CN113508138B - I型干扰素介导的障碍 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了鉴定、诊断、治疗和监测或预断受试者的I型IFN介导的疾病或障碍的进展的方法。本发明还涉及鉴定用于治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的候选治疗剂的方法。

Description

I型干扰素介导的障碍
本发明涉及生物标志物的鉴定和用途，这些生物标志物用于检测和/或监测患有I型干扰素介导的疾病或障碍(如自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮)的受试者。本发明还涉及相应的治疗方法，并且涉及用于鉴定候选治疗剂的方法。
I型干扰素(IFN)信号传导驱动多种自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮(SLE)的病理学，并且可以经由全血中存在的I型IFN诱导型转录物进行追踪，所述转录物提供了I型IFN基因特征。举例来说，Yao等人(Hum Genomics Proteomics[人类基因组蛋白质组学]2009，pii：374312)描述了IFNα/β21基因特征的鉴定及其作为I型IFN相关疾病或障碍的生物标志物的用途。
然而，由于诱导的转录物谱和相应的诱导的蛋白质谱之间的相关性不一致，所述基因特征方法的实用性有限。
因此，需要一种替代的、补充的或改进的方法来检测和/或监测受试者的I型IFN活性。
本发明解决了上述问题中的一个或多个，并且例如提供了用于检测受试者的1型IFN介导的疾病或障碍的准确的和/或稳健的手段。
在第一方面，本发明提供了一种鉴定适合用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的受试者的方法，该方法包括检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数(Pearson correlation coefficient)，并且
其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在第二方面，本发明提供了一种鉴定适合用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的受试者的方法，该方法包括：
i)检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且
其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平；以及
ii)施用该治疗剂。
在第三方面，本发明提供了调节(例如结合)I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体，用于在治疗受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍中使用，其中该受试者已通过检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加得到鉴定，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且
其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在第四方面，本发明提供了一种治疗受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍的方法，该方法包括施用调节(例如结合)I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体，其中该受试者已通过检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加得到鉴定，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且
其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
本发明可进一步包括检测该受试者的样品中至少一种其他蛋白质的水平的增加，其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数；并且其中该至少一种其他蛋白质的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该至少一种其他蛋白质的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在第五方面，本发明提供了一种监测或预断受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；以及
ii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的该第一蛋白的表达水平的增加和该至少一种其他蛋白质的表达水平的增加预断疾病进展；或
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的第一蛋白的表达水平的降低和该至少一种其他蛋白质的表达水平的降低预断疾病消退；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数。
在第六方面，本发明提供了一种监测接受用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；
ii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；
iii)向该受试者施用调节I型干扰素活性的治疗剂，其中在步骤i)之前或在步骤i)和ii)之间施用该治疗剂；以及
iv)将该受试者的初始样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平分别与该受试者的另一个样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平进行比较；
其中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平的变化指示该调节I型干扰素活性的治疗剂的功效水平；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数。
在第七方面，本发明提供了一种鉴定用于治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的候选治疗剂的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；
ii)向该受试者施用该候选治疗剂；
iii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；以及
iv)将该受试者的初始样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平分别与该受试者的另一个样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平进行比较；
其中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平的变化分别包含该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平上调的降低，指示该药剂是候选治疗剂；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数。
在整个本发明中，提及该第二蛋白和/或该至少一种其他蛋白质是指(各自)独立地选自由以下组成的组的蛋白质或包含以下的蛋白质：ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAN4-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGF sR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3 Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子(Fractalkine)/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H 1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-b R III；TNF-a；CD30；腱生蛋白(Tenascin)；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β。
在一个实施例中，该第二蛋白和/或该至少一种其他蛋白质形成独立于该第一蛋白的生物途径的生物途径的一部分。
优选地，该第二蛋白和/或该至少一种其他蛋白质各自独立地选自BLC、LAG-3和IP-10。
在一个实施例中，当测量相对表达水平时，该第一蛋白
和该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质
中的至少一种的水平
增加至少10％。
替代性地，在一个实施例中，当测量相对表达水平时，
该第一蛋白的水平和
该第二蛋白的水平和/或该至少一种其他蛋白质的水平的平均值增加至少10％。
所采用的治疗剂可以是抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体。在一个实施例中，该治疗剂是抗I型干扰素受体抗体。优选地，该抗I型干扰素受体抗体是阿尼鲁单抗(anifrolumab)。在另一个实施例中，该治疗剂是抗I型干扰素抗体。优选地，该抗I型干扰素抗体是西法木单抗。
本发明涉及的受试者通常需要治疗I型干扰素介导的疾病或障碍，该疾病或障碍选自系统性红斑狼疮、盘状狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、银屑病、SSc、血管炎、结节病、干燥综合征和特发性炎性肌炎。优选地，该受试者需要治疗系统性红斑狼疮。
还提供了一种在可读介质上记录本发明方法的输出(例如结果)的方法。
本文使用以下缩写：
DM＝皮肌炎
HD＝健康供体
IBM＝包涵体肌炎
IFN＝干扰素
IFNGS＝干扰素基因特征
IFNPS＝干扰素蛋白特征
LLOQ＝定量下限
PM＝多发性肌炎
QC＝质量控制
RBM＝儒勒斯贝斯特医药(rules based medicine)
RFU＝相对荧光单位
SLE＝系统性红斑狼疮
SLEDAI＝SLE全局疾病活动性指数
SOMAmer＝慢解离速率修饰的适体
SSc＝系统性硬化病
WBC＝白细胞
本发明的发明人已检查了循环蛋白的测量，这些循环蛋白可以渗透到血液(例如来自SLE受累组织)作为检测/监测全局I型IFN活性的工具。
从历史上看，患者血清中抗DNA自身抗体的存在阻碍了有效使用SOMAmer来评估SLE中的循环蛋白。然而，本发明的发明人已调整方案以防御自身抗体，并已报告了高重现性和具有100％QC通过率的准确性，且已改进了与先前验证的多分析物平台结果的相关性。使用SOMAmer连同由Yao等人(2009)鉴定的IFNα/β21基因特征(IFNGS)，本发明的发明人已推导出可近似于IFNGS评分的I型IFN蛋白特征。这种I型IFN蛋白特征代表了一种用于评估I型IFN活性的全新方法。
因此，本发明涉及鉴定、诊断、治疗和监测或预断受试者的疾病或障碍进展的方法。受试者包括患有I型IFN介导的疾病、障碍或病症的任何动物。受试者包括患有自身免疫性疾病或障碍或病症的任何动物。受试者包括人、小鼠、大鼠、马、猪、猫、狗和用于研究的任何动物。
本发明还涉及鉴定候选治疗剂的方法。
形成I型IFNPS的蛋白质的鉴定和测量
本发明的I型IFN蛋白特征(IFNPS)包含具有由I型干扰素诱导的基因表达并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数的蛋白质。I型IFNGS可包括由Yao等人(2009)鉴定的IFNα/β21基因特征(IFNGS)。皮尔森相关性中使用的循环蛋白可通过如实例1中所述的Somalogic测量值来鉴定。
通常，皮尔森相关系数大于0.1或大于0.15。在一个实施例中，皮尔森相关系数大于0.2或大于0.25。在一个实施例中，皮尔森相关系数大于0.3或大于0.35。在另一个实施例中，皮尔森相关系数大于0.4或大于0.45。在另一个实施例中，皮尔森相关系数大于0.5或大于0.6。在优选的实施例中，皮尔森相关系数大于0.7。
根据本发明，I型IFNPS通常由EPHB2和以下中的一种或多种组成，或包含EPHB2和以下中的一种或多种：ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGF sR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H 1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-b R III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和以下中的一种或多种组成，或包含EPHB2和以下中的一种或多种：干扰素诱导型趋化因子；树突状细胞/T细胞活化标志物；或B细胞存活/分化标志物。在实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和另一个炎症/组织损伤与修复标志物组成，或包含EPHB2和另一个炎症/组织损伤与修复标志物。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和选自下组的B细胞存活/分化标志物组成，或包含EPHB2和选自下组的B细胞存活/分化标志物，该组由以下组成：B细胞活化因子(BAFF)、BLC、DLL1和SLAF7。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和BLC组成，或包含EPHB2和BLC。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和选自下组的树突状细胞/T细胞活化标志物组成，或包含EPHB2和选自下组的树突状细胞/T细胞活化标志物，该组由以下组成：AXL受体酪氨酸激酶(AXL)、B7-H1、β-2-微球蛋白(B2M)、SCGF-α、TIMD3、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、IL-13 Ra1、白细胞介素-18(IL-18)、IL-18BPa、TCCR、IL-3 Ra、LAG-3、LDH-H1、糖皮质激素受体、PARK7、PD-L2、TGF-b R III、TNF-a、CD30和SCGF-β。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和LAG-3组成，或包含EPHB2和LAG-3。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和选自下组的干扰素诱导型趋化因子组成，或包含EPHB2和选自下组的干扰素诱导型趋化因子，该组由以下组成：单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)、MIP-3b、MCP-1、巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)、MCP-3、分形趋化因子/CX3CL-1、干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)、干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)和γ干扰素诱导的单核因子(MIG)。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和IP-10组成，或包含EPHB2和IP-10。
在一个实施例中，I型IFNPS通常由EPHB2和另一个选自下组的炎症/组织损伤与修复标志物组成，或包含EPHB2和另一个选自下组的炎症/组织损伤与修复标志物，该组由以下组成：ALCAM、血管生成素-2(ANG-2)、AREG、C1q、sCD163、CLM6、CD5L、ST4S6、CO8A1、巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)、M-CSF R、组织蛋白酶S、可溶性CXCL16、DERM、EMR2、bFGF、VEGFsR3、PHI、IGFBP-4、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)、JAG1、KYNU、LG3BP、ILT-4、MAPK14、MMP-14、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、NAGK、Notch-3、PDGF-CC、PLPP、NADPH-P450氧化还原酶、SAA、a1-抗胰蛋白酶、唾液酸粘附蛋白、Siglec-7、骨桥蛋白、BGH3、腱生蛋白、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)和TS。
在实施例中，I型IFNPS由EPHB2和以下中的一种或多种组成，或包含EPHB2和以下中的一种或多种：BLC、LAG-3和IP-10。
在实施例中，I型IFNPS由EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10组成，或包含EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10。
在整个本说明书中，提及蛋白质(例如该第一蛋白、该第二蛋白和该至少一种其他蛋白质)包括结构上同源的蛋白质，例如天然存在的同种型或物种或等位基因变体，以及功能等同物。
I型IFN蛋白特征的上调或下调
本发明提供了检测或鉴定I型IFN活性(例如蛋白质水平)的方法。本发明的这些方法可使用SOMAmer(慢解离速率修饰的适体)来测量样品中目的循环蛋白(即包含在I型IFNPS中的蛋白质)的水平。SOMAmer是从文库中体外选择的短单链脱氧寡核苷酸，因为它们能够结合离散的分子靶标，并用模拟氨基酸侧链的官能团进行修饰。这些修饰可以与更大范围的靶分子上的更多表位相互作用，这主要是由于在SOMAmer试剂本身内形成的新型二级和三级结构。此外，SOMAmer与其靶标的解离速率低(慢解离速率)。SOMAmer可能对更多不同的蛋白质具有更高的亲和力和特异性，并且不易受到核酸酶降解的影响。
受试者可能具有I型IFNPS谱。I型IFNPS谱可以是强谱、中谱或弱谱。可通过如下容易地将I型IFNPS谱指定为强谱、中谱或弱谱：测定受试者相对于一个或多个对照样品或一个或多个对照受试者的诱导型I型IFNPS谱的倍数失调(例如受试者中上调的I型IFNPS表达的倍数增加)，并将受试者的倍数失调与具有I型IFNPS谱的其他受试者的倍数失调进行比较。
可通过本领域熟知的方法来计算包含在I型IFNPS谱中的一组蛋白质的上调或下调(例如水平的增加)。受试者的特征谱中I型IFNPS的上调或下调可以在任何程度上相对于来自对照样品(其可能来自非受试者的疾病组织的样品(例如银屑病受试者的非损伤性皮肤)或来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的人)的上调或下调而言，或可以相对于来自受试者的蛋白质(其表达不因疾病而改变)(对照蛋白)的上调或下调而言。
上调或下调的程度可以是至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85、至少90％、至少95％、至少100％、至少125％、至少150％、或至少200％、或至少300％、或至少400％、或至少500％、或大于对照或对照样品的上调或下调的程度。
I型IFNPS谱可以计算为包含在蛋白特征谱中的该组蛋白质的表达水平的平均倍数增加。该组蛋白质的表达水平的平均倍数增加可以在至少约2和至少约15之间、至少约2和至少约10之间、或至少约2和至少约5之间。该组基因的表达水平的平均倍数增加可以是至少约2、至少约2.5、至少约3、至少约3.5、至少约4、至少约4.5、至少约5、至少约5.5、至少约6、至少约6.5、至少约7、至少约8、至少约9、或至少约10。
表达水平增加的程度允许鉴定倍数变化截止值，用于鉴定患有自身免疫性疾病的特征阳性和特征阴性受试者。在一个实施例中，截止值为至少约2。在另一个实施例中，截止值为至少约2.5。在另一个实施例中，截止值为至少约3。在另一个实施例中，截止值为至少约3.5。在另一个实施例中，截止值为至少约4。在另一个实施例中，截止值为至少约4.5。在另一个实施例中，截止值选自至少3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4和4.5。在另一个实施例中，截止值在约2和约8之间。在一个实施例中，截止值是EPHB2和BLC、LAG-3和IP-10中的至少一种的增加的表达水平的平均值。在另一个实施例中，截止值是EPHB2和BLC、LAG-3和IP-10中的至少一种的增加的表达水平的中位数。
另外，受试者可过表达I型IFN亚型或具有过表达I型IFN亚型的组织，该过表达为对照的过表达的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少100％、至少125％、至少150％、或至少200％、或至少300％、或至少400％、或至少500％。I型IFN亚型可以是IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω中的任一种。I型IFN亚型可包括IFNα1、IFNα2、IFNα8和IFNα14中的全部。
在一个实施例中，在SLE相对健康供体(HD)中，(i)该第一蛋白和(ii)该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质中的至少一种的水平相对于以下水平而言具有大于0.5的曲线下面积(AUC)：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平或者该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在实施例中，AUC大于0.6。在实施例中，AUC大于0.7。在实施例中，AUC大于0.8。在实施例中，AUC大于0.9。在实施例中，AUC大于0.95。在实施例中，AUC大于0.975。在实施例中，AUC大于0.99。在实施例中，AUC是1。
在一个实施例中，(i)该第一蛋白和(ii)该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质中的至少一种的水平相对于以下水平而言与健康供体平均值有至少一个标准偏差：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平或者该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在实施例中，该水平与健康供体平均值相差至少两个标准偏差。在实施例中，该水平与健康供体平均值相差至少两个标准偏差。
在一个实施例中，将上调或下调(例如水平的增加)计算为至少两种蛋白质的组的蛋白特征表达水平的平均倍数变化，其中该第一蛋白是EPHB2，并且其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数(参见例如实例5)。测量一组蛋白质相对于以下水平而言的上调或下调(例如水平的增加)：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在实施例中，该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平和/或该至少一种其他蛋白质的水平的平均值相对于以下水平而言增加了至少Y％：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平的平均值，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
在实施例中，Y是10。在实施例中，Y是15。在实施例中，Y是20。在实施例中，Y是25。在实施例中，Y是30。在实施例中，Y是40。在实施例中，Y是50。在实施例中，Y是60。在实施例中，Y是70。在实施例中，Y是80。在实施例中，Y是90。在实施例中，Y是100。在实施例中，Y是125。在实施例中，Y是150。在实施例中，Y是200。在实施例中，Y是300。在实施例中，Y是400。在实施例中，Y是500。优选地，Y是10。更优选地，Y是50。
用于检测蛋白质水平的方法包括基于免疫的测定，例如酶联免疫吸附测定、蛋白质印迹、蛋白质阵列和银染色。
蛋白质水平的上调或下调可通过检测蛋白质的活性来确定，包括但不限于可检测的磷酸化活性、去磷酸化活性或切割活性。
样品可以获得自受试者、具有患者样品的供应商、或用于校准或作为对照的对照样品。如果样品获得自受试者，则它可以是任何生物流体或组织，例如全血、血清、唾液、尿液、滑液、骨髓、脑脊液、鼻分泌物、痰、羊水、支气管肺泡灌洗液、外周血单核细胞、全白细胞、淋巴结细胞、脾细胞、扁桃体细胞或皮肤。样品可通过本领域已知的任何手段获得。优选地，样品是全血或血清。
在一个实施例中，在本发明的方法中，可在相同样品或不同样品中检测该第一蛋白的水平和该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质的水平。在一个实施例中，在相同样品中检测该第一蛋白的水平和该第二蛋白或该至少一种其他蛋白质的水平。在另一个实施例中，在不同样品中检测该第一蛋白的水平和该第二蛋白或所检测的该至少一种其他蛋白质的水平。
鉴定、诊断和治疗受试者的方法
本发明提供了一种鉴定适合用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
本发明提供了一种鉴定适合用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的受试者的方法，所述方法包括检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGF sR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3 Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H 1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-b R III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β，并且其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
本发明还提供了一种鉴定适合用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的受试者的方法，该方法包括：
i)检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加，其中该第一蛋白是EPHB2，其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平；以及
ii)施用该治疗剂。
本发明提供了一种鉴定适合用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的受试者的方法，该方法包括：
i)检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加，其中该第一蛋白是EPHB2，其中该第二蛋白选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGF sR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3 Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-b R III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β，并且其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平；以及
ii)施用该治疗剂。
本发明进一步提供了调节(例如结合)I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体，用于在治疗受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍中使用，其中该受试者已通过检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加得到鉴定，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
本发明提供了调节(例如结合)I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体，用于在治疗受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍中使用，其中该受试者已通过检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加得到鉴定，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGF sR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3 Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H 1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-b R III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β，并且其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
本发明还提供了一种治疗受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍的方法，该方法包括施用调节(例如结合)I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体，其中该受试者已通过检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加得到鉴定，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数，并且
其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
本发明提供了一种治疗受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍的方法，该方法包括施用调节(例如结合)I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体，其中该受试者已通过检测该受试者的样品中第一蛋白的水平的增加和该受试者的样品中第二蛋白的水平的增加得到鉴定，
其中该第一蛋白是EPHB2，
其中该第二蛋白选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGF sR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3 Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H 1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-b R III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β；并且
其中该第一蛋白的水平的增加和该第二蛋白的水平的增加是相对于以下水平而言：
a)分别是来自未患有I型干扰素介导的疾病或障碍的组织或人的样品中该第一蛋白的水平和该第二蛋白的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白的水平。
监测或预断疾病或障碍进展的方法
可通过本发明涵盖的方法监测受试者的I型IFN介导的疾病或障碍进展。特别地，本发明提供了一种监测或预断受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；以及
ii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的该第一蛋白的表达水平的增加和该至少一种其他蛋白质的表达水平的增加预断疾病进展；或
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的第一蛋白的表达水平的降低和该至少一种其他蛋白质的表达水平的降低预断疾病消退；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数。
本发明提供了一种监测或预断受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；以及
ii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的该第一蛋白的表达水平的增加和该至少一种其他蛋白质的表达水平的增加预断疾病进展；或
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的第一蛋白的表达水平的降低和该至少一种其他蛋白质的表达水平的降低预断疾病消退；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGFsR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H 1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-bR III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β。
本发明进一步提供了一种监测接受用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；
ii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；
iii)向该受试者施用调节I型干扰素活性的治疗剂，其中在步骤i)之前或在步骤i)和ii)之间施用该治疗剂；以及
iv)将该受试者的初始样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平分别与该受试者的另一个样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平进行比较；
其中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平的变化指示该调节I型干扰素活性的治疗剂的功效水平；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数。
本发明提供了一种监测接受用调节(例如结合)I型干扰素活性的治疗剂治疗的受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；
ii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；
iii)向该受试者施用调节I型干扰素活性的治疗剂，其中在步骤i)之前或在步骤i)和ii)之间施用该治疗剂；以及
iv)将该受试者的初始样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平分别与该受试者的另一个样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平进行比较；
其中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平的变化指示该调节I型干扰素活性的治疗剂的功效水平；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGFsR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-bR III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β。
在监测或预断受试者的I型干扰素介导的疾病或障碍进展的方法中，可以在不同的时间点获得来自受试者的样品，例如初始样品和另一个样品。任选地，可以在施用治疗剂(例如结合和/或调节I型IFN活性的药剂，或结合但不调节I型IFN活性的药剂，或可以包括或可以不包括结合和调节I型IFN活性的药剂的药剂组合)之前和之后获得来自受试者的样品。在药剂施用之前和之后的样品中获得I型IFNPS谱。比较这些样品中的I型IFNPS谱。
比较可以是样品中存在的I型IFNPS的蛋白质数目，或者可以是样品中存在的I型IFNPS的蛋白质数量，或其任何组合。
如果I型IFNPS的上调蛋白的数量或水平(或其任何组合)相对于初始样品在另一个样品中增加，则可以指示预断疾病进展的变化。
如果I型IFNPS的上调蛋白的数量或水平(或其任何组合)相对于初始样品在另一个样品中降低，则可以指示预断疾病消退的变化。
如果I型IFNPS的上调蛋白的数量或水平(或其任何组合)相对于施用治疗剂前获得的样品在施用治疗剂后获得的样品中降低，则可以指示表明治疗剂功效的变化。
I型IFNPS的上调蛋白的数量可以增加或减少至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或至少10倍。任何给定的I型IFNPS的上调蛋白的水平可降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。具有降低水平的I型IFNPS的上调蛋白的数量可以是至少1、至少2、至少3或至少4。I型IFNPS的上调蛋白的数量减少和水平降低的任何组合可指示功效。如果I型IFNPS的下调蛋白的数量或水平(或其任何组合)相对于施用治疗剂前获得的样品在施用治疗剂后获得的样品中降低，则可以指示表明治疗剂功效的变化。
从受试者中获得的样品可以在第一次施用药剂之前获得，即受试者对该药剂是初治的。替代性地，从受试者中获得的样品可以在治疗过程中施用药剂之后发生。例如，可以在监测方案开始之前施用药剂。在施用药剂之后，可以从受试者中获得另外的样品，并且比较样品中的I型IFNPS谱。样品可以是相同或不同类型，例如，获得的每个样品可以是血液样品，或者获得的每个样品可以是血清样品。在每个样品中检测到的I型IFNPS谱可能相同，可能基本重叠，或者可能相似。
可以在施用治疗剂之前和之后的任何时间获得样品。在施用治疗剂后获得的样品可在施用该治疗剂后至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少12天或至少14天获得。在施用治疗剂后获得的样品可在施用该治疗剂后至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周获得。在施用治疗剂后获得的样品可在施用该治疗剂后至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月获得。
在施用治疗剂之后，可以从受试者中获得另外的样品。可以从受试者中获得至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少12个、至少15个、至少20个、至少25个样品，以监测疾病或障碍随时间的进展或消退。可以在至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年的时间段内，或在受试者的一生内监测疾病或障碍进展。可以定期从受试者中获得另外的样品，例如每月一次、每两个月一次、每季度一次、每年两次或每年间隔。在定期施用药剂后，可以从受试者中获得样品。例如，可以在每次施用药剂后一周、或每次施用药剂后两周、或每次施用药剂后三周、或每次施用药剂后一个月、或每次施用药剂后两个月从受试者中获得样品。替代性地，可以在每次施用药剂后从受试者中获得多个样品。
在不施用药剂的情况下，可以类似地监测受试者的疾病或障碍进展。可以定期从患有疾病或障碍的受试者中获得样品。如果I型IFNPS的上调蛋白的数量相对于较早获得的样品(例如初始样品)在后来获得的样品(例如另一个样品)中增加，则可以鉴定疾病或障碍进展。I型IFNPS的上调蛋白的数量可以增加至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或至少10。如果任何给定的I型IFNPS的上调蛋白的水平增加至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定疾病或障碍进展。如果任何给定的I型IFNPS的下调蛋白的水平降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定疾病或障碍进展。具有增加水平的I型IFNPS的上调蛋白的数量可以是至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少35。具有降低水平的I型IFNPS的下调蛋白的数量可以是至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少35。I型IFNPS的上调蛋白的数量增加和水平增加的任何组合可指示疾病或障碍进展。替代性地或组合地，I型IFNPS的下调蛋白的数量减少和水平降低的任何组合可指示疾病或障碍进展。也可以在患有疾病或障碍但未通过药剂治疗的受试者中鉴定疾病或障碍消退。在这种情况下，如果I型IFNPS的蛋白质的数量相对于较早获得的样品(例如初始样品)在后来获得的样品(例如另一个样品)中减少，则可以鉴定消退。I型IFNPS的蛋白质的数量可以减少至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9或至少10。如果任何给定的I型IFNPS的上调蛋白的水平降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定疾病或障碍消退。如果任何给定的I型IFNPS的下调蛋白的水平增加至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则可鉴定疾病或障碍消退。具有降低水平的I型IFNPS的上调蛋白的数量可以是至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少35。具有增加水平的I型IFNPS的下调蛋白的数量可以是至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30或至少35。可以通过在任何时间段内和在任何时间间隔获得样品来监测疾病或障碍进展或者疾病或障碍消退。可以通过在至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年的过程中，或在受试者的一生内获得样品来监测疾病或障碍进展或者疾病或障碍消退。可以通过至少每月一次、每两个月一次、每季度一次、每年两次或每年获得样品来监测疾病或障碍进展或者疾病或障碍消退。不需要以严格的时间间隔获得样品。
I型干扰素介导的疾病、障碍或病症
I型IFN介导的疾病、障碍或病症是表现出I型IFNPS的任何疾病、障碍或病症。这些疾病、障碍或病症包括具有自身免疫性组分的那些，例如系统性红斑狼疮(SLE)、盘状狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和乳糜泻)、多发性硬化症、银屑病、自身免疫性甲状腺炎、硬皮病、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、特发性炎性肌炎、干燥综合征、血管炎、包涵体肌炎(IBM)、皮肌炎(DM)、多发性肌炎(PM)、结节病、硬皮病和狼疮性肾炎。其他疾病、障碍或病症包括移植物抗宿主病和移植排斥。
在本发明的方法中，受试者可能需要治疗I型干扰素介导的疾病或障碍，该疾病或障碍选自系统性红斑狼疮、盘状狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、多发性肌炎、银屑病、SSc、血管炎、结节病、干燥综合征和特发性炎性肌炎。优选地，受试者需要治疗系统性红斑狼疮。
受试者也可表现出如在国际公开号WO2008/070135中所讨论的许多症状中的任何一种，或者可具有如其中所讨论的临床SLEDAI评分或BILAG评分。这些症状可包括疲劳、器官损伤、面颊疹和脱发。可以使用已知的临床评分系统对受试者进行评分，例如SLEDAI，它是过去10天内测量和评估的SLE疾病活动性指数(Bombardier C、Gladman D D、Urowitz MB、Caron D、Chang C H和the Committee on Prognosis Studies in SLE：Derivation ofthe SLEDAI for Lupus Patients[SLE预后研究委员会：用于狼疮患者的SLEDAI推导].Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]35：630-640，1992.)。SLEDAI评分系统下的疾病活动性范围可以从0至105。已定义了以下类别的SLEDAI活动性：无活动性(SLEDAI＝0)；轻度活动性(SLEDAI＝1-5)；中度活动性(SLEDAI＝6-10)；高度活动性(SLEDAI＝11-19)；非常高度活动性(SLEDAI＝20或更高)(Griffiths等人，Assessment of Patients with SystemicLupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices[系统性红斑狼疮患者的评估和狼疮疾病活动性指数的使用1)。另一个疾病评分指数是BILAG指数，它是基于八个器官系统的特定临床表现的SLE活动性指数：全身、粘膜皮肤、神经、肌肉骨骼、心血管、呼吸、肾脏和血液学结果。评分基于字母系统，但也可以为每个字母分配加权数字评分，从而可以计算0-72范围内的BILAG评分(Griffiths等人，Assessment of Patientswith Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease ActivityIndices[系统性红斑狼疮患者的评估和狼疮疾病活动性指数的使用])。其他评分指数包括PGA评分、综合反应指数(CRI)和ANAM4TM测试。
本文所述的方法，例如鉴定适合治疗I型IFN介导的疾病或障碍的受试者的方法，可用于鉴定受试者的疾病活动性水平，如通过本领域已知的任何分类方法测量的，例如轻度、中度、高度或非常高度。
治疗剂
可以向受试者施用治疗剂，或者可以将受试者鉴定为施用药剂或治疗剂的候选者。治疗剂可以调节I型干扰素活性。合适的治疗剂包括结合并调节I型IFN活性的分子。合适的治疗剂包括结合并调节I型干扰素受体活性的分子。治疗剂可以是小分子或生物剂。在实施例中，治疗剂是小分子。小分子可以是合成的，或者是从天然来源中鉴定和分离的。在其他实施例中，治疗剂是生物剂。优选地，生物剂是抗体。该抗体可以是抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体。
该抗体可以是对I型IFN的任何一个或多个亚型具有特异性的抗体。例如，该抗体可以对以下中的任何一种具有特异性：IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω。替代性地，该抗体可以对任何两种、任何三种、任何四种、任何五种、任何六种、任何七种、任何八种、任何九种、任何十种、任何十一种、任何十二种I型IFN亚型具有特异性。如果该抗体对多于一种I型IFN亚型具有特异性，则该抗体可能对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10和IFNα21具有特异性；或者它可能对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8和IFNα10具有特异性；或者它可能对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8和IFNα21具有特异性；或者它可能对IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα10和IFNα21具有特异性。对I型IFN具有特异性的抗体包括西法木单抗、除西法木单抗之外的任何生物制剂或抗体、2004年12月10日提交的美国专利申请11/009,410和2005年6月20日提交的11/157,494中描述的抗体、9F3和美国专利号7,087,726中描述的其他抗体(实例1和实例2，表3和表4中披露的那些，和/或第25-54行第56列标题为“Deposit ofMaterial[材料的存放]”的表中披露的那些)、NK-2和YOK5/19(WO 84/03105)、LO-22(美国专利4,902,618)、144BS(美国专利4,885,166)以及EBI-1、EBI-2和EBI-3(EP 119476)。调节IFNa活性的治疗剂可以中和IFNa活性。本领域技术人员非常了解此类生物剂的制备和配制及其施用方法。
抗体可以是针对I型干扰素受体的抗体，包括在美国专利号7,619,070和7,662,381以及国际公开号WO 2009/100309中披露的那些。
抗体可以是合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组产生的抗体、胞内抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、BiTE分子、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv(sdFv)或上述任何一种的表位结合片段。抗体可以是免疫球蛋白分子或免疫球蛋白分子的免疫学活性部分中的任何一种。另外，抗体可以是任何同种型。例如，它可以是同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中的任何一种。抗体可以是包含可变区和恒定区的全长抗体或其抗原结合片段，例如单链抗体或Fab或Fab′2片段。抗体还可缀合或连接至治疗剂，例如细胞毒素或放射性同位素。
在用治疗剂(例如，调节I型干扰素活性的抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体)治疗的方法或包括施用治疗剂的方法中，可以向受试者施用除结合调节I型IFN活性的药剂或结合并调节I型干扰素受体活性的药剂之外的第二药剂。第二药剂包括但不限于非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁关酮、依托度酸和奥沙普嗪、吲哚美辛；抗疟疾药物，如羟氯喹；皮质类固醇激素，如泼尼松、氢化可的松、甲基泼尼松龙和地塞米松；甲氨蝶呤；免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；以及生物剂，例如靶向T细胞的生物剂，如阿法赛特和依法利珠单抗；或靶向TNFa的生物剂，如恩利(Enbrel)、瑞米凯德(Remicade)和修美乐(Humira)。
用治疗剂治疗可导致I型IFNPS谱的中和。用治疗剂治疗可导致I型IFN介导的疾病或障碍的一种或多种症状减少。用治疗剂治疗可导致更少的与I型IFN介导的疾病或障碍相关的突然发作。用药剂治疗可导致患有I型IFN介导的疾病或障碍的受试者的预后改善。用药剂治疗可导致受试者的生活质量更高。用治疗剂治疗可以减轻对共同施用第二药剂的需要，或可以减少向受试者施用第二药剂的剂量。用治疗剂治疗可以减少与I型IFN介导的疾病或障碍相关的受试者的住院次数。
结合并调节I型IFN活性的治疗剂可以中和I型IFNPS谱。I型IFNPS谱的中和可以是至少一种、至少两种、至少三种、至少四种蛋白质的减少。I型IFNPS谱的中和是I型IFNPS谱中上调的至少一种、至少两种、至少三种、至少两种蛋白质中的任何一种减少至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。替代性地，I型IFNPS谱的中和是指上调的I型IFNPS蛋白的表达减少，该减少在那些I型IFNPS蛋白在对照样品中的表达水平的至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％以内。如果结合并调节I型IFN活性的治疗剂是生物剂(如抗体)，则该药剂可以以如下剂量中和I型IFN蛋白特征：0.3至30mg/kg、0.3至10mg/kg、0.3至3mg/kg、0.3至1mg/kg、1至30mg/kg、3至30mg/kg、5至30mg/kg、10至30mg/kg、1至10mg/kg、3至10mg/kg或1至5mg/kg。
结合并调节I型IFN活性的治疗剂可以进一步或替代地中和一种或多种I型IFN亚型的表达。I型IFN亚型可以包括任何多于一种、多于两种、多于三种、多于四种、多于五种、多于六种、多于七种、多于八种、多于九种或多于十种的I型IFN亚型。这些亚型可以包括IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ或IFNω。这些亚型可以包括IFNα1、IFNα2、IFNα8和IFNα14中的全部。替代性地，这些亚型可以包括IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、IFNα10、IFNα21。I型IFN亚型的中和可以是至少一种、至少两种、至少三种、至少五种、至少七种、至少八种或至少十种亚型中的任何一种减少至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。I型IFN亚型的中和可以是I型IFN亚型蛋白的表达减少，该减少在那些I型IFN亚型在对照样品中的表达水平的至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％以内。如果结合并调节I型IFN活性的药剂是生物剂(如抗体)，则该药剂可以以如下剂量中和I型IFN亚型：0.3至30mg/kg、0.3至10mg/kg、0.3至3mg/kg、0.3至1mg/kg、1至30mg/kg、3至30mg/kg、5至30mg/kg、10至30mg/kg、1至10mg/kg、3至10mg/kg或1至5mg/kg。
结合并调节I型IFN活性的治疗剂可以进一步或替代地中和IFNα受体(IFNAR1或IFNAR2，或两者)、或TNFα、或IFNγ、或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2，或IFNGR1和IFNGR2两者)的表达。IFNα受体(IFNAR1或IFNAR2，或两者)、或TNFα、或IFNγ、或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2，或IFNGR1和IFNGR2两者)的表达的中和可以是这些基因中的至少一种、至少两种、至少三种、至少五种或至少六种中的任何一种减少至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少8％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％或至少90％。IFNα受体(IFNAR1或IFNAR2)、或TNFα、或IFNγ、或IFNγ受体(IFNGR1、IFNGR2、或IFNGR1和IFNGR2两者)的表达的中和是表达减少了这些基因在对照样品中的表达水平的至多50％、至多45％、至多40％、至多35％、至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多5％、至多4％、至多3％、至多2％或至多1％。如果结合并调节I型IFN活性的治疗剂是生物剂(如抗体)，则该药剂可以以如下剂量中和IFNα受体(IFNAR1或IFNAR2)、或TNFα、或IFNγ、或IFNγ受体(IFNGR1或IFNGR2)的表达：0.3至30mg/kg、0.3至10mg/kg、0.3至3mg/kg、0.3至1mg/kg、1至30mg/kg、3至30mg/kg、5至30mg/kg、10至30mg/kg、1至10mg/kg、3至10mg/kg或1至5mg/kg。
鉴定候选治疗剂
可通过本发明涵盖的方法鉴定用于治疗I型IFN介导的疾病或障碍的候选治疗剂。特别地，本发明提供了一种鉴定用于治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的候选治疗剂的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；
ii)向该受试者施用该候选治疗剂；
iii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；以及
iv)将该受试者的初始样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平分别与该受试者的另一个样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平进行比较；
其中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平的变化分别包含该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平上调的降低，指示该药剂是候选治疗剂；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质具有由I型干扰素诱导的基因表达，并且相对于I型干扰素基因特征表现出大于0.3的皮尔森相关系数。
本发明还提供了一种鉴定用于治疗I型干扰素介导的疾病或障碍的候选治疗剂的方法，该方法包括：
i)鉴定该受试者的初始样品中的第一蛋白表达水平和该受试者的初始样品中的至少一种其他蛋白质表达水平；
ii)向该受试者施用该候选治疗剂；
iii)鉴定该受试者的另一个样品(例如，相对于初始样品在时间上随后取得)中的该第一蛋白表达水平和该受试者的另一个样品中的该至少一种其他蛋白质表达水平；以及
iv)将该受试者的初始样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平分别与该受试者的另一个样品中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平进行比较；
其中该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平的变化分别包含该第一蛋白和该至少一种其他蛋白质的表达水平上调的降低，指示该药剂是候选治疗剂；
其中该第一蛋白是EPHB2；并且
其中该至少一种其他蛋白质选自ALCAM；血管生成素-2(ANG-2)；AREG；C1q；AXL受体酪氨酸激酶(AXL)；B细胞活化因子(BAFF)；B7-H1；β-2-微球蛋白(B2M)；sCD163；CLM6；BLC；CD5L；ST4S6；SCGF-α；CO8A1；巨噬细胞集落刺激因子1(M-CSF)；M-CSF R；组织蛋白酶S；可溶性CXCL16；DLL1；DERM；EPHB2；单核细胞趋化蛋白4(MCP-4)；TIMD3；EMR2；细胞间粘附分子1(ICAM-1)；IL-13 Ra1；白细胞介素-18(IL-18)；bFGF；IL-18 BPa；MIP-3b；MCP-1；VEGFsR3；TCCR；PHI；IGFBP-4；IL-3Ra；LAG-3；白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)；JAG1；KYNU；巨噬细胞炎性蛋白3β(MIP-3β)；LG3BP；ILT-4；MCP-3；分形趋化因子/CX3CL-1；干扰素γ诱导的蛋白10(IP-10)；MAPK14；单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)；干扰素诱导型T细胞α趋化因子(ITAC)；γ-干扰素诱导的单核因子(MIG)；MMP-14；基质金属蛋白酶-7(MMP-7)；NAGK；Notch-3；LDH-H1；糖皮质激素受体；PDGF-CC；PLPP；NADPH-P450氧化还原酶；SAA；a1-抗胰蛋白酶；PARK7；唾液酸粘附蛋白；Siglec-7；SLAF7；骨桥蛋白；PD-L2；BGH3；TGF-bR III；TNF-a；CD30；腱生蛋白；肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)；TS；和SCGF-β。
候选治疗剂可以是任何类型的分子，包括小分子或生物剂。可以立即将通过本发明涵盖的方法鉴定的候选治疗剂鉴定为可用作疾病、障碍或病症的治疗剂。替代性地，在经选择用于治疗受试者之前，可能需要进一步测试和/或修改通过本发明涵盖的方法鉴定的候选治疗剂。替代性地，在进一步测试后，可取消选择通过本发明涵盖的方法鉴定的候选治疗剂作为用于治疗受试者的分子。
在鉴定候选治疗剂的方法中，使包含I型IFNPS谱的样品(例如细胞)与药剂接触。细胞可以是任何类型的细胞，例如包含I型IFNPS谱的市售永生化细胞系、已用I型IFN处理以诱导I型IFNPS谱的市售永生化细胞系、从具有I型IFNPS谱的受试者中分离的细胞、或从健康受试者中分离并用I型IFN处理以诱导I型IFNPS谱的细胞。
在样品与药剂接触后，检测该样品的I型IFNPS谱是否存在变化。存在的变化可以是I型IFNPS谱的任何变化，包括I型IFNPS谱的至少2种蛋白质的上调表达水平降低至少10％，至少2种上调蛋白降低至少20％，至少2种上调蛋白降低至少30％，至少2种上调蛋白降低至少40％，至少2种上调蛋白降低至少50％，至少2种上调蛋白降低至少60％，至少2种上调蛋白降低至少70％，至少2种上调蛋白降低至少75％，至少2种上调蛋白降低至少80％，至少2种上调蛋白降低至少85％，至少2种上调蛋白降低至少90％，至少2种上调蛋白降低至少95％，至少2种上调蛋白降低至少96％，至少2种上调蛋白降低至少97％，至少2种上调蛋白降低至少98％，至少2种上调蛋白降低至少99％，或至少2种上调蛋白降低至少100％。
现在将参考以下附图更详细地描述本发明。
实例
实例1：使用防御方案(mitigated protocol)获得的Somalogic测量值
SOMAscan多重测定由1.3k个单独的称为(慢解离速率修饰的DNA适体)试剂的亲和分子组成，每个分子都对其蛋白质靶标具有非常高的亲和力(Rohloff JC等人，Nucleic Acid Ligands With Protein-like Side Chains：Modified Aptamers andTheir Use as Diagnositc and Therapeutic Agents[具有蛋白质样侧链的核酸配体：修饰的适体及其作为诊断剂和治疗剂的用途].Mol Ther Nucleic Acids[分子治疗核酸]2014；3：e201；Gold L等人，Aptamer-based multiplexed proteomic technology forbiomarker discovery[用于生物标志物发现的基于适体的多重蛋白质组学技术].PLoSOne[公共科学图书馆·综合].2010；5：e15004)。在SOMAscan测定之前，将生物样品用含有缓冲剂、盐、洗涤剂和竞争剂的样品稀释剂稀释。在SLE样品的情况下，竞争剂是SomaLogic聚阴离子竞争剂及单链和双链鲱鱼精DNA的混合物。在向96孔板的含有1.3k SOMAmer试剂的混合物的每个孔中添加之前，将稀释的生物样品孵育30min。添加后，孵育样品-SOMAmer试剂混合物，以形成亲和复合物。
两个相继的基于珠的固定和洗涤步骤除去了未结合或非特异性结合的蛋白质和未结合的SOMAmer试剂，只留下结合蛋白质靶标的SOMAmer试剂。分离这些剩余的SOMAmer试剂，并在定制安捷伦杂交阵列(custom Agilent hybridizaion array)上同时对每种试剂进行定量。测量的每种SOMAmer的数量与原始样品中的蛋白质浓度在数量上成比例。使用此防御方案收集的Somalogic测量值通过了QC，并且不再随着抗dsDNA优势(prevalence)而增加(图1)。
数据封包(Data packaging)：
开发了数据标准化程序，以确保数据的一致性。以最简化的形式，归一化程序控制阵列间的变化，并分两步进行。第一步使用一组杂交对照序列，在杂交之前引入测定洗脱物，并对每个样品阵列进行独立测量，这校正了对测定读出阶段中引入的数据的任何系统影响。归一化方案的第二步使用给定阵列的所有SOMAmer信号，以允许比较整个板或类似组内的样品。它校正了可能在SOMAscan测定过程中引入的变化以及可能发生的初始样品浓度的自然变化。归一化方法计算每个样品的比例因子，随后将其应用于阵列内适当特征的信号。板比例和校准使用来自每个板上运行的重复对照样品的内源性信号，并用于计算每个板和板内每个序列的比例因子，以控制可能经多次测定运行发生的板变化。
实例2：与儒勒斯贝斯特医药测量值相关的Somalogic测量值
为了鉴定血液蛋白I型IFN活性的相关性，从儒勒斯贝斯特医药(RBM)和SOMAscan平台鉴定了一组蛋白质测量值，这些测量值与血液微阵列和蛋白质测量值中的I型IFN生物学相关。为了鉴定I型IFN依赖性基因表达的蛋白质相关性，鉴定了103种蛋白质，这些蛋白质与I型IFN 21基因特征相关且斯皮尔曼相关性(Spearman Correlation)＞0.3。为了鉴定与IFN依赖性蛋白质流行率相关的蛋白质，使用盲源分离算法、主要组分分析、随后是Promax旋转，以鉴定与I型IFN 21基因特征和多种IFN诱导型趋化因子蛋白质测量值密切相关的评分。155种蛋白质与此评分相关，其中斯皮尔曼(Spearman)R＞0.3。当检查两个蛋白质列表的联合时，发现总计170种蛋白质测量值与I型IFN生物学有关联。
表2：已知具有干扰素诱导型转录物(如在干扰素组数据库(Interferomedatabase)中所公开的)的蛋白质
实例4：通过微阵列和儒勒斯贝斯特医药(RBM)独立确认IFNPS组分
作为这170种蛋白质的实用实例，我们然后着手鉴定可用于生成血液I型IFN活性汇总评分的小子集。我们首先过滤这170种蛋白质以获得来自75种独特蛋白质的、87个蛋白质测量值列表，其中20个来自儒勒斯贝斯特医药平台，67个来自SOMAscan平台，这些蛋白质已知具有干扰素诱导型转录物(如在干扰素组数据库中所公开的)。然后，我们使用LASSO回归来选择SOMAscan测量值的小子集，用作汇总评分。NIH-SLE群组的在2013年和2014年生成的蛋白质测量值用作训练数据，以拟合线性模型。2015年生成的蛋白质测量值用于验证该模型。在5倍交叉验证的10次迭代后，采用I型IFN 21基因特征基于最小化均方误差(MSE)的值来选择包括在LASSO模型中的收缩参数(λ)和IFN21GS的最高皮尔森相关性数目(k)。IFN21GS的最高4种蛋白质相关性的线性组合最佳地预测了训练组的IFN21GS。我们使用普通最小二乘法(OLS)回归重新拟合由4种蛋白质组成的模型，以推导出最终的系数估计值。在拟合线性模型之前，将所有蛋白质测量值进行log2转换，然后在训练组和测试组中按比例放大至各自HD分布的平均值和标准偏差。
实例5：IFNPS与SLE全局疾病活动性(SLEDAI)相关
展示了SLE患者的IFNGS与SLEDAI以及4种蛋白质I型IFN特征与SLEDAI之间的相关性的散点图呈现于图6中。IFNGS和IFNPS的AUC区分了有和无特定SLE症状的SLE患者(图6B)。展示了非淋巴细胞减少性SLE患者和淋巴细胞减少性SLE患者中IFNGS与4种蛋白质I型IFN特征之间的关系的散点图呈现于图6C中。
实例6：在淋巴细胞减少性SLE患者和非淋巴细胞减少性SLE患者中IFNPS均与SLEDAI相关
获得了非淋巴细胞减少性SLE患者和淋巴细胞减少性SLE患者中IFNGS与SLEDAI以及4种蛋白质I型IFN特征与SLEDAI之间的相关性，如图6C所示。
所有统计分析均在R 3.1.1中进行。除非另有说明，否则使用非参数斯皮尔曼相关性计算成对相关性。使用非参数曼-惠特尼(Mann-Whitney)U检验计算成对比较。使用Rglmnet包对LASSO模型进行拟合。
总体而言，在82名SLE患者和48名健康供体的群组中，发现大多数IFNGS测试高的患者(49/55，89％)以及IFNGS测试低的患者亚组(7/27，26％)的蛋白特征高于健康供体(图5)。在淋巴细胞减少性患者和非淋巴细胞减少性患者中，蛋白特征均与全局疾病活动性(群组的中位SLEDAI评分为4)相关(图6)。还观察到与皮肤受累、低补体、抗DNA自身抗体和血小板减少症有显著关联。总之，我们的结果表明，血液来源的蛋白质测量值可以补充经过验证的基因特征，以监测I型IFN活性。
实例7：IFNPS鉴定了具有I型IFN活性证据的新患者子集
在SLE患者中，IFNGS呈双峰分布，并且可用于将患者分为两个亚组：具有高IFNGS(IFNGS-高)的那些和具有低水平(IFNGS-低)的那些。将HD中IFNPS的流行率与患有SLE的IFNGS-高和IFNGS-低的患者的流行率进行了比较。结果发现，所有SLE患者的IFNPS均显著升高。在SLE患者中，68％的患者展现出IFNPS与HD平均值相差＞2个标准偏差(AUC＝0.93，p＜0.001)。令人惊讶的是，IFNGS-低的SLE患者的IFNPS也显著升高(AUC＝0.86，p＜0.001)，并且鉴定了26％的IFNGS-低的SLE患者子集，这些患者同样展现出IFNPS与HD平均值相差＞2个标准偏差(图3)。因此，IFNPS可用于鉴定血液中具有潜在高I型IFN活性和低水平IFN诱导型基因的患者的独特子集。
实例8：IFNPS和IFNGS与SLE的全局疾病活动性相关
对训练组的IFNPS与综合疾病活动性之间的关联进行了表征，以确定IFNPS是否与总体疾病活动性相关。计算了IFNPS和IFNGS与SLE疾病活动性指数(SLEDAI)的斯皮尔曼相关性，这是对跨多个器官系统的SLE疾病活动性的评估。令人惊讶地发现，IFNPS与SLEDAI的斯皮尔曼相关性为0.45(p＜0.001)，而IFNGS展现出与SLEDAI的斯皮尔曼相关性为0.19(p＝0.029)，表明IFNPS可充当SLE综合疾病的有用生物标志物(图6A)。
检查了对SLEDAI各组分呈阳性和阴性的患者的IFNPS和IFNGS的流行率。在出现皮疹、低补体和抗dsDNA自身抗体的患者中，IFNGS和IFNPS均显著升高。血小板减少性SLE患者的IFNPS也显著升高，并且IFNGS展现出类似的趋势。白细胞减少性SLE患者的IFNPS也展现出数值升高(图6B)。在淋巴细胞减少性SLE患者和非淋巴细胞减少性SLE患者中，IFNPS均与SLEDAI显著相关(p＜0.05)，进一步证明该特征反映了对血液成分变化不敏感的组织生物学(图6c)。
为了确定这些发现是否可以在患有中度至重度疾病的患者的独立群组中重现，评估了MUSE群组中淋巴细胞减少性患者和非淋巴细胞减少性患者的IFNPS与SLEDAI综合评分之间的关联。在该群组中，IFNPS与低补体血症、抗dsDNA增加和白细胞减少症之间存在显著关联()。在两名血小板减少性患者中，IFNPS展现出与皮肤红斑狼疮疾病面积和严重程度指数(CLASI)活动性评分呈正相关(斯皮尔曼r＝0.21，p＜0.001)，这是皮肤疾病活动性的一个替代性量度，证实了IFNPS与SLE皮肤受累之间的关联。
总之，IFNPS反映了SLE患者跨多个器官系统的炎症，使IFNPS成为令人惊讶的综合疾病活动性的有用生物标志物。
实例9：IFNPS与I型IFN途径相关
I型和II型IFN在扩增免疫应答方面具有不同的作用，但在细胞中诱导大量重叠的转录变化。此外，II型IFN被I型IFN直接诱导。由于这些原因，在监测人类疾病的同时区分两种类型的应答具有挑战性。为了验证我们鉴定的IFNPS反映的是I型IFN相关生物学而不是II型IFN相关生物学，测量了IFNPS与IFN-γ诱导型基因特征的几种组分(IRF1，CXCL9和SLAMF8、39、41)的转录之间的相关性，并因此发现在SLE或肌炎患者的样品中，IFNPS与这些基因之间没有相关性。相反，IFNPS与I型IFN诱导型基因特征的所有四种组分IFI44L、IFI27、RSAD2和IFI44相关，表明IFNPS是由I型IFN而不是II型IFN直接诱导的。
为了进一步评估IFNPS是否是由I型IFN特异性诱导的，我们研究了IFNPS是否被IFNAR(I型IFN信号传导所必需的受体)的中和所抑制。监测了SLE患者在用阿尼鲁单抗(一种中和IFNAR的单克隆抗体)治疗前后的IFNPS。我们发现，与第1天相比，阿尼鲁单抗300-mg治疗组在第169天和第365天的IFNPS显著降低(p＜0.001)。相反，安慰剂组的IFNPS与基线相比未展现出显著变化(p＞0.05；图7a)。当在阿尼鲁单抗300-mg组和安慰剂组之间进行比较时，IFNPS从第1天到第169天和第365天的变化也很显著(图7b)。因此，在用阿尼鲁单抗中和IFNAR后，IFNPS被特异性抑制，表明IFNPS反映了由I型IFN诱导的生物学。
图1：循环蛋白提供的数据与全血基因表达中发现的数据大不相同。密度图展示了50个HD和143个SLE样品中成对的RBM测量值和HGU133 Plus 2.0测量值的斯皮尔曼相关性。分析限于RBM分析物，其中特定样品组中75％测量值高于LLOQ。使用新的防御方案收集的Somalogic测量值通过了QC，并且不再随着抗dsDNA优势而增加。箱线图展示了1129个蛋白质测量值的全局信号分布，这些蛋白质测量值是使用标准Somalogic方案(A)和防御方案(B)从143个SLE样品和50个HD样品中分离的血清样品生成的。每个样品的最小、第一四分位数、中位数、第三四分位数和最大RFU都显示在每个箱线图中。每个样品的抗dsDNA优势以绿色绘制。C.用于SLE和HD的板中位数归一化的样品特定中位数比例因子。样品比例因子小于0.4的样品表示中位数RFU比板中位数RFU大2.5倍，质量控制失败。
防御方案提高了与儒勒斯贝斯特医药测量值的相关性。密度图展示了从标准方案和防御方案两者生成的50个HD、抗dsDNA-SLE样品和抗dsDNA+SLE样品中成对RBM测量值和Somalogic测量值的斯皮尔曼相关性。相关性分析仅使用特定样品组中75％测量值高于LLOQ的RBM分析物。
大多数分析物展示出高重现性。A.根据防御方案，同一天同一板内(A)和不同天不同板上(B)运行样品的RFU重现性。箱线图表示HD、抗dsDNA-SLE和抗dsDNA+SLE样品的三个重复实验中CV的第10和第90百分位数、四分位数间距和中位数分布。
图2：干扰素蛋白特征(IFNPS)的鉴定。A.维恩(Venn)图展示了选择用于LASSO回归中的特征选择的蛋白质测量值。34个Somalogic蛋白质测量值展示出皮尔森相关性＞0.3(相对于IFNGS)，并且已知通过体外或体内人体实验具有由I型IFN诱导的基因表达。B.通过5倍交叉验证的10次迭代预测的I型IFN蛋白质评分的平均皮尔森相关性，其中IFNGS改变输入到LASSO回归模型的特征数量。λ的最佳值也是通过5倍交叉验证的10次迭代来选择的。特征选择限于与IFNGS具有正独立关联的蛋白质。在拟合LASSO回归模型之前，蛋白质被按比例放大至HD平均值和标准偏差。C.来自4种蛋白特征的回归系数通过普通最小二乘法回归重新拟合到IFNα/β21基因特征。D.散点图展示了4种蛋白质I型IFN特征与IFNGS之间的一致性。使用皮尔森相关性计算R值。
通过微阵列和儒勒斯贝斯特医药(RBM)独立确认IFNPS组分。在独立平台中验证Somalogic测量值的4种蛋白质I型IFN特征的组分。对于特征的每种组分，报告了Somalogic测量值与RBM蛋白质测量值或通过微阵列测量的成对基因表达之间的成对斯皮尔曼相关性。除了Somalogic BLC蛋白质测量值与由HGU133 Plus 2.0微阵列报告的BLC基因表达测量值之间的相关性之外，所有相关性均显著(p＜0.001)。
图3：大多数IFNGS测试高的患者(89％)以及IFNGS测试低的患者亚组(26％)的IFNPS高于健康供体。A.密度图展示了SLE和HD中的21基因IFNα/β特征的流行率。B.HD和SLE患者中的4种蛋白质I型IFN特征。C.HD和SLE患者中的IFNα/β基因特征的流行率，IFNα/β基因特征的流行率可以是低和高的。D.HD和SLE患者中的I型IFN蛋白特征的流行率，IFNα/β基因特征的流行率可以是低和高的。根据曲线下面积(AUC)和曼-惠特尼U检验报告的p值，报告了SLE患者和HD患者的每个组之间的统计学比较。
图6：IFNPS与SLE全局疾病活动性(SLEDAI)相关。散点图展示了SLE患者的IFNGS与SLEDAI(A)以及4种蛋白质I型IFN特征与SLEDAI之间的相关性。B.IFNGS和IFNPS的AUC区分有和无特定SLE症状的SLE患者。白细胞减少症的阈值＜3000个WBC/μl。使用曼-惠特尼U检验报告P值(***p＜0.001，**p＜0.01，*p＜0.05，p＜0.10)。
图6(续)：在淋巴细胞减少性SLE患者和非淋巴细胞减少性SLE患者中IFNPS均与SLEDAI相关。C.散点图展示了非淋巴细胞减少性SLE患者和B.淋巴细胞减少性SLE患者中IFNGS与4种蛋白质I型IFN特征之间的关系。淋巴细胞减少症的阈值＜1000个淋巴细胞/μl。两个特征之间的回归线使用普通最小二乘法回归拟合。使用斯皮尔曼相关性报告相关系数和p值。

Claims (10)

1.用于检测EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达的试剂在制备组合物中的用途，所述组合物用于通过包括以下步骤的方法鉴定适合用抗I型干扰素抗体或抗I型干扰素受体抗体治疗系统性红斑狼疮(SLE)的受试者：检测该受试者的样品中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平的增加，
其中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平的增加是相对于以下水平而言：
a)来自未患有SLE的组织或人的样品中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达的水平，或
b)该受试者的样品中一种或多种对照蛋白质的水平。
2.用于检测EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达的试剂在制备组合物中的用途，所述组合物用于通过包括以下步骤的方法监测或预断受试者的SLE进展：
i)鉴定该受试者的初始样品中的EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平；以及
ii)鉴定该受试者的另一个样品中的EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平；
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平的增加预断疾病进展；或
其中相对于该受试者的该初始样品，该另一个样品中的EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平的降低预断疾病消退。
3.用于检测EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达的试剂在制备组合物中的用途，所述组合物用于通过包括以下步骤的方法鉴定用于治疗SLE的候选治疗剂：
i)鉴定该受试者的初始样品中的EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平；
ii)向该受试者施用该候选治疗剂；
iii)鉴定该受试者的另一个样品中的EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质表达水平；以及
iv)将该受试者的初始样品中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的表达水平与该受试者的另一个样品中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的表达水平进行比较；
其中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的表达水平的变化包含EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的表达水平上调的降低，指示该药剂是候选治疗剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中在SLE相对健康供体(HD)中，EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质水平相对于以下水平而言具有大于0.5的曲线下面积(AUC)：
a.来自未患有SLE的组织或人的样品中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的水平，或
b.该受试者的样品中一种或多种对照蛋白质的水平。
5.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的水平相对于以下水平而言与健康供体平均值有至少一个标准偏差：
a.来自未患有SLE的组织或人的样品中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的水平，或
b.该受试者的样品中一种或多种对照蛋白质的水平。
6.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中BLC、LAG-3和IP-10蛋白质形成独立于EPHB2蛋白质的生物途径的生物途径的一部分。
7.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的水平增加至少10％。
8.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中EPHB2、BLC、LAG-3和IP-10蛋白质的水平的平均值增加至少10％。
9.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中该抗I型干扰素受体抗体是阿尼鲁单抗。
10.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中该抗I型干扰素抗体是西法木单抗。
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