CN117794534A - 用于调节皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的组合物及其使用和制备方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于调节宿主皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的组合物和方法，包括衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物或富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的提取物。富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物维持宿主应激激素皮质醇的内稳态，相对于MT1受体选择性结合至MT2，通过增强睡眠的深度睡眠阶段改善睡眠质量，增加总睡眠时间和深度睡眠时间，改善通过匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和情绪状态量表(POMS)测量的整体心理健康，提供积极情绪支持和增强情绪健康；在哺乳动物中维持制剂中的生物标志物‑血清素、褪黑激素、GABA的内稳态，其包括施用0.01mg/kg至1000mg/kg哺乳动物体重的有效量的组合物。

Description

用于调节皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的组合物及其使用 和制备方法

本美国发明申请要求2021年6月3日提交的题为“Compositions and Methods forRegulating Homeostasis of Cortisol and Improving Sleep Quality”的美国临时申请序列号63196398和2021年12月27日提交的题为“A 6-MBOA Standardized DietarySupplement for Improved Sleep Quality and Mood States”的美国临时申请序列号63293856的优先权，这两个申请都是共同所有的，并整体经此引用并入本文。

技术领域

本主题的领域是用于调节皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的组合物及其使用和生产方法。

背景

睡眠障碍和剥夺是与认知障碍、日间嗜睡、职业危害、生产力损失和交通事故相关的原发精神疾病之一(Durmer和Dinges，2005)。尽管行为技术，如改善睡眠卫生通常是第一线干预，但许多类型的药物经常用作辅助。开出镇静抗抑郁药如三环抗抑郁药(例如阿米替林和多虑平)、四环抗抑郁药(例如米氮平)和5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(例如曲唑酮)正成为对失眠症患者的主流做法。除了它们的日间残留效应、药物依赖性和长期不良后果外，在非抑郁患者中使用抗抑郁药引起伦理问题并且仍然存在争议。因此，天然助眠剂广泛用作处方药的替代品以改善睡眠质量和避免副作用，包括认知功能受损、耐受性和依赖性。

睡眠障碍是非常普遍的并且被认为影响身体和精神健康，其中集体知识表明下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的机能改变可能是这种关联性的基础。下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是在维持生理内稳态中起到关键作用的自适应系统。这一重要系统中的机能障碍或紊乱在自然内稳态过程中产生一些后果。睡眠是受HPA轴调节的几种生理功能之一。在该轴中，由位于大脑的下丘脑区域的室旁核(PVN)分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，并作用于垂体前叶中的CRH受体以引起促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放。ACTH作用于肾上腺皮质，其产生和释放皮质醇。皮质醇然后通过HPA轴向身体传递正常生理睡眠和清醒顺序的反馈。在HPA轴活性下降时发生睡眠启动，而睡眠剥夺和/或夜间唤醒与HPA激活相关联。与脉动皮质醇水平相关的HPA轴受损是睡眠障碍和片段化的主要原因之一。在生理衰老中表现出表达为血浆皮质醇水平升高的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活增加。因此，通过稳定HPA轴机能障碍，降低皮质醇水平可以被认为是解决睡眠障碍的有效方法。

睡眠对神经内分泌系统的许多片段具有调节作用，其中由于这种系统激活而分泌的许多激素影响睡眠，反之亦然(vanDalfsen等人，2018)。已经充分记载，睡眠表现出与HPA轴的机能的密切且相互关系(Balbo等人，2010)。一般而言，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活已知引起觉醒和失眠。通过HPA轴的作用的皮质醇分泌是影响人体生物钟(包括睡眠)的激素之一。皮质醇是由肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素之一，其中其水平在黎明前升高，在觉醒后快速升高，并在一天的过程中降低，在睡眠期早期达到最低点。尽管皮质醇的水平在受试者之间表现出高度可变性，但给定个体倾向于具有一致的节律。因此，测量血浆皮质醇水平是睡眠质量及其对HPA轴的影响的良好预测因子。例如，在临床环境中，当33名健康年轻男性经受部分和完全睡眠剥夺时，在这两种情况下都在第二天存在血浆皮质醇水平的统计学上显著的增加，表明即使部分急性睡眠丧失也延迟HPA从清晨昼夜节律刺激中恢复。基于这些发现，作者得出结论，血浆皮质醇水平的增加和延迟的HPA反应可能涉及负糖皮质激素反馈调节的改变(Leproult等人，1997)。这清楚地表明，由减少的慢波睡眠和睡眠丧失证明的增加的睡眠片段化可能有助于升高的皮质醇水平。因此，降低皮质醇水平和因此稳定HPA轴的反馈以便快速恢复是管理睡眠障碍以获得更好和改善的睡眠质量和效率的关键步骤。

人类睡眠和觉醒周期受昼夜节律性和睡眠内稳态机制的双重控制。这两个过程已知独立工作，尽管它们一起决定睡眠的大多数方面和相关变量。慢波深度睡眠主要由内稳态过程控制，而睡眠定时由昼夜节律性监测(Deboer，2018)。皮质醇水平的变化是内稳态过程改变和因此HPA轴的负反馈控制受损(这可能促进睡眠的片段化和低质量)的指示。皮质醇水平升高与睡眠片段化和觉醒有关。

此外，在以睡眠和皮质醇分泌之间的功能联系作为抗抑郁药在失眠症中的作用模式之后，研究了三环抗抑郁药多虑平对患有慢性原发性失眠症的中年患者的夜间睡眠和血浆皮质醇浓度的影响(Rodenbeck等人，2003)。发现接受口服多虑平3周的受试者表现出显著改善的睡眠和降低的平均皮质醇水平。据作者所述，这些结果表明多虑平的睡眠改善作用至少部分通过下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的正常化介导。考虑到该研究是对患有失眠症的受试者进行的，这些发现似乎映照了本文公开的临床结果，其中由于在健康受试者中补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物(phenylpropanoid acids)和苯并噁嗪类化合物(benzoxazinoids)的预期组合物而发现改善的睡眠质量观察结果。也对失眠但非抑郁的受试者进行了类似的临床研究，并确定慢性失眠与ACTH和皮质醇的血浆水平增加的相关性，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活被认为是主要途径(Vgontzas等人，2001)。在此同样地，皮质醇的升高可能是睡眠障碍的主要原因，并且可能是CRH活性增加的标志物。

正常人类睡眠涉及两种状态，如快速眼动(REM)和非REM(NREM)睡眠，它们在睡眠发作期间有规律地交替。在生理学上，正常睡眠的特征在于整夜的轻度睡眠(阶段1和2)、更深慢波睡眠(阶段3和4)和快速眼动(REM)睡眠的循环(Carskadon M A,Dement,2000)。通常，在成年人中，睡眠中花费的总时间的大约75-80％花费在NREM睡眠中，而剩余20-25％发生在REM睡眠中。通常，我们每晚在慢波深度睡眠(SWS)中花费相当长的时间，这对于大脑修复和恢复、记忆的维持和巩固以及代谢调节至关重要(Stickgold，2005；Tasali等人，2008)。这些事实表明，为了更好的睡眠质量和效率，优选影响NREM睡眠，特别是深度睡眠。睡眠的每个阶段具有限定的脑电图(EEG)频率和波形。提高的EEG频率与觉醒相关联，而降低的EEG频率与增加的睡眠深度相关联。因此，提高EEG频率的因素倾向于对睡眠产生负面影响，以造成较轻的睡眠和觉醒。增加的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和因此增加的皮质醇水平似乎是提高睡眠EEG并由此通过HPA轴失调增加觉醒的一个常见因素。其损害睡眠质量和效率。例如，发现向健康受试者静脉给药外源性CRH导致慢波深度睡眠减少以及轻度睡眠和觉醒增加(Holsboer等人，1988)。

睡眠质量差是老年人最常见的健康问题之一。缩短的夜间睡眠持续时间、增加的白天小睡频率、增加的夜间觉醒次数和夜间觉醒时间以及减少的深度慢波睡眠量是与正常衰老相关联的最常见的变化(Li等人，2018)。相比之下，在睡眠的不同阶段中，REM睡眠似乎相对更好地保持。例如，使用由1985年至1999年间进行的一系列临床研究汇总而来的数据，Cauter等人报道了健康男性睡眠质量的年龄相关变化和皮质醇水平的相关变化的时间顺序。在这一分析中，慢波深度睡眠从成年早期到中年急剧减少，而从中年到晚年，觉醒时间增加且REM睡眠减少，分别为每十年大约30和10分钟。中年至中年晚期男性每十年24小时平均皮质醇水平的分析与慢波深度睡眠的减少显著相关，表明不良睡眠质量和血浆皮质醇水平增加的强相关性(Van Cauter等人，2000)。

也在经常报告睡眠质量下降的健康老年受试者中评估了日间皮质醇水平的概念及其与睡眠障碍的相关性(Morgan等人，2017)。在这一研究中包括总共672名67-90岁年龄组的老年人。对来源于腕动记录的日间皮质醇水平和睡眠特征(片段化、入睡后觉醒和持续时间)进行了回归分析。发现较高的片段化评分和较长的入睡后觉醒与较高的日间皮质醇显著相关；但是，睡眠持续时间并非如此。在类似的研究中，与健康年轻受试者(平均21岁)相比，发现健康老年人(平均71岁)在夜间睡眠不良——如增加的觉醒时间和阶段1睡眠百分比以及减少的慢波睡眠百分比所指示。在老年个体中，皮质醇与总觉醒时间也存在更强的关联性(Vgontzas等人，2003)。类似地，通过研究强调HPA轴功能改变和睡眠紊乱之间的相互作用，这些研究指示总觉醒时间和24小时尿皮质醇分泌之间的正相关性(Vgontzas等人，1998)以及晚上/夜间血浆皮质醇水平增加与夜间觉醒次数之间的正相关性(Rodenbeck等人，2002)。这些报告支持这样的假说，即不良睡眠质量与皮质醇水平密切相关，其中降低的皮质醇水平是维持睡眠内稳态并因此改善睡眠质量的基本步骤。事实上，我们的临床研究结果表明，补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的受试者具有显著降低的皮质醇水平和更好的睡眠质量，并且推测HPA活性正常化——如更长的慢波深度睡眠时间所反映。这些观察结果不能简单地通过以下关联来解释：衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中的活性物将模拟褪黑素活性以产生其效果，而确实可以通过维持HPA轴的内稳态功能来产生改善的睡眠质量和效率。在我们的研究中，对主要由昼夜节律性调节的睡眠时间的影响是中等的。作为对本文公开的当前研究工作的证实，已经报道，与睡眠质量相比，没有发现睡眠量(即睡眠持续时间)的正常变化影响皮质醇反应性(Bassett等人，2015)。

发明概述

本文公开了包含提取物的组合物，其中所述提取物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物，其用于建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。

在另一些实施方案中，所设想的组合物包含来自玉米叶或玉米芽的提取物，其中所述提取物富集一种或多种苯并噁嗪类化合物，其包含苯并噁唑类化合物、苯并噁嗪酮类化合物、苯并噁唑啉酮类化合物的苷元，或苯并噁唑类化合物、苯并噁嗪酮类化合物和苯并噁唑啉酮类化合物的糖苷。

在一些实施方案中，所设想的组合物包含玉米芽或玉米叶提取物，其中所述提取物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物。

在再一些实施方案中，所设想的组合物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物，以建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。

在另一些实施方案中，所设想的组合物包含至少一种苯丙酸类化合物和至少一种苯并噁嗪类化合物。

在再一些实施方案中，所设想的组合物包含至少一种苯丙酸类化合物和至少一种苯并噁嗪类化合物，其中所述至少一种苯丙酸类化合物和所述至少一种苯并噁嗪类化合物富集在所述组合物中。

附图简述

图1显示，以250mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第2周(p＝0.0219)和第3周(p＝0.0147)表现出深度睡眠时间的统计学显著增加，在第4周(p＝0.0621)具有正趋势。以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第3周(p＝0.0131)表现出深度睡眠时间的统计学显著增加，在第2周(p＝0.057)和第4周(p＝0.0554)具有正趋势。发现所有组中的深度睡眠时间的增加都具有统计学显著性(p＝0.0318)。

图2显示总睡眠时间，并且与安慰剂组相比，对于补充500mg/天衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的参与者观察到总睡眠时间的统计学显著增加，其中经过几周p＝0.050。

图3显示，以250mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第3周(p＝0.0325)表现出如在PSQI中测得的睡眠质量的统计学显著改善，在第2周(p＝0.0690)和第4周(p＝0.0584)具有正趋势。以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第3周(p＝0.0022)表现出如在PSQI中测得的睡眠质量的统计学显著改善，在第4周(p＝0.0756)具有正趋势。发现这些组中的如通过PSQI测得的睡眠质量的改善具有统计学显著性，P＝0.0273。

图4显示，以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第4周(p＝0.0229)表现出唾液皮质醇水平的统计学显著降低，在第2周(p＝0.0757)和第3周(p＝0.0604)具有正趋势。发现所有组中的唾液皮质醇水平的降低都具有统计学显著性(p＝0.0289)。

图5显示，与安慰剂相比，以250mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的参与者经过几周表现出整体幸福感的统计学显著增加，第1、2、3和4周分别为P＝0.0020、0.0117、0.0006和0.0318。与安慰剂相比，以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的参与者在第1周和第3周表现出整体幸福感的统计学显著增加，分别为P＝0.0240和0.0028。这些组中的整体幸福感的改善具有统计学显著性(p＝0.0003)。

详述

公开了用于调节宿主皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的组合物和方法，包括衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物。富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的来源包括但不限于玉米(Zea mays)、稻属物种(Oryzaspecies)、黑麦(Secale cereale)、老鼠簕属物种(Acanthus species)、燕麦属物种(Avenaspecies)、薏苡(Coix lachryma-jobi)、大麦(Hordeum vulgare)、小麦属物种(Triticumspecies)、高粱(Sorghum bicolor)、半边莲(Lobelia chinensis)、羊草(Leymuschinensis)、单药花属(Aphelandra spp)、野甘草(Scoparia dulcis)、锡金山柑(Capparissikkimensis sp)或其组合。

本文公开了包含提取物的组合物，其中所述提取物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物，以建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。

在另一些实施方案中，所设想的组合物包含来自玉米叶或玉米芽的提取物，其中所述提取物富集一种或多种苯并噁嗪类化合物，其包含苯并噁唑类化合物、苯并噁嗪酮类化合物、苯并噁唑啉酮类化合物的苷元，或苯并噁唑类化合物、苯并噁嗪酮类化合物和苯并噁唑啉酮类化合物的糖苷。

在一些实施方案中，所设想的组合物包含玉米芽或玉米叶提取物，其中所述提取物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物。

在再一些实施方案中，所设想的组合物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物，以建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。

在另一些实施方案中，所设想的组合物包含至少一种苯丙酸类化合物和至少一种苯并噁嗪类化合物。

在再一些实施方案中，所设想的组合物包含至少一种苯丙酸类化合物和至少一种苯并噁嗪类化合物，其中所述至少一种苯丙酸类化合物和所述至少一种苯并噁嗪类化合物富集在所述组合物中。

富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的所设想的组合物维持宿主应激激素皮质醇的内稳态，相对于MT1受体选择性结合至MT2，通过增强睡眠的深度睡眠阶段改善睡眠质量，增加总睡眠时间和深度睡眠时间，改善通过匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)和情绪状态量表(Profile ofMood States)(POMS)测量的整体心理健康，提供积极情绪支持和增强情绪健康；在哺乳动物中维持制剂中的生物标志物-血清素、褪黑激素、GABA的内稳态，其包括施用0.01mg/kg至1000mg/kg哺乳动物体重的有效量的组合物。

如本文所用，“富集(enrichedfor)”是指与提取或其它制备之前在植物材料或其它来源的重量中存在的一种或多种活性化合物的量相比，一种或多种活性化合物增加至至少两倍至大约1000倍的植物提取物或其它制品。在某些实施方案中，在提取或其它制备之前的植物材料或其它来源的重量可以是干重、湿重或其组合。如本公开通篇所用，“富集”并不是指植物提取物或其它制品的纯浓缩(以相同程度增加所有成分)，而是指与其它成分(其中一些也可能是活性的)相比强化或增加一种或多种活性成分。制备富集的化合物或组合物的行为还意味着富集的组合物或化合物在自然界中并不存在-其是制备、开发或以其它方式处理以便富集。

如上所述，正常人类睡眠由睡眠/觉醒周期内稳态和昼夜节律过程调节。这两种机制已知独立工作，尽管两者都影响睡眠和睡眠相关变量。正常人类睡眠阶段包括非REM(NREM)睡眠和快速眼动(REM)睡眠阶段，它们整夜在睡眠发作期间有规律地交替。在非REM睡眠阶段中，慢波深度睡眠N3)主要由内稳态过程通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴反馈机制控制，而睡眠量由昼夜节律性监测。皮质醇，由肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素之一，是影响人体生物钟(包括睡眠)的激素之一。增加的血浆和/或唾液皮质醇水平与受损的HPA反馈调节相关联，其将导致慢波睡眠减少、过早夜间觉醒、睡眠片段化和不良睡眠质量，最终达到的应力使身体通过激活HPA轴而作出响应。增加的HPA活性进而导致皮质醇分泌增加，这是诱导和维持睡眠障碍的关键因素，以造成恶性循环。

如在补充该新型组合物的健康受试者中进行的人类临床试验中证明，所设想的实施方案利用未成熟玉米叶提取物通过破坏该恶性循环而调节皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。接受衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的受试者表现出唾液皮质醇水平的统计学显著的剂量相关降低。早在口服补充剂后两周，这些受试者也经历了睡眠的深度睡眠阶段的统计学显著增加。唾液皮质醇的这种减少和深度睡眠增加的相关性指示了衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物通过调节HPA轴负反馈调节的内稳态途径和减少皮质醇而产生改善的睡眠质量和效率的机制。

衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的新颖性也源于以下事实：从未报道过对MT2褪黑激素受体的亲和力为MT1褪黑激素受体的4倍之高导致在人类临床研究中证明的睡眠的慢波睡眠(深睡眠)阶段的统计学显著增加。当前实施方案的使用表明，6-MBOA以外的富集的一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的存在以观察到的MT2受体选择性与褪黑激素受体结合，导致具有增强的临床意义的和显著的深度睡眠时间增加。

补充或使用富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的所设想的组合物(在本研究中称为UP165)通过将睡眠的深度睡眠阶段增加大约半小时而改善临床研究参与者的睡眠质量。对于以250mg/天补充富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的UP165的参与者，在第4周与安慰剂组相比观察到深度睡眠时间增加至7倍。对于250mg/天、500mg/天和安慰剂，在研究期开始时的总深度睡眠时间分别为64、68和58分钟，表明补充剂组和安慰剂组均未达到被认为每晚睡眠质量良好的水平。在4周补充后，对于250mg/天、500mg/天的富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的所公开的组合物和安慰剂组，发现深度睡眠时间分别增加至92、94和62分钟。据信，为了获得优质睡眠，每晚必须有最少90分钟的总深度睡眠时间(Vgontzas等人，2003；Wheatley,2005；Yaneva等人，2004)。这些数据清楚显示，补充富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的UP165组合物通过增加睡眠的深度睡眠阶段而帮助参与者实现每晚良好的睡眠质量。

如当前设想的实施方案中公开的临床试验结果所证明，接受衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的受试者已经表现出皮质醇水平的统计学显著降低，这导致具有临床意义的慢波深度睡眠时间增加，其反映了改善的睡眠质量。实际上，在我们的临床试验中观察到这两个因素(皮质醇水平和睡眠质量)的关联性，所述临床试验产生降低的唾液皮质醇水平和改善的慢波深度睡眠和因此更好的睡眠质量。在当前设想的实施方案中公开的临床试验中，补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶或芽提取物的组合物(UP165)的受试者表现出唾液皮质醇水平和深度睡眠之间的显著负相关，表明改善的睡眠质量和效率。

在当前设想的实施方案中，对于安慰剂组，在清晨昼夜节律升高后皮质醇浓度的常规全天衰减似乎以较慢的速率发生和/或保持升高。相比之下，接受衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的UP165组合物的剂量的受试者经历更快的恢复并呈现相对正常的内稳态功能——如通过降低的唾液皮质醇水平所证明。这些发现与慢波深度睡眠模式观察结果一致，其持续时间与安慰剂组相比显著更长。当前设想的实施方案中的整体数据解读突显了降低皮质醇水平对独立于昼夜节律性的改善的睡眠质量和效率的重要性。

在进行或未进行戊巴比妥治疗的小鼠中就睡眠时间和潜伏期评估了不同剂量的富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶或玉米芽提取物的睡眠辅助作用。本文描述的数据证明，所设想的组合物在小鼠中增强戊巴比妥诱导的睡眠行为。由于用所设想的组合物治疗亚催眠状态的小鼠，入睡所需的持续时间也减少。本文公开的设想的富集提取物在所有测试剂量(250-1000mg/kg)下都增强戊巴比妥诱导的睡眠，所述测试剂量是基于在这些设想的提取物中0.2％浓度的6-MBOA的计算设计的，其中6-MBOA的等效褪黑激素等效量(equivalent melatonin equivalent amount)为0.5-2mg/kg。

但是，以高达1000mg/kg的剂量水平单次口服施用所设想的组合物不会引起睡意或诱导立即睡眠。尽管如此，这一临床前研究基于转换为人体等效每日剂量的在动物研究中250mg/kg的最小有效剂量外推至少1,250mg/天的极高人用每日剂量，并且无法明确预测和教导基于6-MBOA含量的UP165组合物在睡眠辅助中对睡眠质量和效率的使用意义。

如当前设想的实施方案的人类临床试验数据中所示，补充富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的UP165的受试者在低至200mg/天的剂量下确实经历总睡眠时间的增加、深度睡眠时间的显著增加、唾液皮质醇减少和心理健康的改善，所述剂量是基于使用6-MBOA作为活性组分的体内睡眠研究的外推人类有效剂量的1/6.25。

这种差异也可以通过以下事实指示：戊巴比妥诱导的睡眠模型可能不是预测或外推组合物在人类睡眠质量中的用途的正确模型，或所设想的组合物发挥其效果的机制可能不同于用作同位对照(appositive control)的褪黑激素。不同于戊巴比妥诱导的临床前体内研究，临床研究遵循没有外源性睡眠药物诱导的受试者的自然行为睡眠模式。如当前设想的实施方案的数据所示，由衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的UP165组合物的口服施用而在临床试验中观察到的在皮质醇水平降低下的改善的睡眠质量和效率在动物的体内戊巴比妥诱导睡眠研究中是意料不到的。

褪黑激素在大脑中的生理作用由高亲和力G蛋白偶联受体(被称为MT1和MT2)的激活引起。MT1和MT2受体在睡眠调节中具有特定作用。MT1受体的激活主要涉及快速眼动(REM)睡眠的调节，而MT2受体选择性地增加非REM(NREM)睡眠。因此，选择性配体可能对睡眠具有治疗潜力。MT2激动剂或部分激动剂可能适用于NREM相关睡眠，而MT1激动剂或部分激动剂可能被指定用于REM相关的睡眠障碍(Gobbi，Comai，2019)。在当前设想的实施方案中专门对MT1受体进行的第一个受体结合测定中，与文献中报道的和在已颁发的美国专利(Rosenfeld2009和Shelby2020)中预测的相反，有趣的是，我们发现衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶或玉米芽提取物的所设想的组合物对2-碘褪黑激素与MT1受体结合的抑制大于预测的亲和力。基于衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中存在的标准化成分(0.2％6-MBOA)的量选择衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物和6-MBOA用于受体结合测定的浓度。

衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶或玉米芽提取物的组合物在50和100μg/mL下抑制2-碘褪黑激素与MT1的结合，这两种浓度对应于0.815μM和1.63μM 6-MBOA。在这些浓度下，6-MBOA令人惊讶地在任何浓度下都无法抑制2-碘褪黑激素与MT1的结合。这表明在衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中有6-MBOA以外的组分竞争性结合MT1受体。因此，可以推断，在衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶或玉米芽提取物的所设想的组合物中存在6-MBOA以外的出乎意料的活性化合物，其协同作用以产生具有临床意义的睡眠质量。有趣的是，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物还表现出相比于MT1增加至4倍的MT2受体结合亲和力。

衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶或玉米芽提取物的组合物具有剂量响应曲线，对MT1受体的IC50为229μg/mL且抑制常数(Ki)为119μg/mL并且对MT2的IC50为56.6μg/mL且抑制常数Ki为28.3μg/mL。如临床数据中所见，与安慰剂组相比，补充UP165的参与者经历了睡眠的深度睡眠阶段的延长时间，进而有助于参与者更好地为增强的次日表现和总体幸福感做准备。在UP165补充组中观察到的深度睡眠时间增加确定地直接反映了UP165对MT2受体的亲和力达4倍，MT2受体已知在激活时促进深度睡眠。

如实施例6中所示，与仅含苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物两者的级分相比，生物测定法引导的从UP165组合物中分离和纯化活性级分中的化合物得到褪黑激素受体结合活性的效力极大降低的纯化的各苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物。因此，苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的共存对褪黑激素受体结合活性是必不可少的。这两种类型的分子苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物可以以“前药”机制工作，以在施用后一起作用于褪黑激素受体的结合。

在这些设想的实施方案(双盲、安慰剂对照临床试验)中描绘的数据已经显示，与安慰剂组相比，为参与者补充富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的所设想的组合物产生睡眠质量的统计学显著改善。到4周补充期结束时，UP165组的参与者在总睡眠时间、睡眠质量和整体幸福感方面的获益都明显多于安慰剂组的参与者。

由于在睡眠的非REM阶段(其中存在慢波深度睡眠(SWS)阶段)花费相当长的时间，对这一阶段具有直接影响的产品将对脑修复和恢复、记忆的维持和巩固、细胞再生、免疫增强和重要代谢调节具有临床上有意义的结果。由于片段化且质量差的睡眠而无法获得正常生理恢复对参与者的整体情绪状态和幸福感造成严重后果。改善的睡眠质量结果，如来自睡眠追踪器的深度睡眠和总睡眠时间也通过PSQI问卷得到验证，其中参与者由于富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的UP165组合物而表现出与补充安慰剂的参与者相比增加至10倍的睡眠质量和效率改善。同样地，作为对来自个体睡眠追踪器的客观测量的证实，当使用情绪状态量表(Profile of Mood States)调查问卷询问参与者的心理健康状况时，他们提供了与其基线相比情绪状态和幸福感的统计学显著改善(在250mg/天时改善37-58％，在500mg/天时改善36-42％)，而安慰剂组的改善非常小(改善9-15％)并且在统计学上不显著。

所公开的富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物富集一种或多种苯并噁嗪类化合物，其中6-MBOA可用作如本文所设想的质量标志物。用任何合适的溶剂(包括水、甲醇、乙醇、丙酮、醇、水混合溶剂或其组合)或用超临界流体从玉米芽或未成熟玉米叶中提取所设想的苯并噁唑啉酮类(benzoxazolinonoids)。在设想的实施方案中，玉米芽或未成熟玉米叶提取物包含大约0.01％至大约99.9％的苯并噁嗪类化合物。从玉米芽或未成熟玉米叶中分离的设想的苯并噁嗪类化合物是以下苯并噁唑的糖苷，所述苯并噁唑包括但不限于6-甲氧基-2-苯并噁唑醇(MBOA)；2-苯并噁唑醇(BOA)；4-甲基苯并噁唑；2,4-二甲基苯并噁唑；2,6-二甲基苯并噁唑；2,6-苯并噁唑二醇；2,4-苯并噁唑二醇；4-乙酰基-2(3H)-苯并噁唑酮；6-甲氧基-N-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮；3-羟基-6-甲氧基-2-苯并噁唑啉-2(3H)-酮；2-羟基-6,7-二甲氧基苯并噁唑；5,6-二甲氧基-2-苯并噁唑啉酮；3,6-二甲氧基苯并噁唑啉-2(3H)-酮；5-氯-6-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮；Trehalamine或其组合。

当前设想的实施方案中公开的玉米芽或未成熟玉米叶提取物富集一种或多种苯并噁嗪类化合物的糖苷(benzoxazinoid glycosides)，包括如本文设想的HMBOA-Glc。用任何合适的溶剂(包括水、甲醇、乙醇、丙酮、醇、水混合溶剂或其组合)或用超临界流体提取从玉米芽或未成熟玉米叶提取物中分离的所设想的苯并噁嗪酮类化合物(benzoxazinonoids)。在设想的实施方案中，玉米芽或未成熟玉米叶提取物包含大约0.01％至大约99.9％的苯并噁嗪类化合物的糖苷。从玉米提取物中分离的设想的苯并噁嗪类化合物的糖苷是以下一种苯并噁嗪类化合物或多种苯并噁嗪类化合物的组合的糖苷，所述苯并噁嗪类化合物包括但不限于：7-甲氧基-2,7-二羟基-2h-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷(HMBOA-Glc)、2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，N-羟基-2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，N-羟基-7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，cappamensinA、N-甲氧基-7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，monocillinolA、monocillinol B、N-羟基--6,7-二甲氧基-2,6,7-三羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，N-羟基-7,8-二甲氧基-2,7,8-三羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，blepharin(HBOA-Glc)、N-羟基-2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(S)-形式-2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷、2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，2,5-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，6-hydroxyblepharin，7-甲基醚；2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-吡喃半乳糖苷，7-氯-N-羟基-7-甲氧基-2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(s)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，7-氯-N-羟基-2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(S)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，benzoxacystole，7,8-二甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，N-甲氧基-7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷，N-羟基-7,8-二甲氧基-2,7,8-三羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷或其组合。

如本文中设想，将玉米芽或未成熟玉米叶提取物富集一种或多种酚酸，特别是苯丙酸类化合物，包括但不限于肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、根皮酸中的一种或多种的组合。用任何合适的溶剂(包括水、甲醇、乙醇、丙酮、醇、水混合溶剂或其组合)或用超临界流体提取从玉米芽或未成熟玉米叶提取物中分离的所设想的苯丙酸类化合物。在设想的实施方案中，玉米芽或未成熟玉米叶提取物包含大约0.01％至大约99.9％的苯丙酸类化合物。从玉米芽或未成熟玉米叶提取物中分离的设想的苯丙酸类化合物是以下一种化合物或多种化合物的组合，所述化合物包括但不限于：肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、根皮酸、7-甲氧基-2,7-二羟基-2h-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；3-(4-氨基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-(2-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-(3-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，m-香豆酸、2-氧代-3-苯基丙酸、3-(4-羟苯基)丙酸、3-(2-羟苯基)丙酸、3-羟基-3-苯基丙酸；(ξ)-形式，肉桂酸乙酯、3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，甲醚、对甲氧基肉桂酸、3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲酯、3-(2-羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，甲醚、Peplidoflorone D、α-(羟基亚氨基)苯丙酸、3-羟基-3-(2-甲基苯基)丙烯酰胺、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，α-(羟基亚氨基)苯丙酸、3-羟基-3-(2-甲基苯基)丙烯酰胺、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，异咖啡酸、Grevillic acid、4-羟基苯基丙酮酸、Anthenobilic acid、3-(3,5-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-(4-甲氧基苯基)丙酸、2-羟基-3-(4-羟苯基)丙酸；(R)-形式，2-羟基-3-(4-羟苯基)丙酸；(S)-形式，2,4-二羟基氢化肉桂酸、3,4-二羟基氢化肉桂酸、2-羟基-3-(4-羟苯基)丙酸；(ξ)-形式，2-羟基-3-(2-羟苯基)丙酸；(±)-形式，2-羟基-3-(2-羟苯基)丙酸；(S)-形式，3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-甲酰基-4-羟基肉桂酸、3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲醚、甲酯、3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，乙酯、3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，甲醚、甲酯、阿魏酸酰胺、4-羟基-3-甲氧基肉桂酰胺、3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，异阿魏酸、o-阿魏酸、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲酯、2-甲酰基-3-羟基苯丙酸、3-(2,5-二羟苯基)-2-丙烯酸；甲酯、3-(4-羟苯基)-3-氧代丙酸；甲酯、3-氧代-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-(4-羟苯基)-2-氧代丙酸；甲酯、Graviquinone、3-(3,5-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲酯、α-Oxyiminotyrosine、3-氨基-3-(3,4-二羟苯基)丙酸；(R)-形式，Danshensuan A、咖啡酸乙烯酯(Vinylcaffeate)、methyl psilalate、3-(4-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲醚、乙酯、3-(2-羧基-3-羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，乙酯、3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲酯、3-(2,5-二羟苯基)-2-丙烯酸；2-甲醚、甲酯、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，4'-甲醚、甲酯、3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，甲酯、3-(2,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，4-甲醚、甲酯、3-(2,6-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，二甲醚、3-(2-甲酰基-3-羟苯基)丙酸；甲酯、3-硝基-对香豆酸、3-(3-羧基苯基)-2-羟基丙酸；(R)-形式，5-羟基阿魏酸、3-(3,4-二羟苯基)-2-氧代丙酸；(E)-烯醇形式，甲酯、3-(3,4-二羟苯基)-2-氧代丙酸；(Z)-烯醇形式，甲酯、2,4-二羟基-5-甲氧基肉桂酸、3,4-二甲氧基氢化肉桂酸、3-(2,4-二羟苯基)丙酸；4-甲醚、甲酯、2-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、Latifolicinin B、3-硝基根皮酸(Nitrophloreticacid)、3-(3,4-二羟苯基)甘油酸、3-(2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-2-丙烯醛、4-(2,3-丁二烯氧基)肉桂酸、Colpuchol、3-(4-甲氧基-2-乙烯基苯基)丙酸甲酯、3-甲氧基-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3-甲氧基-4,5-亚甲二氧基肉桂酸、3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，乙酯、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，二甲醚、甲酯、3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，二甲醚、甲酯、3-(2,5-二羟苯基)-2-丙烯酸；5-乙醚、甲酯、3-[(4-甲硫基)苯基]-2-丁烯酸；(E)-形式，甲酯、Boehmerine、芥子酸(Sinapic acid)、3-(3,4,5-三羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，3,5-Di-Me醚、3-(3,4-二羟苯基)丙酸；二甲醚、甲酯、3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸；甲酯、3-(2-羟基-3,4-二甲氧基苯基)丙酸、3-(3,4-二羟苯基)-2-羟基丙酸；(ξ)-形式，乙酯、Taraxafolin、3-(2,4,5-三羟苯基)丙酸；5-甲醚、甲酯、Pisoninol I、2-羟基-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸、2-羟基-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸；(ξ)-形式，3-(2,3-二氢-2-异丙烯基-5-苯并呋喃基)-2-丙烯酸、3-(2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-2-丙烯酸；(E)-形式，Drupacin、Wutaipyranol A、1-[3-(2-羟苯基)丙酰基]哌啶、3-(3,4,5-三羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，3,4-亚甲基、5-甲醚、甲酯、3-甲氧基-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，甲酯、羟基乙酸；O-(4-羟基-E-肉桂酰基)、甲酯、咖啡酸异丁酯、辛曲胺(Cintriamide)、4,6-二羟基-3-甲基-2-丙酮酰苯甲酸、反式-咖啡酰乙醇酸、3-(3-羧基-4-羟苯基)-2-甲氧基-2-丙烯酸、2,4,5-三甲氧基肉桂酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、3-(2,4,5-三羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，三甲醚、芥子酸甲酯、3-(2,3,4-三羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，三甲醚、4-乙氧基-3,5-二羟基肉桂酸甲酯、MicrointegerrinA、LatifolicininA、二氢阿魏酸丙酯、3-(3,4-二羟苯基)丙酸；二甲醚、乙酯、3-苯基-2-丙烯酸；(E)-形式，苄酯、3,4,5-三甲氧基二氢化肉桂酸、2,4,5-三甲氧基二氢化肉桂酸、3'-O-methyltaraxafolin、Chaetoisochorismin、o-hydroxynitropapuline、2-氯-3-(4-羟基-3-硝基苯基)丙酸；(ξ)-形式，4-异戊二烯氧基肉桂酸甲酯、Drupacin甲基酯、Z-Drupacin甲基酯、Parvifloral、2,4-二羟基-3-异戊二烯基肉桂酸；(E)-形式，3,4-二羟基-5-异戊二烯基肉桂酸；(E)-形式，Fimbriether C、3-(3,4-二氢-3-羟基-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)-2-丙烯酸、3-(4-羟苯基)丙酸；4-O-(3-甲基-2-丁烯基)、甲酯、Wutaipyranol、3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，Ac、Me酯、3-(4-羟苯基)丙酸；4-甲基戊基酯、2,3-二羟基丙酸；(ξ)-形式，2-O-(4-羟基-E-肉桂酰基)、2,3-二羟基丙酸；(ξ)-形式，2-O-(4-羟基-Z-肉桂酰基)、2-(2-甲酰基)-3-氧代丁基-4,6-二羟基-3-甲基苯甲酸、反式-阿魏酰乙醇酸、羟基乙酸；O-(3,4-二羟基-E-肉桂酰基)、甲酯、反式-异阿魏酰乙醇酸、3-(2,4,5-三羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，三甲醚、甲酯、3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯、3-(3,4,5-三羟苯基)-2-丙烯酸；(Z)-形式，三甲醚、甲酯、3-(2,3,4-三羟苯基)-2-丙烯酸；(E)-形式，三甲醚、甲酯、芥子酸乙酯、3-(3,4,5-三羟苯基)丙酸；3',4'-亚甲基、5'-甲醚、乙酯、3-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)环氧乙烷甲酸；(2ξ,3ξ)-形式，甲酯、Lavandunat、3-(2,4,5-三羟苯基)丙酸；三甲醚、甲酯、3-(3,4,5-三羟苯基)丙酸；三甲醚、甲酯、(E)-对香豆酸苄酯、(Z)-对香豆酸苄酯、4-羟基-3,5-二硝基氢化肉桂酸、3-羟基-3-(3,4,5-三羟苯基)丙酸；(R)-形式，3',5'-二甲醚、甲酯、3-羟基-3-(3,4,5-三羟苯基)丙酸；(S)-形式，3',5'-二甲醚、甲酯或其组合。

设想了苯并噁嗪类化合物衍生自、获自或选自以下至少一种–单独或彼此组合–玉米、小麦、黑麦、稻、大麦、燕麦、谷物、薏苡、高粱植物和其它植物如玉米(Zea mays)、稻属物种(Oryzaspecies)、稻米(Oryza sativa)、光稃稻(Oryz glaberrima)、澳洲稻(Oryzaustraliensis)、短花稻(Oryzbrachyantha)、黑麦(Secale cereale)、树老鼠簕(Acanthusarboreus)；老鼠簕(Acanthus illicifolius)、燕麦(Avena sativa)、埃塞俄比亚燕麦(Avena abyssinica)、拜占庭燕麦(Avenabyzantine)、莜麦(Avenanuda)、糙伏毛燕麦(Avena strigosa)、大麦(Hordeumvulgare)、薏苡(Coixlachryma-jobi)、普通小麦(Triticum aestivum)、密穗小麦(Triticumcompactum)、印度圆粒小麦(Triticumsphaerococcum)、东方小麦(Triticumturanicum)、高粱(Sorghumbicolor)和Balsamocitruspaniculate；红丝线草(Peristrophe roxburghiana)；板蓝(Strobilanthescusia)；野甘草(Scoparia dulcis)、半边莲(Lobelia chinensis)、羊草(Leymuschinensis)、海绵Oceanapia sp.或其组合的幼苗和所有植物部分。

设想了富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的所设想的组合物衍生自、获自、提取自或选自以下植物物种的至少一种或以下植物物种的至少一种的提取物，包括但不限于玉米、小麦、黑麦、稻、大麦、燕麦、谷物、薏苡、高粱植物和其它植物如玉米(Zea mays)、稻属物种(Oryzaspecies)、稻米(Oryzasativa)、光稃稻(Oryzglaberrima)、澳洲稻(Oryzaustraliensis)、短花稻(Oryzbrachyantha)、黑麦(Secale cereale)、树老鼠簕(Acanthus arboreus)；小花老鼠簕(Acanthus ebracteatus)、老鼠簕(Acanthusillicifolius)、虾蟆花(Acanthus mollis)、燕麦(Avenasativa)、埃塞俄比亚燕麦(Avenaabyssinica)、拜占庭燕麦(Avena byzantine)、莜麦(Avena nuda)、糙伏毛燕麦(Avenastrigosa)、大麦(Hordeum vulgare)、薏苡(Coixlachryma-jobi)、普通小麦(Triticum aestivum)、密穗小麦(Triticum compactum)、印度圆粒小麦(Triticumsphaerococcum)、东方小麦(Triticum turanicum)、高粱(Sorghum bicolor)、偃麦草(Agropyron repens)、食用百簕花(Blepharis edulis)、Balsamocitruspaniculate；红丝线草(Peristrophe roxburghiana)；板蓝(Strobilanthes cusia)；花叶野芝麻(Lamiumgaleobdolon)、半边莲(Lobelia chinensis)、羊草(Leymus chinensis)、单药花属(Aphelandra spp)、野甘草(Scoparia dulcis)、锡金山柑(Capparissikkimensisssp)、真菌物种Monocillium sp、海绵Oceanapia sp.或其组合。

富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的所设想的组合物获自、衍生自或提取自任何合适的来源，包括但不限于以下植物的幼苗、芽、来自植物种子的萌发物、萌芽谷粒的芽、未成熟叶、成熟叶、整株植物、根、种子、花、茎、茎皮、根皮、穗丝、谷粒、萌芽谷粒的毛根、干细胞、细胞培养组织或其任何组合：玉米、小麦、黑麦、稻、大麦、燕麦、谷物、薏苡、高粱植物和其它植物物种，包括但不限于玉米(Zea mays)、稻属物种(Oryzaspecies)、稻米(Oryzasativa)、光稃稻(Oryzglaberrima)、澳洲稻(Oryzaustraliensis)、短花稻(Oryz brachyantha)、黑麦(Secale cereale)、树老鼠簕(Acanthus arboreus)；小花老鼠簕(Acanthus ebracteatus)、老鼠簕(Acanthusillicifolius)、虾蟆花(Acanthus mollis)、燕麦(Avenasativa)、埃塞俄比亚燕麦(Avenaabyssinica)、拜占庭燕麦(Avena byzantine)、莜麦(Avena nuda)、糙伏毛燕麦(Avenastrigosa)、大麦(Hordeum vulgare)、薏苡(Coix lachryma-jobi)、普通小麦(Triticum aestivum)、密穗小麦(Triticumcompactum)、印度圆粒小麦(Triticumsphaerococcum)、东方小麦(Triticum turanicum)、高粱(Sorghum bicolor)、偃麦草(Agropyron repens)、食用百簕花(Blepharis edulis)、Balsamocitrus paniculate；红丝线草(Peristrophe roxburghiana)；板蓝(Strobilanthes cusia)；花叶野芝麻(Lamiumgaleobdolon)、半边莲(Lobelia chinensis)、羊草(Leymus chinensis)、单药花属(Aphelandraspp)、野甘草(Scoparia dulcis)、锡金山柑(Capparissikkimensisssp)、真菌物种Monocilliumsp、海绵Oceanapia sp.或其组合。

富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物的所设想的组合物通过转基因微生物、通过P450酶、通过糖基转移酶或酶的组合、通过微杆菌由小碳单元合成、代谢、生物降解、生物转化、生物转换、生物合成。

公开了所设想的组合物，其中该组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态，这使得慢性高皮质醇的症状改善，所述症状包括但不限于焦虑、抑郁、疲劳、胃肠不适如便秘、腹胀或腹泻、头痛、心脏病、高血压、易激惹、记忆和专注问题、生殖问题如性欲低下、勃起功能障碍或月经和排卵不规则、睡眠困难、运动恢复缓慢、进食障碍和体重增加。

公开了所设想的组合物，其中该组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物通过增强睡眠的深度睡眠阶段来改善睡眠质量，增加总睡眠时间和深度睡眠时间，改善通过匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)和情绪状态量表(Profile ofMood States，POMS)测量的整体心理健康，提供积极情绪支持和增强情绪健康；在哺乳动物中维持制剂中的生物标志物-血清素、褪黑激素、GABA的内稳态。

公开了所设想的组合物，其中该组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物预防和治疗睡眠障碍，包括但不限于失眠症、睡眠过度、昼夜节律障碍、轮班工作睡眠障碍、非24小时睡眠-觉醒障碍、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征(RLS)、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、异睡症(Parasomnias)、夜惊、梦游、噩梦、睡眠进食障碍、睡眠幻觉、睡眠瘫痪症、睡眠呓语、REM睡眠行为障碍。

在上文和下文的描述中，阐述某些具体细节以提供对本公开的各种实施方案的透彻理解。但是，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践所设想的实施方案。

在本说明书中，除非另有说明，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所列范围内的任何整数的值，和在适当时，包括其分数(如整数的1/10和1/100)。此外，除非另有说明，本文列举的与任何物理特征，如聚合物亚单元、尺寸或厚度有关的任何数值范围应理解为包括所列范围内的任何整数。除非另有说明，本文所用的术语“大约”和“基本由…组成”是指所示范围、数值或结构的±20％。应该理解的是，本文所用的术语“一”是指“一个或多个”所列举的组分。备选项(例如“和/或”)的使用应理解为是指备选项之一、两者或其任何组合。除非上下文另有要求，在本说明书和权利要求书通篇，词语“包含(comprise)”及其变型，如“comprises”和“comprising”，以及同义术语如“包括(include)”和“具有(have)”及其变型，应该以开放的、包容性的意义解释；即，“包括但不限于”。

本说明书通篇对“一个实施方案”或“一实施方案”或“一个设想的实施方案”的提及意味着结合该实施方案描述的特定特点、结构或特征包括在本文设想的实施方案的至少一个实施方案中。因此，在本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”或“一个设想的实施方案”不一定都指代同一实施方案。

术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，其在将此类前药施用于哺乳动物受试者时体内释放本公开的活性化合物。可以通过将本公开的化合物中存在的官能团改性来制备本公开的化合物的前药，以使所述改性在常规操作中或在体内裂解成本公开的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团的本公开的化合物，以在将本公开的化合物的前药施用于哺乳动物受试者时裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括本公开的化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物，诸如此类。

“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够强健以经得住从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。

“生物标志物”或“标志物”组分或化合物意指所公开的植物、植物提取物或具有2-3种植物提取物的合并组合物中的一种或多种固有化学组分或化合物，其用于控制本发明组合物的品质、一致性、完整性、稳定性和/或生物学功能。有时，品质标志物化合物不是与预期使用方法直接相关的生物活性化合物。

“哺乳动物”包括人和家畜，如实验室动物或家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜，如野生动物等。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的要素、组分、事件或情形可能存在或可能不存在，并且说明书包括其中存在这些要素、组分、事件或情形的情况和其中不存在它们的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或可以未被取代，并且说明书包括取代芳基和无取代的芳基。

“药学或保健品学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人类或家畜的任何辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

“药学或保健品学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学或保健品学可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非不可取的，并且其用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸如乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等形成。

“药学或保健品学可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学或其它方面并非不可取的。这些盐通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中制备。衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在某些实施方案中，无机盐是铵、钠、钾、钙或镁盐。衍生自有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特别有用的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

结晶通常产生本公开的化合物的溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本公开的化合物的分子与一个或多个溶剂分子的集合体。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本设想的实施方案的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本公开的化合物可以是真正的溶剂化物，而在另一些情况下，本公开的化合物可以仅保留外来水或是水加一些外来溶剂的混合物。

“药物组合物”或“保健品组合物”是指本公开的化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人类)的介质的制剂。例如，本公开的药物组合物可以配制为或用作独立的组合物，或作为处方药、非处方药(OTC)、植物药、草药、天然药物、顺势疗法药剂或政府机构审查和批准的任何其它形式的保健产品中的组分。本公开的示例性保健品组合物可以配制为或用作独立的组合物，或作为食品、功能性食品、饮料、棒、食品调味剂、医疗食品、膳食补充剂或草药产品中的营养或生物活性组分。本领域普遍接受的介质包括所有为此目的的药学或保健品学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

如前所述，“富集”是指与提取或其它制备之前在植物材料或其它来源的重量中存在的一种或多种活性化合物的量相比，一种或多种活性化合物增加至至少两倍至大约1000倍的植物提取物或其它制品。在某些实施方案中，在提取或其它制备之前的植物材料或其它来源的重量可以是干重、湿重或其组合。

如本文所用，“主要活性成分”或“主要活性组分”是指在植物提取物或其它制品中存在的或在植物提取物或其它制品中富集的一种或多种活性化合物，其能够具有至少一种生物活性。在某些实施方案中，富集提取物的主要活性成分是在该提取物中富集的所述一种或多种活性化合物。通常，与其它提取物组分相比，一种或多种主要活性组分将直接或间接地提供大部分(即，大于50％、或20％或10％、或1％或0.05％)的一种或多种可测量的生物活性或效果。在某些实施方案中，主要活性成分可以是按提取物的重量百分比计的次要组分(例如，提取物中所含的组分的小于50％、25％、或10％或5％或1％或0.2％或0.05％)，但仍然提供大部分的所需生物活性。含有主要活性成分的本公开的任何组合物还可以含有次要活性成分，其可能对富集组合物的药物或营养活性有贡献或没有贡献，但没有达到主要活性组分的程度，而且单独的次要活性组分在不存在主要活性成分的情况下可能无效。

“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物如人类时足以通过以下途径的任一种或组合改善睡眠障碍、片段化、质量和效率的本公开的化合物或组合物的量，所述途径例如1)降低夜间和/或昼夜血浆、尿液或唾液皮质醇水平，3)调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，4)影响睡眠的非快速眼动阶段，如慢波深度睡眠，5)对睡眠的快速眼动阶段的活性，和6)减少夜间觉醒。

构成“治疗有效量”的本公开的化合物、提取物或组合物的量根据生物活性化合物或标准化提取物或乙醇提取物或所治疗状况的生物标志物及其严重程度、施用方式、治疗持续时间或待治疗受试者的年龄而变化，但可以由本领域普通技术人员根据其自身知识和本公开照常规确定。在某些实施方案中，“有效量”或“治疗有效量”可被证明为生物活性化合物或提取物相对于哺乳动物体重的量(即，0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、或0.1mg/kg、或1mg/kg、或5mg/kg、或10mg/kg、或20mg/kg、或50mg/kg、或100mg/kg、或200mg/kg或500mg/kg或1,000g/kg)。考虑到动物和人类的全身面积和体重的差异，可以利用FDA指南由动物研究中的“有效量”或“治疗有效量”外推人体等效每日剂量。

如本文所用的“膳食补充剂”是改善、促进、增加、管理、控制、维持、优化、改变、减少、抑制、平衡与自然状态或生物过程相关的特定状况、或结构和功能完整性、不平衡或受损或受抑制或受损害或过度刺激的生物功能或表型状况(即，并非用于诊断、治疗、减轻、治愈或预防疾病)的产品。例如，关于睡眠，膳食补充剂可用于调节、维持、管理、平衡、抑制或刺激睡眠和神经内分泌系统的任何组成部分，以通过校正促进睡眠障碍、片段化、觉醒、活动亢进和/或紊乱的HPA轴和增加的皮质醇水平的因素而带来改善的睡眠质量、效率和持续时间。在某些实施方案中，膳食补充剂是特殊类别的食品、功能食品、医疗食品，而不是药物。

如本文所用的“治疗”是指治疗患有相关疾病或病况的哺乳动物如人类的相关疾病或病况，并且包括：(i)预防疾病或病况在哺乳动物中发生，特别是在这样的哺乳动物易患该病况但尚未被诊断为患有该病况时；(ii)抑制疾病或病况，即阻止其发展；(iii)缓解或改变疾病或病况，即引起疾病或病况的消退；或(iv)缓解由疾病或病况引起的症状(例如改善被诊断患有睡眠障碍如失眠症的患者的睡眠质量和效率)，而不解决基础疾病或病况；(v)平衡HPA轴内稳态的调节或改变疾病或病况的表型。

本文所用的术语“疾病”和“病况”可互换使用，或者可能不同在于，特定的病(malady)或病况可能不具有已知的致病因子(因此尚未弄清病因学)，因此其尚未被认定为疾病，而只是不良病况或症状，其中临床医生已经确认了或多或少的特定症状组。疾病或病况可以是急性的，如失眠症；也可以是慢性的，如由衰老引起的睡眠障碍。由内稳态失衡引起的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能受损可能导致疾病或病况，或可能使哺乳动物更易患神经障碍，或可能导致与睡眠障碍直接或间接相关的更急性或慢性升高的皮质醇。

如本文所用，“统计学显著性”是指当使用学生t检验计算时p值为0.05或更小，并且表明测量的特定事件或结果不太可能是偶然出现的。

对施用而言，本发明设想的实施方案的化合物可作为原料化学品施用，或者可以配制为药物或保健品组合物。本发明设想的实施方案的药物或保健品组合物包含在这些设想的实施方案中描述的结构的化合物和药学或保健品学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所述的结构的化合物以有效治疗特定的相关疾病或病况的量，即，以足以促进良好睡眠质量和效率以及一般而言HPA轴内稳态或本文所述的任何其它相关适应症并且通常对患者具有可接受的毒性的量存在于组合物中。

纯形式或在适当的药物或保健品组合物中的本公开的化合物或组合物或其药学或保健品学可接受的盐的施用可通过用于类似用途的药剂的任何公认施用模式进行。本公开的药物或保健品组合物可通过将本公开的化合物与适当的药学或保健品学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、饮料、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、乳膏剂、洗剂、酊剂、sashay、即饮剂、面膜(masks)、微球和气雾剂。施用这样的药物或保健品组合物的典型途径包括口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、颊含、直肠、阴道或鼻内。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。

配制本公开的药物或保健品组合物，以便其中包含的活性成分在将组合物施用于患者时是生物可利用的。施用于受试者或患者或哺乳动物的组合物呈现一个或多个剂量单位的形式，其中例如，片剂可以是单一剂量单位，并且气雾剂形式的本公开的化合物或提取物或2-3种植物提取物的组合物的容器可容纳多个剂量单位。制备这样的剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如，参见Remington：The Science andPractice ofPharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。无论如何，要施用的组合物含有治疗有效量的本公开的化合物或其药学或保健品学可接受的盐，以用于根据本设想的实施方案的教导治疗相关疾病或病况。

本公开的药物或保健品组合物可以是固体或液体形式。在一个方面，载体是微粒，以使该组合物是例如片剂或粉末形式。载体可以是液体，而该组合物是例如口服糖浆、可注射液体或气雾剂，其可用于例如吸入施用。

当意图用于口服施用时，该药物或保健品组合物是固体或液体形式，其中半固体、半液体、混悬液和凝胶形式包括在本文视为固体或液体的形式内。

作为用于口服施用的固体组合物，该药物或保健品组合物可以配制成粉末、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、口香糖、sashay、扁囊剂(wafer)、棒或类似形式。这样的固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可以存在以下一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、环糊精、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；和着色剂。

当药物或保健品组合物为胶囊形式，例如明胶胶囊时，其除了上述类型的材料外还可以含有液体载体，如聚乙二醇或油。

药物或保健品组合物可以是液体形式，例如酏剂、酊剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂或混悬剂。作为两个实例，液体可以用于口服施用或用于通过注射递送。当意图用于口服施用时，可用的组合物除本发明的化合物外还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在意图通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。

本公开的液体药物或保健品组合物，无论它们是溶液剂、混悬剂还是其它类似形式，可以包括一种或多种以下辅助剂：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，如生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠、不挥发油，如可充当溶剂或悬浮介质的合成甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量管瓶中。生理盐水是通常可用的辅助剂。可注射的药物或保健品组合物是无菌的。

意图用于肠胃外或口服施用的本公开的液体药物或保健品组合物应该含有一定量的本公开的化合物，以获得合适的剂量。

本公开的药物或保健品组合物可以旨在局部施用，在这种情况下载体可以合适地包含溶液、乳液、乳膏、洗剂、软膏或凝胶基质或贴剂。基质例如可以包含以下一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部施用的药物或保健品组合物中。如果旨在透皮施用，该组合物可包括透皮贴剂或离子电渗疗法装置。

本公开的药物或保健品组合物可以旨在以例如栓剂的形式用于直肠施用，其在直肠中融化并释放药物。用于直肠施用的组合物可以含有油性基质作为合适的无刺激赋形剂。这样的基质包括羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。

本公开的药物或保健品组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种材料。例如，该组合物可包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。或者，活性成分可以包封在明胶胶囊中。

固体或液体形式的本公开的药物或保健品组合物可包括与本公开的化合物结合并因此有助于化合物的递送的试剂。可具有这种能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。

固体或液体形式的本公开的药物或保健品组合物可包括减小粒子的尺寸以例如改进生物利用度。在具有或不具有赋形剂的情况下，组合物中的粉末、颗粒、粒子、微球等的尺寸可以是宏观的(例如，眼睛可见或尺寸为至少100μm)、微观的(例如，尺寸可为大约100μm至大约100nm)、纳米的(例如，尺寸可以不大于100nm)，以及它们之间的任何尺寸或其任何组合，以改进尺寸和堆密度。

本公开的药物或保健品组合物可以由可作为气雾剂施用的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的系统到由加压包装组成的系统的各种系统。递送可以通过液化或压缩气体或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本公开的化合物的气雾剂可以在单相、双相或三相系统中递送，以便递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、激活器、阀、子容器等，它们可以一起形成试剂盒。本领域技术人员无需过度实验就可以确定最适当的气雾剂。

本公开的药物或保健品组合物可以通过药物或保健品领域公知的方法制备。例如，旨在通过注射施用的药物或保健品组合物可以通过将本公开的化合物与无菌、蒸馏、去离子水合并以形成溶液来制备。可以加入表面活性剂以促进均匀溶液或混悬液的形成。表面活性剂是与本公开的化合物非共价相互作用以促进该化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。

本公开的化合物或其药学或保健品学可接受的盐以治疗有效量施用，所述治疗有效量将随各种因素而变，包括所用具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用模式和时间；排泄速率；药物组合；特定障碍或病况的严重程度；和正在接受治疗的受试者。

本公开的化合物或其药学或保健品学可接受的衍生物也可以在施用食物、水和一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后施用。这样的组合疗法包括施用含有本公开的化合物或提取物或具有2-3种植物提取物的组合物和一种或多种另外的活性剂的单一药物或保健品剂量制剂，以及在其自身单独的药物或保健品剂量制剂中施用本公开的化合物或提取物或具有2-3种植物提取物的组合物和各个活性剂。例如，本公开的化合物或提取物或具有2-3种植物提取物的组合物和另一活性剂可以在单一口服剂量组合物(如片剂或胶囊)中一起施用于患者，或每种药剂可以在单独的口服剂量制剂中施用。在使用单独的剂量制剂的情况下，本公开的化合物和一种或多种另外的活性剂可以基本在相同时间(即同时)或在分开交错的时间(即顺序)施用；组合疗法被理解为包括所有这些方案。

要理解的是，在本说明书中，所描绘的各式的取代基或变量的组合只有在这样的组合(contributions)产生稳定化合物时才是允许的。

本领域技术人员还会认识到，在本文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的合适保护基包括C(O)R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。可以根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术添加或除去保护基。保护基的使用详细描述在Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wiley中。如本领域技术人员将认识到的，保护基也可以是聚合物树脂，如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。

本领域技术人员还会认识到，尽管这些设想实施方案的化合物的此类受保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但它们可以施用于哺乳动物，然后在体内代谢以形成具有药理活性的本公开的化合物。因此，这样的衍生物可以被描述为“前药”。这些设想实施方案的化合物的所有前药都包括在本公开的范围内。

此外，通过本领域技术人员已知的方法，通过用适当的无机或有机碱或酸处理，可以将以游离碱或酸形式存在的本公开的所有化合物或提取物转化成它们的药学或保健品学可接受的盐。本公开的化合物的盐可以通过标准技术转化成它们的游离碱或酸形式。

所设想的化合物、药物组合物和组合物可包含至少一种活性成分或另外包含至少一种活性成分或由至少一种活性成分组成。在一些实施方案中，至少一种生物活性成分可包含植物粉末或植物提取物等或由其组成。

在任何上述实施方案中，将包含水或醇的混合物的标准化提取物或衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的超临界流体提取物以特定重量比混合。在某些实施方案中，至少一种或多种苯并噁嗪类化合物与一种或多种苯丙酸类化合物以大约0.05:99.95至大约99.95:0.05的比率(按重量计)混合。当使用多于两种提取物或化合物(例如三种、四种、五种)时，适用类似的范围。示例性比率包括0.05:99.95、0.1:99.9、0.15:99.85、0.2:99.8、0.25:99.75、0.3:99.7、0.4:99.6、0.5:99.5、0.6:99.4、1:99、2:98、3:97、4:96、5:95、6:94、7:93、8:92、9:91、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、99:1、99.5:0.5、99.9:0.1、99.95:0.05。在进一步实施方案中，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的所公开的标准化提取物已经组合成被称为UP165的组合物，例如但不限于富集至或标准化为0.2％的品质标志物：化合物6-MBOA。在进一步实施方案中，玉米提取物的这种富集或标准化是混合的一种或多种天然分离的或以天然化合物的等效化学结构人工合成的苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物。

在进一步实施方案中，在体外和/或离体和/或体内模型上评估玉米提取物的这种富集或标准化的优点/缺点和感知的生物功能的出乎意料的协同/拮抗作用以及神经内分泌功能的内稳态的有效调节和皮质醇的减少，以在人类临床试验中产生改善的睡眠质量。基于在体外和/或离体和/或体内模型上测得的出乎意料的协同作用选择具有各个化合物的特定掺合比的最佳标准化，并且这些化合物的ADME的潜在增强使生物输出最大化。

在某些实例中，本公开的组合物可以配制成进一步包含药学或保健品学可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中药物或保健品制剂包含大约0.01或0.05重量％(wt％)、或0.2％或0.5重量％(wt％)、或5％、或25％至大约95wt％的提取物混合物的活性物质或主要活性物质或生物标志物化合物。在任何上述制剂中，本公开的组合物配制为片剂、硬胶囊、软凝胶胶囊、粉末或颗粒。

本文还设想了所公开的化合物的药剂。这样的产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，这主要归因于酶促过程。因此，所设想的化合物是通过包括向哺乳动物施用所设想的化合物或组合物达足以产生其代谢产物的时间的方法产生的那些化合物。这样的产物通常如下鉴定：通过以可检测剂量向动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猫、猪、绵羊、马、猴或人类施用放射性标记或非放射性标记的本公开化合物，留出足够的时间发生代谢，然后从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。

所设想的化合物、药物组合物和组合物可包含或另外包含至少一种药学或保健品学或化妆品可接受的载体、稀释剂或赋形剂或由其组成。本文所用的短语“药学或保健品学或化妆品可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人类或家畜的任何辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所设想的化合物、药物组合物和组合物可包含或另外包含至少一种药学或保健品学或化妆品可接受的盐或由其组成。本文所用的短语“药学或保健品学或化妆品可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。

在任何上述实施方案中，该组合物包含富集或标准化的未成熟玉米叶提取物以及一种或多种生物活性提取物或化合物的组合，以补充或增强调节皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的效果，其可以以一定的百分比水平或比率存在。在某些实施方案中，设想的实施方案可以包括衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物或标准化的未成熟玉米叶提取物作为生物标志物化合物之一，和/或大约0.01％至大约99.9％苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的提取物，和/或可从天然来源分离或合成的其类似化合物、或衍生物或前体。

与当前设想的实施方案中公开的未成熟玉米叶或玉米芽提取物中的富集或标准化的苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物组合的天然生物活性化合物或提取物含有调节HPA轴和使皮质醇水平正常化以实现内稳态反馈(这将带来改善的睡眠质量和效率)的分子。在保健品中与当前设想的实施方案公开的含有苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物进一步组合的那些天然化合物包括但不限于褪黑激素、镁、γ氨基丁酸(GABA)、维生素B1、B2、B3、B6、B12、吡哆醇、甲钴胺、烟酰胺、叶酸、抗坏血酸、维生素C、维生素D和E、锌、ω-3脂肪酸、甘氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸、L-茶氨酸、5-羟色氨酸(5-HTP)、SAMe、小球藻、厚朴酚、和厚朴酚、牛磺酸、硼、支链氨基酸(BCAA)、磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、茶黄素、迷迭香酸、儿茶素、表儿茶素、共轭儿茶素如EGCG、ECG、表没食子酸儿茶素等、黄芩素、黄芩苷、木蝴蝶素(Oroxylin)、汉黄芩素、山柰酚、染料木黄酮、槲皮素、紫铆花素、甜菜碱、木犀草素、白杨素、芹菜素、姜黄素、白藜芦醇、球腺糖A、6-姜烯酚、姜酚、小檗碱、胡椒碱。

可以在保健品中与当前设想的实施方案公开的含有苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物组合以调节HPA轴和使皮质醇水平正常化以实现内稳态反馈(这将带来改善的睡眠质量和效率)的植物物种包括但不限于缬草根(Valerian roots)、缬草(Valeriana officinalis)、银杏(Ginkgo biloba)、卡瓦胡椒(Kava kava)、薰衣草(Lavender)、西番莲(Passionflower)(粉色西番莲(Passiflora incarnata或maypop))、洋甘菊花(Chamomile flower)、啤酒花(Hops)、小球藻(chlorella)、蛇麻(Humuluslupulus)、玫瑰茄(Hibiscussabdariffa)、圣约翰草(St.John’s Worth)、CalifGriffoniasimplicifolia、发酵乳(Fermentedmilk)、鱼油(fish oil)、红景天(Rhodiola rosea)、莲子(Lotus seed)、莲子胚芽(Lotus seed germ)、稻(Oryza sativa)、玉米(Zea mays)、枣(Ziziphusjujuba)、五味子(Schisandra chinensis)、厚朴(Magnoliaofficinalis)、黄芪(Astragalus membranaceus)、灵芝(Ganoderma lucidum)、紫锥菊(Echinaceapurpurea)、狭叶紫锥菊(Echinaceaangustifolia)、茯苓(Poria cocos Wolf)、茯苓(Wolfiporia extensa)、南非醉茄(Withania somnifera)、阿尔泰柴胡(Bupleurumfalcatum)、甘草属(Glycyrrhiza spp)、西洋参(Panaxquinquefolium)、人参(PanaxginsengC.A.Meyer)、高丽红参(Korearedginseng)、东革阿里(Eurycomalongifolia)(马来西亚人参(Malaysianginseng))、香菇(Lentinula edodes)(椎茸)、桦褐孔菌(Inonotus obliquus)(白桦茸(Chaga mushroom))。

在一些实施方案中，当前设想的实施方案公开的含有苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物可以从植物和/或海洋来源分离，例如，从实施例和本申请的其它地方包括的那些植物分离。用于分离所述化合物的合适植物部分包括嫩枝、芽、叶、未成熟叶、树皮、树干、树干树皮、茎、茎皮、小枝、块茎、根、根茎、根皮、树皮表面、幼芽、种子、果实、幼苗、根毛、雄蕊(androecium)、雌蕊(gynoecium)、花萼、雄蕊(stamen)、花瓣、萼片、心皮(雌芯(pistil))、花或它们的任何组合。在一些相关实施方案中，苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物或提取物分离自植物来源并合成制备或改性以含有任何列举的取代基。在这方面，从植物分离的化合物的合成改性可以使用本领域已知的并且完全在本领域普通技术人员的知识范围内的许多技术完成。

实施例

实施例1:由玉米叶(Zea mays)制备有机提取物

将干燥磨碎的未成熟玉米叶粉末(Zea mays)(10g)加载到两个100ml不锈钢管中，并使用ASE 300自动提取器在80℃和1500psi的压力下用不同的有机溶剂(包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、石油醚(petroleum)和乙酸乙酯)提取两次。自动过滤和收集提取溶液。有机提取溶液用旋转蒸发器蒸发，以产生如表1中所列的粗制有机提取物。

作为磨碎未成熟玉米叶粉末在70-90℃的70％乙醇/30％水提取物产生衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的玉米叶提取物的组合物(UP165)，并用不小于0.2％的从天然来源分离或合成的6-MBOA标准化。

使用相同程序获得类似结果，但是用甲醇或乙醇替代有机溶剂以分别提供甲醇提取物(ME)或乙醇提取物(EE)、甲醇:H₂O(7:3)提取物、甲醇:H₂O(1:1)提取物、甲醇:H₂O(3:7)提取物、乙醇:H₂O(7:3)提取物、乙醇:H₂O(1:1)提取物、乙醇:H₂O(3:7)提取物和水提取物。

表1.玉米叶提取物的提取产率

溶剂	DCM	MeOH	EtOH	丙酮	EtOAc
						提取产率(％)	2.9％	9.6％	6.1％	2.8％	2.4％

实施例2:玉米叶提取物中的6-MBOA量化

在带有C18反相柱(Phenomenex,Luna 5μm,150mm x 4.6mm)的Hitachi HPLC/PDA系统上分析未成熟玉米叶提取物(10mg/mL)，用含0.2％甲酸的H₂O和乙腈溶剂体系在1mL/min的流量下洗脱，在286nm波长下进行UV检测，注射体积为10μL，对照在相同注射体积下以0.2mg/mL的浓度制备的纯6-MBOA(543551，Sigma-Aldrich)作为外部参考标准。在通过不同溶剂(包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯)获得的提取物中测定植物提取物中的6-MBOA含量在0.09-0.3％的范围内。

表2.玉米叶提取物中的6-MBOA含量

实施例3:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的溶剂分配和分级

将衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(FP041019-01，1g)在乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)之间分配三次。通过真空从溶液中除去合并的乙酸乙酯溶液，以得到乙酸乙酯萃取物(EA)31mg。水层进一步用丁醇(20mL)萃取三次以得到丁醇萃取物(BU)60.6mg。将剩余水层冷冻干燥以得到水性萃取物(WA)926.7mg。

使用Biotage Selekt系统通过用硅胶柱(Biotage Sfar Silica D Duo-100g)的正相色谱法进行衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(FP041019-01，5g)的分级，梯度流动相为50:50EtOAc:己烷，在3个柱体积内增加至100％乙酸乙酯，然后在120ml/min的流速下在4个柱体积内由100％乙酸乙酯至100％甲醇，最后用100％甲醇再洗涤两个柱体积。基于宽带波长UV检测将洗脱液合并成8个级分，并在褪黑激素受体结合测定中进行测试。在8个级分中，级分04和05表现出对MT1和MT2受体的最高抑制。对于分配样品(partition samples)，EA级分表现出最强抑制，在50ug/mL下对MT1为77％抑制，而在相同浓度下对MT2为91％抑制。

表3:测试MT1和MT2受体结合的样品

实施例4:来自玉米的不同高度未成熟叶的玉米叶提取物的化学特性(CHEMICALPROFILE)的评估

将玉米(Zeamays)种子种植在准备好的土壤中以在标准农业实践下栽培植物。在种子萌发后5天至萌发45天以未成熟植物的以下高度收获在植物不同生长高度下的玉米叶：#1.110cm；#2.90cm；#3.72cm；#4.52cm；和#5.35cm和#625cm。用70％乙醇/30％水提取收获的未成熟玉米芽或来自上述不同高度的玉米植物的叶，并在真空下蒸发溶剂以产生来自不同高度的植物的干燥提取物。用LC/MS/PDA和质子NMR对照具有根据实施例2中的方法量化的6-MBOA含量的设想的未成熟玉米叶提取物(UP165，批号#FP041019-01)分析这些玉米叶提取物的化学特性。总结提取产率、6-MBOA含量和化学特性比较，以确定为了制备衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的标准化组合物而收获的植物的最经济高度，其中这些化合物可以由未成熟玉米叶合成或分离，包括但不限于6-甲氧基-2-苯并噁唑醇(MBOA)；2-苯并噁唑醇(BOA)；4-甲基苯并噁唑；2,4-二甲基苯并噁唑；2,6-二甲基苯并噁唑；2,6-苯并噁唑二醇；2,4-苯并噁唑二醇；4-乙酰基-2(3H)-苯并噁唑酮；6-甲氧基-N-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮；3-羟基-6-甲氧基-2-苯并噁唑啉-2(3H)-酮；羟基-6,7-二甲氧基苯并噁唑；5,6-二甲氧基-2-苯并噁唑啉酮；3,6-二甲氧基苯并噁唑啉-2(3H)-酮；5-氯-6-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮；Trehalamine或其组合。

表4:玉米芽或不同高度的未成熟玉米叶提取物中的6-MBOA含量

样品NO.	玉米芽或未成熟植物高度	提取物中的6-MBOA含量
			#1	110cm	0.106％
#2	90cm	0.120％
			#3	72cm	0.168％
#4	52cm	0.215％
			#5	35cm	0.262％
#6	25cm	0.314％

实施例5:在萌发10天后的不同作物中富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物下的6-MBOA含量和组成特性的评估

将6种作物物种的植物种子种植在准备好的土壤中以在德克萨斯州早春栽种的标准农业实践下栽培植物，并在萌发后10天收获整个植物芽。用甲醇提取研磨和干燥的植物芽粉，以得到各植物的甲醇提取物。在10mg/mL浓度下制备提取物，并通过ACQUITYUPLC-I-class Xevo G2-XS-QTof系统分析富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组成特性。6-MBOA也在玉米芽提取物中定量为0.66％，在玉米芽粉末中定量为0.12％；在小麦芽提取物中为0.19％，在小麦草粉末中为0.03％；在黑麦芽提取物中为0.0081％，在黑麦草粉末中为0.0018％。在这一研究中在大麦、燕麦和荞麦提取物中未检测到6-MBOA。

也用水和含2％乙酸的水提取研磨和干燥的玉米嫩芽和小麦草粉末。在10mg/mL浓度下制备提取物，并通过ACQUITY UPLC-I-class Xevo G2-XS-QTof系统分析以确定富集的一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的特性(profiles)以及6-MBOA的含量。

薏苡(Coixlacryma-jobi L)种子直接用甲醇提取并通过ACQUITY UPLC-I-classXevo G2-XS-QTof系统在50mg/mL浓度下分析。在薏苡仁粉末中确定富集的一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的特性(profiles)以及6-MBOA为0.00226％。

表5.在作物萌发后10天不同作物的芽提取物中的6-MBOA含量

表6.玉米和小麦提取物中的6-MBOA含量

样品代码	样品描述	提取物(g)	提取产率	提取物中的6-MBOA
					L0879-ME	甲醇提取物	3.6849	18.42％	0.66％
L0879-AE	水提取物	3.8667	19.33％	0.41％
					L0879-AEA	2％乙酸提取物	2.86841	14.34％	0.48％
L0882-ME	甲醇提取物	3.2152	16.08％	0.19％
					L0882-AE	水提取物	4.4838	22.42％	0.11％
L0882-AEA	2％乙酸提取物	4.0747	20.37％	0.07％

实施例6:生物测定法引导的分离和鉴定

将未成熟玉米叶提取物(200g)在乙酸乙酯和水之间分配三次以得到EA级分(6.42g)。通过Biotage SNAP柱(KP-C18)对EA级分进行反相色谱法，其中甲醇/水的混合物在20mL/min的流速下进行梯度洗脱。收集88个级分并合并以得到11个亚级分。对11个样品施以褪黑激素受体结合测定(见表7)。EA-F4和EA-F5表现出对MT2的最强活性。

EA-F5在Phenomenex Luna C18柱(250×30mm,10μm)上通过制备型HPLC进一步分离，用含有0.1％FA的乙腈和水作为流动相洗脱。从EA-F5中分离出4种纯化合物，并鉴定为3种酚酸，包括4-羟基肉桂酸、阿魏酸、3-甲氧基香豆酸和1种苯并噁嗪类化合物2-羟基-7-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(HMBOA)。与EA-F5对MT2受体结合的原始51％抑制相比，分离的化合物无一在相同浓度2.5μg/mL下表现出良好抑制。

另一个级分EA-F4也在Phenomenex Luna C18柱(250×30mm,10μm)上通过制备型HPLC分级，用含有0.1％FA的乙腈和水作为流动相洗脱。从EA-F4中收集13个级分。EA4-F2表现出非常强效的MT2受体抑制，在2.5μg/mL下为82.5％，在0.5μg/mL下为50.3％。从这一活性级分中分离出两种纯的苯并噁嗪类化合物的糖苷，并鉴定为2-(β-D-吡喃葡糖基氧基)-4,7-二甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(MW387)和2-(β-D-吡喃葡糖基氧基)-7-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(HMBOA-Glc，MW357)。这两种化合物在8ug/mL至0.015625μg/mL的浓度范围内都没有表现出对MT1或MT2受体的任何抑制。

根皮酸作为主要组分从两个活性级分EA4-F7和EA4-F8中分离，在5μg/mL浓度下表现出69％MT2抑制，与分离的其它肉桂酸相比抑制好得多，与在2.5μg/mL浓度下具有45.8％抑制的粗级分EA4-F7和具有48％抑制的EA4-F8相容。

MT2受体结合抑制在纯化后丧失或降低，强烈表明强力的功效不是来自单一类型的活性物，而是来自两种类型组分——酚酸(特别是苯丙酸类化合物)和苯并噁嗪类化合物的糖苷的组合。基于质子NMR分析，IC₅₀接近2.5μg/mL的EA-F5含有比率为2:1的酚酸和苯并噁嗪类化合物的糖苷。EA-F4-2表现出强效抑制，IC₅₀为大约0.5μg/mL浓度，基于质子NMR分析含有1:2比率的酚酸和苯并噁嗪类化合物。

表7:测试MT2受体结合的EA级分

表8:测试MT2受体结合的来自EA-F4的亚级分

	2.5μg/mL	0.5μg/mL
			EA4-F2	82.5	50.3
EA4-F3	59.2	29.1
			EA4-F4	33.3	9.8
EA4-F5	未测试	未测试
			EA4-F6	59.7	26.7
EA4-F7	45.9	14.8
			EA4-F8	48	24.7
EA4-F9	未测试	未测试
			EA4-F10	未测试	未测试
EA4-F11	16.6	6.6
			EA4-F12	25.7	6.3
EA4-F13	15	8.3

表9:测试MT2受体结合的从EA-F5和EA4的级分中分离的化合物

表10:测试MT1和MT2受体结合的从EA4-F2中分离的苯并噁嗪类化合物

实施例7:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物对褪黑激素受体(MT1和MT2)结合测定的影响

人重组褪黑激素受体(MT1和MT2)在CHO-K1细胞中表达并重悬在缓冲液中。将含有重组受体的膜与受试化合物以及0.05nM[125I]2-碘褪黑激素一起在25℃下温育180分钟。将膜固定在过滤器上，然后洗涤并计数[125I]2-碘褪黑激素。在与褪黑激素相同的结合位点结合至MT1或MT2的受试化合物置换[125I]2-碘褪黑激素，以减少其计数。使用1μM 6-氯褪黑激素估计非特异性结合，因为其对MT1和MT2的亲和力低于2-碘褪黑激素。0.00021μM褪黑激素用作阳性对照以置换[125I]2-碘褪黑激素(Paul等人，1999；Beresford等人，1998)。

衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(UP165，Lot#FP041019-01)在12种浓度下一式两份测试MT1结合(0.78、1.56、3.12、6.25、12.5、25、50、100、200、400、800和1600μg/mL)，并且6-MBOA在10种浓度下一式两份测试(3.2nM、6.4nM、13nM、0.025μM、0.051μM、0.102μM、0.204μM、0.407μM、0.815μM和1.63μM)，这等同于0.19、0.39、0.78、1.56、3.12、6.25、12.5、25、50和100μg/mL的衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中存在的6-MBOA含量。将所有样品溶解在1％DMSO中。衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物具有剂量响应曲线，IC₅₀为229μg/mL、抑制常数(K_i)为119μg/mL且希尔系数为0.80。6-MBOA在测试浓度下没有抑制2-碘褪黑激素与MT1的结合。衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的IC₅₀高于测试的最高6-MBOA，但值得注意的是，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物在50和100μg/mL(这两种浓度对应于0.815μM和1.63μM6-MBOA)下抑制2-碘褪黑激素与MT1的结合。这表明在衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中有6-MBOA以外的组分竞争性结合MT1受体。

表11.在从MT1受体中置换[125I]2-碘褪黑激素方面一式两份测试衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物和6-MBOA各自的10种浓度

N.C.＝未计算

类似地，对于MT2结合，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(UP165，Lot#FP041019-01)在10种浓度下一式两份测试(3.12、6.25、12.5、25、50、100、200、400、800和1600μg/mL)，并且6-MBOA在5种浓度下一式两份测试(0.815μM、1.63μM、3.26μM、6.52μM和13.04μM)，这等同于50、100、200、400和800μg/mL的衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中存在的6-MBOA含量。将所有样品溶解在1％DMSO中。衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物具有剂量响应曲线，IC₅₀为56.6μg/mL，抑制常数(K_i)为28.3μg/mL且希尔系数为0.82。6-MBOA在测试浓度下没有抑制2-碘褪黑激素与MT2的结合。值得注意的是，对于具有56.6μg/mL的IC₅₀的衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物，如果6-MBOA是该活性的主要贡献者，我们将在测试的所有6-MBOA浓度下观察到结合活性。相反，我们在6-MBOA的任何浓度下都没有观察到活性，甚至在等同于800μg/mL衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中的6-MBOA的浓度下。这表明在衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物中有6-MBOA以外的组分竞争性结合MT2受体。

表12.在从MT2受体中置换[125I]2-碘褪黑激素方面一式两份测试衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物和6-MBOA各自的10种浓度

实施例8:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物对睡眠时间的影响

将雄性BALB/C小鼠(18g～22g)随机分配到媒介物对照组(无菌水)；阳性对照组，褪黑激素1mg/kg BW(0.1g/L)；低剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物250mg/kg BW(在无菌水中25g/L)；中剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物500mg/kg BW(在无菌水中50g/L)；和高剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物1000mg/kg BW(在无菌水中100g/L)。每只动物每天接受各自的剂量，连续32天。在最后一次给药后15分钟，每组小鼠腹腔内注射36mg/kg戊巴比妥钠(0.1ml/10g)。记录每只小鼠的睡眠时间，并确定衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物治疗组和媒介物对照组之间的睡眠时间差异。如表13中所见，用衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物治疗32天的小鼠在所有剂量下都表现出比媒介物对照组更长的睡眠时间。对于阳性对照褪黑激素观察到类似的观察结果。与媒介物对照物治疗的动物相比，用高剂量UP165治疗的小鼠显示睡眠时间增加11.6±0.2min(30.6±9.4vs.42.2±9.2，P＝0.008)。类似地，对于250mg/kg和500mg/kg UP165，分别观察到睡眠时间增加10.2±2.4(P＝0.022vs.媒介物对照物)和10.5±0.9(P＝0.017vs.媒介物对照物)分钟。如预期的，与媒介物对照物治疗的小鼠相比，参考化合物褪黑激素显示睡眠时间增加12.0±1.3(P＝0.003vs.媒介物对照物)分钟。在戊巴比妥诱导的小鼠睡眠模型中，以低至250mg/kg的剂量水平口服施用UP165导致睡眠时间的统计学显著延长。

表13:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物对戊巴比妥钠诱导的睡眠时间的影响

*P值是与媒介物对照物进行比较。数据表示为平均值±SD

实施例9:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物对睡眠潜伏期的影响

将雄性BALB/C小鼠(18g～22g)随机分配到媒介物对照组(无菌水)；阳性对照组，褪黑激素1mg/kg BW(0.1g/L)；低剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物250mg/kg BW(在无菌水中25g/L)；中剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物500mg/kg BW(在无菌水中50g/L)；和高剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物1000mg/kg BW(在无菌水中100g/L)。每只动物每天接受各自的剂量，连续32天。在最后一次给药后15分钟，每组小鼠腹腔内注射26mg/kg戊巴比妥钠(0.1mL/10g BW)以诱导阈下催眠。记录在注射戊巴比妥钠后在1分钟内失去翻正反射的小鼠数30分钟。分析睡眠小鼠的发生率以比较测试物质组和媒介物对照组之间的差异。

睡眠潜伏期是在戊巴比妥施用后经过的一段持续时间内丧失翻正反射的动物数。测定戊巴比妥钠的催眠亚阈值，并发现其为26mg/kg，其中80％-90％的小鼠未能表现出丧失翻正反射。因此，在受试物质最后一次给药后15分钟给予每只小鼠亚阈值剂量的戊巴比妥，以评估物质对睡眠潜伏期的影响。在戊巴比妥注射后30分钟，记录在1分钟持续时间内没有翻正反射的小鼠数。数据报告为睡眠发生率。如表14中所示，发现高剂量UP165的15只小鼠中的10只(67％)和褪黑激素组的15只小鼠中的12只(80％)具有缩短的潜伏期。高剂量UP165和褪黑激素的这些发生率与媒介物对照动物相比都是统计学显著的。相比之下，媒介物治疗组中的发生率仅为20％。对于低剂量和中剂量UP165，也观察到阳性趋势(在250和500mg/kg组中都是60％的小鼠)。显而易见的是，与媒介物对照物相比，用高剂量的衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物治疗的小鼠表现出统计学上显著改善的睡眠发生率。这种发生率与对阳性对照褪黑激素观察到的发生率几乎相当。

表14:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物对戊巴比妥钠诱导的睡眠的潜伏时间的影响

*P值是与媒介物对照物进行比较。数据表示为平均值±SD

实施例10:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物对睡眠的急性影响

将雄性BALB/C小鼠(18g～22g)随机分配到媒介物对照组(无菌水)；阳性对照组，褪黑激素1mg/kg BW(0.1g/L)；低剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物250mg/kg BW(在无菌水中25g/L)；中剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物500mg/kg BW(在无菌水中50g/L)；和高剂量组，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物1000mg/kg BW(在无菌水中100g/L)。向小鼠施用各自的治疗组并观察60分钟，以监测单次口服施用后受试化合物对睡眠的直接影响。

在将未试验过的小鼠置于仰卧位时，它们立即转向直立位。但是，在催眠剂量的戊巴比妥下的小鼠保持仰卧位可测量的时间量。将睡眠指示为翻正反射的消失，并且在用衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物处理小鼠后，当翻正的时间超过30秒时，认为小鼠入睡。在当前研究中，治疗组无一在单次口服施用后诱导睡眠(表15)。

表15:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物在单次口服施用后对睡眠的影响

*P值是与媒介物对照物进行比较。

实施例11:用于就正常健康成年人的睡眠时间和睡眠质量评估衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(UP165)的试点概念验证研究(PILOTPROOF OF CONCEPT STUDY)

在双盲安慰剂对照临床研究中评估其对睡眠的影响。该研究招募了45名志愿者参与衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(UP165，未成熟玉米叶提取物，标准化为不小于0.2％6-MBOA)对睡眠质量的影响的6周试验。

指示受试者在2周基线期(无补充)后食用补充剂或安慰剂4周。指示受试者在每天就寝前大约60分钟口服摄入补充物质，持续4周。42名受试者完成了4周补充期。3名受试者失访(无不良反应)-1名来自250mg组，2名来自500mg组。

该分析比较了两个基线周的平均值与4周补充期的平均值以及从平均基线值到第1周、第2周、第3周和第4周值观察到的变化。

表16:研究结束时的受试者群体

年龄范围19-73岁	平均年龄＝43岁
		女性	23
男性	19
		总计	42

表17:将研究受试者分成3个补充组。

研究组	N
		A:250mg的UP165	14
B:500mg的UP165	13
		C:安慰剂组	15

收集关于以下参数的数据，在基线期间(补充之前)收集两次，在6周研究期间每周一次，收集另外4周。

·使用Garmin4健身活动追踪器测量睡眠质量。该追踪器包括具有REM睡眠、轻度睡眠、深度睡眠和整夜活动的高级睡眠监测。

·还使用经验证的匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)测量睡眠质量。PSQI被设计为评估整体睡眠质量。问卷的19个自评条目的每一个属于七个子类别之一：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物的使用和日间功能障碍。

·唾液皮质醇水平：皮质醇是由肾上腺皮质产生的主要糖皮质激素，其积极参与多种生物途径，唾液皮质醇未与蛋白质结合，并且唾液皮质醇和血清皮质醇之间存在高度相关性。

实施例12:UP165补充以剂量相关方式改善深度睡眠状态和因此睡眠质量

正常睡眠的基本结构组织涉及REM和非REM睡眠阶段。睡眠发作以短时间的非REM阶段1开始，经过阶段2，然后是阶段3和4，最后到REM。个体不是保持在一个阶段，而是整晚在非REM阶段和REM阶段之间循环。非REM睡眠构成总睡眠时间的大约75-80％，而REM睡眠构成剩余20-25％。因此，具有影响睡眠的非REM阶段的效果的那些补充剂将具有影响夜间的较大部分的潜力。如果对于UP165观察到的该影响是正向的(即改善深度睡眠)，其将带来改善的睡眠质量。睡眠，特别是慢波深度睡眠，抑制皮质醇分泌，并且睡眠期间的皮质醇分泌升高可能导致觉醒。

如下表18中所见，补充任一剂量的UP165的受试者的深度睡眠状态逐渐增加。对于被给予500mg/天的UP165的受试者，早在补充的第二周，在深度睡眠阶段度过的时间是统计学显著的，并在研究期间保持显著，除了在第3周显示出强烈趋势。对于250mg/天组，深度睡眠的增加在第4周是统计学显著的，尽管在第1周就观察到深度睡眠时间的显著增加。当计算从基线增加的百分比时(表19)，发现500mg/kg的UP165产生27.9-47.4％，而250mg/kg引起深度睡眠时间增加30.5-45.6％。当总结深度睡眠增加的4周平均值时，对于250mg/天和500mg/天的UP165，观察到深度睡眠阶段分别增加38.8％和31.4％。相比之下，安慰剂组中的受试者在第2周和第3周表现出深度睡眠阶段的减少。当计算深度睡眠阶段的总体变化时，发现安慰剂组相对于基线为-3％。这些客观测量结果清楚地表明，如统计学显著增加的深度睡眠时间所反映的，UP165是对睡眠质量具有显著影响的膳食补充剂。在将延长的深睡眠时间与安慰剂组进行比较时，UP165组中的受试者早在第2周就表现出深度睡眠阶段的统计学显著增加，并在研究过程中保持显著，除了第3周，当时这两种剂量都表现出显著增加，对于250mg/天和500mg/天，分别为P＝0.0551和P＝0.0742(表20)。

表18:UP165对健康受试者的平均深度睡眠值的影响

括号中的数据是每个治疗组相对于基线的p值。

表19:UP165对健康受试者的深度睡眠影响的％基线变化

表20:与安慰剂相比UP165对深度睡眠的统计显著性

实施例13:UP165补充引起皮质醇水平的统计学显著降低

皮质醇，由肾上腺皮质分泌的主要糖皮质激素之一，是调节人体内稳态的激素之一。增加的血浆皮质醇水平与受损的HPA反馈调节相关联，其将导致睡眠片段化和质量差。不良睡眠质量和高皮质醇血症是在由于HPA轴过度活跃而具有睡眠障碍的健康受试者中最常报告的变化。降低的皮质醇水平和因此正常化的APA轴反馈响应带来充分的睡眠和改善的睡眠质量。在这一临床研究中，补充UP165的受试者在整个研究过程中表现出唾液皮质醇水平的进行性降低(表21)。对于500mg/天组的受试者，在第3周观察到皮质醇水平的显著降低(P＝0.06vs.基线)，随后在第4周观察到统计学显著降低。250mg/天组中的受试者在第4周表现出皮质醇水平的统计学显著降低。

有趣的是如表22中所示，补充250mg/天和500mg/天UP165的受试者在第1周分别经历11％和15％的皮质醇水平降低，而在相同时间范围内，安慰剂组表现出6.2％的皮质醇水平增加。这些皮质醇变化模式在该研究期间持续，并到研究期结束时，当平均4周的值时，观察到对于250mg/天和500mg/天UP165，皮质醇水平分别降低20.2％和24.7％。相比之下，作为4周平均值，接受安慰剂的受试者表现出皮质醇水平增加5.3％。对于UP165组，皮质醇水平的这些降低是剂量相关的。在第1-4周观察到例如对于250mg/天UP165为11.0、21.8、20.2和27.5％和对于500mg/天UP165为15.0、18.2、29.5和36.3％的皮质醇水平降低。

表21:UP165对平均唾液皮质醇水平的影响

括号中的数据是每个治疗组相对于基线的p值。

表22:UP165对健康受试者的唾液皮质醇水平的％基线变化

当比较各治疗组相对于安慰剂的每周值时(表23)，500mg/天组在第4周表现出皮质醇水平的统计学显著降低，在第2周和第3周具有显著差异。在将4周平均值与安慰剂组进行比较时，对于500mg/天组，皮质醇水平的这些降低也是统计学显著的。这些皮质醇结果与上述深度睡眠结果很好地一致，确认了由于补充UP165而经历改善的睡眠质量和效率。

表23:与安慰剂相比UP165对唾液皮质醇水平的统计显著性

实施例14:UP165补充导致睡眠的REM阶段增加

在睡眠阶段中，REM睡眠通过存在不同步的脑波活动、肌肉张力缺失和快速眼动的爆发定义。在初始循环过程中，REM期可能仅持续1至5分钟；但是，其随着睡眠发作进展而逐渐延长以覆盖夜晚的20-25％。做梦最常与REM睡眠相关联。在当前临床研究中，补充任一剂量的UP165的受试者表现出睡眠的REM阶段的显著增加。如表25中所示，在4周研究期间，睡眠REM阶段的增加对于250mg/天UP165为19.6-22.5％，对于500mg/天UP165为15.3-23.2％。值得注意的是，在第1周，250mg/天和500mg/天UP165组分别表现出22.5％和23.2％的REM睡眠阶段增加，而安慰剂组表现出REM睡眠阶段减少2.48％。在4周研究期结束后，当平均4周的值时，对于250mg/天UP165、500mg/天UP165和安慰剂，睡眠的REM阶段分别增加21.4％、19.8％和1.55％。

表24:UP165对健康受试者的平均REM值的影响

括号中的数据是每个治疗组相对于基线的p值。

表25:UP165对健康受试者的REM睡眠阶段的％基线变化

实施例15:UP165补充表现出对睡眠的轻度阶段的极小影响

轻度睡眠阶段构成阶段1和2。阶段1睡眠在睡眠阶段循环中起过渡作用。个体的平均睡眠发作在阶段1开始。这一阶段通常在初始周期中持续1至7分钟，构成总睡眠的2至5％，然后是阶段2睡眠。阶段2睡眠在初始周期中持续大约10至25分钟，并且随着每个后续周期而延长。阶段1睡眠中的个体容易被干扰性的噪音打断，而阶段2睡眠中的个体需要比阶段1中更强的刺激才能被唤醒。如下表26和27中所示，UP165补充剂对个体的轻度睡眠阶段具有极小影响。在轻度睡眠阶段，治疗组的表现与安慰剂组相同，表明受试者遵循响应光-暗循环的正常习惯性睡眠模式。这些睡眠阶段已知由对正常睡眠和清醒循环的昼夜节律性调节，而非由受皮质醇水平调控的生理内稳态调节。

表26:UP165对轻度睡眠阶段的影响

括号中的数据是每个治疗组相对于基线的p值。

表27:UP165对健康受试者的％基线变化影响

实施例16:UP165补充减少研究早期的觉醒状态

在一些情况下，觉醒状态被认为是睡眠的最后阶段。在当前临床研究中，补充UP165在研究期的早期阶段具有觉醒状态的统计学显著减少(即表28，第1周)。与基线相比，500mg/天组中的受试者表现出28.8％的觉醒状态减少。在相同的时间段内(补充一周后)，接受安慰剂的受试者相对于其基线值表现出21.3％的觉醒状态增加(表29)。当平均4周的值时，发现UP165补充在250mg/天和500mg/天分别表现出觉醒状态减少6.4％和6.1％。相比之下，当平均4周的值时，安慰剂组表现出与基线相比12.3％的觉醒状态增加。这些结果表明，健康受试者补充UP 165将通过使觉醒状态最小化而产生更好的睡眠质量。

表28:UP165对觉醒时间的影响

括号中的数据是每个治疗组相对于基线的p值。

表29:UP165补充对健康受试者的％基线变化影响

实施例17:UP165补充适度增加总睡眠时间

与基线相比，当健康受试者以500mg/天的剂量水平补充时，衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(UP165)导致总睡眠时间的适度但统计学显著的增加。在4周研究期结束时，对于250mg/天和500mg/天UP165组，睡眠总时间分别延长8.0％(每晚平均32分钟)和9.1％(每晚平均40分钟)(表30)。安慰剂组的总睡眠时间不受影响。这些数据进一步表明，UP165补充对健康受试者的显著影响是睡眠质量和效率而非睡眠量。

表30:UP165补充对总睡眠时间的影响

实施例18:UP165补充改善匹兹堡睡眠质量指数

匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)是评估4周时间间隔内的睡眠质量和障碍的自评问卷。十九个单独条目生成七个分量分数(component scores)，如主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物的使用和日间功能障碍。这七个分量的分数总和产生一个总分，其中较高的分数对应于睡眠质量和效率的恶化(Buysse等人，1989)。

与本发明中记载的客观测量(表31)一致地，补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物(UP165)的受试者表现出自评问卷中的统计学显著改善，表明UP165对增强健康受试者的睡眠质量和效率的效果。UP165补充早在第1周就产生显著改善的睡眠质量，并且其效果持续整个4周持续时间。在这一补充期的过程中，如表32中所示，当其以500mg/天施用于健康受试者时，UP165使睡眠质量从基线改善高达48.9％，当其以250mg/天给予健康受试者时改善高达35.1％。对于接受安慰剂的组在第1周观察到的安慰剂效应在研究期的剩余时间不存在。当对4周睡眠质量改善进行平均时，发现补充UP165的受试者在250mg/天和500mg/天分别具有34.7％和31.9％的睡眠质量和效率的提高。另一方面，安慰剂组的变化仅为3.7％。这些PSQI数据证实了UP165补充确实对睡眠质量和效率改善具有显著影响。这些改善是皮质醇水平显著降低和睡眠的深度睡眠阶段增加的直接反映，这些由睡眠周期的HPA轴反馈调节。

表31:UP165补充对匹兹堡睡眠质量指数的影响

括号中的数据是每个治疗组相对于基线的p值；

PSQI-匹兹堡睡眠质量指数

表32:UP165补充对PSQI的％基线变化影响

PSQI-匹兹堡睡眠质量指数

实施例19:衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的随机双盲安慰剂对照临床试验的补充数据分析研究设计:

该研究招募45名(年龄范围19-73)中度应激(临床未确诊)、正常、健康成年人(24名女性受试者和21名男性受试者)参与者。将受试者随机分配为接受衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物^TM(补充剂250mg/天-A组和500mg/天-B组)或非活性玉米淀粉安慰剂(安慰剂-C组)。指示受试者在2周基线期(无补充)后在每天就寝前大约60分钟口服服用补充剂或安慰剂，持续4周。在基线监测后，监测每组中的每个受试者的睡眠质量(使用Garmin睡眠追踪器的深度/REM时间)、情绪状态量表(POMS)和匹兹堡睡眠质量调查，持续4周。还在第0天和每周一次测定所有受试者的唾液皮质醇水平，持续4周。由MarkPayton博士进行补充盲法数据分析。

统计分析:

为了评估组中的差异，协方差分析与重复测量模型一起使用，以周作为重复变量，并以受试者(由ID表示)作为重复实验单位。使用具有Kenward-Roger自由度调节的自回归协方差结构调节方差差异。使用基本平均值用作协变量。计算最小二乘均数(针对协变量的差异进行调节)和标准误差，并使用0.05的显著性水平评估组给药周(group given week)和周给药组(week given group)的简单效果比较。

结果亮点(显示在图1-5中)

深度睡眠(图1)

·以250mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第2周(p＝0.0219)和第3周(p＝0.0147)表现出深度睡眠时间的统计学显著增加，在第4周(p＝0.0621)具有正趋势。

·以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第3周(p＝0.0131)表现出深度睡眠时间的统计学显著增加，在第2周(p＝0.057)和第4周(p＝0.0554)具有正趋势。

·发现所有组中的深度睡眠时间的增加都具有统计学显著性(p＝0.0318)。

皮质醇(图4)

·以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第4周(p＝0.0229)表现出唾液皮质醇水平的统计学显著降低，在第2周(p＝0.0757)和第3周(p＝0.0604)具有正趋势。

·发现所有组中的唾液皮质醇水平的降低都具有统计学显著性(p＝0.0289)。

总睡眠时间(图2)

·与安慰剂组相比，对于补充500mg/天衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的参与者观察到总睡眠时间的统计学显著增加，其中经过几周p＝0.050。

PSQI(图3)

·以250mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第3周(p＝0.0325)表现出如在PSQI中测得的睡眠质量的统计学显著改善，在第2周(p＝0.0690)和第4周(p＝0.0584)具有正趋势。

·以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物与安慰剂相比在第3周(p＝0.0022)表现出如在PSQI中测得的睡眠质量的统计学显著改善，在第4周(p＝0.0756)具有正趋势。

·发现这些组中的如通过PSQI测得的睡眠质量的改善具有统计学显著性，P＝0.0273。

POMS整体幸福感(图5)

·与安慰剂相比，以250mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的参与者经过几周表现出整体幸福感的统计学显著增加，第1、2、3和4周分别为P＝0.0020、0.0117、0.0006和0.0318。

·与安慰剂相比，以500mg/天补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的参与者在第1周和第3周表现出整体幸福感的统计学显著增加，分别为P＝0.0240和0.0028。

·这些组中的整体幸福感的改善具有统计学显著性(p＝0.0003)。

REM睡眠

·补充衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物显示对睡眠的REM阶段没有影响。

表33:UP165-衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的临床研究的补充统计分析(UP165 250mg/天–A组和UP165 500mg/天–B组；安慰剂–C组)

实施例20:进行EEG和更多生物标志物的测量的衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物的第二人类临床试验

已经用更大的研究群体和另外的生物标志物开始第二人类临床试验，以证实在本发明的这些实施例中描绘的临床研究。临床研究方案已经整体由CRO提供。

临床设计：随机、三盲、安慰剂对照、平行临床试验，以调查试验产品(Investigational Product)对难以入睡或保持睡眠的健康人群的睡眠质量的安全性和功效。

人群：健康成年男性和女性

样本量：已经进行样本量(A sample size hasbeenperformed)。80名登记参与者(每组40名参与者)

临床试验设计结果

·匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)

·情绪状态量表(POMS)

·知觉压力量表(PSS)

·EEG

·活动记录仪读数：睡眠持续时间、睡眠开始、觉醒时间、昼夜节律一致性(0-100)、睡眠潜伏期、睡眠效率、睡眠阶段(觉醒、轻度、深度)、觉醒/中断、活动(w/强度分级)、打鼾(通过蜂窝式设备麦克风，w/强度分级)、生物识别趋势：HR、HRV、SpO2、呼吸频率、动脉弹性、睡眠评分(0-100)、恢复评分(0-100)

·血液标志物：血清素、褪黑激素、GABA

·唾液标志物：皮质醇

·COVID-19对生活质量(QoL)的影响问卷

安全性

将通过临床化学、血液学、生命体征以及不良事件评估

纳入标准

·18至65岁的男性和女性

·有生育潜力的女性必须同意使用医学上认可的节育方法并具有阴性尿妊娠试验结果

·无法入睡或无法保持睡眠(7天内2次或更多次觉醒发作事件)

·同意在整个研究期间维持当前睡眠时间表

·同意在研究期间停留在当前时区

·同意避免使用非处方(OTC)产品帮助睡眠。

·愿意完成与研究相关的问卷、记录和日记并完成所有门诊随访

·提供参与研究的自愿、书面和知情同意书

排除标准

·怀孕、母乳喂养或计划在试验期间怀孕的女性

·过去一年滥用酒精或药物

·先前诊断为睡眠障碍

·当前职业需要轮班工作

·目前正在经历噩梦和/或梦游

·受试者已知对测试材料的活性或非活性成分过敏

·身体状况不稳定的受试者

·筛选时有临床显著的异常实验室结果

·在随机化前30天内参与临床研究试验

·认知受损和/或无法给予知情同意的个体

·研究者认为可能不利地影响受试者完成研究或其措施的能力或可能对受试者造成重大风险的任何其它状况

治疗

·试验产品–500mg/天的衍生自富集一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物的组合物

·安慰剂

访视1(筛选)：

基于纳入和排除标准评估和确定合格性。进行尿妊娠试验(如果适用)。审查病史和伴随疗法；测量心率和血压。收集外周血以测定CBC、电解质(Na、K、Cl)、HbA1c、葡萄糖、eGFR、肌酐、AST、ALT、ALP和胆红素。受试者在基线访视前开始14天导入期并且每天早晨完成睡眠日记。

访视2(基线–第0天):

合格参与者返回诊所。收集并审查睡眠日记。测量心率和血压；审查伴随疗法。将受试者随机分入治疗组。完成匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、知觉压力量表(PSS)、COVID-19对生活质量(QoL)的影响问卷和情绪状态量表(POMS)。收集血液样品以分析血清素、褪黑激素、GABA。收集唾液样品以测量皮质醇水平。为参与者提供活动记录仪设备以佩戴在他们的手腕上，从而监测他们在夜间的睡眠模式，并且被指示每晚戴着睡觉。还为参与者提供EEG设备，并且培训其在家使用。分发试验产品和受试者治疗日记，并指导受试者使用。受试者治疗日记用于记录每日产品使用、伴随疗法的变化以及整个研究中的任何不良事件和症状。

访视3(第14天):

测量心率和血压。收回试验产品和受试者治疗日记，并计算依从性。审查伴随疗法和不良事件。从活动记录仪设备和EEG设备收集睡眠数据。完成PSQI、PSS、COVID-19对QoL的影响问卷和POMS。收集血液样品以分析血清素、褪黑激素、GABA。收集唾液样品以测量皮质醇水平。重新分配EEG设备。还将重新分配试验产品和受试者治疗日记。

访视4(第28天-研究结束):

测量心率和血压。收回试验产品和受试者治疗日记，并计算依从性。审查伴随疗法和不良事件。从活动记录仪设备和EEG设备收集睡眠数据。完成PSQI、PSS、COVID-19对QoL的影响问卷和POMS。收集血液样品以分析血清素、褪黑激素、GABA。收集唾液样品以测量皮质醇水平。还收集血液样品以测定CBC、电解质(Na、K、Cl)、葡萄糖、eGFR、肌酐、AST、ALT、ALP和胆红素。

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因此，已经公开了用于调节皮质醇的内稳态和改善睡眠质量的组合物和方法的具体实施方案。但是，本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本文中的发明构思的情况下，除已经描述的那些之外的更多修改是可能的。因此，除了在本公开的精神中之外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应该以与上下文一致的尽可能广泛的方式解释。特别是，术语“包含”应该解释为以非排他方式指代要素、组分或步骤，以表明所引用的要素、组分或步骤可以与未明确引用的其它要素、组分或步骤一起存在或利用或组合。

Claims (23)

1.包含提取物的组合物，其中所述提取物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物，其用于建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。

2.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物各自在以每种类型的化合物的重量计0.05％-99.95％比99.95％-0.05％的范围内，优化的重量比为40％:60％。

3.组合物，其包含来自玉米叶或玉米芽的提取物，其中所述提取物富集一种或多种苯并噁嗪类化合物，其包含苯并噁唑类化合物、苯并噁嗪酮类化合物、苯并噁唑啉酮类化合物的苷元，或苯并噁唑类化合物、苯并噁嗪酮类化合物和苯并噁唑啉酮类化合物的糖苷。

4.权利要求1的组合物，其中一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物从选自以下的植物物种中提取、富集和标准化：玉米(Zea mays)、稻属物种(Oryzaspecies)、稻(Oryzasativa)、光稃稻(Oryz glaberrima)、澳洲稻(Oryzaustraliensis)、短花稻(Oryzbrachyantha)、黑麦(Secale cereale)、树老鼠簕(Acanthus arboreus)、小花老鼠簕(Acanthus ebracteatus)、老鼠簕(Acanthus illicifolius)、虾蟆花(Acanthus mollis)、燕麦(Avenasativa)、埃塞俄比亚燕麦(Avena abyssinica)、拜占庭燕麦(Avenabyzantine)、莜麦(Avena nuda)、糙伏毛燕麦(Avenastrigosa)、大麦(Hordeum vulgare)、薏苡(Coix lachryma-jobi)、普通小麦(Triticum aestivum)、密穗小麦(Triticumcompactum)、印度圆粒小麦(Triticum sphaerococcum)、东方小麦(Triticumturanicum)、高粱(Sorghum bicolor)、偃麦草(Agropyron repens)、食用百簕花(Blepharis edulis)、Balsamocitrus paniculate、红丝线草(Peristropheroxburghiana)、板蓝(Strobilanthes cusia)、花叶野芝麻(Lamiumgaleobdolon)、半边莲(Lobelia chinensis)、羊草(Leymus chinensis)、单药花属(Aphelandraspp)、野甘草(Scoparia dulcis)、锡金山柑(Capparis sikkimensis ssp)或其组合。

5.权利要求1的组合物，其中一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物从选自以下的植物部分中提取、富集和标准化：芽、来自植物种子的萌发物、萌芽谷粒的芽、未成熟叶、成熟叶、整株植物、根、种子、花、茎、茎皮、根皮、穗丝、谷粒、萌芽谷粒的毛根、干细胞、细胞培养组织或其任何组合。

6.权利要求1的组合物，其中一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物从玉米的芽和未成熟叶、玉米提取物或其组合中提取、富集和标准化。

7.权利要求1的组合物，其中苯丙酸类化合物是以下一种或多种：7-甲氧基-2,7-二羟基-2h-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式2-O-β-d-吡喃葡萄糖苷(HMBOA-Glc)，2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式；N-羟基-2-羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，N-羟基-7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，cappamensinA，N-甲氧基-7-甲氧基-2,7-二羟基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮；(R)-形式，monocillinolA，monocillinol B或其任何组合。

8.权利要求1的组合物，其中苯并噁嗪类化合物是以下化合物的一种或多种苷元和糖苷：6-甲氧基-2-苯并噁唑醇(MBOA)；2-苯并噁唑醇(BOA)；4-甲基苯并噁唑；2,4-二甲基苯并噁唑；2,6-二甲基苯并噁唑；2,6-苯并噁唑二醇；2,4-苯并噁唑二醇；4-乙酰基-2(3H)-苯并噁唑酮；6-甲氧基-N-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮；3-羟基-6-甲氧基-2-苯并噁唑啉-2(3H)-酮；2-羟基-6,7-二甲氧基苯并噁唑；5,6-二甲氧基-2-苯并噁唑啉酮；3,6-二甲氧基苯并噁唑啉-2(3H)-酮；5-氯-6-甲氧基-2-苯并噁唑啉酮；Trehalamine或其任何组合。

9.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物是用任何合适的溶剂，包括CO2的超临界流体、水、酸性水、碱性水、丙酮、甲醇、乙醇、丙烯醇、丁醇、与水混合的醇、混合有机溶剂或其组合提取的。

10.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和苯并噁嗪类化合物通过转基因微生物、通过P450酶、通过糖基转移酶或酶的组合或通过微杆菌由小碳单元合成、代谢、生物降解、生物转化、生物转换、生物合成。

11.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物通过溶剂沉淀、中和、溶剂分配、超滤、酶消化、硅胶柱色谱法、XAD、HP20、LH20、C-18、氧化铝、聚酰胺、离子交换和CG161树脂单独和/或组合富集。

12.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含药学或保健品学可接受的活性物、辅助剂、载体、稀释剂或赋形剂，其中药物或保健品制剂在富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物的组合物中包含大约0.1重量％(wt％)至大约99.9wt％的活性化合物。

13.权利要求11的组合物，其中所述活性物、辅助剂、赋形剂或载体选自以下一种或多种：大麻油(Cannabis sativa oil)或CBD/THC、姜黄提取物或姜黄素、诃子提取物、芦荟叶凝胶粉、缬草根、缬草(Valeriana officinalis)、银杏(Ginkgobiloba)、卡瓦(Kavakava)、薰衣草(Lavender)、西番莲(Passionflower)(粉色西番莲)、洋甘菊花、啤酒花、蛇麻(Humulus lupulus)、玫瑰茄(Hibiscus sabdariffa)、圣约翰草(St.John’s Worth)、CalifGriffonia simplicifolia、发酵乳、鱼油、红景天(Rhodiolarosea)、莲子、莲子胚芽、稻(Oryza sativa)、玉米(Zeamays)、枣(Ziziphusjujuba)、五味子(Schisandrachinensis)、厚朴(Magnolia officinalis)、黄芪(Astragalusmembranaceus)、灵芝(Ganoderma lucidum)、紫锥菊(Echinacea purpurea)、狭叶紫锥菊(Echinaceaangustifolia)、茯苓(Poria cocos Wolf)、茯苓(Wolfiporia extensa)、南非醉茄(Withania somnifera)、阿尔泰柴胡(Bupleurum falcatum)、甘草属(Glycyrrhiza spp)、西洋参(Panax quinquefolium)、人参(Panax ginseng C.A.Meyer)、高丽红参、东革阿里(Eurycoma longifolia)(马来西亚人参)、香菇(Lentinula edodes)(椎茸)、桦褐孔菌(Inonotus obliquus)(白桦茸)、褪黑激素、镁、γ氨基丁酸(GABA)、维生素B1、B2、B3、B6、B12、吡哆醇、甲钴胺、烟酰胺、叶酸、抗坏血酸、维生素C、维生素D&E、锌、ω-3脂肪酸、甘氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、色氨酸、L-茶氨酸、5-羟色氨酸(5-HTP)、SAMe、小球藻、厚朴酚、和厚朴酚、牛磺酸、硼、支链氨基酸(BCAA)、磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、茶黄素、迷迭香酸、儿茶素、表儿茶素、共轭儿茶素如EGCG、ECG、表没食子酸儿茶素等、黄芩素、黄芩苷、木蝴蝶素、汉黄芩素、山柰酚、染料木黄酮、槲皮素、紫铆花素、甜菜碱、木犀草素、白杨素、芹菜素、姜黄素、白藜芦醇、球腺糖A、6-姜烯酚、姜酚、小檗碱、胡椒碱。

14.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制为片剂、硬胶囊、软凝胶胶囊、粉剂或颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶质软糖、口香糖、sashay、扁囊剂、棒、或液体形式、酊剂、气涂敷剂、半固体、半液体、溶液剂、乳剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶基质或类似形式。

15.权利要求1的组合物，其中施用途径选自口服、局部、栓剂、静脉内、皮内、胃内、肌内、腹膜内或静脉内。

16.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物相对于MT1受体选择性结合至MT2。

17.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物通过增强睡眠的深度睡眠阶段改善睡眠质量，增加总睡眠时间和深度睡眠时间，改善通过匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和情绪状态量表(POMS)测量的整体心理健康，提供积极情绪支持和增强情绪健康；在哺乳动物中维持制剂中的生物标志物-血清素、褪黑激素、GABA的内稳态。

18.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物预防和治疗最常见的睡眠障碍，包括失眠症、睡眠过度、昼夜节律障碍、轮班工作睡眠障碍、非24小时睡眠-觉醒障碍、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征(RLS)、睡眠呼吸暂停、发作性睡病、异睡症、夜惊、梦游、噩梦、睡眠进食障碍、睡眠幻觉、睡眠瘫痪症、睡眠呓语、REM睡眠行为障碍。

19.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物维持皮质醇的内稳态，这使得慢性高皮质醇的症状改善，所述症状包括但不限于焦虑、抑郁、疲劳、胃肠不适如便秘、腹胀或腹泻、头痛、心脏病、高血压、易激惹、记忆和专注问题、生殖问题如性欲低下、勃起功能障碍或月经和排卵不规则、睡眠困难、运动恢复缓慢、进食障碍和体重增加。

20.权利要求1的组合物，其中所述组合物中的一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物以0.01mg/kg至1000mg/kg哺乳动物体重的有效量施用。

21.组合物，其包含玉米芽或玉米叶提取物，其中所述提取物富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物。

22.权利要求1的组合物，其中所述提取物来自玉米叶或玉米芽。

23.组合物，其富集一种或多种苯丙酸类化合物和一种或多种苯并噁嗪类化合物，其用于建立和调节宿主应激激素皮质醇的内稳态和改善睡眠质量。