KR20230165764A - 아나필락시스를 치료하기 위한 디바이스 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 흡입에 의한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 API 제제를 포함하는 정량 흡입기(MDI) 및 MDI의 방법과 용도를 제공한다.
Description
아나필락시스(Anaphylaxis)는 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 심각한 전신 과민반응(hypersensitivity reaction)이다. 아드레날린으로도 알려진 에피네프린(Epinephrine)은 아나필락시스에 권장되는 첫 번째 치료 옵션이다. 아나필락시스의 치료는 최대 혈장 및 조직 에피네프린 농도에 빠르게 도달하는 것을 목표로 에피네프린을 조기에 투여하는 데에 초점을 맞추었다. 현재 아나필락시스에 대한 1차 선택 치료법은 EpiPen™ 또는 유사한 자동 주사기 디바이스를 사용하여 근육내 주사를 통해 투여되는 에피네프린이다. 그러나 알레르기 응급상황을 처치하기 위해 에피네프린을 자가-투여하기 위한 자동 주사기를 사용하는 데에는 많은 한계가 존재한다.
일차적인 한계는 환자 순응(patient compliance)의 실패이다. 자동 주사기를 휴대하는 많은 개인은 예로서 부적절한 훈련, 통증 회피 또는 비용 등으로 인해 응급상황의 경우에 즉시 사용하지 못한다. 이러한 모든 요인으로 인해 처치의 수행이 지연되고 이러한 지연은 아나필락시스를 성공적으로 처치하는 데에 실패하게 하는 중요한 측면이다. 이것은 특히 어린이의 경우에 그러하다. 더욱이, 심각한 알레르기 반응의 위험이 있는 많은 환자들은 예로서 비용, 공급 부족, 디바이스 크기, 또는 안일함으로 인해 자동 주사기를 일상적으로 휴대하지 않는다. 심각한 알레르기 반응에 응답하여 어떤 이유로든 에피네프린을 즉시 투여하지 않으면 질병 또는 사망에 대한 상당한 위험을 나타내게 된다.
천식을 치료하기 위해 흡입을 통해 에피네프린을 전달하기 위한 다양한 디바이스 및 제제(formulation)가 고안되었다. 1956년에 Riker Laboratories, Inc.는 MEDIHALER-EPI™라는 상표로 판매된, 에피네프린을 함유하는 최초의 가압식 정량 흡입기(MDI)를 소개하였다. 이후에 Primatene Mist™ 및 Bronkaid Mist™를 포함하는, 처방전 없이 구입 가능한 다른 유사한 에피네프린 흡입기가 시장에 출시되었다. 역사적으로, 이러한 흡입기는 일반적으로 천식의 급성 발작을 치료하기 위해 에어로졸화된 에피네프린을 신속하게 전달하기 위한 추진제로서 염화불화탄소(CFC)를 사용하였다. 그러나 몬트리올 의정서에 따른 CFC의 단계적 중단으로 인해 2011년 후반에 CFC를 함유하는 에피네프린 MDI가 단계적으로 중단되었다.
최근 Primatene Mist™는 기관지 천식을 치료하기 위한 처방전 없이 구매할 수 있는(over-the-counter) MDI로서 재도입되었다. Primatene Mist™의 새로운 버전은 CFC보다 환경 친화적인 추진제로 하이드로플루오로알칸(HFA; hydrofluoroalkane)을 사용하며 이는 미국 특허번호 제8,367,734호에 기술되었다. 바람직하게는 건조 분말 형태의 에피네프린 또는 에피네프린 염 입자를 함유하는, 추진제가 없는 흡입 가능한 제제가 미국 특허번호 제8,747,813호에 기술되었다.
천식을 치료하기 위해 설계된 특정 에피네프린 MDI 디바이스는 때때로 아나필락시스 처치를 위한 에피네프린의 순환 레벨을 획득하도록 근육내 주사의 대안으로서 사용되거나 권장되었다. 그러나 이전에 알려진 흡입 가능한 에피네프린 시스템의 치료 효과는 생명을 위협하는 상태인 아나필락시스의 처치에 있어서 주사식 에피네프린보다 신뢰성이 떨어지는 것으로 고려된다. 흡입 가능한 에피네프린 시스템은 주사식 에피네프린과 임상적으로 동등하거나 그보다 우수하다는 것이 입증되지 않았기 때문에, 아나필락시스에 대한 안전하고 신뢰할 수 있는 치료법으로서 채택되지 않았다.
아나필락시스를 안전하고 효과적으로 치료하기에 적합한 에피네프린 MDI 및 이것을 아나필락시스 처치에 이용하는 방법이 당업계에 필요하다. 또한 폐와 후두인두 같은 치료 표적 영역에 예로서 에피네프린과 같은 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient; API)을 보다 신속하고 효율적이며 신뢰 가능하게 전달하는 개선된 MDI에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
본 개시내용은 API(예로서, 에피네프린) 제제를 포함하는 정량 흡입기(MDI; metered dose inhaler) 및 이의 방법 및 용도를 기술한다. 개시된 MDI는 종래의 API(예로서, 에피네프린) MDI 디바이스보다 더 신속하고 효율적이며 신뢰할 수 있는, 후두와 인두(통칭하여, "후두인두(laryngopharynx)") 및 폐로의 API(예로서, 에피네프린) 전달을 제공한다. 일 측면에서, 구강으로 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 비율이 감소된다. 다른 측면에서, 후두인두 및 폐에 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 비율이 증가된다. 다른 측면에서, 후두인두 및 폐에 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 비율은 정량 흡입기가 횡방향 또는 동축 배향일 때 사용되는지 여부에 대해 비교적 독립적이다. 또 다른 측면에서, API(예로서, 에피네프린)의 전신 전달은 예를 들어 자동 주사기를 통한 근육내 주사와 같은 대체 투여 모드의 경우보다 더 신속하고 일관되게 발생한다. 따라서 개시된 MDI의 사용은 속도, 효능 및 신뢰 가능성을 증가시키고 API(예로서, 아나필락시스)의 흡입에 의해 치료될 수 있는 질병, 장애, 또는 상태의 치료에 필요한 흡입식 API(예로서, 에피네프린)의 투여 용량(흡입 플룸(plume)의 계측된 부피)의 수와 빈도를 감소시킨다. 특정 실시예에서, 개시된 MDI를 통한 API(예를 들어, 에피네프린)의 경구 흡입 전달은 치료 개시 후 5분 이내, 바람직하게는 4분 이내, 보다 바람직하게는 3분 이내, 또 더욱 바람직하게는 2분 이내에 급성 알레르기 반응(예로서, 아나필락시스) 증상의 해소를 제공한다. 일 실시예에서, API는 대상에게 투여 시 의학적 이점을 제공하는 에피네프린 또는 이의 염 이외의 화합물이고; 바람직하게는 화합물은 현탁액으로서 존재한다. 다른 실시예에서 API는 면역원(예를 들어, 백신)이다.
일 실시예에서, 본 개시내용은 MDI를 제공하고, 이것은:
(a) API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 현탁액과 같이 API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제제(즉, "API 제제"); 및
(b) 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스(orifice)를 가진 액추에이터(actuator)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, MDI는:
(a) API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제제를 함유하는 캐니스터(canister); 및
(b) 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 가진 액추에이터를 포함한다. 바람직하게는, MDI는 가압식 정량 흡입기이다.
일부 측면에서, 액추에이터의 하나 이상의 오리피스의 유효 지름은 약 0.14㎜ 내지 약 0.31㎜; 약 0.16㎜ 내지 약 0.29㎜; 약 0.18㎜ 내지 약 0.22㎜; 약 0.20㎜ 내지 약 0.25㎜; 또는 약 0.21㎜ 내지 약 0.23㎜이다. 다른 측면에서, 액추에이터의 하나 이상의 오리피스의 유효 지름은 약 0.22㎜이거나 0.22㎜이다. 일 실시예에서, 하나 이상의 오리피스는 원형이고; 대안적으로, 하나 이상의 오리피스는 땅콩형, 클로버형, 십자형 또는 슬롯형일 수 있다. 일 실시예에서, 액추에이터는 단일 오리피스를 가진다. 다른 실시예에서, 액추에이터는 동일한 형태 또는 위에 명시된 것과 같은 다른 형태의 조합을 가질 수 있는 복수의 오리피스, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 오리피스를 가진다. 일 실시예에서, 액추에이터는 선형으로 배치된(예를 들어, MDI가 사용될 때 수직으로 정렬되는) 복수의 오리피스(예를 들어, 원형 오리피스)를 가진다. 일 실시예에서, 액추에이터는 전술된 것과 같은 유효 오리피스 지름 및 15-20㎣, 바람직하게는 17-19㎣, 가장 바람직하게는 18㎣의 섬프 체적(sump volume) 및/또는 0.55-0.75㎜, 바람직하게는 0.60-0.70㎜, 가장 바람직하게는 0.65의 랜드 길이(land length)(즉, 출구 오리피스의 채널 길이)를 갖는다. 특정 실시예에서, 액추에이터는 Bespak BK632 또는 BK679 액추에이터(지름 0.33㎜의 단일 오리피스, 18㎣의 섬프 체적 및 0.65㎜의 랜드 길이를 포함)의 구성, 바람직하게는 Bespak BK634 또는 BK665 액추에이터(지름 0.30㎜의 단일 오리피스, 18㎣의 섬프 부피 및 0.65㎜의 랜드 길이를 포함)의 구성, 보다 바람직하게는 Bespak BK638(지름 0.25㎜의 단일 오리피스, 18㎣의 섬프 부피, 0.65㎜의 랜드 길이를 포함)의 구성, 가장 바람직하게는 Bespak BK633 또는 BK671 액추에이터(지름 0.22㎜의 단일 오리피스, 18㎣의 섬프 체적 및 0.65㎜의 랜드 길이를 포함)의 구성이다. 일부 실시예에서, 액추에이터는 사용자에게 가장 근접한 오리피스의 부분으로부터 약 1.5 내지 3.5㎝, 바람직하게는 약 2.0 내지 3.0㎝, 보다 바람직하게는 약 2.5㎝ 연장하는 마우스피스를 가진다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 정량 흡입기 내의 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는:
(a) API(예로서, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 현탁액;
(b) 액화 추진제(liquefied propellant); 및
(c) 공용매(co-solvent)를 포함한다.
일부 측면에서, 공용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 4%; 약 0.1% 내지 약 3%; 또는 약 0.1% 내지 약 2% w/w로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 공용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1% w/w로 존재한다. 다른 측면에서, 공용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로판, 부탄, 이소부텐, 펜탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 실시예에서, 공용매는 에탄올(바람직하게는 탈수 에탄올)이다.
일부 측면에서, 액화 추진제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 95% 내지 약 99.5%; 약 96% 내지 약 99%; 또는 약 97% 내지 약 99% w/w으로 존재한다. 다른 측면에서, 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA-227), 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 실시예에서, 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a)이다.
일부 측면에서, API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 현탁액은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.4%; 또는 약 0.1% 내지 약 0.3% w/w로 존재한다. 바람직한 실시예에서, API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약학적 염)는 현탁액에 포함된다. 일부 실시예에서 API는 에피네프린 유리 염기(epinephrine free base)이다. 바람직한 실시예에서, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 제제의 총 중량을 기준으로 0.19% w/w 농도의 에피네프린 유리 염기를 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 모노- 또는 폴리-소르비탄 올레에이트(sorbitan oleate), 올레산(oleic acid) 및 레시틴(lecithin)으로부터 선택된 계면활성제와 같은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 제제는 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)을 포함한다. 다른 측면에서, 본 개시내용의 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 티몰(thymol), 토코페롤(tocopherol), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸화 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 구연산, 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite) 및 아황산나트륨로부터 선택된 항산화제와 같은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 제제는 티몰을 포함한다. 바람직하게는 제제에 메타중아황산염이 없고; 보다 바람직하게는 제제에 아황산염이 없다.
다른 실시예에서, 본 개시내용은 개시된 정량 흡입기를 사용하여 API(예로서, 에피네프린)가 필요한 환자에게 API(예로서, 에피네프린)를 투여하는 방법 또는 API(예로서, 에피네프린)가 필요한 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 개시된 정량 흡입기를 사용하여 API(예를 들어, 에피네프린)가 필요한 환자를 치료하기 위한 API(예로서, 에피네프린)의 용도를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 개시내용은 개시된 정량 흡입기를 사용하여 경구 흡입에 의해 API(예로서, 에피네프린)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 API의 흡입을 통해 치료될 수 있는 질병, 장애, 또는 상태(예로서, 아나필락시스와 같은 알레르기 반응)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 개시된 정량 흡입기를 사용하여 경구 흡입에 의해 이를 필요로 하는 환자의 알레르기 반응(예를 들어, 아나필락시스)을 치료하기 위한 API(예를 들어, 에피네프린)의 용도를 제공한다. 일부 측면에서, 상기도 폐쇄의 가능성을 치료 또는 감소시키는 것을 포함하는 알레르기 반응(예로서, 아나필락시스)을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 정량 흡입기는 정량 흡입기에 의해 환자의 후두인두 및 폐로 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 양이 정량 흡입기의 동축 또는 횡방향 배향(transverse orientation)에 비교적 독립적(즉, 10% 미만으로 변화)이라는 점에서 배향 독립적인 정량 흡입기이며; 바람직하게는, 정량 흡입기가 횡방향 배향일 때 환자의 후두인두 및 폐에 도달하는 API(예로서, 에피네프린)의 전달 용량(delivered dose)의 비율은 정량 흡입기가 동축 배향(coaxial orientation)일 때 환자의 후두인두 및 폐에 도달하는 전달 용량의 비율의 적어도 95%이다.
다른 실시예에서, 알레르기 반응(예를 들어, 아나필락시스)이 있는 환자는, 환자가 치료에 대한 생리적 반응의 주관적인 인식(예로서, 심박수 증가 인식, 신체 또는 손 떨림 인식, 또는 심박수 증가와 신체 또는 손 떨림 모두에 대한 인식)을 경험할 때까지 주기적으로(예로서, 매 30-90초마다, 바람직하게는 매 45-75초마다, 보다 바람직하게는 대략 매 60초마다) 250㎎의 에피네프린을 제공함으로써(예를 들어, 2회 퍼프(puff)) 개시된 정량 흡입기를 통해 경구 흡입되는 흡입제를 투여함으로써 치료된다.
본 개시내용의 이러한 측면 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명을 참조하여 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보 및 절차를 보다 자세히 기술하는 다양한 참고사항이 본 명세서에 제시되었으며 각각은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합되었다.
도 1은 휴지 위치(resting position)(패널 A) 및 작동 위치(actuation position)(패널 B)에 있는 가압식 정량 흡입기(pMDI)의 단면도를 제공한다. 이러한 실시예의 MDI는 액추에이터(1), 액추에이터 오리피스(2), 제제(3), 섬프(4), 캐니스터(5), 계량 챔버(6), 스템(7) 및 액추에이터 마우스피스(8)를 포함한다. 화살표(9)는 디바이스 작동 동안의 계량 챔버(6)로부터 액추에이터 오리피스(2)를 통한 제제(3)의 방출을 발생시키는 캐니스터(5)의 이동 방향을 도시한다.
도 2는 해부학적 영역을 도시하는 S-AIT(Sectioned Alberta Idealized Throat) 디바이스의 개략도를 제공한다. S-AIT 모델의 상단은 구강으로의 전달이고, 중간 모델은 후두인두로의 전달이고, 하단 모델은 상부 기관으로의 전달이다.
도 3은 S-AIT에 다양한 배향으로 적용되는 가압식 정량 흡입기(pMDI; pressured metered dose inhaler)의 개략도를 제공한다: (a) 구강 뒤쪽을 향하는 동축 배향, (b) 수평 배향되는 횡방향 배향.
도 4는 S-AIT 및 필터를 사용하여 pMDI에 의해 전달되는 에피네프린의 침착(deposition)을 조사하는 데에 사용되는 실험 설정을 제공하며, 여기서 필터 모델로의 전달은 폐로의 전달이다.
도 5는 30L/분의 흡입 유량(flowrate)에서 동축 삽입각을 가지고 서로 다른 액추에이터 오리피스 지름에 대한 목적 영역에 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역으로부터 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 액추에이터 오리피스 지름과 침착물 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 6은 30L/분의 흡입 유량에서 횡방향 삽입각을 가지고 서로 다른 액추에이터 오리피스 지름에 대한 목적 영역에 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역으로부터 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 액추에이터 오리피스 지름과 침착물 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 7은 회복된 용량의 백분율로서 표현된, (a) 구강, (b) 후두인두, (c) 상부 기관 및 (d) 필터의 각 오리피스 지름에 대해 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 침착물의 비교를 제공한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 8은 회복된 용량의 백분율로서 표현된, 30L/분의 흡입 유량에서의 각 오리피스 지름에 대한 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 표적 영역(후두인두와 필터 내의 침착의 합계로서 고려됨)에 대한 총 전달을 제공한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 9는 동축 삽입각 및 0.22㎜의 액추에이터 오리피스를 이용한 목적 유량에 걸친 목적 영역 내의 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역에서 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 유량과 침착 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 10은 횡방향 삽입각 및 0.22㎜의 액추에이터 오리피스를 이용한 목적 유량에 걸친 목적 영역 내의 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역에서 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 유량과 침착 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 11은 회복된 용량의 백분율로서 표시된, (a) 구강, (b) 후두인두, (c) 상부 기관 및 (d) 필터의 목적 유량에서 0.22㎜ 액추에이터 오리피스에 대한 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 침착물의 비교를 제공한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 12는 회복된 용량의 백분율로서 표시된, 0.22㎜ 지름 오리피스에 대한 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 목적 유량에 걸쳐 표적 영역(후두인두와 필터 내의 침착물의 합계로서 취해짐)에 대한 총 전달을 제공한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 13은 10L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 14는 30L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 15는 60L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 16은 100L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 17은 검사된 모든 유량에 걸쳐 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 대 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 후두인두 침착을 제공한다. 동축 및 횡방향 배향 각도 모두에서의 데이터가 이들 두 배향에 걸친 평균값과 함께 제시되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 18은 검사된 모든 유량에 걸쳐 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 대 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 필터 침착을 제공한다. 동축 및 횡방향 배향 각도 모두에서의 데이터가 이들 두 배향에 걸친 평균값과 함께 제시되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 19는 검사된 모든 유량에 걸쳐 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 대 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 후두인두와 필터의 결합된 침착을 제공한다. 동축 및 횡방향 배향 각도 모두의 데이터가 이들 두 배향에 걸친 평균값과 함께 제시되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 20은 비단면화 성인 AIT의 하류에 배치된 차세대 임팩터를 사용하여 입자 크기 분포를 측정하는 데에 사용되는 실험 설정을 제공한다.
도 21은 Bespak BK633 액추에이터의 여러 도면(패널 A-E)을 도시한다.
도 2는 해부학적 영역을 도시하는 S-AIT(Sectioned Alberta Idealized Throat) 디바이스의 개략도를 제공한다. S-AIT 모델의 상단은 구강으로의 전달이고, 중간 모델은 후두인두로의 전달이고, 하단 모델은 상부 기관으로의 전달이다.
도 3은 S-AIT에 다양한 배향으로 적용되는 가압식 정량 흡입기(pMDI; pressured metered dose inhaler)의 개략도를 제공한다: (a) 구강 뒤쪽을 향하는 동축 배향, (b) 수평 배향되는 횡방향 배향.
도 4는 S-AIT 및 필터를 사용하여 pMDI에 의해 전달되는 에피네프린의 침착(deposition)을 조사하는 데에 사용되는 실험 설정을 제공하며, 여기서 필터 모델로의 전달은 폐로의 전달이다.
도 5는 30L/분의 흡입 유량(flowrate)에서 동축 삽입각을 가지고 서로 다른 액추에이터 오리피스 지름에 대한 목적 영역에 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역으로부터 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 액추에이터 오리피스 지름과 침착물 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 6은 30L/분의 흡입 유량에서 횡방향 삽입각을 가지고 서로 다른 액추에이터 오리피스 지름에 대한 목적 영역에 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역으로부터 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 액추에이터 오리피스 지름과 침착물 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 7은 회복된 용량의 백분율로서 표현된, (a) 구강, (b) 후두인두, (c) 상부 기관 및 (d) 필터의 각 오리피스 지름에 대해 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 침착물의 비교를 제공한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 8은 회복된 용량의 백분율로서 표현된, 30L/분의 흡입 유량에서의 각 오리피스 지름에 대한 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 표적 영역(후두인두와 필터 내의 침착의 합계로서 고려됨)에 대한 총 전달을 제공한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 9는 동축 삽입각 및 0.22㎜의 액추에이터 오리피스를 이용한 목적 유량에 걸친 목적 영역 내의 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역에서 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 유량과 침착 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 10은 횡방향 삽입각 및 0.22㎜의 액추에이터 오리피스를 이용한 목적 유량에 걸친 목적 영역 내의 에피네프린의 침착을 제공한다. (a)는 각 영역에서 회수된 침착물의 비교를 도시하고, (b)는 각 목적 영역의 유량과 침착 사이의 함수 관계를 도시한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 11은 회복된 용량의 백분율로서 표시된, (a) 구강, (b) 후두인두, (c) 상부 기관 및 (d) 필터의 목적 유량에서 0.22㎜ 액추에이터 오리피스에 대한 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 침착물의 비교를 제공한다. 오차 막대는 표준 편차(n = 5)를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 12는 회복된 용량의 백분율로서 표시된, 0.22㎜ 지름 오리피스에 대한 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 목적 유량에 걸쳐 표적 영역(후두인두와 필터 내의 침착물의 합계로서 취해짐)에 대한 총 전달을 제공한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 13은 10L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 14는 30L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 15는 60L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 16은 100L/분에서 목적 영역 내에 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 및 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 침착의 비교를 제공한다. RD = 회복된 용량이다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 17은 검사된 모든 유량에 걸쳐 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 대 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 후두인두 침착을 제공한다. 동축 및 횡방향 배향 각도 모두에서의 데이터가 이들 두 배향에 걸친 평균값과 함께 제시되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 18은 검사된 모든 유량에 걸쳐 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 대 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 필터 침착을 제공한다. 동축 및 횡방향 배향 각도 모두에서의 데이터가 이들 두 배향에 걸친 평균값과 함께 제시되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 19는 검사된 모든 유량에 걸쳐 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터 대 0.22㎜ 오리피스 지름 액추에이터를 이용하여 획득된 후두인두와 필터의 결합된 침착을 제공한다. 동축 및 횡방향 배향 각도 모두의 데이터가 이들 두 배향에 걸친 평균값과 함께 제시되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다. RD = 회복된 용량이다.
도 20은 비단면화 성인 AIT의 하류에 배치된 차세대 임팩터를 사용하여 입자 크기 분포를 측정하는 데에 사용되는 실험 설정을 제공한다.
도 21은 Bespak BK633 액추에이터의 여러 도면(패널 A-E)을 도시한다.
1. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어 및 약어는 표시된 의미를 갖는다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약(about)"은 언급된 숫자 또는 범위의 10% 이내인 값을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "활성 약제학적 성분"("API; Active Pharmaceutical Ingredient")은 약학적 효과를 갖는 임의의 천연 또는 합성 화학적 또는 생물학적 물질을 포함하는 화학적, 생물학적 또는 약학적 실체이다. 일반적인 API는 항체, 항원, 생물학적 물질, 화학 물질, 약물, 효소, 호르몬, 면역원, 프로브, 추적자, 핵산, 펩타이드, 단백질, 선택적 독소 및 독소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시예에서, API는 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 실시예에서, API는 대상에게 투여 시에 의학적 이점을 제공하는 에피네프린 또는 이의 염 이외의 화합물이고; 바람직하게는 화합물은 현탁액으로서 존재한다. 다른 실시예에서 API는 면역원(예를 들어, 백신)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "API 제제(API formulation)"는 API를 포함하는 제제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "유효 지름(Effective diameter)"은 오리피스의 중심축에 수직인 평면 내의 각 오리피스의 가장 좁은 부분에서 결정된, (액추에이터가 단일 오리피스를 가지는 경우) 오리피스의 면적과 동일한 또는 (액추에이터가 다수의 오리피스를 가지느 경우) 오리피스들의 면적의 합과 동일한 면적을 갖는 원의 지름을 지칭한다. 단일 오리피스를 가지는 액추에이터의 경우 오리피스의 유효 지름(Deff)은 로 계산될 수 있고; 다수의 오리피스를 갖는 액추에이터의 경우 오리피스의 유효 지름은 로 계산될 수 있다.
아드레날린(adrenaline)으로도 알려져 있는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "에피네프린(Epinephrine)"은 아래의 화학식을 갖는 화합물을 지칭하며:
그 명칭은 4-(1-히드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-디올이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 에피네프린은 예를 들어 동물의 부신(adrenal gland)과 같은 천연 공급원으로부터 획득될 수 있거나, 또는 예를 들어 피로카테콜(pyrocatechol)과 같이 합성으로 생산될 수 있다. 에피네프린은 키랄 분자이다. 개시된 에피네프린 제제는 에피네프린의 (L)-입체이성질체 또는 (D)-입체이성질체 또는 에피네프린의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 입체이성질체의 혼합물(예를 들어, 광학 활성 혼합물 또는 라세미 혼합물(racemic mixture))을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 개시된 에피네프린 제제는 실질적으로 (L)-이성질체를 포함하는, 예를 들어 에피네프린의 적어도 약 70, 80, 90, 또는 95%가 (L)-이성질체인 에피네프린 또는 에피네프린의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 에피네프린 또는 에피네프린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 기술된 디바이스와 방법 및 용도에서 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "에피네프린 제제(Epinephrine formulation)"는 에피네프린 또는 에피네프린의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "후두인두(Laryngopharynx)" 및 "후두인두 전달(laryngopharyngeal delivery)"은 각각 후두와 인두를 집합적으로 지칭하고, 결합된 후두와 인두에 대한 전달을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "환자(patient)"는 인간 환자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한 염(Pharmaceutically acceptable salt)"이라는 표현은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이점/위험 비율에 적합한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 1977년 S. M. Berge 등에 의해 공개된 J. Pharmaceutical Sciences, 66페이지 1-19번째 줄에 약제학적으로 허용 가능한 염을 자세히 기술한다. 에피네프린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 무독성 산부가염(nontoxic acid addition salt)의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설폰산염, 벤조에이트, 중황산염, 중타르산염, 붕산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 구연산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로인산염, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술포네이트, 락토비오네이트, 젖산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피발산염, 프로피오네이트, 스테아르산염, 숙신산염, 황산염, 주석산염, 티오시안산염, p- 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "S-AIT(Sectioned Alberta Idealized Throat)"는 도 2에 도시된 치수를 갖는 단면화된 성인 AIT를 지칭한다. 성인 AIT는 영국 노팅햄 소재 Copley Scientific Ltd. 사에서 시판된다(카탈로그 #8511). AIT는 환자 내의 침착 패턴을 예측하는 인간 목의 생리적 대표 모델인 것으로 도시되었다. McShane 외 다수에 의한 Pulm. Pharmacol. & Therapeutics 50(2018) 72-79페이지; Sheth 외 다수에 의한, Inti. J Pharmaceutics(2017)의 528(2017) 360-371페이지; Weers 외 다수에 의한, J. Aerosol Med. and Pulmonary Drug Delivery 28(2015)의 1-13페이지를 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "실질적으로 건조한"은 약 10 중량% 이하의 액체를 함유하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 개시된 에피네프린 입자는 약 10% w/w 이하의 액체를 함유하고, 예를 들어 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 8%; 약 2% 내지 약 6%; 또는 약 2% 내지 약 5% w/w의 액체를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료적 유효량(Therapeutically effective amount)"은 언급된 질병, 장애, 또는 상태를 치료하기에 충분하거나 또는 질병, 장애, 또는 상태 또는 인간 대상 내의 질병, 장애, 또는 상태 기저의 하나 이상의 메커니즘에 대해 원하는 언급된 효과를 가지는 API(예로서, 에피네프린 또는 이의 치료적으로 허용 가능한 염)의 양을 지칭한다. 특정 실시예에서, 에피네프린이 아나필락시스 치료를 위해 투여되는 경우, 치료적 유효량은 인간에게 투여 시에 인간의 아나필락시스를 치료, 개선 또는 방지하거나, 또는 아나필락시스를 가진 사람 내에서 검출 가능한 치료 또는 예방 효과를 나타내는 에피네프린의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료(Treatment)"는 질병, 장애 또는 상태, 또는 인간 대상 내의 하나 이상의 기저 메커니즘의 진행 속도를 늦추거나 중단시키는 것을 포함하여, 표시된 질병, 장애, 또는 상태, 또는 상기 질병, 장애, 또는 상태의 하나 이상의 기저 메커니즘을 개선하는 API(예로서, 에피네프린)와 연관된 치료적 적용을 지칭한다. 특정 실시예에서, 에피네프린이 아나필락시스 치료를 위해 투여되는 경우, 치료는 아나필락시스의 진행 속도를 늦추거나 중단시키기 위한 치료적 적용, 알레르기 유발 항원에 대한 잠재적인 노출 후에 아나필락시스의 발생을 방지하기 위한 예방적 적용, 및/또는 아나필락시스의 반전(reversal)을 지칭한다.
2. 상세한 설명
아나필락시스는 종종 심각하고 급성인 다기관 알레르기 반응으로서 나타나며 일반적으로 알레르겐에 대한 세포 반응에 의해 유발된다. 아나필락시스는 종종 응급실 치료를 필요로 하는 경우가 많으며, 적절하고 신속하게 치료받지 않으면 사망에 이를 수 있다. 미국에서는 알레르기 반응의 수가 점차 증가하고 있기 때문에, 아나필락시스의 발생률 또한 증가할 것으로 예상된다. 아나필락시스 발작은 피부나 다른 조직의 부종에 의해 나타나는 혈관부종(angioedema), 인두 및/또는 후두의 부종으로 인한 상부 호흡기 폐쇄 및 기관지 수축으로 인한 하부 호흡 폐쇄를 포함할 수 있다. 아나필락시스는 또한 저혈압을 유발하여 아나필락시스 쇼크를 발생시킬 수도 있다.
일 실시예에서, 본 개시내용은 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며 이를 흡입해야 하는 환자, 예를 들어 아나필락시스로부터 고통받는 환자에게 투여하기 적합한 제제를 함유하는 정량 흡입기(MDI), 예를 들어 가압식 MDI를 제공한다. 본 개시내용에서 사용되는 제제는 에피네프린 또는 MDI Primatene Mist™(HFA) 및 당업계에 개시된 다른 MDI, 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2005/061314와 같은 처방전 없이 구매할 수 있는 MDI에서 발견되는 약제학적으로 허용 가능한 에피네프린의 염을 포함하는 제제를 포함한다. 개시된 MDI는 또한 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 갖는 액추에이터를 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 액추에이터를 포함하는 MDI는 구강으로의 에피네프린의 낭비적인 전달을 감소시키고 후두, 인두 및 폐와 같은 표적 영역으로의 에피네프린의 전달을 증가시킨다. 따라서, 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜(예로서, 0.22㎜)의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 가진 개시된 액추에이터를 구비하는 개시된 MDI는 (예로서, 아나필락시스 치료를 위해) 에피네프린이 필요한 환자를 치료하는 데에 필요한 투여 용량(예를 들어, 에피네프린의 계량된 부피)의 수를 감소시킨다. 후두와 인두에 에피네프린을 전달하는 것은 아나필락시스로 고통받는 환자의 상기도 폐쇄 가능성을 치료하거나 감소시키는 데에 유익하다. 에피네프린을 폐로 전달하는 것은 기관지경련(bronchospasm) 및 폐부종(pulmonary edema)과 같은 아나필락시스의 폐 증상을 치료하고, 에피네프린의 신속한 흡수 및 전신 전달을 획득하는데 모두에 유익하다. 구강에서 흡수하기 위한 표면적이 작아 제한적이고 속도가 느린 전신 전달을 발생시키기 때문에, 구강으로의 에피네프린의 전달은 구강이 아나필락시스(또는 천식과 같은 상태) 치료의 표적 부위가 아니라는 점에서 낭비이다. 또한, 구강으로의 에피네프린의 전달은 종종 흡입에 의한 에피네프린의 사용을 방해할 수 있는 불쾌한 맛을 발생시킨다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI는 에피네프린이 투여되었을 때 MDI의 횡방향 배향 또는 동축 배향에 덜 의존적이거나 비교적 독립적인 표적 영역으로 에피네프린을 전달함으로써 후두, 인두 및 폐에 에피네프린의 보다 신뢰 가능한 전달을 제공한다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI는 MDI 삽입각의 영향을 감소시킴으로써 부피가 크고 부담스러운 마우스피스 어댑터(예를 들어, 스페이서 또는 홀딩 챔버)에 대한 필요성을 제거하며, 따라서 개시된 MDI를 아나필락시스의 위험이 있는 환자가 휴대하기 더 쉽고 아나필락시스의 치료를 위해 타겟 부위에 에피네프린을 안정적으로 전달할 수 있게 하는 이점을 제공한다.
본 발명에 따라 좁은 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 갖는 액추에이터와 조합하여 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 현탁액을 함유하는 MDI를 사용하는 것은 권장 용량보다 많은 용량이 전달된 후에 액추에이터 오리피스가 막히게 될 가능성이 높아질 것이다. 일부 실시예에서, 예를 들어 MDI가 응급 사용에 적합한 제한 용량 MDI인 경우, MDI는 최대 5회 흡입 용량, 최대 10회 흡입 용량, 최대 15회 흡입 용량, 최대 20회 흡입 용량, 최대 25회 흡입 용량, 최대 30회 흡입 용량, 최대 35회 흡입 용량, 최대 40회 흡입 용량, 최대 45회 흡입 용량, 또는 최대 50회 흡입 용량을 제공한다. 이러한 제한 용량 MDI는 액추에이터 오리피스의 막힘 없이 (예로서, 아나필락시스 치료를 위해) 에피네프린이 필요한 환자에게 단기 치료를 제공하기에 적합하며 바람직하게는 권장 용량 수를 언급한 지침을 포함하거나 첨부하는 것이 좋다.
개시된 에피네프린 제제는 MDI로부터 에어로졸 전달에 적합한 가압 현탁 제제를 포함하는 현탁 제제로서 제공될 수 있다. 특정 예에서, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 현탁액은 하이드로플루오로알칸 추진제와 같은 액화 추진제 및 본 명세서에 기술된 것과 같은 공용매에 현탁된 에피네프린 입자를 포함한다. 특정 측면에서, 공용매는 제제 중에 약 0.1% 내지 약 4% w/w 범위의 양으로 존재한다. 본 명세서에 개시된 MDI에 함유된 공용매의 농도는 구강으로부터 후두강으로의 에피네프린의 전달을 추가로 증가시키는 미세 입자의 에어로졸화된 에피네프린 플룸(plume) 또는 미스트의 형성을 촉진하여, 폐로의 에피네프린의 전달을 증가시킨다.
임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 개시된 액추에이터 오리피스 지름 및 공용매 농도는 각각이 개별적으로 또는 조합하여 후두, 인두 및 폐의 치료 영역으로의 에피네프린 전달을 향상시키는 전술된 성능 특징을 갖는 MDI를 제공하며, 이는 치료 결과를 달성하기 위해 투여되어야 할 용량(예로서, 흡입 플룸의 계측된 용량)을 감소시킨다.
2.1. 정량 흡입기(MDI)
일부 실시예에서, MDI는 Amphastar Pharmaceuticals 사의 자회사인 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. 사로부터 구입할 수 있는 MDI Primatene Mist™(HFA)과 같은 처방전 없이 구매할 수 있는 MDI이며, 이는 더 작은 액추에이터 오리피스를 대체함으로써 수정된다. 일부 실시예에서, MDI는 보다 작은 액추에이터 오리피스를 대체함으로써 수정된, 미국 특허 공개 번호 2005/061314에 개시된 MDI이다. 개시된 MDI는 바람직하게는 압력 계측 용량 흡입기이다. 특정 실시예에서, MDI는 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜; 약 0.14㎜ 내지 약 0.33㎜; 약 0.16㎜ 내지 약 0.29㎜; 약 0.18㎜ 내지 약 0.27㎜; 약 0.20㎜ 내지 약 0.25㎜; 또는 약 0.21㎜ 내지 약 0.23㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 갖는 액추에이터를 포함한다. 특정 실시예에서, 액추에이터 오리피스는 약 0.22㎜의 유효 지름을 갖는다. 특정 실시예에서, 액추에이터 오리피스는 0.22㎜의 유효 지름을 갖는다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI는 MDI 삽입각의 영향을 감소시켜 부피가 크고 부담스러운 마우스피스 어댑터에 대한 필요성을 제거하는 배향 독립적인 MDI이다.
2.2. API 제제
본 개시내용의 치료 제제는 바람직하게는 현탁액인 API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)(즉, "API 제제")를 포함한다. API(예로서, 에피네프린 또는 이의 염)는 하나 이상의 계량된 부피의 API(예를 들어, 에피네프린)를 폐에 전달함으로써 의도된 치료 작용을 가하기에 효과적인 양으로 제제 내에 존재한다. 일부 실시예에서, API(예로서, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.5%; 약 0.1% 내지 약 0.4%; 약 0.2% 내지 약 0.5%; 또는 약 0.2% 내지 약 0.4% w/w로 존재한다. 일부 실시예에서, API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.10%, 약 0.11%, 약 0.12%, 약 0.13%, 약 0.14%, 약 0.15%, 약 0.16%, 약 0.17%, 약 0.18%, 약 0.19%, 약 0.20%, 약 0.21%, 약 0.22%, 약 0.23%, 약 0.24%, 약 0.25%, 약 0.26%, 약 0.27%, 약 0.28%, 약 0.29%, 약 0.30%, 약 0.31%, 약 0.32%, 약 0.33%, 약 0.34%, 약 0.35%, 약 0.36%, 약 0.37%, 약 0.38%, 약 0.39%, 약 0.40%, 약 0.41%, 약 0.42%, 약 0.43%, 약 0.44%, 약 0.45%, 약 0.46%, 약 0.47%, 약 0.48%, 또는 약 0.49% w/w으로 존재한다. 일부 실시예에서, API(예로서, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 포함하는 제제를 함유하는 MDI는 1회 흡입 용량으로 환자에게 유효량의 API(예를 들어, 에피네프린)를 전달할 수 있다. 1회 흡입으로 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 용량은 약 50 마이크로그램에서 수백 밀리그램까지 다양할 수 있다. 예를 들어, 본 MDI를 사용하여 1회 흡입으로 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 용량은 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 또는 약 500 마이크로그램일 수 있거나, 또는 본 MDI를 사용하여 1회 흡입으로 전달되는 API(예로서, 에피네프린)의 용량은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 또는 약 300㎎일 수 있다.
개시된 에피네프린 제제는 에피네프린 염산염 또는 에피네프린 바이타르트레이트를 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 에피네프린의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 대안적으로, 에피네프린 제제는 에피네프린 유리 염기를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서 제제 내의 에피네프린은 에피네프린 유리 염기로 구성된다. 개시된 에피네프린 제제는 또한 둘 이상의 형태의 에피네프린의 혼합물을 포함할 수 있다. 개시된 에피네프린 제제는 또한 에피네프린의 하나 이상의 파생물 또는 유사물을 포함할 수 있다. 파생물 또는 유사물은 천연 자원이나 합성 경로로부터 획득될 수 있다. 에피네프린의 파생물 또는 유사물의 예는 페닐 에피네프린 및 노르에피네프린을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는다.
개시된 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 바람직하게는 입자 형태의 API(예를 들어, 에피네프린)를 함유한다. 입자 형태의 API(예를 들어, 에피네프린)를 포함하는 개시된 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 바람직하게는 생체적합성(biocompatible)이며, 선택적으로 API(예로서, 에피네프린) 전달 속도에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시예에서, 입자 형태(예를 들어, 에피네프린 유리 염기)인 API(예를 들어, 에피네프린)는 미소화된다. 일부 실시예에서, API(예를 들어, 에피네프린)는 1pm 내지 5pm, 바람직하게는 약 2pm인 중앙 지름(예를 들어, 질량 중앙 공기역학적 지름)을 갖는 입자의 형태로 존재하고, 선택적으로는 기하 표준 편차가 1-2, 바람직하게는 1.5-1.6인 입자 형태로 존재한다. 일부 실시예에서, 입자 형태의 API(예를 들어, 에피네프린)는 분무 건조에 의해 획득된다.
API(예를 들어, 에피네프린)에 더하여, API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 다양한 약제학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 API(예를 들어, 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 무기 재료와 유기 재료가 모두 사용될 수 있다. 적합한 물질은 지질, 인지질, 지방산, 무기염, 카르복실산, 아미노산, 탄수화물, 주석산염 및 다양한 당이 포함될 수 있지만 이것으로 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, API(예를 들어, 에피네프린) 입자는 본질적으로, 또는 실질적으로 액체가 없으며, 즉 입자는 실질적으로 건조하다.
본 개시내용의 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 바람직하게는 API(예를 들어, 에피네프린)를 폐에 전달하기 위한 에너지원으로서 액화 추진제를 포함한다. 액화 추진제는 HFA-134a라고도 알려진 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, HFA-227로도 알려진 1,1,1,2,3,3,3-엡타플루오로프로판, HFA-152a로도 알려진 1,1-디플루오로에탄 및 HFO-1234ze(E)로도 알려진 1,3,3,3-테트라플루오로프로펜, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하이드로프루오로알칸(HFA) 추진제일 수 있다. 일부 실시예에서, 하이드로플루오로알칸 추진제는 HFA-134a이다. 일부 실시예에서, 액화 추진제(예로서, HFA-134a)는 제제의 총 중량을 기준으로 약 95% 내지 약 99.5% w/w, 약 96% 내지 약 99% w/w, 또는 약 97% 내지 약 99% w/w로 존재한다. 특정 실시예에서, 액화 추진제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 97%, 98%, 또는 99%, 특히 약 98% 내지 약 99% w/w로 존재한다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 액화 추진제(또는, 공용매가 존재하는 경우 추진제-공용매 혼합물)는 20℃에서 약 3bar 내지 약 6bar(절대압)의 증기압을 갖는다. 보다 구체적인 대표적인 증기압은 20℃에서 약 3.1bar, 약 3.2bar, 약 3.3bar, 약 3.4bar, 약 3.5bar, 약 3.6bar, 약 3.7bar, 약 3.8bar, 약 3.9bar, 약 4.0bar, 약 4.1bar, 약 4.2bar, 약 4.3bar, 약 4.4bar, 약 4.5bar, 약 4.6bar, 약 4.7bar, 약 4.8bar, 약 4.9bar, 약 5.0bar, 약 5.1bar, 약 5.2bar, 약 5.3bar, 약 5.4bar, 약 5.5bar, 약 5.6bar, 약 5.7bar, 약 5.8bar, 또는 약 5.9bar(절대압), 또는 전술된 증기압들 중 2개를 종점(endpoint)으로서 사용함으로써 생성된 임의의 증기압 범위를 포함한다. 일부 측면에서, 액화 추진제는 20℃에서 약 3.7bar 내지 약 4.1bar 또는 약 5.5bar 내지 약 5.9bar, 가장 바람직하게는 20℃에서 약 5.7bar(절대압)의 증기압을 가진다.
일부 실시예에서, 액화된 추진제(또는, 공용매가 존재하는 경우 추진제-공용매 혼합물)의 표면 장력은 20℃에서 약 6mN/m 내지 약 9mN/m이다. 보다 구체적인 대표적인 표면 장력은 20℃에서 약 6.1mN/m, 약 6.2mN/m, 약 6.3mN/m, 약 6.4mN/m, 약 6.5mN/m, 약 6.6mN/m, 약 6.7mN/m, 약 6.8mN/m, 약 6.9mN/m, 약 7.0mN/m, 약 7.1mN/m, 약 7.2mN/m, 약 7.3mN/m, 약 7.4mN/m, 약 7.5mN/m, 약 7.6mN/m, 약 7.7mN/m, 약 7.8mN/m, 약 7.9mN/m, 약 8.0mN/m, 약 8.1mN/m, 약 8.2mN/m, 약 8.3mN/m, 약 8.4mN/m, 약 8.5mN/m, 약 8.6mN/m, 약 8.7mN/m, 약 8.8mN/m, 또는 약 8.9mN/m, 또는 전술된 표면 장력들 중 2개를 종점으로서 사용함으로써 생성된 임의의 표면 장력 범위를 포함한다. 일부 측면에서, 액화 추진제(또는, 공용매가 존재하는 경우 추진제-공용매 혼합물)의 표면 장력은 20℃에서 약 6.8mN/m 내지 약 7.2mN/m 또는 약 8.5mN/m 내지 약 8.9mN/m의 표면 장력을 가진다.
공용매는 바람직하게는 API(예를 들어, 에피네프린)의 분산 특성을 개선하고 또한 존재할 수 있는 임의의 계면활성제를 가용화하는 것을 돕기 위해 본 개시내용의 API(예로서, 에피네프린) 제제에 포함된다. 특정 측면에서, 공용매는 전달 시에 폐의 치료 영역에 도달할 수 있는 미세 입자 내의 API(예로서, 에피네프린)의 에어로졸화된 플룸 또는 미스트의 형성을 촉진한다. 일부 실시예에서, 제제에 활용되는 공용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로판, 부탄, 이소부탄, 펜탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 등, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특정 실시예에서, 공용매는 에탄올이다. 공용매(예를 들어, 에탄올)는 제제의 총 중량을 기준으로 제제 내에 약 0.1% 내지 약 4% w/w, 약 0.1% 내지 약 3% w/w, 또는 약 0.1% 내지 약 2% w/w 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시예에서, 공용매(예를 들어, 에탄올)는 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 또는 약 1.5% w/w로 존재한다. 일부 실시예에서, 공용매(예를 들어, 에탄올)는 제제의 총 중량을 기준으로 0.60%, 0.61%, 0.62%, 0.63%, 0.64%, 0.65%, 0.66%, 0.67%, 0.68%, 0.69%, 0.70%, 0.71%, 0.72%, 0.73%, 0.74%, 0.75%, 0.76%, 0.77%, 0.78%, 0.79%, 0.80%, 0.81%, 0.82%, 0.83%, 0.84%, 0.85%, 0.86%, 0.87%, 0.88%, 0.89%, 0.90%, 0.91%, 0.92%, 0.93%, 0.94%, 0.95%, 0.96%, 0.97%, 0.98%, 0.99%, 1.00%, 1.01%, 1.02%, 1.03%, 1.04%, 1.05%, 1.06%, 1.07%, 1.08%, 1.09%, 1.10%, 1.11%, 1.12%, 1.13%, 1.14%, 1.15%, 1.16%, 1.17%, 1.18%, 1.19%, 1.20%, 1.21%, 1.22%, 1.23%, 1.24%, 1.25%, 1.26%, 1.27%, 1.28%, 1.29%, 1.30%, 1.31%, 1.32%, 1.33%, 1.34%, 1.35%, 1.36%, 1.37%, 1.38%, 1.39%, 또는 1.40% w/w로 존재한다. 특정 측면에서, 공용매(예를 들어, 에탄올)는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1.00% w/w로 존재한다.
특정 실시예에서, 본 개시내용에 개시된 API(예를 들어, 에피네프린) 제제는 유리 파손 또는 심지어 폭발성 용기와 같은 임의의 잠재적인 안전하지 않은 사건을 제거하기 위해 금속 용기 및 밸브의 사용을 가능하게 하는 중성 pH를 가지며, 또한 비용 절감 및 제조의 용이성을 제공한다.
일부 실시예에서, 개선된 현탁액 속성을 제공하기 위해 API(예를 들어, 에피네프린) 제제에 계면활성제가 첨가될 수 있다. 계면활성제는 올레산, 레시틴 및 소르비탄 올레에이트, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트(sorbitan mono-oleate) 및 소르비탄 트리올레에이트(sorbitan trioleate)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80과 같은 소르비탄 올레에이트이다. 계면활성제는 제제의 물리적 안정성을 개선하고 API(예로서, 에피네프린) 입자를 코팅함으로써 MDI로부터 약물의 일정한 전달을 보장하기 위해 제제에 포함되며, 그 결과 입자들의 응집을 방지하고, 입자가 용기 벽에 달라붙는 것을 방지하며, MDI 내의 밸브 구성요소에 윤활을 제공한다. 특정 실시예에서, 계면활성제(예로서, 폴리소르베이트 80)는 제제의 총 중량의 0.05% 미만, 0.03% 미만, 특히 약 0.02% w/w로 존재한다.
일부 실시예에서, 항산화제는 API(예를 들어, 에피네프린) 제제에 첨가될 수 있다. 항산화제는 API(예로서, 에피네프린)의 산화를 방지하여 제제 내의 API(예로서, 에피네프린)의 안정성을 증가시킨다. 일부 측면에서, 항산화제는 제제 내에서 가용성이다. 일부 실시예에서, 항산화제는 티몰, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸화 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 프로필 갈레이트, 메타중아황산나트륨, 시트르산 및 아황산나트륨으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 항산화제는 티몰이다. 특정 실시예에서, 항산화제(예를 들어, 티몰)는 제제의 총 중량의 0.05% 미만, 0.03% 미만, 0.02% 미만, 특히 약 0.01% w/w 미만으로 존재한다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 에피네프린 제제는 에피네프린, HFA 134a, 에탄올, 폴리소르베이트 80 및 티몰을 포함한다. 일부 실시예에서, 에피네프린 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.19 내지 0.48% w/w 에피네프린, 98.49 내지 98.78% w/w HFA 134a, 1% w/w 에탄올, 0.02% w/w 폴리소르베이트 80 및 0.02% w/w 티몰을 포함한다. 일부 실시예에서, 에피네프린 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.19% w/w 에피네프린, 98.78% w/w HFA 134a, 1% w/w 에탄올, 0.02% w/w 폴리소르베이트 80 및 0.01% w/w 티몰을 포함한다. 일부 실시예에서, 에피네프린 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.27% w/w 에피네프린, 98.70% w/w HFA 134a, 1% w/w 에탄올, 0.02% w/w 폴리소르베이트 80 및 0.01% w/w 티몰을 포함한다. 일부 실시예에서, 에피네프린 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.35% w/w 에피네프린, 98.62% w/w HFA 134a, 1% w/w 에탄올, 0.02% w/w 폴리소르베이트 80 및 0.01% w/w 티몰을 포함한다. 일부 실시예에서, 에피네프린 제제는 제제의 총 중량을 기준으로 0.48% w/w 에피네프린, 98.49% w/w HFA 134a, 1% w/w 에탄올, 0.02% w/w 폴리소르베이트 80 및 0.01% w/w 티몰을 포함한다.
2.3. 치료 방법
본 명세서에는 개시된 MDI를 사용하는 치료 및 사용 방법이 또한 제공된다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI를 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 API(예를 들어, 에피네프린)를 투여하는 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI를 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 데에 사용하기 위한 API(예를 들어, 에피네프린)가 제공된다. 다른 실시예에서, 개시된 MDI를 사용하여 API(예를 들어, 에피네프린)가 필요한 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI를 사용하여 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 데에 사용하기 위한 API(예를 들어, 에피네프린)가 제공된다. 또한, 알레르기 반응에 대해 구조 치료가 필요한 환자를 치료하기 위한 방법도 고려된다. 이와 같이 다른 실시예에서, 본 개시내용은 개시된 MDI를 사용하여 치료적 유효량의 API(예를 들어, 에피네프린)를 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자에서 알레르기 반응을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI를 사용하여 치료적 유효량의 API(예로서, 에피네프린)를 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 환자의 급성 알레르기 반응을 치료하는 데에 사용하기 위한 API(예로서, 에피네프린)가 제공된다. 일부 실시예에서, 급성 알레르기 반응은 조직 피하 면역요법 전신 반응 등급 시스템(World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System)("WAO 등급 시스템")에 의해 결정된 바와 같이 1등급 이상이다. (Cox L. 외 다수에 의한 J. Allergy Clin. I㎜unol(2010) 125(3):569-74). 다른 실시예에서, 급성 알레르기 반응은 WAO 등급 시스템에 의해 결정된 바와 같이 2등급 이상이다. 다른 실시예에서, 급성 알레르기 반응은 WAO 등급 시스템에 의해 결정된 바와 같이 3등급 이상이다. 바람직한 실시예에서, 환자는 아나필락시스에 대해 치료된다.
일부 실시예에서, 정량 흡입기는 배향 독립적 정량 흡입기이고, 배향 독립적 정량 흡입기를 사용한 투여는 환자에게 API(예를 들어, 에피네프린)를 전달하는 데에 영향을 미치지 않는다. 일부 실시예에서, 개시된 정량 흡입기를 사용하여 후두, 인두 및 폐에 투여되는 전달된 API(예를 들어, 에피네프린) 용량의 비율은, 30L/분의 유량에서 S-AIT 테스트에 의해 결정된 것과 같이 동축 삽입각에서 디바이스를 이용하여 후두, 인두 및 폐에 전달되는 비율과 비교하여 횡방향 삽입각에서 디바이스를 이용하였을 때 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%이다.
일부 실시예에서, 환자에게 투여되는 에피네프린의 용량은 환자의 근육 떨림을 유발하기에 충분한 용량에 대략 일치하도록 선택될 수 있다. 일부 실시예에서 에피네프린은 아나필락시스 반응이 시작한 직후, 예를 들어 반응 시작 후 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분 이내로 투여된다. 특정 실시예에서, 아나필락시스 처치 또는 환자에서 아나필락시스를 치료할 때 사용하기 위한 에피네프린의 방법은 본 명세서에 기술된 방법에 따라 흡입성 에피네프린의 대략적인 유효 용량을 결정하는 단계; 및 아나필락시스 반응이 시작된 후 환자에게 대략적인 유효 용량의 흡입성 에피네프린을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 에피네프린은 아나필락시스 반응 시작 직후에 처음으로 투여되고 아나필락시스 반응이 재발하면 다시 두 번째로 투여된다. 따라서, 다른 실시예에서, 본 개시내용은 개시된 MDI를 사용하여 치료적 유효량의 에피네프린을 (예를 들어 2회 퍼프 투여에 의해) 아나필락시스 반응이 완화될 때까지 1 내지 10분마다 한 번씩, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8분마다 한 번씩 투여하는 것을 포함하는, 아나필락시스 반응을 치료하는 방법 또는 아나필락시스 반응을 치료하는데 사용하기 위한 에피네프린의 사용 방법을 제공한다. 특정 실시예에서 치료는 알레르기 증상의 임상적 해소가 획득될 때까지 60초마다 에피네프린 2회 퍼프를 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 치료는 환자가 치료에 응답하여 생리적 반응(예를 들어, 빈맥(tachycardia), 떨림(tremor) 또는 둘 모두)을 나타낼 때까지 주기적으로(예를 들어, 60초마다) 에피네프린을 2회 퍼프 투여하는 것을 포함한다. 이러한 생리적 반응은 아나필락시스 증상의 해소와 밀접한 관련이 있다.
일부 실시예에서, 치료 방법 및 용도는 후두로의 API(예를 들어, 에피네프린)의 전달을 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI는 종래 기술의 MDI(예를 들어, 약 0.42㎜의 액추에이터 오리피스 지름을 갖는 MDI Primatene Mist™(HFA))에 의해 제공되는 것보다 1.6배 내지 3.6배 더 큰 후두 용량의 API(예를 들어, 에피네프린)를 제공한다. 또한 본 명세서에는 아나필락시스 치료를 개선하는 아나필락시스 반응 동안 호흡 폐쇄의 가능성을 치료 또는 감소시키는 방법이 고려된다. 이와 같이 다른 실시예에서, 본 개시내용은 개시된 MDI를 사용하여 치료적 유효량의 에피네프린을 투여하는 것을 포함하는, 아나필락시스 반응 동안 호흡 폐쇄의 가능성을 치료 또는 감소시키는 방법 또는 아나필락시스 반응 동안 호흡 폐쇄의 가능성을 치료 또는 감소시키는 데에 사용하기 위한 에피네프린을 제공한다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI는 후두인두 부종의 치료를 뚜렷하게 개선하는 후두인두 용량의 에피네프린을 제공한다. 다른 실시예에서, 본 개시내용은 개시된 MDI를 사용하여 치료적 유효량의 에피네프린을 투여하는 것을 포함하는, 아나필락시스 반응 동안 후두인두 부종을 치료하는 방법 또는 아나필락시스 반응 동안 후두인두 부종을 치료하는 데에 사용하기 위한 에피네프린을 제공한다. 일부 실시예에서, 치료 및 사용 방법은 임상 평가에 의해 결정된 바와 같이 신속한 작용 개시를 제공한다. 특정 실시예에서, 작용 개시는 임상 평가에 의해 결정되는 바와 같이 치료제가 투여된 후 120초 미만, 90초 미만, 또는 60초 미만, 바람직하게는 30 내지 60초 이내이다.
일부 실시예에서, 치료 또는 사용 방법은 폐(예를 들어, 기관지, 세기관지(bronchioles) 및/또는 폐포)로의 API(예로서, 에피네프린)의 전달 증가를 포함한다. 특정 실시예에서, 개시된 MDI는 투여된 제제 용량 중 API(예로서, 에피네프린)의 총 중량의 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과, 45% 초과, 또는 50% w/w 초과, 바람직하게는 투여된 제제 용량 중 API(예로서, 에피네프린)의 총 중량의 40% w/w 초과의 폐 용량을 제공한다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 개시된 MDI를 사용하여 획득된 API(예를 들어, 에피네프린)의 혈장 농도는 주사로 투여된 API(예를 들어, 에피네프린)보다 상당히 덜 가변적이므로, 근육내 투여에 비해 이점을 제공한다. 일부 실시예에서, 개시된 MDI를 사용한 투여를 통한 이러한 감소된 가변성, 즉 피크 전신 API(예로서, 에피네프린) 농도에 대한 피크 및 시간(각각 Cmax 및 Tmax)에서의 더욱 큰 신뢰성은 치료 반응의 보다 큰 일관성과 개선된 안전 프로파일을 발생시킨다. 또한, 실질적으로 건조한 형태의 입자로서 폐에 전달되는 증가된 API(예를 들어, 에피네프린)는 최고 혈장 농도까지의 시간 및 신속한 흡수를 촉진하여, API(예를 들어, 에피네프린)의 치료 이점을 추가로 개선하고, 예를 들어 빠르게 진행하는 아나필락시스 반응을 저지하기 위한 에피네프린의 능력을 향상시킨다.
특정 실시예에서, 전술된 이점에 더하여, 유효 지름 및 공용매 농도를 갖는 개시된 액추에이터 오리피스를 갖는 현재 개시된 MDI는 감소된 투여 용량(예로서 흡입 플룸의 계측된 부피)으로 후두, 인두 및 폐의 표적 부위에 대한 API(예를 들어, 에피네프린)의 전달을 증가시키는 흡입 가능한 투여를 제공한다.
다른 실시예에서, API(예를 들어, 아나필락시스의 치료를 위한 에피네프린)가 필요한 환자의 치료를 위한 키트(kit)가 제공된다. 이러한 키트는 본 개시내용의 MDI 및 사용 지침을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 키트는 사용 준비가 완료된 본 개시내용에 따른 MDI를 포함한다(예로서, 캐니스터가 액추에이터 내에 설치된다). 일부 실시예에서, 키트는 본 발명에 따른 하나 이상의 액추에이터 및 하나 이상의 캐니스터를 단일 패키지로서 포함하고, 여기서 캐니스터와 액추에이터는 별도의 부품이며 선택적으로 이들을 결합하고 사용하기 위한 지침도 포함할 수 있다.
2.4. 번호가 매겨진 실시예
실시예 1. 가압식 정량 흡입기를 제조하기 위한 키트로서, 이 키트는:
활성 약제학적 성분(API)을 포함하는 제제를 함유하는 캐니스터; 및 캐니스터를 수용하도록 구성되고 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 갖는 액추에이터를 포함한다.
실시예 2. 실시예 1의 키트에 있어서, API는 현탁액이다.
실시예 3. 실시예 1 또는 실시예 2의 키트에 있어서, API는 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
실시예 4. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.14㎜ 내지 약 0.31㎜이다.
실시예 5. 실시예 4의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.16㎜ 내지 약 0.29㎜이다.
실시예 6. 실시예 5의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.18㎜ 내지 약 0.27㎜이다.
실시예 7. 실시예 6의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.20㎜ 내지 약 0.25㎜이다.
실시예 8. 실시예 7의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.21㎜ 내지 약 0.23㎜이다.
실시예 9. 실시예 8의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.22㎜이다.
실시예 10. 실시예 9의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 0.22㎜이다.
실시예 11. 실시예 1 내지 10 중 어느 하나의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스는 원형이다.
실시예 12. 실시예 1 내지 10 중 어느 하나의 키트에 있어서, 하나 이상의 오리피스가 하나 이상의 땅콩형, 클로버형, 십자형 또는 슬롯형 오리피스를 포함한다.
실시예 13. 실시예1 내지 12 중 어느 하나의 키트에 있어서, 액추에이터가 단일 오리피스를 갖는다.
실시예 14. 실시예 1 내지 11 중 어느 하나의 키트에 있어서, 액추에이터가 복수의 오리피스를 갖는다.
실시예 15. 실시예 1 내지 14 중 어느 하나의 키트에 있어서, 제제는:
액화 추진제; 및
공용매를 추가로 포함한다.
실시예 16. 실시예 15의 키트에 있어서, 공용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 4% w/w로 존재한다.
실시예 17. 실시예 16의 키트에 있어서, 공용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 3% w/w로 존재한다.
실시예 18. 실시예 17의 키트에 있어서, 공용매가 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w로 존재한다.
실시예 19. 실시예 15 내지 18 중 어느 하나의 키트에 있어서, 공용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로판, 부탄, 이소부텐, 펜탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물이다.
실시예 20. 실시예 19의 키트에 있어서, 공용매는 에탄올이다.
실시예 21. 실시예 15 내지 20 중 어느 하나의 키트에 있어서, 액화 추진제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 95% 내지 약 99.5% w/w로 존재한다.
실시예 22. 실시예 21의 키트에 있어서, 액화 추진제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 96% 내지 약 99% w/w로 존재한다.
실시예 23. 실시예 22의 키트에 있어서, 액화 추진제는 제제의 총 중량을 기준으로 약 97% 내지 약 99% w/w로 존재한다.
실시예 24. 실시예 15 내지 23 중 어느 하나의 키트에 있어서, 액화 추진제는 20℃에서 약 5.5 bar 내지 약 5.9 bar(절대압), 바람직하게는 약 5.7 bar(절대압)의 증기압을 갖는다.
실시예 25. 실시예 15 내지 23 중 어느 하나의 키트에 있어서, 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA-227), 또는 이들의 혼합물이다.
실시예 26. 실시예 25의 키트에 있어서, 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A)이다.
실시예 27. 실시예 15 내지 26 중 어느 하나의 키트에 있어서, API가 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w로 존재한다.
실시예 28. 실시예 27의 키트에 있어서, API가 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.4% w/w로 존재한다.
실시예 29. 실시예 28의 키트에 있어서, API가 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.3% w/w로 존재한다.
실시예 30. 실시예 15 내지 29 중 어느 하나의 키트에 있어서, API는 에피네프린 유리 염기이다.
실시예 31. 실시예 15 내지 30 중 어느 하나의 키트에 있어서, 제제가 계면활성제를 추가로 포함한다.
실시예 32. 실시예 31의 키트에 있어서, 계면활성제는 모노- 또는 폴리-소르비탄 올레에이트, 올레산 및 레시틴으로부터 선택된다.
실시예 33. 실시예 15 내지 21 중 허느 하나의 키트에 있어서, 제제가 항산화제를 추가로 포함한다.
실시예 34. 실시예 33의 키트에 있어서, 항산화제가 티몰, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 시트르산, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨으로부터 선택된다.
실시예 35. 실시예 15의 키트에 있어서,
API는 제제의 총 중량을 기준으로 1.9% w/w의 농도에 있는 현탁액 내의 에피네프린 유리 염기이고;
액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a)이고;
공용매는 제제의 총 중량을 기준으로 약 1% w/w의 에탄올이고;
제제는:
폴리소르베이트 80; 및
티몰을 추가로 포함하며,
제제에는 아황산염이 없다.
실시예 36. 실시예 15 내지 35 중 어느 하나의 키트에 있어서, 30L/분의 유량에서 S-AIT를 이용하여 결정된 바와 같이, 정량 흡입기가 횡방향 배향일 때 후두, 인두 및 폐에 도달하는 전달 용량의 비율이 정량 흡입기가 동축 배향일 때 후두, 인두 및 폐에 도달하는 전달 용량의 비율의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%이도록 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 전달할 수 있다.
5. 예
아래의 예는 에어로졸화된 에피네프린을 사용하는 아나필락시스의 신규한 치료의 개발에 관한 것이다. S-AIT 디바이스는 광중합체인 RDG850(VeroGray™, Stratasys, Eden Prairie, MN)으로 제작되어 흉곽외 기도(예로서, 구강, 후두 및 상부 기관) 내의 3가지 목적 영역에서의 침착을 평가할 수 있게 한다. 이러한 해부학적 영역을 나타내는 S-AIT가 도 1에 도시되었다.
S-AIT는 S-AIT 내의 영역과 하류 필터에 에피네프린을 전달할 때 상업용 Primatene Mist HFA(미소화된 에피네프린을 전달하는 HFA-134a로 제제화된 현탁액 MDI, Amphastar Pharmaceutics)를 사용하여 획득된 침착 패턴을 평가하는 데에 사용되었다. (필터 용량에 의해 모델링된) 폐 용량은 기관지 경련 치료 및 전신 순환으로의 에피네프린의 빠른 흡수로 인해 아나필락시스의 치료에서 중요한 척도이며; 한편 후두 및 인두로의 전달은 상부 기도 폐쇄 가능성을 치료하거나 감소시키는 데에 바람직하다.
예 1: 상업용 Primatene Mist HFA MDI를 이용한 에피네프린의 침착
아래의 수정사항을 갖는 미국 약전(USP 44(5) General Chapter <601> Inhalation and Nasal Drug Products - Aerosols, Sprays, and Powders - Performance Quality Tests, 2019)에 기술된 실험 설정을 사용하여 10, 30, 60 또는 100L/분의 유량으로 디바이스로부터 방출되는 약물의 용량을 포착하기 위해 필터 내로 직접 MDI를 작동시킴으로써 약물 전달이 정량화되었다. MDI에 의해서 방출되는 용량을 포착하기 위해 USP에 명시된 바와 같은 DUS A(투여량 단위 샘플링 장치)를 대신하여 박테리아/바이러스 필터(VP7100 바이러스/박테리아 필터, KEGO Corporation)가 사용되었다. 두 방법 모두에서, 흡입기는 30L/분의 흡입 유량으로 필터/DUSA 내로 직접 작동되고, 각 작동에 앞서 5초 동안 MDI이 흔들리고, MDI가 작동되어 1-2초 동안 눌러서 유지되고, 흡입기 및 필터/DUSA를 통해 공기를 당기는 진공 펌프는 10초 후에 꺼지고, MDI에 의해 방출된 용량 및 필터/DUSA의 내부 표면 상에 침착되는 용량은 적절한 방법으로 분석된다.
상업용 제제의 375㎍ 에피네프린(3×125㎍)의 공칭 라벨 클레임에 상응하는 3가지 작동이 각 테스트 동안 전달되었다. 30L/분은 MDI에 대한 이상적인 목표 흡입 유량으로 간주된다(예로서, Laube 외 다수에 의한 Eur Respir J. 2011, 37(6): 1308-31). 상업용 Primatene Mist HFA MDI로 획득된 침착 패턴은 S-AIT 및 하류 필터를 사용하여 검사되었다. 흡입기 배향이 침착에 미치는 영향을 조사하기 위해 두 가지 흡입기 삽입각을 이용하여 테스트가 수행되었다. 흡입기는 삽입각에 대한 침착의 의존성을 결정하기 위해, (a) 수평으로부터 29°로 S-AIT의 구강 축과 일치하는 동축으로 또는 (b) 0°의 수평축을 따라 S-AIT의 "혀(tongue)"를 향하는 횡방향으로 배향되었다. (도 3 참조).
침착 정량화
테스트에 앞서, S-AIT의 내부 단면이 실리콘 그리스(Molykote 316; Dow Coming)로 코팅되었다. 용매가 증발하기에 충분한 시간(~15분)을 제공한 후, S-AIT의 6개 섹션이 조립되고, 진공 그리스(High Vacuum Grease, Dow Coming)가 접하는 표면들 사이에 도포되어 기밀 밀봉을 생성하였다. 그 다음 마우스피스 어댑터(동축 또는 횡방향)가 S-AIT의 입구에 고정되는 반면, 필터(8 바이러스/박테리아 필터 흡입, KEGO Corporation)가 하류에 배치되어 흉곽외 영역에서 침착을 빠져나가는 약물의 용량을 포착하였다. 진공 펌프(RV5, Edwards)가 MDI, S-AIT 및 하류 필터를 통해 공기 흐름을 생성하도록 사용되었으며, 여기서 표적 유량은 제어 밸브에 의해 설정되고 유량계(Model 4043, TSI)로 모니터링되었다. 실험 설정의 개략도가 도 4에 도시되었다.
각 테스트의 시작 시에, 진공 펌프가 켜지고 유량이 목표 값 30L/분(부피)으로 설정되었다. MDI를 3 내지 5초 동안 세게 흔든 다음, 마우스피스 어댑터에 배치하고 즉시 S-AIT로 작동시켰다. 5초 후에, MDI가 마우스피스 어댑터로부터 제거되었으며 총 3회의 작동이 목구멍과 필터에 전달될 때까지 이 과정이 반복되었다. Primatene Mist HFA의 라벨 클레임이 용량당 125 마이크로그램의 에피네프린이므로, 각 테스트에 대한 공칭 총 라벨 클레임은 375 마이크로그램이었다.
그 다음 S-AIT 및 하류 필터가 분해되고 UV 분광학을 통해 화학적 분석을 거쳤다. S-AIT의 상단, 중간 및 하단 섹션이 각각 10, 10 및 5mL의 0.1N 염산으로 2회 세척되고, 필터는 0.1N 염산 10mL로 3회 세척되었다. 다이오드 어레이 UV-비스(vis) 분광 광도계(Cary 8454, Agilent)를 사용하여 279nm의 최대 파장에서 표준에 대한 UV 흡광도를 통해 각 샘플 내의 상응하는 약물 질량이 정량화되었다. 하류 필터와 함께, S-AIT의 상단, 중간 및 하단 섹션으로부터 회수된 약물 질량의 합은 각 테스트에 대한 총 회수 용량과 동일하다. 현탁액 MDI는 작동 사이의 그리고 캐니스터의 수명에 걸친 다양한 약물 전달을 나타내는 것으로 알려져 있으며(예로서, Hatley 외 다수에 의한 Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2016, 30(1):71-9 및 Chierici 외 다수에 의한 Expert Opin Drug Deliv. 2020, 17(7): 1025-39); 각 목적 영역의 시험관 내 침착은 결과로부터 이러한 변동성 원인을 제거하기 위해 각 개별 테스트에 대한 총 회수 용량에 의해 정규화되었다.
각 테스트에 앞서, MDI 캐니스터는 단일 샷을 발사하여 폐기되도록 준비되었다. 각 배향에 대해 5회의 반복 측정이 획득되었다(n = 5). 동축 삽입각을 활용한 테스트 블록이 먼저 수행된 다음, 이어서 횡방향 삽입각을 활용한 테스트 블록이 수행되었다. 실험실의 환경 조건은 디지털 습도계/온도계(HMP75B 습도 및 온도 프로브가 있는 MI70 측정 표시기; Vaisala)를 사용하여 모니터링되었으며; 온도 범위는 22.4 내지 23.8℃이고, 상대 습도 범위는 4.1 내지 21.3%이다.
결과 및 분석
상업용 Primatene MDI에 대해 10, 30, 60 및 100L/분의 유량으로 S-AIT 및 하류 필터(폐로의 전달을 반영)의 각 섹션에서 측정된 침착이 표 1에 요약되었다. 30L/분에서, 평균 회수 용량은 동축 배향의 경우 349.8±40.9㎍(평균±표준편차), 횡방향 배향의 경우 368.4±12.9㎍의 범위 내에 있었다. 공칭 라벨 클레임의 93.3% 내지 98.2%에 상응하는 이러한 평균 회수 용량은 총 회수량이 적절하다는 것을 나타낸다.
[표1]
흡입 유량 10, 30, 60 및 100L/분의 흡입 유량에서 회수된 용량의 백분율로서 표현된 목적 영역에서 측정된 에피네프린의 침착. 표준 편차가 있는 평균으로 보고된 값이 괄호 안에 있다(n = 3). (n = 6에 대해서) 두 흡입기 배향에 걸친 평균 값 또한 보고된다.
후두 및 필터 내의 침착은 디바이스의 삽입각에 의존한다. 유량이 10L/분에서 100L/분으로 증가됨에 따라, 삽입각에 대한 후두 및 필터 용량 침착의 의존성이 선형적으로 감소하며(동축 51.2%에서 횡방향 28.4%; 동축 64.0%에서 횡방향 40.2%; 동축 67.2%에서 횡방향 55.0%; 그리고 동축 68.0%에서 횡방향 71.1%) 평균 결합된 후두 및 필터 용량 침착이 선형적으로 증가한다(39.8%, 52.1%, 61.1% 및 69.5%).
30L/분에서, 대략 30-50%의 용량이 구강 내에 침착되고(동축 33.2%, 횡방향 57.0%), 삽입각에 대한 상당한 의존성이 후두 용량(5.0% 동축 대 7.6% 횡방향), 필터 용량(58.9% 동축 대 32.6% 횡방향) 및 이러한 치료 표적 영역에 전달된 총 용량(64.0% 동축 대 40.2% 횡방향))에서 관찰된다.
예 2: 30L/분에서 침착에 대한 액추에이터 오리피스 지름의 영향
다양한 오리피스 지름을 갖는 MDI 액추에이터로부터 전달된 Primatene Mist HFA로 얻은 침착 패턴들이 예 1에 기술된 바와 같이 S-AIT 및 하류 필터를 사용하여 비교되었다. 다양한 오리피스 지름을 갖는 MDI 액추에이터가 테스트되었다. 0.42, 0.33, 0.22㎜를 포함하는 3가지 액추에이터 오리피스 지름(각각 부품 번호 10028865 = BK631, 10016813 = BK632 및 10016819 = BK633; Bespak, Consort Medical)이 5개의 공칭 지름(0.48, 0.42, 0.33, 0.30 및 0.22㎜ 포함)의 보다 큰 세트 중에서 테스트를 위해 선택되었다. 테스트 중에는 로트 번호 PR302D8 및 PR303E8의 Primatene Mist HFA 캐니스터가 사용되었다. 동축 테스트는 로트 번호 PR302D8의 캐니스터를 사용하여 수행되었다. 로트 번호 PR303E8의 캐니스터를 사용하여 횡방향 테스트가 수행되었다. 매일 테스트 후에, 액추에이터는 따뜻한 비눗물로 세척된 후에 DIUF 물로 헹구어지고 압축된 건물 공기로 건조되었다.
매일 테스트 전에, 각각의 MDI 캐니스터는 2개의 샷을 버리도록 준비되었다. 각 테스트 전에 1개의 샷을 버리는 준비과정과 비교하여 총 침착 사이의 차이는 관찰되지 않았다(예를 들어, 총 회수 용량은 표 1 및 표 2의 상업용 오리피스 지름에서 2가지 프라이밍 방법 모두에 대해 약 ~360㎍이었다). 3개의 액추에이터 오리피스 지름에 대한 테스트 순서는 무작위로 지정되었다. 각 액추에이터 오리피스 지름으로 5회의 반복 측정이 이루어졌다(n = 5). 동축 삽입각을 활용한 테스트 블록이 먼저 수행되고, 이어서 횡방향 삽입각을 활용한 테스트 블록이 수행되었다. 디지털 습도계/온도계(HMP75B 습도 및 온도 프로브가 있는 MI70 측정 표시기; Vaisala)로 모니터링된 실험실 내의 환경 조건은 온도 범위가 22℃ 내지 25℃인 반면, 상대 습도 범위는 4% 내지 20%인 것으로 나타났다.
첫 번째 일련의 테스트에서, 침착 패턴은 3개의 액추에이터 각각에 대해 30L/분의 유량에서 평가되었다. 테스트는 동축 또는 횡방향으로 배향된 흡입기를 사용하여 수행되었다.
결과 및 분석
선택된 액추에이터 오리피스 지름에 대해 30 L/분의 유량에서 S-AIT 및 하류 필터의 각 섹션에 대해서 측정된 침착이 표 2에 요약되었다. 도 5 및 6은 각각 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 침착에 대한 추가 세부사항을 제공하는 반면, 도 7은 각 오리피스 지름에 대해 동축 및 횡방향 배향을 갖는 각각의 목적 영역의 침착을 비교한다. 도 8은 테스트된 오리피스 지름에서 후두인두와 필터에 대한 총 침착을 도시한다. 평균 회수 용량의 범위는 동축 배향의 0.22㎜ 오리피스의 경우 298.3±18.9㎍(평균±표준 편차) 내지 횡방향 배향의 0.42㎜ 오리피스의 경우 378.8±35.7㎍이다. 공칭 라벨 클레임의 79.5% 내지 101.0%에 상응하는 이러한 평균 회수 용량은 전체 회수가 적절했음을 나타낸다.
[표 2]
흡입 유량 30L/분에서 다양한 액추에이터 오리피스 지름에 대한 회수 용량의 백분율로서 표현된 목적 영역에서 측정된 에피네프린 침착. 값은 괄호 안에 표준 편차를 가진 평균으로서 보고되었다(n = 5).
가장 큰 액추에이터 오리피스인 0.42㎜의 경우, 용량의 대략 50%가 구강 내에 침착되고(동축 42.4%, 횡방향 54.3%), 삽입각에 대한 상당한 의존성이 후두 용량(동축 25.9% 대 횡방향 16.0%) 및 후두와 필터 용량의 결합(동축 54.5% 대 횡방향 42.9% 가로)에서 관찰된다. 0.33㎜ 오리피스 지름을 사용하면 삽입각에 대한 후두 용량과 구강 용량의 의존성이 감소하지만, 구강 용량(~44%) 및 필터 용량(~28%)은 보다 큰 0.42㎜ 오리피스 지름 및 동축 삽입각으로 획득된 평균과 유사하며, 후두와 필터의 결합 용량은 본질적으로 삽입각에 무관하다(동축 51.4% 대 횡방향 51.9%). 0.22㎜의 가장 작은 오리피스 지름의 경우, 모든 목적 영역 내의 침착은 본질적으로 흡입기 배향과 무관하게 나타난다. 구강 내 침착은 회수된 용량의 대략 27.5%로 상당히 감소된 반면, 필터 용량은 ~42%까지 증가하였다(도 7에서 가장 명백하다). 후두와 필터의 결합 용량은 증가되었으며 흡입기 배향에 본질적으로 독립적이었다(동축 69.4% 대 횡방향 66.5%).
이러한 데이터에 의해 여러 결론이 뒷받침된다. 첫째, 0.42㎜ 오리피스 지름과 비교하여 0.33㎜ 및 0.22㎜의 더 작은 오리피스 지름은 흡입기 삽입각와 관련하여 치료 목적의 표적 영역에 보다 일관된 침착을 제공한다. 둘째, 0.22㎜ 오리피스 지름을 사용하면 구강으로의 전달이 감소한다. 셋째, 0.22㎜ 오리피스 지름을 사용하면 후두인두 부위에 전달되는 용량의 비율을 유지하면서 폐로의 전달이 증가하여 이에 따라 목적 치료 영역으로의 전달이 증가한다(전체 회수 용량 중 ~25%의 후두 용량이 30L/분의 흡입 유량에서 관찰되었다).
S-AIT가 생체내 흉곽외 영역과 유사한 것으로 간주하면, 이러한 결과는 삽입각에 대한 흡입기 성능의 의존성을 감소시키고, 후두에 대한 높은 용량을 유지하며, 구강으로부터 폐로 침착물을 이동시켜 폐에 전달되는 용량을 증가시키기 위해 시중에서 판매되는 Primatene Mist HFA MDI의 더 큰 액추에이터 오리피스를 대신하여 더 작은 액추에이터 오리피스(예로서, 0.22㎜)를 사용함으로써 상업용 Primatene Mist HFA 캐니스터가 수정될 수 있음을 제안한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 출원인은 이러한 효과가 더 작은 오리피스 지름을 갖는 액추에이터를 사용할 때 MDI로부터 방출되는 분사의 모멘텀 감소에 의해 부분적으로 발생하여 구강 내의 침착을 감소시키는 것으로 믿는다. 이러한 침착의 유리한 이동을 고려하여, 다음 섹션에서 논의되는 바와 같이 0.22㎜ 액추에이터 오리피스가 다양한 유량에 걸친 추가 테스트를 위한 우수한 후보로서 선택되었다.
예 3: 0.22㎜ 오리피스 지름에 대한 다양한 유량에서의 침착 양상
0.22㎜ 지름의 액추에이터 오리피스를 통해 전달된 Primatene Mist HFA의 침착을 10, 30, 60 및 100 L/분을 포함하는 다수의 목적 흡입 유량으로 S-AIT 및 하류 필터에서 정량화하였다. 침착을 정량화하는 데에 사용된 방법은 흡입 유량이 목적 값으로 변경된 이전 섹션(도 4 참조)에서 기술된 방법과 동일하였다. 환경 조건은 디지털 습도계/온도계를 사용하여 측정되었으며; 온도 범위는 21.5℃ 내지 23.5℃이고 상대 습도 범위는 40% 내지 65%이다. 각 실험에 대한 공칭 라벨 클레임은 다시 375㎍ (3×125㎍) 에피네프린이었다. 이번 테스트에서는 로트 번호 PR302D8 및 PR303E8의 캐니스터가 다시 사용되었다.
침착은 먼저 동축 및 횡방향 삽입각 모두에 대해 30 L/분의 유량으로 측정되었고, 이어서 60, 100, 10 및 30 L/분에서 추가 실험 세트가 측정되었다. 10, 60 및 100 L/분(n = 3)의 흡입 유량에서 3가지 반복 측정이 수행되었다. 총 11번의 반복 측정에 있어서(n = 11), 30L/분의 경우 6회 반복 측정이 수행되었으며 이전 섹션에서 30L/분 및 0.22㎜ 액추에이터 오리피스 지름에 대해 획득된 (5회의 반복 측정이 수행됨) 데이터와 대조되었다. 습도계/온도계를 사용하여 환경 조건을 다시 측정되었으며; 온도 범위는 21.5℃ 내지 23.5이고 상대 습도 범위는 40% 내지 65%이다.
결과 및 분석
목적 유량에서 0.22㎜ 액추에이터 오리피스를 사용하여 S-AIT 및 하류 필터의 각 섹션에서 측정된 침착이 표 3에 요약되었다. 도 9 및 10은 각각 동축 및 횡방향 삽입각으로 획득된 침착에 대한 추가 세부사항을 제공하는 반면, 도 11은 목적 유량에 걸쳐 동축 및 횡방향 배향을 가지고 각 목적 영역에서의 침착을 비교한다. 도 12는 테스트된 오리피스 지름에서 후두와 필터에 대한 총 침착을 도시한다.
회수된 용량의 범위는 10 L/분에서의 횡방향 배향의 경우 241.1±26.0㎍ 내지 30 L/분에서의 횡방향 배향의 경우 356.2±30.㎍이었다. 전술된 바와 같은 첫 번째 실험 세트에서 관찰된 것보다 더 넓은 회수 용량의 변동성은 아마도 더 높은 용량에서의 캐니스터 사용과 관련이 있을 것이다. 30, 60 및 100L/분 유량의 경우에, 후두 용량은 흡입기 배향에 관계없이 회수 용량의 19% 내지 26% 사이에 일관되게 존재한다(375㎍ 용량의 경우 71㎍ 내지 98㎍ 에피네프린과 동등함). 10L/분에서, 후두 용량은 회수 용량의 ~12.5%로 대략 절반으로 줄어든다. 필터 용량은 모든 유량에서 회수된 용량의 40% 내지 58%에 포함된다.
[표 3]
다양한 흡입 유량에서 0.22㎜ 액추에이터 오리피스 지름에 대한 회수 용량의 백분율로 표현된 목적 영역에서 측정된 에피네프린의 침착. 괄호 안에 표준 편차를 가진 평균으로서 보고된 값(n = 3). 두 흡입기 배향에 대한 평균값 또한 보고된다(n = 6).
* 30L/분의 데이터에 대해 n = 11(두 배향의 평균에 대해 n = 22).
도 13 내지 16은 각각 10, 30, 60 및 100L/분의 흡입 유량에서 0.22㎜ 액추에이터를 사용하는 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터의 각 목적 영역에서의 침착을 비교한다.
도 17, 도 18 및 도 19는 후두, 필터 및 후두와 필터 모두에서의 침착에 대한 0.22㎜ 액추에이터 오리피스의 효과를 도시한다. 도 17은 0.22㎜ 액추에이터가 모든 유량에서 상업용 액추에이터보다 후두에 훨씬 더 많은 용량을 전달한다는 것을 도시하고; 두 흡입기 배향에 걸쳐 평균 침착을 고려하면, 0.22㎜ 오리피스는 상업용 액추에이터보다 후두에 (100L/분에서) 1.6배 내지 (30L/분에서) 3.6배만큼 많은 에피네프린을 전달한다. 도 18은 0.22㎜ 액추에이터 오리피스를 사용할 때 필터 침착이 높게 유지되고 (모든 유량 및 흡입기 배향에 대해 40% 초과) 특히 10, 30, 60L/분의 낮은 유량에서 상업용 액추에이터를 사용하는 것보다 동축 배향과 횡방향 배향 사이에서 발생하는 침착의 변동성이 적음을 도시한다. 도 19는 0.22㎜ 액추에이터를 사용하여 후두 및 필터(예를 들어 원하는 치료 영역)에 대한 전체적으로 증가된 침착을 도시한다.
10 L/분에서 100 L/분으로 이동하면, 표 1의 상업용 액추에이터와 비교하여 후두 및 필터 용량 침착에 대한 삽입각의 의존성이 덜한 것으로 관찰되었으며(64.9% 동축에서 59.9% 횡방향; 66.2% 동축에서 64.6% 횡방향; 73.1% 동축에서 78.1% 횡방향; 그리고 72.1% 동축에서 78.7% 횡방향), 동시에 모든 유량에서 더 높은 총 후두 및 필터 용량 침착이 관찰되었다(62.4% 대 39.8%, 65.4% 대 52.1%, 75.6 % 대 61.1%, 75.4% 대 69.5%). 30L/분 이상의 유량에서, 후두와 필터의 결합 용량은 본질적으로 삽입각과 무관하였다.
예 4: 입자 크기 분포 측정 및 0.22㎜ 액추에이터로 전달된 에피네프린의 국소 폐 침착 예측
0.22㎜ 액추에이터로 전달된 에피네프린의 입자 크기 분포는 도 20에 도시된 실험 설정을 사용하여 수행되었다. 간략하게, 차세대 임팩터(Model 170 NGI; Copley)를 사용하여 30L/분의 흡입 유량으로 규칙적인 비단면화된 AIT(여기에서 분석 단계를 최소화하기 위해 사용됨)을 나오는 용량을 포착하였다. AIT의 내부 표면 및 NGI 내의 충격판은 테스트에 앞서 실리콘 그리스(Molykote 316; Dow Coming)로 코팅되었다. 흡입기는 이 보고서에서 앞서 기술된 방법에 따라 처리 및 작동되었으며, 테스트당 3가지 작동이 사용되었다(375㎍ 에피네프린의 공칭 라벨 클레임). 작동에 이어서, AIT가 10mL의 0.1N HCl로 2회 세척되었으며, 각각의 NGI 플레이트가 5mL의 0.1N HCl로 1회 세척되었다. 위에서 언급된 바와 같이, 279nm의 최대 흡광도에서 UV 분광학을 통해 샘플을 분석하였다.
Primatene Mist HFA를 갖는 0.22㎜ 액추에이터 오리피스를 사용하여 테스트가 수행되었다. 횡방향 및 동축 삽입각이 모두 사용되었으며, 각 배향에서 3회의 반복 측정이 수행되었다. 입자 크기 분포는 선형 보간을 통한 질량 중앙 공기역학적 지름(MMAD; mass median aerodynamic diameter) 및 기하학적 표준 편차(GSD; geometric standard deviation)의 계산을 통해 특징지어졌다(예로서, Hinds WC. 제2판. Hoboken, NJ: Wiley; 1999). 검증된 국소 폐 침착 모델(예를 들어, Javaheri 외 다수에 의한, J Aerosol Sci. 2013, 64:81-93 및 Finlay 외 다수에 의한, Lung Delivery of Aerosolized Dextran. 2000, 161:91-7)은 3.0L의 흡입 부피, 30L/분의 흡입 유량, (ⅰ) 0 또는 (ⅱ) 10초의 흡입 사이 정지 및 30L/분의 호기 유량으로 시뮬레이션된 호흡 하에서 측정된 입자 크기 분포로부터 기관지 및 폐포 침착을 추정하도록 사용되었다. 에피네프린의 밀도는 1.283 g/㎤, 공기 밀도는 1.2 kg/㎥, 그리고 공기의 동적 점도는 1.85×105 kg m1 s1로 취하였다.
결과
표 4는 0.22㎜ 액추에이터 오리피스로 획득된 NGI의 측정값을 요약한다. MMAD가 대략 2㎍이고 GSD가 ~1.63인 이러한 오리피스를 사용하여 획득된 분포는 삽입각에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. 표 5는 0초와 10초의 흡입과 호기 사이의 정지에 대한 기관지 기도와 폐포 영역 사이의 침착 분포 및 예상 총 폐 용량을 도시한다. 주어진 숨을 참는 경우, 두 삽입각에 대한 결과는 무시할 수 있을 만큼 다르다. 숨을 참지 않는 경우, 총 폐 용량은 대략 212㎍이고, ~37㎍은 기관지 기도에 침착되고 나머지 ~175㎍은 폐포 영역에 침착된다. 10초간 숨을 참는 경우, 총 폐 용량은 ~252㎍으로 상당히 증가하는데, 이는 폐포 영역 내의 침착이 ~213㎍로 증가되었기 때문이다(~39㎍인 기관지 용량은 숨을 참지 않은 경우에 비해 무시할 수 있다).
[표 4]
상업용 액추에이터에 대해 이전에 보고된 데이터와 함께, 0.22㎜ 액추에이터 오리피스를 사용하여 NGI에서 측정된 침착. 표준편차가 있는 평균이 괄호 안에 있다. MMAD = 질량 중앙값 공기역학적 지름, GSD = 기하학적 표준 편차.
* 상업용 액추에이터에 대해 이전에 보고된 침착; 여기에서는 선형 보간법을 이용하여 상업용 제품에 대해 MMAD 및 GSD 계산되었다.
[표 5]
30L/분의 흡입, 3.0L의 흡입된 부피 및 30L/분의 호기에 있어서 0.22㎜ 액추에이터에 대해 예측된 국소 폐 침착.
이들 결과는 AIT의 하류에서 측정된 에피네프린의 작은 입자 크기 분포를 고려할 때 폐에 들어가는 용량의 대부분이 폐포 영역 내에 침착될 가능성이 있음을 나타낸다. 숨을 참는 시간이 길어지면 폐포 용량의 증가를 통해 폐에 침착되는 용량이 증가할 가능성이 높을 것이다. 주어진 호흡 정지 기간 동안, 결과는 흡입기 삽입각에 무관하게 일관되었으며, 이는 0.22㎜가 합리적인 범위의 삽입각에 걸쳐 에피네프린을 전달하기 위한 상당히 견고한 플랫폼을 제공할 수 있음을 나타낸다.
요약
아나필락시스 치료를 위해 에어로졸화된 에피네프린의 침착을 최적화하는 다양한 접근법의 타당성을 평가하기 위해 4가지 연구가 수행되었다. 첫 번째 연구에서, 상업용 Primatene Mist HFA MDI에 의한 다양한 목적 영역으로의 에피네프린 전달을 S-AIT 및 하류 필터를 사용하여 30L/분의 흡입 유량에서 검사하였다. 두 번째 연구에서, 상업용 Primatene Mist HFA 액추에이터보다 오리피스가 작은 MDI 액추에이터를 사용하면 흡입 유량 30L/분에서 S-AIT 및 하류 필터 내의 국부적 침착에 큰 영향을 미칠 수 있음이 나타났다. 후두 침착은 0.22㎜의 가장 작은 오리피스 크기에서 크게 증가한 반면, 필터 침착은 높게 유지되었다. 작은 오리피스는 흡입기 삽입각이 침착에 미치는 영향을 감소시키는 추가적인 이점을 제공하였다. 세 번째 연구에서는, 다양한 유량(10, 30, 60 및 100L/분)에 걸쳐 0.22㎜ 오리피스를 사용한 테스트에서 후두 용량이 상업용 Primatene Mist HFA MDI를 사용하여 달성한 것보다 지속적으로 더 높은 것으로 확인된 반면(1.6배 내지 3.6배 더 큼), 필터 용량은 높게 유지되었다(회수 용량의 40% 초과). 침착 패턴은 또한 10L/분 이상의 유량(예로서, 10, 30 및 60 L/분)에서 흡입기 삽입각에 대한 의존도가 감소하는 것으로 나타났다. 네 번째 연구에서, 입자 크기 분포와 국소 폐 침착 모델링은 폐에 도달하는 용량의 대부분이 폐포 부위에 침착될 것으로 예상되며, 흡기와 호기 사이의 호흡 정지가 폐포 용량 및 총 폐 용량을 향상시키는 수단을 제공할 수 있음을 제안하였다. 전반적으로, 이들 결과는 더 작은 오리피스 액추에이터(예로서, 지름 0.22㎜ 오리피스를 가진 액추에이터)의 사용이 에어로졸화된 에피네프린의 침착을 최적화하기 위한 좋은 후보를 제공한다는 것을 제안한다.
예 5: 아나필락시스의 치료를 위한 경구 흡입 에피네프린
음식, 약물, 알레르기 추출물 또는 백신으로 경구 또는 주사되는 챌린지에 의해서 항원에 노출되는 설정된 병실에서, WAO 등급 시스템에 의해 결정된 2등급 이상의 급성 알레르기 반응을 겪고 있는 환자에 대해 경구 흡입 에피네프린 치료의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 임상 연구를 수행되었다. 연구에 대한 기관 검토 위원회의 승인을 얻었으며 연구 참가자로부터 사전 동의를 구하였다. 병실 내에서 급성 알레르기 반응이 발생한 연구 참가자들은 지름 0.22㎜의 단일 오리피스를 가진 Bespak BK633 액추에이터를 통해 경구 흡입에 의해서 전달되는 메타중아황산염이 없는 에피네프린(Primatene Mist HFA, Amphastar Pharmaceuticals)으로 치료를 받았다. 임상적으로 증상이 완전히 해소될 때까지 60초 간격으로 1 내지 4회 경구 흡입용 에피네프린이 투여되었다. 치료에 대한 생리적 반응(심박수 증가, 떨림 또는 둘 다)의 발달은 급성 알레르기 반응 증상의 완전한 해소와 밀접한 상관관계가 있으며 일반적으로 이와 일치한다. 알레르기 증상이 재발할 경우 경구 흡입용 에피네프린을 추가로 투여하여 치료되었다. 각 용량은 퍼프당 125㎎의 에피네프린의 공칭 용량을 제공하는 2회의 퍼프로 구성되었다. 연구자의 재량에 따라 경구 흡입 에피네프린에 대한 임상 반응이 부적절하다고 판단되는 경우 언제든지 표준 치료로서 0.3㎎의 에피네프린이 근육 주사로 투여될 수 있다.
참가자들은 에피네프린 치료에 대한 생리적 반응(예를 들어, 신체 또는 손 떨림에 대한 환자의 주관적인 인식, 심박수 증가에 대한 환자의 주관적인 인식), 치료 개시 후 생리적 반응의 시기, 알레르기 증상의 완전한 해소 및 치료 시작 후 임상 증상의 완전한 해소까지의 시간에 대해 모니터링되었다. 표 6은 임상 연구의 환자 결과를 나타내고, 표 7은 환자 증상을 나타낸다.
[표 6]
임상 연구 결과
[표 7]
임상 연구 증상
경구 흡입 에피네프린은 모든 연구 참가자에서 후두인두 및 전신 증상을 포함한 임상 증상의 즉각적인 해소를 제공했다. 두 사례에서는 초기 해소 후 증상이 재발했으며 경구 흡입 에피네프린을 추가로 투여한 후 즉시 다시 해소되었다. 근육내 에피네프린 치료가 필요한 연구 참가자는 없었다.
2021년 3월 23일에 출원된 미국 임시 특허 출원 63/165,102를 포함하여, 본 명세서에서 인용되는 미국 특허, 미국 특허 출원 공개문서, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비특허 공개문서는 그 전체 내용이 참조로서 포함된다.
진행 중인 디바이스, 구성물 및 방법이 이해를 돕기 위해 다소 자세하게 기술되었지만, 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기술된 실시예는 예시적인 것으로서 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 하며, 청구된 발명은 본 명세서에 제공된 세부사항으로 한정되지 않고 첨부된 청구범위의 범위 및 동등물 내에서 수정될 수 있다.
Claims (75)
- 가압식 정량 흡입기(pressurized metered dose inhaler)로서,
활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient; API)을 포함하는 제제(formulation)를 포함하는 캐니스터; 및 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스(orifice)를 갖는 액추에이터(actuator)를 포함하는,
가압식 정량 흡입기. - 제1항에 있어서,
상기 API가 현탁액인, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 API가 에피네프린(epinephrine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(salt)인, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.14㎜ 내지 약 0.31㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제4항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.16㎜ 내지 약 0.29㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제5항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.18㎜ 내지 약 0.27㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제6항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.20㎜ 내지 약 0.25㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제7항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.21㎜ 내지 약 0.23㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제8항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.22㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제9항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 0.22㎜인, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스가 원형인, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스가 하나 이상의 땅콩형, 클로버형, 십자형 또는 슬롯형 오리피스를 포함하는, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액추에이터가 단일 오리피스를 갖는, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액추에이터가 복수의 오리피스를 갖는, 가압식 정량 흡입기. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는:
액화 추진제; 및
공용매를 추가로 포함하는, 가압식 정량 흡입기.
- 제15항에 있어서,
상기 공용매가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 4% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제16항에 있어서,
상기 공용매가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 3% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제17항에 있어서,
상기 공용매가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로판, 부탄, 이소부텐, 펜탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물인, 가압식 정량 흡입기. - 제19항에 있어서,
상기 공용매가 에탄올인, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액화 추진제는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 95% 내지 약 99.5% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제21항에 있어서,
상기 액화 추진제는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 96% 내지 약 99% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제22항에 있어서,
상기 액화 추진제는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 97% 내지 약 99% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액화 추진제는 20℃에서 약 5.5 bar 내지 약 5.9 bar(절대압), 바람직하게는 약 5.7 bar(절대압)의 증기압을 갖는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA-227), 또는 이들의 혼합물인, 가압식 정량 흡입기. - 제25항에 있어서,
상기 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A)인, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 API가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제27항에 있어서,
상기 API가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.4% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제28항에 있어서,
상기 API가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.3% w/w로 존재하는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 API는 에피네프린 유리 염기(epinephrine free base)인, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제가 계면활성제를 추가로 포함하는, 가압식 정량 흡입기. - 제31항에 있어서,
상기 계면활성제는 모노- 또는 폴리-소르비탄 올레에이트(sorbitan oleate), 올레산(oleic acid) 및 레시틴(lecithin)으로부터 선택되는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제가 항산화제를 추가로 포함하는, 가압식 정량 흡입기. - 제33항에 있어서,
상기 항산화제가 티몰, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 시트르산, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨으로부터 선택되는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항에 있어서,
상기 API는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 1.9% w/w의 농도에 있는 현탁액 내의 에피네프린 유리 염기이고;
상기 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a)이고;
상기 공용매는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 1% w/w의 에탄올이고;
상기 제제는:
폴리소르베이트 80; 및
티몰을 추가로 포함하며,
상기 제제에는 아황산염이 없는, 가압식 정량 흡입기. - 제15항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
30L/분의 유량(flowrate)에서 S-AIT(Sectioned Alberta Idealized Throat)를 이용하여 결정된 바와 같이, 상기 정량 흡입기가 횡방향 배향(transverse orientation)일 때 후두, 인두 및 폐에 도달하는 전달 용량(delivered dose)의 비율이 상기 정량 흡입기가 동축 배향(coaxial orientation)일 때 후두, 인두 및 폐에 도달하는 전달 용량의 비율의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%이도록 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 전달할 수 있는, 가압식 정량 흡입기. - API를 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 방법으로서,
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 가압식 정량 흡입기를 통해 API의 1회 이상의 경구 흡입 용량을 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 방법. - API를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 가압식 정량 흡입기를 통해 API의 1회 이상의 경구 흡입 용량을 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 방법. - 제38항에 있어서,
상기 환자가 아나필락시스(anaphylaxis)를 겪고 있는, 방법. - 아나필락시스가 있는 환자를 치료하는 방법으로서,
가압식 정량 흡입기를 통해 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 경구 흡입에 의해서 환자에게 전달하는 단계를 포함하고, 상기 가압식 정량 흡입기는:
(a) 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제를 포함하는 캐니스터; 및
(b) 약 0.12㎜ 내지 약 0.33㎜의 유효 지름을 갖는 하나 이상의 오리피스를 갖는 액추에이터를 포함하는, 방법. - 제40항에 있어서,
에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 현탁액인, 방법. - 제40항 또는 제41항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.14㎜ 내지 약 0.31㎜인, 방법. - 제42항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.16㎜ 내지 약 0.29㎜인, 방법. - 제43항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.18㎜ 내지 약 0.27㎜인, 방법. - 제44항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.20㎜ 내지 약 0.25㎜인, 방법. - 제45항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.21㎜ 내지 약 0.23㎜인, 방법. - 제46항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 약 0.22㎜인, 방법.
- 제47항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스의 유효 지름이 0.22㎜인, 방법. - 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 오리피스가 원형인, 방법. - 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액추에이터는 단일 오리피스를 갖는, 방법. - 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액추에이터는 복수의 오리피스를 갖는, 방법. - 제51항에 있어서,
상기 오리피스는 선형으로 배치되는, 방법. - 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제는:
액화 추진제; 및
공용매를 추가로 포함하는, 방법. - 제53항에 있어서,
상기 공용매가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 4% w/w로 존재하는, 방법. - 제54항에 있어서,
상기 공용매가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 3% w/w로 존재하는, 방법. - 제55항에 있어서,
상기 공용매가 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 2% w/w로 존재하는, 방법. - 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공용매는 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로판, 부탄, 이소부텐, 펜탄, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물인, 방법. - 제57항에 있어서,
상기 공용매가 에탄올인, 방법. - 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액화 추진제는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 95% 내지 약 99.5% w/w로 존재하는, 방법. - 제59항에 있어서,
상기 액화 추진제는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 96% 내지 약 99% w/w로 존재하는, 방법. - 제59항 또는 제60항에 있어서,
상기 액화 추진제는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 97% 내지 약 99% w/w로 존재하는, 방법. - 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA-227), 또는 이들의 혼합물인, 방법. - 제62항에 있어서,
상기 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134A)인, 방법.
- 제53항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w로 존재하는, 방법. - 제64항에 있어서,
에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.4% w/w로 존재하는, 방법. - 제65항에 있어서,
에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 0.3% w/w로 존재하는, 방법. - 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 에피네프린 유리 염기인, 방법. - 제53항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제가 계면활성제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제68항에 있어서,
상기 계면활성제는 모노- 또는 폴리-소르비탄 올레에이트, 올레산 및 레시틴으로부터 선택되는, 방법. - 제53항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제가 항산화제를 추가로 포함하는, 방법. - 제70항에 있어서,
상기 항산화제가 티몰, 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 시트르산, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨으로부터 선택되는, 방법. - 제53항에 있어서,
에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 제제의 총 중량을 기준으로 1.9% w/w의 농도에 있는 에피네프린 유리 염기이고;
상기 액화 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a)이고;
상기 공용매는 상기 제제의 총 중량을 기준으로 약 1% w/w의 에탄올이고;
상기 제제는:
폴리소르베이트 80; 및
티몰을 추가로 포함하며,
상기 제제에는 아황산염이 없는, 방법. - 제40항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자의 상기도 폐쇄 가능성을 치료하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제40항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 정량 흡입기를 통해사 환자의 후두, 인두 및 폐로 전달되는 에피네프린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 30 L/분의 유량에서 상기 정량 흡입기의 동축 또는 횡방향 배향에 비교적 독립적인, 방법. - 제37항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
30L/분의 유량에서 S-AIT(Sectioned Alberta Idealized Throat)를 이용하여 결정된 바와 같이, 상기 정량 흡입기가 횡방향 배향일 때 환자의 후두, 인두 및 폐에 도달하는 전달 용량의 비율이 상기 정량 흡입기가 동축 배향일 때 환자의 후두, 인두 및 폐에 도달하는 전달 용량의 비율의 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%인, 방법.
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