JP2024515446A - アナフィラキシーを処置するためのデバイス - Google Patents
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Abstract
本開示は、有効医薬成分(API)製剤を必要とする患者への吸入による投与に適したAPI製剤を含む定量吸入器(MDI)と、MDIの方法及び使用を提供する。本発明の加圧式定量吸入器は、APIを含む製剤を含有するキャニスタと、約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、を備える。APIは、懸濁液中にあってもよい。また、APIは、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩であってもよい。【選択図】図1
Description
本発明は、アナフィラキシーを処置するためのデバイスに関する。
1.背景
アナフィラキシーは、潜在的に生命を脅かし得る重篤な全身性過敏症反応である。アドレナリンとしても知られるエピネフリンは、アナフィラキシーに対して推奨される第一の処置選択肢である。アナフィラキシーの処置は、血漿及び組織エピネフリン濃度のピークに迅速な達することを目的としたエピネフリンの早期投与に焦点が当てられてきた。現在、アナフィラキシーに最適な第一選択処置は、EpiPen(商標)又は同様の自動注射デバイスを用いた筋肉内注射を介して投与されるエピネフリンである。しかしながら、アレルギー性緊急事態を処置するためのエピネフリンの自己投与のための自己注射器の使用には多くの制限がある。
アナフィラキシーは、潜在的に生命を脅かし得る重篤な全身性過敏症反応である。アドレナリンとしても知られるエピネフリンは、アナフィラキシーに対して推奨される第一の処置選択肢である。アナフィラキシーの処置は、血漿及び組織エピネフリン濃度のピークに迅速な達することを目的としたエピネフリンの早期投与に焦点が当てられてきた。現在、アナフィラキシーに最適な第一選択処置は、EpiPen(商標)又は同様の自動注射デバイスを用いた筋肉内注射を介して投与されるエピネフリンである。しかしながら、アレルギー性緊急事態を処置するためのエピネフリンの自己投与のための自己注射器の使用には多くの制限がある。
主な制限は、患者のコンプライアンスの違反である。自動注射器を携帯する多くの個人は、緊急事態の場合に、例えば、不適切な訓練又は痛みの回避又は費用のため、自動注射器を迅速に使用することができない。これらの要因の全ては、処置の投与に遅延が生じて、この遅延は、アナフィラキシーを首尾よく処置できないという重大な側面である。これは、子供の場合に特に当てはまる。さらに、重篤なアレルギー反応のリスクがある多くの患者は、例えば、費用、供給不足、デバイスサイズ、又は自己満足(complacency)のために、自動注射器を日常的に携帯していない。重度のアレルギー反応に応答して何らかの理由で迅速にエピネフリンを投与できなければ、罹患率又は死亡率の重大なリスクが生じる。
喘息を処置するために吸入によってエピネフリンを送達するための様々なデバイス及び製剤が考案されてきた。1956年に、Riker Laboratories,Inc.は、MEDIHALER-EPITMの商標で販売されているエピネフリンを含有する最初の加圧式定量吸入器(MDI)を販売した。Primatene Mist(商標)及びBronkaid Mist(商標)を含む他の同様の市販のエピネフリン吸入器も、後に市場に出た。歴史的に、そのような吸入器は、典型的には、喘息の急性発作を処置するためにエアロゾル化エピネフリンを迅速に送達するための噴射剤としてクロロフルオロカーボン(CFC)を使用した。しかしながら、モントリオール議定書に基づくCFCの段階的廃止により、2011年後半に、CFCを含むエピネフリンMDIが段階的に廃止されることになった。
近年、Primatene Mist(商標)は、気管支喘息の処置のための市販のMDIとして再び販売されている。Primatene Mist(商標)の新しいバージョンは、CFCよりも環境に優しい噴射剤としてヒドロフルオロアルカン(HFA)を使用しており、特許文献1に記載されている。エピネフリン又はエピネフリン塩粒子を、好ましくは乾燥粉末形態で含有する噴射剤を含まない吸入可能な製剤は、特許文献2に記載されている。
喘息の処置のために設計された特定のエピネフリンMDIデバイスは、アナフィラキシーの治療のためのエピネフリンの循環レベルを達成するために、筋肉内注射の代替として時折採用又は推奨されてきた。しかしながら、以前から知られている吸入可能なエピネフリン系の治療効果は、生命を脅かす状態であるアナフィラキシーの処置のために注射されるエピネフリンの治療効果よりも信頼性が低いとみなされている。吸入可能なエピネフリン系は、注射可能なエピネフリンと臨床的に同等又は優れていることが示されていないため、アナフィラキシーのための安全かつ信頼できる処置として採用されていない。
当該技術分野では、アナフィラキシーを安全かつ効果的に処置するのに適したエピネフリンMDI、及びアナフィラキシーの処置にそれを使用する方法が必要とされている。当該技術分野では、肺及び喉頭咽頭等の治療標的領域への有効医薬成分(API)、例えば、エピネフリンをより迅速に効率よく高い信頼性で送達するために改善されたMDIも必要とされている。
2.概要
本開示は、API(例えば、エピネフリン)製剤を含む定量吸入器(MDI)と、その方法及び使用を記載する。開示されるMDIは、従来のAPI(例えば、エピネフリン)MDIデバイスよりも迅速で、効率的で、信頼性の高い様式で、喉頭及び咽頭(集合的に、「喉頭咽頭」)並びに肺へのAPI(例えば、エピネフリン)の送達を提供する。一態様では、口腔に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の割合が低減する。別の態様では、喉頭咽頭及び肺に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の割合が増加する。さらなる態様では、喉頭咽頭及び肺に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の割合は、定量吸入器が横方向配向又は同軸配向で使用されるかどうかとは比較的無関係である。なおさらなる態様では、API(例えば、エピネフリン)の全身送達は、例えば、自動注射器を介した筋肉内注射等の代替の投与様式の場合よりも、迅速かつ一貫して起こる。したがって、開示されるMDIの使用は、APIの吸入によって処置することができる疾患、障害、又は状態(例えば、アナフィラキシー)の処置に必要な、速度、有効性、及び信頼性を高め、吸入API(例えば、エピネフリン)の投与用量(吸入プルームの計量された体積)の回数及び頻度を低減する。特定の実施形態では、開示されたMDIを介したAPI(例えば、エピネフリン)の経口吸入送達は、治療開始から5分以内、好ましくは4分以内、より好ましくは3分以内、さらにより好ましくは2分以内に急性アレルギー反応(例えば、アナフィラキシー)の症状の解消を提供する。一実施形態では、APIは、対象への投与時に医薬的利益を提供するエピネフリン又はその塩以外の化合物である。好ましくは、その化合物は、懸濁液として存在する。別の実施形態では、APIは、免疫原(例えばワクチン)である。
本開示は、API(例えば、エピネフリン)製剤を含む定量吸入器(MDI)と、その方法及び使用を記載する。開示されるMDIは、従来のAPI(例えば、エピネフリン)MDIデバイスよりも迅速で、効率的で、信頼性の高い様式で、喉頭及び咽頭(集合的に、「喉頭咽頭」)並びに肺へのAPI(例えば、エピネフリン)の送達を提供する。一態様では、口腔に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の割合が低減する。別の態様では、喉頭咽頭及び肺に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の割合が増加する。さらなる態様では、喉頭咽頭及び肺に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の割合は、定量吸入器が横方向配向又は同軸配向で使用されるかどうかとは比較的無関係である。なおさらなる態様では、API(例えば、エピネフリン)の全身送達は、例えば、自動注射器を介した筋肉内注射等の代替の投与様式の場合よりも、迅速かつ一貫して起こる。したがって、開示されるMDIの使用は、APIの吸入によって処置することができる疾患、障害、又は状態(例えば、アナフィラキシー)の処置に必要な、速度、有効性、及び信頼性を高め、吸入API(例えば、エピネフリン)の投与用量(吸入プルームの計量された体積)の回数及び頻度を低減する。特定の実施形態では、開示されたMDIを介したAPI(例えば、エピネフリン)の経口吸入送達は、治療開始から5分以内、好ましくは4分以内、より好ましくは3分以内、さらにより好ましくは2分以内に急性アレルギー反応(例えば、アナフィラキシー)の症状の解消を提供する。一実施形態では、APIは、対象への投与時に医薬的利益を提供するエピネフリン又はその塩以外の化合物である。好ましくは、その化合物は、懸濁液として存在する。別の実施形態では、APIは、免疫原(例えばワクチン)である。
一実施形態では、本開示は、MDIを提供し、このMDIは、
(a)API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)の懸濁液等のAPI(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)を含む製剤(すなわち、「API製剤」)と、
(b)約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、を備える。好ましい実施形態では、MDIは、
(a)API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)を含む製剤を含有するキャニスタと、
(b)約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、を備える。好ましくは、MDIは、加圧式定量吸入器である。
(a)API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)の懸濁液等のAPI(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)を含む製剤(すなわち、「API製剤」)と、
(b)約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、を備える。好ましい実施形態では、MDIは、
(a)API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)を含む製剤を含有するキャニスタと、
(b)約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、を備える。好ましくは、MDIは、加圧式定量吸入器である。
いくつかの態様では、アクチュエータの1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.14mm~約0.31mm、約0.16mm~約0.29mm、約0.18mm~約0.22mm、約0.20mm~約0.25mm、又は約0.21mm~約0.23mmである。他の態様では、アクチュエータの1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.22mmであるか、あるいは0.22mmである。一実施形態では、1つ以上のオリフィスは、円形であり、代替として、1つ以上のオリフィスは、ピーナッツ形、クローバー形、十字形、又はスロット形であってもよい。一実施形態では、アクチュエータは、単一のオリフィスを有する。別の実施形態では、アクチュエータは、複数のオリフィス、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個のオリフィスを有し、それらは、同じ形状を有しても、あるいは上記で指定された形状のような異なる形状の組み合わせを有してもよい。一実施形態では、アクチュエータは、直線状に配置される(例えば、MDIが使用されるときに垂直に整列される)複数のオリフィス(例えば、円形オリフィス)を有する。一実施形態では、アクチュエータは、前述のような有効オリフィス直径と、15~20mm3、好ましくは17~19mm3、最も好ましくは18mm3のサンプ容積、及び/又は0.55~0.75mm、好ましくは0.60~0.70mm、最も好ましくは0.65mmのランド長(すなわち、出口オリフィスのチャネル長)とを有する。具体的な実施形態において、アクチュエータは、Bespak BK632又はBK679アクチュエータの構成(直径0.33mmの単一オリフィス、18mm3のサンプ容積及び0.65mmのランド長を含む)、好ましくは、Bespak BK634又はBK665アクチュエータの構成(直径0.30mmの単一オリフィス、18mm3のサンプ容積及び0.65mmのランド長を含む)、より好ましくはBespak BK638の構成(直径0.25mmの単一オリフィス、18mm3のサンプ容積及び0.65mmのランド長を含む)、最も好ましくは、Bespak BK633又はBK671アクチュエータの構成(直径0.22mmの単一オリフィス、18mm3のサンプ容積及び0.65mmのランド長を含む)を有する。いくつかの実施形態において、アクチュエータは、ユーザに最も近いオリフィスの部分から約1.5~3.5cm、好ましくは約2.0~3.0cm、より好ましくは約2.5cm延在するマウスピースを有する。
他の態様では、本開示の定量吸入器におけるAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、
(a)API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)の懸濁液と、
(b)液化噴射剤(liquefied propellant)と、
(c)共溶媒と、
を含む。
(a)API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)の懸濁液と、
(b)液化噴射剤(liquefied propellant)と、
(c)共溶媒と、
を含む。
いくつかの態様では、共溶媒は、製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約4重量%、約0.1重量%~約3重量%、又は約0.1重量%~約2重量%存在する。好ましい実施形態では、共溶媒は、製剤の総重量に基づいて、約1重量%存在する。他の態様において、共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物である。好ましい実施形態では、共溶媒は、エタノール(好ましくは無水エタノール)である。
いくつかの態様では、液化噴射剤は、製剤の総重量に基づいて、約95重量%~約99.5重量%、約96重量%~約99重量%、又は約97重量%~約99重量%存在する。他の態様では、液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、又はこれらの混合物である。好ましい実施形態では、液化噴射剤は1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)である。
いくつかの態様では、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)の懸濁液は、製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%、約0.1重量%~約0.4重量%、又は約0.1重量%~約0.3重量%存在する。好ましい実施形態では、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的塩)は、懸濁液中にある。いくつかの実施形態において、APIは、エピネフリン遊離塩基である。好ましい実施形態では、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、製剤の総重量に基づいて、0.19重量%の濃度でエピネフリン遊離塩基を含む。
さらなる態様では、本開示のAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、オレイン酸モノ-又はポリ-ソルビタン、オレイン酸、及びレシチンから選択される界面活性剤等の界面活性剤をさらに含んでもよい。好ましい実施形態では、製剤は、ポリソルベート80を含む。さらなる態様では、本開示のAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、チモール、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムから選択される抗酸化剤等の抗酸化剤をさらに含み得る。好ましい実施形態では、製剤は、チモールを含む。好ましくは、製剤は、メタ重亜硫酸塩を含まず、より好ましくは、製剤は、亜硫酸ナトリウムを含まない。
別の実施形態では、本開示は、開示された定量吸入器を使用して、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者に、それを投与する方法、又はAPI(例えば、エピネフリン)を必要とする患者を処置する方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、開示された定量吸入器を使用して、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者を処置するためのAPI(例えば、エピネフリン)の使用を提供する。
別の実施形態では、本開示は、APIを必要とする患者において、APIの吸入によって処置することができる疾患、障害、又は状態(例えば、アナフィラキシー等のアレルギー反応)を処置する方法を提供し、この方法は、開示される定量吸入器を使用して、経口吸入によって治療有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を投与するステップを含む。いくつかの態様では、本開示は、開示された定量吸入器を使用する経口吸入によって、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者におけるアレルギー反応(例えば、アナフィラキシー)を処置するためのAPI(例えば、エピネフリン)の使用を提供する。いくつかの態様では、アレルギー反応(例えば、アナフィラキシー)を処置する方法は、上気道閉塞を処置するか又はその可能性を低減させるステップを含む。他の態様では、定量吸入器は、定量吸入器によって患者の喉頭咽頭及び肺に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の量が、定量吸入器の同軸又は横方向の配向とは比較的無関係である(すなわち、10%未満変化する)という点で、配向と無関係な定量吸入器である。好ましくは、計量吸入器が横方向配向にあるときに、患者の喉頭咽頭及び肺に到達するAPI(例えば、エピネフリン)の送達用量の割合は、計量吸入器が同軸配向にあるときに患者の喉頭咽頭及び肺に到達する送達用量の割合の少なくとも95%である。
別の実施形態では、アレルギー反応(例えば、アナフィラキシー)を有する患者は、患者が治療に対する生理学的応答の主観的認識を経験するまで、250mgのエピネフリンを定期的に(例えば、30~90秒毎に、好ましくは45~75秒毎に、より好ましくは約60秒毎に)与えることによって、開示された定量吸入器を介して経口吸入を投与することによって処置される(例えば、心拍数増加の認識、身体若しくは手の振戦の認識、又は心拍数増加及び身体若しくは手の振戦の両方の認識)。
本開示のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。この目的のために、いくつかの背景情報及び手順をより詳細に記載する様々な参考文献が本明細書に記載され、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
3.図面の簡単な説明
休止位置(パネルA)及び作動位置(パネルB)における加圧式定量吸入器(pMDI)の断面図を提供する。この実施形態におけるMDIは、アクチュエータ1と、アクチュエータオリフィス2と、製剤3と、サンプ4と、キャニスタ5と、計量チャンバ6と、ステム7と、アクチュエータマウスピース8とを備える。矢印9は、デバイスの作動中のキャニスタ5の移動の方向を示し、この移動の結果、アクチュエータオリフィス2を通って計量チャンバ6から製剤3が放出される。
解剖学的領域を示すSectioned Alberta Idealized Throat(S-AIT)デバイスの概略図を提供する。S-AITの頂部は口腔への送達をモデル化し、中央部は喉頭咽頭への送達をモデル化し、底部は上気管への送達をモデル化する。
様々な配向でS-AITに適用された加圧式定量吸入器(pMDI)の概略図を提供する。(a)は、同軸で口腔の後部に向けられた配向で、(b)は、横方向で水平に向けられた配向である。
S-AIT及びフィルタを使用して、pMDIによって送達されるエピネフリンの沈着(depositions)を調査するために使用される実験設定を提供し、フィルタへの送達は、肺への送達をモデル化する。
30L/分の吸入流速での同軸挿入角度での、異なるアクチュエータオリフィス直径に対する関心領域におけるエピネフリンの沈着を提供する。(a)は、各領域から回収された沈着の比較を示し、(b)は、アクチュエータオリフィス直径と各関心領域における沈着との間の関数関係を示す。エラーバーは、標準偏差を示す(n=5)。RD=回収用量(recovered dose)。
30L/分の吸入流速での横方向挿入角度での、異なるアクチュエータオリフィス直径に対する関心領域におけるエピネフリンの沈着を提供する。(a)は、各領域から回収された沈着の比較を示し、(b)は、アクチュエータオリフィス直径と各関心領域における沈着との間の関数関係を示す。エラーバーは、標準偏差を示す(n=5)。RD=回収用量。
(a)口腔、(b)喉頭咽頭、(c)上気管、及び(d)フィルタにおける各オリフィス直径に対して同軸及び横方向挿入角度で得られた沈着の比較を、回収された用量のパーセントとして表して、提供する。エラーバーは、標準偏差を示す(n=5)。RD=回収用量。
30L/分の吸入流速での各オリフィス直径に対して同軸及び横方向挿入角度で得られた標的領域への総送達(喉頭及びフィルタにおける沈着の合計として取得される)を、回収された用量のパーセントとして表して、提供する。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
同軸挿入角度及び0.22mmのアクチュエータオリフィスを有する関心流速にわたる関心領域におけるエピネフリンの沈着を提供する。(a)は各領域から回収された沈着の比較を示し、(b)は各関心領域における流速と沈着との間の関数関係を示す。エラーバーは、標準偏差を示す(n=5)。RD=回収用量。
横方向の挿入角度及び0.22mmのアクチュエータオリフィスを有する関心流速にわたる関心領域におけるエピネフリンの沈着を提供する。(a)は各領域から回収された沈着の比較を示し、(b)は各関心領域における流速と沈着との間の関数関係を示す。エラーバーは、標準偏差を示す(n=5)。RD=回収用量。
(a)口腔、(b)喉頭咽頭、(c)上気管、及び(d)フィルタにおける関心流速での0.22mmアクチュエータオリフィスの同軸及び横方向の挿入角度で得られた沈着の比較を、回収された用量のパーセントとして表して、提供する。エラーバーは、標準偏差を示す(n=5)。RD=回収用量。
0.22mm直径のオリフィスに対して同軸及び横方向の挿入角度で得られた関心流速にわたる標的領域への総送達(喉頭咽頭及びフィルタにおける沈着の合計としてとられる)を、回収された用量のパーセントとして表して、提供する。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
10L/分での関心領域における市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ及び0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られた沈着の比較を提供する。RD=回収用量。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
30L/分での関心領域における市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ及び0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られた沈着の比較を提供する。RD=回収用量。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
60L/分での関心領域における市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ及び0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られた沈着の比較を提供する。RD=回収用量。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
100L/分での関心領域における市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ及び0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られた沈着の比較を提供する。RD=回収用量。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ対0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られた喉頭咽頭沈着を、試験した全ての流速にわたって提供する。同軸配向角度及び横方向配向角度の両方におけるデータは、両方の配向にわたる平均値とともに提示される。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ対0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られたフィルタ沈着を、試験した全ての流速にわたって提供する。同軸配向角度及び横方向配向角度の両方におけるデータは、両方の配向にわたる平均値とともに提示される。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータ対0.22mmオリフィス直径アクチュエータを用いて得られた喉頭咽頭とフィルタ沈着との組み合わせを、試験した全ての流速にわたって提供する。同軸配向角度及び横方向配向角度の両方におけるデータは、両方の配向にわたる平均値とともに提示される。エラーバーは、標準偏差を示す。RD=回収用量。
切断されていない成人用Alberta Idealized Throatの下流に配置された次世代インパクタを用いて粒径分布を測定するために使用される実験設定を提供する。
Bespak BK633アクチュエータのいくつかの図(パネルA~E)を示す。
4.詳細な説明
4.1.定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、特段の指示がない限り、以下の用語及び略語は、示される意味を有する。
4.1.定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、特段の指示がない限り、以下の用語及び略語は、示される意味を有する。
「約」は、本明細書で使用される場合、記載された数又は範囲の10%以内にある値を意味する。
「有効医薬成分」(「API」)は、本明細書で使用される場合、薬学的効果を有する任意の天然又は合成化学物質又は生物学的物質を含む、化学的、生物学的又は医薬的実体である。典型的なAPIには、抗体、抗原、生物学的物質、化学物質、薬物、酵素、ホルモン、免疫原、プローブ、トレーサー、核酸、ペプチド、タンパク質、選択的毒素及び毒素が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、APIは、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、APIは、対象への投与時に医薬的利益を提供するエピネフリン又はその塩以外の化合物であり、好ましくは、化合物は懸濁液として存在する。さらなる実施形態では、APIは免疫原(例えば、ワクチン)である。
「API製剤」は、本明細書で使用される場合、APIを含む製剤を指す。
「有効直径」は、本明細書で使用される場合、オリフィスの中心軸に垂直な平面における各オリフィスの最も狭い部分で決定される、オリフィスの面積(アクチュエータが単一のオリフィスを有する場合)に等しい面積、又はオリフィスの面積の合計(アクチュエータが複数のオリフィスを有する場合)に等しい面積を有する円の直径を意味する。単一のオリフィスを有するアクチュエータの場合、オリフィスの有効直径(Deff)は、Deff=2√(面積/π)として計算することができ、複数のオリフィスを有するアクチュエータの場合、オリフィスの有効直径は、Deff=2√(面積/π)として計算することができる。
本明細書で使用される「エピネフリン」は、アドレナリンとしても知られており、以下の式
を有する化合物を意味し、その名称は4-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)ベンゼン-1,2-ジオールである。本明細書で使用されるエピネフリンは、天然源から、例えば、動物の副腎等から得ることができ、又は例えば、ピロカテコールから合成的に生成することができる。エピネフリンは、キラル分子である。開示されるエピネフリン製剤は、エピネフリンの(L)-若しくは(D)-立体異性体、又はエピネフリンの薬学的に許容される塩、又はそのような立体異性体の混合物(例えば、光学活性混合物又はラセミ混合物)を含んでもよい。好ましくは、開示されるエピネフリン製剤は、エピネフリン又は(L)-異性体を実質的に含むエピネフリンの薬学的に許容される塩を含有し、例えば、エピネフリンの少なくとも約70、80、90、又は95%が(L)-異性体である。エピネフリン又はエピネフリンの薬学的に許容される塩は、本明細書中に記載されるデバイス及び方法及び使用において使用される。
「エピネフリン製剤」は、本明細書で使用される場合、エピネフリン又はエピネフリンの薬学的に許容される塩を含む製剤を意味する。
「喉頭咽頭」及び「喉頭咽頭送達」は、本明細書で使用される場合、それぞれ、集合的に喉頭及び咽頭を意味し、喉頭と咽頭との組み合わせへの送達を意味する。
「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒト患者を意味する。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトの組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益/リスク比に相応する塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に許容される塩をJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19に詳細に記載している。エピネフリンの薬学的に許容される塩には、適切な無機酸及び有機酸に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸とで、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸とで、あるいは当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホレート、カンファースルホン酸塩、シトレート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルフェート、エタンスルホン酸塩、ホルメート、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ラクトビオン酸塩、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルファート、リンゴ酸塩、マレエート、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ニトレート、オレイン酸、オキサレート、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸、コハク酸、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカ酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
、「Sectioned Alberta Idealized Throat(セクション化アルベルタ理想化喉)」(S-AIT)は、本明細書で使用される場合、図2に示す寸法を有するセクションに分割される大人用Alberta Idealized Throatを意味する。大人用Alberta Idealized Throatは、Copley Scientific Ltd.(英国ノッティンガム)から市販されている(カタログ番号8511)。AITは、患者における沈着パターンを予測するヒトの喉の生理学的に代表的なモデルであることが示されている。McShane et al.,Pulm.Pharmacol.& Therapeutics 50:72-79(2018)、Sheth et al.,Inti.J. Pharmaceutics 528:360~371(2017)、Weers et al., J. Aerosol Med. and Pulmonary Drug Delivery 28: 1-13(2015)。
「実質的に乾燥した」とは、本明細書で使用される場合、約10重量%以下の液体を含有することを意味する。好ましくは、開示されるエピネフリン粒子は、約10重量%以下の液体を含有し、例えば、粒子は、粒子の総重量に基づいて、約1重量%~約8重量%を、約2重量%~約6重量%、又は約2重量%~約5重量%の液体を含有することができる。
「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、ヒト対象において、記載の疾患、障害、若しくは状態を処置するのに十分であるか、又は疾患、障害、若しくは状態、又は疾患、障害、若しくは状態の根底にある1つ以上の機序に対して所望の記載の効果を有するのに十分であるAPI(例えば、エピネフリン又はその治療的に許容される塩)の量を意味する。特定の実施形態では、エピネフリンがアナフィラキシーの処置のために投与される場合、治療有効量は、ヒトへの投与時に、ヒトにおけるアナフィラキシーを処置若しくは改善若しくは予防するか、又はアナフィラキシーを有するヒトにおいて検出可能な治療効果若しくは予防効果を示すエピネフリンの量を意味する。
「処置(treatment)」は、本明細書で使用される場合、ヒト対象において、示される疾患、障害若しくは状態又は前記疾患、障害若しくは状態の1つ以上の根底にある機序を改善する(疾患、障害若しくは状態の進行を遅延又は停止させることを含む)API(例えば、エピネフリン)の投与に関連する治療適用を意味する。特定の実施形態では、エピネフリンがアナフィラキシーの処置のために投与される場合、処置は、アナフィラキシーの進行を遅延又は停止させるための治療的適用、アレルゲンへの潜在的な曝露後のアナフィラキシーの発症を予防するための予防的適用、及び/又はアナフィラキシーの逆転を意味する。
4.2.詳細な説明
アナフィラキシーは、しばしば、重篤かつ急性の多系統アレルギー反応として現れ、典型的には、アレルゲンに対する細胞応答によって誘発される。アナフィラキシーは、しばしば、緊急治療室での処置を必要とし、適切にかつ迅速に処置されない場合、死をもたらし得る。米国におけるアレルギー反応の数は徐々に増加しているので、アナフィラキシーの発生率も増加すると予想される。アナフィラキシーの発作は、皮膚又は他の組織の腫脹によって顕在化する血管浮腫、咽頭及び/又は喉頭の腫脹から生じる上気道閉塞、ならびに気管支収縮から生じる下気道閉塞を含み得る。アナフィラキシーは、低血圧を引き起こし、アナフィラキシーショックを引き起こすこともある。
アナフィラキシーは、しばしば、重篤かつ急性の多系統アレルギー反応として現れ、典型的には、アレルゲンに対する細胞応答によって誘発される。アナフィラキシーは、しばしば、緊急治療室での処置を必要とし、適切にかつ迅速に処置されない場合、死をもたらし得る。米国におけるアレルギー反応の数は徐々に増加しているので、アナフィラキシーの発生率も増加すると予想される。アナフィラキシーの発作は、皮膚又は他の組織の腫脹によって顕在化する血管浮腫、咽頭及び/又は喉頭の腫脹から生じる上気道閉塞、ならびに気管支収縮から生じる下気道閉塞を含み得る。アナフィラキシーは、低血圧を引き起こし、アナフィラキシーショックを引き起こすこともある。
一実施形態では、本開示は、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含み、吸入による投与を必要とする患者、例えば、アナフィラキシーに罹患している患者への投与に適した製剤を含有する定量吸入器(MDI)、例えば、加圧MDIを提供する。本開示において使用される製剤は、市販のMDI、例えばMDI Primatene Mist(商標)(HFA)及び当技術分野において開示されている他のMDI(例えば、特許文献3)において見出されるエピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を含む。開示されるMDIは、また、約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータを含む。いくつかの実施形態では、開示されるアクチュエータを含むMDIは、口腔へのエピネフリンの無駄な送達を低減し、喉頭、咽頭、及び肺等の標的領域へのエピネフリンの送達を増加させる。したがって、約0.12mm~約0.33mm(例えば、0.22mm)の有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有する開示されるアクチュエータを有する開示されるMDIによって、(例えば、アナフィラキシーを処置するのに)エピネフリンを必要とする患者を処置するために必要な投与用量(例えば、エピネフリンの計量された体積)の数が減少する。喉頭及び咽頭へのエピネフリンの送達は、アナフィラキシーに罹患している患者における上気道閉塞の処置又はその可能性の低減に有益である。肺へのエピネフリンの送達は、気管支痙攣及び肺浮腫等のアナフィラキシーの肺症状の処置と、エピネフリンの迅速な吸収及び全身送達の達成との両方に有益である。口腔へのエピネフリンの送達は、口腔内で吸収される表面積が小さいために、口腔がアナフィラキシー(又は喘息等の状態)の処置のための標的領域ではないという点で無駄があり、その結果、全身送達が限定的で遅くなる。さらに、エピネフリンを口腔へ送達すると、不快な味が生じることが多く、吸入によるエピネフリンの使用を妨げる可能性がある。いくつかの実施形態では、開示されるMDIは、エピネフリンの用量が投与されるときに、エピネフリンのこれらの標的領域への送達をMDIの横方向又は同軸配向にあまり依存しないようにすること、又は比較的独立させるようにすることによって、喉頭、咽頭及び肺へのエピネフリンのより信頼できる送達を提供する。いくつかの実施形態では、開示されるMDIは、MDI挿入角度の影響を低減するという利益を提供し、それによって、かさばり、煩わしいマウスピースアダプタ(例えば、スペーサ又は保持チャンバ)の必要性を排除するので、開示されるMDIは、アナフィラキシーのリスクのある患者による携行がより容易になり、かつアナフィラキシーを処置するための標的領域にエピネフリンを確実に送達することができる。
本発明による、狭い有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと組み合わせたエピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含む懸濁液を含有するMDIの使用は、推奨回数を超える用量を送達した後に、アクチュエータオリフィスの目詰まりをもたらす可能性が高い。いくつかの実施形態では、例えば、MDIが緊急使用に適した限定用量MDIの場合、MDIは、最大5回の吸入用量、最大10回の吸入用量、最大15回の吸入用量、最大20回の吸入用量、最大25回の吸入用量、最大30回の吸入用量、最大35回の吸入用量、最大40回の吸入用量、最大45回の吸入用量、又は最大50回の吸入用量を提供する。このような限定用量MDIは、アクチュエータオリフィスを詰まらせることなく(例えば、アナフィラキシーの処置のために)エピネフリンを必要とする患者に短期処置を送達するように適合され、好ましくは、推奨される用量数を示す説明書が携行又は添付される。
開示されるエピネフリン製剤は、MDIからのエアロゾル送達に適した加圧懸濁製剤を含む懸濁製剤として提供されてもよい。特定の例において、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩の懸濁液は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤等の液化噴射剤及び本明細書に記載の共溶媒中に懸濁されたエピネフリン粒子を含む。特定の態様では、共溶媒は、約0.1重量%~約4重量%の範囲の量で製剤中に存在する。本明細書に開示されるMDIに含まれる共溶媒の濃度は、微粒子中のエピネフリンのエアロゾル化プルーム又はミストの形成を促進し、このことは、口腔から喉頭腔へのエピネフリンの送達をさらに増加させ、それによって肺へのエピネフリンの送達を増加させる。
いかなる特定の理論にも限定されることなく、開示されるアクチュエータオリフィス直径及び共溶媒濃度は、それぞれ個々に又は組み合わせて、喉頭、咽頭及び肺の治療領域へのエピネフリンの送達を増加させ、治療結果を達成するために投与される必要がある用量(例えば、吸入プルームの計量された体積)の数を減少させる、前述の性能特性をMDIに提供する。
4.2.1.定量吸入器(MDI)
いくつかの実施形態において、MDIは、より小さいアクチュエータオリフィスを置換することによって改変される、Amphastar Pharmaceuticalsの子会社であるArmstrong Pharmaceuticals,Inc.から入手可能なMDI Primatene Mist(商標)(HFA)等の市販のMDIである。いくつかの実施形態において、MDIは、特許文献3に開示され、より小さいアクチュエータオリフィスを置換することによって改変されたMDIである。開示されるMDIは、好ましくは、圧力定量吸入器である。特定の実施形態において、MDIは、約0.12mm~約0.33mm、約0.14mm~約0.33mm、約0.16mm~約0.29mm、約0.18mm~約0.27mm、約0.20mm~約0.25mm、又は約0.21mm~約0.23mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータを備える。特定の実施形態では、アクチュエータオリフィスは、約0.22mmの有効直径を有する。特定の実施形態では、アクチュエータオリフィスは、0.22mmの有効直径を有する。いくつかの実施形態において、開示されるMDIは、配向独立MDIであり、これは、MDI挿入角度の影響を低減するという利益を提供し、それによって、かさばり、煩わしいマウスピースアダプタの必要性を排除する。
いくつかの実施形態において、MDIは、より小さいアクチュエータオリフィスを置換することによって改変される、Amphastar Pharmaceuticalsの子会社であるArmstrong Pharmaceuticals,Inc.から入手可能なMDI Primatene Mist(商標)(HFA)等の市販のMDIである。いくつかの実施形態において、MDIは、特許文献3に開示され、より小さいアクチュエータオリフィスを置換することによって改変されたMDIである。開示されるMDIは、好ましくは、圧力定量吸入器である。特定の実施形態において、MDIは、約0.12mm~約0.33mm、約0.14mm~約0.33mm、約0.16mm~約0.29mm、約0.18mm~約0.27mm、約0.20mm~約0.25mm、又は約0.21mm~約0.23mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータを備える。特定の実施形態では、アクチュエータオリフィスは、約0.22mmの有効直径を有する。特定の実施形態では、アクチュエータオリフィスは、0.22mmの有効直径を有する。いくつかの実施形態において、開示されるMDIは、配向独立MDIであり、これは、MDI挿入角度の影響を低減するという利益を提供し、それによって、かさばり、煩わしいマウスピースアダプタの必要性を排除する。
4.2.2.API製剤
本開示の治療製剤は、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)(すなわち、「API製剤」)を、好ましくは懸濁液として含む。API(例えば、エピネフリン又はその塩)は、1つ以上の計量された容量のAPI(例えば、エピネフリン)を肺に送達することによって意図される治療作用を発揮するのに有効な量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)は、製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%、約0.1重量%~約0.4重量%、約0.2重量%~約0.5重量%、又は約0.2重量%~約0.4重量%存在する。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)は、製剤の総重量に基づいて、約0.10重量%、約0.11重量%、約0.12重量%、約0.13重量%、約0.14重量%、約0.15重量%、約0.16重量%、約0.17重量%、約0.18重量%、約0.19重量%、約0.20重量%、約0.21重量%、約0.22重量%、約0.23重量%、約0.24重量%、約0.25重量%、約0.26重量%、約0.27重量%、約0.28重量%、約0.29重量%、約0.30重量%、約0.31重量%、約0.32重量%、約0.33重量%、約0.34重量%、約0.35重量%、約0.36重量%、約0.37重量%、約0.38重量%、約0.39重量%、約0.40重量%、約0.41重量%、約0.42重量%、約0.43重量%、約0.44重量%、約0.45重量%、約0.46重量%、約0.47重量%、約0.48重量%、又は約0.49重量%存在する。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)を含む製剤を含有するMDIは、有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を単回吸入用量で患者に送達することができる。単回吸入で送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の用量は、約50μg~数100mGの範囲であり得る。例えば、本MDIを使用して単回吸入で送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の用量は、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、又は約500μgであってもよく、又は、本MDIを使用して単回吸入で送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の用量は、約0.5、1、1.5、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、40、50、100、150、200、250、又は約300mgであってもよい。
本開示の治療製剤は、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)(すなわち、「API製剤」)を、好ましくは懸濁液として含む。API(例えば、エピネフリン又はその塩)は、1つ以上の計量された容量のAPI(例えば、エピネフリン)を肺に送達することによって意図される治療作用を発揮するのに有効な量で製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)は、製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%、約0.1重量%~約0.4重量%、約0.2重量%~約0.5重量%、又は約0.2重量%~約0.4重量%存在する。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)は、製剤の総重量に基づいて、約0.10重量%、約0.11重量%、約0.12重量%、約0.13重量%、約0.14重量%、約0.15重量%、約0.16重量%、約0.17重量%、約0.18重量%、約0.19重量%、約0.20重量%、約0.21重量%、約0.22重量%、約0.23重量%、約0.24重量%、約0.25重量%、約0.26重量%、約0.27重量%、約0.28重量%、約0.29重量%、約0.30重量%、約0.31重量%、約0.32重量%、約0.33重量%、約0.34重量%、約0.35重量%、約0.36重量%、約0.37重量%、約0.38重量%、約0.39重量%、約0.40重量%、約0.41重量%、約0.42重量%、約0.43重量%、約0.44重量%、約0.45重量%、約0.46重量%、約0.47重量%、約0.48重量%、又は約0.49重量%存在する。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)を含む製剤を含有するMDIは、有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を単回吸入用量で患者に送達することができる。単回吸入で送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の用量は、約50μg~数100mGの範囲であり得る。例えば、本MDIを使用して単回吸入で送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の用量は、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、又は約500μgであってもよく、又は、本MDIを使用して単回吸入で送達されるAPI(例えば、エピネフリン)の用量は、約0.5、1、1.5、2、2.5、5、7.5、10、15、20、25、30、40、50、100、150、200、250、又は約300mgであってもよい。
開示されるエピネフリン製剤は、エピネフリン塩酸塩又はエピネフリン酒石酸水素塩を含むが、これらに限定されないエピネフリンの薬学的に許容される塩を含むことができる。あるいは、エピネフリン製剤は、エピネフリン遊離塩基を含んでもよい。いくつかの実施形態において、製剤中のエピネフリンは、エピネフリン遊離塩基からなる。開示されるエピネフリン製剤は、また、エピネフリンの2つ以上の形態の混合物を含んでもよい。開示されるエピネフリン製剤は、また、エピネフリンの1つ以上の誘導体又は類似体を含んでもよい。誘導体又は類似体は、天然源又は合成経路から取得してもよい。エピネフリンの誘導体又は類似体の例としては、フェニルエピネフリン及びノルエピネフリンが含まれるが、これらに限定されない。
開示されるAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、好ましくは、粒子形態のAPI(例えば、エピネフリン)を含有する。粒子形態のAPI(例えば、エピネフリン)を含む開示されるAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、好ましくは生体適合性であり、任意選択でAPI(例えば、エピネフリン)の送達速度に影響を及ぼすことができる。いくつかの実施形態において、粒子形態(例えば、エピネフリン遊離塩基)のAPI(例えば、エピネフリン)は、微粉化される。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)は、1μm~5μm、好ましくは約2μmの中央値直径(例えば、空気力学的質量中央値直径)を有し、任意選択で1~2、好ましくは1.5~1.6の幾何標準偏差を有する粒子の形態で存在する。いくつかの実施形態において、粒子形態のAPI(例えば、エピネフリン)は、噴霧乾燥によって得られる。
API(例えば、エピネフリン)に加えて、API(例えば、エピネフリン)製剤は、様々な薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)製剤は、API(例えば、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩)及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。無機材料及び有機材料の両方を使用することができる。好適な材料には、脂質、リン脂質、脂肪酸、無機塩、カルボン酸、アミノ酸、炭水化物、酒石酸塩、及び様々な糖が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)粒子は、本質的又は実質的に液体を含まず、すなわち、粒子は、実質的に乾燥している。
本開示のAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、好ましくは、API(例えば、エピネフリン)を肺に送達するためのエネルギー源として液化噴射剤を含む。液化噴射剤は、HFA-134aとしても知られる1,1,1,2-テトラフルオロエタン、HFA-227としても知られる1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、HFA-152aとしても知られる1,1-ジフルオロエタン、及びHFO-1234ze(E)としても知られる1,3,3,3-テトラフルオロプロペン、又はこれらの混合物から選択されるヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤であり得る。いくつかの実施形態において、ヒドロフルオロアルカン噴射剤は、HFA-134aである。いくつかの実施形態において、液化噴射剤(例えば、HFA-134a)は、製剤の総重量に基づいて、約95重量%~約99.5重量%、約96重量%~約99重量%、又は約97重量%~約99重量%存在する。特定の実施形態では、液化噴射剤は、製剤の総重量に基づいて、約97重量%、98重量%、又は99重量%、特に約98重量%~約99重量%存在する。
いくつかの実施形態において、本開示の(又は、共溶媒が存在する場合、噴射剤-共溶媒混合物の)液化噴射剤は、20℃で約3バール~約6バール(絶対)の蒸気圧を有する。より具体的な代表的な蒸気圧には、20℃で約3.1バール、約3.2バール、約3.3バール、約3.4バール、約3.5バール、約3.6バール、約3.7バール、約3.8バール、約3.9バール、約4.0バール、約4.1バール、約4.2バール、約4.3バール、約4.4バール、約4.5バール、約4.6バール、約4.7バール、約4.8バール、約4.9バール、約5.0バール、約5.1バール、約5.2バール、約5.3バール、約5.4バール、約5.5バール、20℃で約5.6バール、約5.7バール、約5.8バール、又は約5.9バール(絶対)、又は前述の蒸気圧のうちの2つを終点として使用することによって生成される蒸気圧の任意の範囲が含まれる。いくつかの態様では、液化噴射剤は、20℃で約3.7バール~約4.1バール、又は約5.5バール~約5.9バール、最も好ましくは約5.7バール(絶対)の蒸気圧を有する。
いくつかの実施形態において、液化噴射剤(又は、共溶媒が存在する場合、噴射剤-共溶媒混合物)の表面張力は、20℃で約6mN/m~約9mN/mである。より具体的な代表的な表面張力には、20℃で、約6.1mN/m、約6.2mN/m、約6.3mN/m、約6.4mN/m、約6.5mN/m、約6.6mN/m、約6.7mN/m、約6.8mN/m、約6.9mN/m、約7.0mN/m、約7.1mN/m、約7.2mN/m、約7.3mN/m、約7.4mN/m、約7.5mN/m、約7.6mN/m、約7.7mN/m、約7.8mN/m、約7.9mN/m、約8.0mN/m、約8.1mN/m、約8.2mN/m、約8.3mN/m、約8.4mN/m、約8.5mN/m、約8.6mN/m、約8.7mN/m、約8.8mN/m、又は約8.9mN/m、あるいは前述の表面張力の2つを終点として使用することによって作り出される任意の範囲の表面張力が含まれる。いくつかの態様では、液化噴射剤(又は、共溶媒が存在する場合、噴射剤-共溶媒混合物)の表面張力は、20℃で約6.8mN/m~約7.2mN/m又は約8.5mN/m~約8.9mN/mの表面張力を有する。
共溶媒は、好ましくは、API(例えば、エピネフリン)の分散特性を改善し、また、存在し得る任意の界面活性剤の可溶化を助けるために、本開示のAPI(例えば、エピネフリン)製剤中に含まれる。ある特定の態様では、共溶媒は、送達時に肺の治療領域に到達することができる微粒子中のAPI(例えば、エピネフリン)のエアロゾル化プルーム又はミストの形成を促進する。いくつかの実施形態において、製剤中で利用される共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等、又はこれらの混合物から選択することができる。特定の実施形態では、共溶媒は、エタノールである。共溶媒(例えば、エタノール)は、製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約4重量%、約0.1重量%~約3重量%、又は約0.1重量%~約2重量%の範囲の量で製剤中に存在することができる。特定の実施形態では、共溶媒(例えば、エタノール)は、製剤の総重量に基づいて、約0.5重量%、約1重量%、又は約1.5重量%存在する。いくつかの実施形態において、共溶媒(例えば、エタノール)は、製剤の総重量に基づいて、0.60重量%、0.61重量%、0.62重量%、0.63重量%、0.64重量%、0.65重量%、0.66重量%、0.67重量%、0.68重量%、0.69重量%、0.70重量%、0.71重量%、0.72重量%、0.73重量%、0.74重量%、0.75重量%、0.76重量%、0.77重量%、0.78重量%、0.79重量%、0.80重量%、0.81重量%、0.82重量%、0.83重量%、0.84重量%、0.85重量%、0.86重量%、0.87重量%、0.88重量%、0.89重量%、0.90重量%、0.91重量%、0.92重量%、0.93重量%、0.94重量%、0.95重量%、0.96重量%、0.97重量%、0.98重量%、0.99重量%、1.00重量%、1.01重量%、1.02重量%、1.03重量%、1.04重量%、1.05重量%、1.06重量%、1.07重量%、1.08重量%、1.09重量%、1.10重量%、1.11重量%、1.12重量%、1.13重量%、1.14重量%、1.15重量%、1.16重量%、1.17重量%、1.18重量%、1.19重量%、1.20重量%、1.21重量%、1.22重量%、1.23重量%、1.24重量%、1.25重量%、1.26重量%、1.27重量%、1.28重量%、1.29重量%、1.30重量%、1.31重量%、1.32重量%、1.33重量%、1.34重量%、1.35重量%、1.36重量%、1.37重量%、1.38重量%、1.39重量%、又は1.40重量%存在する。特定の態様では、共溶媒(例えば、エタノール)は、製剤の総重量に基づいて約1.00重量%存在する。
特定の実施形態では、本開示に開示されるAPI(例えば、エピネフリン)製剤は、金属容器及びバルブの使用を可能にする中性pHを有し、これにより、壊れたガラス又は爆発性容器等のあらゆる潜在的に安全でない事象を排除することができ、コスト削減及び容易な製造を実現する。
いくつかの実施形態において、界面活性剤をAPI(例えば、エピネフリン)製剤に添加して、懸濁特性を改善することができる。界面活性剤は、オレイン酸、レシチン、及びソルビタンオレエート、例えば、ソルビタンモノオレエート及びソルビタントリオレエートから選択することができる。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート80等のオレイン酸ソルビタンである。界面活性剤は、製剤の物理的安定性を改善し、API(例えば、エピネフリン)粒子をコーティングすることによってMDIからの医薬品の一貫した送達を確実にするために製剤中に含まれ、このことは、次いで、粒子の凝集を防止し、容器壁への粒子の接着を防止し、MDI中の弁構成要素に潤滑を提供する。特定の実施形態では、界面活性剤(例えば、ポリソルベート80)は、製剤の総重量の0.05重量%未満、0.03重量%未満、特に約0.02重量%存在する。
いくつかの実施形態において、抗酸化剤をAPI(例えば、エピネフリン)製剤に添加してもよい。抗酸化剤は、API(例えば、エピネフリン)の酸化を防止し、それによって製剤中のAPI(例えば、エピネフリン)の安定性を高める。いくつかの態様では、抗酸化剤は、製剤中に可溶性である。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、チモール、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、及びメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される。特定の実施形態では、抗酸化剤は、チモールである。特定の実施形態では、抗酸化剤(例えば、チモール)は、製剤の総重量の0.05重量%未満、0.03%未満、0.02重量%未満、特に約0.01重量%存在する。
いくつかの実施形態に、本開示のエピネフリン製剤は、エピネフリン、HFA-134a、エタノール、ポリソルベート80、及びチモールを含む。いくつかの実施形態において、エピネフリン製剤は、製剤の総重量に基づいて、0.19~0.48重量%のエピネフリン、98.49~98.78重量%のHFA-134a、1重量%のエタノール、0.02重量%のポリソルベート80、及び0.02重量%のチモールを含む。いくつかの実施形態において、エピネフリン製剤は、製剤の総重量に基づいて、0.19重量%のエピネフリン、98.78重量%のHFA-134a、1重量%のエタノール、0.02重量%のポリソルベート80、及び0.01重量%のチモールを含む。いくつかの実施形態において、エピネフリン製剤は、製剤の総重量に基づいて、0.27重量%のエピネフリン、98.70重量%のHFA-134a、1重量%のエタノール、0.02重量%のポリソルベート80、及び0.01重量%のチモールを含む。いくつかの実施形態において、エピネフリン製剤は、製剤の総重量に基づいて、0.35重量%のエピネフリン、98.62重量%のHFA-134a、1重量%のエタノール、0.02重量%のポリソルベート80、及び0.01重量%のチモールを含む。いくつかの実施形態において、エピネフリン製剤は、製剤の総重量に基づいて、0.48重量%のエピネフリン、98.49重量%のHFA-134a、1重量%のエタノール、0.02重量%のポリソルベート80、及び0.01重量%のチモールを含む。
4.2.3.処置方法
また、開示されるMDIを使用する処置及び使用の方法も本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、開示されるMDIを使用して、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者に、それを投与する方法が提供される。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)であって、開示されるMDIを使用して、それを必要とする患者に使用するためのAPI(例えば、エピネフリン)が提供される。他の実施形態において、開示されるMDIを使用して、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)であって、開示されるMDIを使用して、それを必要とする患者を処置する際に使用するためのAPI(例えば、エピネフリン)が提供される。さらに、アレルギー反応に対するレスキュー療法を必要とする患者を処置するための方法が企図される。したがって、別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者においてアレルギー反応を処置する方法であって、開示されるMDIを使用して、治療有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を投与するステップを含む、方法を提供することである。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)であって、それを必要とする患者における急性アレルギー反応の処置に使用するためのAPI(例えば、エピネフリン)であって、開示されたMDIを使用して治療有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を投与することを含む、APIが提供される。いくつかの実施形態において、急性アレルギー反応は、世界アレルギー機構皮下免疫療法全身反応等級付けシステム(「WAO等級付けシステム」)によって決定されるグレード1以上である。(Cox L.et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2010) 125(3):569-74)。別の実施形態では、急性アレルギー反応は、WAO等級付けシステムによって決定されるグレード2以上である。さらなる実施形態では、急性アレルギー反応は、WAO等級付けシステムによって決定されるグレード3以上である。好ましい実施形態では、患者は、アナフィラキシーについて処置される。
また、開示されるMDIを使用する処置及び使用の方法も本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、開示されるMDIを使用して、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者に、それを投与する方法が提供される。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)であって、開示されるMDIを使用して、それを必要とする患者に使用するためのAPI(例えば、エピネフリン)が提供される。他の実施形態において、開示されるMDIを使用して、API(例えば、エピネフリン)を必要とする患者を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)であって、開示されるMDIを使用して、それを必要とする患者を処置する際に使用するためのAPI(例えば、エピネフリン)が提供される。さらに、アレルギー反応に対するレスキュー療法を必要とする患者を処置するための方法が企図される。したがって、別の実施形態では、本開示は、それを必要とする患者においてアレルギー反応を処置する方法であって、開示されるMDIを使用して、治療有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を投与するステップを含む、方法を提供することである。いくつかの実施形態において、API(例えば、エピネフリン)であって、それを必要とする患者における急性アレルギー反応の処置に使用するためのAPI(例えば、エピネフリン)であって、開示されたMDIを使用して治療有効量のAPI(例えば、エピネフリン)を投与することを含む、APIが提供される。いくつかの実施形態において、急性アレルギー反応は、世界アレルギー機構皮下免疫療法全身反応等級付けシステム(「WAO等級付けシステム」)によって決定されるグレード1以上である。(Cox L.et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2010) 125(3):569-74)。別の実施形態では、急性アレルギー反応は、WAO等級付けシステムによって決定されるグレード2以上である。さらなる実施形態では、急性アレルギー反応は、WAO等級付けシステムによって決定されるグレード3以上である。好ましい実施形態では、患者は、アナフィラキシーについて処置される。
いくつかの実施形態において、定量吸入器は、配向に依存しない定量吸入器であり、配向に依存しない定量吸入器を使用する投与は、患者へのAPI(例えば、エピネフリン)の送達に影響を及ぼさない。いくつかの実施形態において、開示された定量吸入器を使用して喉頭、咽頭、及び肺に投与される送達されるAPI(例えば、エピネフリン)用量の割合は、30L/分の流速でのS-AIT試験によって決定されるように、同軸挿入時のデバイスで、喉頭、咽頭及び肺に送達される割合と比較して、横方向挿入角度でのデバイスで少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、又は99%である。
いくつかの実施形態において、患者に投与されるエピネフリンの用量は、患者において筋振戦を誘発するのに十分な用量に、ほぼ対応するように選択されてもよい。いくつかの実施形態において、エピネフリンは、アナフィラキシー反応の発症直後に、例えば、反応の発症後5分、4分、3分、2分、又は1分以内に投与される。特定の実施形態において、患者におけるアナフィラキシーの処置に使用するためのアナフィラキシー又はエピネフリンの処置方法は、本明細書に記載の方法に従って吸入可能なエピネフリンのおよその有効用量を決定するステップと、吸入可能なエピネフリンのおおよその有効用量を、アナフィラキシー反応の発症後に患者に投与するステップと、を含む。いくつかの実施形態において、エピネフリンは、アナフィラキシー反応の発症直後の第一の時間に投与され、アナフィラキシー反応が戻る場合は第二の時間に再び投与される。したがって、別の実施形態では、本開示は、アナフィラキシー反応を処置する際に使用するためのアナフィラキシー反応又はエピネフリンを処置する方法を提供し、この方法は、アナフィラキシー反応が改善するまで、1分から10分毎に1回、例えば、2分、3分、4分、5分、6分、7分又は8分毎に1回、開示されるMDIを使用して(例えば2回のパフを投与することによって)治療有効量のエピネフリンを投与するステップを含む。具体的な実施態様において、処置は、アレルギー症状の臨床的消散が得られるまで、60秒毎にエピネフリンの2回のパフを投与することを含む。好ましい実施形態では、処置は、患者が処置に対する生理学的応答(例えば、頻脈、振戦、又はその両方)を示すまで、エピネフリンの2回のパフを定期的に(例えば、60秒毎に)投与することを含む。このような生理学的応答は、アナフィラキシー症状の消散と密接に相関する。
いくつかの実施形態において、処置及び使用の方法は、喉頭へのAPI(例えば、エピネフリン)の送達を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、開示されるMDIは、先行技術のMDI(例えば、約0.42mmのアクチュエータオリフィス直径を有するMDI Primatene Mist(商標)(HFA))によって提供される用量よりも1.6倍~3.6倍大きいAPI(例えば、エピネフリン)の喉頭用量を提供する。アナフィラキシーの処置を改善するアナフィラキシー反応の間の呼吸器閉塞を処置する又はその可能性を低減する方法も本明細書で企図される。したがって、別の実施形態では、本開示は、アナフィラキシー反応の間の呼吸器閉塞の可能性を処置又は低減する際に使用するためのアナフィラキシー反応又はエピネフリンの間の呼吸器閉塞の可能性を処置又は低減する方法を提供し、この方法は、開示されるMDIを使用して治療有効量のエピネフリンを投与することを含む。いくつかの実施形態において、開示されるMDIは、喉頭咽頭浮腫の処置を有意に改善するエピネフリンの喉頭咽頭用量を提供する。別の実施形態では、本開示は、アナフィラキシー反応中の喉頭咽頭浮腫を処置する方法、又はアナフィラキシー反応中の喉頭咽頭浮腫の治療に使用するためのエピネフリンを提供し、この方法は、開示されたMDIを使用して治療有効量のエピネフリンを投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、処置又は使用の方法は、臨床評価によって決定されるような迅速な作用の開始を提供する。ある特定の実施形態では、作用の開始は、臨床評価によって決定されるように、処置が投与された後、120秒未満、90秒未満、又は60秒未満、好ましくは30~60秒以内である。
いくつかの実施形態において、処置又は使用の方法は、肺(例えば、気管支、細気管支、及び/又は肺胞)へのAPI(例えば、エピネフリン)の送達の増加を含む。特定の実施形態では、開示されるMDIは、投与される製剤の用量中のAPI(例えば、エピネフリン)の総重量の20重量%超、25重量%超、30重量%超、35重量%超、40重量%超、45重量%超、又は50重量%超の肺用量を提供し、好ましくは、投与される製剤の用量中のAPI(例えば、エピネフリン)の総重量の40重量%超の肺用量を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示のMDIを使用して達成されるAPI(例えば、エピネフリン)の血漿濃度は、注射によって投与されるAPI(例えば、エピネフリン)よりも有意に変動が少なく、それによって、筋肉内投与を超える利点を提供する。いくつかの実施形態において、本開示のMDIを使用する投与によって、ピーク及びピークまでの全身API(例えば、エピネフリン)濃度(それぞれ、Cmax及びTmax)における変動性がこのように減少することで、すなわち、信頼性が増すことで、治療応答の整合性がより大きくなり、安全性プロファイルが改善される。さらに、実質的に乾燥した形態の粒子として肺に送達されるAPI(例えば、エピネフリン)が増加することで、迅速な吸収及びピーク血漿濃度までの時間が促進され、API(例えば、エピネフリン)の治療的利益、例えば、急速に進行するアナフィラキシー反応を停止させるエピネフリンの能力がさらに改善される。
特定の実施形態では、上述の利益に加えて、有効な直径及び共溶媒濃度を有する開示されたアクチュエータオリフィスを有する本開示のMDIは、投与用量(例えば、吸入プルームの計量された体積)を減少させながら、喉頭、咽頭、及び肺の標的領域へのAPI(例えば、エピネフリン)の送達を増加させる吸入可能な投与を提供する。
別の実施形態では、API(例えば、アナフィラキシーの処置のためのエピネフリン)を必要とする患者の処置」のためのキットが提供される。このようなキットは、本開示のMDI及び使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、使用の準備ができている本開示によるMDIを含む(例えば、キャニスタはアクチュエータ内に設置される)。いくつかの実施形態において、キットは、単一のパッケージ内に本発明による1つ以上のアクチュエータ及び1つ以上のキャニスタを含み、ここで、キャニスタ及びアクチュエータは、別個の部品であり、任意選択で、それらを組み合わせるため及び使用するための指示も含んでもよい。
4.2.4.番号付きの実施形態
(実施形態1)
加圧式定量吸入器を作製するためのキットであって、
有効医薬成分(API)を含む製剤を含有するキャニスタと、
前記キャニスタを収容するように適合されたアクチュエータであって、前記アクチュエータが約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有する、アクチュエータと、
を備える、キット。
(実施形態1)
加圧式定量吸入器を作製するためのキットであって、
有効医薬成分(API)を含む製剤を含有するキャニスタと、
前記キャニスタを収容するように適合されたアクチュエータであって、前記アクチュエータが約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有する、アクチュエータと、
を備える、キット。
(実施形態2)
前記APIは、懸濁液中にある、実施形態1に記載のキット。
前記APIは、懸濁液中にある、実施形態1に記載のキット。
(実施形態3)
前記APIは、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1又は実施形態2に記載のキット。
前記APIは、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩である、実施形態1又は実施形態2に記載のキット。
(実施形態4)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.14mm~約0.31mmである、実施形態1~3のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.14mm~約0.31mmである、実施形態1~3のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態5)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.16mm~約0.29mmである、実施形態4に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.16mm~約0.29mmである、実施形態4に記載のキット。
(実施形態6)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.18mm~約0.27mmである、実施形態5に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.18mm~約0.27mmである、実施形態5に記載のキット。
(実施形態7)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.20mm~約0.25mmである、実施形態6に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.20mm~約0.25mmである、実施形態6に記載のキット。
(実施形態8)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.21mm~約0.23mmである、実施形態7に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.21mm~約0.23mmである、実施形態7に記載のキット。
(実施形態9)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.22mmである、実施形態8に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.22mmである、実施形態8に記載のキット。
(実施形態10)
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、0.22mmである、実施形態9に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、0.22mmである、実施形態9に記載のキット。
(実施形態11)
前記1つ以上のオリフィスは、円形である、実施形態1~10のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスは、円形である、実施形態1~10のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態12)
前記1つ以上のオリフィスは、1つ以上のピーナッツ形、クローバー形、十字形又はスロット形のオリフィスを含む、実施形態1~10のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記1つ以上のオリフィスは、1つ以上のピーナッツ形、クローバー形、十字形又はスロット形のオリフィスを含む、実施形態1~10のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態13)
前記アクチュエータは、単一のオリフィスを有する、実施形態1~12のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記アクチュエータは、単一のオリフィスを有する、実施形態1~12のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態14)
前記アクチュエータは、複数のオリフィスを有する、実施形態1~11のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記アクチュエータは、複数のオリフィスを有する、実施形態1~11のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態15)
前記製剤は、
液化噴射剤と、
共溶媒と、
をさらに含む、実施形態1~14のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記製剤は、
液化噴射剤と、
共溶媒と、
をさらに含む、実施形態1~14のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態16)
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約4重量%存在する、実施形態15に記載のキット。
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約4重量%存在する、実施形態15に記載のキット。
(実施形態17)
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約3重量%存在する、実施形態16に記載のキット。
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約3重量%存在する、実施形態16に記載のキット。
(実施形態18)
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約2重量%存在する、実施形態17に記載のキット。
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約2重量%存在する、実施形態17に記載のキット。
(実施形態19)
前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物である、実施形態15~18のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物である、実施形態15~18のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態20)
前記共溶媒は、エタノールである、実施形態19に記載のキット。
前記共溶媒は、エタノールである、実施形態19に記載のキット。
(実施形態21)
前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約95重量%~約99.5重量%存在する、実施形態15~20のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約95重量%~約99.5重量%存在する、実施形態15~20のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態22)
前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約96重量%~約99重量%存在する、実施形態21に記載のキット。
前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約96重量%~約99重量%存在する、実施形態21に記載のキット。
(実施形態23)
前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約97重量%~約99重量%存在する、実施形態22に記載のキット。
前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約97重量%~約99重量%存在する、実施形態22に記載のキット。
(実施形態24)
前記液化噴射剤は、20℃で約5.5バール~約5.9バール(絶対)、好ましくは約5.7バール(絶対)の蒸気圧を有する、実施形態15~23のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記液化噴射剤は、20℃で約5.5バール~約5.9バール(絶対)、好ましくは約5.7バール(絶対)の蒸気圧を有する、実施形態15~23のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態25)
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、又はこれらの混合物である、実施形態15~23のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、又はこれらの混合物である、実施形態15~23のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態26)
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)である、実施形態25に記載のキット。
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)である、実施形態25に記載のキット。
(実施形態27)
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%存在する、実施形態15~26のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%存在する、実施形態15~26のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態28)
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.4重量%存在する、実施形態27に記載のキット。
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.4重量%存在する、実施形態27に記載のキット。
(実施形態29)
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.3重量%存在する、実施形態28に記載のキット。
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.3重量%存在する、実施形態28に記載のキット。
(実施形態30)
前記APIは、エピネフリン遊離塩基である、実施形態15~29のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記APIは、エピネフリン遊離塩基である、実施形態15~29のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態31)
前記製剤は、界面活性剤をさらに含む、実施形態15~30のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記製剤は、界面活性剤をさらに含む、実施形態15~30のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態32)
前記界面活性剤は、オレイン酸モノ-又はポリ-ソルビタン、オレイン酸、及びレシチンから選択される、実施形態31に記載のキット。
前記界面活性剤は、オレイン酸モノ-又はポリ-ソルビタン、オレイン酸、及びレシチンから選択される、実施形態31に記載のキット。
(実施形態33)
前記製剤は、抗酸化剤をさらに含む、実施形態15~21のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記製剤は、抗酸化剤をさらに含む、実施形態15~21のいずれか一実施形態に記載のキット。
(実施形態34)
前記抗酸化剤は、チモール、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムから選択される、実施形態33に記載のキット。
前記抗酸化剤は、チモール、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムから選択される、実施形態33に記載のキット。
(実施形態35)
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、1.9重量%の濃度の懸濁液中のエピネフリン遊離塩基であり、
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)であり、
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約1重量%のエタノールであり、
前記製剤は、
ポリソルベート80と、
チモールと、
をさらに含み、
前記製剤は、亜硫酸塩を含まない、実施形態15に記載のキット。
前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、1.9重量%の濃度の懸濁液中のエピネフリン遊離塩基であり、
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)であり、
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約1重量%のエタノールであり、
前記製剤は、
ポリソルベート80と、
チモールと、
をさらに含み、
前記製剤は、亜硫酸塩を含まない、実施形態15に記載のキット。
(実施形態36)
前記定量吸入器が横方向配向にあるときに、30L/分の流速でSectioned Alberta Idealized Throatを用いて決定した、喉頭、咽頭及び肺に到達する送達用量の割合が、前記定量吸入器が同軸配向にあるときに、喉頭、咽頭、及び肺に到達する送達用量の割合の少なくとも90%であるように、好ましくは少なくとも95%であるように、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩の用量を送達することができる、実施形態15~35のいずれか一実施形態に記載のキット。
前記定量吸入器が横方向配向にあるときに、30L/分の流速でSectioned Alberta Idealized Throatを用いて決定した、喉頭、咽頭及び肺に到達する送達用量の割合が、前記定量吸入器が同軸配向にあるときに、喉頭、咽頭、及び肺に到達する送達用量の割合の少なくとも90%であるように、好ましくは少なくとも95%であるように、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩の用量を送達することができる、実施形態15~35のいずれか一実施形態に記載のキット。
5.実施例
以下の実施例は、エアロゾル化エピネフリンを用いたアナフィラキシーの新規処置の開発に関する。セクション化Alberta Idealized Throat(S-AIT)デバイスをフォトポリマーRDG850(VeroGray(商標)、Stratasys、ミネソタ州エデンプレーリー)から構築して、胸腔外気道(例えば、口腔、喉頭、及び上気管)内の3つの関心領域における沈着の推定が可能になった。これらの解剖学的領域を示すS-AITを図2に示す。
以下の実施例は、エアロゾル化エピネフリンを用いたアナフィラキシーの新規処置の開発に関する。セクション化Alberta Idealized Throat(S-AIT)デバイスをフォトポリマーRDG850(VeroGray(商標)、Stratasys、ミネソタ州エデンプレーリー)から構築して、胸腔外気道(例えば、口腔、喉頭、及び上気管)内の3つの関心領域における沈着の推定が可能になった。これらの解剖学的領域を示すS-AITを図2に示す。
S-AITを使用して、S-AIT内の領域及び下流フィルタにエピネフリンを送達する際に市販のPrimatene Mist HFA(微粉化エピネフリンを送達するHFA-134aと共に製剤化された懸濁MDI;Amphastar Pharmaceutics)で得られた沈着パターンを評価した。肺用量(フィルタ用量によってモデル化される)は、気管支痙攣の処置及び全身循環へのエピネフリンの急速な取り込みによるアナフィラキシーの治療における重要な測定基準であり、喉頭及び咽頭への送達は、上気道閉塞の処置又はその可能性の低減のために望ましい。
実施例1:市販のPrimatene Mist HFA MDIによるエピネフリンの沈着
薬物送達は、MDIをフィルタに直接作動させて、米国薬局方に記載されている実験設定を使用して、10、30、60又は100L/分の流速でデバイスから放出される薬物の用量を捕捉することによって定量化した。USP 44(5) General Chapter <601> Inhalation and Nasal Drug Products - Aerosols, Sprays, and Powders - Performance Quality Tests. 2019)に、以下の修正を加えた。細菌/ウイルスフィルタ(VP7100ウイルス/ウイルスフィルタ、KEGO社)を使用して、USPに規定されているDUSA(用量単位サンプリング装置)の代わりにMDIによって放出された用量を捕捉した。両方の方法において、吸入器は、30L/分の吸入流速でフィルタ/DUSA内に直接作動され、MDIは、各作動前に5秒間振盪され、MDIは、作動され、1~2秒間保持され、真空ポンプは、吸入器を通して空気を引き込み、フィルタ/DUSAは、10秒後にオフにされ、MDIによって放出され、フィルタ/DUSAの内面に沈着する容量を、適切な方法でアッセイする。
薬物送達は、MDIをフィルタに直接作動させて、米国薬局方に記載されている実験設定を使用して、10、30、60又は100L/分の流速でデバイスから放出される薬物の用量を捕捉することによって定量化した。USP 44(5) General Chapter <601> Inhalation and Nasal Drug Products - Aerosols, Sprays, and Powders - Performance Quality Tests. 2019)に、以下の修正を加えた。細菌/ウイルスフィルタ(VP7100ウイルス/ウイルスフィルタ、KEGO社)を使用して、USPに規定されているDUSA(用量単位サンプリング装置)の代わりにMDIによって放出された用量を捕捉した。両方の方法において、吸入器は、30L/分の吸入流速でフィルタ/DUSA内に直接作動され、MDIは、各作動前に5秒間振盪され、MDIは、作動され、1~2秒間保持され、真空ポンプは、吸入器を通して空気を引き込み、フィルタ/DUSAは、10秒後にオフにされ、MDIによって放出され、フィルタ/DUSAの内面に沈着する容量を、適切な方法でアッセイする。
市販製剤の375μgのエピネフリン(3×125μg)の公称ラベルクレームに対応して、3回の作動を各試験中に送達した。30L/分は、MDIの理想的な標的吸入流速と考えられる(例えば、Laube et al.,Eur Respir J.2011,37(6):1308-31)。市販のPrimatene Mist HFA MDIを用いて得られた沈着パターンを、S-AIT及び下流フィルタを用いて調べた。試験は、沈着に対する吸入器の配向が沈着に及ぼす影響を調査するために、2つの吸入器挿入角度を使用して実施した。吸入器は、(a)水平から29°でS-AITの口腔の軸と同軸に配向され、あるいは(b)0°の水平軸に沿ってS-AITの「舌」に向かって横方向に配向され(図3参照)、挿入角度に対する沈着の依存性を決定した。
(沈着の定量化)
試験前に、S-AITの内側セクションをシリコーングリース(Molykote 316;Dow Corning)でコーティングした。溶媒が蒸発するのに十分な時間(約15分)を与えた後、S-AITの6つのセクションを組み立て、真空グリース(High Vacuum Grease、Dow Corning)を合わせ面の間に塗布して気密シールを作製した。次いで、マウスピースアダプタ(同軸又は横断)をS-AITの入口に固定し、フィルタ(吸入8ウイルス/細菌フィルタ;KEGO社)を下流に配置して、胸部外領域に漏出する沈着物の用量を捕捉した。真空ポンプ(RV5;Edwards)を使用して、MDI、S-AIT、及び下流フィルタを通る空気流を発生させ、標的流速を制御弁によって設定し、流速計(Model 4043,TSI)で監視した。実験設定の概略図を図4に示す。
試験前に、S-AITの内側セクションをシリコーングリース(Molykote 316;Dow Corning)でコーティングした。溶媒が蒸発するのに十分な時間(約15分)を与えた後、S-AITの6つのセクションを組み立て、真空グリース(High Vacuum Grease、Dow Corning)を合わせ面の間に塗布して気密シールを作製した。次いで、マウスピースアダプタ(同軸又は横断)をS-AITの入口に固定し、フィルタ(吸入8ウイルス/細菌フィルタ;KEGO社)を下流に配置して、胸部外領域に漏出する沈着物の用量を捕捉した。真空ポンプ(RV5;Edwards)を使用して、MDI、S-AIT、及び下流フィルタを通る空気流を発生させ、標的流速を制御弁によって設定し、流速計(Model 4043,TSI)で監視した。実験設定の概略図を図4に示す。
各試験の開始時に、真空ポンプをオンにし、流速を30L/分の目標値(体積測定)に設定した。MDIは、3~5秒間激しく振盪させ、次いで、マウスピースアダプタに入れ、直ちにS-AITに作動させた。5秒後、MDIをマウスピースアダプタから取り外し、合計3回の作動が喉及びフィルタに送達されるまで、プロセスを繰り返した。Primatene Mist HFAのラベルクレームは、用量当たり125μgのエピネフリンであるので、各試験の公称の総ラベルクレームは、375μgであった。
次いで、S-AIT及び下流フィルタを分解し、UV分光法による化学アッセイに供した。S-AITの頂部、中央部、底部をそれぞれ0.1N塩酸10mL、10mL、5mLで2回洗浄し、フィルタを0.1N塩酸10mLで3回洗浄した。各試料中の対応する薬物質量を、ダイオードアレイUV-vis分光光度計(Cary 8454;Agilent)を使用して、279nmの最大波長での標準に対するUV吸光度によって定量した。S-AITの頂部、中央部、底部から回収された薬物質量の合計は、下流フィルタと共に、各試験の総回収用量に等しかった。懸濁MDIは、作動間及びキャニスタの寿命にわたって可変の薬物送達を示すことが知られている(例えば、Hatley et al.,Aerosol Med Pulm Drug Deliv.2016,30(1):71-9及びChierici et al.,Expert Opin Drug Deliv.2020, 17(7): 1025-39)。したがって、各関心領域におけるインビトロ沈着を、結果からこのような変動源を除去するために、各個々の試験についての総回収用量によって正規化した。
各試験に先立って、MDIキャニスタは、1発を無駄に発射して、プライミングした。各配向について5つの反復測定値を得た(n=5)。同軸挿入角度を利用する試験のブロックを最初に実行し、続いて、横方向挿入角度を利用する試験のブロックを実行した。
実験室における環境条件は、デジタル湿度計/サーモメータ(HMP75B湿度及び温度プローブを備えたMI70測定インジケータ;Vaisala)で監視した。温度は22.4~23.8℃の範囲であり、相対湿度は4.1~21.3%の範囲であった。
実験室における環境条件は、デジタル湿度計/サーモメータ(HMP75B湿度及び温度プローブを備えたMI70測定インジケータ;Vaisala)で監視した。温度は22.4~23.8℃の範囲であり、相対湿度は4.1~21.3%の範囲であった。
(結果及び分析)
市販のPrimatene MDIについて10、30、60、及び100L/分の流速でS-AIT及び下流フィルタ(肺への送達を反映する)の各セクションにおいて測定された沈着を表1に要約する。30L/分で、平均回収線量は、同軸配向の場合の349.8±40.9μg(平均±標準偏差)から横方向配向の場合の368.4±12.9μgまでの範囲であった。公称ラベルクレームの93.3~98.2%に対応するこれらの平均回収用量は、全回収が適切であったことを示した。
表1.関心領域におけるエピネフリンの測定された沈着は、10、30、60、及び100L/分の吸入流速での回収用量の割合として表される。値は、平均として報告され、カッコ内は標準偏差である(n=3)。両方の吸入器の配向にわたる平均値も報告されている(n=6)。
市販のPrimatene MDIについて10、30、60、及び100L/分の流速でS-AIT及び下流フィルタ(肺への送達を反映する)の各セクションにおいて測定された沈着を表1に要約する。30L/分で、平均回収線量は、同軸配向の場合の349.8±40.9μg(平均±標準偏差)から横方向配向の場合の368.4±12.9μgまでの範囲であった。公称ラベルクレームの93.3~98.2%に対応するこれらの平均回収用量は、全回収が適切であったことを示した。
表1.関心領域におけるエピネフリンの測定された沈着は、10、30、60、及び100L/分の吸入流速での回収用量の割合として表される。値は、平均として報告され、カッコ内は標準偏差である(n=3)。両方の吸入器の配向にわたる平均値も報告されている(n=6)。
送達されたエピネフリン用量のうち喉頭及びフィルタ沈着を引き起こす割合は、デバイスの挿入角度に依存する。流速を10L/分から100L/分に増加するにつれて、挿入角度に対する喉頭及びフィルタ用量の沈着物の依存性は、線形に減少し(51.2%同軸から28.4%横方向、64.0%同軸から40.2%横方向、67.2%同軸から55.0%横方向、及び68.0%同軸から71.1%横方向)、喉頭及びフィルタとの組み合わせ用量の沈着物の平均は、線形に増加する(39.8%、52.1%、61.1%、及び69.5%)。
30L/分では、用量の約30~50%が口腔内に沈着し(33.2%同軸、57.0%横方向)、喉頭用量(5.0%同軸対7.6%横方向)、フィルタ用量(58.9%同軸対32.6%横方向)、及びこれらの治療標的領域に送達される総用量(64.0%同軸対40.2%横方向)において、挿入角度へのかなりの依存性が観察される。
実施例2:30L/分での沈着に対するアクチュエータオリフィス直径の影響
様々なオリフィス直径を有するMDIアクチュエータから送達されたPrimatene Mist HFAを用いて得られた沈着パターンを、実施例1に記載されるように、S-AIT及び下流フィルタを使用して比較した。様々なオリフィス直径を有するMDIアクチュエータを試験した。0.42、0.33、及び0.22mmを含む3つのアクチュエータオリフィス直径(それぞれ、部品番号10028865=BK631、10016813=BK632、及び10016819=BK633;Bespak、Consort Medical)を、5つの公称直径(0.48、0.42、0.33、0.30、及び0.22mmを含む)のより大きいセットから試験するために選択した。ロット番号PR302D8及びPR303E8のPrimatene Mist HFAキャニスタを試験中に使用した。同軸試験は、ロット番号PR302D8のキャニスタを用いて行った。横方向試験は、ロット番号PR303E8のキャニスタを用いて行った。試験の各日の後、アクチュエータを温かい石鹸水道水で洗浄し、次いでDIUF水ですすぎ、圧縮建築用空気(compressed building air)で乾燥させた。
様々なオリフィス直径を有するMDIアクチュエータから送達されたPrimatene Mist HFAを用いて得られた沈着パターンを、実施例1に記載されるように、S-AIT及び下流フィルタを使用して比較した。様々なオリフィス直径を有するMDIアクチュエータを試験した。0.42、0.33、及び0.22mmを含む3つのアクチュエータオリフィス直径(それぞれ、部品番号10028865=BK631、10016813=BK632、及び10016819=BK633;Bespak、Consort Medical)を、5つの公称直径(0.48、0.42、0.33、0.30、及び0.22mmを含む)のより大きいセットから試験するために選択した。ロット番号PR302D8及びPR303E8のPrimatene Mist HFAキャニスタを試験中に使用した。同軸試験は、ロット番号PR302D8のキャニスタを用いて行った。横方向試験は、ロット番号PR303E8のキャニスタを用いて行った。試験の各日の後、アクチュエータを温かい石鹸水道水で洗浄し、次いでDIUF水ですすぎ、圧縮建築用空気(compressed building air)で乾燥させた。
試験の各日に先立って、各MDIキャニスタは、2発を無駄に発射して、プライミングした。各試験に先立って、1発を無駄にするプライミングと比較して、総沈着の間に差は、観察されなかった(例えば、総回収用量は、表1及び表2の市販のオリフィス直径において、両方のプライミング方法について約360μgであった)。3つのアクチュエータオリフィス直径の試験順序は、無作為化した。各アクチュエータオリフィス直径で5つの反復測定値を得た(n=5)。同軸挿入角度を利用する試験のブロックを最初に実行し、続いて、横方向挿入角度を利用する試験のブロックを実行した。実験室における環境条件は、デジタル湿度計/サーモメータ(HMP75B湿度及び温度プローブを備えたMI70測定インジケータ;Vaisala)で監視されて、温度が22~25℃の範囲であり、相対湿度が4~20%の範囲であることを示した。
第一のシリーズの試験では、3つのアクチュエータのそれぞれについて30L/分の流速で沈着パターンを評価した。試験は、同軸又は横方向に配向された吸入器を使用して実施した。
(結果及び分析)
選択されたアクチュエータオリフィス直径について30L/分の流速でS-AIT及び下流フィルタの各セクションにおいて測定された沈着を表2に要約する。図5及び図6は、それぞれ同軸及び横方向の挿入角度で得られる沈着に関するさらなる詳細を提供し、図7は、各オリフィス直径について同軸及び横方向の配向を有する各関心領域における沈着を比較する。図8は、試験されたオリフィス直径での喉頭咽頭及びフィルタへの総沈着を示す。平均回収用量は、同軸配向における0.22mmオリフィスについて298.3±18.9μg(平均±標準偏差)から、横方向配向における0.42mmオリフィスについて378.8±35.7μgまでの範囲であった。これらの平均回収用量は、公称ラベルクレームの79.5%~101.0%に対応し、全し回収が適切であったことを示した。
表2.関心領域におけるエピネフリンの測定された沈着は、30L/分の吸入流速での様々なアクチュエータオリフィス直径に対する回収用量の割合として表される。値は、平均として報告され、カッコ内は標準偏差である(n=5)。
選択されたアクチュエータオリフィス直径について30L/分の流速でS-AIT及び下流フィルタの各セクションにおいて測定された沈着を表2に要約する。図5及び図6は、それぞれ同軸及び横方向の挿入角度で得られる沈着に関するさらなる詳細を提供し、図7は、各オリフィス直径について同軸及び横方向の配向を有する各関心領域における沈着を比較する。図8は、試験されたオリフィス直径での喉頭咽頭及びフィルタへの総沈着を示す。平均回収用量は、同軸配向における0.22mmオリフィスについて298.3±18.9μg(平均±標準偏差)から、横方向配向における0.42mmオリフィスについて378.8±35.7μgまでの範囲であった。これらの平均回収用量は、公称ラベルクレームの79.5%~101.0%に対応し、全し回収が適切であったことを示した。
表2.関心領域におけるエピネフリンの測定された沈着は、30L/分の吸入流速での様々なアクチュエータオリフィス直径に対する回収用量の割合として表される。値は、平均として報告され、カッコ内は標準偏差である(n=5)。
0.42mmの最大アクチュエータオリフィスの場合、用量の約50%が口腔内に沈着し(42.4%同軸、54.3%横方向)、挿入角度へのかなりの依存性が、喉頭用量(25.9%同軸対16.0%横方向)と、喉頭とフィルタとの組み合わせ用量(54.5%同軸対42.9%横方向)において観察される。0.33mmのオリフィス直径により、喉頭用量及び口腔用量の挿入角度への依存性が低減されるが、口腔用量(約44%)及びフィルタ用量(約28%)は、より大きい0.42mmのオリフィス直径及び同軸挿入角度で得られた平均と同様であり、喉頭とフィルタとの組み合わせ用量は、挿入角度とは本質的に無関係である(51.4%同軸対51.9%横方向)。0.22mmの最小オリフィス直径の場合、全ての関心領域における沈着は、吸入器の配向とは本質的に無関係であるように見える。口腔内の沈着は、回収用量の約27.5%までかなり減少したが、フィルタ用量は、約42%まで増加した(図7において最も明白)。喉頭とフィルタとの組み合わせ用量は、増加し、吸入器の配向とは本質的に無関係であった(69.4%同軸対66.5%横方向)。
いくつかの結論がこのデータによってサポートされる。第一に、0.42mmのオリフィス直径と比較して、より小さい0.33mm及び0.22mmのオリフィス直径は、吸入器挿入角度に関して治療に関心のある標的領域において、より一貫した沈着を提供する。第二に、0.22mmのオリフィス直径を使用すると、口腔への送達が減少する。第三に、0.22mmのオリフィス直径を使用すると、喉頭咽頭領域に送達される用量の割合を維持しながら、肺への送達が増加し、それによって、関心のある治療領域への送達が増加した(30L/分の吸入流速で、総回収用量の約25%の喉頭用量が観察された)。
S-AITをin vivoの胸部外領域に類似していると考えると、これらの結果は、市販のPrimatene Mist HFA MDIにおけるより大きいアクチュエータオリフィスの代わりに、より小さいアクチュエータオリフィス(例えば0.22mm)を使用することによって、市販のPrimatene Mist HFAキャニスタを修正して、吸入器性能の挿入角度への依存性を低減し、喉頭への高用量を維持し、口腔から肺に沈着を移動させることによって、肺に送達される用量を増加させることができることを示唆している。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、これらの効果は、より小さいオリフィス直径を有するアクチュエータが使用されるときに、MDIから放出される噴霧の運動量の低減によって、部分的に引き起こされ、それによって口腔内の沈着が低減すると考えている。沈着におけるこれらの好ましいシフトを考慮して、0.22mmアクチュエータオリフィスを、次の節で論じるように、流速の範囲にわたるさらなる試験のための良好な候補として選択した。
実施例3:0.22mmのオリフィス直径に対する様々な流速での沈着挙動
直径0.22mmのアクチュエータオリフィスを用いて送達されたPrimatene Mist HFAの沈着を、関心のある多数の吸入流速(10、30、60、及び100L/分を含む)で、S-AIT及び下流フィルタにおいて定量化した。沈着を定量化するために使用した方法は、前節(図4を参照のこと)に記載したものと同じであり、吸入流速を関心のある値に変更した。環境条件は、デジタル湿度計/サーモメータを用いて測定した。温度は、21.5~23.5℃の範囲であり、相対湿度は、40~65%の範囲であった。各実験の公称ラベルクレームは、再び375μg(3×125μg)のエピネフリンであった。ロット番号PR302D8及びPR303E8からのキャニスタを、このラウンドの試験において再度使用した。
直径0.22mmのアクチュエータオリフィスを用いて送達されたPrimatene Mist HFAの沈着を、関心のある多数の吸入流速(10、30、60、及び100L/分を含む)で、S-AIT及び下流フィルタにおいて定量化した。沈着を定量化するために使用した方法は、前節(図4を参照のこと)に記載したものと同じであり、吸入流速を関心のある値に変更した。環境条件は、デジタル湿度計/サーモメータを用いて測定した。温度は、21.5~23.5℃の範囲であり、相対湿度は、40~65%の範囲であった。各実験の公称ラベルクレームは、再び375μg(3×125μg)のエピネフリンであった。ロット番号PR302D8及びPR303E8からのキャニスタを、このラウンドの試験において再度使用した。
まず、同軸及び横方向の挿入角度の両方について30L/分の流速で沈着を測定し、続いて、60、100、10L/分の流速で測定し、30L/分の流速での追加の一連の実験を行った。10、60、及び100L/分の吸入流速(n=3)で、3回の反復測定を行った。30L/分については、6回の反復測定を行い、データは、合計11回の反復測定(n=11)について、30L/分及び0.22mmアクチュエータオリフィス直径について前節で得られたものと照合した(ここでは、5回の反復測定を行った)。環境条件は、再び湿度計/サーモメータを用いて測定した。温度は、21.5~23.5℃の範囲であり、相対湿度は、40~65%の範囲であった。
(結果及び分析)
関心のある流速で0.22mmアクチュエータオリフィスを使用してS-AIT及び下流フィルタの各セクションにおいて測定された沈着を表3に要約する。図9及び図10は、それぞれ同軸及び横方向の挿入角度で得られる沈着に関するさらなる詳細を提供し、図11は、関心のある流速にわたる同軸及び横方向の配向を有する各関心領域における沈着を比較する。図12は、試験されたオリフィス直径での喉頭及びフィルタへの総沈着を示す。
関心のある流速で0.22mmアクチュエータオリフィスを使用してS-AIT及び下流フィルタの各セクションにおいて測定された沈着を表3に要約する。図9及び図10は、それぞれ同軸及び横方向の挿入角度で得られる沈着に関するさらなる詳細を提供し、図11は、関心のある流速にわたる同軸及び横方向の配向を有する各関心領域における沈着を比較する。図12は、試験されたオリフィス直径での喉頭及びフィルタへの総沈着を示す。
回収された用量は、10L/分での横方向配向について241.1±26.0μgから、30L/分での横方向配向について356.2±30.8μgまでの範囲であった。上述の第一のセットの実験で観察されたよりも回収された用量におけるこのより広い変動性は、より高い用量カウントでのキャニスタの使用に関連している可能性が高い。30、60、及び100L/分の流速の場合、喉頭用量は、吸入器の配向(375μgの用量について、71~98μgのエピネフリンに相当する)にかかわらず、回収用量の19~26%に一貫して存在する。10L/分で、喉頭用量は、回収用量の約12.5%までほぼ半分になる。フィルタ用量は、全ての流速で、回収用量の40~58%の間であった。
表3:関心領域において測定されたエピネフリンの沈着は、様々な吸入流速での0.22mmアクチュエータオリフィス直径に対する回収用量の割合として表される。値は、平均として報告され、カッコ内は標準偏差である(n=3)。両方の吸入器の配向にわたる平均値も報告されている(n=6)。
*30L/分でのデータについては、n=11である(2つの配向の平均については、n=22である)。
表3:関心領域において測定されたエピネフリンの沈着は、様々な吸入流速での0.22mmアクチュエータオリフィス直径に対する回収用量の割合として表される。値は、平均として報告され、カッコ内は標準偏差である(n=3)。両方の吸入器の配向にわたる平均値も報告されている(n=6)。
図13~図16は、それぞれ10、30、60、及び100L/分の吸入流速で、0.22mmのアクチュエータを有する市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータからの各関心領域における沈着を比較する。
図17、図18及び図19は、喉頭、フィルタ、及び喉頭とフィルタの両方における沈着に対する0.22mmアクチュエータオリフィスの効果を示す。図17は、0.22mmアクチュエータが、全ての流速で市販のアクチュエータよりもかなり大きい用量を喉頭に送達することを示す。両方の吸入器配向にわたる平均沈着を考慮すると、0.22mmオリフィスは、市販のアクチュエータと同じ1.6倍(100L/分で)~3.6倍(30L/分で)のエピネフリンを喉頭に送達する。図18は、0.22mmのアクチュエータオリフィスでは、フィルタ沈着が高いままであり(全ての流速及び吸入器の配向について40%超)、特に10、30、及び60L/分のより遅い流速で、市販のアクチュエータの場合よりも同軸配向と横方向配向との間で生じる沈着の変動が少ないことを示す。図19は、0.22mmアクチュエータを使用して、喉頭及びフィルタ(例えば、所望の治療領域)への沈着が全体的に増加していることを示す。
10L/分から100L/分に移行した場合、表1の市販のアクチュエータと比較して、喉頭及びフィルタ用量の沈着物に対する挿入角度の依存性が、少ないことが観察されたが(59.9%横方向に対して同軸の64.9%、64.6%横方向に対して同軸の66.2%、78.1%横方向に対して同軸の73.1%、及び78.7%横方向に対して同軸の72.1%)、喉頭及びフィルタ用量の沈着物の合計は、全ての流速で、より高いことが観察された(62.4%対39.8%、65.4%対52.1%、75.6%対61.1%、及び75.4%対69.5%)。30L/分以上の流速では、喉頭とフィルタとの組み合わせ用量は、挿入角度とは本質的に無関係であった。
実施例4:0.22mmアクチュエータを用いて送達されたエピネフリンの粒子サイズ分布の測定及び局所肺沈着の予測
0.22mmアクチュエータを用いて送達されたエピネフリンの粒径分布は、図20に示される実験設定を用いて実施された。簡潔には、Next Generation Impactor(Model 170 NGI;Copley)を使用して、30L/分の吸入流速で通常の非セクション化AIT(ここでは、アッセイステップ最小限にするために使用する)を出る用量を捕捉した。試験前に、NGI内のAIT及び衝撃プレートの内面をシリコーングリース(Molykote 316;Dow Corning)でコーティングした。吸入器は、試験当たり3回の作動(375μgのエピネフリンの公称ラベルクレーム)を用いて、この報告において先に記載した方法に従って取り扱い、作動させた。作動後、AITを10mLの0.1N HClで2回洗浄し、NGIの各プレートを5mLの0.1N HClで1回洗浄した。試料を、上記のように、最大279nmの吸光度でUV分光法によってアッセイした。
0.22mmアクチュエータを用いて送達されたエピネフリンの粒径分布は、図20に示される実験設定を用いて実施された。簡潔には、Next Generation Impactor(Model 170 NGI;Copley)を使用して、30L/分の吸入流速で通常の非セクション化AIT(ここでは、アッセイステップ最小限にするために使用する)を出る用量を捕捉した。試験前に、NGI内のAIT及び衝撃プレートの内面をシリコーングリース(Molykote 316;Dow Corning)でコーティングした。吸入器は、試験当たり3回の作動(375μgのエピネフリンの公称ラベルクレーム)を用いて、この報告において先に記載した方法に従って取り扱い、作動させた。作動後、AITを10mLの0.1N HClで2回洗浄し、NGIの各プレートを5mLの0.1N HClで1回洗浄した。試料を、上記のように、最大279nmの吸光度でUV分光法によってアッセイした。
試験は、0.22mmアクチュエータオリフィスをPrimatene Mist HFAと共に使用して実施した。横方向及び同軸の挿入角度の両方を使用し、各配向で3つの反復測定を行った。粒径分布は、線形補間(例えば、Hinds WC.第2版、ニュージャージー州Hoboken:Wiley;1999)による空気力学的質量中央径(MMAD)及び幾何学的標準偏差(GSD)の計算によって特徴付けられた。検証された局所肺沈着モデル(例えば、Javaheri et al., J Aerosol Sci. 2013, 64:81-93及びFinlay et al., Lung Delivery of Aerosolized Dextran。2000, 161:91-7)を使用して、3.0Lの吸入体積、30L/分の吸入流速、(i)0又は(ii)10秒の吸入間の休止、及び30L/分の呼気流速を有する模擬呼吸下で測定された粒径分布から気管気管支及び肺胞の沈着を推定した。エピネフリンの密度を1.283g/cm3とし、空気密度を1.2kg/m3とし、空気の動的粘度を1.85×105kg・m-1s-1とした。
(結果)
表4は、0.22mmアクチュエータオリフィスで得られたNGIにおける測定値を要約する。このオリフィスで得られた分布は、約2μmのMMAD及び約1.63のGSDを有し、挿入角度による影響を受けないようであった。表5は、0秒と10秒の吸気と呼気の間の休止について、予測された総肺用量及び気管・気管支気道と肺胞領域との間の沈着の分布を示す。所与の呼吸停止について、結果は、両方の挿入角度について無視できる程度に異なる。呼吸停止なしの場合、総肺用量は、約212μgであり、気管・気管支気道に約37μgが沈着し、残りの約175μgが肺胞領域に沈着する。10秒の呼吸停止では、肺胞領域への沈着が約213μgまで増加するため総肺用量が約252μgまで大幅に増加する(気管気管支用量は、約39μgで、呼吸停止なしの場合と比較して、無視できる程度の増加を示している)。
表4:市販のアクチュエータについて以前に報告されたデータと併せて、0.22mmのアクチュエータオリフィスを使用してNGIにおいて測定された沈着。平均、カッコ内は標準偏差。MMAD=空気力学的質量中央値、GSD=幾何標準偏差。
*市販のアクチュエータについて以前に報告された沈着、ここでは、線形補間を使用して市販の製品について計算されたMMAD及びGSD。
表5:30L/分での吸入、3.0Lの吸入体積、及び30L/分での呼気に対して0.22mmアクチュエータについて予測された局所肺沈着
表4は、0.22mmアクチュエータオリフィスで得られたNGIにおける測定値を要約する。このオリフィスで得られた分布は、約2μmのMMAD及び約1.63のGSDを有し、挿入角度による影響を受けないようであった。表5は、0秒と10秒の吸気と呼気の間の休止について、予測された総肺用量及び気管・気管支気道と肺胞領域との間の沈着の分布を示す。所与の呼吸停止について、結果は、両方の挿入角度について無視できる程度に異なる。呼吸停止なしの場合、総肺用量は、約212μgであり、気管・気管支気道に約37μgが沈着し、残りの約175μgが肺胞領域に沈着する。10秒の呼吸停止では、肺胞領域への沈着が約213μgまで増加するため総肺用量が約252μgまで大幅に増加する(気管気管支用量は、約39μgで、呼吸停止なしの場合と比較して、無視できる程度の増加を示している)。
表4:市販のアクチュエータについて以前に報告されたデータと併せて、0.22mmのアクチュエータオリフィスを使用してNGIにおいて測定された沈着。平均、カッコ内は標準偏差。MMAD=空気力学的質量中央値、GSD=幾何標準偏差。
表5:30L/分での吸入、3.0Lの吸入体積、及び30L/分での呼気に対して0.22mmアクチュエータについて予測された局所肺沈着
これらの結果は、肺に入る用量の大部分は、AITの下流で測定されたエピネフリンの小さな粒径分布を考慮すると、肺胞領域内に沈着する可能性が高いことを示す。より長い呼吸停止は、肺胞用量の増加を介して肺に沈着する用量を増加させる可能性が高い。所与の呼吸停止持続時間について、結果は、吸入器挿入角度にかかわらず一貫しており、0.22mmが、妥当な範囲の挿入角度にわたってエピネフリンを送達するためのかなりロバストなプラットフォームを提供し得ることを示す。
(概要)
アナフィラキシーを処置するためにエアロゾル化エピネフリンの沈着を最適化する様々なアプローチの実現可能性を評価するために、4つの研究を行った。第一の研究では、市販のPrimatene Mist HFA MDIによる様々な関心領域へのエピネフリンの送達を、30L/分の吸入流速でS-AIT及び下流フィルタを使用して調べた。第二の研究では、市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータより小さいオリフィスを有するMDIアクチュエータを使用すると、30L/分の吸入流速でのS-AIT及び下流フィルタ内の局所的沈着に大きく影響し得ることが示された。喉頭沈着は、0.22mmの最小オリフィスサイズで著しく増加したが、フィルタ沈着は、高いままであった。小さいオリフィスは、沈着に対する吸入器挿入角度の影響を低減するさらなる利益を提供した。第三の研究では、ある範囲の流速(10、30、60、及び100L/分)にわたる0.22mmオリフィスでの試験により、喉頭用量が市販のPrimatene Mist HFA MDIで達成される用量よりも一貫して高かった(1.6~3.6倍高い)が、フィルタ用量は高いままであった(回収用量の40%超)ことが確認された。沈着パターンは、また、10L/分以上の流速(例えば、10、30、及び60L/分)で吸入器挿入角度に対する依存性の減少を示した。第四の研究では、粒度分布及び局所肺沈着のモデリングは、肺に到達する用量の大部分が肺胞領域に沈着すると予想されることと、吸入と呼気の間の呼吸停止が肺胞用量及び総肺用量を増強する手段を提供し得ることを示唆した。全体として、これらの結果は、より小さいオリフィスアクチュエータ(例えば、直径0.22mmのオリフィスを有するアクチュエータ)の使用が、エアロゾル化エピネフリンの沈着を最適化するための良好な候補を提供することを示唆している。
アナフィラキシーを処置するためにエアロゾル化エピネフリンの沈着を最適化する様々なアプローチの実現可能性を評価するために、4つの研究を行った。第一の研究では、市販のPrimatene Mist HFA MDIによる様々な関心領域へのエピネフリンの送達を、30L/分の吸入流速でS-AIT及び下流フィルタを使用して調べた。第二の研究では、市販のPrimatene Mist HFAアクチュエータより小さいオリフィスを有するMDIアクチュエータを使用すると、30L/分の吸入流速でのS-AIT及び下流フィルタ内の局所的沈着に大きく影響し得ることが示された。喉頭沈着は、0.22mmの最小オリフィスサイズで著しく増加したが、フィルタ沈着は、高いままであった。小さいオリフィスは、沈着に対する吸入器挿入角度の影響を低減するさらなる利益を提供した。第三の研究では、ある範囲の流速(10、30、60、及び100L/分)にわたる0.22mmオリフィスでの試験により、喉頭用量が市販のPrimatene Mist HFA MDIで達成される用量よりも一貫して高かった(1.6~3.6倍高い)が、フィルタ用量は高いままであった(回収用量の40%超)ことが確認された。沈着パターンは、また、10L/分以上の流速(例えば、10、30、及び60L/分)で吸入器挿入角度に対する依存性の減少を示した。第四の研究では、粒度分布及び局所肺沈着のモデリングは、肺に到達する用量の大部分が肺胞領域に沈着すると予想されることと、吸入と呼気の間の呼吸停止が肺胞用量及び総肺用量を増強する手段を提供し得ることを示唆した。全体として、これらの結果は、より小さいオリフィスアクチュエータ(例えば、直径0.22mmのオリフィスを有するアクチュエータ)の使用が、エアロゾル化エピネフリンの沈着を最適化するための良好な候補を提供することを示唆している。
実施例5:アナフィラキシーの処置のための経口吸入エピネフリン
臨床試験を実施して、食物、薬物、アレルギー抽出物又はワクチンによる経口又は注射チャレンジによる抗原への曝露時に医師の診療所設定において、WAO等級付けシステムによって決定されるグレード2以上の急性アレルギー反応を経験している患者における経口吸入エピネフリン治療の安全性、耐容性及び有効性を評価した。研究について施設内審査委員会の承認を得て、研究参加者からインフォームドコンセントを得た。インオフィス急性アレルギー反応を発症している研究参加者を、直径0.22mmの単一オリフィスを有するBespak BK633アクチュエータを介して経口吸入によって送達されるメタ重亜硫酸塩を含まないエピネフリン(Primatene Mist HFA、Amphastar Pharmaceuticals)で処置した。1~4用量の経口吸入エピネフリンを、症状の完全な臨床的消散が得られるまで60秒間隔で投与した。処置に対する生理学的応答のこの発症(心拍数の増加、振戦又はその両方)は、急性アレルギー反応症状の完全な解消と密接に相関し、概ね一致した。アレルギー症状のいかなる再発も、経口吸入エピネフリンのさらなる用量で処置した。各用量は、パフ当たり125mgのエピネフリンの公称用量を提供する2回のパフからなった。治験責任医師の裁量で、経口吸入エピネフリンに対する臨床応答が不適切であると判断された場合には、0.3mgのエピネフリンを標準ケアとして任意の時点で筋肉内注射によって投与することができた。
臨床試験を実施して、食物、薬物、アレルギー抽出物又はワクチンによる経口又は注射チャレンジによる抗原への曝露時に医師の診療所設定において、WAO等級付けシステムによって決定されるグレード2以上の急性アレルギー反応を経験している患者における経口吸入エピネフリン治療の安全性、耐容性及び有効性を評価した。研究について施設内審査委員会の承認を得て、研究参加者からインフォームドコンセントを得た。インオフィス急性アレルギー反応を発症している研究参加者を、直径0.22mmの単一オリフィスを有するBespak BK633アクチュエータを介して経口吸入によって送達されるメタ重亜硫酸塩を含まないエピネフリン(Primatene Mist HFA、Amphastar Pharmaceuticals)で処置した。1~4用量の経口吸入エピネフリンを、症状の完全な臨床的消散が得られるまで60秒間隔で投与した。処置に対する生理学的応答のこの発症(心拍数の増加、振戦又はその両方)は、急性アレルギー反応症状の完全な解消と密接に相関し、概ね一致した。アレルギー症状のいかなる再発も、経口吸入エピネフリンのさらなる用量で処置した。各用量は、パフ当たり125mgのエピネフリンの公称用量を提供する2回のパフからなった。治験責任医師の裁量で、経口吸入エピネフリンに対する臨床応答が不適切であると判断された場合には、0.3mgのエピネフリンを標準ケアとして任意の時点で筋肉内注射によって投与することができた。
参加者は、エピネフリン処置に対する生理学的応答(例えば、患者の身体又は手の振戦の主観的認識、患者の心拍数増加の主観的認識)、治療開始後の生理学的応答のタイミング、アレルギー症状の完全解消、及び治療開始後の臨床症状の完全解消までの時間について監視された。表6は、臨床試験の患者の結果を示し、表7は患者の症状を示す。
表6:臨床試験の結果
表7:臨床試験の症状
表6:臨床試験の結果
経口吸入エピネフリンは、全ての試験参加者において、喉頭咽頭症状及び全身症状の両方を含む臨床症状の迅速な解消を提供した。2つの例において、症状は初期解消後に再発し、経口吸入エピネフリンのさらなる用量が投与された後、再び即座に解消した。筋肉内エピネフリンによる処置を必要とした研究参加者はいなかった。
本明細書で言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許文献(2021年3月23日に出願された米国仮出願第63/165,102号を含む)のすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
前述のデバイス、組成物、及び方法は、理解を容易にするために、ある程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正が実施され得ることは明らかである。したがって、説明される実施形態は、限定的ではなく例示的であると見なされるべきであり、特許請求される発明は、本明細書に与えられる詳細に限定されず、添付の特許請求の範囲の枠内及び均等物内で修正されてもよい。
Claims (75)
- 有効医薬成分(API)を含む製剤を含有するキャニスタと、
約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、
を備える、加圧式定量吸入器。 - 前記APIは、懸濁液中にある、請求項1に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記APIは、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は請求項2に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.14mm~約0.31mmである、請求項1~3のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.16mm~約0.29mmである、請求項4に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.18mm~約0.27mmである、請求項5に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.20mm~約0.25mmである、請求項6に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.21mm~約0.23mmである、請求項7に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.22mmである、請求項8に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、0.22mmである、請求項9に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスは、円形である、請求項1~10のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記1つ以上のオリフィスは、1つ以上のピーナッツ形、クローバー形、十字形又はスロット形のオリフィスを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記アクチュエータは、単一のオリフィスを有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記アクチュエータは、複数のオリフィスを有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記製剤は、
液化噴射剤と、
共溶媒と、
をさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。 - 前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約4重量%存在する、請求項15に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約3重量%存在する、請求項16に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約2重量%存在する、請求項17に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物である、請求項15~18のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記共溶媒は、エタノールである、請求項19に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約95重量%~約99.5重量%存在する、請求項15~20のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約96重量%~約99重量%存在する、請求項21に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約97重量%~約99重量%存在する、請求項22に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記液化噴射剤は、20℃で約5.5バール~約5.9バール(絶対)、好ましくは約5.7バール(絶対)の蒸気圧を有する、請求項15~23のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、又はこれらの混合物である、請求項15~23のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)である、請求項25に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%存在する、請求項15~26のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.4重量%存在する、請求項27に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.3重量%存在する、請求項28に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記APIは、エピネフリン遊離塩基である、請求項15~29のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記製剤は、界面活性剤をさらに含む、請求項15~30のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記界面活性剤は、オレイン酸モノ-又はポリ-ソルビタン、オレイン酸、及びレシチンから選択される、請求項31に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記製剤は、抗酸化剤をさらに含む、請求項15~21のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記抗酸化剤は、チモール、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムから選択される、請求項33に記載の加圧式定量吸入器。
- 前記APIは、前記製剤の総重量に基づいて、1.9重量%の濃度の懸濁液中のエピネフリン遊離塩基であり、
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)であり、
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約1重量%のエタノールであり、
前記製剤は、
ポリソルベート80と、
チモールと、
をさらに含み、
前記製剤は、亜硫酸塩を含まない、請求項15に記載の加圧式定量吸入器。 - 前記定量吸入器が横方向配向にあるときに、30L/分の流速でSectioned Alberta Idealized Throatを用いて決定した、喉頭、咽頭及び肺に到達する送達用量の割合が、前記定量吸入器が同軸配向にあるときに、喉頭、咽頭、及び肺に到達する送達用量の割合の少なくとも90%であるように、好ましくは少なくとも95%であるように、エピネフリン又はその薬学的に許容される塩の用量を送達することができる、請求項15~35のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器。
- APIを必要とする患者に前記APIを投与する方法であって、請求項1~36のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器を用いて、1つ以上の経口吸入用量の前記APIを前記患者に送達するステップを含む、方法。
- APIを必要とする患者を処置する方法であって、請求項1~36のいずれか一項に記載の加圧式定量吸入器を用いて、1つ以上の経口吸入用量の前記APIを前記患者に送達するステップを含む、方法。
- 前記患者は、アナフィラキシーに罹患している、請求項38に記載の方法。
- それを必要とする患者におけるアナフィラキシーを処置する方法であって、加圧式定量吸入器を使用して、治療有効量のエピネフリン又はその薬学的に許容される塩を経口吸入によって前記患者に送達するステップであって、前記加圧式定量吸入器は、
(a)エピネフリン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を含有するキャニスタと、
(b)約0.12mm~約0.33mmの有効直径を有する1つ以上のオリフィスを有するアクチュエータと、
を備える、ステップ
を含む、方法。 - 前記エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、懸濁液中にある、請求項40に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.14mm~約0.31mmである、請求項40又は41に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.16mm~約0.29mmである、請求項42に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.18mm~約0.27mmである、請求項43に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.20mm~約0.25mmである、請求項44に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.21mm~約0.23mmである、請求項45に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、約0.22mmである、請求項46に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスの有効直径は、0.22mmである、請求項47に記載の方法。
- 前記1つ以上のオリフィスは、円形である、請求項40~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチュエータは、単一のオリフィスを有する、請求項40~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アクチュエータは、複数のオリフィスを有する、請求項40~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記オリフィスは、直線状に配置される、請求項40~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤は、
液化噴射剤と、
共溶媒と、
をさらに含む、請求項40~52のいずれか一項に記載の方法。 - 前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約4重量%存在する、請求項53に記載の方法。
- 前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約3重量%存在する、請求項54に記載の方法。
- 前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約2重量%存在する、請求項55に記載の方法。
- 前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパン、ブタン、イソブテン、ペンタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、又はこれらの混合物である、請求項53~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記共溶媒は、エタノールである、請求項57に記載の方法。
- 前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約95重量%~約99.5重量%存在する、請求項53~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約96重量%~約99重量%存在する、請求項59に記載の方法。
- 前記液化噴射剤は、前記製剤の総重量に基づいて、約97重量%~約99重量%存在する、請求項5960に記載の方法。
- 前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、又はこれらの混合物である、請求項53~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)である、請求項62に記載の方法。
- 前記エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.5重量%存在する、請求項53~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.4重量%存在する、請求項64に記載の方法。
- 前記エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、前記製剤の総重量に基づいて、約0.1重量%~約0.3重量%存在する、請求項65に記載の方法。
- 前記エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、エピネフリン遊離塩基である、請求項53~66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記製剤は、界面活性剤をさらに含む、請求項53~67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記界面活性剤は、オレイン酸モノ-又はポリ-ソルビタン、オレイン酸、及びレシチンから選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記製剤は、抗酸化剤をさらに含む、請求項53~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗酸化剤は、チモール、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムから選択される、請求項70に記載の方法。
- 前記エピネフリン又はその薬学的に許容される塩は、前記製剤の総重量に基づいて、0.19重量%の濃度でエピネフリン遊離塩基を含み、
前記液化噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134a)であり、
前記共溶媒は、前記製剤の総重量に基づいて、約1重量%のエタノールであり、前記製剤は、
ポリソルベート80と、
チモールと、
をさらに含み、
前記製剤は、亜硫酸塩を含まない、請求項53に記載の方法。 - 前記患者の上気道閉塞を処置するか、又はその可能性を低減するステップを含む、請求項40~72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記定量吸入器によって前記患者の喉頭、咽頭、及び肺に送達されるエピネフリン又はその薬学的に許容される塩の量が、30L/分の流速で、前記定量吸入器の同軸配向又は横方向配向と比較的無関係である、請求項40~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記定量吸入器が横方向配向にあるときに、30L/分の流速でSectioned Alberta Idealized Throatを用いて決定した、前記患者の喉頭、咽頭及び肺に到達するエピネフリン又はその薬学的に許容される塩の送達用量の割合が、前記定量吸入器が同軸配向にあるときに、前記患者の喉頭咽頭及び肺に到達する送達用量の割合の少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%である、請求項37~74のいずれか一項に記載の方法。
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