JP2024522294A - コルチゾールのホメオスタシスを調節し、睡眠の質を改善するための組成物並びにその使用方法及び製造方法 - Google Patents

Abstract

宿主コルチゾールのホメオスタシスの調節及び睡眠の質の改善のために使用される組成物及び方法が開示され、それには、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物、又は１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化された抽出物が含まれる。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化された組成物は、宿主ストレスホルモンであるコルチゾールのホメオスタシスを維持し、ＭＴ１受容体よりもＭＴ２に選択的に結合し、睡眠の深い睡眠段階を増強することによって睡眠の質を改善し、総睡眠時間及び深い睡眠時間を増加させ、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）及び気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）によって測定される全体的な精神的健康状態を改善し、前向きな気分を支援し、感情的健康状態を増強し、哺乳動物の体重の１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの有効量の組成物を投与することを含む、開示される哺乳動物において製剤中のバイオマーカー－セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡのホメオスタシスを維持する。

Description

本実用特許出願は、２０２１年６月３日に出願された「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ」と題する米国仮特許出願第６３１９６３９８号、及び２０２１年１２月２７日に出願された「Ａ ６－ＭＢＯＡ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｏｄ Ｓｔａｔｅｓ」と題する米国仮特許出願第６３２９３８５６号の優先権を主張し、これらは両方とも、共通して所有され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

主題の分野は、コルチゾールのホメオスタシスを調節し、睡眠の質を改善するための組成物並びにその使用方法及び製造方法である。

睡眠障害及び遮断は、認知障害、日中の眠気、職業上の危険、生産性の喪失及び交通事故に関連する主要な精神医学的愁訴の１つである（Ｄｕｒｍｅｒ ａｎｄ Ｄｉｎｇｅｓ，２００５）。一般に、睡眠衛生を改善するなどの行動的技法が介入の第一線であるが、多くの種類の薬物が補助剤として頻繁に使用される。三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン及びドキセピン）、四環系抗うつ薬（例えば、ミルタザピン）及びセロトニン拮抗薬及び再取り込み阻害剤（例えば、トラゾドン）などの鎮静抗うつ薬を処方することが、不眠症患者のための主流の実践になりつつある。日中の残留効果、薬物依存及び長期の有害な結果に加えて、非うつ病患者において抗うつ薬を使用することは、倫理的な問題を提起し、依然として議論を醸している。結果として、天然の睡眠補助剤は、睡眠の質を改善し、認知機能、耐性、及び依存性の障害を含む副作用を避けるための処方薬の代替物として広く使用されている。

睡眠障害は非常に一般的であり、身体的及び精神的健康の両方に影響を及ぼすと考えられており、この集団的知識は、視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の機能の変化がこの関連の根底にある可能性があることを示唆している。視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸は、生理学的ホメオスタシスを維持する上で重要な役割を果たす適応系である。この重要なシステムにおける機能不全又は障害は、自然なホメオスタシスの過程において何らかの必然的な結果をもたらす。睡眠は、ＨＰＡ軸によって調節されるいくつかの生理学的機能の１つである。この軸において、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）は、脳の視床下部領域に位置する室傍核（ＰＶＮ）から分泌され、下垂体前葉のＣＲＨ受容体に作用して副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を放出させる。ＡＣＴＨは副腎皮質に作用し、コルチゾールを産生及び放出する。次いで、コルチゾールは、通常の生理学的な睡眠及び覚醒のためのフィードバックをＨＰＡ軸を介して身体に送達する。ＨＰＡ軸の活性が低下しているときに睡眠開始が起こるが、睡眠遮断及び／又は夜間覚醒はＨＰＡ活性化と関連している。拍動性コルチゾールレベルに関連するＨＰＡ軸の障害は、睡眠障害及び断片化の主な原因の１つである。血漿コルチゾールレベルの上昇として表される視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の活性化の上昇が生理学的老化において示された。したがって、ＨＰＡ軸機能不全の安定化を通して、コルチゾールレベルを低下させることは、睡眠障害に対処するための有効なアプローチであると考えることができる。

睡眠は、神経内分泌系の多くのセグメントに対して調節効果を有し、この系の活性化の結果として分泌される多くのホルモンが睡眠に影響を及ぼし、逆もまた同様である（ｖａｎ Ｄａｌｆｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。睡眠がＨＰＡ軸の機能と密接な相互関係を示すことは十分に文書化されている（Ｂａｌｂｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。一般に、視床下部－下垂体－副腎軸の活性化は、覚醒及び不眠をもたらすことが知られている。ＨＰＡ軸の効果によるコルチゾールの分泌は、睡眠を含むヒトの日常的なサイクルに影響を及ぼすホルモンの１つである。コルチゾールは、副腎皮質によって分泌される主要な糖質コルチコイドホルモンの１つであり、そのレベルは夜明け前に上昇し、覚醒後に急速に上昇し、睡眠期間の初期に最下点で１日の経過にわたって低下する。コルチゾールのレベルは対象間で高度の変動性を示すが、所与の個体は一貫したリズムを有する傾向がある。結果として、血漿コルチゾールレベルの測定は、睡眠の質及びＨＰＡ軸に対するその影響の良好な予測因子である。例えば、臨床状況では、３３人の健康な若年男性が部分的及び完全な睡眠遮断にさらされた場合、両方のシナリオについて翌日に血漿コルチゾールのレベルの統計的に有意な増加があり、部分的な急性睡眠損失でさえも早朝の概日刺激からのＨＰＡの回復を遅らせることを示唆している。これらの知見に基づいて、著者らは、血漿コルチゾールのレベルの増加及びＨＰＡ応答が遅くなることが、負の糖質コルチコイドフィードバック調節の変化に関与している可能性があると結論付けた（Ｌｅｐｒｏｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。これは、徐波睡眠の減少及び睡眠の損失によって証明される睡眠断片化の増加がコルチゾールレベルの上昇に寄与し得ることの明確な指標である。したがって、コルチゾールレベルを鈍らせ、したがって迅速な回復のためにＨＰＡ軸のフィードバックを安定させることは、より良好で改善された睡眠の質及び効率のために睡眠障害を管理するための重要なステップである。

ヒトの睡眠及び覚醒のサイクルは、概日リズム及び睡眠ホメオスタシス機構の二重制御下にある。これらの２つの過程は独立して機能することが知られているが、これらは一緒になって、睡眠及び関連する変数のほとんどの局面を決定する。深い徐波睡眠は主にホメオスタシスの過程によって制御されるが、睡眠のタイミングは概日リズムによってモニタリングされる（Ｄｅｂｏｅｒ，２０１８）。コルチゾールレベルの変化は、ホメオスタシスの過程の変化、したがってＨＰＡ軸の負のフィードバック制御の障害の指標であり、断片化及び睡眠の質の低下を促進し得る。コルチゾールのレベル上昇は、睡眠の断片化及び覚醒と関連している。

さらに、不眠症における抗うつ薬の作用機序としての睡眠とコルチゾール分泌との間の機能的関連に続いて、三環系抗うつ薬ドキセピンの効果を、慢性原発性不眠症を有する中年患者の夜間睡眠及び血漿コルチゾール濃度に対して調べた（Ｒｏｄｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００３）。経口ドキセピンを３週間受けた対象は、有意に改善された睡眠及び減少した平均コルチゾールレベルを示したことが見出された。著者によれば、結果は、ドキセピンの睡眠改善効果が、視床下部－下垂体－副腎軸の機能の正常化によって少なくとも部分的に媒介されることを暗示している。この研究は不眠症の対象で実施されたが、これらの知見は、健康な対象における、検討されている１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充の結果として見出された、改善された睡眠の質の観察を伴う、本明細書に開示される臨床結果を反映しているようである。同様の臨床試験を、不眠症であるがうつ病でない対象でも実施し、視床下部－下垂体－副腎軸の活性化が主な経路と考えられるＡＣＴＨ及びコルチゾールの血漿レベルの増加と慢性不眠症との関連を決定した（Ｖｇｏｎｔｚａｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ここでも、コルチゾールの上昇は、睡眠障害の主な原因であり得、ＣＲＨの活性の増加のマーカーであり得る。

正常な人間の睡眠は、睡眠エピソードにわたって規則的に交互する急速眼球運動（ＲＥＭ）及びノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠などの２つの段階を含む。生理学的には、正常な睡眠は、夜間にわたる、浅い睡眠（段階１及び２）、より深い徐波睡眠（段階３及び４）、及び急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠のサイクルを特徴とする（Ｃａｒｓｋａｄｏｎ ＭＡ，Ｄｅｍｅｎｔ，２０００）。一般に、成人では、睡眠において費やされる総時間の約７５～８０％がＮＲＥＭ睡眠に費やされ、残りの２０～２５％がレム睡眠において起こる。通常、我々は、脳の回復（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ、ｒｅｃｏｖｅｒｙ）、記憶の維持と固定、及び代謝調節にとって非常に重要な毎晩の深い徐波睡眠（ＳＷＳ）に、かなりの時間を費やす（Ｓｔｉｃｋｇｏｌｄ，２００５；Ｔａｓａｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。これらの事実は、より良好な睡眠の質及び効率のために、ＮＲＥＭ睡眠、特に深い睡眠に影響を及ぼすことが好ましいことを示唆している。睡眠の各段階は、定められた脳波（ＥＥＧ）周波数及び波形を有する。ＥＥＧの周波数の増加は覚醒と関連しているが、ＥＥＧの周波数の減少は睡眠深度の増加と関連している。したがって、ＥＥＧの周波数を増加させる要因は、睡眠に悪影響を及ぼし、より浅い睡眠及び覚醒をもたらす傾向がある。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）の増加、したがってコルチゾールレベルの増加は、睡眠のＥＥＧを増加させ、それによってＨＰＡ軸の調節不全を通じて覚醒状態を増加させる、１つの共通因子であると思われる。それは、睡眠の質及び効率を損なわせる。例えば、健康な対象への外因性ＣＲＨの静脈内投与は、深い徐波睡眠の減少を引き起こし、浅い睡眠及び覚醒を増加させることが見出された（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。

睡眠の質の低下は、高齢者の最も一般的な健康上の愁訴の１つである。夜間の睡眠の持続時間の短縮、日中の仮眠の頻度の増加、中途覚醒の回数及び夜間の覚醒時間の増加、並びに深い徐波睡眠の減少は、正常な老化に関連する最もよく起こる変化である（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。対照的に、睡眠の異なる段階の間で、レム睡眠は比較的良好に保たれているようである。例えば、１９８５～１９９９年に行われた一連の臨床試験から組み合わせたデータを使用して、Ｃａｕｔｅｒらは、健康な男性における睡眠の質の加齢に関連する変化の経時変化及びコルチゾールレベルの関連する変化を報告した。この分析では、深い徐波睡眠は、成人期初期から中年期にかけて急激に減少したが、中年期から晩年まで１０年毎に、覚醒時間は約３０分増加し、レム睡眠は１０分減少した。中年から中年末期の男性についての１０年毎の２４時間の平均コルチゾールレベルの分析は、深い徐波睡眠の減少と顕著に関連し、睡眠の質の不良と血漿コルチゾールのレベルの増加との強い相関を示した（Ｖａｎ Ｃａｕｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

また、日中のコルチゾールレベルの概念及び睡眠障害とのその相関を、低下した睡眠の質を頻繁に報告する健康な高齢対象において評価した（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。６７～９０歳の年齢群の合計６７２人の高齢者をこの研究に含めた。手首アクティグラフィに由来する日中のコルチゾールレベル及び睡眠特性（断片化、睡眠開始後の覚醒及び持続時間）について、回帰分析を行った。より高い断片化スコア及び睡眠開始後のより長い覚醒の両方が、より高い日中のコルチゾールと有意に関連することが見出されたが、しかし、睡眠の持続時間はそうではなかった。同様の研究では、健康な若年対象（平均２１歳）と比較して、健康な高齢者（平均７１歳）は、覚醒時間及び段階１の睡眠の割合の増加並びに徐波睡眠の割合の減少によって示されるものとして、夜間の睡眠が不十分であることが分かった。高齢な個人では、コルチゾールと総覚醒時間とのより強い関連もあった（Ｖｇｏｎｔｚａｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。同様に、変化したＨＰＡ軸の機能と睡眠障害との間の相互作用は、総覚醒時間と２４時間の尿中コルチゾール分泌との間の正の相関（Ｖｇｏｎｔｚａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、及び中途覚醒の回数に関する夕方／夜間血漿コルチゾールレベルの増加（Ｒｏｄｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００２）を示す研究によって、強調された。これらの報告は、低い睡眠の質がコルチゾールのレベルに密接に関連しており、この場合、低下したコルチゾールのレベルが睡眠のホメオスタシスを維持し、したがって改善された睡眠の質を維持するための基本的なステップであるという仮説を支持する。実際、本発明者らの臨床研究の結果は、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を補充した対象が、コルチゾールのレベルを有意に低下させ、より良好な睡眠の質を有し、より長い深い徐波睡眠徐波の時間によって反映されるように正規化されたＨＰＡ活性を推定することを示した。これらの所見は、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の活性物質がメラトニン活性を模倣してその効果をもたらすという連想によって、単純に説明することはできず、一方で、それは実際にはＨＰＡ軸のホメオスタシス機能を維持して、改善された睡眠の質及び効率をもたらすことによるものであり得る。概日リズムによって主に調節される睡眠時間への影響は、本発明者らの研究では中程度であった。本明細書に開示される現在の研究を裏付けると、睡眠の質とは対照的に、睡眠の量の正常な変動（すなわち、睡眠の持続時間）はコルチゾールの応答性に影響を及ぼさないことが報告されている（Ｂａｓｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

Ｄｕｒｍｅｒ ＪＳ， Ｄｉｎｇｅｓ ＤＦ． Ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ． Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００５ Ｍａｒ；２５（１）：１１７－２９． ｄｏｉ： １０．１０５５／ｓ－２００５－８６７０８０． ＰＭＩＤ： １５７９８９４４． ｖａｎ Ｄａｌｆｓｅｎ ＪＨ， Ｍａｒｋｕｓ ＣＲ． Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ （ＨＰＡ） ａｘｉｓ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ： Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ． Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ Ｒｅｖ． ２０１８ Ｊｕｎ；３９：１８７－１９４． Ｂａｌｂｏ Ｍ， Ｌｅｐｒｏｕｌｔ Ｒ， Ｖａｎ Ｃａｕｔｅｒ Ｅ． Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｏｎ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｏ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ２０１０；２０１０：７５９２３４． ｄｏｉ： １０．１１５５／２０１０／７５９２３４． Ｌｅｐｒｏｕｌｔ Ｒ， Ｃｏｐｉｎｓｃｈｉ Ｇ， Ｂｕｘｔｏｎ Ｏ， Ｖａｎ Ｃａｕｔｅｒ Ｅ． Ｓｌｅｅｐ ｌｏｓｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ａｎ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｅｖｅｎｉｎｇ． Ｓｌｅｅｐ． １９９７ Ｏｃｔ；２０（１０）：８６５－７０． ＰＭＩＤ： ９４１５９４ Ｄｅｂｏｅｒ Ｔ． Ｓｌｅｅｐ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｃｌｏｃｋ： Ｄｏ ｔｈｅ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ ｈｏｍｅｏｓｔａｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｅａｃｈ ｏｔｈｅｒ’ｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ？ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｓｌｅｅｐ Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｒｈｙｔｈｍｓ． ２０１８ Ｍａｒ １；５：６８－７７． Ｒｏｄｅｎｂｅｃｋ Ａ， Ｃｏｈｒｓ Ｓ， Ｊｏｒｄａｎ Ｗ， Ｈｕｅｔｈｅｒ Ｇ， Ｒｕｔｈｅｒ Ｅ， Ｈａｊａｋ Ｇ． Ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ－ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｘｅｐｉｎ ａｒｅ ｐａｒａｌｌｅｌｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｐｌａｓｍａ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｎｓｏｍｎｉａ． Ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａｎ ｏｐｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｖｅｒ ３ ｗｅｅｋｓ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （Ｂｅｒｌ）． ２００３ Ｄｅｃ；１７０（４）：４２３－８． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ００２１３－００３－１５６５－０． Ｖｇｏｎｔｚａｓ ＡＮ， Ｂｉｘｌｅｒ ＥＯ， Ｌｉｎ ＨＭ， Ｐｒｏｌｏ Ｐ， Ｍａｓｔｏｒａｋｏｓ Ｇ， Ｖｅｌａ－Ｂｕｅｎｏ Ａ， Ｋａｌｅｓ Ａ， Ｃｈｒｏｕｓｏｓ ＧＰ． Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｓｏｍｎｉａ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｙｃｔｏｈｅｍｅｒａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ： ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ２００１ Ａｕｇ；８６（８）：３７８７－９４． Ｃａｒｓｋａｄｏｎ ＭＡ， Ｄｅｍｅｎｔ ＷＣ ２０００ Ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｓｌｅｅｐ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ． Ｉｎ： Ｋｒｙｇｅｒ ＭＨ， ＲＴ， Ｄｅｍｅｎｔ ＷＣ， ｅｄｓ． Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ ｓｌｅｅｐ ｍｅｄｉｃｉｎｅ． Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｓａｕｎｄｅｒｓ； １５－２５． Ｓｔｉｃｋｇｏｌｄ Ｒ． Ｓｌｅｅｐ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ． Ｎａｔｕｒｅ． ２００５ Ｏｃｔ ２７；４３７（７０６３）：１２７２－８． Ｔａｓａｌｉ Ｅ， Ｌｅｐｒｏｕｌｔ Ｒ， Ｅｈｒｍａｎｎ ＤＡ， Ｖａｎ Ｃａｕｔｅｒ Ｅ． Ｓｌｏｗ－ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００８ Ｊａｎ ２２；１０５（３）：１０４４－９． Ｈｏｌｓｂｏｅｒ Ｆ， ｖｏｎ Ｂａｒｄｅｌｅｂｅｎ Ｕ， Ｓｔｅｉｇｅｒ Ａ １９８８ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｕｐｏｎ ｓｌｅｅｐ－ｒｅｌａｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｕｒｇｅ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ＥＥＧ ｉｎ ｍａｎ． Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ４８：３２－３８ Ｌｉ Ｊ， Ｖｉｔｉｅｌｌｏ ＭＶ， Ｇｏｏｎｅｒａｔｎｅ ＮＳ． Ｓｌｅｅｐ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｉｎｇ． Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ． ２０１８ Ｍａｒ；１３（１）：１－１１． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｊｓｍｃ．２０１７．０９．００１． Ｅｐｕｂ ２０１７ Ｎｏｖ ２１． ＰＭＩＤ： ２９４１２９７６； ＰＭＣＩＤ： ＰＭＣ５８４１５７８． Ｖａｎ Ｃａｕｔｅｒ Ｅ， Ｌｅｐｒｏｕｌｔ Ｒ， Ｐｌａｔ Ｌ ２０００ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｌｏｗ ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ＲＥＭ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍｅｎ． ＪＡＭＡ ２８４：８６１－８６８． Ｍｏｒｇａｎ Ｅ， Ｓｃｈｕｍｍ ＬＰ， ＭｃＣｌｉｎｔｏｃｋ Ｍ， Ｗａｉｔｅ Ｌ， Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ ＤＳ． Ｓｌｅｅｐ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｄａｙｔｉｍｅ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ａｄｕｌｔｓ． Ｓｌｅｅｐ． ２０１７ Ｍａｙ １；４０（５）：ｚｓｘ０４３． Ｖｇｏｎｔｚａｓ ＡＮ， Ｚｏｕｍａｋｉｓ Ｍ， Ｂｉｘｌｅｒ ＥＯ， Ｌｉｎ ＨＭ， Ｐｒｏｌｏ Ｐ， Ｖｅｌａ－Ｂｕｅｎｏ Ａ， Ｋａｌｅｓ Ａ， Ｃｈｒｏｕｓｏｓ ＧＰ． Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｎｉｇｈｔｔｉｍｅ ｓｌｅｅｐ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｏｌｄ ｖｅｒｓｕｓ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｌｅｖｅｌｓ： ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ２００３ Ｍａｙ；８８（５）：２０８７－９５． Ｖｇｏｎｔｚａｓ ＡＮ， Ｔｓｉｇｏｓ Ｃ， Ｂｉｘｌｅｒ ＥＯ， Ｓｔｒａｔａｋｉｓ ＣＡ， Ｚａｃｈｍａｎ Ｋ， Ｋａｌｅｓ Ａ， Ｖｅｌａ－Ｂｕｅｎｏ Ａ， Ｃｈｒｏｕｓｏｓ ＧＰ． Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｓｏｍｎｉａ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｅｓｓ ｓｙｓｔｅｍ： ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｒｅｓ． １９９８ Ｊｕｌ；４５（１）：２１－３１． Ｒｏｄｅｎｂｅｃｋ Ａ， Ｈｕｅｔｈｅｒ Ｇ， Ｒｕｔｈｅｒ Ｅ， Ｈａｊａｋ Ｇ． Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｖｅｎｉｎｇ ａｎｄ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｎｓｏｍｎｉａ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ． ２００２ Ｍａｙ １７；３２４（２）：１５９－６３． Ｂａｓｓｅｔｔ ＳＭ， Ｌｕｐｉｓ ＳＢ， Ｇｉａｎｆｅｒａｎｔｅ Ｄ， Ｒｏｈｌｅｄｅｒ Ｎ， Ｗｏｌｆ ＪＭ． Ｓｌｅｅｐ ｑｕａｌｉｔｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｓｌｅｅｐ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ａｃｕｔｅ ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ ｓｔｒｅｓｓ． Ｓｔｒｅｓｓ． ２０１５；１８（６）：６３８－４４． ｄｏｉ： １０．３１０９／１０２５３８９０．２０１５．１０８７５０３

本明細書に開示される組成物は、抽出物が、宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスの確立及び調節、並びに睡眠の質の改善のために、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている。

他の実施形態では、検討されている組成物は、トウモロコシの葉又はトウモロコシのシュートからの抽出物を含み、抽出物が、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジノノイド、ベンゾオキサゾリノノイドのアグリコン、又はベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジノノイド、及びベンゾオキサゾリノノイドのグリコシドの両方を含む１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている。

いくつかの実施形態では、検討されている組成物は、トウモロコシのシュート又はトウモロコシの葉の抽出物を含み、抽出物が、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている。

さらに他の実施形態では、検討されている組成物は、宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスの確立及び調節、並びに睡眠の質の改善のため、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが富化される。

他の実施形態では、検討されている組成物は、少なくとも１つのフェニルプロパノイド酸及び少なくとも１つのベンゾオキサジノイドを含む。

さらに他の実施形態では、検討されている組成物は、少なくとも１つのフェニルプロパノイド酸及び少なくとも１つのベンゾオキサジノイドを含み、少なくとも１つのフェニルプロパノイド酸及び少なくとも１つのベンゾオキサジノイドは組成物において富化されている。

２５０ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、２週目（ｐ＝０．０２１９）及び３週目（ｐ＝０．０１４７）にプラセボと比較して深い睡眠時間の統計学的に有意な増加を示し、４週目（ｐ＝０．０６２１）に正の傾向を示したことを示す。５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、３週目（ｐ＝０．０１３１）にプラセボと比較して深い睡眠時間の統計学的に有意な増加を示し、２週目（ｐ＝０．０５７）及び４週目（ｐ＝０．０５５４）に正の傾向を示した。全群間で深い睡眠時間の増加が統計学的に有意であることが分かった（ｐ＝０．０３１８）。 総睡眠時間を示しており、プラセボ群と比較して、週にわたってｐ＝０．０５０である、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物５００ｍｇ／日を補充した参加者について、総睡眠時間の統計学的に有意な増加が観察された。 ２５０ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、３週目（ｐ＝０．０３２５）に、プラセボと比較して、ＰＳＱＩで測定される睡眠の質の統計学的に有意な改善を示し、２週目（ｐ＝０．０６９０）及び４週目（ｐ＝０．０５８４）に正の傾向を示したことを示す。５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、３週目にプラセボと比較してＰＳＱＩで測定される睡眠の質の統計的に有意な改善を示し（ｐ＝０．００２２）、４週目に正の傾向を示した（ｐ＝０．０７５６）。群間でＰＳＱＩによって測定した睡眠の質の改善は、Ｐ＝０．０２７３で統計学的に有意であることが分かった。 ５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、４週目（ｐ＝０．０２２９）にプラセボと比較して唾液コルチゾールレベルの統計学的に有意な減少が示され、２週目（ｐ＝０．０７５７）及び３週目（ｐ＝０．０６０４）に正の傾向があったことを示す。すべての群間で唾液コルチゾールレベルの減少が、統計学的に有意であることが見出された（ｐ＝０．０２８９）。 プラセボと比較して、２５０ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を補充した参加者は、１、２、３及び４週間それぞれＰ＝０．００２０、０．０１１７、０．０００６及び０．０３１８で、週をまたいだ全体的な健康状態の統計的に有意な増加を示したことを示す。プラセボと比較して、５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を補充した参加者は、１週目及び３週目に全体的な健康状態の統計学的に有意な増加を示し、それぞれＰ＝０．０２４０及び０．００２８であった。群間の全体的な健康状態の改善は統計学的に有意であった（ｐ＝０．０００３）。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を含む、宿主コルチゾールのホメオスタシスを調節し、睡眠の質を改善するために使用される組成物及び方法が開示される。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化された供給源としては、限定されないが、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、オリザ種、セカレ・セレアーレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）、アカンサス種、アベナ種、コイクス・ラクリマ－ジョビ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｈｒｙｍａ－ｊｏｂｉ）、ホーディアム・ヴァルガレ（Ｈｏｒｄｅｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）、トリーティクム種、ソルガム・バイカラー（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）、ロベリア・キネンシス（Ｌｏｂｅｌｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、レマス・キネンシス（Ｌｅｙｍｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、アフェランドラ菌種（Ａｐｈｅｌａｎｄｒａ ｓｐｐ）、スコパリア・ダルシス（Ｓｃｏｐａｒｉａ ｄｕｌｃｉｓ）、カパリス・シッキメンシス菌種（Ｃａｐｐａｒｉｓ ｓｉｋｋｉｍｅｎｓｉｓ ｓｐ）、又はそれらの組み合わせを含む。

本明細書に開示される組成物は抽出物を含み、抽出物が、宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスの確立及び調節、並びに睡眠の質の改善のために、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている。

他の実施形態では、検討されている組成物は、トウモロコシの葉又はトウモロコシのシュートからの抽出物を含み、抽出物が、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジノノイド、ベンゾオキサゾリノノイドのアグリコン、又はベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジノノイド、及びベンゾオキサゾリノノイドのグリコシドの両方を含む１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている。

いくつかの実施形態では、検討されている組成物は、トウモロコシのシュート又はトウモロコシの葉の抽出物を含み、抽出物が、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている。

さらに他の実施形態では、検討されている組成物は、宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスの確立及び調節、並びに睡眠の質の改善のため、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが富化される。

他の実施形態では、検討されている組成物は、少なくとも１つのフェニルプロパノイド酸及び少なくとも１つのベンゾオキサジノイドを含む。

さらに他の実施形態では、検討されている組成物は、少なくとも１つのフェニルプロパノイド酸及び少なくとも１つのベンゾオキサジノイドを含み、少なくとも１つのフェニルプロパノイド酸及び少なくとも１つのベンゾオキサジノイドは組成物において富化されている。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化された検討されている組成物は、宿主ストレスホルモンであるコルチゾールのホメオスタシスを維持し、ＭＴ１受容体よりもＭＴ２に選択的に結合し、睡眠の深い睡眠段階を増強することによって睡眠の質を改善し、総睡眠時間及び深い睡眠時間を増加させ、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）及び気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）によって測定される全体的な精神的健康状態を改善し、前向きな気分を支援し、感情的健康状態を増強し、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの有効量の組成物を投与することを含む、開示される哺乳動物における製剤中のバイオマーカー－セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡのホメオスタシスを維持する。

本明細書で使用される場合、「富化」は、抽出又は他の調製前の植物材料又は他の供給源の重量に見られる１つ以上の活性化合物の量と比較して、少なくとも２倍から約１０００倍までの１つ以上の活性化合物の増加を有する植物抽出物又は他の調製物を指す。特定の実施形態では、抽出又は他の調製前の植物材料又は他の供給源の重量は、乾燥時の重量、湿潤時の重量、又はそれらの組み合わせであり得る。本開示を通して使用される「富化」とは、植物抽出物又は他の調製物の純粋な濃度（すべての構成成分を同程度増加させる）を意味するのではなく、他の成分と比較して１つ以上の活性成分を増幅又は増加させることを意味し、その一部は活性であり得る。富化された化合物又は組成物を調製する行為はまた、富化された組成物又は化合物が天然には見出されないこと、つまりそれが調製、開発、又は他の方法で処理されて富化されていることを意味する。

上述のように、通常の人間の睡眠は、睡眠／覚醒サイクルのホメオスタシス及び概日過程によって調節される。これらの２つの機構は独立して機能することが知られているが、両方とも睡眠及び睡眠関連変数に影響を及ぼす。正常なヒトの睡眠段階には、一晩の睡眠エピソードにわたって規則的に交互に起こるノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠及び急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠段階が含まれる。ノンレム睡眠段階の間に、深い徐波睡眠Ｎ３）は、視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸のフィードバック機構を介したホメオスタシス過程によって主に制御され、一方で睡眠量は概日リズムによってモニタリングされる。副腎皮質によって分泌される主要な糖質コルチコイドホルモンの１つであるコルチゾールは、睡眠を含むヒトの毎日のサイクルに影響を及ぼすホルモンの１つである。血漿及び／又は唾液のコルチゾールレベルの増加は、ＨＰＡフィードバック調節の障害に関連しており、これは、徐波睡眠の減少、早期の中途覚醒、睡眠の断片化及び睡眠の質の低下をもたらし、ＨＰＡ軸を活性化することによって身体が応答するストレスにつながる。ＨＰＡ活性の増加は、今度は、悪循環を作り出す睡眠障害を誘導及び維持する重要な因子であるコルチゾールの分泌の増加をもたらす。

検討される実施形態は、新規な組成物が補充された健康な対象において行われたヒト臨床試験において実証されたように、コルチゾールのホメオスタシスを調節し、悪循環を断つことによって睡眠の質を改善するために未成熟トウモロコシ葉抽出物を利用する。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を投与された対象は、唾液コルチゾールレベルの統計学的に有意な用量相関性の低下を示した。これらの対象はまた、経口補充の２週間後という早い時期に、睡眠の深い睡眠段階の統計学的に有意な増加を経験した。この唾液コルチゾールの減少及び深い睡眠の相関の増加は、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物が、ＨＰＡ軸の負のフィードバックの調節のホメオスタシス経路の調節及びコルチゾールの減少を介して改善された睡眠の質及び効率をもたらした機構を示す。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の新規性はまた、ヒトの臨床研究で実証された睡眠の徐波睡眠（深い睡眠）段階の統計的に有意な増加をもたらす、ＭＴ１メラトニン受容体よりもＭＴ２メラトニン受容体に対して４倍高い親和性の報告がないという事実から生じる。現実施形態の使用は、ＭＴ２受容体の選択性が観察されたメラトニン受容体に結合する６－ＭＢＯＡ以外の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化が存在することは、深い睡眠時間の臨床的に意味ある有意な増加を増強するということを示す。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド（本研究ではＵＰ１６５と呼ばれる）が富化された検討されている組成物の補充又は使用は、睡眠の深い睡眠段階を約３０分増加させることによって、臨床試験参加者の睡眠の質を改善した。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化されたＵＰ１６５を２５０ｍｇ／日で補充した参加者では、プラセボ群と比較して、４週目に、深い睡眠時間の７倍の増加が観察された。２５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日及びプラセボの研究期間の開始時の深い睡眠時間の総計は、それぞれ６４分、６８分及び５８分であり、補充群もプラセボ群も、一晩当たり良質な睡眠と考えられるレベルではなかったことを示している。４週間の補充後、深い睡眠時間は、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化の２５０ｍｇ／日、５００ｍｇ／日の開示された組成物で、またプラセボ群に対して、それぞれ、９２分、９４分及び６２分に増加することが分かった。良質な睡眠を得るためには、一晩当たり最低９０分間の総計の深い睡眠時間を有さなければならないと考えられている（Ｖｇｏｎｔｚａｓ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｗｈｅａｔｌｅｙ，２００５；Ｙａｎｅｖａ ｅｔ ａｌ．，２００４）。これらのデータは、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化されたＵＰ１６５組成物の補充が、睡眠の深い睡眠段階を増加させることによって、参加者が一晩当たりの良好な睡眠の質を達成するのに役立ったことを明確に示している。

現在検討されている実施形態で開示されている臨床試験の結果によって実証されるように、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を投与された対象は、コルチゾールレベルの統計的に有意な減少を示し、これは睡眠の質の改善を反映している深い徐波睡眠の時間の臨床的に有意な増加をもたらした。実際、これらの２つの因子（コルチゾールのレベル及び睡眠の質）の関連が、唾液コルチゾールレベルの低下及び深い徐波睡眠の改善、したがってより良好な睡眠の質をもたらした本発明者らの臨床試験で観察された。現在検討されている実施形態で開示されている臨床試験では、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のトウモロコシの葉又はシュート抽出物に由来する組成物（ＵＰ１６５）が補充された対象は、唾液コルチゾールレベルと深い睡眠との間に有意な逆相関を示し、睡眠の質及び効率の改善を示唆した。

現在検討されている実施形態では、早朝の概日性上昇に続くコルチゾール濃度の通常の１日という長さでの低下は、プラセボ群でより遅い速度で起こるように見え、及び／又は上昇したままであった。対照的に、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＵＰ１６５組成物の用量を投与された対象は、より速い回復を経験し、唾液コルチゾールのレベルの低下によって実証されるものとして、比較的正常なホメオスタシス機能を考えた。これらの所見は、プラセボ群と比較して有意に長い持続時間の深い徐波睡眠パターンの観察結果によるものであった。現在検討されている実施形態における全体的なデータの解釈は、概日リズムとは無関係に睡眠の質及び効率を改善するためにコルチゾールのレベルを低下させることの重要性を強調している。

睡眠時間及び潜時のためのペントバルビタール処置があるとき又はないときの、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化された様々な用量のトウモロコシの葉又はトウモロコシのシュート抽出物の睡眠補助効果を、マウスにおいて評価した。本明細書に示されるデータは、検討されている組成物がマウスにおいてペントバルビタール誘発性睡眠行動を増強することを実証した。検討されている組成物を用いた催眠下状態のマウスにおける処置の結果として、入眠に必要な持続時間も短縮された。検討している、本明細書に開示されている抽出物の富化は、試験した全投与量（２５０～１０００ｍｇ／ｋｇ）でペントバルビタール誘発性睡眠を増強し、これは、０．５～２ｍｇ／ｋｇの等価メラトニン当量の６－ＭＢＯＡを含むこれらの検討した抽出物における０．２％の濃度の６－ＭＢＯＡの計算に基づいて設計された。

しかしながら、１０００ｍｇ／ｋｇという高い用量レベルでの検討されている組成物の単回経口投与は、眠気を引き起こさず、即時睡眠を誘発しなかった。それにもかかわらず、この前臨床試験は、ヒト等価１日用量に変換された動物試験における２５０ｍｇ／ｋｇの最小有効用量に基づいて少なくとも１，２５０ｍｇ／日の極めて高いヒト１日用量を推定し、睡眠の質及び効率に対する６－ＭＢＯＡの含有量に基づいてＵＰ１６５組成物のための睡眠補助剤における使用の重要性を明確に予測し、教示することができなかった。

現在検討されている実施形態のヒト臨床試験データに示されているように、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化されたＵＰ１６５を補充された対象は、６－ＭＢＯＡを活性成分として使用するインビボ睡眠試験に基づく外挿されたヒト有効投与量の６．２５倍少ない１日当たり２００ｍｇという低い投与量で、総睡眠時間の増加、有意に増加した深い睡眠時間、唾液コルチゾールの減少、及び精神的健康状態の改善を経験した。

この不一致は、ペントバルビタール誘発性睡眠モデルが、ヒトの睡眠の質における組成物の使用を予測又は外挿するための適切なモデルではない可能性があり、又は検討されている組成物がそれらの作用を出させる機構が、陽性対照として使用されたメラトニンとは異なる可能性があるという事実によっても示され得る。ペントバルビタール誘発性であったインビボでの前臨床試験とは異なり、臨床試験は外因性睡眠薬の誘発なしの対象の自然な行動的睡眠パターンに従った。現在検討されている実施形態についてデータが示すように、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドの富化由来のＵＰ１６５組成物の経口投与からのコルチゾールのレベルの低下を伴う臨床試験で観察された改善された睡眠の質及び効率は、動物のインビボでのペントバルビタール誘発性睡眠試験から、予想外であった。

脳におけるメラトニンの生理学的効果は、ＭＴ１及びＭＴ２と呼ばれる高親和性Ｇタンパク質共役受容体の活性化に起因する。ＭＴ１及びＭＴ２受容体は、睡眠の調節において特異的な役割を有する。ＭＴ１受容体の活性化は主に急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠の調節に関与しているが、ＭＴ２受容体はノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠を選択的に増加させる。結果として、選択的リガンドは、睡眠のための治療的可能性を有することができる。ＭＴ２アゴニスト又は部分的なアゴニストは、ＮＲＥＭ関連の睡眠に対して示され得るが、ＭＴ１アゴニスト又は部分的なアゴニストは、ＲＥＭ関連の睡眠障害に対して示され得る（Ｇｏｂｂｉ，Ｃｏｍａｉ，２０１９）。興味深いことに、文献で報告され、発行された米国特許（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ２００９及びＳｈｅｌｂｙ２０２０）で予測されたものとは対照的に、ＭＴ１受容体について現在検討されている実施形態で具体的に行われた受容体結合アッセイの第１のアッセイでは、本発明者らは、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のトウモロコシの葉又はトウモロコシのシュート抽出物に由来する検討されている組成物による予測された親和性よりも高い、ＭＴ１受容体への２－ヨードメラトニン結合の阻害を見出した。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物及び６－ＭＢＯＡについての受容体結合アッセイの濃度を、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物に存在する標準化構成成分（０．２％の６－ＭＢＯＡ）の量に基づいて選択した。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のトウモロコシの葉又はトウモロコシのシュート抽出物に由来する組成物は、５０及び１００μｇ／ｍＬ、０．８１５μＭ及び１．６３μＭの６－ＭＢＯＡに相当する２つの濃度で、ＭＴ１への２－ヨードメラトニン結合を阻害した。これらの濃度では、６－ＭＢＯＡは、驚くべきことに、いずれの濃度でもＭＴ１への２－ヨードメラトニンの結合を阻害することができなかった。これは、ＭＴ１受容体に競合的に結合した６－ＭＢＯＡ以外の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の成分が存在することを示していた。したがって、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化のトウモロコシの葉又はトウモロコシのシュート抽出物に由来する検討されている組成物中に６－ＭＢＯＡ以外の予想外の活性化合物が存在し、協調して働き、臨床的に有意な睡眠の質をもたらすと推測することができる。興味深いことに、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物はまた、ＭＴ１よりもＭＴ２受容体結合親和性の４倍の増加を示した。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のトウモロコシの葉又はトウモロコシのシュート抽出物に由来する組成物は、ＭＴ１受容体について２２９μｇ／ｍＬのＩＣ５０及び１１９μｇ／ｍＬの阻害定数（Ｋｉ）並びにＭＴ２について２８．３μｇ／ｍＬの阻害定数Ｋｉで５６．６μｇ／ｍＬのＩＣ５０を有する用量応答曲線を有した。臨床データに見られるように、プラセボ群と比較して、ＵＰ１６５を補充した参加者は、睡眠の深い睡眠段階を長期間経験し、このことは、順次参加者が翌日のパフォーマンス及び全般的な健康状態の向上のためにより良好に備えることを促した。ＵＰ１６５補充群で観察された深い睡眠時間の増加は確かに、ＭＴ２受容体に対するＵＰ１６５の４倍高い親和性の直接的な反映を有し、これは活性化された場合に深い睡眠を促進することが知られている。

実施例６に示すように、ＵＰ１６５組成物からの活性画分における化合物の単離及び精製を誘導するバイオアッセイにより、精製された個々のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが得られ、画分はフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドの両方のみを含むものと比較して、メラトニン受容体結合活性に対する効力がはるかに低下した。したがって、フェニルプロパノイド酸とベンゾオキサジノイドの両方の共存は、メラトニン受容体結合活性に必須である。これら２種類の分子フェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドは、投与後にメラトニン受容体の結合に一緒に作用する「プロドラッグ」機構として働くことができる。

これらの検討されている実施形態に示されるデータ（二重盲検プラセボ対照臨床試験）は、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化された検討されている組成物を参加者に補充すると、プラセボ群と比較して、睡眠の質の統計的に有意な改善がもたらされることを示した。４週間の補充期間の終わりまでに、ＵＰ１６５群の参加者は、総睡眠時間、睡眠の質及び全体的な健康状態の両方において、プラセボ群の参加者よりも有意に多くの利益を得た。

深い徐波睡眠（ＳＷＳ）段階が存在する睡眠のノンレム段階でかなりの時間が費やされるので、この段階に直接影響を及ぼす生成物は、脳の回復（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ、ｒｅｃｏｖｅｒｙ）、記憶の維持と強化、細胞の若返り、免疫強化、及び重要な代謝調節のために臨床的に意味のある結果をもたらす。断片化された質の低い睡眠の結果として正常な生理学的回復を達成できないことは、参加者の全体的な気分の状態及び健康状態に深刻な結果をもたらす。睡眠追跡装置からの深い睡眠及び総睡眠時間などの改善された睡眠の質の所見はまた、プラセボを補充した参加者と比較して、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化されたＵＰ１６５組成物の結果として、睡眠改善の質及び効率の１０倍の増加を示す、参加者のＰＳＱＩ質問票によって検証された。やはり、個々の睡眠追跡装置から客観的尺度を実証しながら、参加者が気分プロフィール検査質問票を使用して精神的健康状態について尋ねられたとき、参加者はベースラインと比較して気分の状態及び健康状態の統計的に有意な改善をもたらした（２５０ｍｇ／日で３７～５８％の改善及び５００ｍｇ／日で３６～４２％の改善）が、一方でプラセボ群の改善は非常に最小であり（９～１５％の改善）、統計的に有意ではなかった。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが富化された開示された組成物は、１つ以上のベンゾオキサジノイドが富化されており、６－ＭＢＯＡを本明細書で検討される質のマーカーとして利用することができる。検討されているベンゾオキサゾリノノイドは、水、メタノール、エタノール、アセトン、アルコール、水混合溶媒若しくはそれらの組み合わせを含む任意の適切な溶媒又は超臨界流体を用いて、トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉から抽出される。検討されている実施形態で、トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物は、約０．０１％～約９９．９％のベンゾオキサジノイドを含む。トウモロコシのシュート又は未成熟なトウモロコシの葉から単離された検討されているベンゾオキサジノイドは、以下の、限定されずに含むベンゾオキサゾール、６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾロール（ＭＢＯＡ）；２－ベンゾオキサゾロール（ＢＯＡ）；４－メチルベンゾオキサゾール；２，４－ジメチルベンゾオキサゾール；２，６－ジメチルベンゾオキサゾール；２，６－ベンゾオキサゾールジオール；２，４－ベンゾオキサゾールジオール；４－アセチル－２（３Ｈ）－ベンゾオキサゾロン；６－メトキシ－Ｎ－メチル－２（３Ｈ）－ベンゾオキサゾロン；３－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾリン－２（３Ｈ）－オン；２－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシベンゾオキサゾール；５，６－ジメトキシ－２－ベンゾオキサゾリノン；３，６－ジメトキシベンゾオキサゾリン－２（３Ｈ）－オン；５－クロロ－６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾリノン；トレハラミン又はその組み合わせのグリコシドである。

現在検討されている実施形態に開示されているトウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物は、本明細書で検討されるＨＭＢＯＡ－Ｇｌｃを含む１つ以上のベンゾオキサジノイドグリコシドが富化されている。トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物から単離された検討されているベンゾオキサジノノイドは、水、メタノール、エタノール、アセトン、アルコール、水混合溶媒若しくはそれらの組み合わせを含む任意の適切な溶媒、又は超臨界流体で、抽出される。検討されている実施形態では、トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物は、約０．０１％～約９９．９％のベンゾオキサジノイドグリコシドを含み、トウモロコシ抽出物から単離される検討されているベンゾオキサジノイドグリコシドは、以下の、７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（Ｒ）－体２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド（ＨＭＢＯＡ－Ｇｌｃ）、２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体；Ｎ－ヒドロキシ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、Ｎ－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、カパメンシンＡ，Ｎ－メトキシ－７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、モノシリノールＡ、モノシリノールＢ、Ｎ－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシ－２，６，７－トリヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、Ｎ－ヒドロキシ－７，８－ジメトキシ－２，７，８－トリヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、ブレファリン（ＨＢＯＡ－Ｇｌｃ）、Ｎ－ヒドロキシ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｓ）－体－２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、２，５－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、６－ヒドロキシブレファリン、７－ｍｅエーテル（ｍｅ ｅｔｅｒ）；２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ガラクトピラノシド、７－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（ｓ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、７－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｓ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、ベンゾオキサシストール、７，８－ジメトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、Ｎ－メトキシ－７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド、Ｎ－ヒドロキシ－７，８－ジメトキシ－２，７，８－トリヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）－体、２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド又はその組み合わせを含むがこれらに限定されないより多くのベンゾオキサジノイド化合物の１つ又は組み合わせのグリコシドである。

トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物は、本明細書で検討されるように、限定されないがより多くの桂皮酸、クマリン酸、フェルラ酸、フロレト酸の１つ又は組み合わせを含む１つ以上のフェノール酸、特にフェニルプロパノイド酸が富化されている。トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物から単離された検討されているフェニルプロパノイド酸は、水、メタノール、エタノール、アセトン、アルコール、水混合溶媒若しくはそれらの組み合わせを含む任意の適切な溶媒、又は超臨界流体で、抽出される。検討される実施形態では、トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物は、約０．０１％～約９９．９％のフェニルプロパノイド酸を含み、トウモロコシのシュート又は未成熟のトウモロコシの葉の抽出物から単離される検討されているフェニルプロパノイド酸は、限定されないが、例えば以下の、桂皮酸、クマリン酸、フェルラ酸、フロレチン酸、７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；３－（４－アミノフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－（２－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－（３－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、ｍ－クマル酸、２－オキソ－３－フェニルプロパン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸、３－（２－ヒドロキシフェニル）プロパン酸、３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン酸；（ξ）－体、桂皮酸エチル、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、Ｍｅエーテル、ｐ－メトキシ桂皮酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエステル、３－（２－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、Ｍｅエーテル、ペプリドフロロンＤ、α－（ヒドロキシイミノ）ベンゼンプロパン酸、３－ヒドロキシ－３－（２－メチルフェニル）プロペンアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、α－（ヒドロキシイミノ）ベンゼンプロパン酸、３－ヒドロキシ－３－（２－メチルフェニル）プロペンアミド、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、イソパラフィン酸、グレビル酸、４－ヒドロキシフェニルピルビン酸、アンテノビル酸、３－（３，５－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－（４－メトキシフェニル）プロパン酸、２－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；（Ｒ）－体、２－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；（Ｓ）－体、２，４－ジヒドロキシヒドロケイ皮酸、３，４－ジヒドロキシヒドロケイ皮酸、２－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；（ξ）－体、２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；（±）－体、２－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；（Ｓ）－体、３－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－ホルミル－４－ヒドロキシ桂皮酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｅｔエステル、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、フェルラミド、４－ヒドロキシ－３－メトキシシンナミド、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、イソフェルラ酸、ｏ－フェルラ酸、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエステル、２－ホルミル－３－ヒドロキシベンゼンプロパン酸、３－（２，５－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；Ｍｅエステル、３－（４－ヒドロキシフェニル）－３－オキソプロパン酸；Ｍｅエステル、３－オキソ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソプロパン酸；Ｍｅエステル、グラビキノン、３－（３，５－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエステル、α－オキシイミノチロシン、３－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸；（Ｒ）－体、ダンシェンスアンＡ、カフェイン酸ビニル、プシラリン酸（ｐｓｉｌａｌａｔｅ）メチル、３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエーテル、Ｅｔエステル、３－（２－カルボキシ－３－ヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｅｔエステル、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエステル、３－（２，５－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；２－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、４’－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、Ｍｅエステル、３－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、４－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（２，６－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、ジ－Ｍｅエーテル、３－（２－ホルミル－３－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；Ｍｅエステル、３－ニトロ－ｐ－クマリン酸、３－（３－カルボキシフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸；（Ｒ）－体、５－ヒドロキシフェルラ酸、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソプロパン酸；（Ｅ）－エノール体、Ｍｅエステル、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソプロパン酸；（Ｚ）－エノール体、Ｍｅエステル、２，４－ジヒドロキシ－５－メトキシ桂皮酸、３，４－ジメトキシヒドロ桂皮酸、３－（２，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸；４－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、２－メトキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン酸、ラチフォリチニンＢ、３－ニトロフロレト酸、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）グリセリン酸、３－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－２－プロペナル、４－（２，３－ブタジエニルオキシ）桂皮酸、コルプコール、メチル３－（４－メトキシ－２－ビニルフェニル）プロパン酸塩、３－メトキシ－２－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３－メトキシ－４，５－メチレンジオキシ桂皮酸、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｅｔエステル、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、ジ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、ジ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（２，５－ジヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；５－Ｅｔエーテル、Ｍｅエステル、３－［（４－メチルチオ）フェニル］－２－ブテン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエステル、ベーメリン、シナピン酸、３－（３，４，５－トリヒドロキシフェニル）－２－プロパン酸；（Ｚ）－体、３，５－ジ－Ｍｅエーテル、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸；ジ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパン酸；Ｍｅエステル、３－（２－ヒドロキシ－３，４－ジメトキシフェニル）プロパン酸、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸；（ξ）－体、Ｅｔエステル、タラキサホリン、３－（２，４，５－トリヒドロキシフェニル）プロパン酸；５－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、ピソニノールＩ、２－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパン酸、２－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパン酸；（ξ）－体、３－（２，３－ジヒドロ－２－イソプロペニル－５－ベンゾフラニル）－２－プロペン酸、３－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、ドルパシン、ウタイピラノールＡ、１－［３－（２－ヒドロキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン、３－（３，４，５－トリヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、３，４－メチレン、５－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－メトキシ－２－（３，４－メチレンジオキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ｍｅエステル、ヒドロキシ酢酸；Ｏ－（４－ヒドロキシ－Ｅ－シンナモイル）、Ｍｅエステル、カフェ酸イソブチル、シントリアミド、４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－ピルボイル安息香酸、トランス－カフェオイルグリコール酸、３－（３－カルボキシ－４－ヒドロキシフェニル）－２－メトキシ－２－プロペン酸、２，４，５－トリメトキシ桂皮酸、３，４，５－トリメトキシ桂皮酸、３－（２，４，５－トリヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、トリ－Ｍｅエーテル、シナピン酸メチル、３－（２，３，４－トリヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、トリ－Ｍｅエーテル、４－エトキシ－３，５－ジヒドロキシ桂皮酸メチル、ミクロインテジェリンＡ、ラティフォリシニンＡ、ジヒドロフェルラ酸プロピル、３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）プロパン酸；ジ－Ｍｅエーテル、Ｅｔエステル、３－フェニル－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、ベンジルエステル、３，４，５－トリメトキシジヒドロ桂皮酸、２，４，５－トリメトキシジヒドロ桂皮酸、３’－Ｏ－メチルタラキサフォリン、チェトイソコリスミン、ｏ－ヒドロキシニトロパプリン、２－クロロ－３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパン酸；（ξ）－体、４－プレニルオキシ桂皮酸メチル、ドルパシンメチルエステル、Ｚ－ドルパシンメチルエステル、パルビフローラル、２，４－ジヒドロキシ－３－プレニル桂皮酸；（Ｅ）－体、３，４－ジヒドロキシ－５－プレニル桂皮酸；（Ｅ）－体、フィンブリエーテルＣ、３－（３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－１－ベンゾピラン－６－イル）－２－プロペン酸、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；４－Ｏ－（３－メチル－２－ブテニル）、Ｍｅエステル、ウタイピラノール、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、Ａｃ、Ｍｅエステル、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸；４－メチルペンチルエステル、２，３－ジヒドロキシプロパン酸；（ξ）－体、２－Ｏ－（４－ヒドロキシ－Ｅ－シンナモイル）、２，３－ジヒドロキシプロパン酸；（ξ）－体、２－Ｏ－（４－ヒドロキシ－Ｚ－シンナモイル）、２－（２－ホルミル）－３－オキソブチル－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル安息香酸、トランス－フェルロイルグリコール酸、ヒドロキシ酢酸；Ｏ－（３，４－ジヒドロキシ－Ｅ－シンナモイル）、Ｍｅエステル、トランス－イソフェルロイルグリコール酸、３－（２，４，５－トリヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、トリ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３，４，５－トリメトキシ桂皮酸メチル、３－（３，４，５－トリヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｚ）－体、トリ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（２，３，４－トリヒドロキシフェニル）－２－プロペン酸；（Ｅ）－体、トリ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、シナピン酸エチル、３－（３，４，５－トリヒドロキシフェニル）プロパン酸；３’，４’－メチレン、５’－Ｍｅエーテル、Ｅｔエステル、３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシフェニル）オキシランカルボン酸；（２ξ，３ξ）－体、Ｍｅエステル、ラバンドゥナト、３－（２，４，５－トリヒドロキシフェニル）プロパン酸；トリ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－（３，４，５－トリヒドロキシフェニル）プロパン酸；トリ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、（Ｅ）－ｐ－クマリン酸ベンジル、（Ｚ）－ｐ－クマリン酸ベンジル、４－ヒドロキシ－３，５－ジニトロヒドロ桂皮酸、３－ヒドロキシ－３－（３，４，５－トリヒドロキシ
フェニル）プロパン酸；（Ｒ）－体、３’，５’－ジ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、３－ヒドロキシ－３－（３，４，５－トリヒドロキシフェニル）プロパン酸；（Ｓ）－体、３’，５’－ジ－Ｍｅエーテル、Ｍｅエステル、又はそれらの組み合わせの、より多い化合物の１つ又は組み合わせである。

ベンゾオキサジノイドは、以下－単独で、又は互いに組み合わせて、トウモロコシ、コムギ、ライムギ、イネ、オオムギ、カラスムギ、穀類、ハトムギ、ソルガム植物及び他の植物、例えばゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、オリザ種、オリザ・サティヴァ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）、オリザ・グラベリマ（Ｏｒｙｚ ｇｌａｂｅｒｒｉｍａ）、オリザ・オーストラリエンシス（Ｏｒｙｚ ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ）、オリザ・ブラキヤンサ（Ｏｒｙｚ ｂｒａｃｈｙａｎｔｈａ）、セカレ・セレアーレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）、アカンサス・アルボレウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ａｒｂｏｒｅｕｓ）、アカンサス・イリシフォリウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｉｌｌｉｃｉｆｏｌｉｕｓ）、アベナ・サティバ（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）、アベナ・アビシナカ（Ａｖｅｎａ ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）、アヴェナ・ビザンチン（Ａｖｅｎａ ｂｙｚａｎｔｉｎｅ）、アベナ・ヌダ（Ａｖｅｎａ ｎｕｄａ）、アベナ・ストリゴサ（Ａｖｅｎａ ｓｔｒｉｇｏｓａ）、ホーディアム・ヴァルガレ（Ｈｏｒｄｅｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）、コイクス・ラクリマ－ジョビ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｈｒｙｍａ－ｊｏｂｉ）、トリーティクム・アエスティウム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍ）、トリーティクム・コンパクタム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｃｏｍｐａｃｔｕｍ）、トリーティクム・スファエロコッカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｓｐｈａｅｒｏｃｏｃｃｕｍ）、トリーティクム・トゥラニカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｔｕｒａｎｉｃｕｍ）、ソルガム・バイカラー（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）、及びバルサモシトラス・パニキュレイト（Ｂａｌｓａｍｏｃｉｔｒｕｓ ｐａｎｉｃｕｌａｔｅ）、ペリストロフ・ロックスブルギアナ（Ｐｅｒｉｓｔｒｏｐｈｅ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉａｎａ）；ストロビランテス・クシア（Ｓｔｒｏｂｉｌａｎｔｈｅｓ ｃｕｓｉａ）、スコピア・ダルシス（Ｓｃｏｐａｒｉａ ｄｕｌｃｉｓ）、ロベリア・キネンシス（Ｌｏｂｅｌｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、レマス・キネンシス（Ｌｅｙｍｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、マリンスポンジ・オーシャナピア種（ｍａｒｉｎｅ ｓｐｏｎｇｅ Ｏｃｅａｎａｐｉａ）又はそれらの組み合わせの苗木及び全植物部分－の少なくとも１つから誘導、取得、又は選択されると検討される。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化の検討されている組成物は、以下を含むがこれらに限定されない植物の種の少なくとも１つ、又は植物の以下の種の少なくとも１つからの抽出物から誘導、取得、抽出又は選択されることが検討され、トウモロコシ、コムギ、ライムギ、イネ、オオムギ、カラスムギ、穀類、ハトムギ、ソルガム植物及び他の植物、例えばゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、オリザ種、オリザ・サティヴァ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）、オリザ・グラベリマ（Ｏｒｙｚ ｇｌａｂｅｒｒｉｍａ）、オリザ・オーストラリエンシス（Ｏｒｙｚ ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ）、オリザ・ブラキヤンサ（Ｏｒｙｚ ｂｒａｃｈｙａｎｔｈａ）、セカレ・セレアーレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）、アカンサス・アルボレウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ａｒｂｏｒｅｕｓ）；アカンサス・エブラクテアトゥス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｅｂｒａｃｔｅａｔｕｓ）、アカンサス・イリシフォリウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｉｌｌｉｃｉｆｏｌｉｕｓ）、アカンサス・モリス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｍｏｌｌｉｓ）、アベナ・サティバ（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）、アベナ・アビシナカ（Ａｖｅｎａ ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）、アヴェナ・ビザンチン（Ａｖｅｎａ ｂｙｚａｎｔｉｎｅ）、アベナ・ヌダ（Ａｖｅｎａ ｎｕｄａ）、アベナ・ストリゴサ（Ａｖｅｎａ ｓｔｒｉｇｏｓａ）、ホーディアム・ヴァルガレ（Ｈｏｒｄｅｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）、コイクス・ラクリマ－ジョビ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｈｒｙｍａ－ｊｏｂｉ）、トリーティクム・アエスティウム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍ）、トリーティクム・コンパクタム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｃｏｍｐａｃｔｕｍ）、トリーティクム・スファエロコッカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｓｐｈａｅｒｏｃｏｃｃｕｍ）、トリーティクム・トゥラニカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｔｕｒａｎｉｃｕｍ）、ソルガム・バイカラー（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）、アグロパイロン・レペンズ（Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ ｒｅｐｅｎｓ）、ブレファリス・エデュリス（Ｂｌｅｐｈａｒｉｓ ｅｄｕｌｉｓ）、バルサモシトラス・パニキュレイト（Ｂａｌｓａｍｏｃｉｔｒｕｓ ｐａｎｉｃｕｌａｔｅ）、ペリストロフ・ロックスブルギアナ（Ｐｅｒｉｓｔｒｏｐｈｅ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉａｎａ）；ストロビランテス・クシア（Ｓｔｒｏｂｉｌａｎｔｈｅｓ ｃｕｓｉａ）；ラミウム・ガレオブドロン（Ｌａｍｉｕｍ ｇａｌｅｏｂｄｏｌｏｎ）、ロベリア・キネンシス（Ｌｏｂｅｌｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、レマス・キネンシス（Ｌｅｙｍｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、アフェランドラ菌種（Ａｐｈｅｌａｎｄｒａ ｓｐｐ）、スコパリア・ダルシス（Ｓｃｏｐａｒｉａ ｄｕｌｃｉｓ）、カパリス・シッキメンシス菌種（Ｃａｐｐａｒｉｓ ｓｉｋｋｉｍｅｎｓｉｓ ｓｓｐ）、真菌の種、モノシリウム属（Ｍｏｎｏｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ）、マリンスポンジ・オーシャナピア種（ｍａｒｉｎｅ ｓｐｏｎｇｅ Ｏｃｅａｎａｐｉａ ｓｐ．）又はそれらの組み合わせである。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化の検討されている組成物は、限定されないが、苗木、シュート、植物種子からの発芽物、発芽した穀粒の芽、未熟な葉、成熟した葉、全植物、根、種子、花、茎、茎皮、根皮、絹、穀粒、発芽した穀粒の毛根、幹細胞、細胞培養組織又はそれらの任意の組み合わせ、トウモロコシ、コムギ、ライムギ、イネ、オオムギ、カラスムギ、穀類、ハトムギ、ソルガム植物及び他の植物の種、例えば、限定されることなく、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、オリザ種、オリザ・サティヴァ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）、オリザ・グラベリマ（Ｏｒｙｚ ｇｌａｂｅｒｒｉｍａ）、オリザ・オーストラリエンシス（Ｏｒｙｚ ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ）、オリザ・ブラキヤンサ（Ｏｒｙｚ ｂｒａｃｈｙａｎｔｈａ）、セカレ・セレアーレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）、アカンサス・アルボレウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ａｒｂｏｒｅｕｓ）；アカンサス・エブラクテアトゥス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｅｂｒａｃｔｅａｔｕｓ）、アカンサス・イリシフォリウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｉｌｌｉｃｉｆｏｌｉｕｓ）、アカンサス・モリス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｍｏｌｌｉｓ）、アベナ・サティバ（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）、アベナ・アビシナカ（Ａｖｅｎａ ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）、アヴェナ・ビザンチン（Ａｖｅｎａ ｂｙｚａｎｔｉｎｅ）、アベナ・ヌダ（Ａｖｅｎａ ｎｕｄａ）、アベナ・ストリゴサ（Ａｖｅｎａ ｓｔｒｉｇｏｓａ）、ホーディアム・ヴァルガレ（Ｈｏｒｄｅｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）、コイクス・ラクリマ－ジョビ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｈｒｙｍａ－ｊｏｂｉ）、トリーティクム・アエスティウム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍ）、トリーティクム・コンパクタム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｃｏｍｐａｃｔｕｍ）、トリーティクム・スファエロコッカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｓｐｈａｅｒｏｃｏｃｃｕｍ）、トリーティクム・トゥラニカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｔｕｒａｎｉｃｕｍ）、ソルガム・バイカラー（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）、アグロパイロン・レペンズ（Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ ｒｅｐｅｎｓ，）、ブレファリス・エデュリス（Ｂｌｅｐｈａｒｉｓ ｅｄｕｌｉｓ）、バルサモシトラス・パニキュレイト（Ｂａｌｓａｍｏｃｉｔｒｕｓ ｐａｎｉｃｕｌａｔｅ）、ペリストロフ・ロックスブルギアナ（Ｐｅｒｉｓｔｒｏｐｈｅ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉａｎａ）；ストロビランテス・クシア（Ｓｔｒｏｂｉｌａｎｔｈｅｓ ｃｕｓｉａ）；ラミウム・ガレオブドロン（Ｌａｍｉｕｍ ｇａｌｅｏｂｄｏｌｏｎ）、ロベリア・キネンシス（Ｌｏｂｅｌｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、レマス・キネンシス（Ｌｅｙｍｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、アフェランドラ菌種（Ａｐｈｅｌａｎｄｒａ ｓｐｐ）、スコパリア・ダルシス（Ｓｃｏｐａｒｉａ ｄｕｌｃｉｓ）、カパリス・シッキメンシス菌種（Ｃａｐｐａｒｉｓ ｓｉｋｋｉｍｅｎｓｉｓ ｓｓｐ）、真菌の種、モノシリウム属（Ｍｏｎｏｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ）、マリンスポンジ・オーシャナピア種（ｍａｒｉｎｅ ｓｐｏｎｇｅ Ｏｃｅａｎａｐｉａ ｓｐ．）又はそれらの組み合わせを含む、いずれかの適切な１つ以上の供給源から取得、誘導又は抽出される。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上ベンゾオキサジノイドが富化された検討されている組成物は、トランスジェニック微生物、Ｐ４５０酵素、糖転移酵素又は酵素の組み合わせ、微小細菌によって、低炭素ユニットから、合成され、代謝され、生分解され、生物変換され、生体内変換され、生合成される。

検討されている組成物は、組成物の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスを確立及び調節し、それにより、不安、うつ、疲労、便秘、膨満又は下痢などの胃腸の不調、頭痛、心疾患、高血圧、易刺激性、記憶及び集中力の障害、性欲減退、勃起不全又は不規則な月経及び排卵などの生殖の問題、睡眠困難、運動からの遅い回復、摂食障害及び体重の増加を含むがこれに限定されない、慢性的に高いコルチゾールの症状の改善をもたらす組成物が開示される。

検討されている組成物は、組成物の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、睡眠の深い睡眠段階を増強することによって睡眠の質を改善し、総睡眠時間及び深い睡眠時間を増加させ、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）及び気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）によって測定される全体的な精神的健康状態を改善し、前向きな気分を支援し、感情的健康状態を増強し、哺乳動物において製剤中のバイオマーカー－セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡのホメオスタシスを維持することが開示される。

検討されている組成物は、組成物の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、不眠症、過眠症、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、非２４時間睡眠覚醒障害、周期性四肢運動障害、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、パラソムニア、夜驚症、睡眠時遊行症、悪夢、睡眠摂食障害、睡眠時幻覚、睡眠麻痺、寝言、レム睡眠行動障害を含むがこれらに限定されない睡眠障害を予防及び治療することが開示される。

以上及び以下の説明では、本開示の様々な実施形態の充分な理解を成すために、ある特定の詳細を述べている。しかしながら、当業者は、検討される実施形態がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。

本明細書において、任意の濃度の範囲、パーセンテージの範囲、比の範囲、又は整数の範囲は、別段の指示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適切な場合にはその分数（整数の１／１０及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。また、ポリマーサブユニット、サイズ又は厚さなどの任意の物理的特徴に関する本明細書に列挙された任意の数の範囲は、別段に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」及び「本質的にからなる」という用語は、別段に明記しない限り、示された範囲、値、又は構造の±２０％を意味する。本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ａ」という用語は、列挙された構成要素の「１つ以上」を指すことを理解されたい。代替性（例えば、「及び／又は」）の使用は、代替物のいずれか、両方、又はそれらの任意の組み合わせを意味すると理解されるべきである。文脈がそうでないことを求めない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語及びその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」及び「有する（ｈａｖｅ）」のような同義語及びその変形は、オープンで包括的な意味、すなわち、「含むが限定されない」で解釈されるべきである。

本明細書を通して、「一実施形態」、「実施形態」又は「検討されている実施形態」に対する言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、企図されている本実施形態の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」又は「検討されている実施形態」という語句の出現は、必ずすべてが同じ実施形態を指しているというわけではない。

「プロドラッグ」という用語はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたときにインビボで本開示の活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本開示の化合物のプロドラッグは、修飾が日常的な操作又はインビボのいずれかで本開示の親化合物に対して切断されるように、本開示の化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、本開示の化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに、切断されて遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合する、本開示の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体、又は本開示の化合物のアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。

「安定的な化合物」及び「安定的な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離及び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに充分に頑強な化合物を示すことを意味する。

「バイオマーカー」又は「マーカー」成分又は化合物は、開示された植物、植物抽出物、又は本発明の組成物の質、一貫性、完全性、安定性、及び／又は生物学的機能を制御するために利用される２～３種の植物抽出物と組み合わせた組成物の１つ以上の固有の化学的成分又は化合物を示すことを意味する。質のマーカー化合物は、意図する使用方法に直接関連する生物活性化合物ではない場合がある。

「哺乳動物」には、ヒトと、実験動物又は家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）などの家畜動物、及び野生生物などの非家畜動物の両方とが含まれる。

「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載された要素、構成要素、事象又は状況が生じることも、また生じないこともあるということを意味し、また、その説明が、その要素、構成要素、事象又は状況が生じる場合と、それらが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、その説明が置換されたアリールラジカル及び置換を有しないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

「薬学的又は栄養補助的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」には、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれ、これらはヒト又は家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている。

「薬学的又は栄養補助食品的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的又は栄養補助食品的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又は他の点で望ましくないものではなく、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンフル酸、カンフル－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などで形成される塩を指す。

「薬学的又は栄養補助食品的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。特定の実施形態において、無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２ジメチルアミノエタノール、２ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎエチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に有用な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

多くの場合、結晶化は、本開示の化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物の１つ以上の分子を溶媒の１つ以上の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、この場合、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、検討されている本実施形態の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、並びに対応する溶媒和形態として存在し得る。本開示の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、他の場合には、本開示の化合物は、単に付随的な水を保持するか、又は水と何らかの付随的な溶媒との混合物であってもよい。

「医薬組成物」又は「栄養補助食品組成物」は、本開示の化合物と、生物学的に活性化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するための当技術分野で一般的に認められている培地との製剤を指す。例えば、本開示の医薬組成物は、政府機関によって検討及び承認された、独立した組成物として、又は処方薬、市販（ＯＴＣ）薬、植物薬、ハーブ医薬品、自然薬、ホメオパシー剤、又はいずれかのその他の形式のヘルスケア製品の成分として製剤化又は使用できる。本開示の例示的な栄養補助食品組成物は、独立した組成物として、又は食品、機能性食品、飲料、バー、食品フレーバー、医療的食品、食餌補助食品、又はハーブ製品の栄養又は生物活性成分として、製剤化又は使用され得る。当技術分野で一般に受け入れられている媒体は、そのためのすべての薬学的に又は栄養補助食品的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。

前述のように、「富化」は、抽出又は他の調製前の植物材料又は他の供給源の重量に見られる１つ以上の活性化合物の量と比較して、少なくとも２倍から約１０００倍までの１つ以上の活性化合物の増加を有する植物抽出物又は他の調製物を指す。特定の実施形態では、抽出又は他の調製前の植物材料又は他の供給源の重量は、乾燥時の重量、湿潤時の重量、又はそれらの組み合わせであり得る。

本明細書で使用される場合、「主要有効成分」又は「主要活性成分」は、植物抽出物若しくは他の調製物において見出されるか、又は植物抽出物若しくは他の調製物が富化されている、少なくとも１つの生物学的活性が可能な１つ以上の活性化合物を指す。特定の実施形態では、富化抽出物の主要活性成分は、その抽出物に富化された１つ以上の活性化合物である。一般に、１つ以上の主要活性成分は、他の抽出物成分と比較して、１つ以上の測定可能な生物学的活性又は効果の大部分（すなわち、５０％超、又は２０％又は１０％、又は１％又は０．０５％）を直接的又は間接的に付与する。特定の実施形態では、主要活性成分は、抽出物の重量パーセントでは少ない成分（例えば、抽出物に含まれる成分の５０％、２５％、又は１０％、又は５％、又は１％、又は０．２％、又は０．０５％未満）であり得るが、依然として所望の生物学的活性の大部分をもたらすことができる。主要活性成分を含有する本開示の任意の組成物はまた、富化組成物の薬学的活性又は栄養補助食品活性に寄与してもしなくてもよいが、主要活性成分のレベルには寄与せず、主要活性成分単独では、主要活性成分の非存在下で有効ではない可能性がある微量活性成分を含有し得る。

「有効量」又は「治療有効量」とは、ヒトなどの哺乳動物に投与した場合に、１）夜間及び／又は日内に、血漿、尿又は唾液のコルチゾールレベルの低下、３）視床下部－下垂体－副腎軸の調節、４）深い徐波睡眠などの睡眠の非急速眼球運動の段階への影響、５）睡眠の急速眼球運動の段階への活性及び６）夜間覚醒の低下などの経路のいずれか１つ又は組み合わせを通して睡眠障害、断片化、質及び効率を改善するのに十分な本開示の化合物又は組成物の量を指す。

「治療有効量」を構成する本開示の化合物、抽出物又は組成物の量は、生物活性化合物、又は標準化抽出物、又はエタノール抽出物、又は治療されている状態のバイオマーカー及びその重症度、投与様式、治療期間、又は治療される対象の年齢に応じて変わるが、当業者は、自身の知識及び本開示を考慮して日常的に決定することができる。特定の実施形態では、「有効量」又は「治療有効量」は、哺乳動物の体重に対する生物活性化合物又は抽出物の量（すなわち、０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、又は０．１ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇ、又は２００ｍｇ／ｋｇ、又は５００ｍｇ／ｋｇ、又は１，０００ｇ／ｋｇ）として実証され得る。ヒト等価１日投与量は、動物及びヒトの総合的な体面積及び体重の相違を考慮して、ＦＤＡガイドラインを利用して動物研究における「有効量」又は「治療有効量」から外挿することができる。

本明細書で使用される場合、「食餌補助食品」は、天然の状態若しくは生物学的過程、又は構造的及び機能的完全性、生物学的機能若しくは表現型の状態のバランスを崩した若しくは損なわれた、又は抑制された若しくは損なわれた若しくは過剰刺激されたことに関連する特定の状態を改善する、促進する、増加させる、管理する、制御する、維持する、最適化する、改変する、減少させる、阻害する、均衡させる生成物である（すなわち、疾患を診断、治療、緩和、治癒、又は予防するために使用されない）。例えば、睡眠に関して、食餌補助食品を使用して、睡眠及び神経内分泌系の任意の成分を調節、維持、管理、均衡化、抑制又は刺激して、睡眠障害、断片化、覚醒、多動及び／又はＨＰＡ軸の乱れ及びコルチゾールレベルの増加を助長するであろう因子を補正することによって、睡眠の質、効率及び持続時間の改善をもたらすことができる。特定の実施形態では、食餌補助食品は、食品、機能性食品、医療用食品の特別なカテゴリーであり、薬物ではない。

本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」は、関心対象の疾患又は状態を有する哺乳動物、例えばヒトにおける関心対象の疾患又は状態の治療を指し、（ｉ）特に、そのような哺乳動物が状態の素因を有するが、それを有するとまだ診断されていない場合に、疾患又は状態が哺乳動物において発生するのを予防すること；（ｉｉ）疾患又は状態を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；（ｉｉｉ）疾患又は状態を軽減又は改変すること、すなわち、疾患又は状態の後退を引き起こすこと；又は（ｉｖ）基礎疾患又は状態に対処することなく、疾患又は状態に起因する症状を軽減すること（例えば、不眠症などの睡眠障害と診断された患者の睡眠の質及び効率を改善すること）；（ｖ）ＨＰＡ軸のホメオスタシスの調節のバランスをとること、又は疾患若しくは状態の表現型を変化させることを含む。

本明細書で使用される場合、「疾患」及び「状態」という用語は互換的に使用され得るか、又は特定の疾病又は状態が既知の原因物質を有しておらず（そのため病因はまだ解明されていない）、したがって、疾患としてはまだ認識されていないが、望ましくない状態又は症候群としてのみ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ特定の一連の症状が同定されている可能性があるという点で異なり得る。疾患又は状態は、不眠症などの急性のものであり得、また加齢によって引き起こされる睡眠障害などの慢性のものであり得る。ホメオスタシスの不均衡からの損なわれた視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸機能は、疾患又は状態を引き起こし得るか、又は哺乳動物をより感受性の高い神経障害にし得るか、又は睡眠障害に直接的若しくは間接的に関連する、より急性的若しくは慢性的なコルチゾールの上昇をもたらし得る。

本明細書で使用される場合、「統計的有意性」は、スチューデントのｔ検定を使用して計算した場合の０．０５以下のｐ値を指し、測定されている特定の事象又は結果が偶然に生じた可能性が低いことを示す。

投与の目的のために、検討されている本実施形態の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよく、又は医薬組成物若しくは栄養補助食品組成物として製剤化され得る。検討されている本実施形態の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、これらの検討されている実施形態に記載されている構造の化合物と、薬学的又は栄養補助食品的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む。本明細書に記載されている構造の化合物は、関心対象の特定の疾患又は状態を治療するのに有効な量で、すなわち、一般に、良好な睡眠の質及び効率並びにＨＰＡ軸ホメオスタシス又は本明細書に記載される他の関連する適応症のいずれかを促進するのに十分な量で、一般に患者に対して許容可能な毒性で、組成物に存在する。

純粋な形態又は適切な医薬組成物若しくは栄養補助食品組成物における本開示の化合物若しくは組成物又はそれらの医薬的若しくは栄養補助食品的に許容される塩の投与は、同様の有用性を与えるための薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、行うことができる。本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、本開示の化合物を適切な薬学的又は栄養補助食品的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体又は気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、飲料、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、クリーム、ローション、チンキ剤、サシェ、すぐに飲用可能な調製物、マスク、ミクロスフェア及びエアロゾルに製剤化することができる。そのような医薬組成物又は栄養補助食品組成物を投与する典型的な経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣又は鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内での注射又は注入技術を含む。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、組成物を患者に投与すると、その中に含まれている活性成分が生物学的に利用可能になるように製剤化される。対象又は患者又は哺乳動物に投与される組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単一の投与単位であり得、エアロゾル形態の本開示の化合物又は抽出物又は２～３の植物抽出物の組成物の容器は、複数の投与単位を保持し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、又は明白なものであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれかの事象で、この検討されている実施形態の教示に従って関心対象の疾患又は状態を治療するための治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的若しくは栄養補助食品上許容される塩を含有する。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、固体又は液体の形態であり得る。一態様では、担体は粒子状であるため、組成物は、例えば錠剤又は粉末の形態である。担体は液体であってもよく、組成物は、例えば経口シロップ、注射可能な液体又はエアロゾル（例えば吸入投与に有用である）である。

経口投与を意図する場合、医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、固体又は液体のいずれかの形態であり、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は、本明細書で固体又は液体のいずれかと見なされる形態に含まれる。

経口投与用の固体組成物として、医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、サシェ、ウェハー、バーなどの形態に製剤化され得る。そのような固体組成物は、典型的には、１つ以上の不活性希釈剤又は食用担体を含有する。さらに、以下の、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、シクロデキストリン、微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース又はデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステロテックスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの香料；及び着色剤のうちの１つ以上が存在し得る。

医薬組成物又は栄養補助食品組成物がカプセル、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油などの液体担体を含有し得る。

医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、液体、例えばエリキシル剤、チンキ剤、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態であり得る。液体は、２つの例として、経口投与用又は注射による送達用であり得る。経口投与を意図する場合、有用な組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤及び風味増強剤の１つ以上を含有する。注射によって投与されることが意図される組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の１つ以上が含まれ得る。

本開示の液体医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、それらが溶液、懸濁液又は他の同様の形態であるかどうかにかかわらず、以下の補助剤、滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、例えば生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、固定油、例えば溶媒又は懸濁媒体として機能し得る合成モノグリセリド又はジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び等張性を調整するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースの１つ以上を含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与のバイアルに封入することができる。生理食塩水は、一般に有用な補助剤である。注射用医薬組成物又は栄養補助食品組成物は無菌である。

非経口投与又は経口投与のいずれかを意図した本開示の液体医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、適切な投与量が得られるよう、ある量の本開示の化合物を含有すべきである。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、局所投与を意図していてもよく、その場合、担体は、溶液、エマルジョン、クリーム、ローション、軟膏若しくはゲル基剤又はパッチを適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤のうちの１つ以上を含み得る。増粘剤は、局所投与のための医薬組成物又は栄養補助食品組成物に存在し得る。経皮投与を意図する場合、組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含み得る。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、例えば、直腸内で融解して薬物を放出する坐剤の形態での直腸投与を意図し得る。直腸投与用組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有し得る。そのような基剤としては、ラノリン、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、固体又は液体の投与単位の物理的形態を改変する様々な材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいは、活性成分をゼラチンカプセルに封入し得る。

固体又は液体の形態の本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、本開示の化合物に結合し、それによって化合物の送達を補助する薬剤を含み得る。この能力で作用し得る適切な薬剤としては、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが挙げられる。

固体又は液体の形態の本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、例えばバイオアベイラビリティを改善するために粒子のサイズを縮小することを含み得る。賦形剤の有無にかかわらず、組成物の粉末、顆粒、粒子、微小球などのサイズは、マクロ（例えば、目に見える、又は少なくとも１００μｍのサイズ）、マイクロ（例えば、サイズが約１００μｍ～約１００ｎｍの範囲であり得る）、ナノ（例えば、１００ｎｍ以下のサイズであり得る）、及びサイズ及びかさ密度を改善するためのその間の任意のサイズ又はそれらの任意の組み合わせであり得る。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、エアロゾルとして投与することができる投薬単位からなり得る。エアロゾルという用語は、コロイド性のものから、加圧パッケージからなるシステムに及ぶ様々なシステムを示すために使用される。送達は、液化ガス若しくは圧縮ガス、又は活性成分を分注する適切なポンプシステムによるものであり得る。本開示の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相又は三相系で送達され得る。エアロゾルの送達には、必要な容器、活性化剤、弁、サブ容器などが含まれ、これらは一緒になってキットを形成し得る。当業者は、過度の実験なしに、最も適切なエアロゾルを決定することができる。

本開示の医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、医薬分野又は栄養補助食品分野で周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射によって投与されることが意図される医薬組成物又は栄養補助食品組成物は、本開示の化合物を滅菌蒸留脱イオン水と組み合わせて溶液を形成することによって調製することができる。均一な溶液又は懸濁液の形成を促進するために、界面活性剤を添加し得る。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解又は均一な懸濁を促進するために、本開示の化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。

本開示の化合物又はその薬学的若しくは栄養補助食品的に許容される塩は、使用される特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；投与様式及び投与時間；排泄速度；薬物の組み合わせ；特定の障害又は状態の重症度；及び対象が受けている治療を含む様々な要因に応じて異なる治療有効量で投与される。

本開示の化合物又はその薬学的若しくは栄養補助食品的に許容される誘導体はまた、食品、水及び１つ以上他の治療薬の投与と同時に、投与前又は投与後に投与され得る。そのような併用療法は、本開示の化合物若しくは抽出物又は本開示の２～３種の植物抽出物の組成物及び１つ以上追加の活性剤を含有する単一の医薬製剤又は栄養補助食品製剤の投与、並びにそれ自体の別個の医薬製剤又は栄養補助食品製剤中の本開示の化合物若しくは抽出物又は本開示の２～３種の植物抽出物の組成物及び各活性剤の投与を含む。例えば、本開示の化合物若しくは抽出物又は２～３種の植物抽出物の組成物及び別の活性薬剤は、錠剤又はカプセルなどの単一経口投与組成物で一緒に患者に投与することができ、又は各薬剤は別々の経口投与製剤で投与することができる。別々の投与製剤が使用される場合、本開示の化合物及び１つ以上の追加の活性剤は、本質的に同じ時に、すなわち同時に、又は別々に時間をずらして、すなわち順次投与することができる。併用療法は、これらのレジメンすべてを含むと理解される。

本明細書において、示された式の置換基又は変数の組み合わせは、そのような寄与が安定的な化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。

本明細書に記載の方法では、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得ることも、当業者は理解されよう。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに適した保護基としては、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適した保護基としては、Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリール又はアリールアルキルである）、ｐメトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に知られており、本明細書に記載される標準的な技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が理解するであろうように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂又は２－クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であり得る。

これらの検討されている実施形態の化合物のそのような保護された誘導体は、そのような薬理学的活性を有していないこともあるが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な本開示の化合物を形成し得ることも、当業者は理解されよう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」として記載され得る。これらの検討されている実施形態の化合物のすべてのプロドラッグは、本開示の範囲内に含まれる。

さらに、遊離塩基又は酸の形態で存在する本開示のすべての化合物又は抽出物は、当業者に知られた方法によって適切な無機又は有機の塩基又は酸で処理することによって、それらの薬学的又は栄養補助食品的に許容される塩に変換することができる。本開示の化合物の塩は、標準的な技術によってそれらの遊離塩基又は酸の形態に変換することができる。

検討されている化合物、医薬組成物及び組成物は、少なくとも１つの活性成分を含んでいてもよく、又はさらに含んでいてもよく、又はそれからなり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの生物活性成分は、植物粉末又は植物抽出物などを含み得るか、又はそれらからなり得る。

前述の実施形態のいずれかにおいて、水若しくはアルコールの混合物を含む標準化抽出物、又は１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の超臨界流体抽出物は、特定の重量比で混合される。特定の実施形態では、１つ以上のフェニルプロパノイド酸と混合された少なくとも１つ以上のベンゾオキサジノイドの比（重量基準）は、約０．０５：９９．９５～約９９．９５：０．０５の範囲である。２つを超える抽出物又は化合物（例えば、３、４、５）が使用される場合、同様の範囲が適用される。例示的な比は、０．０５：９９．９５、０．１：９９．９、０．１５：９９．８５、０．２：９９．８、０．２５：９９．７５、０．３：９９．７、０．４：９９．６、０．５：９９．５、０．６：９９．４、１：９９、２：９８、３：９７、４：９６、５：９５、６：９４、７：９３、８：９２、９：９１、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９９：１、９９．５：０．５、９９．９：０．１、９９．９５：０．０５を含む。さらなる実施形態では、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の開示された標準化抽出物を、限定されない例として、ＵＰ１６５と呼ばれる組成物に組み合わせ、０．２％の質のマーカーの化合物、６－ＭＢＯＡに富化又は標準化させている。さらなる実施形態では、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）抽出物のこのような富化又は標準化は、天然に単離されたか、又は天然化合物の同等の化学構造を有する人工的に合成された、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドと混合される。

さらなる実施形態では、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）抽出物のそのような富化又は標準化を、ヒト臨床試験において睡眠の質の改善をもたらす認識された生物学的機能の利点／欠点及び予想外の相乗作用／拮抗作用並びに神経内分泌機能のホメオスタシス及びコルチゾールの減少の効果的な調整について、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボのモデルで評価した。個々の化合物の特定の配合比による最良の標準化を、インビトロ及び／又はエクスビボ及び／又はインビボのモデルで測定された予想外の相乗効果、並びにこれらの化合物のＡＤＭＥの潜在的な増強に基づいて選択し、生物学的出力を最大化した。

特定の例では、本開示の組成物は、医薬的又は栄養補助食品的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤をさらに含むように製剤化され得、医薬又は栄養補助食品的な製剤は、抽出物混合物の約０．０１又は０．０５重量パーセント（重量％）、又は０．２％、又は０．５重量パーセント（重量％）、又は５％、又は２５％～約９５重量％の活性若しくは主要活性、又はバイオマーカー化合物を含む。前述の製剤のいずれにおいても、本開示の組成物は、錠剤、ハードカプセル、ソフトゲルカプセル、散剤又は顆粒剤として製剤化される。

本明細書では、開示される化合物の薬剤も検討されている。そのような生成物は、例えば、主に酵素処置に起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、検討されている化合物は、検討されている化合物又は組成物を哺乳動物にその代謝生成物を得るのに十分な期間投与することを含む処置によって産生される化合物である。そのような生成物は、典型的には、本開示の放射性標識された又は放射性標識されていない化合物を検出可能な用量で動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、サル又はヒトに投与し、代謝が起こるのに十分な時間を与え、次いで、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換生成物を単離することによって同定される。

検討されている化合物、医薬組成物及び組成物は、少なくとも１つの薬学的又は栄養補助食品的又は化粧品学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むか、又はさらに含むか、又はそれらからなり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的又は栄養補助食品的又は化粧品学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」という語句には、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれ、これらはヒト又は家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている。検討されている化合物、医薬組成物及び組成物は、少なくとも１つの薬学的又は栄養補助食品的又は化粧品学的に許容される塩を含むか、又はさらに含むか、又はそれらからなり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的又は栄養補助食品的又は化粧品学的に許容される塩」という語句は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。

前述の実施形態のいずれかにおいて、組成物は、一定のパーセンテージレベル又は比で存在し得る、富化又は標準化された未成熟のトウモロコシの葉の抽出物と、コルチゾールのホメオスタシスを調節し、睡眠の質を改善するための効果を補完又は増強するための１つ以上の生物活性抽出物又は化合物の組み合わせとを含む。特定の実施形態では、検討されている実施形態は、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物又はバイオマーカー化合物の１つとしての標準化された未成熟のトウモロコシの葉の抽出物を含み得、及び／又は約０．０１％～約９９．９％のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドからの抽出物及び／又は天然の供給源から単離又は合成することができる類似した化合物、又は誘導体又は前駆体を含むことができる。

現在検討されている実施形態に開示される未成熟のトウモロコシの葉又はトウモロコシのシュート抽出物の富化又は標準化されたフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドと組み合わせた天然の生物活性化合物又は抽出物は、ＨＰＡ軸を調節し、睡眠の質及び効率の改善をもたらすホメオスタシスフィードバックのためにコルチゾールレベルを正常化する分子を含む。栄養補助生成物のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドを含有する現在検討されている実施形態で開示されている組成物とさらに組み合わせるそれらの天然化合物には、メラトニン、マグネシウム、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、ピリドキシン、メチルコバラミン、ナイアシンアミド、葉酸、アスコルビン酸、ビタミンＣ、ビタミンＤ及びＥ、亜鉛、オメガ－３脂肪酸、グリシン、グルタミン、アルギニン、トリプトファン、Ｌ－テアニン、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）、ＳＡＭｅ、クロレラ、マグノロール、ホノキオール、タウリン、ホウ素、分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）、リン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、テアフラビン、ロズマリン酸、カテキン、エピカテキン、ＥＧＣＧ、ＥＣＧ、エピガロカテキンなどの結合型カテキン、バイカレイン、バイカリン、オロキシリン、ウォゴニン、ケンフェロール、ゲニステイン、ケルセチン、ブテイン、ベタイン、ルテオリン、クリシン、アピゲニン、クルクミン、レスベラトロール、グロメラトースＡ、６－ショウガオール、ジンゲロール、ベルベリン、ピペリン、が含まれるが、これらに限定されない。

ＨＰＡ軸を調節し、睡眠の質及び効率の改善をもたらすホメオスタシスフィードバックのためにコルチゾールレベルを正常化する、栄養補助食品的生成物においてフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドを含有する現在検討されている実施形態で開示されている組成物と組み合わせることができる植物種は、それだけに限らないが、セイヨウカノコソウの根、バレリアナ・オフィシナリス（Ｖａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ギンコ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、カバ・カバ（Ｋａｖａ ｋａｖａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｅｒ）、パッションフラワー（パッシフローラ・インカルナタ（Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｉｎｃａｒｎａｔａ）又はメイポプ（ｍａｙｐｏｐ））、カモミールの花、ホップ、クロレラ、フムルス・ルプルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）、ハイビスカス・サバダリファ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ ｓａｂｄａｒｉｆｆａ）、セント・ジョン・ワース（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔｈ）、カリフ・グリフォニア・シンプリフォリア（Ｃａｌｉｆ Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、発酵乳、魚油、ロディオラ・ロゼア（Ｒｈｏｄｉｏｌａ ｒｏｓｅａ）、ハスの種、ハスの種子胚芽、オリザ・サティバ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）、ゼア・メイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、ナツメ、五味子、マグノリア・オフィシナリス（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、アストラガルス・メンブラナセウス（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ）、ガノデルマ・ルキドゥム（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）、エキナセア・プルプレア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ）、エキナセア・アングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、ポリア・ココス・ウルフ（Ｐｏｒｉａ ｃｏｃｏｓ Ｗｏｌｆ）、ウルフィポリア・エクステンサ（Ｗｏｌｆｉｐｏｒｉａ ｅｘｔｅｎｓａ）、ウィタニア・ソムニフェラ（Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）、ブプレウルム・ファルカツム（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ ｆａｌｃａｔｕｍ）、甘草属種（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｓｐｐ）、パナックス・クインケフォリウム（Ｐａｎａｘ ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｍ）、パナックス・ジンセンＣ．Ａ．メイヤー（Ｐａｎａｘｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）、高麗紅参、ユリコマ・ロンギフォリア（Ｅｕｒｙｃｏｍａ ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ）（マレーシア・ジンセン（Ｍａｌａｙｓｉａｎｇｉｎｓｅｎｇ））、レンティヌラ・エドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｌａ ｅｄｏｄｅｓ）、（シイタケ）、イノノトゥス・オブリクウス（Ｉｎｏｎｏｔｕｓ ｏｂｌｉｑｕｕｓ）（チャガマッシュルーム）を含む。

いくつかの実施形態では、フェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドを含有する、現在検討されている実施形態で開示されている組成物は、植物及び／又は海洋源、例えば、実施例及び本願の他の箇所に含まれる植物から単離することができる。化合物の単離に適した植物部分には、シュート、新芽、葉、未成熟な葉、樹皮、幹、幹の樹皮、幹、幹皮、小枝、塊茎、根、根茎、根皮、樹皮表面、若芽、種子、果実、苗木、根毛、雄ずい、雌ずい、がく、雄ずい、花弁、がく片、心皮（雌ずい）、花、又はそれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの関連する実施形態では、フェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド化合物又は抽出物は、植物供給源から単離され、列挙された置換基のいずれかを含有するように合成で作製又は修飾される。これに関して、植物から単離された化合物の合成的な修飾は、当技術分野で知られており、十分に当業者の知識の範囲内である任意の数の技術を使用して達成することができる。

実施例１：トウモロコシの葉（ゼアメイズ）からの有機抽出物の調製
乾燥粉砕未成熟トウモロコシ葉粉末（ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ））（１０ｇ）を２本の１００ｍｌステンレス鋼管に充填し、ＡＳＥ ３００自動抽出器を用いて、８０℃及び圧力１５００ｐｓｉで、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、アセトン、石油及び酢酸エチルを含む異なる有機溶媒で、２回抽出した。抽出物溶液を自動的に濾過し、回収する。有機抽出物溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて、表１に列挙した粗製有機抽出物を得る。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化のトウモロコシ葉抽出物由来の組成物（ＵＰ１６５）を、粉砕した未成熟トウモロコシ葉粉末の７０％エタノール／３０％水抽出物として７０～９０℃で生成し、天然供給源から単離又は合成した０．２％以上の６－ＭＢＯＡで標準化した。

同様の手順を使用して同様の結果が得られたが、有機溶媒をメタノール又はエタノールで置き換えて、メタノール抽出物（ＭＥ）又はエタノール抽出物（ＥＥ）、メタノール：Ｈ_２Ｏ（７：３）抽出物、メタノール：Ｈ_２Ｏ（１：１）抽出物、メタノール：Ｈ_２Ｏ（３：７）エタノール：Ｈ_２Ｏ（７：３）抽出物、エタノール：Ｈ_２Ｏ（１：１）抽出物、エタノール：Ｈ_２Ｏ（３：７）抽出物及び水抽出物をそれぞれ得た。

実施例２：トウモロコシ葉抽出物の６－ＭＢＯＡの量
未成熟のトウモロコシの葉の抽出物（１０ｍｇ／ｍＬ）を、注入する量が同じで０．２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した外部参照標準としての純粋な６－ＭＢＯＡ（５４３５５１、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に対して、１０μＬの量を注入し、波長２８６ｎｍのＵＶ検出により、１ｍＬ／分の流速でＨ_２Ｏ及びアセトニトリル溶媒系中０．２％ギ酸で溶出するＣ１８逆相カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ ５μｍ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を備えたＨｉｔａｃｈｉ ＨＰＬＣ／ＰＤＡシステムで分析した。植物抽出物の６－ＭＢＯＡ含有率は、メタノール、エタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトン、酢酸エチルを含むがこれらに限定されない様々な溶媒によって得られた抽出物において、０．０９～０．３％の範囲で決定された。

実施例３：１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の溶媒分割及び画分
１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物（ＦＰ０４１０１９－０１、１ｇ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で３回分配した。合わせた酢酸エチル溶液から真空化によって溶液を除去して、酢酸エチル抽出物（ＥＡ）３１ｍｇを得た。水層をさらにブタノール（２０ｍＬ）で３回抽出し、ブタノール抽出物（ＢＵ）６０．６ｍｇを得た。残りの水層を凍結乾燥し、水性抽出物（ＷＡ）９２６．７ｍｇを得た。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物（ＦＰ０４１０１９－０１、５ｇ）の画分を、５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配移動相を有するＢｉｏｔａｇｅ Ｓｅｌｅｋｔシステムを使用して、シリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｄ Ｄｕｏ－１００ｇ）で順相クロマトグラフィーによって行い、３カラム体積で１００％酢酸エチルに増加させ、続いて１２０ｍｌ／分の流量で４カラム体積で１００％酢酸エチルから１００％メタノールに増加させ、最後にさらに２カラム体積で１００％メタノールの最終的な洗浄を行った。溶離液を広帯域波長ＵＶ検出に基づいて８つの画分に合わせ、メラトニン受容体結合アッセイで試験した。８つの画分の中で、画分０４及び０５は、ＭＴ１受容体及びＭＴ２受容体の両方に対して最も高い阻害を示した。分配試料について、ＥＡ画分は、ＭＴ１に対して５０ｕｇ／ｍＬで７７％の阻害の最も強い阻害を示したが、一方で、同じ濃度でＭＴ２に対して９１％の阻害を示した。

実施例４：異なる高さのゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）の未成熟の葉から得たトウモロコシ葉抽出物の化学的プロフィールの評価
トウモロコシ（ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ））の種子を調製した土壌で植え（ｐｌａｎ）て、標準的な農業慣行の下で植物を成長させた。植物の異なる生育の高さにあるトウモロコシの葉を、以下の未成熟植物の高さ、＃１．１１０ｃｍ、＃２．９０ｃｍ；＃３．７２ｃｍ；＃４．５２ｃｍ；及び＃５．３５ｃｍ及び＃６ ２５ｃｍとして、種子の発芽の５日後から発芽の４５日まで収穫した。上記の異なる高さのゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）植物から収穫した未成熟トウモロコシのシュート又は葉を、７０％エタノール／３０％水で抽出し、溶媒を真空下で蒸発させて、植物の異なる高さから乾燥抽出物を得た。これらのトウモロコシ葉抽出物の化学的プロフィールをＬＣ／ＭＳ／ＰＤＡで分析し、６－ＭＢＯＡ含有量の検討されている未成熟のトウモロコシの葉の抽出物（ＵＰ１６５、ロット番号ＦＰ０４１０１９－０１）に対するプロトンＮＭＲを、実施例２の方法に従って、定量した。抽出収率、６－ＭＢＯＡ含有率及び化学的プロフィールの比較をまとめて、標準化された１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を作製するために収穫される植物の最も経済的な高さを決定し、これらの化合物は、６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾロール（ＭＢＯＡ）；２－ベンゾオキサゾロール（ＢＯＡ）；４－メチルベンゾオキサゾール；２，４－ジメチルベンゾオキサゾール；２，６－ジメチルベンゾオキサゾール；２，６－ベンゾオキサゾールジオール；２，４－ベンゾオキサゾールジオール；４－アセチル－２（３Ｈ）－ベンゾオキサゾロン；６－メトキシ－Ｎ－メチル－２（３Ｈ）－ベンゾオキサゾロン；３－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾリン－２（３Ｈ）－オン；ヒドロキシ－６，７－ジメトキシベンゾオキサゾール；５，６－ジメトキシ－２－ベンゾオキサゾリノン；３，６－ジメトキシベンゾオキサゾリン－２（３Ｈ）－オン；５－クロロ－６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾリノン；トレハラミン又はその組み合わせを含むがこれらに限定されず、未成熟トウモロコシ葉から合成又は単離することができる。

実施例５：１０日後に発芽した異なる作物の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドを富化した６－ＭＢＯＡ含有率及び組成物プロフィールの評価
６つの作物種の植物種子を準備した土壌に植えて、春の初期にテキサスで栽培された標準的な農業慣行の下で植物を成長させ、発芽後１０日で全植物のシュートを収穫した。粉砕及び乾燥した植物のシュートの粉末をメタノールで抽出して、各植物のメタノール抽出物を得た。抽出物を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化の組成物のプロフィールについて、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ－Ｉ－ｃｌａｓｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ－ＱＴｏｆシステムで分析した。６－ＭＢＯＡはまた、トウモロコシのシュート抽出物の０．６６％及びトウモロコシのシュート粉末の０．１２％で定量化された。それに対して、コムギシュート抽出物の０．１９％及びコムギ草粉末の０．０３％；ライムギシュート抽出物の０．００８１％及びライムギ草粉末の０．００１８％で定量化された。この試験では、オオムギ、カラスムギ及びソバ抽出物において６－ＭＢＯＡは検出されなかった。

粉砕及び乾燥したトウモロコシ苗条及びコムギ草粉末はまた、水及び２％の酢酸を含む水で、抽出した。抽出物を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ－Ｉ－ｃｌａｓｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ－ＱＴｏｆシステムによって分析して、富化された１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドのプロフィール並びに６－ＭＢＯＡの含有率を決定した。

コイクス・ラクリマ－ジョビ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｒｙｍａ－ｊｏｂｉ）Ｌの種子をメタノールで直接抽出し、５０ｍｇ／ｍＬの濃度でＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ－Ｉ－ｃｌａｓｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ－ＱＴｏｆシステムによって分析した。富化された１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドのプロフィール並びに６－ＭＢＯＡは、ヨクイニン粉末の０．００２２６％で決定された。

実施例６：バイオアッセイ誘導での単離及び同定
未成熟のトウモロコシの葉の抽出物（２００ｇ）を酢酸エチルと水との間で３回分配して、ＥＡ画分（６．４２ｇ）を得た。ＥＡ画分をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ（ＫＰ－Ｃ１８）による逆相クロマトグラフィーに供し、２０ｍＬ／分の流速でメタノール／水の混合物の勾配溶出を行った。８８の画分を回収し、合わせて、１１の部分画分を得た。１１個の試料をメラトニン受容体結合アッセイにかけた（表７参照）。ＥＡ－Ｆ４及びＥＡ－Ｆ５は、ＭＴ２に対して最も強い活性を示した。

０．１％のＦＡを含有する移動相アセトニトリル及び水で溶出したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）での分取ＨＰＬＣによって、ＥＡ－Ｆ５をさらに分離した。４つの純粋な化合物をＥＡ－Ｆ５から単離し、４－ヒドロキシ桂皮酸、フェルラ酸、３－メトキシ－クマリン酸及び１つのベンゾオキサジノイド２－ヒドロキシ－７－メトキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＨＭＢＯＡ）を含む３つのフェノール酸として同定した。単離された化合物はいずれも、ＭＴ２受容体結合に対するＥＡ－Ｆ５の元の５１％の阻害と比較して、同じ濃度２．５μｇ／ｍＬで良好な阻害を示さなかった。

別の画分ＥＡ－Ｆ４もまた、０．１％のＦＡを含有する移動相アセトニトリル及び水で溶出したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（２５０×３０ｍｍ、１０μｍ）での分取ＨＰＬＣによって分画した。１３個の画分をＥＡ－Ｆ４から回収した。ＥＡ４－Ｆ２は非常に強力なＭＴ２受容体阻害を示し、２．５μｇ／ｍＬで８２．５％、０．５μｇ／ｍＬで５０．３％であった。２つの純粋なベンゾオキサジノイドグリコシドをこの活性画分から単離し、２－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－４，７－ジメトキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＭＷ３８７）及び２－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－７－メトキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＨＭＢＯＡ－Ｇｌｃ、ＭＷ３５７）として同定した。いずれの化合物も、８ｕｇ／ｍＬ～０．０１５６２５μｇ／ｍＬの濃度の範囲で、ＭＴ１受容体又はＭＴ２受容体のいずれに対してもいずれの阻害をも示していない。

フロレト酸は、２つの活性画分ＥＡ４－Ｆ７及びＥＡ４－Ｆ８から主成分として単離され、５μｇ／ｍＬの濃度で６９％のＭＴ２阻害を示し、単離された他の桂皮酸と比較してはるかに良好な阻害であり、４５．８％の阻害で粗製画分ＥＡ４－Ｆ７に適合性、及び２．５μｇ／ｍＬの濃度でＥＡ４－Ｆ８に４８％の阻害を示した。

ＭＴ２受容体結合阻害は、精製後に失われるか又は減少し、強力な有効性が単一のタイプの活性物質に由来するのではなく、２つのタイプの成分、フェノール酸、特にフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドグリコシドの組み合わせに由来することを強く示している。ＥＡ－Ｆ５は、２．５μｇ／ｍＬに近いＩＣ_５０を有し、プロトンＮＭＲ分析に基づいてフェノール酸及びベンゾオキサジノイドグリコシドを２：１の比で含有する。ＥＡ－Ｆ４－２は、プロトンＮＭＲ分析に基づいてフェノール酸及びベンゾオキサジノイドを１：２の比で含有する、約０．５μｇ／ｍＬ濃度のＩＣ_５０で強力な阻害を示した。

実施例７：メラトニン受容体（ＭＴ１及びＭＴ２）結合アッセイに対する１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の効果
ヒト組換えメラトニン受容体（ＭＴ１及びＭＴ２）をＣＨＯ－Ｋ１細胞で発現させ、緩衝液に再懸濁した。組換え受容体を含有する膜を、０．０５ｎＭの［１２５Ｉ］２－ヨードメラトニンと組み合わせた試験化合物で、２５℃で１８０分間インキュベートした。膜を洗浄前にフィルターに固定し、［１２５Ｉ］２－ヨードメラトニンを計数した。メラトニンと同じ結合部位でＭＴ１又はＭＴ２に結合した試験化合物は、［１２５Ｉ］２－ヨードメラトニンを置換し、計数を減少させた。１μＭの６－クロロメラトニンを使用して、ＭＴ１及びＭＴ２に対する親和性が２－ヨードメラトニンより低いので、非特異的な結合を推定した。０．０００２１μＭメラトニンを陽性対照として使用して、［１２５Ｉ］２－ヨードメラトニンを置換した（Ｐａｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。

１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物（ＵＰ１６５、ロット番号ＦＰ０４１０１９－０１）を、ＭＴ１結合について１２の濃度で二重に試験し（０．７８、１．５６、３．１２、６．２５、１２．５、２５、５０、１００、２００，４００、８００、１６００μｇ／ｍＬ）、６－ＭＢＯＡを１０の濃度で二重に試験し（３．２ｎＭ、６．４ｎＭ、１３ｎＭ、０．０２５μＭ、０．０５１μＭ、０．１０２μＭ、０．２０４μＭ、０．４０７μＭ、０．８１５μＭ、及び１．６３μＭ）、これは、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物０．１９、０．３９、０．７８、１．５６、３．１２、６．２５、１２．５、２５、５０、及び１００μｇ／ｍＬに存在している６－ＭＢＯＡ含有量と同等であった。すべての試料を１％のＤＭＳＯに溶解した。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物は、２２９μｇ／ｍＬのＩＣ_５０、１１９μｇ／ｍＬの阻害定数（Ｋ_ｉ）及び０．８０のヒル係数の用量応答曲線を有していた。６－ＭＢＯＡは、試験した濃度でＭＴ１への２－ヨードメラトニン結合を阻害しなかった。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物のＩＣ_５０は、試験した最高の６－ＭＢＯＡよりも高かったが、特に、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物は、５０及び１００μｇ／ｍＬでＭＴ１との２－ヨードメラトニンの結合を、０．８１５μＭ及び１．６３μＭの６－ＭＢＯＡに相当する２つの濃度で阻害した。これは、ＭＴ１受容体に競合的に結合した６－ＭＢＯＡ以外の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物の成分が存在することを示していた。

同様に、ＭＴ２の結合に対し、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物（ＵＰ１６５、ロット番号ＦＰ０４１０１９－０１）を、１０の濃度で二重に試験し（３．１２、６．２５、１２．５、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１６００μｇ／ｍＬ）、６－ＭＢＯＡを５の濃度で二重に試験し（０．８１５μＭ、１．６３μＭ、３．２６μＭ、６．５２μＭ、及び１３．０４μＭ）、これは、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物５０、１００、２００、４００及び８００μｇ／ｍＬに存在している６－ＭＢＯＡ含有量と同等であった。すべての試料を１％のＤＭＳＯに溶解した。１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物は、５６．６μｇ／ｍＬのＩＣ_５０、２８．３μｇ／ｍＬの阻害定数（Ｋ_ｉ）及び０．８２のヒル係数の用量応答曲線を有していた。６－ＭＢＯＡは、試験した濃度でＭＴ２への２－ヨードメラトニン結合を阻害しなかった。特に、５６．６μｇ／ｍＬのＩＣ_５０を有する１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物では、６－ＭＢＯＡがその活性の主な寄与因子である場合、試験したすべての濃度の６－ＭＢＯＡで結合活性が見られたであろう。むしろ、本発明者らは、８００μｇ／ｍＬの１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物の６－ＭＢＯＡと同等の濃度でさえ、いずれの濃度の６－ＭＢＯＡでも活性を認めなかった。これは、ＭＴ２受容体に競合的に結合した６－ＭＢＯＡ以外の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来のＡ組成物の成分が存在することを示していた。

実施例８：睡眠時間に対する１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の効果
雄のＢＡＬＢ／Ｃマウス（１８ｇ～２２ｇ）をビヒクル対照（滅菌水）の群、陽性対照群、メラトニン１ｍｇ／ｋｇＢＷ（０．１ｇ／Ｌ）；低用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物２５０ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中２５ｇ／Ｌ）；中用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物５００ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中５０ｇ／Ｌ）；及び高用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物１０００ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中１００ｇ／Ｌ）に無作為に割り当てた。各動物に、それぞれの用量を３２日間連続して毎日投与した。最後の投与の１５分後、各群のマウスに３６ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（０．１ｍＬ／１０ｇ）を腹腔内注射した。各マウスの睡眠時間を記録し、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物処理群とビヒクル対照との間の睡眠時間の差を決定した。表１３に見られるように、３２日間、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物で処置したマウスは、すべての投与量についてビヒクル対照の睡眠時間より長い睡眠時間を示した。陽性対照であるメラトニンについても同様の観察が観察された。高用量のＵＰ１６５で処置したマウスは、ビヒクル対照処置動物と比較して、１１．６±０．２分（３０．６±９．４対４２．２±９．２、Ｐ＝０．００８）の睡眠時間の増加を示した。同様に、２５０ｍｇ／ｋｇ及び５００ｍｇ／ｋｇのＵＰ１６５では、それぞれ１０．２±２．４分（Ｐ＝０．０２２対ビヒクル対照）及び１０．５±０．９分（Ｐ＝０．０１７対ビヒクル対照）の睡眠時間の増加が観察された。予想通り、参照化合物であるメラトニンは、ビヒクル対照処置マウスと比較して１２．０±１．３（Ｐ＝０．００３対ビヒクル対照）分の睡眠時間の増加を示した。２５０ｍｇ／ｋｇという低い用量レベルで経口投与されたＵＰ１６５は、ペントバルビタール誘発マウス睡眠モデルにおいて、統計学的に有意な睡眠時間の延長をもたらした。

実施例９：睡眠潜時に対する１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の効果
雄のＢＡＬＢ／Ｃマウス（１８ｇ～２２ｇ）を、ビヒクル対照（滅菌水）の群、陽性対照群、メラトニン１ｍｇ／ｋｇＢＷ（０．１ｇ／Ｌ）；低用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物２５０ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中２５ｇ／Ｌ）；中用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物５００ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中５０ｇ／Ｌ）；及び高用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物１０００ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中１００ｇ／Ｌ）に無作為に割り当てた。各動物に、それぞれの用量を３２日間連続して毎日投与した。各群からのマウスに、最後の投与の１５分後に２６ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウム（０．１ｍＬ／１０ｇＢＷ）を腹腔内注射して、閾値以下の催眠を誘導した。ペントバルビタールナトリウムの注射後１分にわたって右側へのターンオーバーに対する反射を失ったマウスの数を３０分間記録した。睡眠マウスの発生率を分析して、試験した物質群とビヒクル対照との間の差を比較した。

睡眠潜時は、ペントバルビタールの投与後に経過した期間に、立ち直り反射が喪失した動物の数である。ペントバルビタールナトリウムの催眠下閾値を決定し、これは２６ｍｇ／ｋｇであることが判明し、８０％～９０％のマウスは、反射の喪失を示して右側へのターンオーバーができなかった。結果として、ペントバルビタールの閾値以下の用量を試験物質の最後の投与の１５分後に各マウスに与えて、睡眠潜時に対する物質の効果を評価した。ペントバルビタール注射の３０分後、１分の期間にわたって右側に反転する反射がないマウスの数を記録した。データを睡眠の発生率として報告した。表１４に示すように、高用量のＵＰ１６５では１５匹中１０匹のマウス（６７％）、メラトニン群では１５匹中１２匹のマウス（８０％）が潜時を短縮したことが分かった。これらの発生率は、ビヒクル対照動物と比較して、高用量のＵＰ１６５及びメラトニンの両方について統計学的に有意であった。比較すると、ビヒクル処理群における発生率はわずか２０％であった。低用量及び中用量のＵＰ１６５について、正の傾向（２５０ｍｇ／ｋｇ群及び５００ｍｇ／ｋｇ群の両方のマウスの６０％）がまた観察された。高用量の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物で治療されたマウスは、ビヒクル対照と比較した場合、統計学的に有意な改善された睡眠発生率を示したことが明瞭に明らかであった。この発生率は、陽性対照メラトニンについて観察されたものとほぼ同等であった。

実施例１０：睡眠に対する１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の急性の効果
雄のＢＡＬＢ／Ｃマウス（１８ｇ～２２ｇ）を、ビヒクル対照（滅菌水）の群、陽性対照群、メラトニン１ｍｇ／ｋｇＢＷ（０．１ｇ／Ｌ）；低用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物２５０ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中２５ｇ／Ｌ）；中用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物５００ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中５０ｇ／Ｌ）；及び高用量群、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物１０００ｍｇ／ｋｇＢＷ（滅菌水中１００ｇ／Ｌ）に、無作為に割り当てた。マウスにそれぞれの処置群が与えられ、単回経口投与後の睡眠に対する試験化合物の直接の影響を、６０分間モニターするため観察した。

ナイーブマウスを仰臥位にすると、マウスは瞬間的に直立姿勢になる。しかしながら、ペントバルビタールの催眠用量下のマウスは、測定可能な時間の間、仰臥位のままである。睡眠は、右側へのターンオーバーに対する反射の消失として指数化され、マウスを、マウスが１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物で処置された後、側方にターンオーバーする時間が３０秒を超えたとき、睡眠と見なした。本研究では、いずれの処置群も単回経口投与後に睡眠を誘発しなかった（表１５）。

実施例１１：睡眠時間に対する１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物（ＵＰ１６５）、並びに正常な健常成体における睡眠の質を評価するためのパイロット概念実証研究
睡眠に対する効果を二重盲検プラセボ対照臨床試験で評価した。この試験は、４５人の志願者を登録して、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物（ＵＰ１６５、０．２％以上の６－ＭＢＯＡで標準化された未成熟のトウモロコシの葉の抽出物）の睡眠の質に対する効果の６週間の試験に参加させた。

対象に、２週間のベースライン期間後の４週間にわたってサプリメント又はプラセボを摂取するように指示した（補充なし）。対象は、４週間毎日就寝のおよそ６０分前にサプリメント材料を経口摂取するように指示された。４２人の対象が４週間の補充期間を完了した。３人の対象、つまり２５０ｍｇ群から１人、５００ｍｇ群から２人が、追跡調査に失敗（有害作用ではない）した。

分析は、２つのベースラインの週の平均を４週間の補充の平均と比較し、平均ベースラインの値から１週目、２週目、３週目及び４週目の値まで観察された変化を比較する。

データを、ベースラインの間（補充前）に２回、６週間の研究の間にさらに４週間にわたって毎週、以下のパラメータについて収集した。

・ 睡眠の質は、Ｇａｒｍｉｎ Ｖｉｖｉｏｓｍａｒｔ（Ｒ）４フィットネス活動トラッカーを使用して測定した。追跡装置は、レム睡眠、浅い睡眠、深い睡眠、及び夜間の運動を伴う高度な睡眠のモニタリングを含む。

・ 検証されたピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）を使用して、睡眠の質をまた測定した。ＰＳＱＩは、全体的な睡眠の質を評価するように設計された。質問票の１９個の自己報告項目のそれぞれは、主観的な睡眠の質、睡眠潜時、睡眠の持続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠障害、睡眠中の薬物の使用、及び日中の機能障害の７つのサブカテゴリのうちの１つに属する。

・ 唾液コルチゾールレベル：コルチゾールは副腎皮質によって産生される主要な糖質コルチコステロイドホルモンであり、これは複数の生物学的経路に積極的に関与し、唾液コルチゾールはタンパク質に結合せず、唾液コルチゾールと血清コルチゾールとの間に高い相関がある。

実施例１２：ＵＰ１６５の補充は深い睡眠の状態を改善し、そのため睡眠の質は用量相関性がある
通常の睡眠の基本的な構造的構成は、レム睡眠段階及びノンレム睡眠段階を含む。睡眠エピソードは、短期間のノンレム段階１から始まり、段階２を経て、段階３及び４を経て、最後にレムに至る。個体は１つの段階に留まるのではなく、むしろ一晩にわたってノンレムとレムの段階の間を周回する。ノンレム睡眠は、睡眠に費やされる総時間の約７５～８０％を構成するが、レム睡眠は、残りの２０～２５％を構成する。したがって、睡眠のノンレム段階に影響を及ぼす効果を有するこれらの補充は、夜の大部分に影響を与える可能性がある。ＵＰ１６５で観察されるように、正の方向（すなわち、深い睡眠を改善する）に影響がある場合、それは睡眠の質の改善につながる。睡眠、特に深い徐波睡眠はコルチゾールの分泌を阻害し、睡眠中のコルチゾール分泌の上昇は覚醒をもたらし得る。

以下の表１８に見られるように、いずれかの用量のＵＰ１６５で補充された対象について、深い睡眠の状態の漸進的な増加があった。深い睡眠段階で費やした時間は、補充の２週目という早い時期に５００ｍｇ／日のＵＰ１６５を与えられた対象について統計学的に有意であり、強い傾向を示した３週目を除いて、研究期間中有意のままであった。深い睡眠の増加は、２５０ｍｇ／日群について４週目に統計学的に有意であったが、１週目の時点で深い睡眠タイミングの顕著な増加が観察された。ベースラインからの増加率を計算すると（表１９）、５００ｍｇ／ｋｇのＵＰ１６５は深い睡眠時間の２７．９～４７．４％の増加を産生し、２５０ｍｇ／ｋｇは深い睡眠時間の３０．５～４５．６％の増加を引き起こすことが分かった。４週間の平均の深い睡眠の増加を合計すると、２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日のＵＰ１６５では、それぞれ３８．８％及び３１．４％の深い睡眠段階の増加が観察された。対照的に、プラセボ群の対象は、２週目及び３週目に深い睡眠段階の減少を示した。深い睡眠段階の全体的な変化を計算すると、プラセボ群のベースラインから－３％であることが分かった。これらの客観的な測定は、ＵＰ１６５が、統計的に有意な深い睡眠時間の増加によって反映されるように、睡眠の質に顕著な影響を及ぼす食餌補助食品であることを明確に示した。長期の深い睡眠時間をプラセボ群と比較した場合、ＵＰ１６５群の対象は、２週目という早い時期に深い睡眠段階の統計学的に有意な増加を示し、両投与量が２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日についてそれぞれＰ＝０．０５５１及びＰ＝０．０７４２の顕著な増加を示した３週目を除いて、研究の過程で有意なままであった（表２０）。

実施例１３：コルチゾールレベルの統計的に有意な減少を引き起こすＵＰ１６５の補充
副腎皮質によって分泌される主要な糖質コルチコイドホルモンの１つであるコルチゾールは、ヒトのホメオスタシスを調節するホルモンの１つである。血漿コルチゾールレベルの上昇は、睡眠の断片化及び質の低下をもたらすＨＰＡフィードバック調節障害に関連する。不良な睡眠の質及び高コルチゾール血症は、高活動性ＨＰＡ軸のために、睡眠障害を有する健康な対象において最も頻繁に報告される変化である。コルチゾールレベルの低下、したがって正常化されたＡＰＡ軸フィードバック応答は、十分な睡眠及び改善された睡眠の質をもたらす。この臨床試験では、ＵＰ１６５を補充した対象は、試験の過程を通して唾液コルチゾールレベルの漸進的減少を示した（表２１）。コルチゾールレベルの著しい低下が、５００ｍｇ／日群の対象について３週目に観察され（Ｐ＝０．０６、対ベースライン）、続いて４週目に統計学的に有意な低下が観察された。２５０ｍｇ／日群の対象は、４週目にコルチゾールレベルの統計学的に有意な低下を示した。

興味深いことに、表２２に示されるように、２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日のＵＰ１６５補充対象は、同じ時間枠において、１週目にコルチゾールレベルの１１％及び１５％の減少をそれぞれ経験したが、プラセボ群は、コルチゾールレベルの６．２％の増加を示した。コルチゾールの変化のこれらのパターンは、研究期間中、及び４週間の値を平均した研究期間の終わりまで持続し、それぞれ２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日のＵＰ１６５では、コルチゾールレベルの２０．２％及び２４．７％の減少が観察された。対照的に、プラセボを投与された対象は、４週間の平均についてコルチゾールレベルの５．３％の増加を示した。コルチゾールレベルのこれらの低下は、ＵＰ１６５群と相関していた。２５０ｍｇ／日の場合の１１．０、２１．８、２０．２及び２７．５％、並びに５００ｍｇ／日のＵＰ１６５の場合の１５．０、１８．２、２９．５及び３６．３％などのコルチゾールレベルの低下が、それぞれ１～４週間にわたって観察された。

プラセボに対して、各処置群の毎週の値を比較した場合（表２３）、５００ｍｇ／日群は、４週目にコルチゾールレベルの統計学的に有意な減少を示し、２週及び３週目に顕著な差があった。コルチゾールレベルのこれらの低下はまた、４週間の平均値をプラセボ群と比較した場合、５００ｍｇ／日群について統計学的に有意であった。これらのコルチゾールの所見は、ＵＰ１６５補充の結果として経験される改善された睡眠の質及び効率を肯定する上記の深い睡眠の所見と充分に一致する。

実施例１４：睡眠のレム段階の増加をもたらしたＵＰ１６５の補充
睡眠の段階の中でも、レム睡眠は、非同期脳波活動、筋無緊張症、及び急速眼球運動のバーストの存在により定められる。最初のサイクルの間、レムの期間はわずか１～５分間続く場合がある。しかしながら、睡眠エピソードが夜の２０～２５％を含むように進行すると、それは徐々に延長される。夢を見ることは、極めて頻繁に、レム睡眠と関連している。現在の臨床試験では、いずれかの用量のＵＰ１６５を補充した対象は、睡眠のレム段階の著しい増加を示した。表２５に示すように、研究の４週間の間の睡眠のレム段階におけるＵＰ１６５の２５０ｍｇ／日については１９．６～２２．５％及び５００ｍｇ／日については１５．３～２３．２％の増加があった。１週目において、２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日のＵＰ１６５群はそれぞれ睡眠のレム段階の２２．５％及び２３．２％の増加を示したが、プラセボ群はレム睡眠段階の２．４８％の減少を示したことは注目に値する。４週間の研究期間の終了後、４週間の値を平均すると、２５０ｍｇ／日のＵＰ１６５、５００ｍｇ／日のＵＰ１６５及びプラセボについて、それぞれ睡眠のレム段階の２１．４％、１９．８％及び１．５５％の増加があった。

実施例１５：浅い睡眠の段階に最小の影響を示すＵＰ１６５回の補充
浅い睡眠段階は、段階１及び２を構成する。段階１の睡眠は、睡眠段階サイクリングにおける過渡的な役割として働く。平均的な個人の睡眠エピソードは段階１で始まる。この段階は通常、最初のサイクルで１～７分続き、全睡眠の２～５％を構成し、段階２の睡眠が続く。段階２の睡眠は、最初のサイクルでは約１０～２５分続き、各々の連続したサイクルで長くなる。段階１の睡眠中の個人は妨害的なノイズによって容易に中断されるが、段階２の睡眠中の個人は、覚醒させるために段階１よりも強い刺激を必要とする。以下の表２６及び表２７に示すように、ＵＰ１６５の補充は、個体の浅い睡眠段階に最小限の影響しか及ぼさない。処置群は、浅い睡眠段階におけるプラセボ群と同等に行われ、対象が明暗サイクルに応答して正常な習慣的睡眠パターンに従ったことを示す。これらの睡眠の段階は、コルチゾールレベルによって調節される生理学的ホメオスタシスよりも、通常の睡眠及び覚醒サイクルの概日リズムによって調節されることが知られている。

実施例１６：試験の早い時期に覚醒状態を低下させたＵＰ１６５の補充
いくつかの状況では、覚醒の状態は睡眠の最終段階と見なされる。現在の臨床研究では、ＵＰ１６５の補充は、研究期間の初期段階で覚醒状態の統計学的に有意な減少を有する（すなわち、表２８、１週目）。５００ｍｇ／日群の対象は、ベースラインと比較した場合、覚醒状態の２８．８％の低下を示した。同じ期間（一週間の補充後）において、プラセボを投与された対象は、そのベースラインの値と比較して覚醒状態の２１．３％の増加を示した（表２９）。４週間の値を平均すると、ＵＰ１６５の補充は、２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日についてそれぞれ、覚醒状態の６．４％及び６．１％の減少を示したことが分かった。対照的に、４週間の値を平均した場合、プラセボ群は、ベースラインと比較して覚醒状態の１２．３％の増加を示した。これらの知見は、ＵＰ１６５の健康な対象への補充が、覚醒状態を最小限に抑えることによって、より良好な睡眠の質をもたらすことを示している。

実施例１７：総睡眠時間を適度に増加させるＵＰ１６５の補充
ベースラインと比較して、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物（ＵＰ１６５）は、５００ｍｇ／日の投与量レベルで健康な対象に補充された場合、総睡眠時間の中程度であるが統計学的に有意な増加をもたらした。４週間の研究期間の終わりに、２５０ｍｇ及び５００ｍｇ／日のＵＰ１６５群について、それぞれ８．０％（平均３２分／夜）及び９．１％（平均４０分／夜）の延長された睡眠合計時間があった（表３０）。総睡眠時間は、プラセボ群では影響なしであった。これらのデータはさらに、健康な対象に対するＵＰ１６５補充の有意な影響が、量よりも睡眠の質及び効率に対するものであることを示している。

実施例１８：ＵＰ１６５の補充がピッツバーグ睡眠質問票を改善
ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）は、４週間という時間間隔にわたって、睡眠の質及び障害を評価する自己評価質問票である。１９個の個々の項目は、主観的な睡眠の質、睡眠潜時、睡眠の持続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠障害、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害などの７つの構成要素のスコアを生成する。これらの７つの構成要素のスコアの合計は、より高いスコアが睡眠の質及び効率の悪化に対応する１つの全体スコアを生じる（Ｂｕｙｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９８９）。

本発明で文書化された客観的尺度（表３１）と一致して、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物（ＵＰ１６５）を補充した対象は、自己評価質問票において統計学的に有意な改善を示し、健康な対象の睡眠の質及び効率を高めることにおけるＵＰ１６５の効果を示した。ＵＰ１６５の補充は、早くも１週目に有意に改善された睡眠の質をもたらし、その効果は４週間の持続期間を通して維持された。この補充期間の間、表３２に示すように、ＵＰ１６５は、健康な対象に５００ｍｇ／日で投与した場合にはベースラインから４８．９％、２５０ｍｇ／日で投与した場合には３５．１％という高い睡眠の質の改善を引き起こした。プラセボ投与群について１週目に観察されたプラセボ効果は、試験期間の残りの期間にわたって存在しなかった。４週間の睡眠の質の改善を平均すると、ＵＰ１６５を補充した対象は、２５０ｍｇ／日及び５００ｍｇ／日でそれぞれ睡眠の質及び効率が３４．７％及び３１．９％増加することが分かった。一方、プラセボ群の変化はわずか３．７％であった。これらのＰＳＱＩのデータは、ＵＰ１６５の補充が実際に睡眠の質及び効率の改善に有意な影響を及ぼすことを確認させるものである。これらの改善は、睡眠周期のＨＰＡ軸フィードバックによって調節されたコルチゾールレベルの有意な低下及び睡眠の深い睡眠段階の増加を直接的に反映したものである。

実施例１９：１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験のための補足的データ分析
試験デザイン：
この試験には、中程度にストレスを受けている（臨床的に診断されていない）、正常な健康な成人（女性２４人及び男性２１人の対象）４５人（（年齢の範囲、１９～７３）の参加者が登録された。対象を無作為化して、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド（商標）富化由来の組成物（２５０ｍｇ／日の補充－Ａ群及び５００ｍｇ／日－Ｂ群）又は非活性のコーンスターチのプラセボ（プラセボ－Ｃ群）を投与した。対象に、２週間のベースライン期間（補充なし）後の４週間にわたって毎日、就寝のおよそ６０分前に、サプリメント又はプラセボを摂取するように指示した。ベースラインのモニタリング後、睡眠の質（Ｇａｒｍｉｎ睡眠追跡装置を使用したＤｅｅｐ／ＲＥＭ時間）、気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）及びピッツバーグの睡眠の質調査を、各群の各対象について４週間モニタリングした。唾液コルチゾールレベルも、０日目にすべての対象について測定し、４週間にわたって毎週測定した。補足的な盲検データ分析はＭａｒｋ Ｐａｙｔｏｎ，ＰｈＤによって行われた。

統計分析：
群間の差を評価するために、週を反復変数とし、対象（ＩＤで示す）を反復実験単位とする反復測定モデルで、共分散分析を使用した。分散の差を調整するために、Ｋｅｎｗａｒｄ－Ｒｏｇｅｒ自由度調整の自己回帰共分散構造を使用した。ベース平均を共変量として使用した。最小二乗平均（共変量の差について調整）及び標準誤差を計算し、所与の週の群及び所与の群の週の単純な効果の比較を、０．０５の有意水準を使用して評価した。

結果のハイライト（図１～図５に示す）
深い睡眠（図１）
・ ２５０ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、２週目（ｐ＝０．０２１９）及び３週目（ｐ＝０．０１４７）にプラセボと比較して深い睡眠時間の統計学的に有意な増加を示し、４週目（ｐ＝０．０６２１）に正の傾向を示した。

・ ５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、３週目（ｐ＝０．０１３１）にプラセボと比較して深い睡眠時間の統計学的に有意な増加を示し、２週目（ｐ＝０．０５７）及び４週目（ｐ＝０．０５５４）に正の傾向を示した。

・全群間で深い睡眠時間の増加が統計学的に有意であることが分かった（ｐ＝０．０３１８）。

コルチゾール（図４）
・ １つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の５００ｍｇ／日での補充は、４週目（ｐ＝０．０２２９）にプラセボと比較して唾液コルチゾールレベルの統計学的に有意な減少を示し、２週目（ｐ＝０．０７５７）及び３週目（ｐ＝０．０６０４）に正の傾向があった。

・ すべての群の間での唾液コルチゾールレベルの減少が、統計学的に有意であることがわかった（ｐ＝０．０２８９）。

総睡眠時間（図２）
・ プラセボ群と比較して、週にわたってｐ＝０．０５０である、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物５００ｍｇ／日を補充した参加者について、総睡眠時間の統計学的に有意な増加が観察された。

ＰＳＱＩ（図３）
・ ２５０ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、３週目（ｐ＝０．０３２５）に、プラセボと比較して、ＰＳＱＩで測定される睡眠の質の統計学的に有意な改善を示し、２週目（ｐ＝０．０６９０）及び４週目（ｐ＝０．０５８４）に正の傾向を示した。

・ ５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、３週目（ｐ＝０．００２２）に、プラセボと比較して、ＰＳＱＩで測定される睡眠の質の統計学的に有意な改善を示し、４週目（ｐ＝０．０７５６）に正の傾向を示した。

・ 群間でＰＳＱＩによって測定した睡眠の質の改善は、Ｐ＝０．０２７３で統計学的に有意であることが分かった。

全健康状態にわたるＰＯＭＳ（図５）
・ プラセボと比較して、２５０ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を補充した参加者は、１、２、３及び４週間それぞれＰ＝０．００２０、０．０１１７、０．０００６及び０．０３１８で、週をまたいだ全体的な健康状態の統計的に有意な増加を示した。

・ プラセボと比較して、５００ｍｇ／日の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物を補充した参加者は、１週目及び３週目に全体的な健康状態の統計学的に有意な増加を示し、それぞれＰ＝０．０２４０及び０．００２８であった。

・ 群間の全体的な健康状態の改善は統計学的に有意であった（ｐ＝０．０００３）。

レム睡眠
・ １つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の補充は、睡眠のレム段階に影響を及ぼさなかった。

表３３：ＵＰ１６５の臨床研究の補足的な統計分析－１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物。ＵＰ１６５を２５０ｍｇ／日－Ａ群及びＵＰ１６５を５００ｍｇ／日－Ｂ群；プラセボ－Ｃ群）。

実施例２０：ＥＥＧ及びさらなるバイオマーカーの測定での、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物の第２のヒト臨床試験
第２のヒト臨床試験は、本発明のこれらの実施例に示される臨床試験を実証するために、より大きな試験集団及び追加のバイオマーカーを用いて開始された。臨床試験プロトコルは、ＣＲＯからその全体が提供されている。

臨床設計：入眠困難又は眠り続けることが困難な健常集団における睡眠の質に対する治験薬の安全性及び有効性を調査するための無作為化、三重盲検、プラセボ対照、並行臨床試験。
集団：健康な成人男性及び成人女性
試料のサイズ：試料のサイズ分類を実施した。８０名の登録参加者（群あたり４０名の参加者）
臨床試験設計の結果
・ ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）
・ 気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）
・ 知覚されたストレス尺度（ＰＳＳ）
・ ＥＥＧ
・ アクティグラフ読み取り値：睡眠の持続時間、睡眠開始、覚醒時間、概日一貫性（０～１００）、睡眠潜時、睡眠効率、睡眠段階（覚醒、浅い、深い）、覚醒／障害、運動（Ｗ／強度分類）、いびき（セルラーデバイスマイクロフォンを介して、Ｗ／強度分類）、バイオメトリック傾向：ＨＲ、ＨＲＶ、ＳｐＯ２、呼吸数、動脈弾性、睡眠スコア（０～１００）、回復スコア（０～１００）
・ 血液マーカー：セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡ
・ 唾液マーカー：コルチゾール
・ 生活の質（ＱｏＬ）に対するＣＯＶＩＤ－１９の影響質問票
安全性
臨床化学、血液学、バイタルサイン及び有害事象によって評価されるであろう
組み入れ基準
・ １８歳～６５歳の男女
・ 妊娠可能な女性は医学的に承認された出産方法を使用することに同意しなければならない。
・ 対照であり、尿妊娠検査結果が陰性である
・ 入眠できない又は眠り続けることができない（７日間で２回以上の覚醒エピソード）
・ 研究を通して現在の睡眠スケジュールを維持することに同意する
・ 試験期間中、現在の時間帯に留まることに同意する。
・ 睡眠を補助するための店頭販売（ＯＴＣ）製品を控えることに同意する。
・ 本研究に関連する質問票、記録及び日誌を完了し、すべての診療所訪問を完了する意思
・ 試験に参加するための自発的、書面、インフォームドコンセントを提供
除外基準
・ 治験の間に、妊娠中、授乳中、又は妊娠する予定の女性
・ 過去１年間のアルコール又は薬物乱用
・ 先行する睡眠障害の診断
・ シフト制の労働を要求する現在の雇用
・ 現在、悪夢及び／又は睡眠時歩行を経験している
・ 対象は、試験材料の活性成分又は不活性成分に対する既知のアレルギーを有する
・ 不安定な病状を有する対象
・ スクリーニング時の臨床的に意義のある異常な臨床検査結果
・ 無作為化前３０日間以内の臨床研究試験への参加
・ 認知障害がある及び／又はインフォームドコンセントを与えることができない個人
・ 治験責任医師の意見において、対象に悪影響を及ぼす可能性があるその他の状態
・ 研究又はその測定を完了し得ること、又は対象に重大なリスクをもたらし得ること
治療
・ 治験薬－５００ｍｇ／日の、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイド富化由来の組成物
・ プラセボ

来院１（スクリーニング）：
適格性は、組み入れ基準及び除外基準に基づいて評価及び判定される。尿妊娠検査が実施される（該当する場合）。病歴及び併用療法を検討する；心拍数及び血圧を測定する。末梢血を採取して、ＣＢＣ、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）、ＨｂＡ１ｃ、グルコース、ｅＧＦＲ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ及びビリルビンを測定する。対象は、期間中に１４日間の導入期間を開始し、ベースライン来院前に午前中に睡眠日誌を完成させる。

来院２（ベースライン－０日目）：
適格な参加者は診療所に戻る。睡眠日誌を収集し、検討する。心拍数及び血圧を測定する。併用療法を検討する。対象を処置群に無作為化する。ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）、知覚されたストレス尺度（ＰＳＳ）、生活の質（ＱｏＬ）に対するＣＯＶＩＤ－１９の影響（ＱｏＬ）質問票及び気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）を完成させる。血液試料を採取して、セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡを分析した。唾液試料を収集してコルチゾールレベルを測定する。参加者には、夜間に睡眠パターンをモニタリングするために手首に装着するアクティグラフィ装置が提供され、毎日夜装着するように指導される。参加者はまた、ＥＥＧ装置を提供され、在宅で使用するために訓練される。治験薬及び対象の治療日誌を配布し、対象に使用を指示する。対象の治療日誌は、毎日の製品の使用、併用療法の変化、並びに試験全体を通しての有害事象及び症状を記録するべく使用される。

来院３（１４日目）：
心拍数及び血圧を測定する。治験薬及び対象の治療日誌を返却し、コンプライアンスを計算する。併用療法及び有害事象を検討する。睡眠データを、アクティグラフィ装置及びＥＥＧ装置から収集する。ＰＳＱＩ、ＰＳＳ、ＱｏＬに対するＣＯＶＩＤ－１９の影響の質問票及びＰＯＭＳが完了する。血液試料を採取してセロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡを分析した。唾液試料を収集してコルチゾールレベルを測定する。ＥＥＧ装置を再分配する。治験薬及び対象の治療日誌も再分配する。

来院４（２８日目－研究終了）：
心拍数と血圧を測定する。治験薬及び対象の治療日誌を返却し、コンプライアンスを計算する。併用療法及び有害事象を検討する。睡眠データを、アクティグラフィ装置及びＥＥＧ装置から収集する。ＰＳＱＩ、ＰＳＳ、ＱｏＬに対するＣＯＶＩＤ－１９の影響の質問票及びＰＯＭＳが完了する。血液試料を採取して、セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡを分析する。唾液試料を収集してコルチゾールレベルを測定する。また、血液試料を採取して、ＣＢＣ、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ）、グルコース、ｅＧＦＲ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ及びビリルビンを測定する。

したがって、コルチゾールのホメオスタシスを調節し、睡眠の質を改善するための組成物及び方法の具体的な実施形態が開示されている。しかしながら、本明細書の本発明の概念から逸脱することなく、既に説明されたもの以外のより多くの修正が可能であることは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本発明の主題は、本明細書の開示の精神を除いて制限されるべきではない。さらに、明細書及び特許請求の範囲を解釈する際に、すべての用語は、文脈と一致する最も広い可能な方法で解釈されるべきである。特に、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、要素、構成要素、又はステップを非排他的な方法で参照するものとして解釈されるべきであり、参照される要素、構成要素、又はステップが存在するか、又は利用されるか、又は明示的に参照されていない他の要素、構成要素、又はステップと組み合わされ得ることを示す。

Claims (23)

1. 抽出物を含む組成物であって、前記抽出物が、宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスの確立及び調節、並びに睡眠の質の改善のために、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている、組成物。
2. 前記組成物中のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが、各タイプの化合物の０．０５重量％～９９．９５重量％から９９．９５重量％～０．０５重量％の範囲にあり、それぞれ４０％：６０％の最適化された重量比を有する、請求項１に記載の組成物。
3. トウモロコシの葉又はトウモロコシのシュートからの抽出物を含む組成物であって、前記抽出物が、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジノノイド、ベンゾオキサゾリノノイドのアグリコン、又はベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジノノイド、及びベンゾオキサゾリノノイドのグリコシドの両方を含む１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている、組成物。
4. １つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、オリザ種、オリザ・サティヴァ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）、オリザ・グラベリマ（Ｏｒｙｚ ｇｌａｂｅｒｒｉｍａ）、オリザ・オーストラリエンシス（Ｏｒｙｚ ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ）、オリザ・ブラキヤンサ（Ｏｒｙｚ ｂｒａｃｈｙａｎｔｈａ）、セカレ・セレアーレ（Ｓｅｃａｌｅ ｃｅｒｅａｌｅ）、アカンサス・アルボレウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ａｒｂｏｒｅｕｓ）；アカンサス・エブラクテアトゥス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｅｂｒａｃｔｅａｔｕｓ）、アカンサス・イリシフォリウス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｉｌｌｉｃｉｆｏｌｉｕｓ）、アカンサス・モリス（Ａｃａｎｔｈｕｓ ｍｏｌｌｉｓ）、アベナ・サティバ（Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ）、アベナ・アビシナカ（Ａｖｅｎａ ａｂｙｓｓｉｎｉｃａ）、アヴェナ・ビザンチン（Ａｖｅｎａ ｂｙｚａｎｔｉｎｅ）、アベナ・ヌダ（Ａｖｅｎａ ｎｕｄａ）、アベナ・ストリゴサ（Ａｖｅｎａ ｓｔｒｉｇｏｓａ）、ホーディアム・ヴァルガレ（Ｈｏｒｄｅｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）、コイクス・ラクリマ－ジョビ（Ｃｏｉｘ ｌａｃｈｒｙｍａ－ｊｏｂｉ）、トリーティクム・アエスティウム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｅｓｔｉｖｕｍ）、トリーティクム・コンパクタム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｃｏｍｐａｃｔｕｍ）、トリーティクム・スファエロコッカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｓｐｈａｅｒｏｃｏｃｃｕｍ）、トリーティクム・トゥラニカム（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｔｕｒａｎｉｃｕｍ）、ソルガム・バイカラー（Ｓｏｒｇｈｕｍ ｂｉｃｏｌｏｒ）、アグロパイロン・レペンズ（Ａｇｒｏｐｙｒｏｎ ｒｅｐｅｎｓ，）、ブレファリス・エデュリス（Ｂｌｅｐｈａｒｉｓ ｅｄｕｌｉｓ）、バルサモシトラス・パニキュレイト（Ｂａｌｓａｍｏｃｉｔｒｕｓ ｐａｎｉｃｕｌａｔｅ）；ペリストロフ・ロックスブルギアナ（Ｐｅｒｉｓｔｒｏｐｈｅ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉａｎａ）；ストロビランテス・クシア（Ｓｔｒｏｂｉｌａｎｔｈｅｓ ｃｕｓｉａ）；ラミウム・ガレオブドロン（Ｌａｍｉｕｍ ｇａｌｅｏｂｄｏｌｏｎ）、ロベリア・キネンシス（Ｌｏｂｅｌｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、レマス・キネンシス（Ｌｅｙｍｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、アフェランドラ菌種（Ａｐｈｅｌａｎｄｒａ ｓｐｐ）、スコパリア・ダルシス（Ｓｃｏｐａｒｉａ ｄｕｌｃｉｓ）、カパリス・シッキメンシス菌種（Ｃａｐｐａｒｉｓ ｓｉｋｋｉｍｅｎｓｉｓ ｓｓｐ）、又はその組み合わせを含む群から選択される植物種から抽出、富化及び標準化される、請求項１に記載の組成物。
5. １つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが、シュート、植物種子からの発芽、発芽した穀粒の芽、未成熟な葉、成熟した葉、植物全体、根、種子、花、茎、茎皮、根皮、絹、穀粒、発芽した穀粒の毛根、幹細胞、細胞培養組織又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される植物部分から抽出、富化及び標準化される、請求項１に記載の組成物。
6. １つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）のシュート及び未成熟な葉、ゼアメイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）抽出物、又はそれらの組み合わせから抽出、富化及び標準化される、請求項１に記載の組成物。
7. フェニルプロパノイド酸が、１つ以上の７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体２－Ｏ－β－ｄ－グルコピラノシド（ＨＭＢＯＡ－Ｇｌｃ）、２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体Ｎ－ヒドロキシ－２－ヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体Ｎ－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体カパメンシンＡ、Ｎ－メトキシ－７－メトキシ－２，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン；（Ｒ）体モノシリノールＡ、モノシリノールＢ、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
8. ベンゾオキサジノイドが、６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾロール（ＭＢＯＡ）；２－ベンゾオキサゾロール（ＢＯＡ）；４－メチルベンゾオキサゾール；２，４－ジメチルベンゾオキサゾール；２，６－ジメチルベンゾオキサゾール；２，６－ベンゾオキサゾールジオール；２，４－ベンゾオキサゾールジオール；４－アセチル－２（３Ｈ）－ベンゾオキサゾロン；６－メトキシ－Ｎ－メチル－２（３Ｈ）－ベンゾオキサゾロン；３－ヒドロキシ－６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾリン－２（３Ｈ）－オン；２－ヒドロキシ－６，７－ジメトキシベンゾオキサゾール；５，６－ジメトキシ－２－ベンゾオキサゾリノン；３，６－ジメトキシベンゾオキサゾリン－２（３Ｈ）－オン；５－クロロ－６－メトキシ－２－ベンゾオキサゾリノン；トレハラミン、又はそれらの任意の組み合わせの１つ以上のアグリコン及びグリコシドである、請求項１に記載の組成物。
9. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが、ＣＯ２の超臨界流体、水、酸性水、塩基性水、アセトン、メタノール、エタノール、プロペノール、ブタノール、水と混合されたアルコール、混合有機溶媒、又はそれらの組み合わせを含む、任意の適切な溶媒で抽出される、請求項１に記載の組成物。
10. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及びベンゾオキサジノイドが、トランスジェニック微生物によって、Ｐ４５０酵素によって、糖転移酵素若しくは酵素の組み合わせによって、又は微小細菌によって、低炭素ユニットから合成、代謝、生分解、生体変換、生体内変換、生合成される、請求項１に記載の組成物。
11. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、溶媒沈殿、中和、溶媒分配、限外濾過、酵素消化、シリカゲル、ＸＡＤ、ＨＰ２０、ＬＨ２０、Ｃ－１８、酸化アルミナ、ポリアミド、イオン交換及びＣＧ１６１樹脂を用いたカラムクロマトグラフによって個々に及び／又は組み合わせて富化される、請求項１に記載の組成物。
12. 前記組成物が、薬学的又は栄養補助食品的に許容される活性物質、補助剤、担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含み、前記医薬又は栄養補助食品的な製剤が、前記富化された１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイド組成物中に約０．１重量パーセント（重量％）～約９９．９重量％の活性化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
13. 前記活性成分、補助剤、賦形剤又は担体が、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）油又はＣＢＤ／ＴＨＣ、ウコン抽出物又はクルクミン、ターミナリア抽出物、アロエベラ葉ゲル粉末、セイヨウカノコソウの根、バレリアナ・オフィシナリス（Ｖａｌｅｒｉａｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、ギンコ・ビロバ（Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ）、カバ・カバ（Ｋａｖａ ｋａｖａ）、ラベンダー（Ｌａｖｅｎｄｅｒ）、パッションフラワー（パッシフローラ・インカルナタ（Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｉｎｃａｒｎａｔａ）又はメイポプ（ｍａｙｐｏｐ））、カモミールの花、ホップ、フムルス・ルプルス（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）、ハイビスカス・サバダリファ（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ ｓａｂｄａｒｉｆｆａ）、セント・ジョン・ワース（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔｈ）、カリフ・グリフォニア・シンプリフォリア（Ｃａｌｉｆ Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）、発酵乳、魚油、ロディオラ・ロゼア（Ｒｈｏｄｉｏｌａ ｒｏｓｅａ）、ハスの種、ハスの種子胚芽、オリザ・サティバ（Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ）、ゼア・メイズ（Ｚｅａ ｍａｙｓ）、ナツメ、五味子、マグノリア・オフィシナリス（Ｍａｇｎｏｌｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、アストラガルス・メンブラナセウス（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ）、ガノデルマ・ルキドゥム（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）、エキナセア・プルプレア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ）、エキナセア・アングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）、ポリア・ココス・ウルフ（Ｐｏｒｉａ ｃｏｃｏｓ Ｗｏｌｆ）、ウルフィポリア・エクステンサ（Ｗｏｌｆｉｐｏｒｉａ ｅｘｔｅｎｓａ）、ウィタニア・ソムニフェラ（Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）、ブプレウルム・ファルカツム（Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ ｆａｌｃａｔｕｍ）、甘草属種（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｓｐｐ）、パナックス・クインケフォリウム（Ｐａｎａｘ ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｍ）、パナックス・ジンセンＣ．Ａ．メイヤー（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）、高麗紅参、ユリコマ・ロンギフォリア（Ｅｕｒｙｃｏｍａ ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ）（マレーシア・ジンセン（Ｍａｌａｙｓｉａｎ ｇｉｎｓｅｎｇ））、レンティヌラ・エドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｌａ ｅｄｏｄｅｓ）、（シイタケ）、イノノトゥス・オブリクウス（Ｉｎｏｎｏｔｕｓ ｏｂｌｉｑｕｕｓ）（チャガマッシュルーム）、メラトニン、マグネシウム、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、ピリドキシン、メチルコバラミン、ナイアシンアミド、葉酸、アスコルビン酸、ビタミンＣ、ビタミンＤ＆Ｅ、亜鉛、オメガ－３脂肪酸、グリシン、グルタミン、アルギニン、トリプトファン、Ｌ－テアニン、５－ヒドロキシトリプトファン（％－（５－ＨＴＰ）、ＳＡＭｅ、クロレラ、マグノロール、ホノキオール、タウリン、ホウ素、分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）、リン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、テアフラビン、ロスマリン酸、カテキン、エピカテキン、ＥＧＣＧ、ＥＣＧ、エピガロカテキンなどの共役カテキン、バイカレイン、バイカリン、オロキシリン、ワゴニン、ケンペロール、ゲニステイン、ケルセチン、ブテイン、ベタイン、ルテオリン、クリシン、アピゲニン、クルクミン、レスベラトロール、グロメラトースＡ、６－ショウガオール、ジンゲロール、ベルベリン、ピペリンの１つ以上から選択される、請求項１１に記載の組成物。
14. 前記組成物が、錠剤、ハードカプセル、ソフトゲルカプセル、粉末又は顆粒、圧縮錠剤、丸剤、ガム、チューインガム、サシェ、ウェハー、バー又は液体形態、チンキ剤、気中散布、半固体、半液体、溶液、エマルジョン、クリーム、ローション、軟膏、ゲル基剤などの形態として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
15. 投与経路が、経口、局所、坐剤、静脈内、皮内、胃内、筋肉内、腹腔内、又は静脈内からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
16. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、ＭＴ１受容体よりもＭＴ２受容体に選択的に結合する、請求項１に記載の組成物。
17. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、睡眠の深い睡眠段階を増強することによって睡眠の質を改善し、総睡眠時間及び深い睡眠時間を増加させ、ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）及び気分プロフィール検査（ＰＯＭＳ）によって測定される全体的な精神的健康状態を改善し、前向きな気分を支援し、感情的健康状態を増強し、哺乳動物において製剤中のバイオマーカー－セロトニン、メラトニン、ＧＡＢＡのホメオスタシスを維持する、請求項１に記載の組成物。
18. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、不眠症、過眠症、概日リズム障害、交代勤務睡眠障害、非２４時間睡眠覚醒障害、周期性四肢運動障害、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、パラソムニア、夜驚症、睡眠時遊行症、悪夢、睡眠摂食障害、睡眠時幻覚、睡眠麻痺、寝言、レム睡眠行動障害を含む、最も一般的な睡眠障害を予防及び治療する、請求項１に記載の組成物。
19. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、コルチゾールのホメオスタシスを維持し、それにより、不安、うつ、疲労、便秘、膨満又は下痢などの胃腸の不調、頭痛、心疾患、高血圧、易刺激性、記憶及び集中力の障害、性欲減退、勃起不全又は不規則な月経及び排卵などの生殖の問題、睡眠困難、運動からの遅い回復、摂食障害及び体重の増加を含むがこれらに限定されない、慢性的に高いコルチゾールの症状の改善をもたらす、請求項１に記載の組成物。
20. 前記組成物中の１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ～１０００ｍｇの有効量で投与される、請求項１に記載の組成物。
21. トウモロコシのシュート又はトウモロコシの葉の抽出物を含む組成物であって、前記抽出物が、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドについて富化されている、組成物。
22. 前記抽出物が、トウモロコシの葉又はトウモロコシのシュートに由来する、請求項１に記載の組成物。
23. 宿主ストレスホルモン、コルチゾールのホメオスタシスの確立及び調節、並びに睡眠の質の改善のため、１つ以上のフェニルプロパノイド酸及び１つ以上のベンゾオキサジノイドが富化された組成物。

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