JP2024511827A - マルチキナーゼ阻害剤の併用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体の医薬組成物、薬剤キット、および癌性疾患の治療における使用に関し、そのうち、Y、P、WおよびArは本明細書で定義される通りである。JPEG2024511827000040.jpg5247【選択図】なし
Description
本発明は、医薬技術の分野に属し、具体的には、マルチキナーゼ阻害剤とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体との併用に関する。
正常な細胞分裂は、生体の健康、細胞器官の生存にとって極めて重要である。この過程において、細胞内物質は完全に再構成され、2つの同じ染色体コピーが双極紡錘体によって2つの娘細胞に分離される。有糸分裂過程にエラーが生じると、細胞内の染色体の数の異常が発生し、これにより、細胞死を引き起こしたり、正常細胞から腫瘍細胞への発達を促進したりすることになる。有糸分裂のプロセスは主に、(1)タンパク質の局在化、(2)タンパク質加水分解作用、(3)リン酸化作用の3つのメカニズムに依存する。この一連の過程において、有糸分裂キナーゼとも呼ばれるいくつかのセリン/スレオニンキナーゼが関与する。
Auroraキナーゼは有糸分裂キナーゼの1種であり、1995年に発見され、1998年にヒト腫瘍組織での発現が初めて観察された。現在、それは抗腫瘍研究のホット標的となっている。Auroraキナーゼファミリーには、Aurora A、Aurora B、Aurora Cの3つの高度に相同性のあるキナーゼが含まれる。このうち、Aurora AとAurora Bは現在、検出可能なレベルに達している。
Aurora Aは現在、発癌遺伝子であることが確認されており、その過剰発現は有糸分裂チェックポイント複合体の正確な組み立てを阻害し、遺伝子の不安定と腫瘍の形成を引き起こす。Aurora Bは、細胞有糸分裂の正常な進行を調節する重要なキナーゼである。Aurora Bは腫瘍において広く過剰発現している。Aurora Bが抑制される時、腫瘍細胞はさらに敏感になる。細胞有糸分裂過程におけるAurora AおよびAurora Bの重要な役割を鑑み、Auroraキナーゼを標的とした抗腫瘍薬物の研究や開発もますます注目されている。また、Auroraキナーゼは有糸分裂のみにおいて発現および活性化され、非増殖細胞に対しては無効である。従って、Auroraキナーゼ阻害剤は、標的抗腫瘍薬物に属し、他の非特異的細胞毒性薬物と比較して大きな利点を有する。
腫瘍の増殖と移動は、有糸分裂キナーゼの過発現に関する以外に、大量の新生血管の生成にも依存し、そのうち、VEGF/VEGFR(血管内皮増殖因子/血管内皮増殖因子受容体)経路は、腫瘍新生血管の生成において重要な役割を果たす。このうち、VEGFRはチロシンキナーゼ膜貫通型糖タンパク質の1種であり、7つのIg様ドメインからなる細胞外ドメイン、1つの膜貫通ドメイン、および細胞質内チロシンキナーゼドメインから構成される。VEGFR1~3の3つのサブタイプがある。VEGFRとVEGFが結合した後に立体構造が変化し、受容体の二量体化をもたらし、その細胞内セグメントのチロシン部位は自己リン酸化され、下流のシグナル伝達経路を活性化する。このうち、VEGFR2(KDR)は、主に血管内皮細胞と造血幹細胞に分布し、血小板増加症、真性血小板増加症、骨髄線維症(MF)、原発性骨髄線維症(IMF)、赤血球増加症(PV)のような悪性増殖性病変前の造血系機能障害、癌化前にかかる骨髄異形成症候群および血液悪性腫瘍などの疾患と密接に関連する。そのうち、血液悪性腫瘍には、白血病(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)および骨髄腫、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)などが含まれるが、これらに限定されない。
最新の研究結果は、VEGFR経路を阻害することで腫瘍内部の微小環境を改善し、免疫抑制を部分的に解除できることを証明した。E7080(レンバチニブまたはLenvatinib)は、血管内皮増殖因子(VEGF)受容体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)およびVEGFR3(FLT4)のキナーゼ活性を阻害する小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。
2017年に米国臨床腫瘍学会年次総会(ASCO)によって発表され、PD-1抗体併用標的薬E7080は子宮内膜癌に対して制御率が96%である1組の臨床データが注目される。さらに、これらの臨床データに基づいて、メルク・アンド・カンパニーとE7080の研究開発会社であるEisaiは最大57.55億ドルの提携を結び、PD-1抗体を併用して臨床開発を行う。非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮腺癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、メラノーマを含む、他の種類の腫瘍の治療における両者併用の臨床研究を拡張した。
CSF1Rは、リガンドがCSF1である受容体チロシンキナーゼであり、主に腫瘍関連マクロファージ(TAM)の腫瘍内の分布状況を調節する。TAMは、腫瘍に局所的に富化されたマクロファージの総称であり、腫瘍組織の50%を占める。TAMはM1型マクロファージとM2型マクロファージに分類できる。そのうち、M2型マクロファージは、T細胞の増殖および活性化に対する阻害効果をもたらし、これによって免疫抑制性腫瘍微小環境を生成し、M1型マクロファージは、M2型マクロファージとは逆に作用し、腫瘍細胞に対して殺傷効果をもたらす。腫瘍微小環境内のTAMは主にM2型である。研究により、CSF1/CSF1Rシグナルの遮断が、M2型腫瘍関連マクロファージの優先的な消費をもたらし得る一方、M1型腫瘍関連マクロファージはほとんど影響されず、さらにM2型マクロファージからM1型マクロファージへの形質転換を促進し得ることが判明した。従って、CSF1R阻害剤の開発は、免疫抑制性腫瘍微小環境を調節するために使用され得る。さらに、文献報告によると、PD-1の薬剤耐性が、腫瘍微小環境におけるTAMの発現と相関するため、CSF1R阻害剤の開発は、TAMによって引き起こされるPD-1薬剤耐性の問題を解消することができる。従って、CSF1R阻害剤とPD-1抗体との併用は、腫瘍免疫療法研究のホットスポット方向となっている。
Janusキナーゼ(janus kinase、JAK)/シグナル伝達兼転写活性化因子(signal transducer and activator of transcription、STAT)シグナル経路は、重要なシグナル伝達経路であり、この経路は、多種の細胞外シグナル(インターフェロン、サイトカイン、成長因子、ホルモンおよびポリペプチドなど)による細胞の分化、増殖、アポトーシス、新生血管および免疫に対する制御に関与する。腫瘍発生の過程では、異なる病理学的条件がJAK/STAT経路の異常な活性化を引き起こし、これによって腫瘍の発生、発展、免疫逃避および転移を促進する。
研究により、インターフェロンで活性化されたインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(indoleamine2,3-dioxygenase、IDO)のアップレギュレーションはJAK/STATによって媒介されることが判明した。免疫系に対するIDOの制御は、主に以下の側面を含む:(1)IDOの高発現は細胞の局所的なトリプトファン枯渇を引き起こす可能性があり、これは、T細胞がトリプトファンの枯渇に対して特に敏感であるため、トリプトファン濃度が低下すると、T細胞の増殖はG1期で停滞するからである。(2)IDO依存性のトリプトファン分解は、キヌレニンのレベルの上昇をもたらし、酸素ラジカルを介したT細胞アポトーシスを誘導する。(3)樹状細胞IDOの発現のアップレギュレーションは、局所的なトリプトファンを分解することによって局所制御性T細胞(Treg)を介した免疫抑制を強化し、腫瘍特異的抗原に対する生体の末梢性免疫寛容を促進する。従って、腫瘍細胞における異常に活性化されたJAK/STAT経路は、IDO発現量の顕著な上昇をもたらし、腫瘍細胞が免疫系から逃れる重要なメカニズムの1つである。現在、IDOの過剰発現は、膵臓癌、乳癌、胃癌などの様々な腫瘍細胞内で確認されている。
上記研究結果により、多標的阻害剤は、単独療法として有効であることに加え、併用療法としても幅広い可能性があることが示唆される。
本発明の式(I)化合物は、細胞周期を阻害し、腫瘍微小環境を調節する多標的化合物であり、VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)、VEGFR3(FLT4)、CKIT、PDGFR、CSF1R、JAKなどに対する比較的良好な阻害活性を有し、PD-1抗体などの免疫チェックポイント阻害剤との併用もさらに良好な腫瘍治療効果を示す。
本発明は、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体の医薬組成物を提供し、
そのうち、
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
さらに別の実施形態において、本発明は、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、
そのうち、
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
さらに別の実施形態において、本発明は、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供し、
そのうち、
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
さらに別の実施形態において、式(I)において、
Arは、フェニル基から選ばれ、Arは、任意選択的に1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキル-カルボニル基、-(CH2)n-C3~6シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~6)員単複素環基、-(CH2)n-(7~11)員縮合複素環基、-(CH2)n-(5~6)員単ヘテロアリール基、-(CH2)n-(8~10)員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
Arは、フェニル基から選ばれ、Arは、任意選択的に1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキル-カルボニル基、-(CH2)n-C3~6シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~6)員単複素環基、-(CH2)n-(7~11)員縮合複素環基、-(CH2)n-(5~6)員単ヘテロアリール基、-(CH2)n-(8~10)員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
さらに別の実施形態において、式(I)は表1に記載の化合物である。
さらに別の実施形態において、式(I)は表1に記載の化合物1である。
本発明は、(a)上記式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形、(b)プログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体、および(c)使用説明書を含む、癌を治療するための薬剤キットをさらに提供する。
さらに別の実施形態において、式(I)において、
Arは、フェニル基から選ばれ、Arは、任意選択的に1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキル-カルボニル基、-(CH2)n-C3~6シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~6)員単複素環基、-(CH2)n-(7~11)員縮合複素環基、-(CH2)n-(5~6)員単ヘテロアリール基、-(CH2)n-(8~10)員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
Arは、フェニル基から選ばれ、Arは、任意選択的に1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキル-カルボニル基、-(CH2)n-C3~6シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~6)員単複素環基、-(CH2)n-(7~11)員縮合複素環基、-(CH2)n-(5~6)員単ヘテロアリール基、-(CH2)n-(8~10)員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る。
さらに別の実施形態において、式(I)は表1に記載の化合物である。
さらに別の実施形態において、式(I)は表1に記載の化合物1である。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物または薬剤キットは、追加の抗癌剤または免疫抑制剤をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態において、追加の抗癌剤は、クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ボルテゾミブ、ペントスタチンとエンドスタチンから選ばれる1つまたは組み合わせの化学療法剤または放射線療法剤から選ばれる。
いくつかの実施形態において、追加の免疫抑制剤は、PD-l、PD-L1、CTAL-4、PD-L2、LAG3、TIM3、2B4、A2Ar、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CN70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GIRT、HAVCR2、HVEM、ICOS、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1抗体から選ばれる1つまたは組み合わせである。
本発明は、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体の医薬組成物および薬剤キットの、マルチキナーゼ異常によって媒介される癌の予防および/または治療のための薬物の製造における用途をさらに提供する。
本発明はまた、マルチキナーゼ異常によって媒介される癌の予防および/または治療に使用される、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体の医薬組成物または薬剤キットをさらに提供する。
本発明は、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体の組成物または薬剤キットを対象に投与することを含む、マルチキナーゼ異常によって媒介される癌の予防および/または治療のための方法をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の予防および/または治療のための、プログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体と併用して個体に投与する式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、癌の予防および/または治療のための、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形と併用して個体に投与するプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体を提供する。
本発明は、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体との併用の、癌の予防および/または治療における用途をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、プログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形の、癌に対する併用療法に有効な用量を提供する。
いくつかの実施形態において、PD-1抗体またはPD-L1抗体の投与頻度は、疾患の種類および重症度に応じて変化し、例えば、PD-1抗体またはPD-L1抗体を、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、または8週間に1回投与する。
さらに別の実施形態において、上記癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、甲状腺癌、女性生殖系癌、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、口腔癌、咽頭癌、血液癌、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫および肉腫を含む。
いくつかの実施形態において、癌は、肺癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、肝癌、結腸癌、血液癌、メラノーマである。
いくつかの実施形態において、癌は、乳癌、例えば、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、侵襲性または浸潤性乳管癌、侵襲性または浸潤性小葉癌、炎症性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳頭パジェット病、葉状腫瘍、血管肉腫、または侵襲性乳癌である。
いくつかの実施形態において、癌は結腸癌、例えば、腺癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍、原発性結腸直腸リンパ腫、平滑筋肉腫、扁平上皮癌、粘液性腺癌、印環細胞腺癌である。
いくつかの実施形態において、癌は血液癌、例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、例えばB細胞悪性腫瘍である。
いくつかの実施形態において、癌は肺癌、例えば非小細胞肺癌、小細胞肺癌である。
いくつかの実施形態において、癌は再発性、難治性、転移性の癌である。
いくつかの実施形態において、式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形およびPD-1/PD-L1阻害剤の医薬組成物は、単一の剤形で組み合わせて使用することができ、またはそれぞれ独立した薬剤として同時に、前後に、または断続的に患者に投与することができ、投与方法は、経口、非経口、直腸または経肺投与などであり得る。
本発明の医薬組成物、薬剤キット、用途および方法のいくつかの実施形態において、上記プログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体はモノクローナル抗体である。
本発明の医薬組成物、薬剤キット、用途および方法のいくつかの実施形態において、PD-1抗体は、抗PD-1効果を有するモノクローナル抗体類製品のいずれか1つまたは複数から選ばれる。
いくつかの実施形態において、PD-1抗体はマウス由来抗体、例えばInVivoMAb抗マウスPD-1、クローン番号:RMP1-14である。
本発明の医薬組成物、薬剤キット、用途および方法のいくつかの実施形態において、PD-L1抗体は、抗PD-L1効果を有するモノクローナル抗体類製品のいずれか1つまたは複数から選ばれる。
いくつかの実施形態において、PD-L1抗体はマウス由来抗体、例えばInVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)であってもよい。
単一の剤形であっても、独立した薬剤であっても、薬剤の性質に応じて、適切な担体や補助剤を配合して適切な薬剤を製造することができ、例えば、経口投与に用いられる場合、上記医薬組成物は錠剤、カプセル剤、丸薬、顆粒剤などの通常の固体製剤に製造されてもよく、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップ剤などの経口液体製剤に製造されてもよい。経口製剤に製造される場合、適当な充填剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤などを添加することができる。胃腸外投与に用いられる場合、上記医薬組成物は注射液、注射用無菌粉末および注射用濃溶液を含む注射剤に作成できる。注射剤に製造される場合、従来の製薬分野での通常方法により生産することができ、注射剤を調製する場合、付加剤を加えなくてもよく、薬物の性質に応じて適当な付加剤を加えてもよい。直腸投与に用いられる場合、上記医薬組成物は、坐剤などに製造されることができる。経肺投与に用いられる場合、上記医薬組成物は、吸入剤または噴霧剤などに製造されることができる。
本発明は、本発明の医薬組成物または薬剤キットを用いて癌を治療する方法であって、本発明の医薬組成物または薬剤キットにおける治療有効量の活性成分を必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明に記載の「治療有効量」とは、患者へ投与される時、少なくとも患者の病症の症状を緩和可能な医薬組成物または薬剤キットの、癌を治療するための量を指す。「治療有効量」を含む実際量は、複数の状況によって変化し、複数の状況は、治療される特定の病症、病症の重症度、患者の体格と健康状況、および投与経路を含むが、これらに限定されない。熟練した医師は、医療分野における既知の方法によって適当な量を容易に決定することができる。
「医薬組成物」という用語は、2つ以上の活性成分の混合または組み合わせを指し、活性成分の固定および非固定組み合わせを含む。「固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、式I化合物および1種または複数の成分がいずれも単一の実体または用量の形式で患者に同時に投与されることを指す。「非固定組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、式I化合物および1種または複数の成分が別個の実体として、同時に、別々に、または連続的に(特に時間制限なく)患者に投与されることを指す。後者はまた、カクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも適用可能である。
癌の予防または治療のための「対象」または「個体」とは、ヒト、家畜および農場動物、ならびに動物園動物、スポーツ動物、または愛玩動物、例えば犬、馬、猫、牛などを含む、哺乳動物に分類される任意の動物を指す。好ましくは、当該哺乳動物はヒトである。対象または個人は患者であり得る。
「治療」という用語は、患者に有効量の薬物を投与し、患者の望ましくない生理学的変化または病症、例えば、癌の増殖、形成または拡散などの過剰増殖性状態を緩和または治癒することにより、有利なまたは所望の臨床結果を得ることを指し、かかる臨床結果には、検出可能または検出不可能にかかわらず、症状を軽減すること、疾患の程度を弱めること、疾患状態を安定化する(すなわち、悪化させない)こと、疾患の進行を遅らせまたは緩めること、疾患状態を改善または軽減すること、および治まること(部分的または完全的にかかわらず)が含まれるが、これらに限定されない。
「治療」という用語は、ネオアジュバント療法およびアジュバント療法を含み得る。
「ネオアジュバント療法」とは、初期腫瘍患者に対して、計画中の手術治療または手術+放射線治療の局所治療の前に行われる全身的治療を指す。異なる種類の腫瘍に応じて、ネオアジュバント療法手段は、化学療法、内分泌療法、標的療法、免疫療法、または放射線療法であり得る。ネオアジュバント療法の目的は、即時の系統的治療を提供することであり、これによって微小転移を潜在的に根絶し、上記微小転移は、他の状況において、手術、続いて系統的療法の標準的な順序に従う場合に増殖する。ネオアジュバント療法は、腫瘍サイズを縮小するのにも役立ち、これにより、最初は切除できなかった腫瘍の完全な切除を可能にするか、または臓器およびその機能の一部を保存することができる。さらに、ネオアジュバント療法は、薬物の効力のインビボ評価を可能にし、その後の治療の選択を指示することができる。
「アジュバント療法」とは、体内に残存するいかなる癌細胞を破壊し、腫瘍再発または他の部位への転移の可能性を低減するために、根治的な手術(残存疾患の証拠が検出できない)の後に施される療法を指す。治療手段はネオアジュバント療法とほぼ同じである。アジュバント療法の目標は、癌の再発を予防すること、および癌関連死の可能性を低減することである。アジュバント療法は、本明細書では、ネオアジュバント療法を明確に除外する。
「併用療法に有効」という用語は、必要とする対象、例えば温血動物、特にヒトを治療するために、別々にまたは一緒に(同時に、独立的に、または時間間隔内で別々に)投与した時に相乗効果を示すことを指す。
「相乗効果」という用語は、2つの活性成分(例えば、式I化合物および上記抗PD-L1抗体)によって生じる効果を指し、そのプラス効果は、相加効果を超える効果、追加の有利な効果(例えば、いずれかの成分の見出されなかった他の治療効果)、副作用の軽減、第1および第2の活性成分の一方または両方が非有効用量である場合に併用治療効果が得られること、および2つの活性成分がより強い相乗効果を有することを含む。相乗効果のプラス効果はこれらに限定されず、他のプラス効果を含んでもよい。
発明の詳細
本発明に記載の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などを指し、好ましくはフッ素と塩素である。
本発明に記載の「ハロゲン化」とは、置換基の中のいずれか1個の水素原子が1つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンにより置換できることを指す。「ハロゲン」は上記のように定義される。
本発明に記載の「C1~6アルキル基」とは、1~6個の炭素原子を有するヒドロカルビル部から1個の水素原子を除去して派生した直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基および1-メチル-2-メチルプロピル基などを指す。上記「C1~4アルキル基」とは1~4個の炭素原子を有する上記実例を指す。
本発明に記載の「C1~6アルコキシ基」とは、上記のように定義された「C1~6アルキル基」が酸素原子により母体と結合する基、即ち「C1~6アルキル-O-」基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基およびn-ヘキシルオキシ基などを指す。上記「C1~4アルコキシ基」とは、1~4個の炭素原子を有する上記実例、即ち「C1~4アルキル-O-」基を指す。
本発明に記載の「C1~6アルキルスルホニル基」、「C1~6アルキルカルボニル基」は、それぞれC1~6アルキル-S(O)2-、C1~6アルキル-C(O)-を指し、上記「C1~6アルキル基」は、上記のように定義され、好ましくは「C1~4アルキル基」である。
本発明に記載の「C3~6シクロアルキルオキシ基」、「C3~6シクロアルキルアミノ基」、「C3~6シクロアルキルスルホニル基」、C3~6シクロアルキルカルボニル基とは、C3~6シクロアルキル基がそれぞれO、NH、S(O)2、およびC(O)と結合して形成された基を指す。
本発明に記載の「シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」および「ヘテロアリール基」は、単環系および縮合環系(二環系または多環系)を含む。単環とは、1つの環のみの形で存在することを指し、縮合環とは、2つ以上の環が、結合、スピロ、架橋の連結方式で形成された多環系構造を指す。上記結合環とは、2個以上の環状構造が2個の隣接する環原子を互いに共用する(即ち、1つの結合を共用する)ことで形成される縮合環構造である。上記架橋環とは、2個以上の環状構造が2個の隣接しない環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。上記スピロ環とは、2個以上の環状構造が1個の環原子を互いに共用することで形成された縮合環構造である。本発明における原子数で限定されるシクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基は、特段の断りがない限り、形成可能な単環と縮合環構造を含む。
本発明に記載の「シクロアルキル基」とは、単環シクロアルキル基、二環シクロアルキル基系または多環シクロアルキル基系を指す。これらの基は、飽和または不飽和であってもよいが、芳香族ではない。単環シクロアルキル基は、C3~8シクロアルキル基、C3~6シクロアルキル基、C5~8シクロアルキル基などであってもよく、実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、1,4-シクロヘプタジエニル基、シクロオクテニル基、1,5-シクロオクタジエニル基などを含むが、これらに限定されない。結合環シクロアルキル基は、C6~12員結合環シクロアルキル基、C7~10員結合環シクロアルキル基であってもよく、その代表的な実例は、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、およびビシクロ[4.2.1]ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロ環シクロアルキル基は、C6~12員スピロ環基、C7~11員スピロ環基などであってもよく、その実例は、
を含むが、これらに限定されない。上記架橋環シクロアルキル基は、C6~12員架橋環基、C7~11員架橋環基であってもよく、その実例は、
を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の「C3~14員シクロアルキル基」、「C3~10員シクロアルキル基」および「C3~6員シクロアルキル基」は、特段の断りがない限り、形成可能な単環と縮合環構造を含む。
本発明に記載の「複素環基」とは、少なくとも1個の環炭素原子が、O、S、Nから選ばれるヘテロ原子で置換された非芳香族環状基を指し、好ましくは1~3個のヘテロ原子で、同時に炭素原子、窒素原子と硫黄原子がオキソ基で置換可能であることを含む。
「複素環基」とは、単環複素環基、二環複素環基系または多環複素環基系を指し、飽和、部分飽和の複素環基を含むが、アリール環を含まない。単複素環基は、3~8員複素環基、3~8員飽和複素環基、3~6員複素環基、4~7員複素環基、5~7員複素環基、5~6員複素環基、5~6員含酸素複素環基、5~6員含窒素複素環基、5~6員飽和複素環基などであってもよい。単複素環基の実例は、アザシクロプロパン基、オキサシクロプロパン基、チアシクロプロパン基、アザシクロブタン基、オキサシクロブタン基、チオシクロブタン基、テトラヒドロフラン基、テトラピロリル基、テトラチエニル基、イミダゾールアルキル基、ピラゾールアルキル基、1,2-オキサゾールアルキル基、1,3-オキサゾールアルキル基、1,2-チアゾリル基、1,3-チアゾリル基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、テトラヒドロ-2H-チオピラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリル基、1,4-ジオキサシクロヘキサン基、1,4-オキサチアン基を含むが、これらに限定されず、部分飽和複素環基の実例は、4,5-ジヒドロイソオキサゾリル基、4,5-ジヒドロオキサゾリル基、2,5-ジヒドロオキサゾリル基、2,3-ジヒドロオキサゾリル基、3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル基、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル基、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル基、4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾリル基、4,5-ジヒドロ-3H-ピラゾリル基、4,5-ジヒドロチアゾリル基、2,5-ジヒドロチアゾリル基、2H-ピラン基、4H-ピラン基、2H-チオピラン基、4H-チオピラン基、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン基、1,2-イソオキサジン基、1,4-イソオキサジン基または6H-1,3-オキサジン基などを含むが、これらに限定されない。縮合複素環は、結合複素環基、スピロ複素環基、架橋複素環基を含み、飽和、部分飽和または不飽和のものであってもよいが、芳香族ではない。縮合複素環基は、ベンゼン環、5員または6員の単環シクロアルキル基、5員または6員の単環シクロアルケニル基、5員または6員の単環複素環基、あるいは5員または6員の単環ヘテロアリール基に縮合された5員または6員の単環複素環基環である。上記結合複素環基は、6~12員結合環基、7~11員結合環基、6~10員結合環基、6~12員飽和結合環基、7~11員飽和結合環基であってもよく、その実例は3-アザビシクロ[3.1.0.]ヘキサン基、3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン基、3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、3,7-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン基、オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール基、オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピロール基、オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン基、オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、ジヒドロインドール-1-イル、ジヒドロインドール-2-イル、ジヒドロインドール3-イル、2,3ジヒドロベンゾチエニル-2イル、オクタヒドロ-1H-インドール基、オクタヒドロベンゾフラン基を含むが、これらに限定されない。
上記スピロ複素環基は、6~12員スピロ複素環基、7~11員スピロ複素環基、7~11員飽和スピロ複素環基、6~12員飽和スピロ環基であってもよく、その実例は、
を含むが、これらに限定されない。
上記架橋複素環基は、6~12員架橋複素環基、7~11員架橋複素環基、6~12員飽和架橋複素環基、7~11員飽和架橋複素環基であってもよく、その実例は、
を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の5~14員複素環基、5~11員複素環基、5~10員複素環基、6~10員複素環基、7~11員複素環基、7~11員飽和複素環基は、特段の断りがない限り、形成可能な単環と縮合環構造を含む。
本発明に記載のアリール基とは芳香族の環状基を指し、単環系、二環系または多環系を含み、6~14員アリール基であってもよく、例えばフェニル基、シクロオクテニル基などの「6~8員単環アリール基」を含み、例えばペンタレン、ナフタレン、フェナントレンなどの「8~14員縮合環アリール基」を含む。
本明細書で用いる「ヘテロアリール基」という用語は、少なくとも1個の環構成炭素原子が、O、S、Nから選ばれるヘテロ原子で置換される芳香族環状基を指し、好ましくは1~3個のヘテロ原子で、同時に炭素原子、硫黄原子がオキソ基で置換される場合を含み、例えば、炭素原子がC(O)、S(O)、S(O)2で置換される。ヘテロアリール基は、単ヘテロアリール基および縮合ヘテロアリール基を含み、5~14員ヘテロアリール基、5~10員ヘテロアリール基、5~7員ヘテロアリール基、5~6員ヘテロアリール基、8~10員ヘテロアリール基であってもよく、単ヘテロアリール基の代表的な実例は、フラニル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基およびトリアジニル基を含むが、これらに限定されない。縮合ヘテロアリール基とは、フェニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基またはヘテロアリール基に縮合された二環または多環系を指す。縮合ヘテロアリール基は、8~12員ヘテロアリール基、8~10員ヘテロアリール基、9~10員ヘテロアリール基であってもよく、代表的な例は、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラン基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、シンノリン基、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、インダゾリル基、インドール基、イソキノリン基、ナフチリジン基、プリン基、キノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾリルおよび6,7-ジヒドロ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4(5H)ケトン基を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、縮合ヘテロアリール基は、ベンゼン環、5員または6員の単環シクロアルキル基、5員または6員の単環シクロアルケニル基、5員または6員の単環式複素環基、あるいは5員または6員の単環ヘテロアリール基に縮合された5員または6員の単環ヘテロアリール環である。
本発明に記載の5~14員ヘテロアリール基、5~10員ヘテロアリール基、6~10員ヘテロアリール基、5~6員ヘテロアリール基、8~10員ヘテロアリール基は、特段の断りがない限り、形成可能な単環と縮合環構造を含む。
「PD-1」という用語は、プログラム細胞死タンパク質1(Programmed cell death1)を指す。
「PD-L1」という用語は、プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(Programmed cell death1 ligand1)を指す。
「抗体」という用語は、少なくとも1つの抗原結合ドメインを有する抗原結合タンパク質を指す。抗体分子は、特異的結合部位を介して抗原上の特異的抗原決定基またはエピトープに結合する。それは、「Y」字形の分子を形成するように連結された4つのポリペプチド(2つの同一の重鎖および2つの同一の軽鎖)から構成される。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、3つまたは4つの定常ドメイン(CH1、CH2、CH3およびCH4、抗体の種類またはアイソタイプに依存する)から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VL)と、1つのドメインを有する軽鎖定常領域CLとから構成される。VLおよびVH領域は、「Y」字形の抗体分子の末端に位置する。
「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗原結合分子と抗原との結合に関与する抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメイン(それぞれVHおよびVL)は、通常、類似の構造を有し、各ドメインは、4つのフレームワーク領域(FR)および3つの超可変領域(HVR)を含む。例えば、Kindtら、Kuby Immunology、第6版、W.H.Freeman and Co.、91ページ(2007)を参照されたい。単一のVHまたはVLドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。
「超可変領域」または「HVR」という用語は、配列中の抗体可変ドメインが超可変で(「相補性決定領域」または「CDR」)、および/または構造的に限定されたループ(「超可変ループ」)を形成し、および/または抗原接触残基(「抗原接触点」)を含む領域を指す。
本発明の「抗体」は、所望の生物学的活性または結合活性を有する抗体の任意の形式を示す。従って、それは最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、ヒト化および霊長類化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、マウス抗体、およびラクダ化単一ドメイン抗体を包含するが、これらに限定されない。「親抗体」は、意図された用途のために抗体を修飾する(例えば、ヒト治療薬として使用するためのマウスで産生された親抗体のヒト化)前に、免疫系を抗原に曝露することによって得られる抗体である。
本発明のPD-1抗体またはPD-L1抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体であってもよい。
「マウス抗体」という用語は、特定の抗原に対してマウスによって産生される抗体であり、通常はマウスBリンパ球によって産生される抗体を指す。ほとんどの場合、当該マウス抗体は、ハイブリドーマ細胞によって産生されるモノクローナル抗体である。
「キメラ抗体」という用語は、以下のような抗体を指す:所望の生物学的活性を示す限り、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種(例えば、ヒト)に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、同時に上記鎖の残りの部分が、別の種(例えば、マウス)に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体およびかかる抗体のフラグメント中の対応する配列と同一または相同である。
「完全ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。完全ヒト抗体は、マウス体内、マウス細胞、またはマウス細胞由来のハイブリドーマにおいて産生される場合、マウス炭水化物鎖を含み得る。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とは、それぞれマウスまたはラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
「ヒト化抗体」という用語は、抗体中の抗原結合部位が非ヒト種に由来し、且つ可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来することを指す。ヒト化抗体は、フレームワーク領域に置換を含むことができ、これにより当該フレームワークは発現されたヒト免疫グロブリンまたは生殖細胞系列遺伝子配列の正確なコピーではない可能性がある。
「モノクローナル抗体」(mAb)という用語は、単一分子から形成される抗体分子を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示すか、または二重特異性モノクローナル抗体の場合、2つの異なるエピトープに対する二重結合特異性を示す。mAbは単離された抗体の一例である。mAbは、当業者に知られているハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術、または他の技術によって生産することができる。
「PD-1抗体」という用語は、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)またはその可溶性フラグメントに特異的に結合し、且つPD-1へのリガンドの結合をブロックし、これによってPD-1の競合的阻害およびPD-1を介したT細胞活性化阻害を引き起こすいかなる抗体を指す。
例示的には、PD-1抗体は、InVivoMAb抗マウスPD-1、クローン番号:RMP1-14であり得る。
「PD-L1抗体」という用語は、プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-L1)またはその可溶性フラグメントに特異的に結合し、且つPD-1へのリガンドの結合をブロックし、これによってPD-1の競合的阻害およびPD-1を介したT細胞活性阻害を引き起こす抗体を指す。
例示的には、PD-L1抗体は、InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)であり得る。
本発明の実施形態および従来技術の技術案をより明確にするために、以下、実施形態および従来技術において使用する必要とされる図面について簡単に説明するが、以下の説明における図面は、本発明の実施形態の一部を示すものであり、当業者であれば、創造的な労力を要することなく、それら図面に基づいて他の図面を得ることができることは明らかである。
PD-1抗体と併用のCT26.wt腫瘍担持マウスの腫瘍増殖への影響を示す個体図である。
Hela細胞内IDOタンパク質レベルの制御のウェスタンブロットの露出図である。
下記の実施例で、本発明をより詳しく説明する。しかしながら、実施例に記載された内容が本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明を限定すべきではなく、また限定するものでもないことは、当業者にとって容易に理解される。
略語表
Qd:1日1回、Q3d:3日に1回、MC:メチルセルロース、DMSO:ジメチルスルホキシド、IP.:腹腔内投与、PO:経口投与、QD:1日1回投与、BIW:週2回投与、
Qd:1日1回、Q3d:3日に1回、MC:メチルセルロース、DMSO:ジメチルスルホキシド、IP.:腹腔内投与、PO:経口投与、QD:1日1回投与、BIW:週2回投与、
実施例1:中間体1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミンの合成
ステップ1:N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミドの合成
5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(300g、3.09mol、1.0eq)を5L丸底フラスコに秤量し、室温で水(2800mL)を添加し、機械撹拌して溶解し、さらに炭酸水素ナトリウム(780g、9.28mol、3eq)をバッチで添加し、添加した後に30分間撹拌を続け、そして反応系に無水酢酸(592mL、6.2mol、2eq)をゆっくり滴加し、滴下速度を制御して約1時間で滴下が完了すると、大量の泡状白色固体が生成した。100℃に昇温して2時間撹拌反応させ、固体が清澄になるまで徐々に溶解し、加熱を停止し、室温まで冷却し、一晩撹拌すると、大量の白色結晶状固体が析出した。別のバッチの5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(300g)を並行して投入し、反応終了後、2つのバッチを合わせて濾過し、固体を水で洗浄し(500mL×2)、乾燥させて白色固体を得る(554g、収率62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
ステップ2:N-(5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミドの合成
濃硫酸(2L、約36.8mol、9.2eq)を5L丸底フラスコに入れ、氷水浴で冷却し、機械撹拌しながらN-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド(554g、3.98mol、1eq)をバッチで添加し、1時間で添加が完了し、固体が完全に溶解するまで撹拌を続け、そして発煙硝酸(250mL、約5.7mol、1.4eq)を系に滴下し、温度を15℃未満に制御し、2時間で添加が完了した。反応を15分間続けた後、LC-MSにより反応が完了したことを検出し、機械撹拌下で、反応系を5Lの砕氷水中にゆっくりと注ぎ入れ、直ちに大量の白色固体が析出し、一晩静置し、濾過し、固体を水で洗浄し(1000mL×2)、赤外線で乾燥させて白色固体を得た(587g、収率80%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 10.22 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.13 (s, 3H)。
ステップ3:5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミンの合成
5Lの四つ口丸底フラスコに水(1.1L)と濃塩酸(1L、約12mol、4eq)を添加し、徐々に80℃に昇温し、機械撹拌しながらN-(5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アセトアミド(587g、3mo、1eq)をバッチで添加し、約1時間で添加が完了し、100℃で系が清澄になるまで約1時間還流を続け、冷却後に濾過し、不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させてオレンジ色の固体(610gの粗生成物)を得た。
ステップ4:1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミンの合成
5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(200g、1.12mol、1eq)を3Lの丸底フラスコに入れ、室温でDMF(1.8L)を添加し、機械撹拌して溶解し、さらに炭酸カリウム(335g、2.42mol、2.1eq)をバッチでゆっくり添加し、約40分間で添加が完了し、そして4-メトキシベンジルクロリド(177g、1.13mol、1eq)を滴下し、30分間で添加が完了し、室温で一晩撹拌し、TLCおよびLC-MSにより少量の原料が残っていることを検出した。別の2バッチの5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミン塩酸塩(200g、1.12mol)を並行して投入し、反応終了後に濾過し、濾液を合わせ、溶媒の半分が残るまで減圧濃縮し、撹拌しながら氷水(約2.5L)に注ぎ入れ、黄褐色の固体が析出し、一晩静置した。濾過ケーキをDCM(1000mL×3)で洗浄し、減圧濃縮し、残留物を氷水(約1000mL)に注ぎ入れ、黄褐色の固体が析出し、一晩静置した。上記析出した固体を合わせて濾過し、水で洗浄し(500mL×2)、真空乾燥した後に酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、乾燥させて黄色固体を得た(268g、収率:30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H ), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H ), 6.18 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
実施例2:中間体(6-ブロモ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
ステップ1:(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)メタノールの合成
2Lの四つ口フラスコに無水テトラヒドロフラン(500mL)と2,5-ジブロモピリジン(100.0g、0.42mol、1.0eq)を添加し、撹拌しながら氷水浴で2℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(210.5mL、2.0M、0.42mol、1.0eq)を滴下し、10℃を超えないように温度を制御し、約0.5時間で滴下が完了した。室温(20℃)で1時間撹拌し、さらに氷水浴で10℃に冷却し、2-クロロベンズアルデヒド(62.3g、0.443mol、1.05eq)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を滴下し、約0.5時間で滴下が完了した。10℃で2時間撹拌し、TLCにより反応が完了したことを示した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を添加し、10分間撹拌した後に、分液し、有機相を濃縮して黄色油状物を得た。水相を酢酸エチル(1.0L×2)によって抽出し、上記で得られた黄色油状物と合わせ、水で洗浄し(500mL)、飽和食塩水で洗浄し(500mL)、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色油状物(140gの粗生成物)を得た。
ステップ2:(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)メタノール(140gの粗生成物)をDCM(1.3L)に入れ、TEMPO(1.51g、9.4mmol)とNaBr(1.92g、18.8mmol)を添加した。氷水浴で3℃に冷却し、NaHCO3(45.0g)で中和されたNaClO水溶液(1.34mol/L、600L、0.71mol)を滴下し、滴下過程中の温度が20℃を超えないようにした。滴下が完了した後に10分間撹拌し、TLCにより反応が完了したことを示した。分液し、水相をDCM(1.0L)で抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し(1.0L)、飽和食塩水で洗浄し(1.0L)、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した後に褐色油状物を得て、粗生成物を(150mLのメチルtert-ブチルエーテル/500mLの石油エーテル)でスラリー化した後に黄色固体(50.3g、収率:2つのステップで39.7%)を得た。
ステップ3:(6-ブロモ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
窒素ガスの保護で、2Lの四つ口フラスコにテトラメチルピペリジンリチウム/塩化マグネシウム溶液(281mL、1.5mol/L、0.43mol、2.5eq)を添加し、ドライアイス/エタノール浴で-65℃に冷却し、(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトン(50.0g、0.17mol、1.0eq)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下し、約0.5時間で滴下が完了した。その後、-45℃まで昇温して1時間撹拌し、さらに-65℃に冷却し、I2(129.3g、0.51mol、3.0eq)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液を滴下し、約1時間で滴下が完了した。20分間撹拌した後、TLCにより反応が完了したことを示した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)と飽和NaHSO3水溶液(500mL)を添加し、15分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル(500mL×2)で不溶物を洗浄し、濾液を合わせ、分液し、水相を酢酸エチル(1.0L×2)で抽出し、全ての有機相を合わせ、水で洗浄し(800mL)、飽和食塩水で洗浄し(800mL)、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、メチルtert-ブチルエーテル(500mL)/石油エーテル(500mL)でスラリー化し、乾燥した後に黄色固体(30g、収率:41.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38-7.50 (m, 2H), 7.51-7.65 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
実施例3:中間体(6-ブロモ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
ステップ1:(6-ブロモ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミン(14.92g、56.9mmol)を取り、無水テトラヒドロフラン(100mL)を添加し、窒素ガスの保護下で撹拌して溶解し、氷浴下でNaH(質量分率40%、4.82g、0.11mol)をバッチで添加し、添加が完了した後に1時間撹拌し、(6-ブロモ-4-ヨード-ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトン(20g、47.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を滴下した。室温で16時間反応し、TLCにより反応が完了したことを検出し、メタノール(30mL)を添加して反応をクエンチし、さらに飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を添加し、濾過して黄色の生成物(25g、収率80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.73(s, 3H)。
ステップ4:4-(5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-イル)モルホリンの合成(化合物1)
ステップ1:(6-ブロモ-4-((5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトンの合成
(6-ブロモ-4-((1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトン(中間体1-4)(0.80g、1.4mmol)をDCM(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下し、70℃昇温し、4時間反応させ、LC-MSにより反応が完了したことを検出した。冷却し、真空中で濃縮して黄色固体(1.0gの粗生成物)を得た。
ステップ2:8-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピンの合成
(6-ブロモ-4-((5-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(2-クロロフェニル)ケトン(1.0gの粗生成物)を取り、2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)を添加して溶解した後、二塩化スズ二水和物(3.2g、14.2mmol)を添加し、100℃に昇温して16時間反応させ、LC-MSにより反応が完了したことを示した。水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH=10に調整し、珪藻土で濾過し、2-メチルテトラヒドロフランを添加して抽出し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製して生成物(60mg、2つのステップの収率が10.7%)を得た。
ステップ3:4-(5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピン-8-イル)モルホリンの合成
8-ブロモ-5-(2-クロロフェニル)-3-メチル-2,10-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリド[4,3-e][1,4]ジアゼピン(60mg、0.16mmol)を取り、DMSO(2mL)を添加して溶解した後、窒素ガスの保護下でモルホリン(14mg、0.20mmol)を添加し、110℃に昇温して6時間反応させ、LC-MSにより反応が完了したことを示した。反応物を水(10mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(20mL×2)を添加して抽出し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製して生成物(16mg、収率:25%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 1.97 (s, 3H)。
分子式:C20H19ClN6O 分子量:394.86 LC-MS(Pos、m/z)=394.96[M+H+]。
実験例5 マウス結腸癌細胞CT26.wt皮下同種移植腫瘍モデルに対するPD-1抗体と併用する本発明の化合物のインビボ薬力学研究
試験物:本発明に係る化合物1であって、その構造は上記の通りである。
動物、細胞、試薬&機器:
CT26.wt細胞:マウス結腸癌細胞、中国科学院細胞バンク由来
Balb/cマウス、6~8週齢、メス、北京維通利華実験動物科技有限公司由来
PD-1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-1、クローン番号:RMP1-14、会社名:BioXcell、製品番号:BE0146、
動物、細胞、試薬&機器:
CT26.wt細胞:マウス結腸癌細胞、中国科学院細胞バンク由来
Balb/cマウス、6~8週齢、メス、北京維通利華実験動物科技有限公司由来
PD-1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-1、クローン番号:RMP1-14、会社名:BioXcell、製品番号:BE0146、
試験方法:
(1)腫瘍担持マウスの構築と群分け
Ct26.wt細胞をインビトロ単層培養し、培養条件は、10%熱不活化ウシ胎児血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシン二重抗体をRPMI1640培地に添加し、37℃、5%のCO2で培養した。1:3の割合で継代処理した。細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
(1)腫瘍担持マウスの構築と群分け
Ct26.wt細胞をインビトロ単層培養し、培養条件は、10%熱不活化ウシ胎児血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシン二重抗体をRPMI1640培地に添加し、37℃、5%のCO2で培養した。1:3の割合で継代処理した。細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
約1×106個のCT26.wt細胞を含む0.1mLの細胞懸濁液(細胞が無血清基礎RPMI1640培地に懸濁される)を、メスのBalb/cマウスの左背部皮膚に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約100mm3に達した時、群分け投与を開始した。群分け方法:投与前に動物の体重を測定し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積に従ってブロックデザインを使用して群分けし、各群に8匹のマウスを配置した。
(2)投与レジメン
以下の表2に従って投与した。
以下の表2に従って投与した。
(3)実験の観察指標
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集した。腫瘍体積の大きさに対する治療効果はTGI%で評価され、相対腫瘍抑制率TGI(%)はTGI=1-T/C(%)である。T/C(%)は、相対腫瘍増殖率であり、すなわち、ある時点において対照群の相対腫瘍体積に対する治療群の相対腫瘍体積のパーセンテージ値である。TとCはそれぞれ、ある特定の時点において治療群と対照群の相対腫瘍体積(RTV)である。計算公式:T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV:治療群の平均RTV、CRTV:溶媒対照(Vehicle)群の平均RTV、RTV=Vt/V0、V0は群分け時の当該動物の腫瘍体積であり、Vtは治療後の当該動物の腫瘍体積である。
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集した。腫瘍体積の大きさに対する治療効果はTGI%で評価され、相対腫瘍抑制率TGI(%)はTGI=1-T/C(%)である。T/C(%)は、相対腫瘍増殖率であり、すなわち、ある時点において対照群の相対腫瘍体積に対する治療群の相対腫瘍体積のパーセンテージ値である。TとCはそれぞれ、ある特定の時点において治療群と対照群の相対腫瘍体積(RTV)である。計算公式:T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV:治療群の平均RTV、CRTV:溶媒対照(Vehicle)群の平均RTV、RTV=Vt/V0、V0は群分け時の当該動物の腫瘍体積であり、Vtは治療後の当該動物の腫瘍体積である。
(4)結果
表3および図1から明らかなように、本発明の化合物とPD-1抗体の併用はCT26.wt細胞同種移植腫瘍モデルに対して顕著な抑制作用を有し、且つ併用による薬効増強効果が顕著であり、本発明の化合物とPD-1抗体の併用は、免疫腫瘍治療において良好な臨床応用可能性を有することが示される。
実施例6 本発明の化合物によるHela細胞内IDOタンパク質レベルの制御に関する研究
(1)細胞、試薬&機器
細胞:Hela細胞、Cobioer社由来。
試薬:DMEM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、インターフェロンγ(IFN-γ)はSinoBiological由来、タンパク質ローディングバッファー、RIPAタンパク質溶解液、プロテアーゼ阻害剤、BCAタンパク質定量キット、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ドデシル硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、30%Acry-Bis溶液、リン酸緩衝液、ツイーン20、ウシ血清アルブミン、GAPDH抗体(ウサギ)はCST社由来、IDO-1抗体(ウサギ)はCST社由来、抗ウサギ二次抗体はCST社由来、タンパク質Marker。
機器:冷却遠心分離機、軌道振動装置、Nanodrop超微量核酸分析装置、膜転写装置、電気泳動装置、ゲルイメージングシステム。
細胞:Hela細胞、Cobioer社由来。
試薬:DMEM培地、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、インターフェロンγ(IFN-γ)はSinoBiological由来、タンパク質ローディングバッファー、RIPAタンパク質溶解液、プロテアーゼ阻害剤、BCAタンパク質定量キット、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、ドデシル硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、30%Acry-Bis溶液、リン酸緩衝液、ツイーン20、ウシ血清アルブミン、GAPDH抗体(ウサギ)はCST社由来、IDO-1抗体(ウサギ)はCST社由来、抗ウサギ二次抗体はCST社由来、タンパク質Marker。
機器:冷却遠心分離機、軌道振動装置、Nanodrop超微量核酸分析装置、膜転写装置、電気泳動装置、ゲルイメージングシステム。
(2)試験方法
細胞培養およびプレーティング:Hela細胞を、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンジ二重抗体を含むDMEM培地において、37℃で、5%のCO2ウォータージャケット培養器中で培養した。1:4の割合で継代処理し、細胞が指数増殖期を呈する時に細胞を収集し、計数後、6ウェル細胞培養プレートに5×105個の細胞/ウェルの密度でプレーティングし、一晩培養した。
細胞培養およびプレーティング:Hela細胞を、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン-ストレプトマイシンジ二重抗体を含むDMEM培地において、37℃で、5%のCO2ウォータージャケット培養器中で培養した。1:4の割合で継代処理し、細胞が指数増殖期を呈する時に細胞を収集し、計数後、6ウェル細胞培養プレートに5×105個の細胞/ウェルの密度でプレーティングし、一晩培養した。
化合物希釈:化合物1をDMSOで溶解して10mMの貯蔵液とした後、DMSOで10倍勾配にて3つの濃度(1、0.1、0.01mM)に希釈し、1000×化合物希釈母液とした。
投与インキュベーション:細胞接種して一晩培養した後、各ウェルに1μLの対応する化合物希釈母液(1000×)を添加し、4つの最終濃度が10000、1000、100、10nMの投与ウェル(DMSO含有量1‰)を得て、陽性および陰性対照ウェルにそれぞれ1μLのDMSOを添加し、投与ウェルおよび陽性対照ウェルに最終濃度が50ng/mLのインターフェロンγを同時に添加し、共同で16時間インキュベートした。
細胞総タンパク質の収集:インキュベーション完了後、各群の細胞を遠心分離管に収集し、予冷したPBDで2回洗浄した。氷上に置き、40μLのプロテアーゼ阻害剤を含む予冷したRIPAタンパク質溶解液を各ウェルに添加し、30分間振盪して溶解した後、12000rpmで10分間遠心分離し、上清を回収した。
タンパク質含有量測定およびサンプル構成:BCAキットを使用し、Nanodropで各ウェルのタンパク質含有量を測定し、検出結果に従って、ローディングバッファーとライセートを添加して20μgタンパク質/10μL系に調整してウエスタンブロットの検出とローディングに用いた。
ウエスタンブロット測定:電気泳動条件として10%分離ゲルと5%濃縮ゲルを使用し、膜転写条件として100V、120分間の定電圧を使用した。膜転写後、5%脱脂粉乳を使用して室温で1時間インキュベートし、一次抗体を均一に振盪しながら4℃で一晩インキュベートした。メンブレンを洗浄した後、二次抗体を室温で1時間インキュベートした。メンブレンを再度洗浄した後、ECL発光溶液を使用し、ゲルイメージングシステムで撮影してイメージングし、タンパク質バンドを露出した。抗体希釈比:IDO-1一次抗体は、1:1000で、GAPDH一次抗体は、1:1000で、抗ウサギ二次抗体は、1:5000である。
(3)試験結果
図2の実験結果から分るように、インターフェロンγはHela細胞内IDO-1の発現を効果的に刺激することができ、化合物1と併用してインキュベーションした後にHela細胞内IDO-1の発現を効果的に低減することができ、このことは、化合物1が腫瘍細胞内IDO-1タンパク質レベルに対して一定の下方制御効果を有し、これにより腫瘍微小環境(tumor microenvironment、TME)の制御効果を達成し、将来、PD-1/PD-L1抗体との併用は、免疫腫瘍治療においてより良好な臨床応用可能性を有することを示す。
図2の実験結果から分るように、インターフェロンγはHela細胞内IDO-1の発現を効果的に刺激することができ、化合物1と併用してインキュベーションした後にHela細胞内IDO-1の発現を効果的に低減することができ、このことは、化合物1が腫瘍細胞内IDO-1タンパク質レベルに対して一定の下方制御効果を有し、これにより腫瘍微小環境(tumor microenvironment、TME)の制御効果を達成し、将来、PD-1/PD-L1抗体との併用は、免疫腫瘍治療においてより良好な臨床応用可能性を有することを示す。
実験例7 マウスB細胞リンパ腫A20皮下同種移植腫瘍モデルに対するPD-L1と併用する本発明の化合物のインビボ薬力学研究
試験物:本発明に係る化合物1であって、その構造は上記の通りである。
動物、細胞、試薬&機器:
A20細胞:マウスB細胞リンパ腫細胞、ATCC社由来
Balb/cマウス、6~8週齢、メス、浙江維通利華実験動物技術有限公司由来
PD-L1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)、会社名:BioXcell、製品番号:BE0101
IgG対照抗体:InVivoMAbラットIgG2bアイソタイプ対照、クローン:LTF-2、会社名:BioXcell、製品番号:BE0090
動物、細胞、試薬&機器:
A20細胞:マウスB細胞リンパ腫細胞、ATCC社由来
Balb/cマウス、6~8週齢、メス、浙江維通利華実験動物技術有限公司由来
PD-L1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)、会社名:BioXcell、製品番号:BE0101
IgG対照抗体:InVivoMAbラットIgG2bアイソタイプ対照、クローン:LTF-2、会社名:BioXcell、製品番号:BE0090
試験方法:
1.腫瘍担持マウスの構築と群分け
1.腫瘍担持マウスの構築と群分け
A20細胞をインビトロ単層培養し、細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
約6×105個のA20細胞を含む0.04 mLの細胞懸濁液をメスのBalb/cマウスの背部皮膚に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約60mm3に達した時、群分け投与を開始した。群分け方法:投与前に動物の体重を測定し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積に従ってブロックデザインを使用して群分けし、各群に8匹のマウスを配置した。
2.投与レジメン:
以下の表4に従って投与した。
以下の表4に従って投与した。
3.実験の観察指標
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集し、腫瘍体積の大きさの治療効果をTGI%で評価し、評価方法は実施例5に示した通りである。
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集し、腫瘍体積の大きさの治療効果をTGI%で評価し、評価方法は実施例5に示した通りである。
4.結果を表5に示す:
表5の実験結果から分かるように、化合物1とPD-L1抗体の併用は、A20細胞同種移植腫瘍モデルに対して顕著な抑制作用を有し、且つ併用による薬効増強効果が顕著であり、本発明の化合物が臨床に用いてPD-L1抗体との併用は、免疫腫瘍治療において良好な臨床応用可能性を有することが示される。
実験例8 マウス結腸癌細胞MC38皮下同種移植腫瘍モデルに対するPD-L1抗体と併用する本発明の化合物のインビボ薬力学研究
試験物:本発明に係る化合物1であって、その構造は上記の通りである。
動物、細胞、試薬&機器:
MC38細胞:マウス結腸癌細胞、ATCC社由来
C57BL/6マウス、6~8週齢、メス、上海スラック実験動物有限責任公司由来
PD-L1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)、会社名:BioXcell、製品番号:BE0101
IgG対照抗体:InVivoMAbラットIgG2bアイソタイプ対照、クローン:LTF-2、会社名:BioXcell、製品番号:BE0090
動物、細胞、試薬&機器:
MC38細胞:マウス結腸癌細胞、ATCC社由来
C57BL/6マウス、6~8週齢、メス、上海スラック実験動物有限責任公司由来
PD-L1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)、会社名:BioXcell、製品番号:BE0101
IgG対照抗体:InVivoMAbラットIgG2bアイソタイプ対照、クローン:LTF-2、会社名:BioXcell、製品番号:BE0090
試験方法:
1.腫瘍担持マウスの構築と群分け
MC38細胞をインビトロ単層培養し、細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
1.腫瘍担持マウスの構築と群分け
MC38細胞をインビトロ単層培養し、細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
約3×105個のMC38細胞を含む0.04mLの細胞懸濁液をメスのC57BL/6マウスの背部皮膚に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約60mm3に達した時、群分け投与を開始した。群分け方法:投与前に動物の体重を測定し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積に従ってブロックデザインを使用して群分けし、各群に8匹のマウスを配置した。
2.投与レジメン
以下の表6に従って投与した。
以下の表6に従って投与した。
3.実験の観察指標
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集した。腫瘍体積の大きさの治療効果をTGI%で評価し、評価方法は実施例5に示した通りである。
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集した。腫瘍体積の大きさの治療効果をTGI%で評価し、評価方法は実施例5に示した通りである。
4.結果を表7に示す:
表7の実験結果から分かるように、化合物1とPD-L1抗体の併用は、MC38細胞同種移植腫瘍モデルに対して顕著な抑制作用を有し、且つ併用による薬効増強効果が顕著であり、本発明の化合物が臨床に用いてPD-L1抗体との併用は、免疫腫瘍治療において良好な臨床応用可能性を有することが示される。
実験例9 マウス膵臓癌Pan02皮下同種移植腫瘍モデルに対するPD-L1抗体と併用する本発明の化合物のインビボ薬力学研究
試験物:本発明に係る化合物1であって、その構造は上記の通りである。
動物、細胞、試薬&機器:
Pan02細胞:マウス膵臓癌細胞、ATCC社由来
C57BL/6マウス、6~8週齢、メス、上海スラック実験動物有限責任公司由来
PD-L1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)、会社名:BioXcell、製品番号:BE0101
IgG対照抗体:InVivoMAbラットIgG2bアイソタイプ対照、クローン:LTF-2、会社名:BioXcell、製品番号:BE0090
動物、細胞、試薬&機器:
Pan02細胞:マウス膵臓癌細胞、ATCC社由来
C57BL/6マウス、6~8週齢、メス、上海スラック実験動物有限責任公司由来
PD-L1抗体:InVivoMAb抗マウスPD-L1(B7-H1)、クローン番号:10F.9G2(IgG2b)、会社名:BioXcell、製品番号:BE0101
IgG対照抗体:InVivoMAbラットIgG2bアイソタイプ対照、クローン:LTF-2、会社名:BioXcell、製品番号:BE0090
試験方法:
1.腫瘍担持マウスの構築と群分け
Pan02細胞をインビトロ単層培養し、細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
約1×106個のPan02細胞を含む0.06mLの細胞懸濁液をメスのC57BL/6マウスの背部皮膚に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約60mm3に達した時、群分け投与を開始した。群分け方法:投与前に動物の体重を測定し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積に従ってブロックデザインを使用して群分けし、各群に7匹のマウスを配置した。
1.腫瘍担持マウスの構築と群分け
Pan02細胞をインビトロ単層培養し、細胞が指数増殖期を呈する場合、細胞を収集し、計数し、接種する。
約1×106個のPan02細胞を含む0.06mLの細胞懸濁液をメスのC57BL/6マウスの背部皮膚に皮下接種した。腫瘍の平均体積が約60mm3に達した時、群分け投与を開始した。群分け方法:投与前に動物の体重を測定し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積に従ってブロックデザインを使用して群分けし、各群に7匹のマウスを配置した。
2.投与レジメン
以下の表8に従って投与した。
以下の表8に従って投与した。
3.実験の観察指標
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集した。腫瘍体積の大きさの治療効果をTGI%で評価し、評価方法は実施例5に示した通りである。
動物の健康状況と死亡状況を毎日モニターし、体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最後の投与後に試料を収集した。腫瘍体積の大きさの治療効果をTGI%で評価し、評価方法は実施例5に示した通りである。
4.結果を表9に示す:
表9の実験結果から分かるように、化合物1とPD-L1抗体の併用は、Pan02細胞同種移植腫瘍モデルに対して顕著な抑制作用を有し、且つ併用による薬効増強効果が顕著である。同時に、実験観察を通じて、化合物1+PD-L1抗体群は、腫瘍潰瘍またはマウスの生存の質の低下という現象を有さず、マウスの生存の質を向上させることができ、本発明の化合物が臨床に用いてPD-L1抗体との併用は、免疫腫瘍治療において良好な臨床応用可能性を有することが示される。
Claims (9)
- 式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体の医薬組成物であって、
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る、
医薬組成物。 - (a)式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、結晶形、(b)プログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体、および(c)使用説明書を含む、癌を治療するための薬剤キットであって、
Arは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリール基から選ばれ、Arは、1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、オキサC5~8シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C3~6シクロアルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキルカルボニル基、-(CH2)n-C3~10シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~11)員複素環基、または-(CH2)n-(5~10)員ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る、
薬剤キット。 - 式(I)で示される化合物において、
Arは、フェニル基から選ばれ、Arは、任意選択的に1~3個のR6で置換されてもよく、各R6は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、C1~4アルキル基、トリフルオロメチル基またはメチルスルホニル基から独立的に選ばれ、
YはCR3から選ばれ、PはCR4から選ばれ、WはNから選ばれ、
R3は、水素またはC1~4アルキル基から選ばれ、
R4は、水素、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルオキシ基、ハロゲン化C1~4アルコキシ基、C3~6シクロアルキルアミノ基、C1~4アルキルスルホニル基、C1~4アルキルカルボニル基、C3~6シクロアルキル-カルボニル基、-(CH2)n-C3~6シクロアルキル基、-(CH2)n-(5~6)員単複素環基、-(CH2)n-(7~11)員縮合複素環基、-(CH2)n-(5~6)員単ヘテロアリール基、-(CH2)n-(8~10)員縮合ヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、n=0~6であり、シクロアルキル基、複素環基、ヘテロアリール基のうちの環構成S原子は、任意選択的にS(O)またはS(O)2に酸化され得、環構成C原子は任意選択的にC(O)に酸化され得、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基は、任意選択的に1つないし複数の独立したC1~3アルキル基、C3~6シクロアルキル基で置換され得る、
請求項1に記載の医薬組成物または請求項2に記載の薬剤キット。 - 式(I)は、以下の構造を有する化合物から選ばれる、
請求項3に記載の医薬組成物または薬剤キット。
- 式(I)は、以下の構造を有する化合物から選ばれる、
請求項4に記載の医薬組成物または薬剤キット。
- 前記プログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体はモノクローナル抗体である、
請求項1に記載の医薬組成物または請求項2に記載の薬剤キット。 - 追加の抗癌剤または免疫抑制剤をさらに含む、
請求項1に記載の医薬組成物または請求項2に記載の薬剤キット。 - 請求項1に記載の医薬組成物または請求項2に記載の薬剤キットの、マルチキナーゼ異常によって媒介される癌の予防および/または治療のための薬物の製造における用途であって、前記癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮癌、直腸癌、肝癌、胆管癌、胆嚢癌、膵臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、甲状腺癌、女性生殖系癌、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、睾丸癌、口腔癌、咽頭癌、血液癌、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫および肉腫を含む、
用途。 - 式(I)で示されるマルチキナーゼ阻害剤化合物とプログラム細胞死タンパク質1/プログラム細胞死タンパク質1リガンド1(PD-1/PD-L1)抗体は、単一の剤形で組み合わせて使用することができ、またはそれぞれ独立した薬剤として同時に、前後に、または断続的に患者に投与することができる、
請求項8に記載の用途。
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