JP2024521748A - 潰瘍性大腸炎に関与する遺伝子の抗il-23p19抗体調節 - Google Patents
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Abstract
本開示は、一般に、潰瘍性大腸炎を治療及び診断する方法に関する。本方法は、潰瘍性大腸炎を有する患者の特定のサブグループを治療及び診断するのに、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度及び腸切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。
Description
背景技術
本開示は、一般的に、医薬品に関する。より詳細には、本開示は、潰瘍性大腸炎を治療及び診断する方法に関する。本方法は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者の特定のサブグループを治療及び診断するのに、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度及び腸切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。
本開示は、一般的に、医薬品に関する。より詳細には、本開示は、潰瘍性大腸炎を治療及び診断する方法に関する。本方法は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者の特定のサブグループを治療及び診断するのに、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度及び腸切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。
潰瘍性大腸炎(Ulcerative Colitis、UC)は、結腸の粘膜炎症を特徴とする、慢性再発性の免疫媒介性炎症性腸疾患(Inflammatory Bowel Disease、IBD)である。実質的な罹患率及び生活の質の低下は、下痢、直腸出血、及び切迫感などの典型的な症状から生じる。治療目的としては、症状制御(臨床的寛解)を達成すること、粘膜治癒(内視鏡的寛解)をもたらすように腸炎症を抑制すること、及び腸機能を維持することが挙げられる。現在の治療選択肢としては、5-アミノサリチレート、グルココルチコイド、チオプリン、ヤヌス関連キナーゼ(Janus-Associated Kinase、JAK)阻害物質トファシチニブ、並びにTNFα、IL-12/IL-23のp-40サブユニット、及びα4b7インテグリンに拮抗する生物学的製剤が挙げられる。しかしながら、患者の3分の1までは誘導治療に応答せず、最初に恩恵を受けた患者の約40%は、その後応答を失う。抗TNF療法は、潜在的に重篤な副作用を伴うことが、最近示された。インテグリンシグナル伝達を遮断し、それによって、腸粘膜へのリンパ球輸送を減少させ、粘膜炎症を減少させる、新しい部類の生物学的製剤は、より好ましい安全性プロファイルを表す。最近の治験において、α4β7インテグリン遮断薬であるベドリズマブは、中等度から重度のUCに対して、TNF阻害物質アダリムマブよりも有効であることが示された。
インターロイキン-23(IL-23)は、IBDにおける新規の治療標的であり、IL-12と共有するp19サブユニット及びp40サブユニットから構成されるヘテロ二量体サイトカインである。IL-23受容体結合は、JAK(主にTYK2及びJAK2)並びに転写因子3及び4(STAT3及びSTAT4)のシグナル伝達変換器及び活性化因子をもたらし、下流の標的遺伝子の転写を誘発する。IL-23は、複数の炎症促進性サイトカイン(例えば、インターフェロン-γ、IL-17A、IL-17F及びIL-22)を同時に産生する集団を含む病原性T細胞系統の分化、維持及び安定化、並びに先天性リンパ系細胞のエフェクタ機能の活性化及び誘導を促進する。p40の治療的遮断は、UC及びCDの両方において有効であり、p19を標的とする薬物は、UC及びCDの両方について研究されている。
単一細胞RNASeq研究からのデータは、炎症を起こした粘膜線維芽細胞、組織常在性単核細胞、及び樹状細胞が、抗TNFに応答するUC患者と比較して、抗TNF耐性(TNFR)療法において濃縮されることを示唆している。これらの研究において、Smiillieらが、抗TNF療法に対する60人の応答者及び57人の非応答者からのバルク発現データのメタ分析に基づいて、TNFRの遺伝子シグネチャ(gene signatures、遺伝子の発現パターン特性)及び感受性について、細胞サブセットをスコアリングした。TNFRは、免疫関連線維芽細胞(Immune Associated Fibroblasts、IAF)、炎症性単核細胞、及びDC2細胞において濃縮された遺伝子と、強く関連していた。対照的に、抗TNF療法に対する好ましい応答は、寛解期のUC患者において優勢な健康な粘膜を表す上皮細胞におけるトランスクリプトームシグネチャにおいて明らかであった。
潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を診断及び治療するための代替の組成物及び方法が、依然として必要とされている。
本開示は、一般に、潰瘍性大腸炎を治療及び診断する方法に関する。本方法は、潰瘍性大腸炎を有する患者の特定のサブグループを治療及び診断するのに、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有する患者における切迫感を治療及び診断するのに、特に好適である。本方法はまた、潰瘍性大腸炎を有する患者における排便頻度及び腸切迫感を治療及び診断するために、特に好適である。
本発明者らは、(結腸組織試料又は直腸組織試料における遺伝子転写物バイオマーカの変化を測定することによって決定される)多数の遺伝子の発現が、潰瘍性大腸炎を有するか又は有すると疑われる患者の抗IL-23p19抗体での処置に応答して生じることを結論付けた。本遺伝子転写物は、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎の症状、潰瘍性大腸炎に関連する排便頻度、及び潰瘍性大腸炎に関連する腸切迫感を診断するためのバイオマーカとして使用されてもよい。遺伝子転写物はまた、抗IL-23p19抗体での処置に対する、成功した応答のバイオマーカとして使用されてもよい。
したがって、本発明の第1の態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
本発明の更なる態様では、潰瘍性大腸炎の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎の治療に使用するための薬剤の製造における抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供されるが、当該方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、当該治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する症状の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連した症状の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する症状の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連した症状の治療に使用するための薬剤の製造において抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
好ましくは、症状は、腹痛/腹部不快感、血便、大便中の膿、発熱、体重減少、直腸出血、頻繁な下痢、再発下痢、倦怠感、食欲減退、及びしぶり腹(切迫感)のうちの1種以上である。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、抗腫瘍壊死因子(anti-Tumor Necrosis Factor、抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を、抗IL-23p19抗体で治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から試料を得て、OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することによって、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む。
患者から試料を得て、OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することによって、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者から試料を得て、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することと、
患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者から試料を得て、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することと、
患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者から試料を得て、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することと、
患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者から試料を得て、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することと、
患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む。
好ましくは、本方法又は本治療は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体の投与前及び抗IL-23p19抗体の投与後に得られた試料を分析することを更に含み、
抗IL-23p19抗体の投与に先立って得られた試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、抗IL-23p19抗体の投与後に得られた試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗TNFR患者における抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
抗IL-23p19抗体の投与に先立って得られた試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、抗IL-23p19抗体の投与後に得られた試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗TNFR患者における抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表8から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、上記から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表8から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、上記から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する排便頻度の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表8から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表8から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連した排便頻度の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表8から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表8から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子(Platelet activating factor receptor)、アポトーシス(細胞自滅、Apoptosis)誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子(Colony stimulating factor)3受容体、LYN癌原遺伝子(proto-oncogene)、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン(Prokineficin)2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子(Platelet activating factor receptor)、アポトーシス(細胞自滅、Apoptosis)誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子(Colony stimulating factor)3受容体、LYN癌原遺伝子(proto-oncogene)、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン(Prokineficin)2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する排便頻度の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する排便頻度の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連した排便頻度の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表9からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表9からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する腸切迫感の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表9からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表9からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連した腸切迫感の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表9からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、表9からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連する腸切迫感の治療に使用するための抗IL-23p19抗体が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎に関連した腸切迫感の治療に使用するための薬剤の製造のための抗IL-23p19抗体の使用が提供されるが、本治療は、
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から、第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の方法、処置及び使用の好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも2個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも3個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも4個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも5個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも6個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも7個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも8個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも9個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、本方法、本処置又は本使用は、適切な場合、抗IL-23p19抗体の投与に先立って及びその後に、前述の遺伝子の少なくとも10個の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルを検出することを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、第1の試料において検出される1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現からの、第2の試料において検出される1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現の変化は、抗IL-23p19抗体の投与が継続されるべきであることを示す。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体の投与後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が増加し、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)は、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)は、抗IL-23p19抗体処置後に減少し、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1及びPTGS2である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルは、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、遺伝子発現プロファイリングの方法は、PCR(Polymerase Chain Reaction、ポリメラーゼ連鎖反応)ベースの方法である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、遺伝子発現プロファイリングの方法は、免疫組織化学である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、遺伝子発現プロファイリングの方法は、プロテオミクス技術である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(単数又は複数)の発現レベルは、1つ以上の参照遺伝子の発現レベル又はそれらの発現産物の発現レベルに対して正規化される。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、試料は、結腸組織生検由来又は直腸組織生検由来である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、結腸組織生検は、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、結腸組織生検は、非炎症結腸領域由来である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、結腸組織生検は、炎症結腸領域由来である。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、第1の試料は、抗IL-23p19抗体の投与前又は投与と同時に採取され、ここで、第2の試料は、抗IL-23p19抗体の最初の投与後、少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体は、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体は、ミリキズマブである。
好ましくは、本方法、本処置又は本使用は、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む。
更に好ましくは、第1の維持用量のミリキズマブは、最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される。
更に好ましくは、その後の維持用量(複数可)のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、4週間間隔で投与される。
あるいは、好ましくは、その後の維持用量(複数可)のミリキズマブは、最初の維持用量の投与後、12週間間隔で投与される。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体は、グセルクマブである。
好ましくは、本方法、本処置又は本使用は、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む。
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって患者に投与することであって、最初の維持用量が、最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む。
更に好ましくは、各誘導用量は、200mgのグセルクマブを含む。
代替的に好ましくは、各誘導用量は、400mgのグセルクマブを含む。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体は、リサンキズマブである。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体は、チルドラキズマブである。
本発明の方法、処置及び使用の依然として更なる好ましい態様では、抗IL-23p19抗体は、ブラジクマブである。
本発明の更なる態様では、潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法が提供されるが、本方法は、
患者から試料を得ることと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することと、
遺伝子転写物バイオマーカの分析に基づいて、患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む。
患者から試料を得ることと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、試料を分析することと、
遺伝子転写物バイオマーカの分析に基づいて、患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む。
好ましくは、潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者から得られた当該試料別の試料を分析することを更に含む。
本発明の更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法が提供されるが、本方法は、
患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の決定された発現レベルを、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと比較することと、
患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して増加している場合、又は患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少している場合、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の決定された発現レベルを、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと比較することと、
患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して増加している場合、又は患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少している場合、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
本発明の更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体での処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法が提供されるが、本方法は、
(a)(i)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、
(b)(i)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(i)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルの変化が検出される場合、潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、
又は
(a)(ii)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体処置を受けていない潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者から得られた試料を分析することと、
(b)(ii)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)に関して、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(ii)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった患者における1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルと比較して検出される場合、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む。
(a)(i)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、
(b)(i)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(i)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルの変化が検出される場合、潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、
又は
(a)(ii)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体処置を受けていない潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者から得られた試料を分析することと、
(b)(ii)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)に関して、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(ii)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった患者における1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルと比較して検出される場合、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む。
本発明の更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、請求項151に記載の抗IL-23p19抗体での処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法が提供されるが、本方法は、
(a)(i)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、
(b)(i)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(i)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルが増加する場合、潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、
又は
(a)(ii)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から得られた試料を分析することと、
(b)(ii)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(ii)抗IL-23p19抗体治療を受けなかった患者における1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルと比較して、患者が抗IL-23p19抗体治療を受けた後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルが増加する場合、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む、方法。
(a)(i)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、
(b)(i)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(i)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルが増加する場合、潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、
又は
(a)(ii)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から得られた試料を分析することと、
(b)(ii)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(ii)抗IL-23p19抗体治療を受けなかった患者における1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルと比較して、患者が抗IL-23p19抗体治療を受けた後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルが増加する場合、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む、方法。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を診断するための方法が提供されるが、本方法は、
表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の決定された発現レベルを、上の表から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと比較することと、
患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の決定された発現レベルを、上の表から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと比較することと、
患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を診断するための方法が提供されるが、本方法は、
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の決定された発現レベルと、を比較することと、
患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の決定された発現レベルと、を比較することと、
患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、上の表からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、上の表からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
ここで、第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法が提供されるが、本方法は、
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
患者から第1の試料を得ることと、
第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、
患者から第2の試料を得ることと、
第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
第1の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
本発明の依然として更なる態様では、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカを含む、遺伝子転写物バイオマーカパネルが提供される。
本発明の依然として更なる態様では、GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカを含む、請求項260に記載の遺伝子転写物バイオマーカパネルが提供される。
本発明の依然として更なる態様では、表8から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を含む遺伝子転写物バイオマーカパネルが提供される。
本発明の依然として更なる態様では、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を含む、遺伝子転写物バイオマーカパネルが提供される。
本発明の依然として更なる態様では、表9から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を含む遺伝子転写物バイオマーカパネルが提供される。
本発明の依然として更なる態様では、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を含む、遺伝子転写物バイオマーカパネルが提供される。
本発明の依然として更なる態様では、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供される。本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法に関する。本方法は、患者から試料を得ることと、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)の少なくとも1個のバイオマーカについて分析することと、バイオマーカの分析に基づいて、患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を、抗IL-23p19抗体で治療する方法に関する。本方法は、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で処置することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における、潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法に関する。本方法は、患者から第1の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、試料を分析することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、第2の試料を分析することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法に関する。本方法は、(a)患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオメーカの発現レベルを決定することと、(b)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベルと、を比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して増加している場合に、又は患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、潰瘍性大腸炎を診断する方法に関する。本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベル(複数可)と、を比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して増加している場合に、又はバイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法に関する。本方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、少なくとも1個のバイオマーカにおける発現レベルの変化が検出された場合に、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む。
別の態様では、本開示は、バイオマーカパネルに関する。バイオマーカパネルは、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカを含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼB、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼB、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を診断するための方法に関し、本方法は、(a)患者から得られた試料において、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼB、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼB、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの参照発現レベルと、バイオマーカの決定された発現レベルと、を比較することと、(c)患者のバイオマーカ発現レベルが、基準発現レベルと比較して変化した場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を診断する方法であって、本方法は、(a)患者から得られた試料において、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの参照発現レベルと、バイオマーカの決定された発現レベルと、を比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において排便頻度を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料において、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼB、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼB、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの参照発現レベルと、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)と、を比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、基準発現レベルと比較して変化した場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において腸切迫感を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料において、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカの参照発現レベルと、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)と、を比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、基準発現レベルと比較して変化した場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
別の態様では、本開示は、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBを含む少なくとも1個のバイオマーカを含むバイオマーカパネルに関する。
別の態様では、本開示は、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13を含む少なくとも1個のバイオマーカを含むバイオマーカパネルに関する。
本特許書類又は本出願書類には、彩色で作成された少なくとも1つの図面が含まれる。色彩図面を含む、本特許又は本特許出願公開書のコピーは、要求と必要な手数料の支払いに応じて、特許庁によって提供される。
以下の詳細な説明を考慮すると、本開示はよりよく理解され、上記以外の特徴、態様、及び利点が明らかになるであろう。このような詳細な説明では、以下の図面が参照される。
ミリキズマブ処理後に差次的に発現された遺伝子を示す。ミリキズマブ処置群における、ベースラインと第12週目との間で差次的に発現された遺伝子の重複(対数(log)2倍率変化≧0.5及びFDR≦0.05)。プラセボ群において、これらの倍率変化及びFDR閾値に基づいて差次的発現を示した遺伝子はなかった。
ミリキズマブ処理後に差次的に発現された遺伝子を示す。プラセボに対して正規化する前(図1B)及び後(図1C)の、200mgのミリキズマブ群において差次的に発現された遺伝子は、減少した場合は青色の円として示され、増加した場合はオレンジ色の円として示される。20個の最も増加及び減少したものが、標識されている。
ミリキズマブ処理後に差次的に発現された遺伝子を示す。プラセボに対して正規化する前(図1B)及び後(図1C)の、200mgのミリキズマブ群において差次的に発現された遺伝子は、減少した場合は青色の円として示され、増加した場合はオレンジ色の円として示される。20個の最も増加及び減少したものが、標識されている。
ミリキズマブ処理後に差次的に発現された遺伝子を示す。プラセボに対して正規化した後、200mgのミリキズマブ群において最も差次的に発現された遺伝子を、MetaCoreデータベースによって定義される遺伝子ネットワークによって、分類した。
IL-23経路転写物と疾患活動性スコアの変化との間の相関関係を示す。修正されたメイヨースコア(緑色)、RHI(赤色)、及びUCEIS(灰色)における、同じ期間にわたる変化との、第12週目におけるミリキズマブ調節遺伝子の差次的発現についての、ピアソン相関係数(Pearson’s correlation coefficient)。MetaCoreデータベースによって、IL-23によって上方制御される際に同定される遺伝子を、標識する。
IL-23経路転写物と疾患活動性スコアの変化との間の相関関係を示す。上記で同定された各遺伝子の差次的発現についての、ピアソン相関係数(Rho)のヒートマップ。プラセボ群における変化で正規化した後の、200mgのミリキズマブ用量群における各遺伝子についての倍率変化値を、縦軸に示す。
ミリキズマブ調節遺伝子の変化と疾患活動性スコアの変化との間の相関を示す。修正されたメイヨースコア(緑色)、RHI(赤色)、及びUCEIS(灰色)における、同じ期間にわたる変化との、第12週目におけるミリキズマブ調節遺伝子の差次的発現についての、ピアソン相関係数。プラセボ群における変化で正規化した後に、200mgのミリキズマブ用量群において≧2倍の差次的発現を有する遺伝子を標識する。疾患活動性スコアの変化と正に相関した全ての標識遺伝子は、ベースラインと第12週目との間で減少し、疾患活動性スコアの変化と負に相関したものは、その期間にわたって発現が増加した。
疾患スコアの変化と最も高度に相関するミリキズマブ調節遺伝子を示す。ベースラインと第12週目との間の各遺伝子の差次的発現についてのピアソン相関係数は、修正されたメイヨースコア(図4A)及びRHI(図4B)の同じ期間にわたる変化を伴う。20個の最も差次的に調節される遺伝子を標識し、経路分析を表3に要約する。
疾患スコアの変化と最も高度に相関するミリキズマブ調節遺伝子を示す。ベースラインと第12週目との間の各遺伝子の差次的発現についてのピアソン相関係数は、修正されたメイヨースコア(図4A)及びRHI(図4B)の同じ期間にわたる変化を伴う。20個の最も差次的に調節される遺伝子を標識し、経路分析を表3に要約する。
抗TNFα耐性及び応答に関連する、ミリキズマブ調節遺伝子を示す。ベースラインと第12週目との間の200mgのミリキズマブ用量群における各遺伝子の発現の変化を、同じ期間にわたるプラセボ群における発現の変化について正規化した。差次的に発現された遺伝子(対数(log)2倍率変化≧0.5及びFDR≦0.05)は、減少した場合は青色の円で示され、増加した場合はオレンジ色の円で示される。抗TNFα処置に対する耐性(図5A)及び応答(図5B)に関連する遺伝子を、標識する。
抗TNFα耐性及び応答に関連する、ミリキズマブ調節遺伝子を示す。ベースラインと第12週目との間の200mgのミリキズマブ用量群における各遺伝子の発現の変化を、同じ期間にわたるプラセボ群における発現の変化について正規化した。差次的に発現された遺伝子(対数(log)2倍率変化≧0.5及びFDR≦0.05)は、減少した場合は青色の円で示され、増加した場合はオレンジ色の円で示される。抗TNFα処置に対する耐性(図5A)及び応答(図5B)に関連する遺伝子を、標識する。
ミリキズマブ及びプラセボ(「PBO」)応答者に対する第12週目及び第52週目の臨床応答者の間の差次的遺伝子発現プロファイルを示す、ヒートマップである。
ミリキズマブ応答者にのみ存在する、PBO応答者にのみ存在する、及び両方の群に存在する示差的に発現された遺伝子及び同様に発現された遺伝子の、ベン図である。
上位10個の、ミリキズマブ特異的な、差次的に発現される遺伝子及び同様に発現される遺伝子(DEG-SEG遺伝子)を示す。
ミリキズマブ応答者における第12週目及び第52週目のベースライン(「BL」)からの差次的遺伝子発現を示す。
ミリキズマブ応答者における第12週目及び第52週目のベースライン(「BL」)からの差次的遺伝子発現を示す。図9B及び図9Dの矢印は、遺伝子発現の変化の方向性を示す。
プラセボ(「PBO」)応答者における第12週目及び第52週目のベースライン(「BL」)からの差次的遺伝子発現を示す。
プラセボ(「PBO」)応答者における第12週目及び第52週目のベースライン(「BL」)からの差次的遺伝子発現を示す。図9B及び図9Dの矢印は、遺伝子発現の変化の方向性を示す。
A~Dは、ミリキズマブで処置された患者における、遺伝子のクラスタと疾患活動性指数との間の相関を示す。Aは、第12週目におけるRHI PCCを有するミリキズマブ(「Miri」)応答者における、遺伝子のクラスタを示す。Bは、第52週目におけるRHI PCCを有するミリキズマブ(「Miri」)応答者における、遺伝子のクラスタを示す。Cは、第12週目のメイヨーPCC指数を有するミリキズマブ(「Miri」)応答者における、遺伝子のクラスタを示す。Dは、第52週目のメイヨーPCC指数を有するミリキズマブ(「Miri」)応答者における、遺伝子のクラスタを示す。PCC=ピアソン相関係数であり、灰色NS=有意でなく、青色p値であり、赤色p値、及びPCCである。
A及びBは、ベースライン及びミリキズマブ誘導の第12週目における患者報告排便頻度(Stool Frequency、SF)(A)及び腸切迫感(Bowel Urgency、BU)(B)を示すグラフである。
ケンダルのタウ(tau、τ)対排便頻度及び腸切迫感についてのRobarts組織病理学指数(Robarts Histopathology Index、RHI)、Geboesスコア、及び改変メイヨースコア(Modified Mayo Score、MMS)を含む臨床測定基準を示すグラフである。
SFに関連する上位20個の遺伝子についてのタウ(τ)分布を示すグラフである。
選択されたバイオマーカ(S100A8、MMP3、AQP9、及びCDHR1)の発現を、MMS-SFスコア(修正メイヨースコア-排便頻度)との関係で示すグラフである。
SFに関連する上位20個の遺伝子についてのタウ(τ)分布を示すグラフである。
腸切迫感スコアに関する、選択されたバイオマーカ(CCDC175、TNFRSF17、CFB、FBXW7の発現を示すグラフである。MMS-SFスコア=修正メイヨースコア-排便頻度。
排便頻度のみに関連する遺伝子(145)、腸切迫感のみに関連する遺伝子(198)、並びに排便頻度及び腸切迫感の両方に関連する遺伝子(122)を示す、ベン作図である。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様又は同等の任意の方法及び材料を本開示の実践又は試験に使用し得るが、好ましい方法及び材料を、以下に説明する。
UCは、特徴的な潰瘍を含む、腸、通常は結腸の炎症性疾患である大腸炎の一形態である。活動性疾患の症状には、通常、血液と混じった下痢が含まれ、通常、軽度の不快感から重度の痛みを伴うけいれんまで、様々な程度の腹痛を伴う。
メイヨースコア、改変メイヨースコア(MMS)、及び潰瘍性大腸炎疾患活動性指数(UCDAI)を含む、疾患の重症度を評価するための方法はいくつかある。
メイヨースコアは、以下の4個のサブスコアから構成される複合的な計測手段である。
(i)排便頻度(SF):SFサブスコアは、患者が報告する測定値である。この項目は、同じ期間のその患者の通常の排便数と比較して、24時間の排便数を4ポイントのスケールで報告する。排便とは、患者が便通を有したとき、又は血液のみ、血液及び粘液、又は粘液のみを排泄するときのいずれかにトイレへ行くことと定義される。24時間の期間内で排泄された排便の合計数が、患者によって記録される。その患者の参照「正常な」SFは、典型的には、研究の開始時又は観察期間に記録される。その患者の正常なSFは、患者が寛解したときに報告されたSFであるか、患者が寛解を達成したことがない場合は、UCの兆候及び症状が最初に発現する前に報告されたSFである。
メイヨースコアは、以下の4個のサブスコアから構成される複合的な計測手段である。
(i)排便頻度(SF):SFサブスコアは、患者が報告する測定値である。この項目は、同じ期間のその患者の通常の排便数と比較して、24時間の排便数を4ポイントのスケールで報告する。排便とは、患者が便通を有したとき、又は血液のみ、血液及び粘液、又は粘液のみを排泄するときのいずれかにトイレへ行くことと定義される。24時間の期間内で排泄された排便の合計数が、患者によって記録される。その患者の参照「正常な」SFは、典型的には、研究の開始時又は観察期間に記録される。その患者の正常なSFは、患者が寛解したときに報告されたSFであるか、患者が寛解を達成したことがない場合は、UCの兆候及び症状が最初に発現する前に報告されたSFである。
(iii)内視鏡サブスコア(Endoscopic Subscore、ES):ESは、医師が報告する測定値であり、軟性S状結腸鏡検査又は結腸鏡検査における粘膜の最悪の外観を、4ポイントスケールで報告する。現在の臨床診療と一致して、脆弱性は、1のESの定義から除外される。
各サブスコアは、0~3の範囲の4ポイントスケールでスコア付けされ、最大メイヨースコアは、12になる。
MMSは、元のメイヨー・インデックス参照に対して行われた修正であり(Schroederら、New Eng J Med,317(26):1625-1629,1987年)、メイヨースコアの4個のサブスコアのうちの3つを含む。医師総合評価は含まれていない。MMSは、3個のサブスコアを評価し、各々0~3のスケールで、最大合計スコアは9である。メイヨースコアが6~12又はMMSが4~9で、各々ESが2以上の患者は、中程度~重度の活動性潰瘍性大腸炎を有するものとして定義される。
本明細書で使用される場合、「必要とする対象」は、特定疾患、障害、又は状態を有する、有することが疑われる、罹患しやすい、及びそのリスクがある対象を指す。より具体的には、本開示において、潰瘍性大腸炎を治療する方法及びバイオマーカをスクリーニングする方法は、潰瘍性大腸炎を有する、有することが疑われる、潰瘍性大腸炎に罹患しやすい、及び潰瘍性大腸炎を経験するリスクが高い対象のサブセットに使用される。このような対象としては、潰瘍性大腸炎を有する対象、潰瘍性大腸炎を有することが疑われる対象、潰瘍性大腸炎に罹患しやすい対象及び潰瘍性大腸炎のリスクがある対象が挙げられ得るが、これらに限定されない。対象は、家族歴、年齢、環境、及び/又は生活様式に起因して、潰瘍性大腸炎を有する、有することが疑われる、潰瘍性大腸炎に罹患しやすい、及び潰瘍性大腸炎のリスクがある。その他の実施形態では、潰瘍性大腸炎を有する、有することが疑われる、罹患しやすい、及び罹患するリスクがある対象は、潰瘍性大腸炎のための抗TNF治療に対する耐性を有する、又は有することが疑われる対象を含む。対象は、家族歴、年齢、環境、及び/又は生活様式に起因して、潰瘍性大腸炎のための抗TNF処置に対する耐性を有し得るか、又は有することが疑われる。
上記に基づいて、本開示の方法の実施形態のいくつかは、特定された対象の特定のサブセット又はサブクラス(すなわち、本明細書に記載の1つ以上の特定の状態に対処する際の支援を「必要とする」対象のサブセット又はサブクラス)に関するので、全ての対象が、本明細書に記載の治療を必要とする対象のサブセット又はサブクラスに含まれるわけではない。
本明細書で使用される場合、「罹患しやすい」及び「リスクがある」とは、特定の疾患、障害又は状態に対してほとんど抵抗性を有さないこと(遺伝的素因があること、疾患、障害又は状態の家族歴を有すること、及び/又は疾患、障害又は状態の症状を有することを含む)を指す。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカ」という用語は、生体試料又は生体試料が得られる対象を特徴付けるために使用され得る、生体試料中に見出される任意の分子又は分子の群を指す。例えば、バイオマーカは、その存在、非存在、又は相対的存在量が、特定の細胞若しくは組織の種類若しくは状態の特徴、及び/又は特定の病理学的状態若しくは状態の特徴、及び/又は病理学的状態の重症度、病理学的状態の進行若しくは退行の可能性、及び/又は病理学的状態が特定の処置に応答する可能性を示す分子又は分子群であってもよい。別の例として、バイオマーカは、細胞型若しくは微生物(細菌、マイコバクテリウム、真菌、ウイルスなど)、又はその置換分子若しくは分子群であってもよい。本明細書で提供されるバイオマーカは、潰瘍性大腸炎の存在を検出及び/又は確認するために使用され得る診断バイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカは、潰瘍性大腸炎の状態を評価するために連続的に分析され得るモニタリングバイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体処置に対する患者の応答を決定するために使用され得る、薬力学的バイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体処置からの好ましい効果又は好ましくない効果を経験する可能性がより高い個体又は個体群を予測又は同定するために使用され得る、予測バイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体に対する毒性の可能性、存在、又は程度を示すために、抗IL-23p19抗体投与の前及び/又は後に測定される、安全性バイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカはまた、潰瘍性大腸炎の進行及び/又は再発を同定するための、予後バイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカは、潰瘍性大腸炎を有すると診断されていない個体が潰瘍性大腸炎を発症する可能性を示し得る、罹患率バイオマーカ/リスクバイオマーカであり得る。本明細書で提供されるバイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体処置後の臨床転帰を説明する、代理バイオマーカであり得る。
本明細書で使用される場合、「遺伝子転写物バイオマーカ」という用語は、特定の遺伝子に対応する遺伝子発現産物、例えば、特定の遺伝子によって発現されるRNA転写物を指す。遺伝子転写物バイオマーカは、より一般的なバイオマーカに関して上述したように使用されてもよい。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカは、潰瘍性大腸炎の存在を検出及び/又は確認するために使用され得る、診断バイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカは、潰瘍性大腸炎の状態を評価するために連続的に分析され得る、モニタリングバイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体処置に対する患者の応答を決定するために使用され得る、薬力学的バイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体処置からの好ましい効果又は好ましくない効果を経験する可能性がより高い個体又は個体群を予測又は同定するために使用され得る、予測バイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体に対する毒性の可能性、存在、又は程度を示すために、抗IL-23p19抗体投与の前及び/又は後に測定される、安全性バイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカはまた、潰瘍性大腸炎の進行及び/又は再発を同定するための、予後バイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカはまた、潰瘍性大腸炎を有すると診断されていない個体が潰瘍性大腸炎を発症する可能性を示し得る、罹患率バイオマーカ/リスクバイオマーカであり得る。本明細書で提供される遺伝子転写物バイオマーカはまた、抗IL-23p19抗体処置後の臨床転帰を説明する、代理バイオマーカであり得る。「バイオマーカ」及び「遺伝子転写物バイオマーカ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「バイオマーカ(又は遺伝子転写物バイオマーカ)の発現レベル」は、当業者に周知であるように、バイオマーカをコードする遺伝子から遺伝子産物が合成されるプロセスを指す。遺伝子産物は、例えば、RNA(ribonucleic acid、リボ核酸)及びタンパク質であり得る。発現レベルは、例えば、ノーザンブロット法、増幅、ポリメラーゼ連鎖反応、マイクロアレイ分析、タグ系技術(例えば、遺伝子発現の連続分析及び全トランスクリプトームショットガン配列決定又はRNA-Seqなどの次世代配列決定)、ウェスタンブロット法、酵素結合免疫吸着アッセイ(Enzyme Linked Immunosorbent Assay、ELISA)、及びこれらの組合せなどの当業者に周知の方法によって、定量的に測定され得る。
本明細書で使用される場合、バイオマーカ又は遺伝子転写物の「参照発現レベル」とは、潰瘍性大腸炎を有さない対象について確立されたバイオマーカの発現レベル、本明細書に記載される確立された方法を使用して医療専門家及び/若しくは研究専門家によって決定される潰瘍性大腸炎を有さない正常/健康な対象におけるバイオマーカの発現レベル、並びに/又は文献から得られるバイオマーカの周知の発現レベルを指す。バイオマーカの参照発現レベルはまた、潰瘍性大腸炎を有さない対象、潰瘍性大腸炎を有さない正常/健康な対象におけるバイオマーカの発現レベル、及び試料が対象から得られた時点では潰瘍性大腸炎を有さないが、後に潰瘍性大腸炎を有さない対象についてのバイオマーカの発現レベルなどの、対象の任意の組合せについて確立された、バイオマーカの発現レベルを指し得る。バイオマーカの参照発現レベルはまた、本方法が適用される対象から得られたバイオマーカの発現レベルを指し得る。したがって、来診ごとの対象内の変化は、潰瘍性大腸炎のリスクの増加又は減少を示し得る。例えば、バイオマーカの複数の発現レベルは、同じ対象から得られた複数の試料から得られ得るが、各試料における複数の発現レベル間の差異を同定するために使用され得る。したがって、一部の実施形態では、同じ対象から得られた2種以上の試料は、血液バイオマーカの発現レベル(複数可)及び血液バイオマーカの参照発現レベル(複数可)を提供し得る。参照発現レベルはまた、「プラセボ応答者」におけるバイオマーカの発現レベルを指し得る。本明細書で使用される場合、「プラセボ応答者」は、本明細書に記載される確立された方法を使用して医療専門家及び/又は研究専門家によって決定される潰瘍性大腸炎を有し、臨床的改善を示すが、抗IL-23p19抗体を投与されていない対象である。理論に束縛されるものではないが、プラセボ応答者は、潰瘍性大腸炎の診断及び/又はカウンセリング及び/又は医学的経過観察に応答して、プラセボ応答者によってなされた生活様式の変化に起因して、改善を示すと考えられる。
本発明の方法、処置及び使用で使用され得る抗IL-23p19抗体の例としては、グセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブ、ミリキズマブ、及びブラジクマブが挙げられる。
CAS登録番号1350289-85-8のグセルクマブは、ヒトIL-23のp19サブユニットに結合する完全ヒトIgG1ラムダモノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第7,935,344号に記載されている。
CAS登録番号1326244-10-3のチルドラキズマブは、ヒトIL-23のp19サブユニットを標的とするヒト化IgG1カッパ(κ)モノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第8,293,883号に記載されている。
CAS登録番号1612838-76-2のリサンキズマブは、ヒトIL-23のp19サブユニットを標的とするヒト化IgG1カッパ(κ)モノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第8,778,346号に記載されている。
ミリキズマブ(本明細書では「ミリ」とも称する)である、CAS登録番号1884201-71-1は、ヒトIL-23のp19サブユニットを標的とするヒト化IgG4-カッパ(κ)モノクローナル抗体である。抗体及びそれを作製する方法は、米国特許第9,023.358号に記載されている。ミリキズマブは、本発明の多くの態様における使用に特に好適である。
好適な抗IL-23p19抗体誘導投与量は、約50mg~約600mgを含む。特に好適な用量は、抗IL-23p19抗体の300mgの誘導用量である。抗IL-23p19抗体の誘導用量は、好適には、静脈内投与される。適切には、50mg~600mg、好ましくは、300mgの誘導用量を、4週間ごとに12週間、患者に投与する。誘導用量(複数可)の後に、約150mg~約400mgの範囲、好ましくは200mgの抗IL-23p19抗体の、少なくとも1回の維持用量が続いてもよい。特に好適な投薬量は、200mgの維持用量の抗IL-23p19抗体である。好適には、150mg~400mgの維持用量を、4週間ごと又は12週間ごと、患者に投与する。誘導期間中に、必要とする患者に少なくとも1回の誘導用量の抗IL-23p19抗体を投与することは、所望の治療効果を誘導するように意図されており、所望の治療効果は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、及び/又は症候性寛解である。誘導期間の終了時に患者が所望の治療効果を達成した場合、その後、患者は、誘導期間中に得られた治療効果(複数可)のうちの少なくとも1つを維持するために、少なくとも1回の維持用量を投与され、治療効果(複数可)は、臨床的寛解、臨床反応、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、及び/又は症候性寛解である。誘導期間の最小持続期間又は最大持続期間はないが、典型的には、持続期間は、4週間、8週間、又は12週間であり、誘導期間の終了は、典型的には、最後の誘導用量が投与された4週間又は8週間後に行われる誘導終了評価である。患者が初期誘導期間の終わりに臨床応答を達成しない場合、初期誘導用量と区別するために、誘導用量の投与を延長し得るが、これを「延長誘導用量」と呼ぶ。患者が延長誘導期間の終了時に臨床反応を達成した場合、臨床的寛解、内視鏡的寛解、内視鏡的治癒、及び/又は症候性寛解などの臨床反応又は他の所望の治療効果(複数可)を維持するために、少なくとも1回の維持用量の抗IL-23p19抗体が投与される。最初の維持用量は、最後の延長誘導用量が患者に投与された4~12週間後に投与される。4~12週間の期間は、最後の延長誘導用量の投与と延長誘導終了評価との間の期間の変動に対応する。維持用量(複数可)は、最初の維持用量の投与後、4週間、8週間、又は12週間間隔(複数可)で投与される。維持用量(複数可)は、皮下注射によって投与され得る。患者が維持期間中に反応の喪失を起こした場合、1回、2回、又は3回の臨時追加用量の抗IL-23p19抗体が、患者に投与され、最後の臨時追加用量が投与された4~12週間後に患者が臨床反応を達成した場合、1回以上の更なる維持用量の抗IL-23p19抗体が、患者に投与され、反応の喪失は、(a)排便頻度(SF)スコア及び直腸出血(RB)スコアの組合せにおけるベースラインからの2ポイント超の増加、(b)クロストリジウム・ディフィシル試験(Clostridium difficile testing)の陰性の確認を伴う、8日間以上空いた2回の連続した来診時の4超のSFスコア及びRBスコアの組合せ、並びに(c)2又は3の内視鏡サブスコア(ES)として定義され、臨床反応は、直腸出血(RB)サブスコアの1兆の減少又はRBサブスコアが0若しくは1のいずれかを有する、9ポイントの改変メイヨースコア(MMS)のサブスコアの2ポイント超の減少及びベースラインからの30~35%超の減少を達成するものとして、定義される。
本明細書に開示される方法は、患者から3種以上の試料を得ることを、更に含み得る。バイオマーカの発現レベルが変化するか、経時的に変化したままであるか、経時的に維持されるかなどを決定するための試料の分析のために、患者、参照対象、及びプラセボ応答者から、複数の試料を得ることが、特に好適である。
好適な試料としては、全血、血漿、血清、組織生検、糞便試料、及びこれらの組合せが挙げられる。特に好適な組織生検試料としては、結腸組織生検試料又は直腸組織生検試料が挙げられる。結腸組織生検は、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織に由来する。結腸組織生検は、非炎症結腸領域由来又は炎症結腸領域由来であり得る。生検は、潰瘍の縁から得られてもよく、びらんの縁から得られてもよく、罹患した粘膜全体にわたって間隔を空けて得られてもよく、これらの組合せであってもよい。
患者が抗IL-23p19抗体を投与される実施形態に関して、第1の試料は、抗IL-23p19抗体の投与前又は投与と同時に採取され、第2の試料は、抗IL-23p19抗体の最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される。あるいは、試料は、抗IL-23p19抗体投与の約4週間後、抗IL-23p19抗体投与の約12週間後、抗IL-23p19抗体投与の約52週間後、及びこれらの組合せで得られてもよい。試料は更に、抗IL-23p19抗体投与の52週間後に得られ得る。試料は更に、毎日、毎週、毎月、及び毎年を含むその他の間隔で得られ得る。
発現(及び発現レベル)は、マイクロアレイ分析によって決定され得る。発現を決定するためのその他の好適な方法としては、増幅(ポリメラーゼ連鎖反応)、ノーザンブロット法、サザンブロット法、原位置ハイブリッド形成、ウェスタンブロット法を含む免疫学的検定、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、酵素結合蛍光アッセイ(Enzyme-Linked Fluorescence Aassay、ELFA)、免疫沈降、免疫組織化学、及びこれらの組合せが挙げられる。
本明細書に開示される方法は、組織病理学を使用して組織試料を分析することを、更に含み得る。組織試料を処理し、H&E染色、ロマノフスキー染色、更には未染色組織試料を使用して、明視野観察法のために染色し得る。組織試料はまた、検出されるバイオマーカに特異的に結合する抗体を使用して、染色され得る。抗体は、蛍光標識などの標識を含み得るが、組織は、組織試料を紫外線に曝露することによって調査され得る。バイオマーカ抗体は、蛍光標識で直接標識するか、又はバイオマーカ抗体に特異的に結合する蛍光標識された第2の抗体を使用して検出され得る。組織試料を標識して、単一のバイオマーカ又は複数のバイオマーカを検出し得る。組織mRNAの細胞内局在を決定するために、空間的トランスクリプトミクスを使用して、組織試料もまた分析し得る。
一態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、潰瘍性大腸炎を治療する方法に関する。本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。特に好適なバイオマーカは、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、及びこれらの組合せのうちの少なくとも1つを含む。一実施形態では、バイオマーカは、抗IL-23p19抗体処置の後に増加し、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、ZG16、及びこれらの組合せのうちの1つを含む。一実施形態では、バイオマーカは、抗IL-23p19抗体処置の後に減少し、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、及びこれらの組合せのうちの1つを含む。
一実施形態では、第1の試料において検出された発現からの第2の試料において検出された発現の変化は、抗IL-23p19抗体投与が継続されるべきであることを示す。発現の変化は、第1の試料における発現と比較した、第2の(又は後続の)試料における発現の増加であり得る。発現の変化はまた、第1の試料における発現と比較して、第2の(又は後続の)試料における減少であり得る。抗IL-23p19抗体を投与された患者から得られた試料(複数可)における発現レベルの変化は、健常な対象(潰瘍性大腸炎を有することが疑われないか又は潰瘍性大腸炎を有する対象)から得られた試料(複数可)における発現レベル、及び抗IL-23p19抗体を投与されていない潰瘍性大腸炎を有するか又は潰瘍性大腸炎を有することが疑われる患者から得られた試料(複数可)における発現レベルのうちの1つと、更に比較され得る。
別の実施形態では、第1の試料において検出された発現レベルからの第2の試料において検出された発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体投与が中断されるべきであることを示す。発現レベルの変化は、第1の試料における発現レベルと比較した、第2の(又は後続の)試料における発現レベルの増加であり得る。発現レベルの変化はまた、第1の試料における発現レベルと比較した、第2の(又は後続の)試料における減少であり得る。抗IL-23p19抗体を投与された患者から得られた試料(複数可)における発現レベルの変化は、健常な対象(潰瘍性大腸炎を有することが疑われないか又は潰瘍性大腸炎を有する対象)から得られた試料(複数可)における発現レベル、及び抗IL-23p19抗体を投与されていない潰瘍性大腸炎を有するか又は潰瘍性大腸炎を有することが疑われる患者から得られた試料(複数可)における発現レベルのうちの1つと、更に比較され得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法に関する。本方法は、患者から試料を得ることと、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)の少なくとも1個のバイオマーカについて分析することと、バイオマーカの分析に基づいて、患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む。
抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性の好適なバイオマーカとしては、OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2が挙げられる。
本方法は、患者から得られた試料を、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて分析することを、更に含み得る。
本方法は、本明細書に記載されるように、抗IL-23p19抗体を患者に投与することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を、抗IL-23p19抗体で治療する方法に関する。本方法は、患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、患者が抗TNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で処置することと、を含む。
患者から得られた試料を、OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2を含む抗TNFR転写物について分析する。
本方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、抗IL-23p19抗体の投与前及び抗IL-23p19抗体の投与後に得られた試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における、潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法に関する。本方法は、患者から第1の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、試料を分析することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、第2の試料を分析することと、を含む。
潰瘍性大腸炎の症状は、腹痛/腹部不快感、血便、大便中の膿、発熱、体重減少、直腸出血、頻繁な下痢、再発下痢、倦怠感、食欲減退、及びしぶり腹(切迫感)のうちの少なくとも1種を含む。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、潰瘍性大腸炎を診断するための方法に関する。本方法は、(a)患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオメーカの発現レベルを決定することと、(b)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベルと、を比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して増加している場合に、又は患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、潰瘍性大腸炎を診断する方法に関する。本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベル(複数可)と、を比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して増加している場合に、又はバイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
本方法は、コンピューティングデバイスを使用して、参照バイオマーカとの比較の結果に基づいて、対象における潰瘍性大腸炎を診断するための支援を確立することを、更に含み得る。
本方法は、コンピューティングデバイスを使用して、試料からのバイオマーカの少なくとも1つの決定された量(複数可)を、バイオマーカの少なくとも1つの参照量(複数可)と比較することを、更に含み得るが、本比較は、自動的に実施される。
本方法は、分析装置ユニットを使用して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16の少なくとも1個のバイオマーカへのリガンドの結合を測定することを、更に含み得る。
本方法は、コンピューティングデバイスを使用して、リガンドの測定された結合の量を計算することを、更に含み得る。
本方法は、分析装置ユニットを使用して、リガンドの測定された結合の計算された量に基づいて、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの量を決定することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法に関する。本方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、少なくとも1個のバイオマーカにおける発現レベルの変化が検出された場合に、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む。
本方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から得られた試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cを含む少なくとも1個のバイオマーカを分析することを更に含み得るが、抗IL-23p19抗体処置後のGUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cの少なくとも1個の発現レベルは、抗IL-23p19抗体を投与された患者における、抗IL-23p19抗体処置前のGUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cの少なくとも1個の発現レベルと比較して、増加する。
本方法は、抗IL-23p19抗体を投与されていない患者におけるGUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cを含む少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルを分析することと、抗IL-23p19抗体を投与されていない患者における少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルを、抗IL-23p19抗体処置を投与された患者におけるGUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cのうちの少なくとも1個の発現レベルと比較することと、抗IL-23p19抗体処置を投与された患者におけるバイオマーカ発現レベルが、抗IL-23p19抗体処置を受けていない患者におけるバイオマーカの発現レベルと比較して増加している場合に、抗IL-23p19抗体処置を投与された患者が治癒していると決定することとを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、バイオマーカパネルに関する。バイオマーカパネルは、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカを含む。
一態様では、バイオマーカパネルは、GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cのうちの少なくとも1つを含む。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、排便頻度を治療する方法に関する。本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、表8から選択されるバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、表8から選択されるバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
表8から選択される特に好適なバイオマーカとしては、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBが挙げられる。
本方法は、本明細書に記載されるように、抗IL-23p19抗体を患者に投与することを更に含む。
本方法は、組織試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者内の排便頻度を診断するための方法であって、(a)患者から得られた試料における、表8から選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)バイオマーカの決定された発現レベルを、表8から選択されるバイオマーカの参照発現レベルと比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む方法に関する。
表8から選択される特に好適なバイオマーカとしては、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、クレアチニンキナーゼB、及びこれらの組合せが挙げられる。
本方法は、組織試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、腸切迫感を治療する方法に関する。本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、表9から選択されるバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、表9から選択されるバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出されたバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出されたバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
表9から選択するのに特に好適なバイオマーカとしては、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せが挙げられる。
本方法は、本明細書に記載されるように、抗IL-23p19抗体を患者に投与することを更に含む。
本方法は、組織試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、腸切迫感を診断する方法に関する。本方法は、(a)患者から得られた試料における、表9から選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)バイオマーカの決定された発現レベルを、表9から選択されるバイオマーカの参照発現レベルと比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
表9から選択するのに特に好適なバイオマーカとしては、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せが挙げられる。
本方法は、組織試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、排便頻度を診断する方法に関する。本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料における、表8から選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)を、表8から選択されるバイオマーカの参照発現レベルと比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
表8から選択される特に好適なバイオマーカとしては、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、クレアチニンキナーゼB、及びこれらの組合せが挙げられる。
本方法は、組織試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において、腸切迫感を診断する方法に関する。本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料における、表9から選択されるバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)を、表9から選択されるバイオマーカの参照発現レベルと比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
表9から選択するのに特に好適なバイオマーカとしては、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、カルパイン13、及びこれらの組合せが挙げられる。
本方法は、組織試料を分析することを、更に含み得る。
本方法は、修正メイヨースコア(MMS)、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、Robarts組織病理学指数(RHI)、及びこれらの組合せを含む臨床測定基準を分析することを、更に含み得る。
別の態様では、本開示は、表8から選択される少なくとも1個のバイオマーカを含むバイオマーカパネルに関する。バイオマーカパネルのために選択するのに特に好適なバイオマーカとしては、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBが挙げられる。
別の態様では、本開示は、表9から選択される少なくとも1個のバイオマーカを含むバイオマーカパネルに関する。バイオマーカパネルのために選択するのに特に好適なバイオマーカとしては、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13が挙げられる。
材料及び方法
研究設計及び参加者
14カ国(オーストラリア、ベルギー、カナダ、チェコ共和国、デンマーク、ジョージア、ハンガリー、日本、リトアニア、モルドバ、オランダ、ポーランド、英国、及び米国)の75カ所で、多施設での無作為化二重盲検並行群プラセボ対照試験を行った。患者は、2016年1月から2017年9月まで登録された。
研究設計及び参加者
14カ国(オーストラリア、ベルギー、カナダ、チェコ共和国、デンマーク、ジョージア、ハンガリー、日本、リトアニア、モルドバ、オランダ、ポーランド、英国、及び米国)の75カ所で、多施設での無作為化二重盲検並行群プラセボ対照試験を行った。患者は、2016年1月から2017年9月まで登録された。
試験は、良好な臨床診療に関する調和国際会議(International Conference on Harmonisation、ICH)ガイドラインに準拠した。全てのインフォームドコンセント用紙及びプロトコールは、試験の開始前に好適な倫理審査委員会によって承認された。全ての患者は、試験薬を受ける前に、書面によるインフォームドコンセントを提出した。
手順及び結果
内視鏡所見は、2人の盲検中央リーダーのうちの1人によって、スコア付けされた。ベースライン及び研究第12週目の内視鏡検査中に得られた2個の生検試料を使用して、中央リーダーによって組織学的疾患活動性を評価した。全ての生検標本を、肛門縁から少なくとも30cmで採取した。
内視鏡所見は、2人の盲検中央リーダーのうちの1人によって、スコア付けされた。ベースライン及び研究第12週目の内視鏡検査中に得られた2個の生検試料を使用して、中央リーダーによって組織学的疾患活動性を評価した。全ての生検標本を、肛門縁から少なくとも30cmで採取した。
別個の病変が存在する場合、生検は、潰瘍の縁で優先的に得られた、又は潰瘍が存在しない場合、びらんの縁から得られた。肉眼で見える疾患が存在するが、別個の病変がない場合、罹患した粘膜全体に間隔を置いて生検を得た。肉眼的疾患が存在しない場合、切片全体から生検を得た。
組織病理学
病理組織学的評価のための2個の内視鏡下生検試料を、各内視鏡検査で、肛門縁から少なくとも30cmの最も罹患した領域から得た。2人の盲検化された病理学者のうちの1人が、Geboesスコア及びRobarts組織病理学指数(RHI)を使用して、各試料について組織学的疾患活動性を評価した。Geboesスコアは、7つのカテゴリ(又はグレード)から構成され、そのそれぞれは、「構造的(構造的変化)」(グレード0)、「慢性炎症性浸潤」(グレード1)、「固有層好酸球」(グレード2A)、「固有層好中球」(グレード2B)、「上皮中の好中球」(グレード3)、「陰窩破壊」(グレード4)及び「表面上皮損傷」(グレード5)を含む、組織学的項目を記載する。各グレードは、その組織学的特徴について見られる異常の程度を示すサブスコアを含み、0のサブスコアは正常な外観を示し、より高いサブスコアは異常な外観の増加を示す。RHIは、4つのGeboesスコアカテゴリ(「慢性炎症性浸潤」、「固有層好中球」、「上皮中の好中球」及び「表面上皮損傷」)からの重み付けされた結果を使用して、0(疾患活動性なし)から33(重度の疾患活動性)までの範囲の連続スコアを導出する。RHIは、初期の薬物開発における治療効果を検出するための応答手段として、開発された。
病理組織学的評価のための2個の内視鏡下生検試料を、各内視鏡検査で、肛門縁から少なくとも30cmの最も罹患した領域から得た。2人の盲検化された病理学者のうちの1人が、Geboesスコア及びRobarts組織病理学指数(RHI)を使用して、各試料について組織学的疾患活動性を評価した。Geboesスコアは、7つのカテゴリ(又はグレード)から構成され、そのそれぞれは、「構造的(構造的変化)」(グレード0)、「慢性炎症性浸潤」(グレード1)、「固有層好酸球」(グレード2A)、「固有層好中球」(グレード2B)、「上皮中の好中球」(グレード3)、「陰窩破壊」(グレード4)及び「表面上皮損傷」(グレード5)を含む、組織学的項目を記載する。各グレードは、その組織学的特徴について見られる異常の程度を示すサブスコアを含み、0のサブスコアは正常な外観を示し、より高いサブスコアは異常な外観の増加を示す。RHIは、4つのGeboesスコアカテゴリ(「慢性炎症性浸潤」、「固有層好中球」、「上皮中の好中球」及び「表面上皮損傷」)からの重み付けされた結果を使用して、0(疾患活動性なし)から33(重度の疾患活動性)までの範囲の連続スコアを導出する。RHIは、初期の薬物開発における治療効果を検出するための応答手段として、開発された。
本実施例のエンドポイントは、内視鏡的改善(0又は1の内視鏡的サブスコア)及び組織学的寛解(粘膜固有層における好中球、上皮における好中球、及びびらん又は潰瘍形成パラメータについての0のGeboes組織学的サブスコアとして定義される)であった。粘膜治癒を、組織学的寛解及び内視鏡的改善の両方の存在によって、決定した。増加した粘膜固有層好酸球を構成するものの定義については合意されておらず、再現性の欠如及び不十分な予測データを考慮すると、好酸球を正常に減少させることは、組織学的寛解の主要な定義に含まれなかった。Robarts組織病理学指数(RHI)スコアを、Geboesスコアと同時に決定した。
RNA抽出及び遺伝子アレイ方法論
遺伝子発現を、GeneChip HT A2.0アレイ上で、Affymetrix WTプロトコールを使用して、I6T-MC-AMACからの553の結腸組織生検において測定した。各時点について同じ対象からの生検を一緒にプールして、合計277個の生検RNA試料を得た。これらを品質管理(「Quality Control、QC」)チェックポイント(例えば、RNA試料品質/量、及び増幅)に供し、HTA2.0処理に進めた。
遺伝子発現を、GeneChip HT A2.0アレイ上で、Affymetrix WTプロトコールを使用して、I6T-MC-AMACからの553の結腸組織生検において測定した。各時点について同じ対象からの生検を一緒にプールして、合計277個の生検RNA試料を得た。これらを品質管理(「Quality Control、QC」)チェックポイント(例えば、RNA試料品質/量、及び増幅)に供し、HTA2.0処理に進めた。
RNA試料調製及び品質管理
結腸組織試料は、時点ごとに対象あたり2本のチューブに入った。トランスクリプトーム解析に十分な質量が利用可能であることを確実にするために、20人の対象からの結腸生検をプールすることによって、抽出パイロットを実施した。製造業者推奨のプロトコールに従って、RNA抽出を実施した。要約すると、抽出されたRNA QCは、BioAnalyzer(BA)QC及び定量化の両方を含んでいた。BA系のQC測定基準は、28S/18S比(0.75~3.0)、RNA Integrity Number(RIN)スコア(≧6)であった。RIBOGREEN(登録商標)蛍光色素アッセイを使用して、RNA濃度を測定した。5ng/μl未満の濃度を有する試料は、その後のプロファイリング工程から除外した。試料を、Agilent2100バイオアナライザにかけて、RNA品質を評価した。全ての試料はアッセイに十分な質量を有しており、HTA2処理に進んだ。
結腸組織試料は、時点ごとに対象あたり2本のチューブに入った。トランスクリプトーム解析に十分な質量が利用可能であることを確実にするために、20人の対象からの結腸生検をプールすることによって、抽出パイロットを実施した。製造業者推奨のプロトコールに従って、RNA抽出を実施した。要約すると、抽出されたRNA QCは、BioAnalyzer(BA)QC及び定量化の両方を含んでいた。BA系のQC測定基準は、28S/18S比(0.75~3.0)、RNA Integrity Number(RIN)スコア(≧6)であった。RIBOGREEN(登録商標)蛍光色素アッセイを使用して、RNA濃度を測定した。5ng/μl未満の濃度を有する試料は、その後のプロファイリング工程から除外した。試料を、Agilent2100バイオアナライザにかけて、RNA品質を評価した。全ての試料はアッセイに十分な質量を有しており、HTA2処理に進んだ。
CGL QC測定基準に合格したRNA試料を、96ウェルプレートに分注した(100ngのインプット)。2個の試料は、1人の患者の中止後に除去され、第12週目からの4個の生検は、0週目の生検が収集された後に試験を離れた対象から収集されず、アレイQCに合格した224の第0週目の時点及び220の第12週目の時点のデータセットを残した。
遺伝子チップアレイ
HTA2プラットフォームからのプローブレベルデータを、標準RMA法によるバックグラウンド補正及び分位数正規化で前処理し、Affymetrix NETAFFX(商標)NA35/GRCh37ヒト参照ゲノムリリースによって定義されるプローブセットのレベルに集約した。次に、データを、以下のように、高度に相関したエクソン系のプローブセットのデータ定義クラスタである「エクソン群」のレベルに集約した。プローブセット発現間の相関マトリックスを計算し、プローブセットの対間の距離メトリックを、1から対の相関を引いたものとして定義した。Rhclust関数を使用して、階層的クラスタ形成を実施し、0.8の距離で樹状図を切断することによって、エクソン群を形成した。一旦エクソン群が定義されると、試料について集約された発現を、二元配置ANOVAモデルにおける試料効果から得た。プローブ及び試料の効果を、そのエクソン群内のプローブレベルデータに適用されるR MASSパッケージにおけるrlm関数によって実装されるロバスト回帰を使用して、推定した。
HTA2プラットフォームからのプローブレベルデータを、標準RMA法によるバックグラウンド補正及び分位数正規化で前処理し、Affymetrix NETAFFX(商標)NA35/GRCh37ヒト参照ゲノムリリースによって定義されるプローブセットのレベルに集約した。次に、データを、以下のように、高度に相関したエクソン系のプローブセットのデータ定義クラスタである「エクソン群」のレベルに集約した。プローブセット発現間の相関マトリックスを計算し、プローブセットの対間の距離メトリックを、1から対の相関を引いたものとして定義した。Rhclust関数を使用して、階層的クラスタ形成を実施し、0.8の距離で樹状図を切断することによって、エクソン群を形成した。一旦エクソン群が定義されると、試料について集約された発現を、二元配置ANOVAモデルにおける試料効果から得た。プローブ及び試料の効果を、そのエクソン群内のプローブレベルデータに適用されるR MASSパッケージにおけるrlm関数によって実装されるロバスト回帰を使用して、推定した。
差次的発現統計分析
上記の手順から生成したエクソン群を、2つの基準に従ってフィルタリングした:1)対数(log)2(発現)のSDが0.286より小さい(およそ20%のCVに対応する)エクソン群、及び2)対数(log)2(発現)の平均が陰性対照(正常遺伝子->イントロン)プローブセットについての対数(log)2発現の中央値の75パーセンタイル未満であったエクソン群。遺伝子が複数のエクソン群を含有した場合、プローブセットの最大数を有する特徴を選択して、遺伝子の発現を全体として表し、最も高い平均発現レベルを有する特徴によって、連結を破壊した。全てのモデルにおいて、Benjamini-Hochberg法を使用して、処置群にわたって、並びに全ての試験されたエクソン群にわたって行われた比較の数を説明するために、得られたp値に多重度補正を適用した。
上記の手順から生成したエクソン群を、2つの基準に従ってフィルタリングした:1)対数(log)2(発現)のSDが0.286より小さい(およそ20%のCVに対応する)エクソン群、及び2)対数(log)2(発現)の平均が陰性対照(正常遺伝子->イントロン)プローブセットについての対数(log)2発現の中央値の75パーセンタイル未満であったエクソン群。遺伝子が複数のエクソン群を含有した場合、プローブセットの最大数を有する特徴を選択して、遺伝子の発現を全体として表し、最も高い平均発現レベルを有する特徴によって、連結を破壊した。全てのモデルにおいて、Benjamini-Hochberg法を使用して、処置群にわたって、並びに全ての試験されたエクソン群にわたって行われた比較の数を説明するために、得られたp値に多重度補正を適用した。
混合効果反復測定モデル(Mixed Effect Repeated Measurements Model、MRMM)を、各フィルタリングされたエクソン群に別々に当てはめて、年齢、性別、バッチ、ベースライン時のBMI、以前の生物学的製剤療法、及びベースライン時の修正メイヨースコア(MMS)を共変量として使用して、第0週目と第12週目の時点の間の倍率変化を計算した。クロスタイムポイントコントラストモデル(Crossed timepoint contrast model)は、投薬処置群における各エクソン群の差次的発現を、プラセボ群におけるその差次的発現と比較した。0.5の対数(log)2単位を超える倍率変化(約1.41×変化)及び0.05未満の偽発見率(False Discovery Rate、FDR)調整q値を有するエクソン群を、差次的に発現されたものとして分類した。
相関統計分析
年齢、性別、及びアレイチップバッチを共変量として使用して、エクソン群のクロスタイム差次的発現と、第0週目と第12週目の間の臨床測定基準の変化と、の間の、ピアソン相関係数を計算した。臨床測定基準としては、MMS、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、及びRobarts組織病理学指数(RHI)が挙げられる。含まれる検査結果は、糞便カルプロテクチン並びにIL-17A、IL-22、及びCRPの末梢血力価であった。
本研究は、ClinicalTrials.gov、番号NCT02589665に登録された。
年齢、性別、及びアレイチップバッチを共変量として使用して、エクソン群のクロスタイム差次的発現と、第0週目と第12週目の間の臨床測定基準の変化と、の間の、ピアソン相関係数を計算した。臨床測定基準としては、MMS、総メイヨースコア、メイヨー内視鏡サブスコア、潰瘍性大腸炎内視鏡重症度指数(UCEIS)総スコア、Geboesスコア、及びRobarts組織病理学指数(RHI)が挙げられる。含まれる検査結果は、糞便カルプロテクチン並びにIL-17A、IL-22、及びCRPの末梢血力価であった。
本研究は、ClinicalTrials.gov、番号NCT02589665に登録された。
結果
患者、研究の概要及び生物学的試料
2015年12月から2017年9月の間に、358人の患者を適格性についてスクリーニングし、249人を無作為化した。これらのうち、224人の患者がベースライン生検を受け、220人が第12週目の生検を受けた。これらの220人の患者のうち、63%超が以前に生物学的製剤による治療を受けており、47.3%がベースラインでコルチコステロイドを使用していた。ベースライン疾患特徴は、治療群にわたって良好にバランスがとれており、治療群間で同様の疾患活動性(修正メイヨースコア)、粘膜炎症(メイヨー内視鏡検査サブスコア)、及び組織学(Geboes指数及びRHI)であった(表1)。
患者、研究の概要及び生物学的試料
2015年12月から2017年9月の間に、358人の患者を適格性についてスクリーニングし、249人を無作為化した。これらのうち、224人の患者がベースライン生検を受け、220人が第12週目の生検を受けた。これらの220人の患者のうち、63%超が以前に生物学的製剤による治療を受けており、47.3%がベースラインでコルチコステロイドを使用していた。ベースライン疾患特徴は、治療群にわたって良好にバランスがとれており、治療群間で同様の疾患活動性(修正メイヨースコア)、粘膜炎症(メイヨー内視鏡検査サブスコア)、及び組織学(Geboes指数及びRHI)であった(表1)。
潰瘍性大腸炎における転写物のミリキズマブ媒介変化
200mgのミリキズマブ処置群は、3つ全ての処置群のプラセボと比較して、第12週目に最大の効力を示したことに加えて、ベースラインと第12週目との間で差次的に発現された結腸生検遺伝子の数もまた、最も多かった(図1A)。ミリキズマブ処置の効果を標準治療の効果からよりよく識別するために、遺伝子発現の変化を、プラセボに対する標準化なし(図1B)及びあり(図1C)の両方の200mgのミリキズマブ群において、ベースラインと第12週目との間で評価した。プラセボに対する正規化は、差次的に調節される転写物の数の減少において、より高い信頼度を提供した。
200mgのミリキズマブ処置群は、3つ全ての処置群のプラセボと比較して、第12週目に最大の効力を示したことに加えて、ベースラインと第12週目との間で差次的に発現された結腸生検遺伝子の数もまた、最も多かった(図1A)。ミリキズマブ処置の効果を標準治療の効果からよりよく識別するために、遺伝子発現の変化を、プラセボに対する標準化なし(図1B)及びあり(図1C)の両方の200mgのミリキズマブ群において、ベースラインと第12週目との間で評価した。プラセボに対する正規化は、差次的に調節される転写物の数の減少において、より高い信頼度を提供した。
プラセボ群における変化について正規化した後の、第12週目に最大の変化を有する転写物を表2に示す。発現の最も有意な増加は、AQP8、ABCG2、HMGCS2、SLC26A3、及びGUCA2Aを含む、健康な結腸粘膜において見出される上皮細胞において一般的である、タンパク質をコードする遺伝子について見られ、上皮内層及びバリア完全性の回復を反映し得る。これらの強く上方制御された転写物は、健康な結腸粘膜に見られる構造成分及び重要な機能タンパク質の両方を表し、これらの患者における機能への復帰の、いくつかの証拠を提供する場合がある。最も上方制御された転写物はAQP8(アクアポリン-8)であり、これは、糞便内容物からの水の回収を媒介する、結腸先端表面における重要な水輸送体をコードするが、これは、水様性で頻繁な下痢を経験する患者に、有益な効果をもたらす場合がある。同様に、ABCG2などの排出輸送体は、UCにおいて減少し、正常化される場合に、UC患者において改善された粘膜機能を提供する。逆に、発現の最大の減少は、組織再構築(MMP3、MMP10)、酸化ストレス(DUOX2、DUOXA2、NOS2)、及び走化性(CXCL1、CXCL2、CXCL3)におけるそれらの機能によってIBD活性と関連付けられている遺伝子において、観察される。
IL-23経路転写物と疾患活性スコアとの間の相関
IL-23受容体活性化によって上方制御される遺伝子の発現レベルの変化は、METACORE(商標)(クラリヴェイト社製、ペンシルバニア州、米国)によって定義され、第12週目の疾患活動性の測定基準MMS、UCEIS、及びRHIの変化と相関した(図2A)。最も高度に相関する遺伝子としては、TGFB1、IL1B、及びIL6が挙げられる。これらのうち、IL1Bはまた、プラセボ調整された200mgのミリキズマブ群において、ベースラインと第12週目との間で発現が最も減少した遺伝子の1つである。IL-23/IL-23R関与によって上方制御され、疾患活動性測定基準の変化と有意に相関する全ての遺伝子は、正の相関を有し、遺伝子発現変化の程度は改善された疾患活動性測定基準と相関するが、FDR≦0.05の有意閾値を通過しなかったIL22を除く。図2Bは、ベースラインと第12週との間の各遺伝子のプラセボ調整差次的発現のピアソン相関係数(Rho)のヒートマップを示し、修正メイヨースコア、RHI、及びUCEISの同じ期間にわたる変化を、これらの遺伝子の倍率変化によって、垂直に分類する。ミリキズマブ調節遺伝子は、内視鏡検査(UCEIS)よりも組織病理学の疾患指標(MMS、RHI)とより強く相関しており、これは、これらの転写物のより微妙な見解を提供する場合がある。本発明者らは、IL1Bが疾患活動性との高い相関及びその他の遺伝子と比較して高い差次的発現の両方を有することを、見出した。
IL-23受容体活性化によって上方制御される遺伝子の発現レベルの変化は、METACORE(商標)(クラリヴェイト社製、ペンシルバニア州、米国)によって定義され、第12週目の疾患活動性の測定基準MMS、UCEIS、及びRHIの変化と相関した(図2A)。最も高度に相関する遺伝子としては、TGFB1、IL1B、及びIL6が挙げられる。これらのうち、IL1Bはまた、プラセボ調整された200mgのミリキズマブ群において、ベースラインと第12週目との間で発現が最も減少した遺伝子の1つである。IL-23/IL-23R関与によって上方制御され、疾患活動性測定基準の変化と有意に相関する全ての遺伝子は、正の相関を有し、遺伝子発現変化の程度は改善された疾患活動性測定基準と相関するが、FDR≦0.05の有意閾値を通過しなかったIL22を除く。図2Bは、ベースラインと第12週との間の各遺伝子のプラセボ調整差次的発現のピアソン相関係数(Rho)のヒートマップを示し、修正メイヨースコア、RHI、及びUCEISの同じ期間にわたる変化を、これらの遺伝子の倍率変化によって、垂直に分類する。ミリキズマブ調節遺伝子は、内視鏡検査(UCEIS)よりも組織病理学の疾患指標(MMS、RHI)とより強く相関しており、これは、これらの転写物のより微妙な見解を提供する場合がある。本発明者らは、IL1Bが疾患活動性との高い相関及びその他の遺伝子と比較して高い差次的発現の両方を有することを、見出した。
ミリキズマブによって変化した転写物と疾患活動性スコアとの間の相関
個々の転写物の変化は、MMS、Geboes又はRHIによって定義される疾患活動性の変化と相関した。ミリキズマブ処置誘導性調節における最も強い変化(表2)を反映するいくつかの転写物は、疾患活動性における変化と同一であり、病気と正に相関する全ての転写物は、ミリキズマブによって、均一かつ一貫して下方制御される。対照的に、病気と負に関連する全ての転写物は、ミリキズマブ処理で上方制御される。これは、ミリキズマブ調節された転写物の変化が疾患の減衰のプロフィールを示し、治療の開始後第12週という早い時期に、分子治癒の予備的証拠を示唆するという観察と、一致する。
個々の転写物の変化は、MMS、Geboes又はRHIによって定義される疾患活動性の変化と相関した。ミリキズマブ処置誘導性調節における最も強い変化(表2)を反映するいくつかの転写物は、疾患活動性における変化と同一であり、病気と正に相関する全ての転写物は、ミリキズマブによって、均一かつ一貫して下方制御される。対照的に、病気と負に関連する全ての転写物は、ミリキズマブ処理で上方制御される。これは、ミリキズマブ調節された転写物の変化が疾患の減衰のプロフィールを示し、治療の開始後第12週という早い時期に、分子治癒の予備的証拠を示唆するという観察と、一致する。
疾患スコアにおける変化と最も高度に相関した上位ミリキズマブ調節遺伝子の経路解析
図3において同定された転写物の最も高度に調節されたもの(r値の厳密なカットオフが±0.4より大きい)を、更に分析した。選択された2個の疾患指数はRHI及びMMSであるが、これらは、これらの相関について最も高い-対数(log)10q値を提供した。図4及び表2に示すように、これらの転写物は、疾患活動性の変化とともに変化し、細胞接着及び細胞外マトリックス(extracellular matrix、ECM)再構築を含む共通の経路への見通しを提供し、その後、線維化促進性経路及び組織修復に見られる特徴が続いた。
図3において同定された転写物の最も高度に調節されたもの(r値の厳密なカットオフが±0.4より大きい)を、更に分析した。選択された2個の疾患指数はRHI及びMMSであるが、これらは、これらの相関について最も高い-対数(log)10q値を提供した。図4及び表2に示すように、これらの転写物は、疾患活動性の変化とともに変化し、細胞接着及び細胞外マトリックス(extracellular matrix、ECM)再構築を含む共通の経路への見通しを提供し、その後、線維化促進性経路及び組織修復に見られる特徴が続いた。
遺伝子発現におけるミリキズマブ誘導性変化と全身性バイオマーカとの相関
L-1β、IL-6、S100A8及びS100A9の転写物と、全身性バイオマーカIL-17、IL-22、C反応性タンパク質(C-Reactive Protein、CRP)及び糞便カルプロテクチン(fecal calprotectin、fCLP)と、の相関関係を、決定した(表2)。S100A8/9、IL-1β、及びIL-6の結腸発現の変化は、fCLP並びに血清IL-17Aのレベルと強く相関し、血清CRPレベルとはそれほど強くはないが、依然として有意に相関した。IL-22の循環レベルは、S100A9及びIL-1βの変化と有意に相関したが、S100A8又はIL-6とは相関しなかった。これらの相関は、fCAL、IL-1β及びIL-6などの利用可能なバイオマーカが、これらのタンパク質をコードする転写物のいくつかの変化と相関し、結腸粘膜におけるp19の関与を反映することを示した。
L-1β、IL-6、S100A8及びS100A9の転写物と、全身性バイオマーカIL-17、IL-22、C反応性タンパク質(C-Reactive Protein、CRP)及び糞便カルプロテクチン(fecal calprotectin、fCLP)と、の相関関係を、決定した(表2)。S100A8/9、IL-1β、及びIL-6の結腸発現の変化は、fCLP並びに血清IL-17Aのレベルと強く相関し、血清CRPレベルとはそれほど強くはないが、依然として有意に相関した。IL-22の循環レベルは、S100A9及びIL-1βの変化と有意に相関したが、S100A8又はIL-6とは相関しなかった。これらの相関は、fCAL、IL-1β及びIL-6などの利用可能なバイオマーカが、これらのタンパク質をコードする転写物のいくつかの変化と相関し、結腸粘膜におけるp19の関与を反映することを示した。
ミリキズマブ調節コアTNF抵抗性転写物
Smilieらは、炎症関連線維芽細胞、単核細胞、及び樹状細胞が、抗TNFα療法に対する60人の応答者及び57人の非応答者からのバルク発現データのメタ分析を使用して同定された薬物耐性シグネチャの一部である遺伝子の高い相対的発現を示したことを、報告した。薬物耐性表現型とは対照的に、結腸組織における抗TNFα感受性遺伝子は、上皮細胞において最も濃縮されていた。図5Aは、TNFRの重要な動因を反映するメタ分析に含まれる、転写物を示す。TNF感受性クラスタにおいてミリキズマブによって調節された転写物の数(図5B)は、TNFRクラスタにおいて見られたものより少なかった(図5A)。この結果は、TNFαを標的とする抗体と比較して、p19-IL23タンパク質を標的とするミリキズマブについての異なる作用機序と一致する。ミリキズマブは、TNFR転写物クラスタにおいて優勢である遺伝子を調節した。まとめると、これらの結果は、ミリキズマブ処置が、TNFRに関連する転写物を減少させるように働き得、そしてTNFR患者において見られるものとは異なる結腸組織における表現型を提供する場合があることを示した。
Smilieらは、炎症関連線維芽細胞、単核細胞、及び樹状細胞が、抗TNFα療法に対する60人の応答者及び57人の非応答者からのバルク発現データのメタ分析を使用して同定された薬物耐性シグネチャの一部である遺伝子の高い相対的発現を示したことを、報告した。薬物耐性表現型とは対照的に、結腸組織における抗TNFα感受性遺伝子は、上皮細胞において最も濃縮されていた。図5Aは、TNFRの重要な動因を反映するメタ分析に含まれる、転写物を示す。TNF感受性クラスタにおいてミリキズマブによって調節された転写物の数(図5B)は、TNFRクラスタにおいて見られたものより少なかった(図5A)。この結果は、TNFαを標的とする抗体と比較して、p19-IL23タンパク質を標的とするミリキズマブについての異なる作用機序と一致する。ミリキズマブは、TNFR転写物クラスタにおいて優勢である遺伝子を調節した。まとめると、これらの結果は、ミリキズマブ処置が、TNFRに関連する転写物を減少させるように働き得、そしてTNFR患者において見られるものとは異なる結腸組織における表現型を提供する場合があることを示した。
転写物発現レベルの強い変化が、200mgのミリキズマブ群で観察された。これらの変化は、ミリキズマブ処理によって誘発される変化へのウィンドウを提供する。ミリキズマブによって上方制御された遺伝子は、健康な粘膜に向かう傾向を示し、上位に制御された転写物は、バリア統合性の改善を表し、それらは、大腸において機能的輸送体を提供する。例えば、水輸送体であるアクアポリン8の増加は、糞便中の含水量を制限する場合がある。陰イオン輸送体SLC26A2及びSLC16A9の増加は、ミリキズマブ処置が、処置の開始後第12週目という早期に機能的輸送体を保持することが可能な粘膜をもたらす場合があることを、再確認する。REG1A及びREG1Bなどの、ミリキズマブによって最も確実に下方制御される遺伝子のいくつかは、UC粘膜生検において行われた以前の研究において、UCにおいて増加することが示されている。
結腸粘膜由来のカルプロテクチンタンパク質に寄与するS100A8及びA9転写物における変化が、関連する。ミリキズマブ処置が、fCLPの用量依存的変化をもたらすことが、以前に報告されている。これらの変化は、結腸粘膜に由来するカルプロテクチン転写物の減少の結果である場合がある。この知見と一致して、統計的に有意な相関が、S100A8及びS100A9転写物がミリキズマブ処置で大腸において下方制御された患者におけるfCLPのレベルの減少とともに、観察された。最も高度にミリキズマブ調節される遺伝子は、炎症シグナル(IL1β、CXCL1、CXCL2、及びCXCL3)の減少、結腸粘膜のマトリックス破壊を媒介する転写物(マトリックスメタロプロテアーゼ10及び3)の減弱、並びに陰イオン及び水輸送体の増加を反映する。これらの分子変化は、粘膜治癒の開始を示す。
IL23経路は、UCの遺伝的素因に関与しており、IL23R遺伝子(rs10489629を除く)における10個の多型とUCリスクとの関連のメタ分析によって、確認されている。疾患活性と相関する転写物の変化に重ね合わせたIL23調節転写物の分析は、IL23経路遺伝子の一貫した下方制御を示した。UC患者の分析は、炎症関連線維芽細胞、単核細胞及び組織常在性抗原提示細胞が、抗TNF療法からの一次的不全及び二次的不全を示す患者からの生検試料において濃縮される遺伝子の高い相対的発現を示すことを、実証した。対照的に、結腸組織における抗TNFα感受性遺伝子は、上皮細胞に由来した。このようなTNFR結腸粘膜において濃縮された転写物のメタ分析において、ミリキズマブによって調節されるとして表2に示される、いくつかの転写物が現れた。これらの転写物は、以前の研究によって同定された細胞型において、潜在的に提示される。重要なのは、ミリキズマブによって下方制御されたOSMR発現の変化である。OSMは、結腸粘膜がTNFRを獲得するので、分岐の潜在的な代替疾患経路を表すことが以前に仮定されている。抗TNF応答性患者と比較して、TNFRUC患者の粘膜において有意に増加した発現を示す遺伝子であるOSMは、炎症関連単核細胞及び抗原提示細胞において濃縮されたが、その受容体OSMRは、炎症関連線維芽細胞において濃縮された。ミリキズマブがミリキズマブ処置の12週間以内に結腸粘膜においてOSMRを下方制御したという知見は、TNFR患者において見られるこの経路の活性化の抑制を示すが、これは、このような患者についてより良好な結果をもたらす場合がある。更に、OSM活性に関連する多くの遺伝子は、ミリキズマブによって調節されている。
ミリキズマブ処置の12週間以内に観察された変化は、ベドリズマブ(vedolizumab、VDZ)処置後に観察されたものとは異なっていた。しかしながら、トランスクリプトーム変化のベドリズマブ分析は、それらのプラセボ群に対する変化に対して正規化されず、より厳密な方法を提供すると考えられる。これは、q=0.05閾値のエッジに関連するいくつかの転写物変化をもたらした可能性がある。したがって、プラセボ調整された200mgのミリキズマブ群において観察された遺伝子発現の変化は、自発的な粘膜治癒に関連するのではなく、ミリキズマブ治療に関連することがより確実である。対照群に対してVDZによって改変された上位10個の転写物と、実施例において同定された上位10個の転写物との間にはほとんど共通していなかったが、これはおそらく、VDZについての比較が、VDZ試験に登録された罹患ベースライン患者ではなく、健常対照に対するものであったためである。注目すべきことに、第0週目と比較した第12週目での発現の変化は、中程度であるようであった。VDZによる処置後第52週目における発現の変化は、ミリキズマブによる第12週目の変化といくらかの重複を示した。ミリキズマブによって誘導された変化の大部分は、Th17経路に由来するシグナル伝達経路内に集中していたが、VDZによる変化は化学走性に由来しており、α4β7インテグリンを標的とするVDZの作用機序及び得られる化学走性シグナルと一致していた。
実施例2
方法:
第12週目に臨床応答(9ポイントのメイヨーサブスコア[直腸出血、排便頻度、内視鏡検査]がベースライン[BL]から≧2ポイント及び≧35%減少し、RBサブスコアの減少が≧1又はRBサブスコアが0若しくは1のいずれか)を達成したミリキズマブ処置患者を、第52週目まで4週ごと又は12週ごとに、皮下投与したミリキズマブ200mgに再無作為化した。臨床応答を達成した誘発においてプラセボ(PBO)を与えられた患者は、維持期間においてPBOで継続した。結腸生検を、肛門縁から少なくとも30cmの最も罹患した領域(ミリキズマブN=31、PBO N=7)から、第0週目、第12週目、及び第52週目に得た。Bayesian Limma Rパッケージを使用して、PBO及びミリキズマブアームにおけるベースラインからの第12週目の転写物変化を、差次的に発現された遺伝子(Differentially Expressed Genes、DEG)にクラスタ化した。これらのDEGの中で、同様に発現された遺伝子(Similarly Eexpressed Genes、SEG)を、それらの第12週目の発現レベルを第52週目まで維持したものとして同定した。
方法:
第12週目に臨床応答(9ポイントのメイヨーサブスコア[直腸出血、排便頻度、内視鏡検査]がベースライン[BL]から≧2ポイント及び≧35%減少し、RBサブスコアの減少が≧1又はRBサブスコアが0若しくは1のいずれか)を達成したミリキズマブ処置患者を、第52週目まで4週ごと又は12週ごとに、皮下投与したミリキズマブ200mgに再無作為化した。臨床応答を達成した誘発においてプラセボ(PBO)を与えられた患者は、維持期間においてPBOで継続した。結腸生検を、肛門縁から少なくとも30cmの最も罹患した領域(ミリキズマブN=31、PBO N=7)から、第0週目、第12週目、及び第52週目に得た。Bayesian Limma Rパッケージを使用して、PBO及びミリキズマブアームにおけるベースラインからの第12週目の転写物変化を、差次的に発現された遺伝子(Differentially Expressed Genes、DEG)にクラスタ化した。これらのDEGの中で、同様に発現された遺伝子(Similarly Eexpressed Genes、SEG)を、それらの第12週目の発現レベルを第52週目まで維持したものとして同定した。
結果:
疾患寛解を維持した第12週目の応答者における第52週目での転写物変化の分析により、応答者におけるDEG-SEGのプロファイルが同定された(図6参照)。ベースラインで上方制御された遺伝子の1つのクラスタは、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、及びTCN1を含んだ。ベースラインで上方制御された遺伝子の第2のクラスタは、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、及びC4BPAを含んだ。下方制御された遺伝子のクラスタは、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cを含んでいた。これらの遺伝子のうち、63(70.8%)はミリキズマブ反応者にのみ存在し、5(5.6%)はPBO反応者にのみ存在し、21(23.6%)は両群に存在した(図7参照)。転写物変化の大きさは、PBO応答者と比較してミリキズマブ応答者の群において、第12週目でより大きく、第52週目までより一貫していた。図8の表は、上位10個のミリキズマブ特異的DEG-SEG遺伝子を示す。疾患活動性指数と相関するDEG-SEGの別のクラスタ(Robarts組織病理学指数[RHI]、及び修正メイヨー、両方とも、r>0.5)は、ミリキズマブ処置患者では持続することが示されたが、プラセボ患者では持続しなかった。ミリキズマブ処置後第12週目に、ベースラインで上方制御された遺伝子の2つのクラスタは下方制御されたものに変化し、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは上方制御されたものに変化した。図9Aに示すように、遺伝子のクラスタは、第12週目から第52週目まで変化したままであった。第12週目から第52週目にかけて、発現は、下向きの傾向にあった(図9の矢印方向を参照のこと)。プラセボ患者応答者(「PBO」、ミリキズマブ処置の非存在下で自発的改善を示した患者)において、ベースラインで上方制御された遺伝子の2つのクラスタは下方制御されたものに変化した(図9C)が、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは変化しないままであった。図9Dに示されるように、PBOにおけるバイオマーカの変化は一定のままであった(水平方向の矢印によって示される)。図10A~図10Dに示されるように、ミリキズマブ応答性遺伝子のクラスタは、疾患活動性指標(RHI及びメイヨー)と相関した。これらの結果は、ミリキズマブ処理が、ベースラインにおける上方制御された遺伝子の2つのクラスタの発現を下方制御された状態に変化させ、ベースラインにおける下方制御された遺伝子のクラスタの発現を上方制御された状態に変化させたことを実証する。プラセボ応答者において観察された第1の遺伝子クラスタ及び第2の遺伝子クラスタにおける変化は、プラセボ群によってなされた生活様式の変化に対する、これらの遺伝子クラスタの応答を反映している可能性が高い。上記のように、2つのクラスタは、炎症に関与するマーカを含む。ミリキズマブ群において、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは、上方制御されるように変化した。重要なことに、プラセボ群では、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは下方制御されたままであった。ミリキズマブ処置後第52週目に、ベースラインで上方制御された遺伝子の2つのクラスタは下方制御されたままであり、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは上方制御されたままであった。これらの結果は、誘導の間にミリキズマブによって誘導された遺伝子発現の変化が、52週間(データ収集のエンドポイント)までの時間にわたって維持されたことを実証する。これらの結果はまた、ミリキズマブ処置された応答者が、PBO応答者群における転写物とは倍率変化及び有意性の両方において定量的に異なる、示差的に発現された転写物を有することを実証する。
疾患寛解を維持した第12週目の応答者における第52週目での転写物変化の分析により、応答者におけるDEG-SEGのプロファイルが同定された(図6参照)。ベースラインで上方制御された遺伝子の1つのクラスタは、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、及びTCN1を含んだ。ベースラインで上方制御された遺伝子の第2のクラスタは、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、及びC4BPAを含んだ。下方制御された遺伝子のクラスタは、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cを含んでいた。これらの遺伝子のうち、63(70.8%)はミリキズマブ反応者にのみ存在し、5(5.6%)はPBO反応者にのみ存在し、21(23.6%)は両群に存在した(図7参照)。転写物変化の大きさは、PBO応答者と比較してミリキズマブ応答者の群において、第12週目でより大きく、第52週目までより一貫していた。図8の表は、上位10個のミリキズマブ特異的DEG-SEG遺伝子を示す。疾患活動性指数と相関するDEG-SEGの別のクラスタ(Robarts組織病理学指数[RHI]、及び修正メイヨー、両方とも、r>0.5)は、ミリキズマブ処置患者では持続することが示されたが、プラセボ患者では持続しなかった。ミリキズマブ処置後第12週目に、ベースラインで上方制御された遺伝子の2つのクラスタは下方制御されたものに変化し、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは上方制御されたものに変化した。図9Aに示すように、遺伝子のクラスタは、第12週目から第52週目まで変化したままであった。第12週目から第52週目にかけて、発現は、下向きの傾向にあった(図9の矢印方向を参照のこと)。プラセボ患者応答者(「PBO」、ミリキズマブ処置の非存在下で自発的改善を示した患者)において、ベースラインで上方制御された遺伝子の2つのクラスタは下方制御されたものに変化した(図9C)が、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは変化しないままであった。図9Dに示されるように、PBOにおけるバイオマーカの変化は一定のままであった(水平方向の矢印によって示される)。図10A~図10Dに示されるように、ミリキズマブ応答性遺伝子のクラスタは、疾患活動性指標(RHI及びメイヨー)と相関した。これらの結果は、ミリキズマブ処理が、ベースラインにおける上方制御された遺伝子の2つのクラスタの発現を下方制御された状態に変化させ、ベースラインにおける下方制御された遺伝子のクラスタの発現を上方制御された状態に変化させたことを実証する。プラセボ応答者において観察された第1の遺伝子クラスタ及び第2の遺伝子クラスタにおける変化は、プラセボ群によってなされた生活様式の変化に対する、これらの遺伝子クラスタの応答を反映している可能性が高い。上記のように、2つのクラスタは、炎症に関与するマーカを含む。ミリキズマブ群において、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは、上方制御されるように変化した。重要なことに、プラセボ群では、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは下方制御されたままであった。ミリキズマブ処置後第52週目に、ベースラインで上方制御された遺伝子の2つのクラスタは下方制御されたままであり、ベースラインで下方制御された遺伝子のクラスタは上方制御されたままであった。これらの結果は、誘導の間にミリキズマブによって誘導された遺伝子発現の変化が、52週間(データ収集のエンドポイント)までの時間にわたって維持されたことを実証する。これらの結果はまた、ミリキズマブ処置された応答者が、PBO応答者群における転写物とは倍率変化及び有意性の両方において定量的に異なる、示差的に発現された転写物を有することを実証する。
第12週目のPBO及びミリキズマブ応答者のこの試料において、ミリキズマブ応答者は、PBO応答者と比較して、第52週目でより広く、より大きく、より持続的な大きさの変化を示した。転写物の定性的な説明は、PBO応答者において生じた自然治癒と比較して、ミリキズマブ処置に関連する明確な分子治癒経路を示した。疾患活動性指標と相関する転写物のクラスタが同定され、潰瘍性大腸炎におけるミリキズマブ媒介治癒の分子指標、内視鏡指標及び臨床指標にわたって一貫性を示した。最も上方制御されたタンパク質は、上皮起源を示す水及びイオン輸送に関連していた。
実施例3
本実施例では、中等度から重度の活動性UC(NCT02589665)を有する患者の第2段階試験の、12週間の誘導期間中の結腸粘膜遺伝子の発現及び疾患活動性を反映する症状である排便頻度(SF)を調べた。結腸輸送体転写物のミリキズマブ誘導性上方制御は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎を有する患者の第2段階試験において、排便頻度を改善した。
本実施例では、中等度から重度の活動性UC(NCT02589665)を有する患者の第2段階試験の、12週間の誘導期間中の結腸粘膜遺伝子の発現及び疾患活動性を反映する症状である排便頻度(SF)を調べた。結腸輸送体転写物のミリキズマブ誘導性上方制御は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎を有する患者の第2段階試験において、排便頻度を改善した。
方法:
患者を1:1:1:1に無作為化して、静脈内プラセボ、曝露に基づく用量増加の可能性を有する50mg若しくは200mgのミリキズマブ、又は600mgの固定ミリキズマブを、12週間にわたって、4週間ごとに投与した。SFは、患者によって毎日報告され、彼らの正常又は健康なベースライン(BL)を上回る増加したSFを表す4レベルの順位尺度[0~3]に変換された(SF頻度順位尺度:0=対象についての正常な排便頻度、1=正常時よりも1~2回排便が多い、2=正常時よりも3~4回排便が多い、3=正常時よりも5回以上排便が多い)。患者の結腸生検(PBO N=58、50mgのミリキズマブN=52、200mgのミリキズマブN=51、600mgのミリキズマブN=54)を、BL及び第12週目に採取し、Affymetrix HTA2.0マイクロアレイワークフローを使用して、遺伝子発現を測定した。BL及び第12週目の遺伝子発現又はSF値をプールし、非パラメータ性のケンダルのタウ(τ)に基づいて、関連を同定した。関連遺伝子の経路分析(ホールマーク及びリアクトーム)を、過剰提示分析を使用して実施した。濃縮のp値を超幾何分布検定によって決定し、Benjamini-Hochberg手法による多重検定のために、調整した。200mgの処置群からのデータを使用して、BL及び第12週目での発現レベルを比較する対応t検定によって、ミリキズマブ処置後の差次的遺伝子発現を決定した。より高い発現がより高いSFをもたらす場合、遺伝子発現に対する「正の」相関を考慮した。
患者を1:1:1:1に無作為化して、静脈内プラセボ、曝露に基づく用量増加の可能性を有する50mg若しくは200mgのミリキズマブ、又は600mgの固定ミリキズマブを、12週間にわたって、4週間ごとに投与した。SFは、患者によって毎日報告され、彼らの正常又は健康なベースライン(BL)を上回る増加したSFを表す4レベルの順位尺度[0~3]に変換された(SF頻度順位尺度:0=対象についての正常な排便頻度、1=正常時よりも1~2回排便が多い、2=正常時よりも3~4回排便が多い、3=正常時よりも5回以上排便が多い)。患者の結腸生検(PBO N=58、50mgのミリキズマブN=52、200mgのミリキズマブN=51、600mgのミリキズマブN=54)を、BL及び第12週目に採取し、Affymetrix HTA2.0マイクロアレイワークフローを使用して、遺伝子発現を測定した。BL及び第12週目の遺伝子発現又はSF値をプールし、非パラメータ性のケンダルのタウ(τ)に基づいて、関連を同定した。関連遺伝子の経路分析(ホールマーク及びリアクトーム)を、過剰提示分析を使用して実施した。濃縮のp値を超幾何分布検定によって決定し、Benjamini-Hochberg手法による多重検定のために、調整した。200mgの処置群からのデータを使用して、BL及び第12週目での発現レベルを比較する対応t検定によって、ミリキズマブ処置後の差次的遺伝子発現を決定した。より高い発現がより高いSFをもたらす場合、遺伝子発現に対する「正の」相関を考慮した。
合計267個の遺伝子が、SF(タウ(τ)>0.3及びqval<0.001、表8を参照のこと)と相関していた。これらのうち、212個は正に関連し(高発現は高SFに関連する)、55個は負に関連した(高発現は低SFに関連する)。SFと正に関連した212個の転写物は、ミリキズマブ処理で均一かつ一貫して下方制御されたが、SFと負に関連した55個の転写物は、ミリキズマブ処理で一貫して上方制御された(表3、図17もまた参照のこと)。SFに関連するミリキズマブ応答性転写物に有意に関連する生物学的経路としては、炎症応答、細胞外マトリックス調節不全、好中球消失及びサイトカインシグナル伝達経路、特にTNF及びIL6経路が挙げられた(表4)。
SFに関連する上位20個の遺伝子を、表5に列挙する。図13は、SFに関連する上位20個の遺伝子についてのタウ(τ)分布を示す。図14は、MMS-SFスコアに対する、S100A8、MMP3、AQP9、及びCDHR1の発現を示す。
本実施例は、臨床疾患活動性尺度である排便頻度に関連する大腸系の転写物を同定し、ミリキズマブによる処置が、SFの正常化に関連する遺伝子を上方制御し、UC患者の大腸組織試料における炎症に関連する遺伝子を下方制御することを実証した。
実施例4
本実施例では、大腸組織転写物と、ベースライン(BL)及び第12週目(W)における患者報告の腸切迫感(BU)との間の関連を調査し、BUに関連する遺伝子に対するミリキズマブ誘導処置の効果を評価した。
本実施例では、大腸組織転写物と、ベースライン(BL)及び第12週目(W)における患者報告の腸切迫感(BU)との間の関連を調査し、BUに関連する遺伝子に対するミリキズマブ誘導処置の効果を評価した。
患者を1:1:1:1に無作為化して、静脈内プラセボ(N=63)、曝露に基づく用量増加の可能性を有する50mg(N=63)若しくは200mg(N=62)のミリキズマブ、又は600mg(N=61)の固定ミリキズマブを、12週間にわたって、4週間ごとに投与した。患者の結腸生検を、BL及び第12週目に収集した(プラセボN=58、50mgのmiri N=52、200mgのN=51、600mgのN=54)。Affymetrix HTA2.0マイクロアレイワークフローを使用して、遺伝子発現を測定した。差次的遺伝子発現を、第12週目及びBLにおける発現値を比較する対応T検定によって決定した。BUは、患者によって、はい/いいえとして毎日報告された。BL及び第12週目でのBUの日数の割合を、来院前の3日間について、4段階の順位尺度で計算した(0=過去3日間の全てで、緊急性がない、3=過去3日間の全てで、緊急性が存在する)。BL及び第12週目の遺伝子発現及びBU値をプールし、非パラメータ性のケンダルのタウ(τ)に基づいて、関連を同定した。相関遺伝子の経路分析を、MSigDBからのホールマーク及びリアクトーム遺伝子セットに対する過剰提示分析を使用して実施した。濃縮のp値を、超幾何分布検定によって決定し、Benjamini-Hochberg(BH)手法による多重検定のために、調整した。より高い発現がより多くのBUをもたらす場合、遺伝子発現に対する「正の」相関を考慮した。
合計249人の患者が、BL及び第12週目に、BUスコアを報告した。BUの存在は、320個の遺伝子(タウ(τ)>0.225及びqval<0.001)と関連していた。経路分析により、BUと有意に関連する経路が同定された(表6)。320個の相関した転写物のうち、296個はBUの頻度と正に関連し(より高い遺伝子発現)、24は負に関連した(より低い遺伝子発現)(図17を参照のこと)。ミリキズマブ(200mg)による処理は、BUと正に関連する296個の転写物の統計的に有意な減少、及びBUと負に相関する24個の転写物の増加をもたらした。
BUに関連する上位20個の遺伝子を、表7に列挙する。
図15は、SFに関連する上位20個の遺伝子についてのタウ(τ)分布を示す。
図16は、MMS-SFスコアに対する、S100A8、MMP3、AQP9、及びCDHR1の発現を示す。
本実施例は、腸の切迫性と相関し、ミリキズマブによって一貫して調節される粘膜炎及び治癒に関連する大腸系の転写物を同定した。
実施例において提供される結果は、疾患の活性と相関するミリキズマブ処理後の転写変化の明確なパターンを実証した。ミリキズマブによって媒介される変化は、TNFR粘膜において濃縮される転写物を含み、このような患者におけるこのp19媒介経路においてミリキズマブを使用して介入する機会を提供した。ミリキズマブによって媒介される変化は第12週目で強く、潰瘍性大腸炎を有する患者において第52週目まで維持された。抗IL-23p19抗体の投与は、排便頻度及び腸切迫感の両方に関連する遺伝子を正常化した。
上記を考慮すると、本開示のいくつかの利点が達成され、その他の有利な結果が得られることが分かるであろう。本開示の範囲から逸脱することなく、上記の方法において様々な変更を行い得るので、上記の説明に含まれ、添付の図面に示される全ての事項は、例示的なものとして解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきではないことが意図される。
本開示又はその様々なバージョン、実施形態若しくは態様の要素を導入する場合、冠詞「a」、「an」、「the」及び「said」は、1つ以上の要素が存在することを意味することが意図されている。「備える(comprising)」、「含む(including)」及び「有する(having)」という用語は、包括的であることが意図されており、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
番号付けされた実施形態
1.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
2.別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法に関し、本方法は、患者から試料を得ることと、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)の少なくとも1個のバイオマーカについて分析することと、バイオマーカの分析に基づいて、患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む。
3.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、抗TNF処置に対する耐性を有するか有することが疑われる患者を、抗IL-23p19抗体で処置する方法であって、本方法は、患者がTNFRであるか否かを決定することと、患者がTNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で処置することと、を含む。
4.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、試料を分析することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、第2の試料を分析することと、を含む。
5.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、本方法は、(a)患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオメーカの発現レベルを決定することと、(b)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベルと、を比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して増加している場合に、又は患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
6.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベル(複数可)と、を比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して増加している場合に、又はバイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
7.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法であって、本方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、少なくとも1個のバイオマーカにおける発現レベルの変化が検出された場合に、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む。
8.CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカを含む、バイオマーカパネル。
9.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
10.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者内の排便頻度を診断するための方法であって、本方法は、(a)患者から得られた試料における、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの発現レベルを決定することと、(b)バイオマーカの決定された発現レベルを、表8から選択されるバイオマーカの参照発現レベルと比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
11.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、表9及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、表9及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
12.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を診断する方法であって、本方法は、(a)表9から選択されるバイオマーカ及びその組合せの発現レベルを決定することと、(b)バイオマーカの決定された発現レベルを、表9から選択されるバイオマーカ及びその組合せの参照発現レベルと比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して変化している場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
13.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料における、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)を、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの参照発現レベルと比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
14.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料における、表9から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)を、表9から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの参照発現レベルと比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
15.表8から選択される少なくとも1個のバイオマーカを含む、バイオマーカパネル。
16.表9から選択される少なくとも1個のバイオマーカを含む、バイオマーカパネル。
1.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
2.別の態様では、本開示は、潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法に関し、本方法は、患者から試料を得ることと、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)の少なくとも1個のバイオマーカについて分析することと、バイオマーカの分析に基づいて、患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む。
3.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、抗TNF処置に対する耐性を有するか有することが疑われる患者を、抗IL-23p19抗体で処置する方法であって、本方法は、患者がTNFRであるか否かを決定することと、患者がTNFRである場合に、患者を抗IL-23p19抗体で処置することと、を含む。
4.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、試料を分析することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される少なくとも1個のバイオマーカについて、第2の試料を分析することと、を含む。
5.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、本方法は、(a)患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオメーカの発現レベルを決定することと、(b)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択された少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベルと、を比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して増加している場合に、又は患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
6.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカの参照発現レベルと、少なくとも1個のバイオマーカの決定された発現レベル(複数可)と、を比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して増加している場合に、又はバイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む。
7.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法であって、本方法は、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、患者から得られた試料を分析することと、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカについて、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、少なくとも1個のバイオマーカにおける発現レベルの変化が検出された場合に、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む。
8.CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16を含む少なくとも1個のバイオマーカを含む、バイオマーカパネル。
9.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
10.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者内の排便頻度を診断するための方法であって、本方法は、(a)患者から得られた試料における、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの発現レベルを決定することと、(b)バイオマーカの決定された発現レベルを、表8から選択されるバイオマーカの参照発現レベルと比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
11.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、本方法は、患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、表9及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、抗IL-23p19抗体を、患者に投与することと、患者から第2の試料を得ることと、第2の試料を分析して、表9及びこれらの組合せから選択されるバイオマーカを検出することと、を含み、第1の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルからの、第2の試料において検出された少なくとも1個のバイオマーカの発現レベルの変化は、抗IL-23p19抗体に対する応答を示す。
12.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を診断する方法であって、本方法は、(a)表9から選択されるバイオマーカ及びその組合せの発現レベルを決定することと、(b)バイオマーカの決定された発現レベルを、表9から選択されるバイオマーカ及びその組合せの参照発現レベルと比較することと、(c)患者におけるバイオマーカ発現レベルが参照発現レベルと比較して変化している場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
13.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料における、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)を、表8から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの参照発現レベルと比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、排便頻度の診断を提供することと、を含む。
14.潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を診断する方法であって、本方法は、(a)分析装置ユニットを使用して、患者から得られた試料における、表9から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの発現レベルを決定することと、(b)コンピューティングデバイスを使用して、バイオマーカの決定された発現レベル(複数可)を、表9から選択されるバイオマーカ及びこれらの組合せの参照発現レベルと比較することと、(c)バイオマーカ発現レベルが、参照発現レベルと比較して変化している場合に、腸切迫感の診断を提供することと、を含む。
15.表8から選択される少なくとも1個のバイオマーカを含む、バイオマーカパネル。
16.表9から選択される少なくとも1個のバイオマーカを含む、バイオマーカパネル。
Claims (265)
- 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
前記患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
前記患者から第2の試料を得ることと、前記第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項1に記載の、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
前記患者から第1の試料を得ることと、前記第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
前記患者から第2の試料を得ることと、前記第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現からの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現の変化が、前記抗IL-23p19抗体の投与が継続されるべきであることを示す、請求項1~11のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体の投与後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が増加し、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16である、請求項12に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、前記抗IL-23p19抗体処置後に減少し、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1及びPTGS2である、請求項12に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、請求項1~14のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、請求項15に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、請求項15に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、請求項15に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の発現レベルに対して正規化される、請求項15~18のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検由来又は直腸組織生検由来である、請求項1~19のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである、請求項20に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項20又は請求項21に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、請求項20又は請求項21に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記第1の試料が、前記抗IL-23p19抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第2の試料が、前記抗IL-23p19抗体の前記最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される、請求項1~23のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ又はブラジクマブである、請求項1~24のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブである、請求項25に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 請求項26に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、方法。 - 前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される、請求項27に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、4週間間隔で投与される、請求項27又は請求項28に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、12週間間隔で投与される、請求項27又は請求項28に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、グセルクマブである、請求項25に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 請求項31に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。 - 各誘導用量が、200mgのグセルクマブを含む、請求項32に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 各誘導用量が、400mgのグセルクマブを含む、請求項32に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項25に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、チルドラキズマブである、請求項25に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ブラジクマブである、請求項25に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を治療する方法。
- 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、
前記患者から第1の試料を得ることと、第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
前記患者から第2の試料を得ることと、前記第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 前記症状が、腹痛/腹部不快感、血便、大便中の膿、発熱、体重減少、直腸出血、頻繁な下痢、再発下痢、倦怠感、食欲減退、及びしぶり腹(切迫感)のうちの1つ以上である、請求項38に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 請求項38又は請求項39に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、
前記患者から第1の試料を得ることと、前記第1の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
前記患者から第2の試料を得ることと、前記第2の試料を分析して、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は同時に、及び前記抗IL-23p19抗体の投与後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は同時に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は同時に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項38~40のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前又は後に、請求項38又は請求項40に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現からの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現の変化が、前記抗IL-23p19抗体の投与が継続されるべきであることを示す、請求項38~49のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体の投与後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が増加し、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16である、請求項50に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、前記抗IL-23p19抗体処置後に減少し、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1及びPTGS2である、請求項50に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、請求項38~52のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、請求項53に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、請求項53に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、請求項53に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の前記発現レベルに対して正規化される、請求項53~56のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検由来又は直腸組織生検由来である、請求項38~57のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである、請求項58に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項59又は請求項60に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、請求項59又は請求項60に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記第1の試料が、前記抗IL-23p19抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第2の試料が、前記抗IL-23p19抗体の前記最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される、請求項38~61のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ又はブラジクマブである、請求項38~62のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブである、請求項63に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 請求項64に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、方法。 - 前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される、請求項65に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、4週間間隔で投与される、請求項65又は請求項66に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、12週間間隔で投与される、請求項65又は請求項66に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、グセルクマブである、請求項63に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 請求項69に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。 - 各誘導用量が、200mgのグセルクマブを含む、請求項70に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 各誘導用量が、400mgのグセルクマブを含む、請求項70に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項63に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項63に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ブラジクマブである、請求項63に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎に関連する症状を治療する方法。
- 潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法であって、
前記患者から試料を得ることと、
OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、前記試料を分析することと、
前記遺伝子転写物バイオマーカの前記分析に基づいて、前記患者を抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として同定することと、を含む、方法。 - 請求項76に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法であって、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、前記患者から得られた前記試料又は別の試料を分析することを更に含む、方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、請求項76又は請求項77に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 請求項78に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、請求項78に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、請求項78に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の前記発現レベルに対して正規化される、請求項78~81のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検由来又は直腸組織生検由来である、請求項76~83のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである、請求項83に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項83又は請求項84に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、請求項83又は請求項84に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項76~86のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎のための抗IL-23p19抗体処置を受けるための候補患者として、抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を同定する方法。
- 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を、抗IL-23p19抗体で処置する方法であって、
前記患者から試料を得て、OSMR、FCGR3、CXCL6、インターロイキン-11、インターロイキン-24、インターロイキン-13RA2、FAP、TWIST1、及びWNT2から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、前記試料を分析することによって、前記患者が抗TNFRであるか否かを決定することと、
前記患者が抗TNFRである場合に、前記患者を抗IL-23p19抗体で治療することと、を含む、方法。 - 請求項88に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、請求項88に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項88に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、請求項88に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項88に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、請求項88に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項88に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、請求項88に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項88~93のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体投与の前及び抗IL-23p19抗体投与の後に得られた試料を分析することを更に含み、
前記抗IL-23p19抗体の投与に先立って得られた前記試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現レベルからの、前記抗IL-23p19抗体の投与後に得られた前記試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗TNFR患者における前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項93に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項93に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 前記抗IL-23p19抗体の投与に先立って採取された前記試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現からの、前記抗IL-23p19抗体の投与後に採取された前記試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現の変化が、前記抗TNFR患者への前記抗IL-23p19抗体の投与を継続すべきであることを示す、請求項93~102のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体の投与後に、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が増加し、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16である、請求項103に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 請求項103に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、前記抗IL-23p19抗体処置後に減少し、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)が、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1及びPTGS2である、方法。
- 請求項88~105のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、方法。
- 請求項106に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、方法。
- 請求項106に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、方法。
- 請求項106に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の前記発現レベルに対して正規化される、請求項106~109のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検由来又は直腸組織生検由来である、請求項88~110のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織に由来する、請求項111に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項111又は請求項112に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、請求項111又は請求項112に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体の投与後に採取された前記試料が、前記抗IL-23p19抗体の前記最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される、請求項93~114のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ、又はブラジクマブである、請求項88~115のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブである、請求項116に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 請求項117に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、方法。 - 前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される、請求項118に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、4週間間隔で投与される、請求項118又は請求項119に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、12週間間隔で投与される、請求項118又は請求項119に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、グセルクマブである、請求項116に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 請求項122に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。 - 各誘導用量が、200mgのグセルクマブを含む、請求項123に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 各誘導用量が、400mgのグセルクマブを含む、請求項123に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項116に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、チルドラキズマブである、請求項116に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ブラジクマブである、請求項116に記載の抗IL-23p19抗体を用いて、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われ、かつ抗腫瘍壊死因子(抗TNF)療法耐性(抗TNFR)を有するか有することが疑われる患者を治療する方法。
- 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、
(a)前記患者から得られた試料において、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
(b)前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記決定された発現レベルを、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと比較することと、
(c)前記患者における前記バイオマーカ発現レベルが、前記参照発現レベルと比較して増加している場合、又は前記患者における前記バイオマーカ発現レベルが、前記参照発現レベルと比較して減少している場合に、潰瘍性大腸炎の診断を提供することと、を含む、方法。 - 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項129に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者において潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、請求項129に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、請求項129~138のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 請求項139に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、方法。
- 請求項139に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、方法。
- 請求項139に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の発現レベルに対して正規化される、請求項139~142のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 前記試料が、結腸組織生検又は直腸組織生検からのものである、請求項129~143のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである、請求項144に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項144又は請求項145に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、請求項144又は請求項145に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 請求項129に記載の1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写産バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することが、分析装置ユニットを用いて実施され、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記決定された発現レベル(複数可)を、請求項129に記載の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと比較することが、コンピューティングデバイスを用いて実施される、請求項129~147のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 前記コンピューティングデバイスが、前記参照バイオマーカとの前記比較の結果に基づいて、前記対象における潰瘍性大腸炎を診断するための支援を提供する、請求項148に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 前記分析装置ユニットを使用して、リガンドの測定された結合の計算された量に基づいて、CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される前記1つ以上の遺伝子の前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の量を決定することを更に含む、請求項148又は請求項149に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における潰瘍性大腸炎を診断するための方法。
- 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法であって、
(a)(i)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、前記患者から得られた試料を分析することと、
(b)(i)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、前記患者から得られた試料を分析することと、
(c)(i)前記患者が前記抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルの変化が検出される場合、潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある前記患者が前記抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む、
又は
(a)(ii)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、前記抗IL-23p19抗体処置を受けていない潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者から得られた試料を分析することと、
(b)(ii)CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4、及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)に関して、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、患者から得られた試料を分析することと、
(c)(ii)患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における発現レベルの変化が、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった患者における1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルと比較して検出される場合、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む、方法。 - 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法であって、
(a)(i)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受ける前に、前記患者から得られた試料を分析することと、
(b)(i)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、前記患者から得られた試料を分析することと、
(c)(i)前記患者が前記抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)における前記発現レベルが増加する場合、潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある前記患者が、前記抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む、
又は
(a)(ii)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、抗IL-23p19抗体処置を受けなかった潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者から得られた試料を分析することと、
(b)(ii)GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)について、患者が抗IL-23p19抗体処置を受けた後に、前記患者から得られた試料を分析することと、
(c)(ii)抗IL-23p19抗体治療を受けなかった前記患者における前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルと比較して、前記患者が抗IL-23p19抗体治療を受けた後に、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが増加する場合、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる前記患者が前記抗IL-23p19抗体処置に応答して治癒していると決定することと、を含む、方法。 - 請求項151又は請求項152に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151又は請求項152に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151又は請求項152に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151又は請求項152に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151又は請求項152に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151又は請求項152に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151又は請求項152に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151又は請求項152に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項151に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)のうちの少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151~162のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項163に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項163に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項163に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の前記発現レベルに対して正規化される、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項163~166のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検又は直腸組織生検に由来する、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151~167のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体での処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織に由来する、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項168に記載の抗IL-23p19抗体での処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が、請求項168又は請求項169に記載の抗IL-23p19抗体による処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項168又は請求項169に記載の抗IL-23p19抗体による処置に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 抗IL-23p19抗体を投与された前記患者から採取された前記試料が、前記抗IL-23p19抗体の前記最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が請求項151~171のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ又はブラジクマブである、請求項151~172のいずれか一項に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブである、請求項173に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項174に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して、潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が治癒しているか否かを決定する方法であって、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、方法。 - 前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される、請求項175に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- ミリキズマブのその後の維持用量(複数可)が、前記第1の維持用量の投与後に4週間間隔で投与される、請求項175又は請求項176に記載の抗IL-23p19抗体を用いた治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- ミリキズマブのその後の維持用量(複数可)が、前記第1の維持用量の投与後に12週間間隔で投与される、請求項175又は請求項176に記載の抗IL-23p19抗体を用いた治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、グセルクマブである、請求項173に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 請求項179に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者が治癒しているか否かを決定する方法であって、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。 - 各誘導用量が、200mgのグセルクマブを含む、請求項180に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 各誘導用量が、400mgのグセルクマブを含む、請求項180に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項173に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、チルドラキズマブである、請求項173に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ブラジクマブである、請求項173に記載の抗IL-23p19抗体による治療に応答して潰瘍性大腸炎を有するか有する疑いのある患者が治癒しているか否かを決定する方法。
- 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、
前記患者から第1の試料を得ることと、
前記第1の試料を分析して、以下の表:
から選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
前記患者から第2の試料を得ることと、
前記第2の試料を分析して、上記から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項186に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、
前記患者から第1の試料を得ることと、
前記第1の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
前記患者から第2の試料を得ることと、
前記第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項1又は請求項2に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項186又は請求項187に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項186又は請求項187に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現からの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現の変化が、前記抗IL-23p19抗体の投与が継続されるべきであることを示す、請求項186~196のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、請求項186~197のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、請求項198に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、請求項198に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、請求項198に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の発現レベルに対して正規化される、請求項198~201のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検又は直腸組織生検からのものである、請求項186~202のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである、請求項203に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項203又は請求項204に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症性結腸領域由来である、請求項203又は請求項204に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記第1の試料が、前記抗IL-23p19抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第2の試料が、前記抗IL-23p19抗体の前記最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される、請求項1~23のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ又はブラジクマブである、請求項186~207のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブである、請求項208に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 請求項209に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、方法。 - 前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される、請求項210に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、4週間間隔で投与される、請求項210又は請求項211に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、12週間間隔で投与される、請求項210又は請求項211に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、グセルクマブである、請求項208に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 請求項214に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。 - 各誘導用量が、200mgのグセルクマブを含む、請求項215に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 各誘導用量が、400mgのグセルクマブを含む、請求項215に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項208に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、チルドラキズマブである、請求項208に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ブラジクマブである、請求項208に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を治療する方法。
- 請求項221に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における排便頻度を診断するための方法であって、
(a)前記第2の試料を分析して、S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
(b)S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記決定された発現レベルと、を比較することと、
(c)前記患者における前記バイオマーカ発現レベルが、前記参照発現レベルと比較して変化している場合、排便頻度の診断を提供することと、を含む、方法。 - 潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、
(a)前記患者から第1の試料を得ることと、
(b)前記第1の試料を分析して、以下の表:
(c)抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
(d)前記患者から第2の試料を得ることと、
(e)前記第2の試料を分析して、上の表からの1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項223に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、
(a)前記患者から第1の試料を得ることと、
(b)前記第1の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、
(c)抗IL-23p19抗体を、前記患者に投与することと、
(d)前記患者から第2の試料を得ることと、
(e)前記第2の試料を分析して、多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)から、1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を検出することと、を含み、
前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルからの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルの変化が、前記抗IL-23p19抗体に対する応答を示す、方法。 - 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも2つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも3つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも4つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも5つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも6つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも7つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも8つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも9つの前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 請求項223又は請求項224に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記抗IL-23p19抗体の投与の前及び後に、請求項223又は請求項224に記載の前記遺伝子の前記遺伝子転写物バイオマーカのうちの少なくとも10の前記発現レベルを検出することを含む、方法。
- 前記第1の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現からの、前記第2の試料において検出された前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカの前記発現の変化が、前記抗IL-23p19抗体の投与が継続されるべきであることを示す、請求項223~233のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、遺伝子発現プロファイリングの方法によって決定される、請求項223~234のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 請求項235に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、PCRベースの方法である、方法。
- 請求項235に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、免疫組織化学である、方法。
- 請求項235に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、前記遺伝子発現プロファイリングの方法が、プロテオミクス技術である、方法。
- 前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記発現レベルが、1つ以上の参照遺伝子又はそれらの発現産物の発現レベルに対して正規化される、請求項235~238のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記試料が、結腸組織生検又は直腸組織生検からのものである、請求項223~239のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記結腸組織の生検が、回腸終末部、上行結腸、下行結腸、及びS状結腸からなる群から選択される組織からのものである、請求項240に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、非炎症結腸領域由来である、請求項240又は請求項241に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記結腸組織生検が、炎症結腸領域由来である、請求項240又は請求項241に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記第1の試料が、前記抗IL-23p19抗体の投与の前に又はそれと同時に採取され、前記第2の試料が、前記抗IL-23p19抗体の前記最初の投与の少なくとも2週間後、少なくとも4週間後、少なくとも8週間後、少なくとも12週間後、少なくとも16週間後、少なくとも20週間後、少なくとも24週間後、少なくとも28週間後、少なくとも30週間後、少なくとも32週間後、少なくとも36週間後、少なくとも40週間後、少なくとも44週間後、少なくとも48週間後、又は少なくとも52週間後に採取される、請求項223~243のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブ、グセルクマブ、リサンキズマブ、チルドラキズマブ又はブラジクマブである、請求項223~244のいずれか一項に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ミリキズマブである、請求項245に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 請求項246に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のミリキズマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、300mgのミリキズマブを含む、投与することと、
b)維持用量のミリキズマブを4週間又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与され、各維持用量が、200mgのミリキズマブを含む、投与することと、を含む、方法。 - 前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された4~6週間後に投与される、請求項247に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、4週間間隔で投与される、請求項247又は請求項248に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- その後の維持用量(複数可)のミリキズマブが、前記最初の維持用量の投与後、12週間間隔で投与される、請求項247又は請求項248に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、グセルクマブである、請求項245に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 請求項214に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法であって、
a)3回の誘導用量のグセルクマブを4週間間隔で静脈内注入によって前記患者に投与することであって、各誘導用量が、100~500mgのグセルクマブを含む、投与することと、
b)維持用量のグセルクマブを2週間間隔、4週間間隔、6週間間隔、8週間間隔又は12週間間隔で皮下注射によって前記患者に投与することであって、前記最初の維持用量が、前記最後の誘導用量が投与された2~8週間後に投与される、投与することと、を含む、方法。 - 各誘導用量が、200mgのグセルクマブを含む、請求項252に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 各誘導用量が、400mgのグセルクマブを含む、請求項252に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、リサンキズマブである、請求項245に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、チルドラキズマブである、請求項245に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 前記抗IL-23p19抗体が、ブラジクマブである、請求項245に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を治療する方法。
- 請求項258に記載の潰瘍性大腸炎を有するか有することが疑われる患者における腸切迫感を診断する方法であって、
(a)多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の発現レベルを決定することと、
(b)多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の参照発現レベルと、前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)の前記決定された発現レベルと、を比較することと、
(c)前記患者における前記1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)発現レベル(複数可)が、前記参照発現レベルと比較して変化している場合、腸切迫感の診断を提供することと、を含む、方法。 - CXCL8、AQP9、IL1B、S100A9、TREM1、MMP12、MMP1、MMP7、TCN1、DUOX2、DUOXA2、SLC6A14、VNN1、ABCA12、REG1B、C4BPA、GUCA2B、OTOP2、AQP8、SLC26A2、ADH1C、MMP3、REG3A、DMBT1、REG1P、S100A8、IGKV2D-40、PI3、TNIP3、REG1A、IDO1、NOS2、MMP10、CXCL1、PTGS2、ABCG2、HMGCS2、TMIGD1、GUCA2A、LOC101928405、MS4A12、UGT2A3、TRPM6、NXPE4、SLC16A9、ADH1C、PCK1、CDKN2B-AS1、TMEM236、CD177P1、SLC17A4及びZG16から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカを含む、遺伝子転写物バイオマーカパネル。
- GUCA2A、OTOP2、AQP8、SLC26A2、及びADH1Cから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカを含む、請求項260に記載の遺伝子転写物バイオマーカパネル。
- S100カルシウム結合タンパク質8、S100カルシウム結合タンパク質A12、カドヘリン関連ファミリーメンバー1、S100カルシウム結合タンパク質A9、Triples偽キナーゼ2、血小板活性化因子、アポトーシス誘導因子ミトコンドリア関連3、IgG受容体IIbのFc断片、コロニー刺激因子3受容体、LYN癌原遺伝子、Srcファミリーチロシンキナーゼ、インターフェロン誘導膜貫通タンパク質2、カルパイン13、RNAポリメラーゼII2の延長因子、プロキネフィシン2、アクアポリン9、インターロイキン1アルファ、IgG受容体IIaのFc断片、TIMPメタロペプチダーゼ阻害物質1、トランスコバラミン1、及びクレアチンキナーゼBから選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を含む、遺伝子転写物バイオマーカパネル。
- 多重コイル領域含有175、TNF受容体スーパーファミリーメンバー17、補体因子B、F-ボックス及びWD-反復領域含有7、リパーゼA、リソソーム酸型、中心体タンパク質128、バキュロウイルスIAP反復含有3、インターフェロンアルファ及びインターフェロンベータの受容体サブユニット2、ホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1、ソルチンネキシン25、熱ショックタンパク質ファミリーA(Hsp70)メンバー13、クローディン2、リンパ球抗原96、SEC11相同体C、シグナルペプチダーゼ複合体サブユニット、DNA損傷調節自己貪食修飾因子1、細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質4、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ1、RNAポリメラーゼII2の延長因子、カテプシンH、及びカルパイン13から選択される1つ以上の遺伝子の1つ以上の遺伝子転写物バイオマーカ(複数可)を含む、遺伝子転写物バイオマーカパネル。
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