JP2024510219A - リポタンパク質模倣ナノ粒子の局所送達 - Google Patents
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Abstract
合成ナノ粒子を含む組成物、並びに眼及び/又は皮膚の炎症を軽減するためのその使用方法が、本明細書に開示される。
Description
関連出願
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、2021年3月12日に出願された米国仮出願第63/160,713号の利益を主張する。
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる、2021年3月12日に出願された米国仮出願第63/160,713号の利益を主張する。
ビタミンD3の活性型(1,25ジヒドロキシビタミンD3)は、眼及び皮膚における炎症の強力な抑制剤である。例えば、ビタミンD3の局所投与は、免疫細胞の角膜浸潤を減少させ、角膜血管新生を減少させ、角膜における炎症性サイトカインを減少させる。更に、ビタミンD3の局所送達は、乾癬の治療に広く使用されている。皮膚において、ビタミンD3は、それぞれ、Th2免疫及び自然免疫の強力な調節因子である胸腺間質性リンパ球新生因子及びカテリシジンを誘導することが知られている。これらの因子のビタミンD3媒介誘導は、IL-1アルファ、IL-1ベータ、TNF-アルファ及び他の炎症性サイトカインの抑制をもたらし、最終的に乾癬状態を改善する。しかしながら、現在のビタミンD3製剤のほとんどは、洗練された担体を欠いており、ビタミンD3は、通常、リポタンパク質及び他の脂肪担体によって体内で輸送されるため、これは問題である。したがって、ビタミンD3及び関連する抗炎症分子を送達するための新規の方法及び組成物が提供される。
本開示は、少なくとも一部、合成ナノ粒子(例えば、高密度リポタンパク質ナノ粒子(HDL-NP))を投与することによって、対象の眼又は皮膚の炎症を軽減するための組成物、キット、及び方法に基づいている。
したがって、本開示のいくつかの態様は、対象の眼又は皮膚の炎症を軽減する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚の炎症を軽減する方法は、対象の眼又は皮膚に、ナノ粒子コアと、脂質を含むシェルと、を含む合成ナノ粒子であって、シェルが、ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、合成ナノ粒子を投与することを含み、合成ナノ粒子は、眼又は皮膚の炎症を軽減するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、抗炎症分子を更に含む。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、合成ナノ粒子のコア及び/又は合成ナノ粒子のシェルと会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって合成ナノ粒子に結合している。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、10~100個の抗炎症分子を含み、任意選択的に、ナノ粒子は、約40個の抗炎症分子を含む。
本開示のいくつかの態様は、対象の眼又は皮膚に抗炎症分子を送達する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚に抗炎症分子を送達する方法は、対象の眼又は皮膚に、ナノ粒子コアと、脂質を含むシェルと、を含む合成ナノ粒子であって、シェルが、ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、合成ナノ粒子を投与することを含み、合成ナノ粒子は抗炎症分子を更に含む。
いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3である。いくつかの実施形
態において、抗炎症分子は、合成ナノ粒子のコア及び/又は合成ナノ粒子のシェルと会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって合成ナノ粒子に結合している。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、10~100個の抗炎症分子を含み、任意選択的に、ナノ粒子は、約40個の抗炎症分子を含む。
態において、抗炎症分子は、合成ナノ粒子のコア及び/又は合成ナノ粒子のシェルと会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって合成ナノ粒子に結合している。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、10~100個の抗炎症分子を含み、任意選択的に、ナノ粒子は、約40個の抗炎症分子を含む。
本開示のいくつかの態様は、対象の眼又は皮膚の炎症を軽減する方法であって、対象の眼又は皮膚に、(a)ナノ粒子コアと、脂質を含むシェルと、を含む合成ナノ粒子であって、シェルが、ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、合成ナノ粒子と、(b)抗炎症分子と、を含む、抗炎症製剤を投与することを含み、抗炎症製剤は、眼又は皮膚の炎症を軽減するのに有効な量で投与される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3である。
いくつかの実施形態において、投与するステップは、局所投与、眼内投与、又は皮内投与を含む。
いくつかの実施形態において、方法は、ベースライン測定と比較して、眼又は皮膚における少なくとも1つの炎症性遺伝子の発現の低下をもたらす。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの炎症性遺伝子は、Acta2、Enos、Il1a、Inos、Tgfb、Il12r、Pdgfb、Vegfa、Cox2、Il1b、Il6、Mmp12、Mmp9、及びCcl2からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、投与するステップの前の眼若しくは皮膚の発現レベル、又は未処置の眼若しくは皮膚の発現レベルである。
いくつかの実施形態において、対象はヒト対象である。いくつかの実施形態において、対象は、炎症性疾患又は障害を有する。いくつかの実施形態において、炎症性疾患又は障害は、角膜の炎症、角膜の再生、眼の炎症、加齢による皮膚状態の悪化、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び眼表面疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、眼表面疾患は、化学的及び熱的損傷、長期のコンタクトレンズ着用、重度の慢性酒さ、スティーブンス・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、細菌性角膜炎、並びに移植片対宿主病からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、方法は、合成ナノ粒子又は抗炎症製剤を、少なくとも1日1回、少なくとも1週間に1回、又は少なくとも1ヶ月に1回投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法は、合成ナノ粒子又は抗炎症製剤を1日2回、3日間投与することを含む。
本開示のいくつかの態様は、ナノ粒子コアと、ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している脂質を含むシェルと、抗炎症分子と、を含む、合成ナノ粒子を提供する。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって合成ナノ粒子に結合している。
いくつかの実施形態において、コアは無機コアであり、任意選択的に、無機コアは金(Au)から構成される。
いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、タンパク質を更に含む。いくつかの実
施形態において、タンパク質は、アポリポタンパク質であり、任意選択的に、アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-II、又はアポリポタンパク質Eである。いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、コレステロールを更に含む。
施形態において、タンパク質は、アポリポタンパク質であり、任意選択的に、アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-II、又はアポリポタンパク質Eである。いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、コレステロールを更に含む。
いくつかの実施形態において、シェルは、脂質単層又は脂質二重層を含む。いくつかの実施形態において、脂質二重層の少なくとも一部は、ナノ粒子コアに共有結合している。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子コアは、(i)約500ナノメートル(nm)以下、約250ナノメートル(nm)以下、約100ナノメートル(nm)以下、約75ナノメートル(nm)以下、約50ナノメートル(nm)以下、約30ナノメートル(nm)以下、約15ナノメートル(nm)以下、約10ナノメートル(nm)以下、約5ナノメートル(nm)以下、約3ナノメートル(nm)以下の最大断面寸法を有するか、又は(ii)約5~30nm、5~20nm、5~15nm、5~10nm、8~13nm、8~12nm、若しくは10nmの直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子コアは、約1:1超、3:1超、又は5:1超のアスペクト比を有する。
いくつかの実施形態において、シェルの脂質はリン脂質である。いくつかの実施形態において、リン脂質は、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(16:0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(18:0
PE)、スフィンゴミエリン、1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DOTAP)、又はそれらの組み合わせを含む。
PE)、スフィンゴミエリン、1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DOTAP)、又はそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、コアは有機コアである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、DNA分子を更に含む。いくつかの実施形態において、有機コアは、疎水性リン脂質コンジュゲート骨格を含み、任意選択的に、疎水性リン脂質コンジュゲート骨格はPL4である。いくつかの実施形態において、有機コアは、両親媒性DNA結合小分子-リン脂質コンジュゲート(DNA-PL4)を含む。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を、以下の説明に記載する。本発明の他の特徴又は利点は、以下の図面及びいくつかの実施形態の詳細な説明、並びに添付の特許請求の範囲からも明らかになるであろう。
以下の図面は、本明細書の一部を成し、本開示の特定の態様を更に示すために含まれ、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面のうちの1つ以上を参照することによってよりよく理解され得る。明確にするために、全ての構成要素が全ての図面において符号を付されていない場合がある。図面に示されるデータは、決して本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
本発明は、対象(例えば、炎症を引き起こす、又はそうでなければ眼若しくは皮膚の炎症に関連する、疾患又は障害を有する対象)の眼又は皮膚の炎症を軽減するのに有用な抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)を含む高密度脂質ナノ粒子(HDL NP)(合成ナノ粒子とも称される)及び/又はHDL NPに関する。
ビタミンD3は、骨の健康を促進し、カルシウムの恒常性を維持する脂溶性ビタミンで
ある。加えて、ビタミンD3は、眼及び皮膚において重要な役割を果たし、炎症を遅らせ、老化の皮膚科学的影響を緩和することが示されている。したがって、ビタミンD3の眼細胞及び皮膚細胞への効率的な局所送達は、角膜疾患並びに皮膚の薄化及び調節不全の炎症を含む加齢に関連する皮膚表現型の進行を防止又は遅らせることができる。リポタンパク質模倣ナノ粒子(例えば、本明細書に記載される合成ナノ粒子)は、眼及び皮膚の両方で強力な抗炎症特性を示す。したがって、いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、眼若しくは皮膚の炎症の治療のための(例えば、炎症を軽減するために)単剤療法として使用することができるか、2)眼若しくは皮膚にビタミンD3を送達するための送達剤として使用することができるか、又は3)眼及び皮膚における相乗的な抗炎症作用のためにビタミンD3と併用投与することができる。
ある。加えて、ビタミンD3は、眼及び皮膚において重要な役割を果たし、炎症を遅らせ、老化の皮膚科学的影響を緩和することが示されている。したがって、ビタミンD3の眼細胞及び皮膚細胞への効率的な局所送達は、角膜疾患並びに皮膚の薄化及び調節不全の炎症を含む加齢に関連する皮膚表現型の進行を防止又は遅らせることができる。リポタンパク質模倣ナノ粒子(例えば、本明細書に記載される合成ナノ粒子)は、眼及び皮膚の両方で強力な抗炎症特性を示す。したがって、いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、眼若しくは皮膚の炎症の治療のための(例えば、炎症を軽減するために)単剤療法として使用することができるか、2)眼若しくは皮膚にビタミンD3を送達するための送達剤として使用することができるか、又は3)眼及び皮膚における相乗的な抗炎症作用のためにビタミンD3と併用投与することができる。
更に、リポタンパク質模倣ナノ粒子(例えば、本明細書に記載される合成ナノ粒子)は、眼及び皮膚の両方に抗炎症作用及び再生促進作用も発揮する。例えば、高密度リポタンパク質模倣体は、角膜の再上皮化及び創傷治癒を加速する。本明細書に記載されるナノ粒子は、炎症(例えば、アルカリ熱傷誘発性の角膜炎症)の治療にも有効である。
更に、本明細書に記載されるHDL-NPは、(i)天然のHDLの物理的及び化学的特徴を密接に模倣する表面化学の賦与、(ii)apoA-I等のアポリポタンパク質の存在、(iii)SR-B1に高親和性で結合する能力、(iv)インビトロ又はインビボでの健康な細胞に対する毒性の欠如、(v)所望のほぼ任意の表面又はコア組成物を表示するように化学的に操作することができる等の貴重な治療特性を示す。本明細書に記載されるNPはまた、(i)非常に安定であり、(ii)最小限の有害な副作用をもたらし、(iii)組織再生能力を有し、(iv)抗炎症特性を有する。これらの特徴は、HDL NPに大きな翻訳可能性を付与し、ナノ粒子が医薬に及ぼし得る影響を例証する。具体的には、HDL NP点眼薬は、その根底にある病因が炎症であるドライアイ又は涙腺機能不全の治療に有効であるべきである。持続的な炎症による幹細胞ニッチの破壊が、角膜縁幹細胞欠損症の根本的な原因であると考えられるため、HDL NP点眼薬は、角膜縁幹細胞欠損(LSCD)を調節及び/又は回避するのに役立つはずである。ナイトロジェンマスタード及び硫黄マスタード(NM及びSM)は、化学兵器として使用されてきた壊滅的な化合物である。近年、ビタミンD3による処置が、SM毒性から保護し、SM誘発性死亡を防止することが示された。眼は、マスタード曝露、特にSMの影響を最も受けやすい身体部位である。曝露後、重度及び広範囲の炎症が引き起こされ、これはまた、LSCDを模倣する表現型をもたらし得る。いくつかの実施形態において、HDL NP及び/又は抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)を含むHDL NPの眼への送達は、角膜のマスタード角膜症(CMK)の治療に有効である。いくつかの実施形態において、HDL NP及び/又は抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)を含むHDL NPの眼への送達は、ステロイド治療に関連する副作用を伴うことなく、角膜のマスタード角膜症(CMK)の治療に有効である。角膜症は、糖尿病患者の70%以上に発生し、一部は、持続性上皮欠損及び再発性びらんとして現れた。したがって、HDL NP及び/又は抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)を含むHDL NPは、糖尿病患者において予防的に有効であり得る。最後に、HDL NP及び/又は抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)を含むHDL NPは、化学的及び熱的損傷、長期のコンタクトレンズ着用、重度の慢性酒さ、スティーブンス・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、細菌性角膜炎、並びに移植片対宿主病等の多種多様な眼表面疾患の治療に有効である。
本明細書で使用される場合、「HDL様」、「HDL模倣物」、及び「HDL模倣体」という用語は、本開示の合成HDL-NPを指すために互換的に使用される。HDL-NPは、いくつかの実施形態において、高密度リポタンパク質粒子の模倣物である。したがって、いくつかの実施形態において、高密度リポタンパク質粒子の模倣物であるHDL-NPは、高密度リポタンパク質の存在を必要としない。
いくつかの実施形態において、本発明のHDL NPは、成熟HDLの受容体である、SCARB1とも称されるスカベンジャー受容体B1型(SR-B1)(本明細書で互換的に使用される)(コレステロール豊富な高密度リポタンパク質(HDL)の高親和性受容体)に結合し、天然HDLからのコレステリルエステルの内在化を防止し、細胞から遊離コレステロールを流出させることによって、悪性細胞のコレステロールを欠乏させる。
合成ナノ粒子
本開示のいくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚の炎症は、本明細書に記載される合成ナノ粒子を投与する(例えば、局所投与する)ことによって軽減される。いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、ナノ粒子コア、シェルを含み、シェルは、ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している脂質層を含む。いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、シェルと会合したタンパク質を更に含む。本発明の目的に有用な合成ナノ粒子の例が以下に記載される。
本開示のいくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚の炎症は、本明細書に記載される合成ナノ粒子を投与する(例えば、局所投与する)ことによって軽減される。いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、ナノ粒子コア、シェルを含み、シェルは、ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している脂質層を含む。いくつかの実施形態において、合成ナノ粒子は、シェルと会合したタンパク質を更に含む。本発明の目的に有用な合成ナノ粒子の例が以下に記載される。
本方法で使用することができる合成ナノ粒子の例が本明細書に記載される。構造(例えば、合成ナノ粒子、HDL NP)は、コアと、コアを取り囲むシェルとを有する。コアがナノ粒子である実施形態において、コアは、1つ以上の構成要素が任意選択的に結合し得る表面を含む。例えば、場合によっては、コアは、シェルによって取り囲まれたナノ粒子であり、シェルは、内面及び外面を含む。シェルは、少なくとも部分的に、任意選択的に、互いにかつ/又はコアの表面と会合し得る、複数の脂質等の1つ以上の構成要素から形成されてもよい。例えば、構成要素は、コアに共有結合することによってコアと会合することができ、物理吸着することができ、化学吸着することができ、或いはイオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせを介してコアに結合することができる。特定の一実施形態において、コアは、金ナノ粒子を含み、シェルは、金-チオール結合を介してコアに結合している。
いくつかの実施形態において、本開示のHDL NPは、脂質コンジュゲート有機コア骨格を使用してHDL種を模倣する。コア設計モチーフは、リン脂質の幾何学的形状を制約及び配向し、いくつかの実施形態において、直径が約10nmであり、そのサイズ、形状、表面化学、組成及びタンパク質二次構造においてヒトHDLに類似する、ソフトコアナノ粒子のアセンブリを容易にする。HDL様ナノ粒子は、円二色性によって決定されるように、サイズ(約10nm)、表面化学(-20mVのゼータ電位)、及びHDLタンパク質二次構造に関して、天然HDLの構造を模倣する。合成HDL-NPは、他の適応症の中でも、心血管疾患及びがんの治療として有望であることが実証されている。
いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲートコア骨格(HDL NP)を使用したHDL模倣ナノ粒子の合成は、2段階のプロセスで達成される:第1に、コア骨格が合成及び精製される;第2に、粒子が、コア骨格、遊離リン脂質、及びHDLを特徴付けるタンパク質であるアポリポタンパク質A1(apo-A1)の超分子アセンブリによって組み立てられる。様々な脂質コンジュゲート有機コアを、理論上は、粒子アセンブリに使用することができる。本明細書では、PL4と称される四面体小分子-リン脂質ハイブリッドを使用した効果的な粒子の組み立てが用いられる。
いくつかの実施形態において、高疎水性小分子-リン脂質コンジュゲート(PL4)を用いた有機骨格を、銅を含まないクリック化学を用いて合成した。具体的には、環ひずみアルキン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-ジベンゾシクロオクチルを内部に有する頭部修飾リン脂質を、4つの末端アジ化物を有する小分子(SM-Az4)であるテトラキス(4-アズ-イドフェニル)メタンにクリ
ックカップリングした(図1B-1C)。本明細書で使用される場合、「HDL様」、「HDL模倣物」、及び「HDL模倣体」という用語は、本開示の合成HDL-NPを指すために互換的に使用される。
ックカップリングした(図1B-1C)。本明細書で使用される場合、「HDL様」、「HDL模倣物」、及び「HDL模倣体」という用語は、本開示の合成HDL-NPを指すために互換的に使用される。
いくつかの態様では、本開示は、(a)有機コア(コア)と、(b)コアを取り囲み、かつそれに結合しているシェルであって、コアが疎水性リン脂質コンジュゲート骨格(PL4)を含む、シェルと、(c)有機コア又はシェルのうちの1つ以上と会合した抗炎症分子と、を含む高密度リポタンパク質ナノ粒子(HDL-NP)に関する。
いくつかの実施形態において、HDL-NPはアポリポタンパク質を更に含む。いくつかの実施形態において、アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-II、又はアポリポタンパク質Eである。いくつかの実施形態において、アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A-I(Apo-I)である。
シェルは、少なくとも部分的に、任意選択的に、互いにかつ/又は有機コアの表面と会合し得る、複数の脂質等の1つ以上の構成要素から形成されてもよい。例えば、構成要素(例えば、シェル、脂質シェル)は、有機コアに共有結合又は非共有結合することによって有機コアと会合することができ、物理吸着することができ、化学吸着することができ、或いはイオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせを介して有機コアに結合することができる。いくつかの実施形態において、シェルは有機コアに非共有結合している。いくつかの実施形態において、シェルは、疎水性相互作用によって有機コアに結合している。
いくつかの実施形態において、抗炎症分子は(例えば、本明細書に記載される手段のいずれかによって)有機コアと会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は(例えば、本明細書に記載される手段のいずれかによって)シェルと会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は(例えば、本明細書に記載される手段のいずれかによって)有機コア及びシェルと会合している。いくつかの実施形態において、本明細書の他の場所に記載されるように、HDL-NPは、アポリポタンパク質を含み、いくつかのそのような実施形態において、抗炎症分子は、アポリポタンパク質と会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、有機コア及びアポリポタンパク質と会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、有機シェル及びアポリポタンパク質と会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、有機コア、シェル、及びアポリポタンパク質と会合している。いくつかの実施形態において、本明細書の他の場所に記載されるように、HDL-NPは追加の構成要素を含み、いくつかのそのような実施形態において、抗炎症分子は、任意の追加の構成要素と会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、シェルの外層と会合している。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、シェルの内層と会合している。いくつかの実施形態において、結合は、疎水性相互作用によるものである。いくつかの実施形態において、結合は、非共有結合性の結合である。
ステアリルアミン、ドセシルアミン(docecylamine)、パルミチン酸アセチル、及び脂肪酸アミド等の非リン含有脂質も使用され得る。他の実施形態において、脂肪、油、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン(例えば、ビタミンA、D、E、及びK)、グリセリド(例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド)等の他の脂質を使用して、本明細書に記載される構造の一部を形成することができる。
ナノ粒子のシェル又は表面等の本明細書に記載される構造の一部は、任意選択的に構造に疎水性を付与する、1つ以上のアルキル基、例えば、アルカン含有種、アルケン含有種
、又はアルキン含有種を任意選択的に含み得る。「アルキル」基は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基は、例えば、C2~C40の様々な炭素数を有することができ、いくつかの実施形態において、C5、C10、C15、C20、C25、C30、又はC35を超える場合がある。いくつかの実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に30個以下の炭素原子、場合によっては、20個以下の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に12個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合はC1~C12、分枝鎖の場合はC3~C12)、6個以下、又は4個以下の炭素原子を有することができる。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に3~10個の炭素原子、又は環構造に5、6若しくは7個の炭素を有し得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
、又はアルキン含有種を任意選択的に含み得る。「アルキル」基は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基は、例えば、C2~C40の様々な炭素数を有することができ、いくつかの実施形態において、C5、C10、C15、C20、C25、C30、又はC35を超える場合がある。いくつかの実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に30個以下の炭素原子、場合によっては、20個以下の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に12個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合はC1~C12、分枝鎖の場合はC3~C12)、6個以下、又は4個以下の炭素原子を有することができる。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に3~10個の炭素原子、又は環構造に5、6若しくは7個の炭素を有し得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示のHDL-NPは、アポリポタンパク質を更に含む。アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A(例えば、apo A-I、apo A-II、apo A-IV、及びapo A-V)、アポリポタンパク質B(例えば、apo B48及びapo B100)、アポリポタンパク質C(例えば、apo C-I、apo C-II、apo C-III、及びapo C-IV)、並びにアポリポタンパク質D、E及びHであり得る。追加的又は代替的に、本明細書に記載される構造は、上述のもの等のアポリポタンパク質の1つ以上のペプチド類似体を含み得る。当然のことながら、他のタンパク質(例えば、非アポリポタンパク質)も、本明細書に記載されるナノ粒子に含まれ得る。いくつかの実施形態において、アポリポタンパク質はアポリポタンパク質A-Iである。
いくつかの実施形態におけるHDL-NPは、有機コア骨格を有する。本明細書で使用される有機コア骨格は、脂質層を安定した形状に組織化して保持するのに十分な3次元構造及び電荷を有する、非金属材料のソフトコアを指す。いくつかの実施形態において、形状は球形である。本明細書における「球形」の形状又は構造は、円形又は球状の構造を有する構造を指す。構造は、完全に円形であるか又は正確な球体である必要はなく、むしろ近似的な球体形状である。
いくつかの実施形態において、有機コア骨格は、疎水性小分子-リン脂質コンジュゲート(PL4)を含む。疎水性小分子-リン脂質コンジュゲートは、リン脂質に結合することができる任意の小分子を含む。いくつかの実施形態において、小分子はテトラキス(4-アジドフェニル)メタンである。
いくつかの実施形態において、リン脂質は、頭部修飾リン脂質であり得る。いくつかの実施形態において、頭部基修飾リン脂質は、環ひずみアルキン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-ジベンゾシクロオクチルを含む。
他の実施形態において、有機コア骨格は、両親媒性DNA結合小分子-リン脂質コンジュゲート(DNA-PL4)を含む。DNA(又は修飾及び天然核酸を含む任意の他の核酸)は、リン脂質と小分子との間に特有の結合を提供する。DNA、ひいてはコアのサイズは、DNA鎖の長さを変化させることによって容易に制御され得るため、DNAを使用することが有利である。いくつかの実施形態において、DNAは5~50ヌクレオチド長である。他の実施形態において、DNAは、5~45、5~40、5~35、5~30、5~25、5~20、5~17、5~16、5~15、5~14、5~13、5~12、5~11、5~10、5~9、5~8、5~7、6~45、6~40、6~35、6~30、6~25、6~20、6~17、6~16、6~15、6~14、6~13、6~1
2、6~11、6~10、6~9、6~8、6~7、7~45、7~40、7~35、7~30、7~25、7~20、7~17、7~16、715、7~14、7~13、7~12、7~11、7~10、7~9、7~8、8~45、8~40、8~35、8~30、8~25、8~20、8~17、8~16、8~15、8~14、8~13、8~12、8~11、8~10、8~9、9~45、9~40、9~35、9~30、9~25、9~20、9~17、9~16、9~15、9~14、9~13、9~12、9~11、又は9~10ヌクレオチド長である。
2、6~11、6~10、6~9、6~8、6~7、7~45、7~40、7~35、7~30、7~25、7~20、7~17、7~16、715、7~14、7~13、7~12、7~11、7~10、7~9、7~8、8~45、8~40、8~35、8~30、8~25、8~20、8~17、8~16、8~15、8~14、8~13、8~12、8~11、8~10、8~9、9~45、9~40、9~35、9~30、9~25、9~20、9~17、9~16、9~15、9~14、9~13、9~12、9~11、又は9~10ヌクレオチド長である。
いくつかの実施形態において、DNAは二本鎖オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、DNAは、8~15ヌクレオチド長の二本鎖オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、DNAは、9ヌクレオチド長の二本鎖オリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、二本鎖DNAの第1の一本鎖は、リン脂質に結合し、ssDNA-リン脂質コンジュゲート(ssDNA-PL)を形成する。いくつかの実施形態において、二本鎖DNAの第1の鎖に相補的な二本鎖DNAの第2の鎖は、小分子に結合する。いくつかの実施形態において、小分子は、四面体小分子であり、DNAに結合した小分子は、四面体小分子-DNAハイブリッド(SMDH4)を形成する。いくつかの実施形態において、SMDH4は、DNAの相補的一本鎖間の水素結合によってssDNA-PLに結合する。
任意選択的に、構成要素は互いに架橋され得る。シェルの構成要素の架橋は、例えば、シェル内への、又はシェルの外側の領域とシェルの内側の領域との間での、種の輸送の制御を可能にすることができる。例えば、比較的高い量の架橋は、大分子ではなく、特定の小分子が、シェル内に入ること又はシェルを通過することを可能にし得るのに対し、比較的低い架橋又は架橋なしでは、より大きい分子がシェル内に入ること又はシェルを通過することを可能にし得る。追加的に、シェルを形成する構成要素は、単層又は多層の形態であってもよく、これはまた、分子の輸送又は隔離を促進するか又は妨げることができる。1つの例示的な実施形態において、シェルは、本明細書に記載されるように、コレステロールを隔離するように、及び/又は細胞からのコレステロール流出を制御するように配置された脂質二重層を含む。
コアを取り囲むシェルは、コアを完全に取り囲む必要はないが、そのような実施形態が可能であり得ることを理解されたい。例えば、シェルは、コアの表面積の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも99%を取り囲み得る。場合によっては、シェルは、コアを実質的に取り囲む。他の場合には、シェルはコアを完全に取り囲む。シェルの構成要素は、場合によってはコアの表面にわたって均等に分布し得、他の場合には不均等に分布し得る。例えば、シェルは、場合によっては、任意の材料を含まない部分(例えば、穴)を含み得る。必要に応じて、シェルは、特定の分子及び構成要素のシェル内又はシェル外への浸透及び/又は輸送を可能にするが、他の分子及び構成要素のシェル内又はシェル外への浸透及び/又は輸送を防止し得るように設計され得る。特定の分子がシェル内及び/又はシェルを通って浸透する及び/又は輸送される能力は、例えば、シェルを形成する構成要素の充填密度、並びにシェルを形成する構成要素の化学的及び物理的特性に依存し得る。本明細書に記載されるように、シェルは、いくつかの実施形態において、単層の材料、又は多層の材料を含み得る。
特定の実施形態において、合成ナノ粒子は、抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)等の1つ以上の薬剤を更に含み得る。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3、ビタミンD誘導体若しくは関連化合物、ビタミンD前駆体、又はカルシトリオール
である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は任意の小分子である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子はタンパク質である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は核酸である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、抗ロイコトリン(antileukotrines)(例えば、アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ、システイニルロイコトリエン受容体)、又は免疫選択的抗炎症誘導体である。薬剤は、診断薬(造影剤として既知であり得る)、治療薬、又は診断薬と治療薬の両方であり得る。特定の実施形態において、診断薬はトレーサー脂質である。トレーサー脂質は、発色団、ビオチンサブユニット、又は発色団とビオチンサブユニットの両方を含み得る。合成ナノ粒子(例えば、HDL NP)はまた、核酸等の他の種類のカーゴで官能化することができる。特定の実施形態において、治療薬は、核酸、抗ウイルス薬、抗神経薬、又は抗リウマチ薬であり得る。
である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は任意の小分子である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子はタンパク質である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は核酸である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、抗ロイコトリン(antileukotrines)(例えば、アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ、システイニルロイコトリエン受容体)、又は免疫選択的抗炎症誘導体である。薬剤は、診断薬(造影剤として既知であり得る)、治療薬、又は診断薬と治療薬の両方であり得る。特定の実施形態において、診断薬はトレーサー脂質である。トレーサー脂質は、発色団、ビオチンサブユニット、又は発色団とビオチンサブユニットの両方を含み得る。合成ナノ粒子(例えば、HDL NP)はまた、核酸等の他の種類のカーゴで官能化することができる。特定の実施形態において、治療薬は、核酸、抗ウイルス薬、抗神経薬、又は抗リウマチ薬であり得る。
1つ以上の薬剤は、コア、シェル、又はその両方に会合してもよく、例えば、それらは、コアの表面、シェルの内面、シェルの外面に会合してもよく、かつ/又はシェルに埋め込まれ得る。例えば、1つ以上の薬剤は、共有結合、物理吸着、化学吸着によって、コア、シェル、又はその両方と会合し得るか、或いはイオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせを介して結合し得る。
場合によっては、合成ナノ粒子は、コレステロールに対する結合定数Kdを有する合成コレステロール結合ナノ粒子である。いくつかの実施形態において、Kdは、約100μM以下、約10μM以下、約1μM以下、約0.1μM以下、約10nM以下、約7nM以下、約5nM以下、約2nM以下、約1nM以下、約0.1nM以下、約10pM以下、約1pM以下、約0.1pM以下、約10fM、又は約1fM以下である。隔離されたコレステロールの量及び結合定数を決定するための方法は、当該技術分野で既知である。
ナノ粒子のコアは、任意の好適な形状及び/又はサイズを有し得る。例えば、コアは、実質的に球形、非球形、楕円形、棒状、ピラミッド形、立方体状、円盤状、ワイヤ状、又は不規則な形状であり得る。本発明の好ましい実施形態において、コアは、直径約5nm以下である。コア(例えば、ナノ粒子コア又は中空コア)は、例えば、約500nm以下、約250nm以下、約100nm以下、約75nm以下、約50nm以下、約40nm以下、約35nm以下、約30nm以下、約25nm以下、約20nm以下、約15nm以下、約10nm以下、約5nm以下、約4nm以下、約3nm以下、約2nm、又は約1nm以下の最大断面寸法(又は時には最小断面寸法、若しくは直径)を有し得る。場合によっては、コアは、約1:1超、3:1超、又は5:1超のアスペクト比を有する。本明細書で使用される場合、「アスペクト比」は、長さと幅の比率を指し、長さと幅は互いに直交して測定され、長さは最長の直線的に測定された寸法を指す。
コアがナノ粒子コアを含む実施形態において、ナノ粒子コアは、任意の好適な材料から形成されてもよい。好ましい実施形態において、コアは、金から形成される(例えば、金(Au)で作製される)。いくつかの実施形態において、コアは、合成材料(例えば、天然には存在しない、又は体内に自然に存在する材料)から形成される。一実施形態において、ナノ粒子コアは、無機材料を含むか、又はそれから形成される。無機材料は、例えば、金属(例えば、Ag、Au、Pt、Fe、Cr、Co、Ni、Cu、Zn、及び他の遷移金属)、半導体(例えば、シリコン、シリコン化合物及び合金、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、ヒ化インジウム、並びにリン化インジウム)、又は絶縁体(例えば、酸化ケイ素等のセラミックス)を含み得る。無機材料は、任意の好適な量、例えば、少なくとも1重量%、5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、90重量%、又は99重量%でコア内に存在し得る。一実施形態において、コアは、100重量%
の無機材料から形成される。ナノ粒子コアは、場合によっては、量子ドット、カーボンナノチューブ、カーボンナノワイヤ、又はカーボンナノロッドの形態であってもよい。場合によっては、ナノ粒子コアは、生物学的起源ではない材料を含むか、又はそれらから形成される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、合成ポリマー及び/又は天然ポリマー等の1つ以上の有機材料を含むか、又はそれらから形成されてもよい。合成ポリマーの例としては、ポリメタクリレート等の非分解性ポリマー、及びポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマー等の分解性ポリマーが挙げられる。天然ポリマーの例としては、ヒアルロン酸、キトサン、及びコラーゲンが挙げられる。
の無機材料から形成される。ナノ粒子コアは、場合によっては、量子ドット、カーボンナノチューブ、カーボンナノワイヤ、又はカーボンナノロッドの形態であってもよい。場合によっては、ナノ粒子コアは、生物学的起源ではない材料を含むか、又はそれらから形成される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、合成ポリマー及び/又は天然ポリマー等の1つ以上の有機材料を含むか、又はそれらから形成されてもよい。合成ポリマーの例としては、ポリメタクリレート等の非分解性ポリマー、及びポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマー等の分解性ポリマーが挙げられる。天然ポリマーの例としては、ヒアルロン酸、キトサン、及びコラーゲンが挙げられる。
更に、構造のシェルは、任意の好適な厚さを有し得る。例えば、シェルの厚さは、少なくとも10オングストローム、少なくとも0.1nm、少なくとも1nm、少なくとも2nm、少なくとも5nm、少なくとも7nm、少なくとも10nm、少なくとも15nm、少なくとも20nm、少なくとも30nm、少なくとも50nm、少なくとも100nm、又は少なくとも200nm(例えば、シェルの内面から外面まで)であり得る。場合によっては、シェルの厚さは、200nm未満、100nm未満、50nm未満、30nm未満、20nm未満、15nm未満、10nm未満、7nm未満、5nm未満、3nm未満、2nm未満、又は1nm未満(例えば、シェルの内面から外面まで)である。そのような厚さは、本明細書に記載される分子の隔離の前又は後に決定され得る。
当業者は、構造及び粒子のサイズを決定するための技術に精通している。好適な技術の例としては、動的光散乱(DLS)(例えば、Malvern Zetasizer機器を使用)、透過型電子顕微鏡、走査型電子顕微鏡、電気抵抗測定法、及びレーザー回折が挙げられる。他の好適な技術は、当業者に既知である。ナノ粒子のサイズを決定するための多くの方法が知られているが、本明細書に記載されるサイズ(例えば、最大又は最小の断面寸法、厚さ)は、動的光散乱によって測定されるものを指す。
本明細書に記載される構造のシェルは、疎水性材料、親水性材料、及び/又は両親媒性材料等の任意の好適な材料を含み得る。シェルは、ナノ粒子コアについて上記に列挙されたもの等の1つ以上の無機材料を含み得るが、多くの実施形態において、シェルは、脂質又は特定のポリマー等の有機材料を含む。シェルの構成要素は、いくつかの実施形態において、コレステロール又は他の分子の隔離を容易にするために選択され得る。例えば、コレステロール(又は他の隔離された分子)は、シェルの表面に結合するか、若しくは別様に会合してもよく、又はシェルは、コレステロールが構造によって内在化されることを可能にする構成要素を含んでもよい。コレステロール(又は他の隔離された分子)はまた、シェル内、層内、又はシェルを形成する2つの層の間に埋め込まれ得る。
シェルの構成要素は、例えば、構造の表面に電荷を付与するために、荷電性であり得るか、又は非荷電性であり得る。いくつかの実施形態において、シェルの表面は、約-75mV以上、約-60mV以上、約-50mV以上、約-40mV以上、約-30mV以上、約-20mV以上、約-10mV以上、約0mV以上、約10mV以上、約20mV以上、約30mV以上、約40mV以上、約50mV以上、約60mV以上、又は約75mV以上のゼータ電位を有し得る。シェルの表面は、約75mV以下、約60mV以下、約50mV以下、約40mV以下、約30mV以下、約20mV以下、約10mV以下、約0mV以下、約-10mV以下、約-20mV以下、約-30mV以下、約-40mV以下、約-50mV以下、約-60mV以下、又は約-75mV以下のゼータ電位を有し得る。他の範囲も可能である。上記の範囲の組み合わせもまた可能である(例えば、約-60mV以上、かつ約-20mV以下)。本明細書に記載されるように、シェルの表面電荷は、シェルの表面化学及び構成要素を変化させることによって調整され得る。
一連の実施形態において、構造のシェル等の、本明細書に記載される構造又はその一部
は、1つ以上の天然若しくは合成脂質又は脂質類似体(すなわち、親油性分子)を含む。1つ以上の脂質及び/又は脂質類似体は、構造の単層又は多層(例えば、二重層)を形成し得る。多層が形成されるいくつかの例では、天然若しくは合成脂質又は脂質類似体は、(例えば、異なる層の間で)互いに組み合わさる。天然若しくは合成脂質又は脂質類似体の非限定的な例としては、脂肪アシル、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質及びポリケチド(ケトアシルサブユニットの縮合に由来する)、並びにステロール脂質及びプレノール脂質(イソプレンサブユニットの縮合に由来する)が挙げられる。
は、1つ以上の天然若しくは合成脂質又は脂質類似体(すなわち、親油性分子)を含む。1つ以上の脂質及び/又は脂質類似体は、構造の単層又は多層(例えば、二重層)を形成し得る。多層が形成されるいくつかの例では、天然若しくは合成脂質又は脂質類似体は、(例えば、異なる層の間で)互いに組み合わさる。天然若しくは合成脂質又は脂質類似体の非限定的な例としては、脂肪アシル、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質及びポリケチド(ケトアシルサブユニットの縮合に由来する)、並びにステロール脂質及びプレノール脂質(イソプレンサブユニットの縮合に由来する)が挙げられる。
一連の特定の実施形態において、本明細書に記載される構造は、1つ以上のリン脂質を含む。1つ以上のリン脂質は、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β,γ-ジパルミトイル-α-レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、N-(2,3-ジ(9-(Z)-オクタデセニルオキシ))-プロパ-1-イル-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、セファリン、カルジオリピン、セレブロシド、リン酸ジセチル、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル-オレオイル-ホスファチジルコリン、ジ-ステアロイル-ホスファチジルコリン、ステアロイル-パルミトイル-ホスファチジルコリン、ジ-パルミトイル-ホスファチジルエタノールアミン、ジ-ステアロイル-ホスファチジルエタノールアミン、ジ-ミリストイル-ホスファチジルセリン、ジ-オレイル-ホスファチジルコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホチオエタノール、及びそれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、構造のシェル(例えば、二重層)は、50~200の天然若しくは合成脂質又は脂質類似体(例えば、リン脂質)を含む。例えば、シェルは、例えば、構造のサイズに応じて、約500未満、約400未満、約300未満、約200未満、又は約100未満の天然若しくは合成脂質又は脂質類似体(例えば、リン脂質)を含み得る。
ステアリルアミン、ドセシルアミン(docecylamine)、パルミチン酸アセチル、及び脂肪酸アミド等の非リン含有脂質も使用され得る。他の実施形態において、脂肪、油、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン(例えば、ビタミンA、D、E、及びK)、グリセリド(例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド)等の他の脂質を使用して、本明細書に記載される構造の一部を形成することができる。
ナノ粒子のシェル又は表面等の本明細書に記載される構造の一部は、任意選択的に構造に疎水性を付与する、1つ以上のアルキル基、例えば、アルカン含有種、アルケン含有種、又はアルキン含有種を任意選択的に含み得る。「アルキル」基は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。アルキル基は、例えば、C2~C40の様々な炭素数を有することができ、いくつかの実施形態において、C5、C10、C15、C20、C25、C30、又はC35を超える場合がある。いくつかの実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に30個以下の炭素原子、場合によっては、20個以下の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に12個以下の炭素原子(例えば、直鎖の場合はC1~C12、分枝鎖の場合はC3~C12)、6個以下、又は4個以下の炭素原子を有することができる。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に3~10個の炭素原子、又は環構造に5、6若しくは7個の炭素を有し得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブ
チル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
チル、ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル基は、任意の好適な末端基、例えば、チオール基、アミノ基(例えば、非置換若しくは置換アミン)、アミド基、イミン基、カルボキシル基、又は硫酸基を含むことができ、これらは、例えば、ナノ粒子コアに直接又はリンカーを介してリガンドを結合させることを可能にし得る。例えば、不活性金属がナノ粒子コアを形成するために使用される場合、アルキル種は、金属-チオール結合を形成するためにチオール基を含み得る。いくつかの例では、アルキル種は、少なくとも第2の末端基を含む。例えば、該種は、ポリエチレングリコール等の親水性部分に結合し得る。他の実施形態において、第2の末端基は、別の官能基に共有結合することができる反応性基であり得る。いくつかの例では、第2の末端基は、リガンド/受容体相互作用(例えば、ビオチン/ストレプトアビジン)に関与し得る。
いくつかの実施形態において、シェルはポリマーを含む。例えば、両親媒性ポリマーが使用され得る。ポリマーは、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー等であり得、この場合、例えば、一方のブロックが疎水性ポリマーであり、別のブロックが親水性ポリマーである。例えば、ポリマーは、α-ヒドロキシ酸(例えば、乳酸)とポリエチレングリコールとのコポリマーであってもよい。場合によっては、シェルは、特定のアクリル、アミド及びイミド、炭酸塩、ジエン、エステル、エーテル、フルオロカーボン、オレフィン、スチレン、ビニルアセタール、ビニル及びビニリデンクロリド、ビニルエステル、ビニルエーテル及びケトン、並びにビニルピリジン及びビニルピロリドンポリマーを含み得るポリマー等の疎水性ポリマーを含む。他の場合には、シェルは、特定のアクリル、アミン、エーテル、スチレン、ビニル酸、及びビニルアルコールを含むポリマー等の親水性ポリマーを含む。ポリマーは、荷電性又は非荷電性であり得る。本明細書に記載されるように、シェルの特定の構成要素は、構造に特定の感応性を付与するように選択することができる。
シェルが両親媒性材料を含む場合、材料は、ナノ粒子コアに対して、かつ/又は互いに、任意の好適な方法で配置することができる。例えば、両親媒性材料は、コアの方向を向いている親水性基、及びコアから離れて延伸する疎水性基を含むことができるか、又は両親媒性材料は、コアの方向を向いている疎水性基、及びコアから離れて延伸する親水性基を含むことができる。各構成の二重層も形成することができる。
本明細書に記載される構造と会合し得る好適なタンパク質の例は、アポリポタンパク質、例えば、アポリポタンパク質A(例えば、apo A-I、apo A-II、apo
A-IV、及びapo A-V)、アポリポタンパク質B(例えば、apo B48及びapo B100)、アポリポタンパク質C(例えば、apo C-I、apo C-II、apo C-III、及びapo C-IV)、並びにアポリポタンパク質D、E及びHである。具体的には、apo A1、apo A2、及びapo Eは、代謝のために、肝臓へのコレステロール及びコレステリルエステルの転送を促進し、本明細書に記載される構造に含めるのに有用であり得る。追加的又は代替的に、本明細書に記載される構造は、上述のもの等のアポリポタンパク質の1つ以上のペプチド類似体を含み得る。構造は、任意の好適な数の、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、又は10個のアポリポタンパク質又はその類似体を含み得る。特定の実施形態において、構造は、天然に存在するHDL粒子と同様の1~6個のアポリポタンパク質を含む。当然のことながら、他のタンパク質(例えば、非アポリポタンパク質)も、本明細書に記載される構造に含まれ得る。
A-IV、及びapo A-V)、アポリポタンパク質B(例えば、apo B48及びapo B100)、アポリポタンパク質C(例えば、apo C-I、apo C-II、apo C-III、及びapo C-IV)、並びにアポリポタンパク質D、E及びHである。具体的には、apo A1、apo A2、及びapo Eは、代謝のために、肝臓へのコレステロール及びコレステリルエステルの転送を促進し、本明細書に記載される構造に含めるのに有用であり得る。追加的又は代替的に、本明細書に記載される構造は、上述のもの等のアポリポタンパク質の1つ以上のペプチド類似体を含み得る。構造は、任意の好適な数の、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、又は10個のアポリポタンパク質又はその類似体を含み得る。特定の実施形態において、構造は、天然に存在するHDL粒子と同様の1~6個のアポリポタンパク質を含む。当然のことながら、他のタンパク質(例えば、非アポリポタンパク質)も、本明細書に記載される構造に含まれ得る。
本明細書に記載される構成要素、例えば、脂質、リン脂質、アルキル基、ポリマー、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、酵素、生物活性剤、核酸、及び上述の標的化のため
の種(任意選択的であり得る)は、任意の好適な方法で構造と、及び構造の任意の好適な部分、例えば、コア、シェル、又はその両方と会合し得ることを理解されたい。例えば、1つ以上のそのような構成要素は、コアの表面、コアの内部、シェルの内面、シェルの外面と会合し得、かつ/又はシェルに埋め込まれ得る。更に、いくつかの実施形態において、そのような構成要素は、対象の1つ以上の構成要素(例えば、細胞、組織、臓器、粒子、流体(例えば、血液)、及びその一部)から本明細書に記載される構造へ、及び/又は構造から対象の1つ以上の構成要素への材料(例えば、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、栄養素)の隔離、交換及び/又は輸送を容易にするために使用することができる。場合によっては、構成要素は、対象からの1つ以上の材料との好ましい相互作用(例えば、結合、吸着、輸送)を可能にする化学的及び/又は物理的特性を有する。
の種(任意選択的であり得る)は、任意の好適な方法で構造と、及び構造の任意の好適な部分、例えば、コア、シェル、又はその両方と会合し得ることを理解されたい。例えば、1つ以上のそのような構成要素は、コアの表面、コアの内部、シェルの内面、シェルの外面と会合し得、かつ/又はシェルに埋め込まれ得る。更に、いくつかの実施形態において、そのような構成要素は、対象の1つ以上の構成要素(例えば、細胞、組織、臓器、粒子、流体(例えば、血液)、及びその一部)から本明細書に記載される構造へ、及び/又は構造から対象の1つ以上の構成要素への材料(例えば、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、栄養素)の隔離、交換及び/又は輸送を容易にするために使用することができる。場合によっては、構成要素は、対象からの1つ以上の材料との好ましい相互作用(例えば、結合、吸着、輸送)を可能にする化学的及び/又は物理的特性を有する。
組み合わせ
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるHDL NPは、ビタミンD3等の抗炎症分子とともに製剤化されるか、又はそれと併せて投与される。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3、ビタミンD誘導体若しくは関連化合物、ビタミンD前駆体、又はカルシトリオールである。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は任意の小分子である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子はタンパク質である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は核酸である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、抗ロイコトリン(antileukotrines)(例えば、アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ、システイニルロイコトリエン受容体)、又は免疫選択的抗炎症誘導体である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるHDL NPは、ビタミンD3等の抗炎症分子とともに製剤化されるか、又はそれと併せて投与される。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、ビタミンD3、ビタミンD誘導体若しくは関連化合物、ビタミンD前駆体、又はカルシトリオールである。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は任意の小分子である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子はタンパク質である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は核酸である。いくつかの実施形態において、抗炎症分子は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン)、抗ロイコトリン(antileukotrines)(例えば、アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ、システイニルロイコトリエン受容体)、又は免疫選択的抗炎症誘導体である。
HDL NPは、化合物が両方とも対象に送達される任意の様式で、抗炎症分子と併せて投与される。例えば、HDL NP及び抗炎症分子は、同じ時間に一緒に、又は異なる時間に併用投与されてもよい。2つの化合物は、同じ投与経路又は異なる投与経路を使用して、同じ部位又は異なる部位で投与され得る。いくつかの実施形態において、HDL NPは、抗炎症分子よりも、例えば、約5分、10分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、24時間、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、若しくは7日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、若しくは10週間、又は1ヶ月、3ヶ月、若しくは6ヶ月前等に投与され得る。他の実施形態において、HDL NPは、抗炎症分子よりも、例えば、約5分、10分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、24時間、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、若しくは7日間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、若しくは10週間、又は1ヶ月、3ヶ月、若しくは6ヶ月後等に投与され得る。HDL NP及び抗炎症分子は、様々な投与サイクルで複数回投与され得る。
医薬組成物
本明細書に記載されるように、合成ナノ粒子は、1つ以上の薬学的に許容される担体、添加物、及び/又は希釈剤とともに製剤化される、治療有効量の本明細書に記載される構造のうちの1つ以上を含む、「医薬組成物」又は「薬学的に許容される」組成物(薬物とも称される)に使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、炎症に関連する疾患又は障害の治療に有用であり得る。図面に関連して記載されるものを含む、本明細書に記載される任意の好適な構造を、そのような医薬組成物に使用することができることを理解されたい。場合によっては、医薬組成物における構造は、無機材料を含むナノ粒子コアと、ナノ粒子コアを実質的に取り囲み、かつそれに結合しているシェルと、を有する。
本明細書に記載されるように、合成ナノ粒子は、1つ以上の薬学的に許容される担体、添加物、及び/又は希釈剤とともに製剤化される、治療有効量の本明細書に記載される構造のうちの1つ以上を含む、「医薬組成物」又は「薬学的に許容される」組成物(薬物とも称される)に使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、炎症に関連する疾患又は障害の治療に有用であり得る。図面に関連して記載されるものを含む、本明細書に記載される任意の好適な構造を、そのような医薬組成物に使用することができることを理解されたい。場合によっては、医薬組成物における構造は、無機材料を含むナノ粒子コアと、ナノ粒子コアを実質的に取り囲み、かつそれに結合しているシェルと、を有する。
医薬組成物は、以下のために適合されたものを含む、固体又は液体形態での投与のため
に特別に製剤化され得る:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性溶液剤又は懸濁液剤)、錠剤、例えば、頬側及び舌下を標的としたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤;滅菌溶液剤若しくは懸濁液剤、又は徐放性製剤として;口腔に塗布されるスプレー剤、例えば、クリーム又はフォーム剤として。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、眼への局所送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮膚への局所送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮膚への皮内又は経皮的送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、眼への眼内送達のために製剤化される。
に特別に製剤化され得る:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性溶液剤又は懸濁液剤)、錠剤、例えば、頬側及び舌下を標的としたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤;滅菌溶液剤若しくは懸濁液剤、又は徐放性製剤として;口腔に塗布されるスプレー剤、例えば、クリーム又はフォーム剤として。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、眼への局所送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮膚への局所送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮膚への皮内又は経皮的送達のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、眼への眼内送達のために製剤化される。
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当なリスク・ベネフィット比に見合った構造、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために本明細書において使用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、対象化合物をある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒封入材料等の、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン;セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオバター及び座剤ワックス;油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油;グリコール、例えば、プロピレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;pH緩衝液;ポリエステル、ポリカーボネート及び/又はポリ酸無水物;並びに医薬製剤に用いられる他の非毒性の、適合性のある物質が挙げられる。
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び着香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、及びクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物は、経口投与に好適なものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、及び特定の投与様式に応じて変化する。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、この量は、約1%~約99%、約5%~約70%、又は約10%~約30%の活性成分の範囲である。
経口投与に好適な本発明の組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント)、散剤、顆粒剤の形態で合ってもよいか、又は水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として、又は水中油若しくは油中水の液体エマルション剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ剤(不活性な基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用)として、及び/又は洗口剤等としてであってもよく、各々が、活性成分として所定量の本明細書に記載される構造を含有する。本発明の構造は、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤としても投与され得る。
経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等)では、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム等の1つ以上の薬学的に許容される担体、及び/又は以下のうちのいずれかと混合される:デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/又はケイ酸等の充填剤又は増量剤;例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシア等の結合剤;グリセロール等の保湿剤;寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン酸、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤;パラフィン等の溶解遅延剤;四級アモニウム化合物等の吸収促進剤;例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸塩、及び非イオン性界面活性剤等の湿潤剤;例えば、カオリン及びベントナイト粘度等の吸収剤;例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体グリエチレングリコール、ラウリン酸ナトリウム等の滑沢剤、及びこれらの混合剤;並びに着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質シェルのゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の種類の固体組成物を用いることもできる。
錠剤は、任意選択的に、1つ以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤又は分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、粉末構造の混合物を不活性液体希釈剤で湿潤させる好適な機械で作製され得る。
本発明の医薬組成物の錠剤、並びに他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、任意選択的に、割線を入れてもよいか、又は医薬製剤の技術分野で周知の腸溶性コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び/又はミクロスフェアを用いて、その中の活性成分の緩徐な又は制御された放出を提供するように製剤化することもできる。それらは、急速な放出のために製剤化することができ、例えば、凍結乾燥させることができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の注射可能な滅菌媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択的に乳白剤を含有してもよく、それらが活性成分のみを放出するか、又は胃腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延様式で、活性成分を放出する、組成物であり得る。使用することができる埋め込み用の組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、必要に応じて、上記の賦形剤のうちの1つ以上を含む、マイクロカプセル化された形態であってもよい。
本明細書に記載される構造の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマル
ション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、分散剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。本発明の構造に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含有し得る。
ション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、分散剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。本発明の構造に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物を含有し得る。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤及び防腐剤等のアジュバントも含み得る。
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物として、懸濁化剤を含有し得る。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤(例えば、直腸又は膣内投与用)は、座剤として提示され得、これは、本発明の1つ以上の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックス又はサリチル酸塩を含み、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって体内で溶解して構造を放出する、1つ以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製され得る。
活性化合物は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴霧剤と、無菌条件下で混合され得る。
ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、本発明の構造に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
散剤及びスプレー剤は、本明細書に記載される構造に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパン等の揮発性の非置換炭化水素を追加的に含有することができる。
本明細書に記載される医薬組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散剤の場合に必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含んでもよい。本発明の構造に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって促進され得る。また、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物に含めることが望ましい場合がある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
治療有効量
本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、任意の医学的処置に適用可能な妥当なリスク・ベネフィット比で、対象においていくつかの所望の治療効果を生み出すのに有効である本発明の構造を含む材料又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、例えば、疾患又は身体状態に関連する疾患の進行を予防する、最小限に抑える、又は逆転させることができる。疾患の進行は、当業者に明らかな臨床観察、臨床検査及び画像検査によって監視することができる。治療有効量は、単回用量で有効な量、又は複数回用量治療の一部として有効な量、例えば、2回以上の用量で投与される量、又は長期的に投与される量であり得る。
本明細書で使用される「治療有効量」という語句は、任意の医学的処置に適用可能な妥当なリスク・ベネフィット比で、対象においていくつかの所望の治療効果を生み出すのに有効である本発明の構造を含む材料又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、例えば、疾患又は身体状態に関連する疾患の進行を予防する、最小限に抑える、又は逆転させることができる。疾患の進行は、当業者に明らかな臨床観察、臨床検査及び画像検査によって監視することができる。治療有効量は、単回用量で有効な量、又は複数回用量治療の一部として有効な量、例えば、2回以上の用量で投与される量、又は長期的に投与される量であり得る。
有効量は、治療される特定の状態に依存し得る。有効量は、当然のことながら、治療される状態の重症度;年齢、身体状態、サイズ及び体重を含む個々の患者パラメータ;併用療法;治療の頻度、又は投与様式等の因子に依存する。これらの因子は、当業者に周知であり、日常的な実験だけを用いて対応することができる。場合によっては、最大用量、すなわち、健全な医学的判断に従って最高安全用量が使用される。
本明細書に記載される医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を示すことなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に所望される治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変化し得る。
当該技術分野の技能を有する医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで、医薬組成物に用いられる本明細書に記載される構造の用量を開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
対象
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」は、任意の哺乳動物(例えば、ヒト)、例えば、本明細書に開示される二次的な疾患又は状態等の疾患又は身体状態に罹患しやすい場合がある哺乳動物を指す。対象又は患者の例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ又はげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、又はモルモットが挙げられる。一般に、本発明はヒトによる使用を対象としている。対象は、特定の疾患若しくは身体状態であると診断された、又はそうでなければ疾患若しくは身体状態を有することが分かっている対象であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、疾患又は身体状態を発症するリスクがあると診断される場合があるか、又はそのリスクがあることが分かっている場合がある。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載される異常な脂質レベルに関連する疾患又は身体状態であると診断される場合があるか、又はそうでなければそれを有することが分かっている場合がある。特定の実施形態において、対象は、対象における既知の疾患又は身体状態に基づいて、治療について選択され得る。いくつかの実施形態において、対象は、対象において疑われる疾患又は身体状態に基づいて、治療について選択され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、疾患又は身体状態の発症を予防するために投与され得る。しかしながら、いくつかの実施形態において、既存の疾患又は身体状態の存在が疑われ得るが、まだ特定されておらず、本発明の組成物は、疾患又は身体状態の更なる発症を診断又は予防するために投与され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」は、任意の哺乳動物(例えば、ヒト)、例えば、本明細書に開示される二次的な疾患又は状態等の疾患又は身体状態に罹患しやすい場合がある哺乳動物を指す。対象又は患者の例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ又はげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、又はモルモットが挙げられる。一般に、本発明はヒトによる使用を対象としている。対象は、特定の疾患若しくは身体状態であると診断された、又はそうでなければ疾患若しくは身体状態を有することが分かっている対象であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、疾患又は身体状態を発症するリスクがあると診断される場合があるか、又はそのリスクがあることが分かっている場合がある。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載される異常な脂質レベルに関連する疾患又は身体状態であると診断される場合があるか、又はそうでなければそれを有することが分かっている場合がある。特定の実施形態において、対象は、対象における既知の疾患又は身体状態に基づいて、治療について選択され得る。いくつかの実施形態において、対象は、対象において疑われる疾患又は身体状態に基づいて、治療について選択され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、疾患又は身体状態の発症を予防するために投与され得る。しかしながら、いくつかの実施形態において、既存の疾患又は身体状態の存在が疑われ得るが、まだ特定されておらず、本発明の組成物は、疾患又は身体状態の更なる発症を診断又は予防するために投与され得る。
いくつかの実施形態において、対象は、炎症性疾患又は障害を有するか、又は有する疑いがある。いくつかの実施形態において、炎症性疾患又は障害は、角膜の炎症、角膜の再生、眼の炎症、加齢による皮膚状態の悪化、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び眼表面疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、眼表面疾患は、化学的及び熱的
損傷、長期のコンタクトレンズ着用、重度の慢性酒さ、スティーブンス・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、細菌性角膜炎、並びに移植片対宿主病からなる群から選択される。
損傷、長期のコンタクトレンズ着用、重度の慢性酒さ、スティーブンス・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、細菌性角膜炎、並びに移植片対宿主病からなる群から選択される。
更なる詳述なしに、当業者は、上記の説明に基づいて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の特定の実施形態は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる形でも本開示の残りの部分を限定するものではない。本明細書で引用される全ての刊行物は、本明細書で参照される目的又は主題のために、参照により組み込まれる。
方法
いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚に、本明細書に記載される組成物(例えば、合成ナノ粒子)のうちのいずれかが投与される。本明細書に開示される組成物は、当該技術分野において既知の任意の投与経路によって投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、当業者は、組成物を、従来の経路によって、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、眼内に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、又は埋め込みリザーバを介して投与することができる。
いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚に、本明細書に記載される組成物(例えば、合成ナノ粒子)のうちのいずれかが投与される。本明細書に開示される組成物は、当該技術分野において既知の任意の投与経路によって投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、当業者は、組成物を、従来の経路によって、例えば、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、眼内に、直腸内に、経鼻的に、頬側に、膣内に、又は埋め込みリザーバを介して投与することができる。
いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚に、組成物(例えば、合成ナノ粒子)が少なくとも1回投与される。いくつかの実施形態において、対象が複数回の投与を受けるか、又は細胞に複数回接触させる。例えば、限定されないが、対象は、少なくとも2回の投与(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50回、又はそれ以上)を受ける場合がある。いくつかの実施形態において、投与は不規則に間隔を置かれている(例えば、投与間の時間が等しくない)。いくつかの実施形態において、投与は等間隔である(例えば、投与間の時間が等しい)。いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚は、1月に少なくとも1回の投与を受ける。いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚は、1週間に少なくとも1回の投与を受ける。いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚は、1日に少なくとも1回の投与を受ける。いくつかの実施形態において、対象の眼又は皮膚は、1日に少なくとも2回の投与を受ける。いくつかの実施形態において、1回より多くの投与がある場合、投与は、同じ経路である。いくつかの実施形態において、1回より多くの投与がある場合、投与は、異なる経路である。
実施例1:HDL NPは角膜の細胞及び組織に進入する
SR-B1は、HDLカーゴの細胞への選択的取り込みを制御する主要な受容体である。単一細胞RNAシーケンシングは、マウス角膜の全ての細胞集団でSR-B1 mRNAが検出されたことを示した。それと一致して、SR-B1タンパク質が、初代ヒト角膜上皮細胞(HCECs)並びにヒト及びマウスの角膜上皮及び角膜縁上皮に観察された。SR-B1は、角膜実質細胞にも存在していた。一連のインビトロ及びインビボ実験において、HDL NPがHCEC及び無傷のマウス角膜に進入することが示された。具体的には、HDL NPをHCECに添加した後、細胞質中に遊離していた、膜に結合していない金粒子が容易に観察された。核内又は細胞膜の近位で検出された粒子は、たとえあったとしてもごくわずかであった。より重要なことに、PBS中の蛍光HDL NPコンジュゲートを無傷のマウス角膜に局所的に適用してから24時間後に、表面の角膜上皮細胞及び角膜基底上皮細胞並びに角膜実質細胞において、蛍光シグナルが容易に検出された。
SR-B1は、HDLカーゴの細胞への選択的取り込みを制御する主要な受容体である。単一細胞RNAシーケンシングは、マウス角膜の全ての細胞集団でSR-B1 mRNAが検出されたことを示した。それと一致して、SR-B1タンパク質が、初代ヒト角膜上皮細胞(HCECs)並びにヒト及びマウスの角膜上皮及び角膜縁上皮に観察された。SR-B1は、角膜実質細胞にも存在していた。一連のインビトロ及びインビボ実験において、HDL NPがHCEC及び無傷のマウス角膜に進入することが示された。具体的には、HDL NPをHCECに添加した後、細胞質中に遊離していた、膜に結合していない金粒子が容易に観察された。核内又は細胞膜の近位で検出された粒子は、たとえあったとしてもごくわずかであった。より重要なことに、PBS中の蛍光HDL NPコンジュゲートを無傷のマウス角膜に局所的に適用してから24時間後に、表面の角膜上皮細胞及び角膜基底上皮細胞並びに角膜実質細胞において、蛍光シグナルが容易に検出された。
更に、ビタミンD3(カルシトリオール)を担持させたHDL NP(「VitD-P
L4-HDL-NP」)は、高レベルのビタミンD3をHCECに送達することができることが見出された。HCECを、(i)VitD-PL4-HDL-NP、(ii)空のHD LNP及びビタミンD3(「PL4-HDL-NP+カルシトリオール」)、又は(iii)カルシトリオールとともに8時間インキュベートした。細胞におけるカルシトリオール取り込みの濃度を、最初のインキュベーションから30分後、1時間後、2時間後、4時間後、及び8時間後に測定した。図9に示すように、ビタミンD3を担持させたHDL NPは、PL4-HDL-NP+カルシトリオール又はカルシトリオールのみの実験群よりも高い濃度(8時間のインキュベーション後に>5000ng/mLのカルシトリオール)を送達した。
L4-HDL-NP」)は、高レベルのビタミンD3をHCECに送達することができることが見出された。HCECを、(i)VitD-PL4-HDL-NP、(ii)空のHD LNP及びビタミンD3(「PL4-HDL-NP+カルシトリオール」)、又は(iii)カルシトリオールとともに8時間インキュベートした。細胞におけるカルシトリオール取り込みの濃度を、最初のインキュベーションから30分後、1時間後、2時間後、4時間後、及び8時間後に測定した。図9に示すように、ビタミンD3を担持させたHDL NPは、PL4-HDL-NP+カルシトリオール又はカルシトリオールのみの実験群よりも高い濃度(8時間のインキュベーション後に>5000ng/mLのカルシトリオール)を送達した。
これらのデータは、本開示のHDL NPが、抗炎症分子(例えば、ビタミンD3)を標的細胞に高レベルで送達又は投与することを実証するものである。
実施例2:HDL NPはインビボでの再上皮化を加速する。
創傷治癒障害を有する食餌誘発性肥満(DIO)マウスモデルを用いて、デブリードマン創傷後に角膜表面に局所的に適用したHDL NPは、対照よりも有意に迅速に創傷を閉鎖した(図2A~図2B)。創傷閉鎖に対するそのような好ましい効果は、再上皮化に関与するAktシグナル伝達経路のHDL NPによる上方制御に一部起因している。更に、Aktシグナル伝達は、アクチンのリモデリング及び細胞遊走を調節する。したがって、対照NPで処理した細胞と比較して、HDL NPで処理した遊走細胞の前縁でF-アクチンの顕著な増加が観察されたことは驚くべきことではない。このことは、HDL NPが、細胞遊走の初期遊走段階におけるF-アクチン重合の正の調節因子であることを示唆している。最後に、AktによるS897におけるEphA2のリン酸化は、遊走するシートの前縁でのアクチンフィラメントの再編成によって細胞遊走の増加を伝達することができる。HDL NPによる細胞の処理は、対照NPと比較してp-EphA2-S897発現の劇的な増加をもたらし、HDL NPがEphA2を標的とすることによって細胞遊走に好ましい影響を及ぼすという説得力のある証拠を提供する。
創傷治癒障害を有する食餌誘発性肥満(DIO)マウスモデルを用いて、デブリードマン創傷後に角膜表面に局所的に適用したHDL NPは、対照よりも有意に迅速に創傷を閉鎖した(図2A~図2B)。創傷閉鎖に対するそのような好ましい効果は、再上皮化に関与するAktシグナル伝達経路のHDL NPによる上方制御に一部起因している。更に、Aktシグナル伝達は、アクチンのリモデリング及び細胞遊走を調節する。したがって、対照NPで処理した細胞と比較して、HDL NPで処理した遊走細胞の前縁でF-アクチンの顕著な増加が観察されたことは驚くべきことではない。このことは、HDL NPが、細胞遊走の初期遊走段階におけるF-アクチン重合の正の調節因子であることを示唆している。最後に、AktによるS897におけるEphA2のリン酸化は、遊走するシートの前縁でのアクチンフィラメントの再編成によって細胞遊走の増加を伝達することができる。HDL NPによる細胞の処理は、対照NPと比較してp-EphA2-S897発現の劇的な増加をもたらし、HDL NPがEphA2を標的とすることによって細胞遊走に好ましい影響を及ぼすという説得力のある証拠を提供する。
実施例3:HDL NPは、アルカリ熱傷誘発性の角膜炎症を治療するのに有効である。
マウス角膜に炎症反応を誘発するためのアルカリ熱傷モデルでは、角膜上皮、角膜実質、及び炎症細胞が、多数のサイトカインの産生を伴う損傷、修復、及び創傷治癒プロセスに関与している。そのような創傷プロトコルに従って、HDL NP、PBS中の対照NP、又はPBSの局所溶液で、4日間毎日マウスを処置した。創傷後7日目までに、PBS及び対照NPで処置した角膜は混濁したままであったのに対し、HDL NPで処置したマウスは角膜混濁及び表面の完全性において40~50%(p<0.05)の改善を示した(図3A~図3B)。対照NPで処置した角膜は、様々な肥厚した無秩序な角膜上皮だけでなく、炎症細胞で満たされた角膜実質(図3C)からランダムに配向されたコラーゲン束に及ぶ広範な角膜実質の変化を示し、結果として無秩序な外観をもたらした。対照的に、HDL NPで処置した角膜は、十分に組織化された重層上皮(図3D)と、炎症細胞を比較的欠いた、合板様の高度に組織化されたコラーゲン束を有する間質を示した。いくつかのHDL NP処置群では、角膜実質細胞が顕著であった。
マウス角膜に炎症反応を誘発するためのアルカリ熱傷モデルでは、角膜上皮、角膜実質、及び炎症細胞が、多数のサイトカインの産生を伴う損傷、修復、及び創傷治癒プロセスに関与している。そのような創傷プロトコルに従って、HDL NP、PBS中の対照NP、又はPBSの局所溶液で、4日間毎日マウスを処置した。創傷後7日目までに、PBS及び対照NPで処置した角膜は混濁したままであったのに対し、HDL NPで処置したマウスは角膜混濁及び表面の完全性において40~50%(p<0.05)の改善を示した(図3A~図3B)。対照NPで処置した角膜は、様々な肥厚した無秩序な角膜上皮だけでなく、炎症細胞で満たされた角膜実質(図3C)からランダムに配向されたコラーゲン束に及ぶ広範な角膜実質の変化を示し、結果として無秩序な外観をもたらした。対照的に、HDL NPで処置した角膜は、十分に組織化された重層上皮(図3D)と、炎症細胞を比較的欠いた、合板様の高度に組織化されたコラーゲン束を有する間質を示した。いくつかのHDL NP処置群では、角膜実質細胞が顕著であった。
角膜損傷後の免疫細胞動員は、損傷部位で上皮細胞及び角膜実質細胞から放出される炎症性サイトカインによって媒介される。IL-1、IL-6及びTNFは重要であり、損傷後に角膜に浸潤する最初の細胞である好中球を引き付けるのに役立つ。好中球が角膜に進入してまもなく、マクロファージが角膜縁血管から血管外漏出し、表層からより深い層まで間質に浸潤し、角膜の中心に向かって遊走する。マクロファージは、TGFβを分泌して線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化を促進することによって、角膜の創傷閉鎖に役立つ。デブリ及びアポトーシス細胞の除去に加えて、マクロファージは、重度及び長期の角膜損傷後の血管新生に不可欠なメディエーターである。いくつかのケモカイン及びそれ
らの受容体が、炎症を起こした角膜で同定されている。炎症を起こしたヒト角膜では、CXCL1、CXCL8及びMCP-1/CCL2 mRNAのレベルが上昇することが見出された。追加的に、CCR7及びそのリガンドCCL21は、炎症を起こした角膜において上方制御され、MHC II+細胞動員を媒介した。HDL NPによる処置後のアルカリ熱傷誘発性のサイトカイン発現パターンの評価により、損傷後1日目に、Il1a、Il1b、Il6及びCcl2が最も高く発現したことが明らかになり(図4)、これは炎症の初期段階と一致している。3日目までに、HDL NP処置は、対照NPと比較して、Il1a、ll1b、Il6、Inos、Mmp9及びCcl2の発現レベルを有意に低下させた(図4)。CCL2等のケモカイン、及び活性化マクロファージに関連する炎症性メディエーターiNOSは、炎症事象中の損傷部位へのマクロファージの動員において重要な役割を果たす。ゼラチナーゼ又はMMP-9レベルの上昇は、多数の角膜疾患と関連しており、角膜潰瘍化を促す場合がある。評価した全ての遺伝子は、7日目までに処置前のレベルに戻った(図4)。総合すると、これらの知見は、化学熱傷後の角膜表面へのHDL NPの局所適用が、炎症反応を緩和する上で役立ち得ることを強く示唆している。
らの受容体が、炎症を起こした角膜で同定されている。炎症を起こしたヒト角膜では、CXCL1、CXCL8及びMCP-1/CCL2 mRNAのレベルが上昇することが見出された。追加的に、CCR7及びそのリガンドCCL21は、炎症を起こした角膜において上方制御され、MHC II+細胞動員を媒介した。HDL NPによる処置後のアルカリ熱傷誘発性のサイトカイン発現パターンの評価により、損傷後1日目に、Il1a、Il1b、Il6及びCcl2が最も高く発現したことが明らかになり(図4)、これは炎症の初期段階と一致している。3日目までに、HDL NP処置は、対照NPと比較して、Il1a、ll1b、Il6、Inos、Mmp9及びCcl2の発現レベルを有意に低下させた(図4)。CCL2等のケモカイン、及び活性化マクロファージに関連する炎症性メディエーターiNOSは、炎症事象中の損傷部位へのマクロファージの動員において重要な役割を果たす。ゼラチナーゼ又はMMP-9レベルの上昇は、多数の角膜疾患と関連しており、角膜潰瘍化を促す場合がある。評価した全ての遺伝子は、7日目までに処置前のレベルに戻った(図4)。総合すると、これらの知見は、化学熱傷後の角膜表面へのHDL NPの局所適用が、炎症反応を緩和する上で役立ち得ることを強く示唆している。
実施例4:HDL NP及びビタミンD3を含むHDL NPの眼への送達
ビタミンD3は、NF-κB活性化の直接的な阻害、TNF-α及びiNOS発現の抑制、並びにオートファジーの活性化を通じて免疫調節剤として十分に認識されている。ビタミンD3は、局所的細胞炎症を悪化させるストレスの後に活性化される重要な細胞集団であるマクロファージで活性な形態に細胞内で変換されるビタミンD受容体(VDR)の存在が、ヒトの角膜上皮及び角膜内皮で検出された。追加的に、ビタミンD水酸化酵素(CYP27B1、CYP27A1、CYP2R1、及びCYP24A1)の存在は、角膜上皮及び内皮細胞株に存在し、これらの細胞がビタミンD3の代謝を開始及び調節する能力を有することが示唆される。角膜炎症に関して、縫合したマウス角膜(炎症のモデル)へのビタミンD3の局所投与は、角膜中央の血管新生を遅延させる一方で、ランゲルハンス細胞の遊走及び成熟を阻害した。ビタミンD3は、ラットにおいて、炎症性サイトカインIL-1α及びTNF-αを阻害することによって角膜移植拒絶反応から保護した。角膜上皮細胞におけるインビトロ試験は、抗菌ペプチド活性及び抗緑膿菌活性を増加させる一方で、炎症性メディエーターの減衰によってビタミンD3の免疫調節活性を示した。これらのデータは、ビタミンD3が、マクロファージを標的とし、一般に長期ステロイド使用と関連する副作用を伴うことなく炎症を抑制するため、様々な角膜炎症疾患の治療に有用であることを示している。加えて、ビタミンD3は、マクロファージを抗炎症性の修復表現型に向けて分化させる重要なストレス応答プロセスであるオートファジーを活性化することができる。オートファジーは、角膜縁上皮幹細胞の恒常性を維持する上で重要な役割を有する。
ビタミンD3は、NF-κB活性化の直接的な阻害、TNF-α及びiNOS発現の抑制、並びにオートファジーの活性化を通じて免疫調節剤として十分に認識されている。ビタミンD3は、局所的細胞炎症を悪化させるストレスの後に活性化される重要な細胞集団であるマクロファージで活性な形態に細胞内で変換されるビタミンD受容体(VDR)の存在が、ヒトの角膜上皮及び角膜内皮で検出された。追加的に、ビタミンD水酸化酵素(CYP27B1、CYP27A1、CYP2R1、及びCYP24A1)の存在は、角膜上皮及び内皮細胞株に存在し、これらの細胞がビタミンD3の代謝を開始及び調節する能力を有することが示唆される。角膜炎症に関して、縫合したマウス角膜(炎症のモデル)へのビタミンD3の局所投与は、角膜中央の血管新生を遅延させる一方で、ランゲルハンス細胞の遊走及び成熟を阻害した。ビタミンD3は、ラットにおいて、炎症性サイトカインIL-1α及びTNF-αを阻害することによって角膜移植拒絶反応から保護した。角膜上皮細胞におけるインビトロ試験は、抗菌ペプチド活性及び抗緑膿菌活性を増加させる一方で、炎症性メディエーターの減衰によってビタミンD3の免疫調節活性を示した。これらのデータは、ビタミンD3が、マクロファージを標的とし、一般に長期ステロイド使用と関連する副作用を伴うことなく炎症を抑制するため、様々な角膜炎症疾患の治療に有用であることを示している。加えて、ビタミンD3は、マクロファージを抗炎症性の修復表現型に向けて分化させる重要なストレス応答プロセスであるオートファジーを活性化することができる。オートファジーは、角膜縁上皮幹細胞の恒常性を維持する上で重要な役割を有する。
HDL NP及びビタミンD3の抗炎症特性を考慮すると、ビタミンD3点眼薬を含むHDL NPを含有する点眼薬の眼への局所送達は、前部の炎症を軽減するのに有効である。様々なコア及びリン脂質で作製されるHDL NPもまた、ビタミンD3とともに製剤化することができる。
実施例5:HDL NPは眼の炎症を軽減するように機能する。
PL4コア対カルシトリオールの様々な比率(1:300、1:100、及び1:50のPL4:カルシトロール)で、ビタミンD3(カルシトリオール)をHDL NPに担持させた。ELISAアッセイを用いて量を定量化し、粒子合成後にカルシトリオールの存在を確認した(図7B~図7C)。1:100のPL4:カルシトリオール比が最大担持をもたらし、ナノ粒子当たり約43個のカルシトリオール分子が得られた。ナノ粒子における金(Au)コアの使用は、ナノ粒子当たり約6個のカルシトリオール分子をもたらした。定量にはカルシトリオールの標準曲線を使用した(図7A)。B0は、遊離分析物
の非存在下での最大結合量を表し、%B/B0は、最大結合試料の吸光度に対する特定の試料又は標準ウェルの吸光度の比を表す。
PL4コア対カルシトリオールの様々な比率(1:300、1:100、及び1:50のPL4:カルシトロール)で、ビタミンD3(カルシトリオール)をHDL NPに担持させた。ELISAアッセイを用いて量を定量化し、粒子合成後にカルシトリオールの存在を確認した(図7B~図7C)。1:100のPL4:カルシトリオール比が最大担持をもたらし、ナノ粒子当たり約43個のカルシトリオール分子が得られた。ナノ粒子における金(Au)コアの使用は、ナノ粒子当たり約6個のカルシトリオール分子をもたらした。定量にはカルシトリオールの標準曲線を使用した(図7A)。B0は、遊離分析物
の非存在下での最大結合量を表し、%B/B0は、最大結合試料の吸光度に対する特定の試料又は標準ウェルの吸光度の比を表す。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて、ナノ粒子集団の水力学的直径及びそれらのサイズ分布プロファイルを評価した。SECにより、天然のヒトHDLと同様の水力学的直径を有するナノ粒子の優勢な集団が生成されたことが示された。またSECによって、遊離した、未結合のビタミンD3と一致する二次ピークも明らかになった。
ナイトロジェンマスタードへの曝露によりマウスを角膜損傷に供し、続いて、リン酸緩衝食塩水(PBS)対照、空のHDL-NP(すなわち、いずれの追加の抗炎症分子も含まない)、ビタミンD3、又はビタミンD3を担持させたHDL NPのいずれかで処置した。
NM溶液(PBS+3%DMSO中の2%NM)又はビヒクル(PBS+3%DMSO)のいずれかを含む、直径1mmの滅菌No.1濾紙ディスクを、マウスの眼(n=10)の角膜中央に5分間置いた。マウスの眼の臨床画像を毎日撮影した。PBS中0.5%のフルオレセイン20μLを局所的に適用し、コバルトブルーの照明下で創傷を撮像することにより、初期の角膜上皮創傷の程度を評価した。この評価の後、(i)5μlのHDL NP溶液(PBS中1μM)、(ii)5μlのビタミンD3を担持させたHDL NP、(iii)リン酸緩衝食塩水(PBS、対照)、又は(iv)ビタミンD3で、1日2回、3日間、マウスを局所的に処置した。屠殺前に、フルオレセイン色素の排除によって決定される薄濁の程度及び表面の完全性に基づいて、全てのマウスを角膜透明性について毎日臨床的に評価した。また、マウスには、屠殺の1時間前に、BrdU(50mg/kg)の腹腔内注射を行った。処置後3日目及び7日目にマウス(n=10)を屠殺し、角膜を単離して、qPCR及び組織学的検査のために調製した。
炎症のマーカーをRT-PCRによって評価し(図8A~図8C)、臨床スコアを得た(図8D)。より高い臨床スコアは、より重篤な損傷の表現型を意味する。ビタミンD3を担持させたHDL NPは、炎症のマーカー(例えばIL1a、IL1b、TGFb、PDGFb、IL6、MMP12、CCL2、iNOS、MMP9)を、しばしば、ビタミンD3単独又はHDL NP単独のいずれかよりも高い程度まで一貫して抑制したことから、相乗的挙動が示唆される。更に、HDL NP及びビタミンD3を担持させたHDL NPは、最も好ましい臨床スコアをもたらした。
実施例5:HDL NPは、皮膚の炎症を軽減するように機能する。
ナイトロジェンマスタードへの曝露によりマウスを皮膚損傷に供し(化学的損傷)、続いて、リン酸緩衝食塩水(PBS)対照、空のHDL-NP(すなわち、いずれの追加の抗炎症分子も含まない)、ビタミンD3、又はビタミンD3を担持させたHDL NPのいずれかで局所的に処置した。
ナイトロジェンマスタードへの曝露によりマウスを皮膚損傷に供し(化学的損傷)、続いて、リン酸緩衝食塩水(PBS)対照、空のHDL-NP(すなわち、いずれの追加の抗炎症分子も含まない)、ビタミンD3、又はビタミンD3を担持させたHDL NPのいずれかで局所的に処置した。
マウスを最初に剪毛して脱毛し、次いで、剪毛/脱毛された皮膚領域を、DMSO中の2%ナイトロジェンマスタード溶液を含む直径1mmの滅菌No.1濾紙ディスクに5分間曝露して化学的損傷を誘発した(実験の0日目)。その後まもなく、実験の0日目に、剪毛/脱毛された皮膚領域を、表1に記載される実験的処置により局所的に処置した。局所的処置を1、2、及び3日目に繰り返した。マウスを5日目に屠殺する前に、0~5日目の各々に皮膚領域を監視して、皮膚厚さ測定値を得た。処置群の全てのマウスにわたる5日目の皮膚厚さ測定値(0日目と比較)の平均増加率も表1に示される。
表1及び図10A~図10Bに示すように、非PBS処置群のマウスは、3日目から開始した250nMのHDL-NP/0.19mgのカルシトリオール及び750nMのHDL-NP/0.56mgのカルシトリオールのセットで、PBS処置群と比較して統計的に有意な皮膚厚さパーセントの減少を経験した。特に、カルシトリオールを担持させたHDL-NPを用いたカルシトリオールの送達は、これらのマウスの皮膚厚さに有意な利益をもたらし、これは、創傷治癒を改善し、炎症を軽減するこれらのNPの能力の指標である。
5日目の屠殺後のマウスにおいて、炎症のマーカーをRT-PCRによって評価した(図10C)。PBS及び空のHDL-NPによる処置と比較して、ビタミンD3を担持させたHDL NPは、炎症のマーカー(iNOS、IL-1b、及びCCL2)を統計的に抑制した。
これらのデータは、本開示のHDL-NPが、炎症を起こした及び損傷した皮膚組織において、炎症を軽減し、創傷治癒を改善するのに有用であり得ることを実証するものである。
他の実施形態及び等価物
本明細書に開示される特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示される各特徴は、同じ、同等の、又は同様の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられ得る。したがって、別途明示的に記載しない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の等価又は同様の特徴の一例にすぎない。
本明細書に開示される特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示される各特徴は、同じ、同等の、又は同様の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられ得る。したがって、別途明示的に記載しない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の等価又は同様の特徴の一例にすぎない。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用及び条件に適合させるために、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲内にある。いくつかの本発明の実施形態が本明細書に記載及び例示されているが、当業者は、機能を果たすため、並びに/又は結果及び/若しくは本明細書に記載される利点のうちの1つ以上を得るための、様々な他の手段及び/又は構造を容易に想定し、そのような変形例及び/又は修正例の各々は、本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示的であることを意味しており、実際のパラメータ、寸法、材料、及び/又は構成が、本発明の教示が使用される1つ又は複数の特定の用途に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載される特定の本発明の実施形態の多くの等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示されており、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、本発明の実施形態が、具体的に説明及び特許請求される以外の方法で実施され得ることを理解されたい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載される各個々の特徴、システム、物品、材料、キット、及び/又は方法を対象とする。加えて、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び/又は方法が相互に矛盾しない場合、2つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キット、及び/又は方法の任意の組み合わせが、本開示の本発明の範囲内に含まれる。
本明細書に定義及び使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書における定義、及び/又は定義された用語の通常の意味に優先すると理解されたい。
本明細書に開示される全ての参考文献、特許、及び特許出願は、各々が引用される主題に関して参照により組み込まれ、場合によっては文書の全体を包含し得る。
不定冠詞「a」及び「an」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、そうでないことが明確に示されていない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されたい。
「及び/又は」という語句は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、そのように結合された要素、すなわち、ある場合には接合的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素の「いずれか又は両方」を意味すると理解されたい。「及び/又は」とともに列挙される複数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように結合された要素のうちの「
1つ以上」であると解釈されたい。「及び/又は」という節によって具体的に特定された要素に関連するか関連しないかにかかわらず、それらの具体的に特定された要素以外に、他の要素が任意選択的に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「含む」等のオープンエンドの言語と併せて使用される場合、「A及び/又はB」への言及は、一実施形態において、Aのみ(任意選択的に、B以外の要素を含む)、別の実施形態において、Bのみ(任意選択的に、A以外の要素を含む)、更に別の実施形態において、AとBの両方(任意選択的に、他の要素を含む)等を指すことができる。
1つ以上」であると解釈されたい。「及び/又は」という節によって具体的に特定された要素に関連するか関連しないかにかかわらず、それらの具体的に特定された要素以外に、他の要素が任意選択的に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「含む」等のオープンエンドの言語と併せて使用される場合、「A及び/又はB」への言及は、一実施形態において、Aのみ(任意選択的に、B以外の要素を含む)、別の実施形態において、Bのみ(任意選択的に、A以外の要素を含む)、更に別の実施形態において、AとBの両方(任意選択的に、他の要素を含む)等を指すことができる。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「又は」は、上記で定義される「及び/又は」と同じ意味を有することを理解されたい。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「又は」又は「及び/又は」は、包括的である、すなわち、多数の要素又は要素のリストのうちの少なくとも1つを含むが、1つより多くも含み、かつ任意選択的に、追加のリストされていない項目も含むと解釈されるものとする。「~のうちの1つのみ」若しくは「~のうちの厳密に1つ」等のそうでないことが明確に示される用語のみ、又は特許請求の範囲で使用される場合、「~からなる」が、多数の要素又は要素のリストのうちの厳密に1つの要素を含むことを指す。一般に、本明細書で使用される「又は」という用語は、「いずれか」、「~のうちの1つ」、「~のうちの1つのみ」、又は「~のうちの厳密に1つ」等の排他性の用語が先行する場合、排他的な代替物(すなわち、「一方又は他方であるが、両方ではない」)を示すものとしてのみ解釈されるものとする。特許請求の範囲で使用される場合、「~から本質的になる」は、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、1つ以上の要素のリストに関する「少なくとも1つ」という語句は、要素のリスト内の要素のうちのいずれか1つ以上から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも1つを含むとは限らず、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しないと理解されたい。この定義はまた、「少なくとも1つの」という語句が言及する要素のリスト内で具体的に特定された要素に関連するか関連しないかにかかわらず、それらの具体的に特定された要素以外の要素が、任意選択的に存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的な例として、「A及びBのうちの少なくとも1つ」(又は、等価的に、「A又はBのうちの少なくとも1つ」、又は、等価的に「A及び/又はBのうちの少なくとも1つ」)は、一実施形態において、Bが存在しない、任意選択的に1つより多くを含む、少なくとも1つのA(任意選択的に、B以外の要素を含む)、別の実施形態において、Aが存在しない、任意選択的に1つより多くを含む、少なくとも1つのB(任意選択的に、A以外の要素を含む)、更に別の実施形態において、任意選択的に1つより多くを含む、少なくとも1つのA、及び任意選択的に1つより多くを含む、少なくとも1つのB(任意選択的に、他の要素を含む)等を指すことができる。
また、そうでないことが明確に示されていない限り、1つより多くのステップ又は行為を含む本明細書に記載される任意の方法において、その方法のステップ又は行為の順序は、その方法のステップ又は行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことを理解されたい。
Claims (40)
- 対象の眼又は皮膚の炎症を軽減する方法であって、
前記対象の前記眼又は皮膚に、ナノ粒子コアと、脂質を含むシェルと、を含む合成ナノ粒子であって、前記シェルが、前記ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、合成ナノ粒子を投与することを含み、
前記合成ナノ粒子が、前記眼又は皮膚の炎症を軽減するのに有効な量で投与される、方法。 - 前記合成ナノ粒子が、抗炎症分子を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗炎症分子が、ビタミンD3である、請求項2に記載の方法。
- 前記抗炎症分子が、前記合成ナノ粒子の前記コア及び/又は前記合成ナノ粒子の前記シェルと会合している、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記抗炎症分子が、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって前記合成ナノ粒子に結合している、請求項2~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、10~100個の抗炎症分子を含み、任意選択的に、前記ナノ粒子が、約40個の抗炎症分子を含む、請求項2~5のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の眼又は皮膚に抗炎症分子を送達する方法であって、
前記対象の前記眼又は皮膚に、ナノ粒子コアと、脂質を含むシェルと、を含む合成ナノ粒子であって、前記シェルが、前記ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、合成ナノ粒子を投与することを含み、
前記合成ナノ粒子が、抗炎症分子を更に含む、方法。 - 前記抗炎症分子が、ビタミンD3である、請求項7に記載の方法。
- 前記抗炎症分子が、前記合成ナノ粒子の前記コア及び/又は前記合成ナノ粒子の前記シェルと会合している、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記抗炎症分子が、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって前記合成ナノ粒子に結合している、請求項7~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、10~100個の抗炎症分子を含み、任意選択的に、前記ナノ粒子が、約40個の抗炎症分子を含む、請求項7~10のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の眼又は皮膚の炎症を軽減する方法であって、
前記対象の前記眼又は皮膚に、(a)ナノ粒子コアと、脂質を含むシェルと、を含む合成ナノ粒子であって、前記シェルが、前記ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、合成ナノ粒子と、(b)抗炎症分子と、を含む、抗炎症製剤を投与することを含み、
前記抗炎症製剤が、前記眼又は皮膚の炎症を軽減するのに有効な量で投与される、方法。 - 前記抗炎症分子が、ビタミンD3である、請求項12に記載の方法。
- 前記投与するステップが、局所投与、眼内投与、又は皮内投与を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、ベースライン測定値と比較して、前記眼又は皮膚における少なくとも1つの炎症性遺伝子の発現の低下をもたらす、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの炎症性遺伝子が、Acta2、Enos、Il1a、Inos、Tgfb、Il12r、Pdgfb、Vegfa、Cox2、Il1b、Il6、Mmp12、Mmp9、及びCcl2からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記ベースライン測定値が、前記投与するステップの前の前記眼若しくは皮膚の発現レベル、又は未処置の眼若しくは皮膚の発現レベルである、請求項15又は16に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、炎症性疾患又は障害を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性疾患又は障害が、角膜の炎症、角膜の再生、眼の炎症、加齢による皮膚状態の悪化、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び眼表面疾患からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記眼表面疾患が、化学的及び熱的損傷、長期のコンタクトレンズ着用、重度の慢性酒さ、スティーブンス・ジョンソン症候群、アトピー性角結膜炎、細菌性角膜炎、並びに移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記方法が、前記合成ナノ粒子又は抗炎症製剤を、少なくとも1日1回、少なくとも1週間に1回、又は少なくとも1ヶ月に1回投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記合成ナノ粒子又は抗炎症製剤を1日2回、3日間投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コアが、無機コアであり、任意選択的に、前記無機コアが、金(Au)から構成される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記合成ナノ粒子が、タンパク質を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アポリポタンパク質であり、任意選択的に、前記アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-II、又はアポリポタンパク質Eである、請求項25に記載の方法。
- 前記合成ナノ粒子が、コレステロールを更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シェルが、脂質単層又は脂質二重層を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質二重層の少なくとも一部が、前記ナノ粒子コアに共有結合している、請求項28に記載の方法。
- 前記ナノ粒子コアが、
(i)約500ナノメートル(nm)以下、約250ナノメートル(nm)以下、約100ナノメートル(nm)以下、約75ナノメートル(nm)以下、約50ナノメートル(nm)以下、約30ナノメートル(nm)以下、約15ナノメートル(nm)以下、約10ナノメートル(nm)以下、約5ナノメートル(nm)以下、約3ナノメートル(nm)以下の最大断面寸法を有するか、又は
(ii)約5~30nm、5~20nm、5~15nm、5~10nm、8~13nm、8~12nm、若しくは10nmの直径を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ナノ粒子コアが、約1:1超、3:1超、又は5:1超のアスペクト比を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シェルの前記脂質が、リン脂質である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン脂質が、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(16:0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(18:0 PE)、スフィンゴミエリン、1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DOTAP)、又はそれらの組み合わせを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記コアが、有機コアである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、DNA分子を更に含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機コアが、疎水性リン脂質コンジュゲート骨格を含み、任意選択的に、前記疎水性リン脂質コンジュゲート骨格が、PL4である、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記有機コアが、両親媒性DNA結合小分子-リン脂質コンジュゲート(DNA-PL4)を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ナノ粒子コアと、前記ナノ粒子コアを取り囲み、かつそれに結合している、脂質を含むシェルと、抗炎症分子と、を含む、合成ナノ粒子。
- 前記抗炎症分子が、ビタミンD3である、請求項38に記載の合成ナノ粒子。
- 前記抗炎症分子が、共有結合、イオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、又はそれらの組み合わせによって前記合成ナノ粒子に結合している、請求項38又は39に記載の合成ナノ粒子。
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