JP2024511660A

JP2024511660A - ポストｃｏｖｉｄ－１９を治療する方法における使用のためのエズリンペプチド１

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Publication number: JP2024511660A
Application number: JP2023560515A
Authority: JP
Inventors: ネッセルフート，トーマス; ネッセルフート，ヤン; オスマース，リュディガー
Original assignee: パンタファルム・アー・ゲー
Priority date: 2021-03-31
Filing date: 2022-03-31
Publication date: 2024-03-14
Also published as: US20240180999A1; WO2022207818A1; CA3212362A1; AU2022247001A1; EP4313108A1

Abstract

本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群を治療する方法における使用のためのエズリンペプチド１に関する。

Description

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と呼ばれる新型コロナウイルスによって起こる。頭字語「ＳＡＲＳ」は、重症急性呼吸器症候群を表す。湖北省（中国）における２０１９年末のＣＯＶＩＤ－１９の突然の発生は、世界に蔓延しており、世界中の人々の健康及び経済に影響を及ぼしている。２０２０年３月３０日の時点で、ＣＯＶＩＤ－１９は、世界で約７５０，０００人において確認されており、インフルエンザの致死率が１％未満であるのに対し、およそ３～５％の致死率を有する。ほとんどの診断は、呼吸器由来の検体を用いるＰＣＲに依存する。

２０２０年３月１１日に、ＷＨＯ事務局長は、相次ぐＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を、パンデミックと宣言した。新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、インフルエンザに似た症候、例えば乾性咳、発熱、鼻水及び倦怠感などを引き起こす。また、いがらっぽい喉、頭痛、関節痛、悪心、下痢及び悪寒も報告されている。このウイルスは、人から人へと感染する。飛沫感染は、伝染の主な様式である。伝染は、人から人へと直接起こる場合もあり、又は、手と口や鼻の粘膜又は目の結膜との間の接触を通して間接的に起こる場合もある。疾患のわずかな症候又は非特異的な症候しか示していない個人によって感染した者が、報告されている。無症状症例の割合は、明らかではない。現在、感染者が何らかの症候を自覚するまでに、最大１４日かかり得ると考えられている。ＷＨＯによると、潜伏期間は、平均５～６日間である。

現在までに報告されている症例の中で、感染の５件中３件が、例えば、約１週間にわたる乾性咳及び３９．５℃未満の発熱の症例を有する軽症であった。このことは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の全ての疾患が重症の経過をたどり、治療を必要とするわけではないことを意味する。敗血症へと進行する他の急性感染性疾患とは異なり、ＣＯＶＩＤ－１９の重症の経過は、最初の症候の発症から命を脅かす（主に）肺機能の悪化（呼吸困難及び肺炎を含む）まで、長期にわたって進行を示すようである。重症急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、疾患の重要な経過の顕著な特徴を反映する。感染症の治療は、疾患症状（例えば、酸素の供給、体液平衡の維持、必要な場合には細菌の同時感染に対抗するための抗生物質の投与）の重症度に依存し、関連の基礎慢性疾病の治療も含む。現行のＣＯＶＩＤ－１９の管理は支持的であり、ＡＲＤＳは、死亡の主因である。

蓄積された証拠により、重症のＣＯＶＩＤ－１９を罹患する患者の下位集団は、高炎症及び治療不可能な肺組織損傷をもたらすサイトカインストーム症候群を有し得ることが示唆される。ｓＨＬＨ（二次血球貪食性リンパ組織球症）に似たサイトカインプロフィールがＣＯＶＩＤ－１９疾患重症度（インターロイキン（ＩＬ）－２、ＩＬ－７、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン－γ誘導性タンパク質１０、単球化学誘因タンパク質１、マクロファージ炎症性タンパク質１－α、及び腫瘍壊死因子－αの増大によって特徴づけられる）に関連することが、報告されている。中国の武漢における１５０の確認されたＣＯＶＩＤ－１９の症例の最近の後向き多施設共同研究に由来する致死の予測因子としては、フェリチンの増大（非生存者における平均１２９７．６ｎｇ／ｍｌに対し生存者における６１４．０ｎｇ／ｍｌ；ｐ＜０．００１）及びＩＬ－６（ｐ＜０．０００１）が挙げられ、死亡率が、ウイルスによる高炎症に起因し得ることを示唆している（Ｍｅｈｔａら、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、Ｖｏｌ．３９５、１０３３～１０３４ページ（２０２０年３月））。

ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの経過の間、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染する患者の多くは急性感染が落ち着いた後に遅発性／長期的後遺症を患うこともまた、明らかになった。罹患者は、急性ＣＯＶＩＤ－１９症候から回復しても、又は感染の間に急性ＣＯＶＩＤ－１９症候を発症しなくても、彼らは決して健康とはいえない。むしろ、彼らは、長期にわたり持続する複数の症候を患う。これらの長期的症候はまた、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群、ポストＣＯＶＩＤ－１９、ポスト急性期ＣＯＶＩＤ－１９（症候群）、長期ＣＯＶＩＤ（症候群）又は遅発性ＣＯＶＩＤ（症候群）とも呼ばれる。ＣＯＶＩＤ－１９後症候群は、ほとんど全ての臓器系に影響を及ぼす可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症候は、特に以下の障害又は状態を含む：
●倦怠感（最も一般的）；
●呼吸器系の障害、例えば、肺機能の低下、呼吸困難、息切れ、長く続く／持続する咳；
●心血管障害；
●代謝障害；
●胃腸障害又は胃腸症候、例えば、下痢、嘔吐、胃食道逆流性疾患；
●神経系の障害及び神経認知障害、例えば、頭痛、手足の針痛；
●ナルコレプシー；
●自律神経障害（純粋自律神経不全症、ＰＡＦ）；
●味覚及び嗅覚の喪失；
●睡眠障害；
●精神的健康障害、例えば、認知機能障害、集中力欠如、記憶の喪失、特に短期記憶の喪失；
●筋骨格痛、例えば、腰部の痛み及び筋脱力；
●脊椎炎；
●間欠熱；
●不安及び抑うつ；
●皮膚発疹；
●腎臓障害、例えば、急性腎障害、及び慢性腎臓疾患；
●血液凝固、例えば、深部静脈血栓症及び肺塞栓；
●内分泌後遺症、例えば、糖尿病の新規発症、既存の糖尿病、亜急性甲状腺炎及び骨の脱灰の制御のさらなる困難、並びに
●高血圧の新規発症。

症候は数か月持続する場合があり、時間の経過とともに悪化する場合がある。既存の障害が活性化し、悪化することもあり得る（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｈｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｕｐｐｏｒｔ／ｈｅａｒｔ－ｍａｔｔｅｒｓ－ｍａｇａｚｉｎｅ／ｎｅｗｓ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ－ａｎｄ－ｙｏｕｒ－ｈｅａｌｔｈ／ｌｏｎｇ－ｃｏｖｉｄ参照。）。ＣＯＶＩＤ－１９後症候群は、より重篤な感染で入院した人だけでなく、初期感染が軽度又は中等度であった人にも現れることがある。小児でもＣＯＶＩＤ－１９後症候群に罹患する場合がある。ＣＯＶＩＤ－１９後症候群は、例えば以下の参考文献で論じられている：
１．Ａｌ－ＡｌｙＺ、ＸｉｅＹ、ＢｏｗｅＢ（２０２１年６月）、Ｎａｔｕｒｅ．５９４（７８６２）：２５９～６４；
２．Ｌｏｐｅｚ－ＬｅｏｎＳら（２０２１年８月）、ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ．１１（１）：１６１４４；
３．ＤａｖｉｓＨＥら（２０２１年７月）、ＥＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ．３８：１０１０１９；
４．ＴｅｎｆｏｒｄｅＭＷら（２０２０年７月）、ＭＭＷＲ．ＭｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄＭｏｒｔａｌｉｔｙＷｅｅｋｌｙＲｅｐｏｒｔ．６９（３０）：９９３～９８．
５．ＹｅｌｉｎＤ、ＷｉｒｔｈｅｉｍＥ、ＶｅｔｔｅｒＰ、ＫａｌｉｌＡＣ、ＢｒｕｃｈｆｅｌｄＪ、ＲｕｎｏｌｄＭら（２０２０年１０月）、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ．ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ．２０（１０）：１１１５～１７；
６．ＬｕｄｖｉｇｓｓｏｎＪＦ（２０２１年３月）、ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒｉｃａ．１１０（３）：９１４～２１；
７．Ａ．Ｎａｌｂａｎｄｉａｎら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、２７（２０２１）６０１～６１５ページ。

Ａ．Ｎａｌｂａｎｄｉａｎらは、ポスト急性期ＣＯＶＩＤ－１９の病態生理に寄与すると考えられる機構が以下を含むことを想定している：（１）ウイルス特異的な病態生理学的変化；（２）急性感染、例えば、血管周囲炎に応答した免疫学的異常及び炎症性損傷；並びに（３）重篤な病気後の予想される後遺症。

Ｍｅｈｔａら、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、Ｖｏｌ．３９５、１０３３～１０３４ページ（２０２０年３月）ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｈｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｕｐｐｏｒｔ／ｈｅａｒｔ－ｍａｔｔｅｒｓ－ｍａｇａｚｉｎｅ／ｎｅｗｓ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ－ａｎｄ－ｙｏｕｒ－ｈｅａｌｔｈ／ｌｏｎｇ－ｃｏｖｉｄＡｌ－ＡｌｙＺ、ＸｉｅＹ、ＢｏｗｅＢ（２０２１年６月）、Ｎａｔｕｒｅ．５９４（７８６２）：２５９～６４Ｌｏｐｅｚ－ＬｅｏｎＳら（２０２１年８月）、ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ．１１（１）：１６１４４ＤａｖｉｓＨＥら（２０２１年７月）、ＥＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ．３８：１０１０１９ＴｅｎｆｏｒｄｅＭＷら（２０２０年７月）、ＭＭＷＲ．ＭｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄＭｏｒｔａｌｉｔｙＷｅｅｋｌｙＲｅｐｏｒｔ．６９（３０）：９９３～９８ＹｅｌｉｎＤ、ＷｉｒｔｈｅｉｍＥ、ＶｅｔｔｅｒＰ、ＫａｌｉｌＡＣ、ＢｒｕｃｈｆｅｌｄＪ、ＲｕｎｏｌｄＭら（２０２０年１０月）、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ．ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ．２０（１０）：１１１５～１７ＬｕｄｖｉｇｓｓｏｎＪＦ（２０２１年３月）、ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒｉｃａ．１１０（３）：９１４～２１Ａ．Ｎａｌｂａｎｄｉａｎら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、２７（２０２１）６０１～６１５ページ

ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の有効な治療に対し、緊急の必要性が存在する。現在、Ｓａｒｓ－ＣｏＶ－２に感染する危険性及びその結果生じる後遺症を低減する又はさらには予防するために人口にワクチン接種を行うことに重点が置かれている。これは、Ｓａｒｓ－ＣｏＶ－２への感染を完全に防ぐことを保証するものではない。Ｓａｒｓ－ＣｏＶ－２バリアントの一部が非常に高い感染性があること、人口の一部がワクチン接種に消極的であること、及び新興国において一部ではワクチンの入手が難しいことを鑑みると、世界人口に広く予防接種を行うことは、非常に困難である。抗ウイルス剤を含む、ＣＯＶＩＤ－１９に対する新規な治療の開発は困難であり、好適な新しい薬物治療が利用できるようになるまで、少なくとも数か月、最悪の場合には、１年超かかる場合がある。それまでは、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の治療に対し、緊急の必要性が存在する。

本発明者らは、エズリンペプチド１又はエズリンペプチド１及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の治療に好適であることを見出した。本発明者らはまた、記載の式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体、又はこのようなエズリンペプチド１の類似体及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の治療に好適であることも見出した。本発明者らはまた、エズリンペプチド１と本明細書に記載されるような式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体との組み合わせ、並びにエズリンペプチド１と本明細書に記載されるような式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体との組み合わせ及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の治療に好適であることも見出した。

エズリンペプチド１、及び／又は本明細書に記載されるような式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体又はそれらの組み合わせのＣＯＶＩＤ－１９後症候群に罹患する個体への投与は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症候を改善するか、又はさらにＣＯＶＩＤ－１９後症候群を完全に治癒する。さらに、ＣＯＶＩＤ－１９から回復したが、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群をまだ発症していない個体を、エズリンペプチド１及び／又は式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体を用いて予防的に治療すると、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の危険性が低減する。

エズリンタンパク質は、シトビリン（ｃｙｔｏｖｉｌｌｉｎ）又はビリン－２（ｖｉｌｌｉｎ－２）とも呼ばれ、ＥＺＲ遺伝子によってヒトにおいてコードされるタンパク質である。本発明のために使用されるエズリンペプチド１は、１４アミノ酸残基を含む医薬テトラデカペプチドＮＨ２＿Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ＿ＣＯＯＨ（配列番号１：ＴＥＫＫＲＲＥＴＶＥＲＫＥＫＥ）であるか又はこれを含む。エズリンペプチド１はまた、ＨＥＰ－１ペプチド又はヒトエズリンペプチド１としても知られている（ＴＥＫＫＲＲＥＴＶＥＲＥＫＥ）。エズリンペプチド１は、免疫調節性であり、これは、細胞培養物中で抗ウイルス効果を示す（Ｒ．Ａｔａｕｌｌａｋｈａｎｏｖら；ＡｎｔｉｖｉｒａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｅｄｒｕｇ「Ｇｅｐｏｎ」：ＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＣｙｔｏｋｉｎｅＧｅｎｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｉｎａＪ－９６ＨｕｍａｎＣｅｌｌＬｉｎｅ．ＥｋｓｐＫｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００５；（１）：１４～９、１０６）。抗ウイルス効果の解釈は、ウイルスの標的細胞へのドッキングが防止され得たことであった。加えて、細胞培養物において、これが炎症性サイトカイン産生に対する効果を有すること、そしてそれにより、炎症ストレスへの影響を有することを示した。これは、炎症促進性サイトカイン及び炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）の産生を低減するが、アルファ－インターフェロン及びベータ－インターフェロンの合成を誘導する。エズリンペプチド１は、ＨＩＶ感染の治療のために開発された（ＷＯ９５／３３７６８Ａ１）。エズリンペプチド１は、抗ウイルス性Ｃ型肝炎生物学的活性を有することが公知であり、Ｃ型肝炎を有する患者の治療のために使用され得る（ＷＯ２００４／０６７０２４Ａ２）。さらに、エズリンペプチド１が抗潰瘍性生物学的活性を有し、胃腸管の潰瘍性疾患の治療のために使用され得ることも報告されている（ＷＯ２００７／０６０４４０）。

エズリンペプチド１の類似体は、以下の一般式のテトラデカペプチドである：
ＮＨ２＿Ｘ^１－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｘ^２－Ｘ^３＿ＣＯＯＨ（Ｉ）
式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、同一であるか又は異なっており、かつ、非極性アミノ酸残基であり、このアミノ酸は、特に、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。このようなエズリンペプチド１の類似体の特定の例は、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３がグリシン残基である式（Ｉ）の化合物であり、すなわち、それぞれ配列番号２：ＧＥＫＫＲＲＥＴＶＥＲＫＥＧＧ又はＮＨ２＿Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ＿ＣＯＯＨ（配列番号２）の化合物である。式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体は、ＵＳ２０１６／０３４６３８３から公知である。

本発明において使用されるペプチド、すなわちエズリンペプチド１及び式（Ｉ）のその類似体は、当該分野で周知のペプチド合成化学（例えばＵＳ２０１６／０３４６３８３及びその中で挙げられた引用文献）によって合成され得る。例えば、本発明のペプチドは、標準的手順を用いて液相合成によって、もしくは固相合成によって、又はその組み合わせによって合成されてもよい。固相合成が使用される場合、ポリスチレン樹脂もしくはポリアミド樹脂、又はＰＥＧハイブリッドポリスチレン樹脂もしくはＰＥＧベースの樹脂などの固相が使用される。合成の間に、異なる保護基、例えば、Ｎ末端保護基、ｔ－Ｂｏｃ又はＦＭＯＣ保護基が使用される。いくつかの場合、断片が、固相方法を用いて合成されて、その後溶液中で結合して一緒にされてもよい。この方法において、ペプチドはアミノ酸鎖のカルボニル基側からアミノ基側へと合成され得るが、細胞においてはペプチドは反対方向から合成される。このような方法において、アミノ保護されたアミノ酸は、基質ビーズ（すなわち樹脂ビーズ）に結合して、カルボニル基と樹脂との間の共有結合を形成する。次いで、アミノ基は、脱保護されて、次のアミノ保護されたアミノ酸のカルボニル基と反応する。所望のペプチド鎖が形成されるように、このサイクルは、必要な回数繰り返される。次いで、この手順の最後に、合成されたペプチドが、ビーズから切り離される。このペプチド合成において主に使用されるアミノ基のための保護基は、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（「Ｆｍｏｃ」）及びｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）である。Ｆｍｏｃ基は、塩基を用いてアミノ末端から除去されるが、Ｂｏｃ基は、酸を用いて除去される。さらに、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基もしくはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）保護基、又は光脱離可能（リソグラフィ）保護基、あるいは側基保護技術が使用され得る。ペプチド生成物は、ＨＰＬＣ分離によって、又は任意の他の精製方法によって精製される。ペプチド構造は、アミノ酸分析、質量分析及び高速液体クロマトグラフィーデータによって確認される。本発明において使用されるペプチドは、好ましくは、上記のアミノ酸配列を有するが、それを分解から保護するために、又はそのバイオアベイラビリティ及び／もしくは生物適合性を増大するために、当業者が好適とみなすように又は当業者によって求められるように（例えばＣ又はＮ末端において）改変されていてもよい。

本明細書中で使用される「対象」又は「患者」又は「個体」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に以前感染したヒトをいう。特に、この用語は、以前ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について陽性反応が出たヒトをいう。これらの対象は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）に罹患している可能性があるが、これらは、必ずしもＣＯＶＩＤ－１９を患っていない可能性があり、すなわち、これらは、ＣＯＶＩＤ－１９に伴う症候を必ずしも発症していない可能性がある。

ここ及び以下では、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群、ＣＯＶＩＤ－１９急性期後症候群、長期ＣＯＶＩＤ又は遅発性ＣＯＶＩＤという用語は、同義に用いられる。

ＣＯＶＩＤ－１９感染の急性期の間のエズリンペプチド１及び／又は式（Ｉ）のその類似体の投与によって、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の発症は回避され得るか、又は少なくともＣＯＶＩＤ－１９後症候群の発症の危険性又はその重症型を低減し得るが、急性感染が引いた後、数週間又は１月後であってさえ、エズリンペプチド１及び／又はその類似体の投与によって、長期ＣＯＶＩＤの寛解又はさらに治癒でさえも達成され得る。言い換えると、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群及びその病理学的症候の寛解又はさらに治癒でさえも、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の間、又はＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症候が出現する前のエズリンペプチド１及び／又はその類似体の投与によって達成され得る。この目的のために、エズリンペプチド１及び／又はその類似体は、典型的には、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に罹患する個体に投与される。エズリンペプチド１及び／又はその類似体はまた、例えば、個体が以前ＣＯＶＩＤ－１９を患ったという理由又は個体がＣＯＶＩＤ－１９に伴う症候を発症することなくＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したという理由でＣＯＶＩＤ－１９後症候群を発症すると予想される個体に予防的に投与されてもよい。

エズリンペプチド１及び／又は式（Ｉ）のその類似体、例えばエズリンペプチド１及び／又はその類似体を含む医薬組成物は、ポストＣＯＶＩＤ－１９に伴う症候が出る前、間又は後に、対象に投与されてもよい。理想的には、エズリンペプチド１及び／又は本明細書に記載されるようなその類似体は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に伴う少なくとも１つの症候の発症の前又は直後に投与される。多くの場合、これは不可能である。したがって、エズリンペプチド１及び／又は式（Ｉ）のその類似体は、通常、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に伴う少なくとも１つの症候が出現した数日、数週間、さらには数か月後に投与される。一般に、早ければ早いほどよい。

投薬量は、毎日１分包で投与されても、又は１日又は２日おきに数回の部分用量で投与してもよい。投与は、感染の経過の間なすべきであり、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に伴う症候の最後の１つが少なくとも１日、又はより好ましくは少なくとも２日にわたって消えるまで維持されるべきである。上述のように、エズリンペプチド１及び／又はその類似体、例えばエズリンペプチド１及び／又はその類似体を含む医薬組成物はまた、予防的に投与されてもよい。

エズリンペプチド１及び式（Ｉ）のその類似体は、１日に体重１ｋｇあたり５０ｍｇ以上の高投薬量であっても毒性ではないので、エズリンペプチド１及びその類似体の投薬量は、特には重大な意味を持たない。好ましくは、エズリンペプチド１及びその類似体は、１日に少なくとも０．０５ミリグラム（ｍｇ／日）、特に少なくとも０．１ｍｇ／日の量で、例えば、０．０５～５ｍｇ／日、特に０．１～２ｍｇ／日又は０．１～１ｍｇ／日又は０．１～０．５ｍｇ／日の量で、成人のヒトに投与される。非経口投与のために典型的には、経口又は直腸投与のためよりも低い投薬量が必要とされる。ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症候の迅速な緩和を達成するために、１日に少なくとも０．５ｍｇ又は１日に少なくとも１ｍｇ、例えば、０．５～５ｍｇ／日の範囲で投与することも合理的であるが、他の場合には、より低い投薬量が好適である場合がある。より高い投薬量、例えば、０．５～５ｍｇ／日、より好ましくは０．５～３ｍｇ／日の範囲内で開始して、その後、より低い投薬量、例えば、０．０５～０．５ｍｇ／日又は０．１～０．５ｍｇ／日で続けることも可能である。エズリンペプチド１及び／又は式（Ｉ）のその類似体の１つの単回投与は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群の症候を寛解、又はさらに治癒するのに十分である可能性がある。好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群に罹患する個体のエズリンペプチド１及び／又は式（Ｉ）のその類似体のうちの１つを用いる治療は、病理学的症候が有意に改善されるまで、又は好ましくは、それらが完全に落ち着くまで数日間又は数週間の期間継続される。症候の重症度に応じて、この期間は、典型的には、５日間～１０週間の範囲、特には、１０日間～８週間の範囲である。

エズリンペプチド１、式（Ｉ）のその類似体又はそれを含む医薬組成物の投薬量は、例えば年齢、体重、性別、症候の重症度などの患者特異的パラメータに基づいて、臨床医によって決定される。用語「投薬レジメン」又は「治療様式」は、エズリンペプチド１もしくはその類似体又はこれらの組み合わせと任意の他の任意選択的な薬学的活性物質との、適時連続的又は同時の投与をいう。このことは、構成成分が、互いに物理的に接触する単位剤形（例えば、１つの単一錠剤又は溶液）で提供されてもよく、又は同時にもしくはある特定の時間の相違をもって摂取される別個の物（例えば、２つの錠剤又は溶液）として投与されてもよいことを意味する。この時間の相違は、０．５時間～２日の範囲内、好ましくは１時間～２４時間の範囲内であってもよい。

本発明のために使用される医薬組成物は、抗ウイルス物質、抗菌物質、鎮痛性物質及び／又は抗炎症性物質などの他の薬学的活性物質を、任意選択的に含んでもよい。好ましい実施形態において、医薬組成物はまた、免疫刺激剤も含んでよい。抗ウイルス物質の例は、アシクロビル、リバビリン、バラシクロビル、オセルタミビル、レムデシビル又はザナミビルである。抗菌物質の例は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、セファロスポリン、糖ペプチド、マクロライド、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、グリシルサイクリン、オキサゾリジノン、アンフェニコール、プロイロムチリン、リンコサミド、ストレプトグラミン、ステロイド抗菌剤、環状ペプチド、リポペプチド及びこれらの混合物である。

本明細書中で使用される用語「約」は、定量的な意味でプラス又はマイナス５％、又は別の実施形態においてプラス又はマイナス１０％、又は別の実施形態においてプラス又はマイナス１５％、又は別の実施形態においてプラス又はマイナス２０％を意味する。特に、本明細書中で使用される用語「約」は、定量的な意味でプラス又はマイナス５％又は所定のそれぞれの値を意味する。

「薬学的に許容される」は、活性成分の生物学的活性の効力に影響を及ぼさず、かつ投与される患者に対し毒性でない、任意の担体を包含することを意味する。好適な薬学的担体の例は、当該分野で周知であり、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、種々のタイプの湿潤剤、無菌溶液などが挙げられる。このような担体は、従来的方法によって製剤化されてもよく、有効用量で対象に投与されてもよい。さらなる薬学的に適合性の担体としては、ゲル、生物吸収性マトリックス材料、治療剤を含む埋め込みエレメント、又は任意の好適なビヒクル、送達もしくは調合手段もしくは材料が挙げられる。

医薬組成物は、対象の身体への投与に好適な剤形で調製及び投与されてもよい。これは、投与の意図する経路に適合するように製剤化される。投与の経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、動脈内又は皮下投与、及び経口投与が挙げられる。投与の好適な経路はまた、吸入及び鼻腔内投与である。別の好適な経路は、直腸投与である。好ましくは、投与経路は、皮下である。

皮下投与される場合、医薬組成物は、好ましくは、充分に潅流された組織、例えば臍下組織に、例えば腸骨棘の高さの臍下側部に注射される。

医薬組成物は、任意の好都合な助剤及び／又は生理学的に許容できる希釈剤を用いて、製剤化されてもよい。製剤化の種類は、既知の方法での投与の経路に依存する。

好ましい実施形態において、製剤は、錠剤、ロゼンジ剤、液剤、ゲル剤、懸濁液、エマルジョン又は溶液として調製されてもよい。

非経口適用、特に皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の構成成分を含み得る：注射用水、（生理）食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸、クエン酸又はリン酸などの緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張化調整剤。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムによって調整され得る。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は多回用量バイアル内に封入されてもよい。

非経口投与に好適な医薬組成物は、注射可能である。注射可能液の調製のために、無菌水溶液、分散液又はエマルジョンが使用される。無菌注射可能溶液又は分散液の即時調製のための無菌粉末もまた、使用され得る。非経口投与のために好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易なシリンジ操作性がある程度に流体であるべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）及び好適なこれらの混合物を含む、溶媒又は分散媒体であってもよい。例えば、レクチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって達成され得る。実施形態にしたがい、組成物において等張剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール又は塩化ナトリウムが添加される。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸ナトリウム及びゼラチンを組成物中に入れることによって、達成され得る。

無菌注射可能溶液は、必要の量の活性化合物を、所望の場合は上に列挙した１種の成分又は成分の組み合わせと共に、適切な溶剤に組み込むこと、及びその後、例えば濾過滅菌又は加熱滅菌により滅菌することによって、調製され得る。一般に、分散剤は、塩基分散媒体及び上記列挙されたものからの必要な他の成分を含む無菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製物は、真空乾燥又は凍結乾燥によって調製され、それにより、活性成分の粉末及び既に濾過滅菌されたその溶液由来の任意のさらなる所望の成分が得られる。

さらに好ましい実施形態において、本発明の製剤は、経口投与に好適である。経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤又は食用の担体を含む。経口治療投与の目的で、活性化合物が賦形剤中に組み込まれてもよく、錠剤、トローチ剤、咀嚼剤（ｃｈｅｗｉｅ）、ロゼンジ剤、ゲルカプセル剤、軟質ゲル剤、又はカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物はまた、洗口液としての使用のために、液体担体を用いて調製されてもよい。薬学的に適合性の結合剤又は助剤材料が、組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤などは、以下の成分又は類似の性質の化合物を含んでもよい：微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤、アルギン酸、ｐｒｉｍｏｇｅｌ（デンプングリコール酸ナトリウム）又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；ショ糖又はサッカリンなどの甘味剤。

本発明の製剤は、望ましい場合には、任意のさらなる構成成分を、そのような構成成分がエズリンペプチド１の有効性を実質的に損なわない限り、含んでもよい。無論、このさらなる構成成分は、典型的には、薬学的に許容される。このような構成成分としては、例えば、増粘剤、甘味剤、香味剤、香料、さらなる医薬品、グリシン、マンニトール、二酸化ケイ素、シリカゲル、結合剤、ビタミン、例えばグリシン、デンプン、セルロース、キチン、水、アルコール及び鉱物などの担体が挙げられる。

吸入に好適な医薬組成物としては、吸入システム（定用量吸入器、乾燥粉末吸入器、ソフトミスト吸入器及びネブライザーを含む）を用いてエアロゾルに変換され得る任意の配合物を含む。特に、吸入のための医薬組成物は、最大１０μｍ、特に最大５μｍの粒子サイズを有するエアロゾルに変換されることが好ましい。好適な組成物としては、溶液、懸濁液が挙げられ、及び乾燥粉末も挙げられる。組成物の種類に依存して、これらは、薬学的に許容される固体又は液体の担体及び／又は薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、これらとしては、水、生理食塩水、静菌水、ＰＢＳ、アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、グリシン及びメチオニンを含む）；ポリソルベートなどの界面活性剤及び例えばマンニトール、乳糖、トレハロース、ラフィノースなどの糖が挙げられる。特に好適なのは、生理食塩水中のエズリンペプチド１及び／又はその類似体の溶液である。鼻腔内投与のために好適な医薬組成物は、吸入について言及された任意の製剤、特に、生理食塩水中のエズリンペプチド１及び／又はその類似体の溶液などの液体製剤を含む。

薬物送達技術において当業者に通常用いられる充填剤、担体、保存料及び安定化剤が、提供される医薬組成物の調製のための許容できる担体又は充填剤として使用され得る。注射のために、蒸留水又は生理食塩水が、主に使用される。

直腸投与のために好適な医薬組成物は、特に坐剤である。

［実施例１］５７歳男性患者
危険因子／既存疾患：なし
長期Ｃｏｖｉｄ－１９状態の経過：
２０２０年５月０６日：急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患（ＰＣＲ検査陽性）
２０２０年５月末：急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患症候はないが、それ以来、患者は、長期ＣＯＶＩＤ－１９症候を患い、疲労症候群、精神能力の低下、肺機能の低下、及び歩行能力の低下（２０メートル）を呈したが、呼吸の障害の発症は呈しなかった。
２０２１年１月２２日：ＨＥＰ－１注射による治療開始：０．２ｍｇｓ．ｃ．
２０２１年３月１０日までＨＥＰ－１を用いる毎日の治療（０．２ｍｇｓ．ｃ．／日）を継続
２０２１年１月２９日：精神能力（記憶力の低下）の顕著な改善及び体力の顕著な改善（歩行距離の制限なし）
２０２１年３月１０日：完全な回復

［実施例２］４１歳男性患者
危険因子／既存疾患：３０年間の強直性脊椎炎
長期Ｃｏｖｉｄ－１９状態の経過：
２０２０年２月１１日：急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患（ＰＣＲ検査陽性）
２０２０年３月初め：急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患症候はないが、それ以来、患者は、長期ＣＯＶＩＤ－１９症候を患い、疲労症候群、精神能力の低下、肺機能の低下及び慢性の咳、頭の腫脹、慢性頭痛、腰部の痛みの増加、脊椎炎の悪化、並びに全身の浮腫を呈した。
２０２１年２月２６日：ＨＥＰ－１注射による治療開始：０．２ｍｇｓ．ｃ．
２０２１年３月１７日までＨＥＰ－１を用いる毎日の治療（０．２ｍｇｓ．ｃ．／日）を継続
２０２１年３月０４日：精神能力（記憶力の低下）の顕著な改善及び体力の顕著な改善（歩行距離の制限なし）
２０２１年３月１７日：完全な回復

［実施例３］５２歳男性患者
危険因子／既存疾患：なし
長期Ｃｏｖｉｄ－１９状態の経過：
２０２１年２月０２日：急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患（ＰＣＲ検査陽性）
２０２１年２月２４日：急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患症候はないが、それ以来、患者は、長期ＣＯＶＩＤ－１９症候を患い、疲労症候群、精神能力の低下（記憶力の低下）、肺機能の低下及び呼吸困難、歩行能力の低下（１０メートル）を呈したが、呼吸の障害及びナルコレプシーの発症は呈しなかった。
２０２１年３月２９日：ＨＥＰ－１注射による治療開始：０．２ｍｇｓ．ｃ．
２０２１年４月２４日までＨＥＰ－１を用いる毎日の治療（０．２ｍｇｓ．ｃ．／日）を継続
２０２１年４月１５日：精神能力（記憶力の低下）の顕著な改善及び体力の顕著な改善（歩行距離の制限なし）
２０２１年４月２３日：完全な回復

［実施例４］５１歳男性患者
危険因子／既存疾患：重い病気の病歴なし
長期Ｃｏｖｉｄ－１９状態の経過：
２０２０年１０月に、急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患（ＰＣＲ検査陽性）を発症し、発熱、頭痛、味覚及び嗅覚の喪失、疲労症候群並びに肺炎を呈した。１０日後に、発熱は消え、嗅覚及び味覚は正常に戻った。疲労症候群は、２０２１年１月から２０２１年２月の治療開始まで持続した。患者は、ＨＥＰ－１を０．２ｍｇｓ．ｃ．で投与することで治療し、治療は、ＨＥＰ－１（０．２ｍｇｓ．ｃ．／日）を用いる毎日の治療で、１０日間継続した。その後、患者は、症候が全くなくなった。

［実施例５］４７歳男性患者
危険因子／既存疾患：重い病気の病歴なし
２０２１年１月に、急性ＣＯＶＩＤ－１９疾患（ＰＣＲ検査陽性）を発症し、とりわけ、疲労症候群及び認知障害を含む特徴的な症候を呈した。疾患の急性期の２週間後、ＰＣＲ検査は陰性であった。しかし、疲労症候群及び認知障害は持続した。２０２１年２月２６日に、患者は、ＨＥＰ－１を毎日注射することによる治療（０．２ｍｇｓ．ｃ／日）を開始した。２０２１年３月１２日に、患者は、症候が全くなくなった。

［実施例６］４４歳男性患者
危険因子／既存疾患：喘息
２０２０年８月に、患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染のために入院した。２週間後、患者は病院から退院した。２０２１年１月より、悪心、酸逆流、慢性気管支炎、頭痛、胃痛及び疲労症候群といった典型的な長期ＣＯＶＩＤ－１９症候が現れた。ＨＥＰ－１治療の開始は、２０２１年１０月１３日であった。ＨＥＰ－１の用量は、最初の１０日間、２ｍｇｓ．ｃ．／日であり、その後３０日間、０．２ｍｇｓ．ｃ．／日であった。３週間の治療後、患者は治癒した。

［実施例７］２０歳男性患者
危険因子／既存疾患：重い病気の病歴なし
２０２１年２月に、患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染（ＰＣＲ検査陽性）を患い、特徴的な症候を呈した。入院の指示はなかった。急性期は数週間続いた。２０２１年４月に、患者は、典型的な長期ＣＯＶＩＤ－１９症候群を発症し、倦怠感、認知障害及びナルコレプシーを呈した。７月末に、患者は、ＨＥＰ－１を毎日注射することによる治療（０．２ｍｇｓ．ｃ／日）を行った。１１日間の治療後、症候は完全に消えた。

Claims

対象におけるＣＯＶＩＤ－１９後症候群を治療する方法における使用のための、アミノ酸配列ＮＨ２＿Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ＿ＣＯＯＨ（配列番号１）を含むエズリンペプチド１、式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体及びエズリンペプチド１と式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体との組み合わせからなる群より選択される、化合物であって、
ＮＨ２＿Ｘ^１－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｘ^２－Ｘ^３＿ＣＯＯＨ（Ｉ）
式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、同一であるか又は異なっており、かつ、非極性アミノ酸残基であり、アミノ酸は、特にグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、メチオニン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、化合物。
皮下投与のために製剤化される、請求項１に記載の化合物。
経口投与のために製剤化される、請求項１に記載の化合物。
吸入のため又は鼻腔内投与のために製剤化される、請求項１に記載の化合物。
毎日投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
１日に少なくとも０．０５ｍｇの投薬量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
１日に０．０５～５ｍｇの範囲の投薬量で少なくとも５日間の期間投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
アミノ酸配列ＮＨ２＿Ｔｈｒ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ＿ＣＯＯＨ（配列番号１）を含むエズリンペプチド１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
エズリンペプチド１と請求項１に記載の式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体との組み合わせである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
ＣＯＶＩＤ－１９後症候群を治療する方法における使用のための、エズリンペプチド１及び請求項１に記載の式（Ｉ）のエズリンペプチド１の類似体及びその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの化合物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
皮下投与、経口投与、吸入又は鼻腔内投与のいずれかのために製剤化される、請求項１１に記載の医薬組成物。