部位（ｍｉｄｄｌｅ ｄｏｍａｉｎ）、Ｃ－末端部位（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ）で構成されている。Ｎ－末端部位はＡＴＰが結合してＨｓｐ９０ｓの活性のためのエネルギーを生産する部位である。中間部位はそれぞれのＨｓｐ９０ｓに特異的なクライアントタンパク質が結合する部位である。Ｃ－末端部位は２つの単位体が連結される部位である。Ｈｓｐ９０ｓはパラログ間のＮ－末端部位の相同性が非常に高いが、中間部位の相同性が低いという特徴がある。これにより、Ｎ－末端部位をターゲットとする化合物の場合、Ｈｓｐ９０のパラログに対して非選択的に作用し、それ以外に相同性が低い部位をターゲットとする化合物の場合、Ｈｓｐ９０パラログに対して選択的に作用することができる。前記Ｈｓｐ９０は、特に記載がない限り、細胞質に存在するＨｓｐ９０ｓであるＨｓｐ９０－α１、Ｈｓｐ９０－α２、Ｈｓｐ９０－βを含む。

また、前記ＴＲＡＰ１が阻害されると、ＳＩＲＴ３およびＳＤＨＢの発現が低下することが知られている（Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ＴＲＡＰ１ ａｎｄ Ｓｉｒｔｕｉｎ－３ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ｔｏ Ｍａｉｎｔａｉｎ Ｓｔｅｍｎｅｓｓ ｏｆ Ｇｌｉｏｍａ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７９，１３６９－１３８２参照）。従って、ＴＲＡＰ１の阻害の有無を確認するために、本明細書ではＳＩＲＴ３およびＳＤＨＢの発現を確認することができる。

（アリール）
「アリール」という用語は、本出願で使用される限り、置換または非置換の単環式芳香族基として環のそれぞれの原子が炭素であることを含む。好ましくは、前記環は、５～７員環の環であり、より好ましくは６員環の環である。「アリール」という用語には、多環式環系として、２つ以上の環式環を有し、２つの互いに接している環が２つ以上の炭素を共有し、少なくとも１つの前記環が芳香族であることが含まれる。前記他の環式環として、例えば、シクロアルキル、シクルロアルケニル、シクルロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってもよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等が挙げられる。

（シクロアルキル）
「シクロアルキル」基は、完全に飽和された環式炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式環および二環式環が含まれる。他に定義されない限り、単環式シクロアルキル基は、一般的には３～約１０個の炭素原子を有し、より一般的には３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択することができる。シクロアルキルは、二環式分子として、１、２または３以上の原子が２つの環の間で共有されているものを含む。

（ヘテロシクリル）
「ヘテロシクリル」という用語は、置換または非置換の非芳香族環構造で、好ましくは３～１０員環の環であり、より好ましくは３～７員環の環であり、その環構造が少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を含むことを意味する。「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語には、多環式環系として２個以上の環式環を有し、２個の互いに接している環が２個以上の炭素を共有し、少なくとも１つの前記環が複素環であることが含まれ、例示的に、他の環式環は、シクロアルキル、シクルロアルケニル、シクルロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが含まれる。

（ヒドロキシアルキル）
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ置換基を有するアルキル基であり、例えば、１つまたは２つのヒドロキシル基で置換され、１～６個の炭素原子を含む直鎖の一価炭化水素ラジカルまたは３～６個の炭素原子を含む分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。ただし、２つのヒドロキシル基が存在する場合、それらの両方が同じ炭素原子に存在しない。具体的には、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－ヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル、および２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルおよびそのようなものが含まれる。

（眼科疾患）
本明細書で使用される「眼科疾患」は、脈絡膜新生血管形成疾患、網膜新生血管形成疾患、網膜下新生血管形成疾患、角膜新生血管形成疾患、虹彩新生血管形成疾患、または新生血管緑内障であることを特徴とする新生血管形成性眼科疾患を含む。また、前記新生血管形成性眼科疾患は網膜新生血管形成疾患を意味することができ、前記網膜新生血管形成疾患は糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、または網膜静脈閉塞であることを特徴とする新生血管形成性眼科疾患を意味することもできる。さらに、前記脈絡膜新生血管形成疾患は加齢性湿式黄斑変性（ｗｅｔ ＡＭＤ）を意味することができる。

（薬学的に許容可能）
本明細書で使用される「薬学的に許容可能」という用語は、合理的な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または副作用を示さず、対象の組織と接触させるのに適しており、合理的な利益／リスク比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ ｒａｔｉｏ）を有する化合物、物質、組成物、および／または投与製剤を指す。

I．化学式１の化合物
１．化学式１
［化学式１］
本明細書は、前記化学式１の構造を有する化合物を提供する。

Ａは、メチル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルから選択することができる。

Ｌは（ＣＨ_２）_ｎを含み、
前記（ＣＨ_２）_ｎにおいて、一実施例として、ｎは、７以上１０以下、７以上２０以下、７以上３０以下、７以上４０以下、または７以上５０以下の整数であり得る。前記（ＣＨ_２）_ｎにおいて、具体的な一実施例として、ｎは、７以上４０以下の整数であり得る。ただしこれに限定されない。本明細書において、前記Ｌは連結部またはリンカーに対応する概念として理解することができる。

２．Ａの構造
１）メチル
前記Ａは、一実施例として、メチルであり得る。

２）置換または非置換のアリール
前記Ａは、一実施例として、置換または非置換のアリールであり得る。前記Ａは、具体的な一実施例として、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたアリールであり得る。前記Ａは、より具体的な一実施例として、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたフェニルであり得る。前記Ａは、より具体的な一実施例として、

前記Ａは、また他の具体的な一実施例として、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたナフタレンであり得る。前記Ａは、より具体的な一実施例として、Ｃ１～５アルキル、＝Ｏから選択された１つ以上で置換されたナフタレン－２－イル（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ－２－ｙｌ）であり得る。前記Ａは、より具体的な一実施例として、

前記Ａは、また他の具体的な一実施例として、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換された置換または非置換のベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｅ）であり得る。前記Ａは、より具体的な一実施例として、１，３－ベンゾジオキソールまたは２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾジオキソールであり得る。前記Ａは、具体的な一実施例と

ただし、前記Ａはこれに限定されない。

３）置換または非置換のシクロアルキル
前記Ａは、一実施例として、置換または非置換のシクロアルキルであり得る。前記Ａは、具体的な一実施例として、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換された３～１０個の炭素を有する単環式シクロアルキルであり得る。より具体的な一実施例として、前記Ａは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたシクロヘキシルであり得る。ただし、前記Ａはこれに限定されない。

４）置換または非置換のヘテロシクリル
前記Ａは、一実施例として、置換または非置換のヘテロシクリルであり得る。前記Ａは、具体的な一実施例として、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたピロリジン、クロマンであり得る。より具体的な一実施例として、前記Ａは、オキシカルボニル、Ｃ１～５アルキル、および＝Ｏから選択された１つ以上で置換されたピロリジンであり得る。また、他の具体的な一実施例として、前記Ａは、Ｃ１～５アルキル、ヒドロキシルから選択された１つ以上で置換されたクロマン－２－イル（ｃｈｒｏｍａｎ－２－ｙｌ）であり得る。前記Ａは、具体的な一実施例として、

３．Ｌの構造
前記化学式１において、前記Ｌは特定の長さを有する構造であり得る。一実施例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、および／またはエチレンオキシを含む構造であり得る。具体的な一実施例として、前記Ｌは（ＣＨ_２）_ｎを含む構造であり得る。この場合、前記ｎは、一実施例として、７以上４０以下の整数であり得る。前記ｎは、本出願の化合物における連結部またはリンカーの長さを決定する要素であり、前記化学式１の構造を有する化合物がＴＲＡＰ１に結合するのに重要な役割を果たすことができる。

ただし、前記Ｌの構造はこれに限定されない。この場合、前記Ｌの長さは、一実施例として、１０，１５，２０または２５オングストローム以上の構造であり得る。この場合、一実施例として、前記Ｌの長さは最大値で５０，６０，７０，８０または９０オングストロームの構造であり得る。ただし、Ｌの長さの最大値はこれに限定されない。前記Ｌは、一実施例として、前記長さを有するアルキル、アルケニル、アルキニル、および／またはエチレンオキシを含む構造であり得る。具体的な一実施例として、前記Ｌは前記長さを有するアルキル構造であり得る。

１）ＴＰＰからの距離による結合能
図２のＴＲＡＰ１ ＭｉｔｏＱ（本明細書ではＳＭＸと互換的に使用される）の結合結晶構造を参照すると、ＴＲＡＰ１の２つのｐｒｏｔｏｍｅｒ間の距離が約２５Åで、ＭｉｔｏＱのＵｂ部分とＴＰＰ部分との間の距離が適当である場合に効果的な結合が可能であることを確認することができる。また、アルキル－ＴＰＰ（アルキル－ＴＰＰの構造は図３に示している）の実験結果を参照すると、ｏｃｔｙｌ－ＴＰＰからＳＢ－ＴＭ２との競争的結合が可能であることを確認することができる。

すなわち、本出願の化合物構造において、ＴＰＰに結合したアルキル鎖（ＣＨ_２）_ｎの長さがＣ８以上の大きさを有すると、前記化合物はＴＲＡＰ１に効果的に結合することができる。より具体的に、ＴＰＰに結合したアルキル鎖の長さがＣ８以上の大きさを有すると、前記化合物はＴＲＡＰ１のＣＢＳ（ｃｌｉｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）に結合することができる。また、このような結合力は、ＴＰＰとの距離が長くなるほど、例えば、アルキル鎖の長さが増加するほど結合力が増加する。一実施例では、さらに、ＳＭＸ（ＭｉｔｏＱ）との結合力を比較すると、ｄｏｄｅｃｙｌ－ＴＰＰ，ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ－ＴＰＰ，ｈｅｘａｄｅｃｙｌ－ＴＰＰ結合力がＳＭＸと比較して優れていることが示された。また、一実施例として、特にアルキル鎖の長さが最も長いｈｅｘａｄｅｃｙｌ－ＴＰＰにおいてＳＭＸと比較して２倍強い結合力を確認した（表１および図４参照）。

２）抗酸化剤－ＴＰＰ結合体
抗酸化剤とＴＰＰが結合した結合体（ＭｉｔｏＱ，Ｍｉｔｏ－ＣＰ，ＳｋＱ１，Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥ^Ｌ，Ｍｉｔｏ－ＴＥＭＰＯ，ＭｉｔｏＱ^ｓ，Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥ，Ｍｉｔｏ－ＣＰ^ｓの構造は図５に示している）を利用した実験結果を参照すると、短いリンカーを有するＭｉｔｏ－ＴＥＭＰＯ，Ｍｉｔｏ－ＣＰ^ｓ Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥはＴＲＡＰ１結合力がないことを確認することができる（表２および図６参照）。すなわち、リンカーの適当な距離がＴＲＡＰ１の結合に必須であることを確認することができる。

３）他の合成化合物
ｎが１０である他の化合物（合成物質の構造は図７に示している）を利用した結合実験結果を参照すると、ＴＰＰと様々な化合物構造が特定の長さを有する炭化水素を介して連結された場合、ＴＲＡＰ１に対して結合力を有することを確認することができる（表３、４および図８参照）。

すなわち、前記化学式１の構造を有する化合物がＴＲＡＰ１に結合するのに重要なのは、ｎが少なくとも７以上の整数を有することである。また、ｎ値が増加するほどＴＲＡＰ１結合力が増加することを確認することができ、これに伴って、ｎは、一実施例として、最大２０，３０，４０または５０の整数を有することができる。ただし、ｎの最大値はこれに限定されない。

４．化学式１の塩
本明細書に開示される化合物は、その塩の形態が考慮され得る。この場合、塩は薬学的に許容可能な塩を含む。本明細書に開示される塩は、酸付加塩（ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）または塩基付加塩（ｂａｓｉｃ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）を含む。前記塩を形成する例示的な酸として、塩酸、硫酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、クエン酸、コハク酸、グルタル酸などが挙げられ、塩を形成する例示的な塩基として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミン、トリメチルアミンなどが挙げられる。ただし、これに限定されず、当業者によって容易に選択することができる。

５．具体的な化合物の例示

ＩＩ．化学式１の化合物の用途
１．ＴＲＡＰ１阻害
本明細書に開示する１つの発明は、上記の化合物のＴＲＡＰ１を阻害する用途を提供する。

本明細書に開示する化合物は、ＴＲＡＰ１に結合してＴＲＡＰ１の機能を阻害することによって、ＳＤＨＢ，ＳＩＲＴ３の発現を低下させる。また、追加的にＴＲＡＰ１阻害のマーカーとして知られているｐ－ＡＭＰＫ，ＣＨＯＰ（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｈｓｐ９０ｓ．Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ２２，３３１－３４４，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｈｓｐ９０ｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｃａｌｃｉｕｍ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｔｒｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｓ ｐｒｏｐａｇａｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｔｏ ｔｈｅ ＥＲ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ １３，１４８．参照）を増加させる（図１０、１２、１３、１５および１７参照）。

本明細書によって提供される化合物は、ＡＴＰ－ｐｏｃｋｅｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ－ｓｉｔｅに結合すると知られているＰＵ－Ｈ７１と異なり、ＴＰＰ－ａｌｋｙｌの場合、濃度依存的にＡＴＰａｓｅの活性を阻害しない。すなわち、本明細書によって提供される化合物はＡＴＰａｓｅ活性阻害とは関連がない。またさらに、本明細書によって提供される化合物はＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合しない。これは、本発明の一実施例では、ＡＴＰ ｐｏｃｋｅｔ結合力分析によって確認された（図９、１１および１４参照）。

したがって、本明細書によって提供される化合物は、ＴＲＡＰ１に結合して、ＴＲＡＰ１を阻害することができる。より具体的に、本明細書によって提供される化合物は、ＴＲＡＰ１のＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合せずにＴＲＡＰ１を阻害することができる。

すなわち、本明細書は、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むＴＲＡＰ１阻害剤を提供することができる。この場合、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩はＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合しないことを特徴とすることができる。

また、本明細書は、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩をＴＲＡＰ１阻害剤の製造に利用することができる。

２．ＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質結合の阻害
前記化合物は、ＴＲＡＰ１の中間単位体に結合することによってＴＲＡＰ１の活性を阻害する可能性がある。より具体的には、前記化合物はＴＲＡＰ１のＣｌｉｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合し、ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅには結合せずにＴＲＡＰ１の活性を阻害する。

本発明者らは、これを確認するために、ＴＲＡＰ１とＭｉｔｏＱの結合構造を分析してＣｌｉｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合する蛍光プローブを作製した後、これを用いて化合物の結合力を分析した（図１、２，４，６および８参照）。実験結果を参照すると、ＴＰＰ－アルキル、抗酸化剤－ＴＰＰ結合体、および他の化合物の全てがＴＲＡＰ１のＣｌｉｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合することを確認することができる。またさらに、ＡＴＰａｓｅ活性の分析、ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ結合の有無確認、および細胞質Ｈｓｐ９０の阻害の有無確認結果、本明細書の化合物はＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合せずにＴＲＡＰ１の活性を阻害することを確認することができた（図９、１１および１４参照）。

また、具体的には、本明細書の化合物は、細胞質Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質（Ａｋｔ，Ｃｄｋ４），Ｈｓｐ９０阻害のマーカーであるＨｓｐ７０（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｎｅｗ Ｈｓｐ９０ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １８，３５６２－３５７０．参照）に影響を与えずに、ＴＲＡＰ１のみを選択的に阻害する（図１０、１２、１３、１５および１７参照）。

すなわち、本明細書の化合物は、ＴＲＡＰ１の中間単位体に結合し、ＡＴＰが結合してＨｓｐ９０ｓの活性のためのエネルギーを生成するＮ－末端部位には影響を与えない。

したがって、本明細書によって提供される化合物は、ＴＲＡＰ１の中間単位体に結合して中間単位体に結合すると知られているクライアントタンパク質の結合を阻害することができる。すなわち、本明細書の化合物は、ＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質との結合を阻害するために使用することができる。

本明細書では、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含むＴＲＡＰ１－クライアントタンパク質結合阻害剤を提供することができる。

本明細書では、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩をＴＲＡＰ１－クライアントタンパク質結合阻害剤の製造に使用することができる。

３．薬学的組成物
本明細書によって提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、薬学的組成物として使用することができる。すなわち、本明細書では、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。本明細書では、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的組成物の製造に使用することができる。

前記薬学的に許容される塩には、様々な生理学的に許容可能な有機および無機対イオン（ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎｓ）に由来する化合物の塩を含む。前記対イオンは、当技術分野で周知であり、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、およびテトラアルキルアンモニウムなどのアンモニウム（分子が酸性官能基を含む場合）が挙げられる。さらに、分子が塩基性官能基を含む場合、対イオンには、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびシュウ酸塩などが含まれる。適切な薬学的に許容可能な塩は、文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｇ．１４１８ （１９８５）およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ；２００２］に列挙されたものを含む。酸付加塩の例には、酸または有機酸から形成される塩が含まれる。当該酸として、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などがある。当該有機酸として、アルギン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、安息香酸、樟脳硫酸、クエン酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フラン酸、ガラクツロン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イソニコチン酸、イソチオン酸、ラント酸、リンゴ酸、マンデル酸 、メタンスルホン酸、粘液酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、糖酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルフィン酸、トリフルオロ酢酸、およびアリールスルホン酸（ベンゼンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）などがある。アルカリ金属、アルカリ土類金属、および有機塩基から形成される塩基付加塩の例には、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびクロカイン、ならびに内部で形成される塩が含まれます。非生理学的に許容可能なアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容可能な塩の製造および／またはインビトロ内などの非治療的状況で使用するための有用な中間体として本発明の範囲内に含まれる。本出願による薬学的に許容可能な塩には、ハロゲン塩、すなわち、フッ素塩、臭素塩、ヨウ素塩などが含まれる。

前記薬学的組成物は、ＴＲＡＰ１の阻害によって治療することができる疾患を治療するために使用することができる。

前記疾患は、一実施例として、癌を含む。前記ＴＲＡＰ１は癌と関連していることがよく知られており、ＴＲＡＰ１は癌治療のターゲットであり得る（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｂｙ ａｎ Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｈｓｐ９０ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ、２００７，Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ；Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｈｓｐ９０ｓ、２０１２，Ｃｈａｅ ｅｔ ａｌ；Ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＴＲＡＰ１ ａｓ ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｏｎｃｏｔｈｅｒａｐｙ、２００１，Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ；ＴＲＡＰ１：ａ ｖｉａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ、２０１７，Ｌｅｔｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．参照）。また、実験結果を参照すると、本明細書によって提供される化合物は、癌細胞におけるＴＲＡＰ１を阻害し、これにより、癌の大きさを減らすことを確認することができる。

したがって、本明細書の化合物は癌治療のための薬学的組成物の製造に使用することができる。

本明細書は、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌治療用薬学的組成物を提供することができる。

この場合、前記癌は甲状腺癌、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、肝癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、胆道癌などを含むことができる。ただし、前記疾患は癌に限定されず、ＴＲＡＰ１に関連することが知られている全ての疾患を含む。

また、一実施例として、前記疾患は眼科疾患を含む。この場合、前記眼科疾患は、脈絡膜新生血管形成疾患、網膜新生血管形成疾患、網膜下新生血管形成疾患、角膜新生血管形成疾患、虹彩新生血管形成疾患、または新生血管緑内障であることを特徴とする新生血管形成性眼科疾患を含む。また、前記新生血管形成性眼科疾患は網膜新生血管形成疾患を意味することができ、前記網膜新生血管形成疾患は糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、または網膜静脈閉塞であることを特徴とする新生血管形成性眼科疾患を意味することもできる。さらに、前記脈絡膜新生血管形成疾患は加齢性湿式黄斑変性（ｗｅｔ ＡＭＤ）を意味することができる。

１）眼科疾患
本明細書に記載された眼科疾患は、異常が発生する眼球構造によって分類することができる。この場合、前記眼球構造は、結膜、鞏膜、角膜、虹彩、毛様体、水晶体、脈絡膜、網膜、硝子体、視神経、または眼筋肉を含む眼球構成要素であり得る。この場合、前記構造のうち網膜に発生する眼科疾患を網膜症または網膜病症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）と呼称される。

また、眼科疾患は新生血管形成（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の有無によって分類することができる。前記新生血管形成とは、奇形形成された血管の周囲に新しい血管が形成される身体的現象を指す。前記新生血管形成は、異常な血管の弱化、虚血、または新生血管形成因子の過剰生成によって異常に発生する可能性がある。この場合、異常な新生血管形成により血管構造が密集し、血管が十分に厚く生長できないことによって、血管の圧力が上昇し、血管が眼球構造から分離するなど異常症状が発生する可能性がある。

前記新生血管形成に関連した眼科疾患は、脈絡膜新生血管形成（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜新生血管形成（ｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜下新生血管形成（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、角膜新生血管形成（ｃｏｒｎｅａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、または虹彩新生血管形成（Ｒｕｂｅｏｓｉｓ ｉｒｉｄｉｓ；ｉｒｉｓ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を含む。また、前記網膜新生血管形成は、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、未熟児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）、または網膜静脈閉塞（ｒｅｔｉｎａｌ ｖｅｉｎ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）などを引き起こすことができる。さらに、網膜下新生血管形成は、湿式年齢関連黄斑変性（ｗｅｔ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ｗｅｔ ＡＭＤ）を引き起こすことができる。

本明細書において眼科疾患治療用途の眼科疾患は、前記記載された新生血管形成に関連した眼科疾患を意味することができる。

２）眼科疾患とＴＲＡＰ１の関連性
網膜病症モデルにおけるＴＲＡＰ１発現
眼科疾患とＴＲＡＰ１との関連性を確認するために、網膜病症モデルを用いてＴＲＡＰ１の発現量を確認した。

実験結果を参照すると、酸素誘導網膜病症（ｏｘｙｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）モデルと、ＳＴＺ（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）誘導糖尿病性網膜病症モデルでどちらもＴＲＡＰ１の発現が増加することを確認することができる（図１８、１９参照）。

すなわち、眼科疾患とＴＲＡＰ１発現の増加は関連性があることを確認することができる。

また、酸素誘導網膜病症（ｏｘｙｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）モデルと、ＳＴＺ（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）誘導糖尿病性網膜病症モデルでＴＲＡＰ１の増加とともに、低酸素マーカーＨＩＦ１α、下流新生血管因子ＶＥＧＦ－Ａが増加することを確認することができる（図１８ａ、１９ａ参照）。また、染色の結果、ＴＲＡＰ１が網膜病症疾患の進行中に様々な血管新生因子の生成を担当するミュラー細胞（Ｍｕｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ）のマーカーであるＧＳ（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）の染色と共に位置することを確認することができる（図１８ｃ、１９ｃ参照）。

すなわち、当該結果により、低酸素環境によりミュラー細胞におけるＴＲＡＰ１の発現が増加することを確認することができる。

網膜病症モデルにおけるＴＲＡＰ１ノックアウト
実験結果を参照すると、ＴＲＡＰ１をノックアウトさせたＯＩＲモデルの場合、新生血管領域および無血管領域が減少したことを確認することができる（図２０参照）。

すなわち、ＴＲＡＰ１を阻害する場合、病理的網膜血管新生を改善できることを示している。

また、さらに網膜のＨＩＦ１α染色の結果を参照すると、ＳＴＺまたはＯＩＲモデルでＴＲＡＰ１ノックアウトした場合にＨＩＦ１αが減少することを確認することができる（図２１参照）。

すなわち、ＴＲＡＰ１を阻害する場合、ＨＩＦ１αを減少させる可能性があることを確認することができる。

また、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４の発現結果を参照すると、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４のｍＲＮＡレベルは、Ｃｏｎ ＴＲＡＰ１＋／＋よりもＳＴＺ ＴＲＡＰ１＋／＋で上昇したがＳＴＺ－ＴＲＡＰ１－／－では上昇しなかった。すなわち、ＴＲＡＰ１が阻害されると、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４の発現が増加しないことがわかる（図２２ａ参照）。

さらに、ＯＩＲモデル網膜におけるＴＲＡＰ１＋／＋と比較して、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４のｍＲＮＡレベルはＴＲＡＰ１＋／－およびＴＲＡＰ１－／－から減少した。すなわち、ＴＲＡＰ１が阻害されると、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４の発現が減少することがわかる（図２２ｂ参照）。

結論的に、ＴＲＡＰ１の阻害はＨＩＦ１αを不安定にして低酸素状態で網膜病症を誘発する様々な血管新生因子を減少させると言っても過言ではない。

ＴＲＡＰ１阻害剤と網膜病症
ＴＲＡＰ１阻害剤を処理すると、網膜の無血管および新生血管領域を減少させることができる。実験結果を参照すると、ＭｉｔｏＱを処理した場合、ＯＩＲモデルの網膜における無血管と新生血管領域の両方を顕著に減少させることを確認することができる。これは、ＭｉｔｏＱがＴＲＡＰ１を阻害することによって異常な血管新生を阻害し、正常な血管新生を刺激して血管疾患の発病を抑制することを確認することができる。このような実験結果は、ＭｉｔｏＱが硝子体内に注射された場合と目薬として投与された場合と同じであることが示された。これは、目薬適用の場合でも効果的に組織に浸透して効果を示していることを示す（図２３、２４参照）。

さらに、他のＴＲＡＰ１阻害剤化合物が網膜病症治療に適用できるかどうかを確認するために、前記化合物がＨＩＦ１αを阻害できるかどうかを確認した。その結果、ＴＲＡＰ１を阻害すると確認されたアルキル－ＴＰＰ，ＴＰＰ－抗酸化剤結合体（適当な長さのリンカー有する場合）および他の合成化合物が全てＨＩＦ１α阻害活性を有することを確認した（図２５－２７および表６－９参照）。

３）眼科疾患を治療するための薬学的組成物
本明細書は、ＴＲＡＰ１阻害剤を含む眼科疾患を治療するための薬学的組成物を提供する。前記ＴＲＡＰ１阻害剤は、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む。また、本明細書は、ＴＲＡＰ１阻害剤を眼科疾患治療用薬学的組成物の製造に利用する用途を提供する。具体的に、本明細書は、化学式１の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の眼科疾患治療用薬学的組成物の製造用途を提供する。上記のように、眼科疾患はＴＲＡＰ１に関連している。また、前記ＴＲＡＰ１を阻害すると、ＨＩＦ１αを不安定にして低酸素状態で網膜病症を誘発する様々な血管新生因子を減少させることができることを、実験結果を通じて確認した。したがって、ＴＲＡＰ１を阻害することによって眼科疾患を治療することができる。

４．治療方法
本明細書によって提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする対象に投与されて特定の疾患を治療するために使用され得る。すなわち、本明細書は、前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む特定の疾患治療方法を提供する。

前記疾患は、ＴＲＡＰ１の阻害を介して治療可能な全ての疾患を含む。前記疾患は、一実施例として、癌を含むが、これに限定されず、ＴＲＡＰ１に関連することが知られている全ての疾患を含む。この場合、前記癌は、甲状腺癌、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、肝癌、前立腺癌、膵臓癌、胆嚢癌、胆道癌などを含むことができる。

また、具体的な一実施例として、本明細書によって提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む眼科疾患治療方法を提供する。この場合、前記眼科疾患は、「３．薬学的組成物 １）眼科疾患」に記載された全ての眼科疾患を含む。

前記薬学的組成物をそれを必要とする対象に投与することは、様々な経路を介して実行することができる。例えば、経口（例えば、水溶性または非水溶性の溶液または懸濁液などのドレンチ剤、錠剤、カプセル剤（プリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、塊、粉、顆粒、舌塗布用のペースト）；口腔粘膜を介した吸収（例えば、舌下）；肛門、直腸または膣（例えば、ペッサリー、クリーム、または発泡体）；非経口（筋肉内、静脈内、皮下、または脊髄腔内に、例えば滅菌溶液または懸濁液による）；鼻腔；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に貼り付けるパッチ）；および局所的（例えば、クリーム、軟膏または皮膚に塗布されるスプレー、または目薬）投与を含む。一実施例として、前記薬学的組成物は経口投与することができる。また、他の実施例として、前記薬学的組成物は目薬を用いて局所的投与することができる。ただし、これに限定されない。

前記対象は、ヒトなどの哺乳類またはヒト以外の哺乳類である。対象、例えばヒトに投与する場合、組成物または化合物は、例えば、本出願の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物として投与することが好ましい場合がある。薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野で周知であり、例えば、水などの水溶性溶液または生理学的に緩衝された食塩水またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、または注射可能な有機エステルなどの他の溶媒または運搬体を含む。

薬学的組成物の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与方法に対して患者に毒性を示さず、所望の治療反応を達成するのに有効な量の活性成分を得るために変わり得る。

選択された投与量は、特定の化合物または使用される化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療期間、使用される特定の化合物と共に使用される他の薬物、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、状態、一般健康および治療中の対象の病歴、および他の医学分野で周知の要因を含む様々な要因に依存するであろう。

その分野で通常の知識を有する医師または獣医師は、薬学的組成物の必要とする治療有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、薬学的組成物または化合物の投与量を所望の治療効果を達成するために必要な程度より低い数値から開始し、所望の効果が達成されるまでゆっくりと投与量を増加させることができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を導出するのに十分な化合物の濃度を意味する。

一般に、化合物の有効量は、対象の体重、性別、および病歴によって変わり得ることが理解されている。有効量に影響を与える他の要素には、対象の状態の重症度、治療対象である障害、化合物の安定性、および所望の場合、本出願の化合物と共に投与される他の種類の治療薬が含まれるが、これらに限定されない。大量の総投与量は、製剤を複数回投与することによって送達することができる。有効性および投与量を決定する方法は当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２，参照文献として本明細書に含まれる）。

特定の実施形態では、本明細書によって提供される化合物は、単独でまたは他の種類の治療薬との併用投与を通じて投与され得る。本出願で使用される通り、「併用投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、その前に投与された治療化合物がまだ身体で有効である間に第２化合物が投与されるように２個以上の異なる治療化合物を投与する任意の形態である（例えば、２個の化合物は対象に同時に有効であり、２個の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤または別個の製剤で、付随的にまたは逐次に投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、そのような治療を受ける対象は、異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。

特定の実施形態では、本明細書によって提供される化合物と１つ以上の追加の治療薬（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤）との併用投与は、本出願の化合物または１つ以上の追加の治療薬をそれぞれ個別投与することと比較して改善された有効性を提供する。このような特定の実施形態では、併用投与は追加の効果を提供し、ここで追加の効果は、本明細書の化合物と１つ以上の追加の治療薬の個別投与の効果のそれぞれを組み合わせたことを意味する。

ＩＩＩ．実験例
１．化合物合成
本発明者らは、化合物のＴＲＡＰ１結合力を確認するためにＴＲＡＰ１に結合する蛍光プローブであるＳＢ－ＴＭ２を製作し、他の実験に使用するための化合物を合成および購入した。

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ａ１５８７８）），エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ｂ２３０９６）），ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ａ１０５０４）），ヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ａ１３８２６）），オクチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ｌ０２４１２）），デシルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ａ１１０２１）），ドデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ａ１４２９５）），テトラデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ｌ０４３１１）），ヘキサデシルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｃａｔ．＃ Ａ１５１８０）），ＭｉｔｏＱ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ，Ｃａｔ ＃：Ｂ１３０９），ＳｋＱ１（ＭｅｄｃｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ Ｃａｔ．＃：ＨＹ－１００４７４）、およびＭｉｔｏ－ＴＥＭＰＯ（ＳＩＧＭＡ Ｃａｔ ＃：ＳＭＬ０７３７）を購入して実験に使用した。

１－１．ＳＢ－ＴＭ２ ｐｒｏｂｅ合成
ＳＢ－ＴＭ２：６－（１１－オキソ－２，３，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラノ［２，３－ｆ］ピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１０－カルボキサミド）ヘキシル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネート。

ステップＡ．Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２０－オキソ－２７－オキサ－２３－アザテトラシクロヘプタデカ－（１４），１（１６），１５（１８），１７（１９）－テトラエン－１６－カルボキサミド

ＤＭＦ（３０ｍＬ）内の化合物１４－オキソ－２０－オキサ－１６－アザテトラシクロヘプタデカ－（８），１（１０），９（１２），１１（１３）－テトラエン－１０－カルボン酸（３７６．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ），６－アミノヘキサン－１－オール（１７０．１２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６０２．１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５１１．６７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を６０ｍＬのＨ_２Ｏに注ぎ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチルを飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を蒸発乾燥させ、粗生成物は黄色発泡体として提供され、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：４）によって精製し、所望の生成物は黄色発泡体として（４６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９２．４％ ｙｉｅｌｄ）得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４，３８４．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．９２－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８ － ３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

ステップＢ．６－［（２１－オキソ－２９－オキサ－２４－アザテトラシクロヘプタデカ－１（１５），２（１７），１６（１９），１８（２０）－テトラエン－１７－カルボニル）アミノ］ヘキシルメタンスルホネート
Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）－２０－オキソ－２７－オキサ－２３－アザテトラシクロヘプタデカ－（１４），１（１６），１５（１８），１７（１９）－テトラエン－１６－カルボキサミド（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（１．２７ｍｇ、１０．４０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３４ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、生成された混合物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（１０６ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで０℃で２時間間撹拌した。ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ＝１：１，Ｒｆ＝０．４３）は、出発アルコールが消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。混合物をジクロロメタン（３５ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（３５ｍＬ）との間に分配した。有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を黄色固体として得た。ＨＮＭＲは、次のステップの反応のために十分に純粋であることを示した。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップＣ．（６－（１１－オキソ－２，３，５，６，７，１１－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラノ［２，３－ｆ］ピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１０－カルボキサミド）ヘキシル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネート
６－［（２１－オキソ－２９－オキサ－２４－アザテトラシクロヘプタデカ－１（１５），２（１７），１６（１９），１８（２０）－テトラエン－１７－カルボニル）アミノ］ヘキシルメタンスルホネート（９７ｍｇ、２０３．４１ｕｍｏｌ）を、完全に５ｍＬのトルエン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスファン（２６６．７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで生成された溶液をＮ_２下、１３０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、スルホネートが消費され、所望の生成物が主要な構成材料として生成されたことを示した。反応混合物を室温で冷却し、蒸発乾燥した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．２４）は、ＯＰＰｈ_３の下に１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。前記粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初に２０分かけて５０～１００％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍで溶出し、所望の生成物上の全ての不純物を除去するために１５分間１００％維持し、次いで２０分かけて０～１０％ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭに切り替えて２０分間１０％維持する）で精製して、所望の生成物をトリフェニルホスホニウムメタンスルホネート塩として得た。前記生成物をさらに凍結乾燥して残留溶媒を除去して黄色固体を得た（１０６ｍｇ、１４５．５５ｕｍｏｌ、２３．８５％ ｙｉｅｌｄ、９８．２４％ ｐｕｒｉｔｙ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ＋、６２９．２９；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、６２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．９０－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．８７（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．５０（ｍ，８Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．９７（ｍ，１５Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ ２３．８１（ｓ，１Ｐ）。

１－２．（１０－（３－ブロモ－４，５，６－トリメトキシ－２－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成

ステップＡ．１０－ブロモ－１－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン
新たに粉末化されたＡｌＣｌ_３（４５７．８９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＥ（１０ｍＬ）内の１０－ブロモデカノイルクロリド（０．５３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および１，２，３－トリメトキシ－５－メチル－ベンゼン（３１２．８６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に添加し、２５℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が主要構成要素として形成されたことを示した。混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１０：０～１０：１ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ）で精製して無色油（５２０ｍｇ、６６．５６％ ｙｉｅｌｄ）を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２９ＢｒＯ_４，４００．１２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２１－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，６Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。

ステップＢ．２－（１０－ブロモデシル）－５，６－ジメトキシ－３－メチル－フェノール
１０－ブロモ－１－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン（５２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔ３ＳｉＨ（２ｍＬ）を添加し、次いで８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発ケトンが消費され、１つの新しいピークが形成されることを示した。反応混合物を蒸発乾燥させ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，５：０～５：１ Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ）で精製して無色油（４１０ｍｇ、８２．３４％ ｙｉｅｌｄ）を得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＯ_３，３８６．１５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２－１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，６Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ．４－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－５，６－ジメトキシ－３－メチル－フェノール
２－（１０－ブロモデシル）－５，６－ジメトキシ－３－メチル－フェノール（４１０ｍｇ、９４０．９８ｕｍｏｌ）およびＮａＢｒ（１４５．２３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ_２Ｏ_２（１６０．０４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、３０％）を２５℃で添加し、次いで２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をｐＨ＞７まで飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、無色油（３００ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）に濃縮した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｂｒ_２Ｏ_３，４６４．０６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２－１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ）。

ステップＤ．（１０－（３－ブロモ－４，５，６－トリメトキシ－２－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
４－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－５，６－ジメトキシ－３－メチル－フェノール（３００ｍｇ、５９７．１１ｕｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（９３９．６８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、次いでＮ_２下、１３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．２）は、１つのメインピークがＯＰＰｈ_３の下に形成されたことを示した。反応混合物を蒸発させて茶色の残留物を得て、それをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％－８２％、６ｍｉｎ）で精製した。所望の生成物が凍結乾燥後に白色固体として得られた（１６ｍｇ、１２．２４％ ｙｉｅｌｄ、９７．２％ ｐｕｒｉｔｙ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３７Ｈ_４５ＢｒＯ_３Ｐ＋、６４７．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、６４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ１．１３－１．７０（ｍ，１６Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．６１－７．９３（ｍ，１５Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ２４．４７（ｓ，１Ｐ）。

１－３．（１０－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－６－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムホルメートの合成

ステップＡ．５－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン（１．３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１０ｍＬ、１ｅｑ）を－７８℃で滴下した。添加後、混合物がその温度で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１０－ジブロモデカン（３．１６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）溶液を－７８℃で滴下した。生成された混合物を２０℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量の５０．６％が検出されたことを示した。残留物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１００／０～９５／５）。化合物５－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン（５８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１９．３５％ ｙｉｅｌｄ、６８％ ｐｕｒｉｔｙ）が無色油として得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＯ_３，３８７．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．４０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，１０Ｈ）。

ステップＢ．６－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－ベンズアルデヒド
５－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン（５８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をＡｌＣｌ_３（２３９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９７．９５ｕＬ、１．７６ｅｑ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に徐々に０°Ｃで滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌し、ジクロロ（メトキシ）メタン（１８８．９７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１４５．３６ｕＬ、１．６１ｅｑ、６８％ ｐｕｒｉｔｙ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液をここで１０分間かけて徐々に滴下した。混合物を０℃で２時間５分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水３０ｍＬに注ぎ、塩化メチレン相を分離し、水性相を５０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。化合物６－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－ベンズアルデヒド（５１０ｍｇ、８５８．２７ｕｍｏｌ、８４．２９％ ｙｉｅｌｄ、６９．９％ ｐｕｒｉｔｙ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３１ＢｒＯ_４，４１５．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｂｒ ｓ，１０Ｈ）。

ステップＣ．６－（１０－ブロモデシル）－２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド
ＢＣｌ_３（１Ｍ、１．９ｍＬ、２．２１ｅｑ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の６－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－ベンズアルデヒド（５１０．００ｍｇ、８５８．２７ｕｍｏｌ、１ｅｑ、６９．９％ ｐｕｒｉｔｙ）の溶液に０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残留物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１００／０～９５／５）で精製した。化合物６－（１０－ブロモデシル）－２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、５８３．０６ｕｍｏｌ、６７．９３％ ｙｉｅｌｄ、７８％ ｐｕｒｉｔｙ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２９ＢｒＯ_４，４０１．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．３０－１２．２０（ｍ，１Ｈ），１０．２４－１０．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＤ．３－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－６－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシ－ベンズアルデヒド
ＣＨＣｌ_３（２．５ｍＬ）およびＣＣｌ_４（２．５ｍＬ）中の６－（１０－ブロモデシル）－２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ、６２２．９２ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＮＢＳ（１３３．０４ｍｇ、７４７．５１ｕｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。引き続き混合物を２０℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝４：１）で精製した。化合物３－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－６－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、３０７．７７ｕｍｏｌ、４９．４１％ ｙｉｅｌｄ、７３．９％ ｐｕｒｉｔｙ）を黄色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２８Ｂｒ_２Ｏ_４，４８０．２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＥ．５－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジメトキシ－６－メチル－フェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－６－ヒドロキシ－４，５－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、２９２．３８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、７３．９％ ｐｕｒｉｔｙ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（１６９．９９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２３３．５０ｕＬ、５ｅｑ）の溶液に０℃でＴＦＡ（７０８．４０ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、４６０ｕＬ、２１．２５ｅｑ）を５分かけて追加漏斗を通じて滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をゆっくりとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００ｍＬ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝４：１）で精製した。化合物５－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジメトキシ－６－メチル－フェノール（１３０ｍｇ、２４１．６４ｕｍｏｌ、８２．６５％ ｙｉｅｌｄ、７２％ ｐｕｒｉｔｙ）を無色油として得た。

ステップＦ．４－ブロモ－５－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジメトキシ－６－メチル－フェノール
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の５－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジメトキシ－６－メチル－フェノール（１３０ｍｇ、２４１．６４ｕｍｏｌ、１ｅｑ、７２％ｐｕｒｉｔｙ）およびＮａＢｒ（３７．２９ｍｇ、３６２．４６ｕｍｏｌ、１１．６５ｕＬ、１．５ｅｑ）の撹拌された溶液にＨ_２Ｏ_２（４１．０９ｍｇ、３６２．４６ｕｍｏｌ、３４．８２ｕＬ、３０％ ｐｕｒｉｔｙ、１．５ｅｑ）を添加し、次いで２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残留物をｓａｔ ＮａＨＣＯ_３：Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝１０：１（３０）ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濾過濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。化合物４－ブロモ－５－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジメトキシ－６－メチル－フェノール（１４０ｍｇ、１９５．１８ｕｍｏｌ、８０．７７％ ｙｉｅｌｄ、６５％ ｐｕｒｉｔｙ）を黄色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｂｒ_２Ｏ_３，４６６．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．７３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，７Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，７Ｈ）。

ステップＧ．（１０－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－６－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムホルメート
トルエン（２ｍＬ）中の４－ブロモ－５－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジメトキシ－６－メチル－フェノール（１４０ｍｇ、１９５．１８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、６５％ ｐｕｒｉｔｙ）およびＰＰｈ_３（２５５．９６ｍｇ、９７５．８８ｕｍｏｌ、５ｅｑ）の撹拌された溶液を、Ｎ_２下、１２５℃で８時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１００／０～０／１００；Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ＭｅＯＨ＝１００／０～９２／８）で精製した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ；ｃｏｌｕｍｎ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、８ｍｉｎ）で精製した。化合物（１０－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシ－６－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムホルメート（６ｍｇ、８．６１ｕｍｏｌ、４．４１％ ｙｉｅｌｄ、９９．５４％ ｐｕｒｉｔｙ）を無色ガムとして得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３７Ｈ_４５ＢｒＯ_３Ｐ＋、６４８．６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５６（ｂｒ ｓ，１．３０９Ｈ），７．７８－７．５９（ｍ，１５Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．４０－１．１２（ｍ，１２Ｈ）。

３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２４．１７（ｓ，１Ｐ）。

１－４．（１０－（３－ブロモ－４，５，６－トリメトキシ－２－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成

ステップＡ．１０－ブロモ－１－（２，３，４－トリメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１，２，３－トリメトキシ－５－メチル－ベンゼン（４４９．１１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および１０－ブロモデカノイルクロリド（５３６．９４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にＡｌＣｌ_３（２０６．４１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物が主要な構成材料で形成されたことを示した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ＝３：１，Ｒｆ＝０．４）は、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して黄色油が得られ、これはシリカゲルにおいてフラッシュカラムで精製して（０～１００％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ ｏｖｅｒ ３０ｍｉｎ）無色油を得た（２１５ｍｇ、２９．１％ ｙｉｅｌｄ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３１ＢｒＯ_４，４１４．１４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｍ，８Ｈ），１．３８－１．４９（ｍ，２ Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．９２（ｍ，９Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ）。

ステップＢ．４－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－５－メチルベンゼン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１０－ブロモ－１－（２，３，４－トリメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン（２１０ｍｇ、４５５．０３ｕｍｏｌ）の撹拌された溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（１．４６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を２５℃で添加し、次いで８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物が主要な構成材料として生成されたことを示した。ＴＬＣ（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ＝４：１，Ｒｆ＝０．４５）は、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空中で蒸発乾燥させて無色油を得、これはシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（２５ｇ、０～５０％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ ｏｖｅｒ ３０ｍｉｎ）。所望の生成物４－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－５－メチル－ベンゼン（１１８ｍｇ、２５０．９３ｕｍｏｌ、５５．１５％ ｙｉｅｌｄ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３３ＢｒＯ_３，４００．１６；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．５４（ｍ，１４Ｈ），１．７７－１．９６（ｍ，２ Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．６４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．９７（ｍ，９Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）。

ステップＣ．１－ブロモ－５－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－６－メチル－ベンゼン
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－５－メチル－ベンゼン（１１８ｍｇ、２５０．９３ｕｍｏｌ）およびＮａＢｒ（３８．７３ｍｇ、３７６．３９ｕｍｏｌ）の撹拌された溶液にＨ_２Ｏ_２（４２．６８ｍｇ、３７６．３９ｕｍｏｌ）を添加し、次いで２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物が主要な構成材料として形成されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ／６０ｍＬ）間に分配した。有機層をｐＨ＞７までｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）で洗浄した。収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して黄色油（１４０ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。ＨＮＭＲは、次のステップに十分な純度で所望の生成物と一致することを示した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３２Ｂｒ_２Ｏ_３，４７８．０７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０－１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．７８－１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．９８（ｍ，９Ｈ）。

ステップＤ．（１０－（３－ブロモ－４，５，６－トリメトキシ－２－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
トルエン（１ｍＬ）中の１－ブロモ－５－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－６－メチル－ベンゼン（１４０ｍｇ、２７９．１３ｕｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３６６．０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、Ｎ_２下、１３０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物が形成されたことを示した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．２）は、ＯＰＰｈ_３下に主要な新しいピークが形成されたことを示した。反応混合物を蒸発させて茶色の残留物を得、これはシリカゲルにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（２５ｇ、０～１５％ ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ ｏｖｅｒ ３０ｍｉｎ）。所望の生成物が凍結乾燥後に白色固体として得られた（１０８．５ｍｇ、５１．４１％ ｙｉｅｌｄ、９８．２％ ｐｕｒｉｔｙ）。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３８Ｈ_４７ＢｒＯ_３Ｐ＋、６６１．２４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ１．１２－１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．７１（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．９７（ｍ，１１Ｈ），７．６０－７．９７（ｍ，１５Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ２４．５３（ｓ，１Ｐ）。

１－５．（１０－（２－ブロモ－３，４，５－トリメトキシ－６－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成

ステップＡ．５－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．２４ｍＬ、１ｅｑ）を－７８℃で滴下した。添加後、混合物をその温度で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１０－ジブロモデカン（４．８６ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）溶液を－７８℃で滴下した。生成された混合物を２０℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量の２０％が検出されたことを示した。残留物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１００／０～９５／５）で精製した。化合物５－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン（４３０ｍｇ、３９５．８６ｕｍｏｌ、４．８９％ ｙｉｅｌｄ、３５．６６％ ｐｕｒｉｔｙ）が無色油として得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＯ_３，３８７．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＢ．６－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－ベンズアルデヒド
５－（１０－ブロモデシル）－１，２，３－トリメトキシ－ベンゼン（４３０ｍｇ、３９５．８６ｕｍｏｌ、１ｅｑ、３５．６６％ ｐｕｒｉｔｙ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ_３（１７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７２．９５ｕＬ、３．３７ｅｑ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液を徐々に０℃で滴下した。混合物を同じ温度で４５分間撹拌し、ジクロロ（メトキシ）メタン（１４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１０７．６９ｕＬ、３．０８ｅｑ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を１０分かけて徐々に滴下した。混合物を０℃で２時間５分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水３０ｍＬに注ぎ、塩化メチレン相を分離し、水性相を５０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。化合物６－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、３８４．９７ｕｍｏｌ、９７．２５％ ｙｉｅｌｄ、３９％ ｐｕｒｉｔｙ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３１ＢｒＯ_４，４１５．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＣ．１－（１０－ブロモデシル）－３，４，５－トリメトキシ－２－メチル－ベンゼン
６－（１０－ブロモデシル）－２，３，４－トリメトキシ－ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、３８４．９７ｕｍｏｌ、１ｅｑ、３９％ ｐｕｒｉｔｙ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（４４７．６４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、６１４．８９ｕＬ、１０ｅｑ）の混合物にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をゆっくりとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝４：１）で精製した。化合物１－（１０－ブロモデシル）－３，４，５－トリメトキシ－２－メチル－ベンゼン（１２０ｍｇ、１５２．１８ｕｍｏｌ、３９．５３％ ｙｉｅｌｄ、５０．９％ ｐｕｒｉｔｙ）が無色油として得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３３ＢｒＯ_３，４０１．４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＤ．１－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－４，５，６－トリメトキシ－３－メチル－ベンゼン
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の１－（１０－ブロモデシル）－３，４，５－トリメトキシ－２－メチル－ベンゼン（１２０ｍｇ、１５２．１８ｕｍｏｌ、１ｅｑ、５０．９％ ｐｕｒｉｔｙ）およびＮａＢｒ（１５．６６ｍｇ、１５２．１８ｕｍｏｌ、４．８９ｕＬ、１ｅｑ）の撹拌された溶液にＨ_２Ｏ_２（１７．２５ｍｇ、１５２．１８ｕｍｏｌ、１４．６２ｕＬ、３０％ ｐｕｒｉｔｙ、１ｅｑ）を添加し、次いで２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。残留物をｓａｔ ＮａＨＣＯ_３：Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝１０：１（３０）ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。化合物１－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－４，５，６－トリメトキシ－３－メチル－ベンゼン（１３０ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を黄色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_３２Ｂｒ_２Ｏ_３，４８０．３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＥ．１－ブロモ－２－（１０－ＢＬＡＨデシル）－４，５，６－トリメトキシ－３－メチル－ベンゼン
トルエン（２ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（１０－ブロモデシル）－４，５，６－トリメトキシ－３－メチル－ベンゼン（１３０ｍｇ、１６２．４１ｕｍｏｌ、１ｅｑ、６０％ ｐｕｒｉｔｙ）およびＰＰｈ_３（２１２．９９ｍｇ、８１２．０４ｕｍｏｌ、５ｅｑ）の撹拌された溶液を、Ｎ_２下、１２５℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１００／０～０／１００；Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ：ＭｅＯＨ＝１００／０～９２／８）で精製した。化合物１－ブロモ－２－（１０－ＢＬＡＨデシル）－４，５，６－トリメトキシ－３－メチル－ベンゼン（３０ｍｇ、３９．６９ｕｍｏｌ、２４．４４％ ｙｉｅｌｄ、９８．２３４％ ｐｕｒｉｔｙ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３８Ｈ_４７ＢｒＯ_３Ｐ＋、６６２．７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９３－７．６６（ｍ，１５Ｈ），３．９４－３．７８（ｍ，１１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，８Ｈ）３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２４．５４（ｓ，１Ｐ）。

１－６．ギ酸、トリフェニル（１０－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）デシル）ホスホニウム塩の合成

ステップＡ．１０－ブロモ－１－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の１，２，３，４－テトラメトキシ－５－メチル－ベンゼン（７１０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１０－ブロモデカノイルクロリド（９９２．０９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の撹拌された溶液にＡｌＣｌ_３（４０１．４５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１６４．５３ｕＬ、０．９ｅｑ）を添加し、次いで２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ＊３）で１０ｍｌのＨ_２Ｏで抽出した。次いで、合わせた有機層を蒸発乾燥して生成物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，Ｅｌｕｅｎｔ ｏｆ １５－２０％ Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ＠４５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。化合物１０－ブロモ－１－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン（８００ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）が黄色油として得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３３ＢｒＯ_５，４４４．１５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップＢ．１－（１０－ブロモデシル）－２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－ベンゼン
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の１０－ブロモ－１－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－フェニル）デカン－１－オン（３５０ｍｇ、７８５．８３ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌された溶液にトリエチルシラン（２．５５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、２７．８９ｅｑ）を２５℃で添加し、次いで８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，Ｅｌｕｅｎｔ ｏｆ １５～２０％ Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ＠４５ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。化合物１－（１０－ブロモデシル）－２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－ベンゼン（１５０ｍｇ、３４７．７０ｕｍｏｌ、４４．２５％ ｙｉｅｌｄ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３５ＢｒＯ_４，４３０．１７；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、４３３．２［Ｍ＋３］＋。

ステップＣ．ギ酸、トリフェニル（１０－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）デシル）ホスホニウム塩
トルエン（１ｍＬ）中の１－（１０－ブロモデシル）－２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－ベンゼン（１３０ｍｇ、３０１．３４ｕｍｏｌ、１ｅｑ）およびＰＰｈ_３（３４４．５１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４．３６ｅｑ）の撹拌された溶液を、Ｎ_２下、１３０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）．ｃｏｌｕｍｎ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％－７０％、１０ｍｉｎで精製した。化合物トリフェニル－［１０－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチル－フェニル）デシル］ホスホニウム（６４．７ｍｇ、１０３．３０ｕｍｏｌ、３４．２８％ ｙｉｅｌｄ、９８％ ｐｕｒｉｔｙ）を黄色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３９Ｈ_５０Ｏ_４Ｐ＋、６１３．３４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、６１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１７－１．３７（ｍ，１２Ｈ）１．４０－１．５９（ｍ，４Ｈ）２．０４－２．１１（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．５５－３．６０（ｍ，２Ｈ） ３．６５－３．６８（ｍ，３Ｈ）３．６９－３．７２（ｍ，３Ｈ）３．７６－３．８１（ｍ，６Ｈ）７．７２－７．８４（ｍ，１２Ｈ）７．８７－７．９７（ｍ，３Ｈ）８．２１－８．４３（ｍ，１Ｈ）。

１－７．ギ酸、（１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウム塩の合成

ステップＡ．１０－ブロモデタノイルクロリド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１０－ブロモデカン酸（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物にＳＯＣｌ_２（９４７．３６ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ、５７７．６６ｕＬ、４ｅｑ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物は精製しなかった。化合物１０－ブロモデカノイルクロリド（５００ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をオレンジ色の油として得た。

ステップＢ．１０－ブロモ－１－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）デカン－１－オン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１，２－ジメトキシ－４－メチル－ベンゼン（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および１０－ブロモデカノイルクロリド（４８７．１７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）溶液にＡｌＣｌ_３（１９７．１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８０．７９ｕＬ、０．９ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過した。反応濾過物をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，Ｅｌｕｅｎｔ ｏｆ ０～２０％ Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ＠８０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。化合物１０－ブロモ－１－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－フェニル）デカン－１－オン（３００ｍｇ、７３７．５９ｕｍｏｌ、４４．９０％ ｙｉｅｌｄ、９４．７４０％ ｐｕｒｉｔｙ）が白色固体として得られた。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２９ＢｒＯ_３，３８４．１３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３８７．０［Ｍ＋３］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ１．３２－１．３８（ｍ，２Ｈ）１．５２－１．６９（ｍ，４Ｈ）１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，４Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，６Ｈ）６．５９－６．７０（ｍ，１Ｈ）７．１０－７．１７（ｍ，１Ｈ）。

ステップＣ．１－（１０－ブロモデシル）－４，５－ジメトキシ－２－メチルベンゼン
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の１０－ブロモ－１－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－フェニル）デカン－１－オン（２５０ｍｇ、６４８．７９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（１．８２ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、２４．１３ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ，Ｅｌｕｅｎｔ ｏｆ ０～１５％ Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ／Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ＠８０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。化合物１－（１０－ブロモデシル）－４，５－ジメトキシ－２－メチル－ベンゼン（１３０ｍｇ、３５０．０７ｕｍｏｌ、５３．９６％ ｙｉｅｌｄ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＯ_２，３７０．１５；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ１．１４－１．３５（ｍ，１２Ｈ）１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１５．１０，７．６５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ）２．０９－２．１９（ｍ，３Ｈ）２．３６－２．４３（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，６Ｈ）６．４３－６．６２（ｍ，２ Ｈ）。

ステップＤ．ギ酸、（１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウム塩
トルエン（５ｍＬ）中の１－（１０－ブロモデシル）－４，５－ジメトキシ－２－メチル－ベンゼン（１００ｍｇ、２６９．２９ｕｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液にＰＰｈ_３（３５３．１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～７０％、３５ｍｉｎ）で精製して所望の化合物（４０ｍｇ，ｐｕｒｉｔｙ ９３．７４７％）を白色固体として得、これはｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～７０％、３５ｍｉｎ）でさらに分離した。化合物１０－（４，５－ジメトキシ－２－メチル－フェニル）デシル－トリフェニル－ホスホニウム（１７ｍｇ、２７．４１ｕｍｏｌ、１０．１８％ ｙｉｅｌｄ、９６．７０３％ ｐｕｒｉｔｙ，ＦＡ）を無色油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３７Ｈ_４６Ｏ_２Ｐ＋、５５３．３２；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、５５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１６－１．３１（ｍ，１０Ｈ）１．３８－１．６０（ｍ，６Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．４０－２．４８（ｍ，２Ｈ）３．５６－３．６０（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，６Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）７．７４－７．８５（ｍ，１２Ｈ）７．８７－７．９４（ｍ，３Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）。

１－８．（１０－（３－メチル－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）デシル）トリフェニルホスホニウムの合成

化合物２の製造手順
Ｃｐｄ．１（１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）およびＣｐｄ．２Ｂ（１２．９ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を添加し、ＡｇＮＯ_３（９．８７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で満たされた丸底フラスコに入れた。混合物にＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）中（ＮＨ）_４Ｓ_２Ｏ_８（１５．９ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、１５．１ｍＬ、１．２０ｅｑ）の溶液を滴下した。混合物を７５℃で暗黒下に４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ３６１８７－５－Ｐ１Ｌ、Ｃｐｄ．２：ＲＴ＝１．４３１ｍｉｎ）は、部分的に消費されたＣｐｄ．１および形成されたＣｐｄ．２を示した。混合物を２０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３（５０．０ｍＬ）および食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／０～０／１）で精製した。Ｃｐｄ．２（５．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、３０．９％ ｙｉｅｌｄ）を白色固体として得た。

化合物３の製造手順
ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）で満たした３口丸底フラスコにＣｐｄ．２（２．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。ＣＢｒ_４（２．４２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびＰＰｈ_３（１．９２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を混合物に加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１５／１ Ｒｆ＝０．５３）は消費されたＣｐｄ．２と形成されたＣｐｄ．３を示した。ＬＣＭＳ（ＥＴ３６２４９－７－ｐ１ａ、Ｃｐｄ．３：ＲＴ＝１．６７８ｍｉｎ）はＣｐｄ．３が形成されたことを示した。真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１～１５／１）で精製した。Ｃｐｄ．３（１．１０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、４６．１％ ｙｉｅｌｄ）を黄色油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ３６２４９－７－Ｐ１ａ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。

δ８．０７～８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６８～７．７０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４８～１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３０～１．４６（ｍ，１５Ｈ）。

標的化合物の製造手順
Ｃｐｄ．３（０．２０ｇ、５１１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴｏｌ．（１．４０ｍＬ）で満たした１口丸底フラスコに加えた。混合物にＰＰｈ_３（１６０ｍｇ、６１３ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。Ｎ_２で３回脱気した。１２０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝１０／１，Ｒｆ＝０．５０）は、Ｃｐｄ．３が消費され、反応が完了したことを示した。ＨＰＬＣ（ＥＴ３６２４９－１３－ｐ１ｅ）は、標的の純度が９１．２％であることを示した。真空中で濃縮してＴｏｌ．（１．４０ｍＬ）を除去した。残留物をＭｅＯＨ（４．００ｍｌ）で満たした。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝１０／１）で精製した。標的（１２．０ｍｇ、１８．３ｕｍｏｌ、３．５９％ ｙｉｅｌｄ）をオレンジ色のガムとして得た。

１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ３６２４９－１３－Ｐ１ｄ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）。

δ７．８８～８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７５～７．８７（ｍ，１５Ｈ），３．４２～３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８～１．６９（ｍ，１６Ｈ）。

１－９．トリフェニル（１０－フェニルデシル）ホスホニウムクロリドの合成

化合物２の製造手順
Ｃｐｄ．１（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃でＴＨＦ（７．５０ｍＬ）に添加した。混合物をＮ_２で３回脱気した。ＰｈＬｉ（１．８０Ｍ、１．８３ｍＬ、０．３３ｅｑ）を溶液に０℃で滴下した。０℃で１時間撹拌し、１５℃に加温した。１５℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０，Ｒｆ（Ｃｐｄ．２）＝０．６０）は、Ｃｐｄ．１が消費され、反応が完了したことを示した。真空中で濃縮した。さらなる精製は行わなかった。Ｃｐｄ．２（２．３０ｇ，ｃｒｕｄｅ）を無色油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ４１３６２－１－Ｐ１Ｃ１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．２７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１５Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３２Ｈ），０．９４－０．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１２Ｈ）。

トリフェニル（１０－フェニルデシル）ホスホニウムクロリドの製造手順
Ｃｐｄ．２（０．７０Ｍ、１１．０ｍＬ、１．００ｅｑ）をトルエン（２７．０ｍＬ）に１５℃で添加した。ＰＰｈ_３（４．０６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を溶液に添加した。混合物をＮ_２で３回脱気し１００℃に加熱した。１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝２０：１，Ｒｆ（ｔａｒｇｅｔ １）＝０．３０）は、Ｃｐｄ．２が消費され、反応が完了したことを示した。真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝１００：０～２０：１）で粗生成物を精製した。標的１（２７．０ｍｇ、５４．８ｕｍｏｌ、７．０９ｅ－１％ ｙｉｅｌｄ、９７．５％ ＬＣＭＳ（ＥＴ４１３６２－３－Ｐ１Ｊ１）ｐｕｒｉｔｙ）を黄色油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ４１３６２－３－Ｐ１Ｊ１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．７９－７．７１（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１５Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，６Ｈ），３．９５－３．７４（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．２０（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１０Ｈ）。

１－１０．（１０－シクロヘキシルデシル）トリフェニルホスホニウムクロリドの合成

化合物３の製造手順
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）にＣｐｄ．１（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で添加した。混合物をＮ_２で３回脱気した。溶液にＣｕＬｉ_２Ｃｌ_４（０．１０Ｍ、９９９ｕＬ、０．０１ｅｑ）を添加した。Ｃｐｄ．１ａ（１．００Ｍ、１２．０ｍＬ、１．２０ｅｑ）を０℃で溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌し、１５℃に加温した。１５℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０，Ｒｆ（Ｃｐｄ．３）＝０．８０）は、Ｃｐｄ．１が消費され、反応が完了したことを示した。真空中で濃縮した。さらなる精製は行わなかった。Ｃｐｄ．３（３．９０ｇ，ｃｒｕｄｅ）を無色油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ４１３６２－２－Ｐ１Ｃ１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ３．４３－３．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，１５Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，１４Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，８Ｈ）。

（１０－シクロヘキシルデシル）トリフェニルホスホニウムクロリドの製造手順
Ｃｐｄ．３（０．７０Ｍ、１８．３ｍＬ、１．００ｅｑ）をトルエン（１６．０ｍＬ）に１５℃で添加した。ＰＰｈ_３（６．７４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を溶液に添加した。混合物をＮ_２で３回脱気し、１００℃に加熱した。１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝２０：１，Ｒｆ（ｔａｒｇｅｔ ２）＝０．２０）は、Ｃｐｄ．３が消費され、反応が完了したことを示した。真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝１００：０～２０：１）で精製した。標的２（０．０２ｇ、４０．４ｕｍｏｌ、３．１４ｅ－１％ ｙｉｅｌｄ、９８．１％ ＬＣＭＳ（ＥＴ４１３６２－４－Ｐ１Ｊ１）ｐｕｒｉｔｙ）を黄色油として得た。

１Ｈ ＮＭＲ：ＥＴ４１３６２－４－Ｐ１Ｃ１（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ７．８９－７．７０（ｍ，１５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｓ，１８Ｈ），０．８７－０．７９（ｍ，２Ｈ）。

１－１１．（１０－（３，４－ジメチルフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの製造

ステップＡ．１０－ブロモデカノイルクロリド
ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中の１０－ブロモデカン酸（３０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）溶液にＳＯＣｌ_２（５６．８ｇ、４７８ｍｍｏｌ、３４．７ｍＬ、４．００ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ１（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．３０，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．５２）は出発物質が完全に消費したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。１０－ブロモデカノイルクロリド（３０．０ｇ，ｃｒｕｄｅ）を黄色油として得た。

ステップＢ．１０－ブロモ－１－（３，４－ジメチルフェニル）デカン－１－オン
ＤＣＥ（３５．０ｍＬ）中のｏ－キシレン（５．００ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、５．６９ｍＬ、１．００ｅｑ）および１０－ブロモデカノイルクロリド（１４．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液にＡｌＣｌ_３（５．６５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ、０．９０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｆ＝０．７０，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．８８）は出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を氷水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０～１：１）で精製した。１０－ブロモ－１－（３，４－ジメチルフェニル）デカン－１－オン（６．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２８．３％ ｙｉｅｌｄ、７５．５％ ｐｕｒｉｔｙ）をＨＮＭＲ（ＥＴ４７０８６－１－Ｐ１Ａ２）およびＬＣＭＳ（ＥＴ４７０８６－１－Ｐ１Ａ１，Ｔ＝０．９９６，Ｍ＋１＝３３９．２）と同定した黄色固体として得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６０ Ｈｚ，１Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２Ｈ）２．３２（ｓ，６Ｈ）１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．２６－１．４９（ｍ，１０Ｈ）。

ステップＣ．４－（１０－ブロモデシル）－１，２－ジメチル－ベンゼン
ＴＦＡ（７．００ｍＬ）中の１０－ブロモ－１－（３，４－ジメチルフェニル）デカン－１－オン（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（８．５７ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１１．８ｍＬ、２５．０ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．７，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．６）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：１～０：１）で精製した。４－（１０－ブロモデシル）－１，２－ジメチル－ベンゼン（０．２０ｇ、６１５ｕｍｏｌ、２０．８％ ｙｉｅｌｄ）を無色油として得た。

ステップＤ：１０－（３，４－ジメチルフェニル）デシルトリフェニルホスホニウムブロミドの塩
Ｔｏｌ．（７．００ｍＬ）中の４－（１０－ブロモデシル）－１，２－ジメチル－ベンゼン（０．２０ｇ、６１８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＰＰｈ_３（８０６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を添加した。混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ１（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝５：１，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．４），ＴＬＣ２（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．８）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＰＥ：ＭＴＢＥ＝２：１（１ｍＬ）によって２５℃で３０分間粉砕した。１０－（３，４－ジメチルフェニル）デシルトリフェニルホスホニウムブロミドの塩（０．０５ｇ、８４．２ｕｍｏｌ、１３．６％ ｙｉｅｌｄ、９８．９％ ｐｕｒｉｔｙ，Ｂｒ－）を白色固体として得、これはＨＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－５－Ｐ１Ｂ１），ＬＣＭＳ（ＥＴ４６９５９－５－Ｐ１Ｂ１，Ｔ＝２．９５８，Ｍ＋＝５０７．２，ＨＰＬＣ（ＥＴ４６９５９－５－Ｐ１Ａ３，Ｔ＝４．１２１，Ｐｕｒｉｔｙ＝９８．９％）で確認された。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ＝７．９３－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，６Ｈ），１．５７－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１０Ｈ）。

１－１２．１０－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デシル－トリフェニル－ホスホニウムの製造

ステップＡ．１０－ブロモ－１－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デカン－１－オン
ＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）中の２，３－ジメチルベンゼン－１，４－ジオール（１１．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＫＯＨ（１１．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および硫酸ジメチル（２５．１ｇ、１９９ｍｍｏｌ、１８．９ｍＬ、２．５０ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ１（Ｐｅｔｒｉｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．１０，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．７０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を３Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＰＥ（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（５０．０ｍｌ），ｗａｔｅｒ（５０．０ｍＬ），ｂｒｉｎｅ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０～０：１）で精製した。１０－ブロモ－１－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デカン－１－オン（６．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、４５．３％ ｙｉｅｌｄ）が茶色固体として得られ、ＬＣＭＳ（ＥＴ４６９５９－３－Ｐ１Ａ１，Ｔ＝０．７９５，Ｍ＋Ｈ＝１６７．３）およびＨＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－３－Ｐ１Ａ１）として同定した。

１Ｈ ＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－３－Ｐ１Ａ１，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ＝６．７１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）。

ステップＢ．１０－ブロモ－１－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デカン－１－オン
ＤＣＥ（７．００ｍＬ）中の１，４－ジメトキシ－２，３－ジメチルベンゼン（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、１．００ｅｑ）および１０－ブロモデカノイルクロリド（１．７８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液にＡｌＣｌ_３（７２２ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２９６ｕＬ、０．９０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．８３，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．７２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濾過した。反応濾過液はＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０～０：１）で精製した。１０－ブロモ－１－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デカン－１－オン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２０．８％ ｙｉｅｌｄ）が黄色固体として得られ、これはＨＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－６－Ｐ１Ａ１），ＬＣＭＳ（ＥＴ４６９８５－６－Ｐ１Ａ２，Ｔ＝１．０１１，Ｍ＋Ｈ＝３９９．３）として同定した。

１Ｈ ＮＭＲ：（ＥＴ４６９５９－６－Ｐ１Ａ１，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ＝６．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，１６Ｈ）。

ステップＣ．１－（１０－ブロモデシル）－２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－ベンゼン
ＴＦＡ（５．００ｍＬ）中の１０－ブロモ－１－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デカン－１－オン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（３．６４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、２５．０ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．７，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．６）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を水（１０．０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０～０：１）で精製した。１－（１０－ブロモデシル）－２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－ベンゼン（０．２０ｇ、５１９ｕｍｏｌ、４１．４％ ｙｉｅｌｄ）が淡黄色の油として得られ、これはＨＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－８－Ｐ１Ａ），ＬＣＭＳ（ＥＴ４６９５９－８－Ｐ１Ａ、Ｔ＝１．０５５．Ｍ＋Ｈ＝３８５．３）として同定した。

１Ｈ ＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－８－Ｐ１Ａ、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ＝６．６３－６．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，１４Ｈ）。

ステップＤ．ギ酸、１０－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デシル－トリフェニル－ホスホニウムの塩
Ｔｏｌ．（３．５０ｍＬ）中の１－（１０－ブロモデシル）－２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－ベンゼン（０．２０ｇ、５１９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＰＰｈ_３（２７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を添加した。混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ１（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：Ｍｅｔｈａｎｏｌ＝５：１，Ｒｆ（ｐｒｏｄｕｃｔ）＝０．４），ＴＬＣ２（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５：１，Ｒｆ（ｓｔａｒｔ ｍａｔｅｒｉａｌ）＝０．８）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７５％、８ｍｉｎ）で精製した。ギ酸、１０－（２，５－ジメトキシ－３，４－ジメチル－フェニル）デシル－トリフェニル－ホスホニウムの塩（３０．０ｍｇ、５２．５ｕｍｏｌ、１０．１％ ｙｉｅｌｄ、９９．３％ ｐｕｒｉｔｙ）を黄色のガムとして得、これはＨＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－９－Ｐ１Ａ），ＬＣＭＳ（ＥＴ４６９５９－９－Ｐ１Ａ、Ｔ＝２．９３８．Ｍ＋＝５６７．２），ＨＰＬＣ（ＥＴ４６９５９－９－Ｐ１Ｂ、Ｔ＝４．０５２，Ｐｕｒｉｔｙ＝９９．３％）として同定した。

１Ｈ ＮＭＲ（ＥＴ４６９５９－９－Ｐ１Ａ、４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１２Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，５Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，７Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，１１Ｈ）。

１－１３．（１０－（３，４－ジメトキシフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミドの製造

ステップ１：１０－ブロモ－１－（３，４－ジメトキシフェニル）デカン－１－オン
ＤＣＥ（３５．０ｍＬ）中の１，２－ジメトキシベンゼン（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、１．００ｅｑ）および１０－ブロモデカノイルクロリド（１０．７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の溶液にＡｌＣｌ_３（４．３４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、０．９０ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０～１：１）で精製した。１０－ブロモ－１－（３，４－ジメトキシフェニル）デカン－１－オン（３．００ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２１．８％ ｙｉｅｌｄ、９８．０％ ｐｕｒｉｔｙ）を白色固体として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２７ＢｒＯ_３，３７０．１１；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）
δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，６Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．５０（ｍ，１０Ｈ）。

ステップ２：４－（１０－ブロモデシル）－１，２－ジメトキシベンゼン
ＴＦＡ（１５．０ｍＬ）中の１０－ブロモ－１－（３，４－ジメトキシフェニル）デカン－１－オン（２．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＥｔ_３ＳｉＨ（１５．７ｇ、１３４ｍｍｏｌ、２１．５ｍＬ、２５．０ｅｑ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ：Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１：０～１０：１）で精製した。４－（１０－ブロモデシル）－１，２－ジメトキシ－ベンゼン（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、５１．７％ ｙｉｅｌｄ、９９．５％ ｐｕｒｉｔｙ）を淡黄色の油として得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２９ＢｒＯ_２，３５６．１４；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップ３：（１０－（３，４－ジメトキシフェニル）デシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
Ｔｏｌ．（１．４０ｍＬ）中の４－（１０－ブロモデシル）－１，２－ジメトキシ－ベンゼン（２００ｍｇ、５５９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の溶液にＰＰｈ_３（１６１ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を添加した。混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）によって２０℃で１時間粉砕し、次いで逆相（ｎｅｕｔｒａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）で精製した。１０－（３，４－ジメトキシフェニル）デシル－トリフェニル－ホスホニウム（５０．０ｍｇ、９２．３ｕｍｏｌ、１６．４％ ｙｉｅｌｄ、９９．６％ ｐｕｒｉｔｙ）を黄色のガムとして得た。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ_３６Ｈ_４４ＢｒＯ_２Ｐ、６１８．２３；ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ、５３９．２［Ｍ］＋。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ＝７．８５－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．８４（ｍ，１２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，６Ｈ），３．４８－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．３７－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．３２（ｍ，１０Ｈ）。

１－１４．Ｍｉｔｏ－ＣＰ（２，２，５，５－テトラメチル－３－（（（１０－（トリフェニルホスホニオ）デシル）オキシ）カルボニル）ピロリジン－１－オレイン酸）およびＭｉｔｏ－ＣＰ^Ｓ（２，２，５，５－テトラメチル－３－（（２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシ）カルボニル）ピロリジン－１－オレイン酸）の製造

（２－ヒドロキシエチル）トリフェニルホスホニウム（６ａ）。

２－ブロモエタノール（１．５ｍｍｏｌ），ＰＰｈ_３（１．０ｍｍｏｌ），およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を２４時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残った淡黄色の油をエチルエーテルで２回洗浄し、ホスホニウム塩６ａを得た。Ｙｉｅｌｄ：７７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５－７．５６（ｍ，１５Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）。

（１０－ヒドロキシデシル）トリフェニルホスホニウム（６ｂ）。

６ａの合成手順を１０－ブロモデカノール（１．５ｍｍｏｌ）と共に適用して生成物を茶色の油として得た。Ｙｉｅｌｄ：８５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２－７．８３（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．７０（ｍ，６Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ）。

２，２，５，５－テトラメチル－３－（（２－（トリフェニルホスホニオ）エトキシ）カルボニル）ピロリジン－１－オレイン酸（Ｍｉｔｏ－ＣＰｓ；８）。

ベンゼン中の３－カルボキシ－２，２，５，５－テトラメチルピロリジン－１－オレイン酸（７，１．０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを氷浴中で冷却し続け、塩化チオニル（２．０ｍｍｏｌ）を１時間滴下した。溶媒を真空蒸発により除去した。生成された残留物と（２－ヒドロキシエチル）トリフェニルホスホニウム（６ａ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ ５％ ｉｎ ＤＣＭ）で精製して化合物を得た（２１％）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_３４ＮＯ_３Ｐ［Ｍ］＋４７５．２２７６，ｆｏｕｎｄ ４７５．２２６０。

２，２，５，５－テトラメチル－３－（（（１０－（トリフェニルホスホニオ）デシル）オキシ）カルボニル）ピロリジン－１－オレイン酸（Ｍｉｔｏ－ＣＰ；９）。

８の合成手順を（１０－ヒドロキシデシル）トリフェニルホスホニウム（６ｂ、１．０ｍｍｏｌ）と共に適用して９を茶色の油として得た。Ｙｉｅｌｄ：２４％；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３７Ｈ_５０ＮＯ_３Ｐ［Ｍ］＋５８７．３５２８，ｆｏｕｎｄ ５８７．３５２４。

１－１５．ＭｉｔｏＱ^Ｓ：（（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの製造

１－（ブロモメチル）－２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルベンゼン（２）。

１，２，３，４－テトラメトキシ－５－メチルベンゼン（２．７２１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．７６３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を４７％ＨＢｒ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を４０℃で２時間撹拌し、室温で放置した。反応完了後、生成物をヘキサン（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。残った溶媒を真空中で除去して明るい黄色油２を生成した（ｙｉｅｌｄ：８８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．５，１４８．０，１４７．８，１４４．７，１２６．６，１２４．９，６１．３，６１．１，６１．１，６０．８，２６．６，１１．１。

２－（ブロモメチル）－５，６－ジメトキシ－３－メチルシクロヘキサ－２，５－ジエン－１，４－ジオン（３）。

中間体２（２１１ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、水（１０ｍＬ）に溶解した硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、生成された混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を中性になるまで食塩水で洗浄した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残った溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して黄色油３を得た（ｙｉｅｌｄ：４５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８３．９，１８１．６，１４５．０，１４４．５，１４１．７，１３７．６，６１．４，６１．３，２１．５，１２．０；ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＯ_４［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．９９，ｆｏｕｎｄ ２７５．００。

（（４，５－ジメトキシ－２－メチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（ＭｉｔｏＱｓ；４）。

３（２２．３１ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５７．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、残った溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色固体４を得た（ｙｉｅｌｄ：１８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，６Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１８２．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１８２．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１４５．８０，１４５．７０，１４５．２１，１４３．９６，１３５．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１３０．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１１８．１４（ｄ，Ｊ＝８５．９Ｈｚ），６１．３１，６１．２６，２４．８１（ｄ，Ｊ＝４９．８Ｈｚ），１４．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_２６Ｏ_４Ｐ［Ｍ］＋４５７．１５６３，ｆｏｕｎｄ ４５７．１５６６。

１－１６．Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥ：２－（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）エチル）トリフェニルホスホニウムの製造
４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ブタン－２－オン（１１）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の４－ヒドロキシブタン－２－オン（１１．３５ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１３５ｍｍｏｌ．０．１ｅｑ）を加え、室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。これを飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して化合物１１を得た。Ｙｉｅｌｄ：６４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，３Ｈ）。

３－メチル－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペント－１－エン－３－オール（１２）。

臭化ビニルマグネシウム（１３．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１１（５．８１ｍｍｏｌ）溶液に－７８℃で添加した。これを２時間撹拌した後、３０分かけて室温まで加温した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を滴下し、これをＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油を得た。粗生成物をＭＰＬＣで精製した。Ｙｉｅｌｄ：９３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．２７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。

２－（２－ヒドロキシエチル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール（１３）。

ギ酸（１０ｍｌ）中の１２（５．３９ｍｍｏｌ）および新しく製造された２，３，５－トリメチルベンゼン－１，４－ジオール（４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素環境下で３．５時間還流した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、有機物質をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。茶色の油性残留物をＭｅＯＨおよびｃｏｎｃ．ＨＣｌに溶解し、アルゴン下で３０分間還流した。溶媒を真空中で除去した後、残留物をＥｔ_２Ｏに溶解した。アルゴン下でＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液，Ｈ_２Ｏで再び洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。粗生成物をＭＰＬＣで精製して化合物を得た。Ｙｉｅｌｄ：３５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。

２，５，７，８－テトラメチル－２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）クロマン－６－イルメタンスルホネート（１４）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の１３（０．４７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した。これをＨ_２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して白色固体を得た。これをＥｔＯＨから再結晶して生成物を得た。Ｙｉｅｌｄ：４３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５６－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。

トリフェニル（２－（２，５，７，８－テトラメチル－６－（（メチルスルホニル）オキシ）クロマン－２－イル）エチル）ホスホニウム（１５）。

１４（０．２５６ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（１９２ｍｇ、１．２７９ｍｍｏｌ），およびトリフェニルホスフィン（１．２７９ｍｍｏｌ）の混合物をＫｉｍａｘチューブにおいてアルゴンでフラッシュし、次いで密封し、反応を９０℃で４８時間、溶融物で撹拌した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、石油エーテルから３回沈殿させた。生成物をメタノールに溶解し、－Ｏｍｓを充填したアニオン交換カラムに通した。残留溶媒を真空中で除去して純粋な生成物１５を得た。Ｙｉｅｌｄ：３９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７－７．７２（ｍ，９Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，３．４Ｈｚ，６Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。

（２－（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）エチル）トリフェニルホスホニウム（Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥ；１６）。

リチウム ジイソプロピルアミド（０．１１９ｍｍｏｌ、１Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ）を、０℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中の１５（０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、溶液を室温まで加温し、次いで水性飽和ＮＨ_４ＯＭｓ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、有機相を合わせて無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＭＰＬＣで精製して生成物１６を得た。Ｙｉｅｌｄ：９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，１１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_３６Ｏ_２Ｐ［Ｍ］＋４９５．２４４７，ｆｏｕｎｄ ４９５．２４４５。

１－１７．Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥ^Ｌ：（１０－（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）デシル）トリフェニルホスホニウムヨウ化物の製造

１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ウンデシル酸（１８）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の１１－ヒドロキシウンデシル酸（１７，１１．３５ｍｍｏｌ），３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５．８９ｍｍｏｌ），およびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。これを飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して１８を得た。Ｙｉｅｌｄ：４６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６３－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．４４（ｍ，１４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，８Ｈ）。

Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ウンデカナミド（１９）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の１８（５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン（５．７５ｍｍｏｌ）を－１５℃で連続的に添加した。１０分後、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ'－デチルカルボジイミド塩酸塩（１．６２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を１５分かけて分けて添加し、－１５℃で３時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）の添加でクエンチし、有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のアミド１９（ｙｉｅｌｄ：８０％）を得、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．４７（ｍ，１４Ｈ），１．２９（ｓ，８Ｈ）。

１２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ドデカン－２－オン（２０）。

Ｅｔ_２Ｏ（１３ｍＬ）中の１９（４．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＩ（１０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。同じ温度で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、水層をｔＢｕＯＭｅ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物２０を得た。Ｙｉｅｌｄ：８０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，１４Ｈ），１．３７－１．２０（ｍ，６Ｈ）。

３－メチル－１３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）トリデク－１－エン－３－オール（２１）。

臭化ビニルマグネシウム（８．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２０（３．３２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。この溶液を２時間撹拌し、次いで３０分かけて室温まで加温した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を滴下し、有機物質をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥して、濾過し、濃縮し、ＭＰＬＣで精製して化合物２１を得た。Ｙｉｅｌｄ：９３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｔｔ，Ｊ＝１６．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．４６（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｓ，８Ｈ）。

２－（１０－ヒドロキシデシル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール（２２）。

ギ酸（１０ｍｌ）中の２１（３．０８ｍｍｏｌ）および新しく製造された２，３，５－トリメチルベンゼン－１，４－ジオール（２．５６ｍｍｏｌ）溶液を窒素環境下で３．５時間還流した。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、有機物質をアルゴン下でＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。茶色の残留物をＭｅＯＨおよびｃｏｎｃ．ＨＣｌに溶解し、反応混合物をアルゴン下でさらに３０分間還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔ_２Ｏに溶解した。アルゴン下でＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏで再び洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油を得た。これをＭＰＬＣで精製して化合物２２を得た。Ｙｉｅｌｄ：３５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｑｑ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．２４（ｍ，１７Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。

２－（１０－ヨードデシル）－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－６－オール（２３）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．３４８ｍｍｏｌ），１Ｈ－イミダゾール（０．３４８ｍｍｏｌ），およびヨウ素（０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の２２（０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で注射器を通じて添加した。反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。混合物をＮａ_２ＳＯ_３，Ｈ_２Ｏ、食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成された残留物をＭＰＬＣで精製して化合物２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，１０Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。

（１０－（６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマン－２－イル）デシル）トリフェニルホスホニウムヨウ化物（Ｍｉｔｏ－ＶｉｔＥ；２４）。

２３（０．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＫｉｍａｘチューブにおいてアルゴンでフラッシュし、密封し、溶融物で９０℃で４８時間撹拌した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、石油エーテルから３回沈殿させた。残留溶媒を真空中で除去して２４を得た。Ｙｉｅｌｄ：１２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．７９（ｍ，９Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，６Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１８（ｍ，１５Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ_４１Ｈ_５２Ｏ_２Ｐ［Ｍ］＋６０７．３６９９，ｆｏｕｎｄ ６０７．２６９７。

１－１８．ＳＢ－Ｕ１４１：トリフェニル（８－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）オクチル）ホスホニウムの製造

８－メトキシ－８－オキソオクタン酸（１）をＳＯＣｌ_２と５０℃で４時間反応させることにより、８－クロロ－８－オキソタン酸メチル（２）を確保した。２と１，２，３，４－テトラメトキシ－５－メチルベンゼンをＡｌＣｌ_３とジクロロメタン（ＤＣＭ）で４０℃で反応させ、９－オキソ－９－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）ナン酸メチル（３）を合成した。３をＴＨＦ中、ＬＡＨと室温反応させることにより、１－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）オクタン－１，８－ジオール（４）を合成した。４をＭｅＯＨでＰｄ／ＣおよびＨ_２と反応させることによって８－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）オクタン－１－オール（５）を合成した。５をＤＣＭ中、ＣＢｒ_４ＰＰｈ_３と反応させることによって、１－（８－ブロモオクチル）－２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルベンゼン（６）を確保した。６をＡＣＮ中、ＰＰｈ_３と９０℃で反応させることによって、トリフェニル（８－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）オクチル）ホスホニウム（ＳＢ－Ｕ１４１）を確保した。

１－１９．ＳＢ－Ｕ１４２：トリフェニル（１２－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）ドデシル）ホスホニウムの製造

１２－メトキシ－１２－オキソドデカン酸（１）を、５０℃でＳＯＣｌ_２と４時間反応させることによって１２－クロロ－１２－オキソドデカン酸メチル（２）を合成した。２と１，２，３，４－テトラメトキシ－５－メチルベンゼン、ＡｌＣｌ_３をＤＣＭ中４０℃で反応させることによって１２－オキソ－１２－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）ドデカン酸メチル（３）を確保した。３をＴＨＦ中でＬＡＨと反応させることによって１－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）ドデカン－１，１２－ジオール（４）を確保した。４をＭｅＯＨ中でＨ_２，Ｐｄ／Ｃと反応させることによって１２－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）ドデカン－１－オール（５）を確保した。５をＤＣＭ中でＣＢｒ_４およびＰＰｈ_３と室温反応させることによって１－（１２－ブロモドデシル）－２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルベンゼン（６）を合成した。６をＡＣＮ中９０℃でＰＰｈ_３と反応させることによってトリフェニル（１２－（２，３，４，５－テトラメトキシ－６－メチルフェニル）ドデシル）ホスホニウム（ＳＢ－Ｕ１４２）を合成した。

１－２０．ＳＢ－Ｕ１５１：（８－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）オクチル）トリフェニルホスホニウムの製造

８－メトキシ－８－オキソオクタン酸を５０℃でＳＯＣｌ_２と反応させることによって８－クロロ－８－オキソオクタン酸メチル（２）を確保した。２をＤＣＭ中４０℃でＡｌＣｌ_３と反応させることによって８－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）－８－オキソオクタン酸メチル（３）を確保した。３をＴＨＦ中でＬＡＨと室温反応させることによって１－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）オクタン－１，８－ジオール（４）を確保した。４をＭｅＯＨ中でＰｄ／ＣおよびＨ_２と反応させることによって８－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）オクタン－１－オール（５）を確保した。５をＤＣＭ中でＣＢｒ_４およびＰＰｈ_３と室温反応させることによって１－（８－ブロモオクチル）－４，５－ジメトキシ－２－メチルベンゼン（６）を確保した。６をＡＣＮ中９０℃でＰＰｈ_３と反応させることによって（８－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）オクチル）トリフェニルホスホニウム（ＳＢ－Ｕ１５１）を確保した。

１－２１．ＳＢ－Ｕ１５２：（１２－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）ドデシル）トリフェニルホスホニウムの製造

１２－メトキシ－１２－オキソドデカン酸を５０℃でＳＯＣｌ_２と４時間反応させることによって１２－クロロ－１２－オキソドデカン酸メチル（２）を合成した。２を１，２－ジメトキシ－４－メチルベンゼンと反応させることによって１２－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）－１２－オキソドデカン酸メチル（３）を合成した。３をＬＡＨと反応させることによって１－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）ドデカン－１，１２－ジオール（４）を合成した。４をＰｄ／Ｃ／Ｈ_２と反応させることによって１２－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）ドデカン－１－オール（５）を合成した。５をＣＢｒ_４／ＰＰｈ_３と反応させることによって１－（１２－ブロモドデシル）－４，５－ジメトキシ－２－メチルベンゼン（６）を合成した。６をＰＰｈ_３と反応させることによって（１２－（４，５－ジメトキシ－２－メチルフェニル）ドデシル）トリフェニルホスホニウム（ＳＢ－Ｕ１５２）を合成した。

実施例２．組換えタンパク質の製造
ｚＴＲＡＰ１およびｈＴＲＡＰ１をコードする遺伝子を、Ｎ－末端ヘキサ－ヒスチジン タグに続いてＴＥＶプロテアーゼ切断部位を有する修飾ｐＥＴ－Ｄｕｅｔベクターにクローニングし、Ｅ．ｃｏｌｉ（大腸菌）ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞で発現させた。２０℃で０．４ｍＭ ＩＰＴＧに誘導して１５時間後、細胞を取得し、超音波処理で溶解した。Ｎｉ２＋アフィニティークロマトグラフィーカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に溶解物の可溶性画分を適用した。ヘキサ－ヒスチジンタグをＴＥＶプロテアーゼによって切断し、タンパク質を２５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５μｍＭ ｂｅｔａ－メルカプトエタノール（ｂｅｔａ－ＭＥ）を含む緩衝液中でゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。

実施例３．構造分析
本発明者らは、ＴＲＡＰ１に結合する化合物の構造を導出するために、ＴＲＡＰ１とＭｉｔｏＱの結合構造を分析した。

精製されたｚＴＲＡＰ１をＡＭＰＰＮＰと１：１．５のモル比で混合した。Ｌａｖｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１４に記載されているように結晶化を実行した。結晶が成長した後、０．１ｍＭ ＭｉｔｏＱを結晶化ｄｒｏｐに添加し、２４時間インキュベートした。Ｘ線回折実験のために、結晶を２０％グリセロールを含むウェル溶液に移し、液体窒素中で急速冷凍した。回折データは、Ｐｏｈａｎｇ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＰＡＬ）のビームライン５Ｃで収集し、ＨＫＬ－２０００ソフトウェアを用いて処理した（Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｍｉｎｏｒ、１９９７）。ＭｉｔｏＱの電子密度は、ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ Ｆｏｕｒｉｅｒ方法により計算した。モデル構築および精製は、それぞれＣｏｏｔおよびＰｈｅｎｉｘプログラム（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｅｍｓｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）によって行った。

構造分析の結果、ＴＲＡＰ１の２つのｐｒｏｔｏｍｅｒ間の距離は約２５Åであり、Ｕｂ部分とＴＰＰ部分との間の距離が適切であれば、ＴＲＡＰ１内のＣＢＳに結合することを確認した。この結果から、適切な長さを有する化合物構造がＴＲＡＰ１に結合するために不可欠であることを確認した（図１および２参照）。

実施例４．結合力分析
ＦＰ（蛍光偏光；Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）分析
実施例４－１．ＳＢ－ＴＭ２プローブの利用
Ｈｕｍａｎ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ＴＲＡＰ１タンパク質（４００ｎＭ）とＳＢ－ＴＭ２ ｐｒｏｂｅ（１００ｎＭ）を含むＦＰ ｂｕｆｆｅｒ（３５ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、４．３ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，１．４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ７．３），１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２，０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）に分析したい物質を添加し（最終容量１００μｌ），室温で１時間反応させた（９６ウェルプレート）。ＳＹＮＥＲＧＹ ＮＥＯマイクロプレートリーダーを用いて、励起波長（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）を４４０ｎｍに設定し，発光波長（ｅｍｉｓｓｓｉｏｎ ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）を５００ｎｍに設定してＦＰを測定した。

その結果、ＴＰＰ－８からはＳＢ－ＴＭ２との競争的結合が可能であることを確認し、アルキル鎖の長さがＣ８以上の大きさを有すると、ＴＲＡＰ１のＣＢＳに結合できることを確認した。また、アルキル鎖の長さが増加するほど結合力が増加することを確認した。さらに、ＳＭＸ（ＭｉｔｏＱ）との結合力比較で、ＴＰＰ－１２，ＴＰＰ－１４，ＴＰＰ－１６の結合力がＳＭＸ（ＭｉｔｏＱ）に比べて優れていることが確認され、特にアルキル鎖の長さが最も長いＴＰＰ－１６でのＳＭＸに対する２倍強い結合力を確認した（図４参照）。

また、ＴＰＰが結合した抗酸化剤のうち、ＴＰＰと抗酸化剤との結合距離が十分である場合、ＴＲＡＰ１のＣＢＳに結合することが確認した（図６参照）。

さらに、ＴＰＰと炭化水素との間に連結された他の合成物質において、ＴＲＡＰ１のＣＢＳに対する結合力があることを確認した（図８参照）。

実施例４－２．ＰＵ－Ｈ７１－ＦＩＴＣの利用
ＦＰ分析のために、精製された組換えＴＲＡＰ１（４００ｎＭ）を、２時間増加する阻害剤濃度の存在下でＴａｌｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３に記載されているように合成された蛍光プローブＰＵ－Ｈ７１－ＦＩＴＣ（１０ｎＭ）とともにインキュベートした。室温でマイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＮＥＯ，ＢｉｏＴｅｋ）を用いて蛍光偏光を測定した。

その結果、アルキル－ＴＰＰは、ＰＵ－Ｈ７１－ＦＩＴＣ（ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅを標的とするＨｓｐ９０／ＴＲＡＰ１阻害剤）と競争せず、ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合しないことを確認することができた（図９ｂ参照）。

また、長いリンカーを有するＴＰＰ－抗酸化剤結合体の場合も、ＰＵ－Ｈ７１－ＦＩＴＣ（ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅを標的とするＨｓｐ９０／ＴＲＡＰ１阻害剤）と競争せず、ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合しないことを確認することができた（図１１ｂ参照）。

実施例５．ＡＴＰａｓｅ活性分析
本発明者らは、本明細書に開示される化合物がＴＲＡＰ１内のＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合してＡＴＰａｓｅの活性に影響を与えることを確認するために、分析を実施した。

ＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ Ｇｏｌｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ （Ａｂｃａｍ）を用いてＴＲＡＰ１のＡＴＰａｓｅ活性を測定した。０．５μＭ ＴＲＡＰ１（野生型または突然変異）を様々な濃度の阻害剤とともに３０分間事前インキュベーションした後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、２０ｍＭ ＫＣｌおよび６ｍＭ ＭｇＣｌ_２（ｐＨ７．４）を含むＡＴＰａｓｅ活性分析バッファー中３７℃で０．２ｍＭ ＡＴＰとともに３時間インキュベーションした。次に、２０μＬのＰｉＣｏｌｏｒＬｏｃｋ Ｇｏｌｄ試薬と促進剤混合物（１００：１）を各サンプル（１００μＬ）に添加した。５分間インキュベートした後、１０μＬの安定剤を添加して発色を停止した。吸光度は、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＮＥＯ，ＢｉｏＴｅｋ）を用いて６２０ｎｍで測定した。未反応サンプルの吸光度を減算してバックグラウンドシグナル（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｓｉｇｎａｌ）を正規化した。

その結果、アルキル－ＴＰＰの場合、ＰＵ－Ｈ７１は濃度が増加するにつれてＡＴＰａｓｅ活性が低下することと異なり、濃度依存的にＡＴＰａｓｅの活性を低下させる傾向を示さなかった（図９ａ参照）。これは、アルキル－ＴＰＰがＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅに結合してＡＴＰａｓｅ活性を阻害するＰＵ－Ｈ７１とは異なる方式で作用することを意味する。

また、ＴＰＰ－抗酸化剤結合体および他の合成物質（ＳＢ－Ｕ０１１，０１４，０１５）の場合にも、濃度依存的にＡＴＰａｓｅの活性を低下させる傾向を示さなかった（図１１ａおよび１４参照）。

実施例６．タンパク質発現分析
本発明者らは、本明細書に開示される化合物がＴＲＡＰ１または細胞質Ｈｓｐ９０を阻害するか否かを確認するために、タンパク質発現分析を実施した。

細胞のインキュベートと処理
ヒト癌細胞株２２Ｒｖ１は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、供給者の推奨に従って維持した。簡単に説明すると、癌細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；ＡＴＣＣ）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を含むＤＭＥＭまたはＲＰＭＩ培地（ＧＩＢＣＯ）中で、３７℃、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気でインキュベートした。細胞は６ヶ月以上インキュベートされなかった。

２２Ｒｖ１細胞を５μＭの各化合物で処理し、２時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した。

抗体
Ａｎｔｉ－Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＡＭＰＫα、ａｎｔｉ－Ｃｄｋ４、ａｎｔｉ－ＣＨＯＰ、およびａｎｔｉ－ＳＩＲＴ３抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ａｎｔｉ－Ａｋｔおよびａｎｔｉ－ＡＭＰＫはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した。ａｎｔｉ－Ｈｓｐ７０はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。抗β－アクチン抗体はＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓから購入した。ａｎｔｉ－ＳＤＨＢはＡｂｃａｍから購入した。

ウエスタンブロット
細胞溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離し、ＰＶＤＦ膜に移した。膜をＴＢＳＴ（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含むＴＢＳ）において１０％脱脂乳で室温で１時間ブロックし、４℃で一次抗体とともに一晩インキュベートした。膜をＴＢＳＴで１時間３回洗浄し、ＴＢＳＴ中の１０％脱脂乳に希釈した二次抗体（１：５０００）とともに１時間インキュベートした。膜をＴＢＳＴで３回洗浄し、強化された化学発光検出キット（ＢｉｏＲａｄ）を使用して視覚化した。

実験の結果、ＴＰＰ－１０～１６の場合、ＴＲＡＰ１を阻害してＳＤＨＢおよびＳＩＲＴ３が減少したことを確認でき、その中でもＴＰＰ－１４および１６が強力な効果を有することを確認することができた。しかし、アルキル－ＴＰＰのいずれもＡｋｔ，Ｃｄｋ４タンパク質の発現に変化を引き起こさず、Ｈｓｐ９０阻害のマーカーとして使用されるＨｓｐ７０にも変化を引き起こさなかった（図１０参照）。これは、一定の長さを有するアルキル－ＴＰＰがＴＲＡＰ１を阻害し、細胞質Ｈｓｐ９０に影響を及ぼさないことを確認することができる。

また、ＴＰＰ－抗酸化剤結合体の場合、長いリンカーを有する結合体の場合、Ｈｓｐ９０の阻害なしにＴＲＡＰ１阻害によりＳＤＨＢおよびＳＩＲＴ３の減少を示し、短いリンカーの場合、タンパク質発現に影響を与えなかった（図１２参照）。これは、適切な長さを有するＴＰＰ－結合体のみがＴＲＡＰ１を阻害することを確認することができる。さらに、短いリンカーを有する化合物とは異なり、適切な長さを有するリンカーの場合、ＴＲＡＰ１阻害によるマーカーとして、ＡＭＰＫを活性化（ｐ－ＡＭＰＫ）させ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅの誘導（ＣＨＯＰ）することを確認することができる（図１３参照）。

また、ウエスタンブロット結果を通じて、他の合成化合物の場合でもＴＲＡＰ１を阻害することを確認することができる（図１５参照）。

実施例７．癌に対する化合物の効果を確認するための生体内（Ｉｎ ｖｉｖｏ）実験
生体内マウス異種移植
免疫不全無胸腺ヌードマウス（雄、８週齢）をＯｒｉｅｎｔＢｉｏから購入した。マウスは、ＵＮＩＳＴ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒの病原体を含まない施設（１２時間の暗／明サイクル）で維持され、標準食餌と水を供給した。全ての動物実験はＵＮＩＳＴ（ＵＮＩＳＴＩＡＣＵＣ－１９－１１）によって承認された。２２Ｒｖ１細胞（１×１０^７）をヌードマウスの両側の側面に皮下注射した。腫瘍サイズが約１００ｍｍ^３に到達すると、ＰＢＳ中２０％ ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｓｉｇｍａ）に溶解したビヒクル（ＤＭＳＯ）および３ｍｇ／Ｋｇの薬物（ＭｉｔｏＱ，ＳＢ－Ｕ０１４およびＳＢＵ０１５）を毎日腹腔内投与した。腫瘍体積は電子ノギスを使用して毎日測定し、次の式を使用して計算した：Ｖ＝１／２×（幅）２×長さ。実験が終了すると、動物を安楽死させ、組織学およびウエスタンブロットのために腫瘍を収集した。バンド強度は、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｕｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）を使用して定量化された。この場合、ウエスタンブロットは上記の方法と同様に行った。

実験の結果、ＤＭＳＯを処理した場合と比較して、ＳＢ－Ｕ０１４，０１５を処理した場合、腫瘍サイズが小さくなり、腫瘍の重さも減少したことを確認することができた（図１６参照）。また、ウエスタンブロットの結果、ＴＲＡＰ１阻害によりＳＤＨＢ，ＳＩＲＴ３の減少が現れ、ＡＭＰＫを活性化（ｐ－ＡＭＰＫ）させ、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅの誘導（ＣＨＯＰ）が現れ、Ａｋｔ，Ｃｄｋ４およびＨｓｐ７０には変化が現れなかった（図１７参照）。

これにより、本明細書に開示される化合物がＴＲＡＰ１阻害を通じて癌細胞の成長を阻害し、癌細胞のサイズを減少させることを確認することができた。

実施例８．眼科疾患に対する化合物の効果を確認するためのＩｎ ｖｉｖｏ実験
８－１．ＴＲＡＰ１ノックアウト実験マウスにおける酸素誘導網膜病症（Ｏｘｙｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ；ＯＩＲ）誘導実験。

ＴＲＡＰ１＋／＋（野生型），ＴＲＡＰ１＋／－（ヘテロ），ＴＲＡＰ１－／－（ノックアウト）実験マウスはＢｌａｃｋ６ Ｊ株のマウスを使用した。誕生から７日目に、子マウスと母マウスをｉｎ ｖｉｖｏチャンバ（Ｃｏｙ－ｌａｂ）に入れ、高酸素（７５％Ｏ_２）を供給した。子マウスが誕生１２日目に、ｉｎ ｖｉｖｏチャンバからマウスを取り出し、代理母を入れた後、通常の酸素（２１％Ｏ_２）を供給した。その後、子マウスの誕生１７日目に眼球を摘出し、実験に用いた。

ＴＲＡＰ１ノックアウトマウスは、ヘテロ雌マウスと雄マウスを交配させて、同腹で誕生した子マウス同士を比較して実験を行った。遺伝子型分析は、眼球を摘出する日に行った。

８－２．薬物点眼処理（Ｅｙｅ ｄｒｏｐ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）
ｉｎ ｖｉｖｏ酸素誘導網膜病症（ＯＩＲ）モデルを形成する過程で、高酸素を供給した後、通常の酸素に取り出す日から目を採取する日（誕生１２日目～１７日目）まで、子マウスを６日間点眼処理した。１日３回、４時間間隔で処理した。薬物を処理する方法は、Ｍｉｔｏ Ｑをリポジックに１ｍＭ濃度に希薄した後、子マウスの目に１０ｕｌ滴下した後、１分間瞬きさせた。眼球の外側の残余量を綿棒で拭いた後、再び母マウスの世話を受けさせた。

８－３．薬物の眼球注射処理（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）
ｉｎ ｖｉｖｏ酸素誘導網膜病症（ＯＩＲ）モデルを形成する過程で、高酸素を供給した後、通常の酸素に取り出す日（誕生１２日目）に、子マウスを眼球注射処理した。子マウスを麻酔薬（２．５％ Ａｖｅｒｔｉｎ．溶媒は１Ｘ ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ）５０ｕｌで腹腔注射して麻酔させた後、子マウスの眼球にピンホルダーで刺して穴を作る。穴に微細ガラス管を用いて薬物を１ｕｌ ｖｏｌｕｍｅ、０．１ｕｌ／ｓｅｃでインジェクションする。ＭｉｔｏＱは、三次蒸溜水（０．１％ ＤＭＳＯ＋９９．９％ 三次蒸溜水）で０．１ｍｇ／ｍｌの濃度に希薄して使用した。

８－４．組織全体のマウント染色（Ｗｈｏｌｅ ｍｏｕｎｔ ｓｔａｉｎｉｎｇ）および顕微鏡画像観察
Ｉｎ ｖｉｖｏ酸素誘導網膜病症モデルを作り、誕生１７日目に目を採取した。陰性対照群として、誕生１７日目に通常の酸素環境で育てた目を採取した。子マウスを麻酔薬（２．５％ Ａｖｅｒｔｉｎ．溶媒は１Ｘ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ）で腹腔注射して麻酔させた後、１Ｘ ＰＢＳ １０ｍｌを左心室に注入して血液を全て除去する。眼球を摘出し、４％パラホルマリンで４℃条件で２４時間固定した。網膜を分離した後、４分岐の放射状に切開した。室温で１時間ブロッキング（１ＸＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ＋０．１％ Ｔｒｙｔｏｎ－Ｘ－１００）した後、一次抗体（ＣＤ３１．１：１００．）を４℃２４時間処理した。翌日、洗浄溶液（１ＸＰＢＳ＋０．１％ Ｔｒｙｔｏｎ Ｘ－１００）で２０分ずつ４回洗浄した後、二次抗体（Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ－５９４．１：５００．Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をブロッキング溶液に希薄して４℃２４時間処理した。翌日、洗浄溶液（１ＸＰＢＳ＋０．１％ Ｔｒｙｔｏｎ Ｘ－１００）で２０分ずつ５洗浄した後、マウント溶液（ｖｅｃｔｏｒ ｌａｂ．Ｈ－１７００）でスライドに組織を載せて固定した。

画像はステレオ蛍光顕微鏡（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ．Ａｘｉｏｎ ｘｏｏｍ．Ｚｅｉｓｓ）を用いて組織全体の画像を観察し、特定部分拡大写真は共焦点走査顕微鏡（Ｍｕｌｔｉ－ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．ＬＳＭ ７８０．Ｚｅｉｓｓ．）を用いて観察した。

８－５．ｉｎ ｖｉｖｏストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）誘導糖尿病性網膜病症モデル（ＳＴＺ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ｍｏｄｅｌ）
ＴＲＡＰ１野生型、ヘテロ、ノックアウトマウスを用いて実験を行った。８週齢の雄マウスに、ストレプトゾトシン（ｓｉｇｍａ）を０．１Ｍクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ５．０）に希釈して、７５ｍｇ／ｋｇ濃度で１日１回、５日間腹腔注射した。１週間後に血糖を測定し、３５０ｍｇ／ｄＬ以上であることを測定して糖尿が誘発されたかどうかを確認した。ＳＴＺ注射後８週目から１６週目まで、週３回水に餌を加えて離乳食を供給した。ＳＴＺ注射後、１６週齢に眼球を摘出し、分析した。

８－６．免疫蛍光染色（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ）
摘出した眼球を４％パラホルマリン中４℃条件で２４時間固定した。組織処理後、パラフィンブロックを作って１０ｕｍの厚さに組織を切断し、スライドに密着させて組織切片を作製した。

パラフィンをキシランで溶解し、１００％、８０％、７０％、５０％エタノールでキシランを除去した。三次蒸溜水で水分を供給した後、スライドを１０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）溶液に入れ、圧力鍋で１０分間加熱して恒温に戻した。１ＸＰＢＳ＋１％Ｔｒｙｔｏｎ Ｘ－１００溶液を室温で１時間処理して透過性を高めた後、室温で１時間ブロッキング（１ＸＰＢＳ＋５％ＢＳＡ＋５％ＦＢＳ＋０．３％Ｔｒｙｔｏｎ－Ｘ－１００）した。一次抗体（ＴＲＡＰ１．Ｔｈｅｒｍｏ．１：１００／Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．１：１００／ＧＦＡＰ．Ａｂｃａｍ．１：５０／ＨＩＦ１α．Ｎｏｖｕｓ．１：２０）を４℃、２４時間処理し、翌日洗浄溶液（１ＸＰＢＳ＋０．３％Ｔｒｙｔｏｎ Ｘ－１００）で５分ずつ３回洗浄した。二次抗体（Ａｌｅｌｘ ｆｌｕｏｒ－４８８，５４６，６３３．１：５００）を室温で１時間処理し、洗浄後、ＤＡＰＩ（ｔｈｒｅｍｏ．３００ｎＭ）で核を染色した。マウント溶液でスライドを固定した。

画像は、共焦点走査顕微鏡（Ｍｕｌｔｉ－ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．ＬＳＭ ７８０．Ｚｅｉｓｓ．）を使用して観察した。

８－７．ウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）分析
マウスの眼球を摘出した後、網膜を分離した。ＲＩＰＡ溶解バッファーを使用して全細胞溶解物（Ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅｓ）を調製して電気泳動した。ＰＶＤＦ膜に移動させた後、室温で１時間ブロッキング（１０％脱脂粉乳）した後、一次抗体（ＴＲＡＰ１．Ａｂｃａｍ．／ＨＩＦ１α．Ｎｏｖｕｓ．／ＶＥＧＦ－Ａ ａｂｃａｍ．／ＧＦＡＰ．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．／β－ａｃｔｉｎ．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．全て１：５００希釈）を４℃で１８時間処理した。翌日、二次抗体（ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ｏｒ ｒａｂｂｉｔ－ＨＲＰ．ＫＰＬ．）を室温で１時間処理し、ウエスタンブロッティング検出試薬（Ｂｉｏ－ｒａｄ）を用いてタンパク質発現を分析した。

定量分析は、画像Ｊ（Ｉｍａｇｅ Ｊ）を用いて面積分率を計算し、β－ａｃｔｉｎを使用して正規化した。

８－８．リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ）
マウスの眼球を摘出した後、Ｔｒｉｚｏｌとｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍを用いてＲＮＡ層を分離した後、ＲＮＡ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＲＮＡを抽出した。ｃＤＮＡ合成キット（ＮＥＢ）を用いてｃＤＮＡを合成し、ｃＤＮＡに対する定量分析はＳＹＢＲリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応マスターミックス（ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）を用いてリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応により分析した。増幅反応はＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ （Ｒｏｃｈｅ）装置を用いて行った。分析は比較ＣＴ分析法（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ＣＴ）を使用した。β－ａｃｔｉｎを用いて正規化し、標的遺伝子（ＴＲＡＰ１，ＶＥＧＦ－Ａ、ＡＮＧＰＴＬ４）の対照群の平均発現量と比較して実験群における増減を分析した。

８－９．実験結果
図１８、１９を参照すると、酸素誘導網膜病症（ｏｘｙｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）モデルと、ＳＴＺ（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）誘導糖尿病性網膜病症モデルでいずれもＴＲＡＰ１の発現が増加することを確認できる。また、前記モデルにおけるＴＲＡＰ１の増加とともに、低酸素マーカーＨＩＦ１α、下流新生血管因子ＶＥＧＦ－Ａが増加することを確認することができる。さらに、染色の結果を参照すると、ＴＲＡＰ１が網膜病症疾患の進行中に様々な血管新生因子の生成を担当するミュラー細胞（Ｍｕｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ）のマーカーであるＧＳ（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）の染色と共に位置することを確認することができる。

図２０を参照すると、ＴＲＡＰ１をノックアウトさせたＯＩＲモデルの場合、新生血管領域および無血管領域が減少したことを確認することができる。

また、図２１の網膜のＨＩＦ１α染色結果を参照すると、ＳＴＺまたはＯＩＲモデルでＴＲＡＰ１ノックアウトした場合にＨＩＦ１αが減少したことを確認することができる。

図２２ａのＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４発現結果を参照すると、ＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４のｍＲＮＡレベルは、Ｃｏｎ ＴＲＡＰ１^＋／＋に比べてＳＴＺ ＴＲＡＰ１^＋／＋で上昇したがＳＴＺ－ＴＲＡＰ１^－／－では上昇しなかった。また、図２２ｂを参照すると、ＯＩＲモデル網膜でＴＲＡＰ１^＋／＋と比較してＶＥＧＦ－ＡおよびＡＮＧＰＴＬ４のｍＲＮＡレベルは、ＴＲＡＰ１^＋／－およびＴＲＡＰ１^－／－で減少した。

最後に、図２３および２４の結果を参照すると、ＭｉｔｏＱを処理した場合、ＯＩＲモデルの網膜における無血管および新生血管領域の両方が顕著に減少することを確認することができる。

実施例９．ＭＩＯ－Ｍ１ ＨＲＥ細胞株を用いた薬物活性分析
ＭＩＯ－Ｍ１ミュラー細胞に５ＨＲＥ／ＧＦＰプラスミド（ａｄｄｇｅｎｅ．＃４６９２６）をトランスフェクション（ｊｅｔｐｒｉｍｅ ｋｉｔ）した後、セレクタブルマーカーであるＧ４１８（Ｎｅｏｍｙｃｉｎ） １ｍｇ／ｍｌを用いてプラスミドがトランスフェクションされた細胞を選別した。シングルセル（Ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ）でコロニー（ｃｏｌｏｎｙ）形態を呈し育つ細胞を選別して安定細胞株（ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を作製した。作製したＭＩＯ－Ｍ１－ＨＲＥ／ＧＦＰ ｓｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅを９６ウェルプレートに分注し、翌日、薬物を濃度別に処理する。低酸素環境（１％Ｏ_２）に２４時間露出した後、ＧＦＰ（Ｅｘ／Ｅｍ：４８８／５０７）蛍光信号をＳＹＮＥＲＧＹ ＮＥＯマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で測定した。陰性対照群としては薬物を溶かした溶媒であるＤＭＳＯを用い、陰性対照群を１００％基準で相対的な蛍光値を計算した。

その結果、図２５、２６，２７を参照すると、ＴＲＡＰ１を阻害すると確認されたアルキル－ＴＰＰ、ＴＰＰ－抗酸化剤結合体（適切な長さのリンカーを有する場合）および他の合成化合物が全てＨＩＦ１α阻害活性を有することを確認した。

Claims (24)

1. 下記の化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
   ［化学式１］
   この場合、Ｌは（ＣＨ_２）_ｎを含み、
   前記ｎは７以上４０以下の整数であり、
   Ａは、メチル、置換または非置換されたアリール、置換または非置換されたシクロアルキル、および置換または非置換されたヘテロシクリルから選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
2. 前記Ａは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
3. 前記Ａは、置換または非置換されたアリールであり、
   前記置換または非置換されたアリールは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたフェニルである請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
4. 前記Ａは、
   
5. 前記Ａは、置換または非置換されたアリールであり、
   前記置換または非置換されたアリールは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたナフタレンである請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
7. 前記Ａは、置換または非置換されたアリールであり、
   前記置換または非置換されたアリールは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたベンゾジオキソールである請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. 前記Ａは、置換または非置換されたシクロアルキルであり、
   前記置換または非置換されたシクロアルキルは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたシクロヘキシルである請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
10. 前記Ａは、非置換されたシクロヘキシルである請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
11. 前記Ａは、置換または非置換されたヘテロシクリルであり、
    前記置換または非置換されたヘテロシクリルは、ハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシル、オキシカルボニル、ヒドロキシＣ１～５アルキル、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルケニル、Ｃ１～５アルキニル、およびＣ１～５アルコキシから選択された１つ以上で置換または非置換されたピロリジンまたはクロマンである請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. 前記Ａは、オキシカルボニル、Ｃ１～５アルキル、および＝Ｏから選択された１つ以上で置換されたピロリジンである請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. 前記Ａは、Ｃ１～５アルキル、ヒドロキシルから選択された１つ以上で置換されたクロマン－２－イル（ｃｈｒｏｍａｎ－２－ｙｌ）である請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. 前記ｎは９以上の整数である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. 前記化合物は、ＴＲＡＰ１に結合する化合物であり、ＳＢ－ＴＭ２と競争することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
18. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むＴＲＡＰ１阻害剤。
19. 前記ＴＲＡＰ１阻害剤はＣＢＳに結合することを特徴とする請求項１８に記載の阻害剤。
20. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むＴＲＡＰ１とクライアントタンパク質との結合阻害剤。
21. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌治療用薬学的組成物。
22. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む眼科疾患治療用薬学的組成物。
23. 前記組成物は、経口投与または目薬を用いて局所的投与される請求項２２に記載の眼科疾患治療用薬学的組成物。
24. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩をこれを必要とする対象に投与することを含む癌または眼科疾患治療方法。