CN117241785A - 脂蛋白模拟纳米颗粒的局部递送 - Google Patents
脂蛋白模拟纳米颗粒的局部递送 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117241785A CN117241785A CN202280030476.2A CN202280030476A CN117241785A CN 117241785 A CN117241785 A CN 117241785A CN 202280030476 A CN202280030476 A CN 202280030476A CN 117241785 A CN117241785 A CN 117241785A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nanoparticle
- inflammatory
- core
- shell
- equal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 title description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 91
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 68
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 65
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 65
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical group C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 65
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 40
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 34
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 30
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims description 27
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims description 27
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 il1b Proteins 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 21
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 20
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims description 13
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 12
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims description 9
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 claims description 7
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 claims description 6
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 claims description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 4
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 4
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims description 3
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 101100396994 Drosophila melanogaster Inos gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150117945 PDGFB gene Proteins 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 3
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 claims description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 claims description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 97
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 97
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 38
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 30
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 30
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 29
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 18
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 210000000299 nuclear matrix Anatomy 0.000 description 10
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 102000008297 Nuclear Matrix-Associated Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010035916 Nuclear Matrix-Associated Proteins Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 4
- 206010072138 Limbal stem cell deficiency Diseases 0.000 description 4
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 4
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 3
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BVSVQXDPZJOCEV-UHFFFAOYSA-N 1-azido-4-[tris(4-azidophenyl)methyl]benzene Chemical compound C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)N=[N+]=[N-])(C=1C=CC(=CC=1)N=[N+]=[N-])C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 BVSVQXDPZJOCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 2
- 108010061118 Apolipoprotein A-V Proteins 0.000 description 2
- 102000011936 Apolipoprotein A-V Human genes 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 108010076807 Apolipoprotein C-I Proteins 0.000 description 2
- 102000011772 Apolipoprotein C-I Human genes 0.000 description 2
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 2
- 108010056301 Apolipoprotein C-III Proteins 0.000 description 2
- 102000030169 Apolipoprotein C-III Human genes 0.000 description 2
- 102000013933 Apolipoproteins D Human genes 0.000 description 2
- 108010025614 Apolipoproteins D Proteins 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101150097648 Il1a gene Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N acetyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)=O VUBTYKDZOQNADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 2
- 108010073614 apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 125000000885 organic scaffold group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 125000003011 styrenyl group Chemical class [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical class ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027518 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUPHOULIZUERAE-UHFFFAOYSA-N 3-(oxolan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCO1 WUPHOULIZUERAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000861278 Homo sapiens 1,25-dihydroxyvitamin D(3) 24-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101000875401 Homo sapiens Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000855326 Homo sapiens Vitamin D 25-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 229910000673 Indium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- GPXJNWSHGFTCBW-UHFFFAOYSA-N Indium phosphide Chemical compound [In]#P GPXJNWSHGFTCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091005487 SCARB1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100037118 Scavenger receptor class B member 1 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 102100036325 Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026523 Vitamin D 25-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052980 cadmium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+);selenium(2-) Chemical compound [Se-2].[Cd+2] UHYPYGJEEGLRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000937 calcitriol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002575 chemical warfare agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000022743 cholesterol storage Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- RPQDHPTXJYYUPQ-UHFFFAOYSA-N indium arsenide Chemical compound [In]#[As] RPQDHPTXJYYUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QVDTXNVYSHVCGW-ONEGZZNKSA-N isopentenol Chemical class CC(C)\C=C\O QVDTXNVYSHVCGW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002070 nanowire Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012174 single-cell RNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000603 stem cell niche Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000005127 stratified epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- CWYUPVIHIIRPGA-UHFFFAOYSA-N triacontyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(O)=O CWYUPVIHIIRPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
- A61K47/6909—Micelles formed by phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6917—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a lipoprotein vesicle, e.g. HDL or LDL proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本文公开了包含合成纳米颗粒的组合物及其用于减少眼睛和/或皮肤炎症的使用方法。
Description
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2021年3月12日提交的美国临时申请序列号63/160,713的权益,其全部公开内容在此引入作为参考。
背景技术
维生素D3的活性形式(1,25-二羟基维生素D3)是眼睛和皮肤炎症的有效抑制剂。例如,维生素D3的局部施用减少了免疫细胞的角膜浸润,减少了角膜新血管形成,并且减少了角膜中的促炎细胞因子。此外,维生素D3的局部递送广泛用于治疗牛皮癣。在皮肤中,已知维生素D3诱导胸腺基质淋巴细胞生成素和抗菌肽(cathelicidin),它们分别是Th2免疫和先天免疫的有效调节剂。维生素D3介导的这些因子的诱导导致IL-1α、IL-1β、TNF-α和其它促炎细胞因子的抑制,其最终改善牛皮癣病状。然而,目前大多数维生素D3制剂缺乏复杂的载体,这是有问题的,因为维生素D3通常通过脂蛋白和其它脂肪载体在体内转运。因此,提供了用于递送维生素D3和相关抗炎分子的新方法和组合物。
发明内容
本公开至少部分地基于用于通过施用合成纳米颗粒(例如,高密度脂蛋白纳米颗粒(HDL-NP))来减少受试者的眼睛或皮肤炎症的组合物、试剂盒和方法。
因此,本公开的一些方面提供了一种减少受试者的眼睛或皮肤炎症的方法。在一些实施例中,一种减少受试者的眼睛或皮肤炎症的方法包含向受试者的眼睛或皮肤施用合成纳米颗粒,该合成纳米颗粒包含纳米颗粒核和包含脂质的壳,其中该壳包围并且附接至纳米颗粒核,其中该合成纳米颗粒以有效量施用以减少眼睛或皮肤炎症。
在一些实施例中,合成纳米颗粒进一步包含抗炎分子。在一些实施例中,该抗炎分子是维生素D3。在一些实施例中,抗炎分子与合成纳米颗粒的核和/或合成纳米颗粒的壳缔合。在一些实施例中,抗炎分子经由共价键、离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至合成纳米颗粒。在一些实施例中,纳米颗粒包含10至100个抗炎分子,任选地其中纳米颗粒包含约40个抗炎分子。
本公开的一些方面提供了一种将抗炎分子递送至受试者的眼睛或皮肤的方法。在一些实施例中,将抗炎分子递送至受试者的眼睛或皮肤的方法包含向受试者的眼睛或皮肤施用合成纳米颗粒,该合成纳米颗粒包含纳米颗粒核和包含脂质的壳,其中该壳包围并且附接至纳米颗粒核,其中该合成纳米颗粒进一步包含抗炎分子。
在一些实施例中,该抗炎分子是维生素D3。在一些实施例中,抗炎分子与合成纳米颗粒的核和/或合成纳米颗粒的壳缔合。在一些实施例中,抗炎分子经由共价键、离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至合成纳米颗粒。在一些实施例中,纳米颗粒包含10至100个抗炎分子,任选地其中纳米颗粒包含约40个抗炎分子。
本公开的一些方面提供了一种减少受试者的眼睛或皮肤炎症的方法,该方法包含向受试者的眼睛或皮肤施用抗炎制剂,该抗炎制剂包含(a)合成纳米颗粒,该合成纳米颗粒包含纳米颗粒核和包含脂质的壳,其中该壳包围并且附接至纳米颗粒核,和(b)抗炎分子;其中该抗炎制剂以有效量施用以减少眼睛或皮肤炎症。
在一些实施例中,该抗炎分子是维生素D3。
在一些实施例中,施用步骤包含局部施用、眼内施用或皮内施用。
在一些实施例中,该方法导致至少一种炎性基因在眼睛或皮肤中的表达相对于基线测量降低。在一些实施例中,该至少一种炎性基因选自由以下组成的组:Acta2、Enos、Il1a、Inos、Tgfb、Il12r、Pdgfb、Vegfa、Cox2、Il1b、Il6、Mmp12、Mmp9和Ccl2。在一些实施例中,基线测量是施用步骤之前眼睛或皮肤的表达水平,或未治疗的眼睛或皮肤的表达水平。
在一些实施例中,该受试者是人受试者。在一些实施例中,该受试者患有炎性疾病或病症。在一些实施例中,炎性疾病或病症选自由以下组成的组:角膜炎症、角膜再生、眼部炎症、年龄相关的皮肤退化、牛皮癣、特应性皮炎和眼表疾病。在一些实施例中,眼表疾病选自由以下组成的组:化学和热损伤、长期佩戴隐形眼睛、严重慢性酒渣鼻、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、特应性角膜结膜炎、细菌性角膜炎和移植物抗宿主病。
在一些实施例中,该方法包含每天至少一次、每周至少一次或每月至少一次施用合成纳米颗粒或抗炎制剂。在一些实施例中,该方法包含每天两次施用合成纳米颗粒或抗炎制剂,持续三天。
本公开的一些方面提供了一种合成纳米颗粒,其包含纳米颗粒核、包围并且附接至该纳米颗粒核的包含脂质的壳,以及抗炎分子。在一些实施例中,该抗炎分子是维生素D3。在一些实施例中,抗炎分子经由共价键、离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至合成纳米颗粒。
在一些实施例中,该核是无机核,任选地其中无机核包含金(Au)。
在一些实施例中,该合成纳米颗粒进一步包含蛋白质。在一些实施例中,该蛋白质是载脂蛋白,任选地其中该载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E。在一些实施例中,该合成纳米颗粒进一步包含胆固醇。
在一些实施例中,壳包含脂质单层或脂质双层。在一些实施例中,脂质双层的至少一部分与纳米颗粒核共价结合。
在一些实施例中,该纳米颗粒核:(i)具有小于或等于约500纳米(nm)、小于或等于约250纳米(nm)、小于或等于约100纳米(nm)、小于或等于约75纳米(nm)、小于或等于约50纳米(nm)、小于或等于约30纳米(nm)、小于或等于约15纳米(nm)、小于或等于约10纳米(nm)、小于或等于约5纳米(nm)、小于或等于约3纳米(nm)的最大横截面尺寸;或(ii)具有约5至30nm、5至20nm、5至15nm、5至10nm、8至13nm、8至12nm或10nm的直径。
在一些实施例中,纳米颗粒核具有大于约1:1、3:1或5:1的纵横比。
在一些实施例中,壳的脂质是磷脂。在一些实施例中,磷脂包含1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷酸乙醇胺(16:0PE)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸乙醇胺(18:0PE)、鞘磷脂、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)或其组合。
在一些实施例中,该核是有机核。
在一些实施例中,该纳米颗粒进一步包含DNA分子。在一些实施例中,有机核包含疏水性磷脂缀合支架,任选地其中疏水性磷脂缀合支架是PL4。在一些实施例中,有机核包含两亲性DNA连接的小分子-磷脂缀合物(DNA-PL4)。
在以下描述中阐述本发明的一个或多个实施例的细节。本发明的其它特征或优点将从下面的附图和几个实施例的详细描述以及从所附权利要求中变得明显。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并且被包括以进一步展示本公开的某些方面,通过参考这些附图中的一个或多个并且结合本文所呈现的具体实施例的详细描述可以更好地理解这些方面。为了清楚起见,可能不是每个部件都在每个附图中标记。应当理解,附图中绘示的数据决不限制本公开的范围。在附图中:
图1提供了使用无机核支架合成合成高密度脂蛋白纳米颗粒(HDL NP)的示意图。HDL NP是使用5nm直径的柠檬酸盐稳定的金纳米颗粒支架和磷脂层制成的,所述金纳米颗粒支架用apoA-I进行表面官能化。
图2A至2B提供了示出HDL NP对小鼠角膜上皮的伤口愈合的治疗效果的图像。在用HDL NP或对照处理的DIO小鼠角膜的角膜图像(图2A)和上皮角膜伤口闭合百分比(图2B)。绿色荧光代表角膜伤口。N=8。*p<0.05。
图3A至3D证明HDL NP处理减少了碱烧伤后的炎症。在碱烧伤30秒后,用HDL NP、对照NP或PBS(局部)处理小鼠。(图3A)代表性图像。(图3B)。混浊度的程度。(图3C至3D)。烧伤后7天的H&E。N=8。
图4证明HDL NP具有抗炎活性。将浸泡在NaOH(1m)中的滤纸(1mm)置于6周龄WT小鼠的角膜表面上30秒,然后用PBS充分洗涤。每天用HDL NP、对照NP(惰性AuNP核,用聚乙二醇(PEG)钝化)或PBS局部处理角膜7天。在损伤后第1、3和7天(N=8),解剖整个角膜组织并且分离总RNA用于炎症相关基因的RT-qPCR。*p<0.05。进行了非成对t检验。
图5提供了使用有机(PL4和DNA-PL4)核支架的生物工程化合成有机核HDL NP(ocHDL NP)的示意图。有机四面体磷脂(PL4)或具有生物可编程DNA“臂”的PL4(DNA-PL4)用作ocHDL NP的支架。使用有机支架制成的ocHDL NP的合成与使用AuNP制成的ocHDL NP类似地进行。
图6提供了HDL NP滴眼液的示意图。
图7A提供了维生素D3(骨化三醇)的标准曲线图。
图7B至7C提供了示出维生素D3(骨化三醇)以PL4核与骨化三醇(1:300、1:100和1:50的PL4:骨化三醇)和Au核HDL NP与骨化三醇(1:100)的不同比率载入oc-HDL-NP的图。
图8A至8D提供了示出局部施用负载有维生素D3的HDL-NP减少化学损伤(氮芥)后的角膜炎症的图。通过RT-PCR评估炎症标记物(图8A至8C),并且获得临床评分(图8D)。
图9提供了示出本公开的负载有骨化三醇的HDL-NP能够以相对于单独的骨化三醇提高的速率向人角膜上皮细胞(HCEC)递送骨化三醇的图。
图10A至10C提供了示出局部施用负载有维生素D3的HDL-NP减少化学损伤(氮芥)后的皮肤炎症的图。处理后皮肤厚度的百分比变化(图10A至10B)和通过RT-PCR评估的炎症标记物(图10C)证明本公开的负载有骨化三醇的HDL-NP能够减少炎症。
具体实施方式
本发明涉及高密度脂质纳米颗粒(HDL NP)(也称为合成纳米颗粒)和/或包含抗炎分子(例如,维生素D3)的HDL NP,其用于减少受试者(例如,患有引起炎症或以其他方式与眼睛或皮肤炎症相关联的疾病或病症的受试者)的眼睛或皮肤炎症。
维生素D3是脂溶性维生素,其促进骨健康并且维持钙稳态。另外,维生素D3在眼睛和皮肤中发挥重要作用,在眼睛和皮肤中,维生素D3已示出减缓炎症和减轻老化的皮肤病学效应。因此,将维生素D3有效局部递送至眼睛和皮肤细胞可以预防或减缓角膜疾病的进展和年龄相关的皮肤表型,包括皮肤变薄和炎症失调。脂蛋白模拟纳米颗粒(例如,本文所描述的合成纳米颗粒)在眼睛和皮肤中都表现出有效的抗炎特性。因此,在一些实施例中,纳米颗粒可以用作单一疗法用于治疗眼睛或皮肤炎症(例如减少炎症);2)作为递送剂将维生素D3递送至眼睛或皮肤;或3)与维生素D3共同施用以对眼睛和皮肤具有协同抗炎作用。
此外,脂蛋白模拟纳米颗粒(例如,本文所描述的合成纳米颗粒)还对眼睛和皮肤发挥抗炎和促再生作用。例如,高密度脂蛋白模拟物加速角膜上皮再生和伤口愈合。如本文所描述的纳米颗粒在治疗炎症(例如,碱烧伤诱导的角膜炎症)中也是有效的。
此外,本文所描述的HDL-NP表现出有价值的治疗特性,诸如:(i)具有与天然HDL的物理和化学特征极为相似的表面化学性质;(ii)载脂蛋白诸如apoA-I的存在;(iii)以高亲和力结合SR-B1的能力;(iv)在体外或体内对健康细胞缺乏毒性;(v)能够被化学工程化以显示几乎任何所需的表面或核组成。本文所描述的NP也是(i)高度稳定的;(ii)产生最小不良副作用;(iii)具有组织再生能力;和(iv)抗炎特性。这些特征赋予HDL NP具有极大的翻译潜力并且例示出纳米颗粒在药物中可以具有的影响。具体地,HDL NP滴眼液应有效治疗干眼或泪腺功能不全,其根本病因是炎症。由于持续性炎症导致的干细胞龛破坏被认为是角膜缘干细胞缺乏的根本原因,HDL NP滴眼液应有助于调节和/或避免角膜缘干细胞缺乏(LSCD)。氮和硫芥(NM和SM)是用作化学战剂的破坏性化合物。最近,已经示出维生素D3治疗保护免于SM毒性并且预防SM诱导的死亡。眼睛是身体最易受芥末暴露影响的部分,特别是SM。暴露后,引发严重且广泛的炎症,这也可以导致模拟LSCD的表型。在一些实施例中,将HDL NP和/或包含抗炎分子(例如,维生素D3)的HDL NP递送至眼睛在治疗角膜芥子角膜病(CMK)中是有效的。在一些实施例中,将HDL NP和/或包含抗炎分子(例如,维生素D3)的HDLNP递送至眼睛在治疗角膜芥子角膜病(CMK)中是有效的,而没有与甾体治疗相关联的副作用。超过70%的糖尿病患者发生角膜病变,部分表现为持续性上皮缺损和复发性糜烂。因此,HDL NP和/或包含抗炎分子(例如维生素D3)的HDL NP在糖尿病患者中可以是预防有效的。最后,HDL NP和/或包含抗炎分子(例如维生素D3)的HDL NP有效治疗多种眼表疾病,诸如化学和热损伤、长期佩戴隐形眼睛、严重慢性酒渣鼻、史蒂文斯-约翰逊综合征、特应性角膜结膜炎、细菌性角膜炎和移植物抗宿主病。
如本文所用,术语“HDL-样”、“HDL-模拟”和“HDL模拟物”可互换使用以指本公开的合成HDL-NP。在一些实施例中,HDL-NP是高密度脂蛋白颗粒的模拟物。因此,在一些实施例中,作为高密度脂蛋白颗粒的模拟物的HDL-NP不需要高密度脂蛋白的存在。
在一些实施例中,本发明的HDL NP结合成熟HDL的受体,清道夫受体B1型(SR-B1),也称为SCARB1,其在本文中可互换使用(富含胆固醇的高密度脂蛋白(HDL)的高亲和力受体),并且通过防止胆固醇酯从天然HDL中内化和游离胆固醇从细胞中流出而使恶性细胞缺乏胆固醇。
合成纳米颗粒
在本公开的一些实施例中,通过施用(例如,局部施用)如本文所描述的合成纳米颗粒来减少受试者的眼睛或皮肤炎症。在一些实施例中,合成纳米颗粒包含纳米颗粒核;壳,该壳包含脂质层,包围并且附接至该纳米颗粒核。在一些实施例中,合成纳米颗粒进一步包含与壳缔合的蛋白质。用于本目的的合成纳米颗粒的实例描述如下。
本文描述了可以用于该方法中的合成纳米颗粒的实例。该结构(例如,合成纳米颗粒、HDL NP)具有核和包围核的壳。在核为纳米颗粒的实施例中,该核包括表面,一种或多种组分可以任选地附接至该表面。例如,在一些情况下,核是被壳包围的纳米颗粒,该壳包括内表面和外表面。壳可以至少部分地由一种或多种组分形成,诸如多种脂质,其可以任选地彼此缔合和/或与核的表面缔合。例如,组分可以通过共价附接至核、物理吸附、化学吸附或通过离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至核而与核缔合。在一个具体的实施例中,核包括金纳米颗粒,并且壳通过金-硫醇键与核附接。
在一些实施例中,本公开的HDL NP使用脂质缀合的有机核支架模拟HDL物质。核设计主题约束和定向磷脂几何形状以促进软核纳米颗粒的组装,在一些实施例中,该软核纳米颗粒的直径为大约10nm并且在其大小、形状、表面化学、组成和蛋白质二级结构方面类似于人HDL。HDL-样纳米颗粒在大小(约10nm)、表面化学(-20mV的ζ电位)和HDL蛋白质二级结构方面模拟天然HDL的结构,如通过圆二色性确定。合成的HDL-NP已证明有希望作为心血管疾病和癌症以及其它适应症的疗法。
在一些实施例中,使用脂质缀合的核支架(HDL NP)合成HDL模拟纳米颗粒以两步法完成:首先,合成并且纯化核支架;其次,经由核支架、游离磷脂和HDL-定义蛋白、载脂蛋白A1(apo-A1)的超分子组装制造颗粒。理论上多种脂质缀合的有机核可以用于颗粒组装。在本文中,使用称为PL4的四面体小分子-磷脂杂合体成功地制造颗粒。
在一些实施例中,使用无铜点击化学合成使用高疏水性小分子-磷脂缀合物(PL4)的有机支架。具体地,将携带环张力炔烃的首基修饰的磷脂、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷酸乙烷-乙醇胺-N-二苯并环辛基,点击偶联至四(4-叠氮基苯基)甲烷上,该四(4-叠氮基苯基)甲烷是具有四个末端叠氮化物的小分子(SM-Az4)(图1B至1C)。如本文所用,术语“HDL-样”、“HDL-模拟”和“HDL模拟物”可互换使用以指本公开的合成HDL-NP。
在一些方面,本公开涉及高密度脂蛋白纳米颗粒(HDL-NP),其包含:(a)有机核(核);(b)包围并且附接至该核的壳,其中该核包含疏水性磷脂缀合支架(PL4);和(c)与有机核或壳中的一个或多个缔合的抗炎分子。
在一些实施例中,该HDL-NP进一步包含载脂蛋白。在一些实施例中,载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E。在一些实施例中,载脂蛋白是载脂蛋白A-I(Apo-I)。
壳可以至少部分地由一种或多种组分形成,诸如多种脂质,其可以任选地彼此缔合和/或与有机核的表面缔合。例如,组分(例如壳、脂质壳)可以通过共价或非共价附接至有机核、物理吸附、化学吸附或通过离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至有机核而与有机核缔合。在一些实施例中,壳非共价附接至有机核。在一些实施例中,壳通过疏水性相互作用附接至有机核。
在一些实施例中,抗炎分子与有机核缔合(例如,通过本文所描述的任何手段)。在一些实施例中,抗炎分子与壳缔合(例如,通过本文所描述的任何手段)。在一些实施例中,抗炎分子与有机核和壳缔合(例如,通过本文所描述的任何手段)。在一些实施例中,如本文别处所描述的,HDL-NP包含载脂蛋白,在一些此类实施例中,抗炎分子与载脂蛋白缔合。在一些实施例中,抗炎分子与有机核和载脂蛋白缔合。在一些实施例中,抗炎分子与有机壳和载脂蛋白缔合。在一些实施例中,抗炎分子与有机核、壳和载脂蛋白缔合。在一些实施例中,如本文别处所描述的,HDL-NP包含附加组分,在一些此类实施例中,抗炎分子与任何附加组分缔合。在一些实施例中,抗炎分子与壳的外层缔合。在一些实施例中,抗炎分子与壳的内层缔合。在一些实施例中,附接是通过疏水性相互作用。在一些实施例中,附接是非共价附接。
也可以使用不含磷的脂质,诸如硬脂胺、十二烷基胺、乙酰基棕榈酸酯和脂肪酸酰胺。在其它实施例中,其它脂质诸如脂肪、油、蜡、胆固醇、甾醇、脂溶性维生素(例如,维生素A、D、E和K)、甘油酯(例如,甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯)可以用于形成本文所描述的结构的部分。
本文所描述的结构的一部分诸如纳米颗粒的壳或表面可以任选地包括一个或多个烷基基团,例如含烷烃、烯烃或炔烃的物质,其任选地赋予结构疏水性。“烷基”基团是指饱和脂族基团,包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。烷基基团可以具有各种碳数,例如在C2和C40之间,并且在一些实施例中可以大于C5、C10、C15、C20、C25、C30或C35。在一些实施例中,直链或支链烷基在其主链中可以具有30个或更少碳原子,并且在一些情况下,20个或更少碳原子。在一些实施例中,直链或支链烷基在其主链中可以具有12个或更少的碳原子(例如,对于直链为C1至C12、对于支链为C3至C12)、6个或更少,或4个或更少。同样,环烷基可以在其环结构中具有3至10个碳原子,或在环结构中具有5、6或7个碳。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基、环己基等。
在一些实施例中,本公开的HDL-NP进一步包含载脂蛋白。载脂蛋白可以是载脂蛋白A(例如,apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo A-V)、载脂蛋白B(例如,apo B48和apoB100)、载脂蛋白C(例如,apo C-I、apo C-II、apo C-III和apo C-IV)和载脂蛋白D、E和H。附加地或替代地,本文所描述的结构可以包括载脂蛋白的一种或多种肽类似物,诸如以上所描述的一种。当然,其它蛋白质(例如,非载脂蛋白)也可以包括在本文所描述的纳米颗粒中。在一些实施例中,载脂蛋白是载脂蛋白A-I。
在一些实施例中,HDL-NP具有有机核支架。本文所用的有机核支架是指非金属材料软核,其具有足以组织和保持脂质层为稳定形状的3维结构和电荷。在一些实施例中,该形状是球形的。“球形”形状或结构在本文中是指具有圆形或球样结构的结构。该结构不需要是完美的圆形或精确的球形,而是近似的球形形状。
在一些实施例中,有机核支架包含疏水性小分子-磷脂缀合物(PL4)。疏水性小分子-磷脂缀合物包含能够与磷脂连接的任何小分子。在一些实施例中,小分子是四(4-叠氮基苯基)甲烷。
在一些实施例中,磷脂可以是首基修饰的磷脂。在一些实施例中,首基修饰的磷脂包含环张力炔烃、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷酸乙烷-乙醇胺-N-二苯并环辛基。
在其它实施例中,有机核支架包含两亲性DNA连接的小分子-磷脂缀合物(DNA-PL4)。DNA(或任何其它核酸,包括修饰的和天然存在的核酸)提供磷脂和小分子之间的独特连接。使用DNA是有利的,因为通过改变DNA链的长度可以容易地控制DNA的大小和由此的核。在一些实施例中,DNA长度为5至50个核苷酸。在其它实施例中,DNA长度为5至45、5至40、5至35、5至30、5至25、5至20、5至17、5至16、5至15、5至14、5至13、5至12、5至11、5至10、5至9、5至8、5至7、6至45、6至40、6至35、6至30、6至25、6至20、6至17、6至16、6至15、6至14、6至13、6至12、6至11、6至10、6至9、6至8、6至7、7至45、7至40、7至35、7至30、7至25、7至20、7至17、7至16、7至15、7至14、7至13、7至12、7至11、7至10、7至9、7至8、8至45、8至40、8至35、8至30、8至25、8至20、8至17、8至16、8至15、8至14、8至13、8至12、8至11、8至10、8至9、9至45、9至40、9至35、9至30、9至25、9至20、9至17、9至16、9至15、9至14、9至13、9至12、9至11或9至10个核苷酸。
在一些实施例中,DNA是双链寡核苷酸。在一些实施例中,DNA是长度为8至15个核苷酸的双链寡核苷酸。在一些实施例中,DNA是长度为9个核苷酸的双链寡核苷酸。
在一些实施例中,双链DNA的第一单链与磷脂连接并且形成ssDNA-磷脂缀合物(ssDNA-PL)。在一些实施例中,与双链DNA的第一链互补的双链DNA的第二链与小分子连接。在一些实施例中,小分子是四面体小分子,并且与DNA连接的小分子形成四面体小分子-DNA杂合体(SMDH4)。在一些实施例中,SMDH4通过DNA互补单链之间的氢键与ssDNA-PL连接。
任选地,组分可以彼此交联。壳的组分的交联可以例如允许控制物质转运到壳中,或在壳外部的区域和壳内部的区域之间转运。例如,相对高的交联量可以允许某些小但不是大的分子进入或通过壳,而相对低或没有交联可以允许较大的分子进入或通过壳。附加地,形成壳的组分可以是单层或多层的形式,其也可以促进或阻止分子的转运或螯合。在一个示范性实施例中,壳包括脂质双层,如本文所描述的,该脂质双层被布置成螯合胆固醇和/或控制胆固醇流出细胞。
应当理解,包围核的壳不需要完全包围核,尽管此类实施例是可能的。例如,壳可以包围核的表面积的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少99%。在一些情况下,壳基本上包围核。在其它情况下,壳完全包围核。在一些情况下,壳的组分可以均匀地分布在核的表面上,并且在其它情况下不均匀地分布。例如,壳可以包括在一些情况下不包括任何材料的部分(例如,孔)。如果需要,可以将壳设计成允许某些分子和组分渗透和/或转运到壳中或壳外,但可以防止其它分子和组分渗透和/或转运到壳中或壳外。某些分子渗透和/或转运到壳中和/或穿过壳的能力可以取决于例如形成壳的组分的堆积密度和形成壳的组分的化学和物理特性。如本文所描述的,在一些实施例中,壳可以包括一层材料或多层材料。
在某些实施例中,合成纳米颗粒可以进一步包括一种或多种试剂,诸如抗炎分子(例如,维生素D3)。在一些实施例中,抗炎分子是维生素D3、维生素D衍生物或相关化合物、维生素D前体或骨化三醇。在一些实施例中,抗炎分子是任何小分子。在一些实施例中,抗炎分子是蛋白质。在一些实施例中,抗炎分子是核酸。在一些实施例中,抗炎分子是非甾体抗炎药(NSAID)(例如,阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))、抗白三烯药(antileukotrine)(例如,花生四烯酸5-脂氧合酶、半胱氨酰白三烯受体)或免疫选择性抗炎衍生物。该试剂可以是诊断剂(其也可以称为造影剂)、治疗剂,或诊断剂和治疗剂两者。在某些实施例中,诊断剂是示踪剂脂质。示踪剂脂质可以包含发色团、生物素亚基,或发色团和生物素亚基两者。合成纳米颗粒(例如HDL NP)也可以用其它类型的货物诸如核酸官能化。在某些实施例中,治疗剂可以是核酸、抗病毒剂、抗神经毒剂(antineurologicalagent)或抗风湿剂。
一种或多种试剂可以与核、壳或两者缔合;例如,它们可以与核的表面、壳的内表面、壳的外表面缔合,和/或嵌入壳中。例如,一种或多种试剂可以通过共价键、物理吸附、化学吸附或通过离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接而与核、壳或二者缔合。
在一些情况下,合成纳米颗粒是具有胆固醇结合常数Kd的合成胆固醇结合纳米颗粒。在一些实施例中,Kd小于或等于约100μM、小于或等于约10μM、小于或等于约1μM、小于或等于约0.1μM、小于或等于约10nM、小于或等于约7nM、小于或等于约5nM、小于或等于约2nM、小于或等于约1nM、小于或等于约0.1nM、小于或等于约10pM、小于或等于约1pM、小于或等于约0.1pM、小于或等于约10fM,或小于或等于约1fM。确定螯合的胆固醇的量和结合常数的方法是本领域已知的。
纳米颗粒的核可以具有任何合适的形状和/或大小。例如,核可以是基本上球形的、非球形的、椭圆形的、棒状的、锥形的、立方体状的、盘状的、线状的或不规则形状的。在本发明的优选实施例中,核的直径小于或等于约5nm。核(例如纳米颗粒核或中空核)可以具有例如小于或等于约500nm、小于或等于约250nm、小于或等于约100nm、小于或等于约75nm、小于或等于约50nm、小于或等于约40nm、小于或等于约35nm、小于或等于约30nm、小于或等于约25nm、小于或等于约20nm、小于或等于约15nm、小于或等于约10nm、小于或等于约5nm、小于或等于约4nm、小于或等于约3nm、小于或等于约2nm,或小于或等于约1nm的最大横截面尺寸(或有时最小横截面尺寸或直径)。在一些情况下,核具有大于约1:1、大于3:1或大于5:1的纵横比。如本文所用,“纵横比”是指长度与宽度的比率,其中长度和宽度彼此垂直地测量,并且长度是指最长的线性测量尺寸。
在核包括纳米颗粒核的实施例中,纳米颗粒核可以由任何合适的材料形成。在优选实施例中,核由金形成(例如由金(Au)制成)。在一些实施例中,核由合成材料(例如,不是天然存在的或天然存在于身体中的材料)形成。在一个实施例中,纳米颗粒核包含或由无机材料形成。无机材料可以包括例如金属(例如,Ag、Au、Pt、Fe、Cr、Co、Ni、Cu、Zn和其它过渡金属)、半导体(例如,硅、硅化合物和合金、硒化镉、硫化镉、砷化铟和磷化铟)或绝缘体(例如,陶瓷诸如氧化硅)。无机材料可以以任何合适的量存在于核中,例如,至少1重量%、5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、90重量%或99重量%。在一个实施例中,核由100重量%的无机材料形成。在一些情况下,纳米颗粒核可以是量子点、碳纳米管、碳纳米线或碳纳米棒的形式。在一些情况下,纳米颗粒核包含或由非生物来源的材料形成。在一些实施例中,纳米颗粒包括或可以由一种或多种有机材料诸如合成聚合物和/或天然聚合物形成。合成聚合物的实例包括不可降解的聚合物诸如聚甲基丙烯酸酯和可降解的聚合物诸如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物。天然聚合物的实例包括透明质酸、壳聚糖和胶原。
此外,结构的壳可以具有任何合适的厚度。例如,壳的厚度可以是至少10埃、至少0.1nm、至少1nm、至少2nm、至少5nm、至少7nm、至少10nm、至少15nm、至少20nm、至少30nm、至少50nm、至少100nm或至少200nm(例如,从壳的内表面到外表面)。在一些情况下,壳的厚度小于200nm、小于100nm、小于50nm、小于30nm、小于20nm、小于15nm、小于10nm、小于7nm、小于5nm、小于3nm、小于2nm或小于1nm(例如,从壳的内表面到外表面)。此类厚度可以在本文所描述的分子螯合之前或之后确定。
本领域普通技术人员熟悉确定结构和颗粒大小的技术。合适技术的实例包括动态光散射(DLS)(例如,使用马尔文(Malvern)Zetasizer仪器)、透射电子显微镜、扫描电子显微镜、电阻计数和激光衍射。其它合适的技术是本领域普通技术人员已知的。尽管用于确定纳米颗粒大小的许多方法是已知的,但本文所描述的大小(例如,最大或最小横截面尺寸、厚度)是指通过动态光散射测量的大小。
本文所描述的结构的壳可以包含任何合适的材料,诸如疏水性材料、亲水性材料和/或两亲性材料。尽管壳可以包括一种或多种无机材料,诸如以上针对纳米颗粒核所列出的那些,但在许多实施例中,壳包括有机材料,诸如脂质或某些聚合物。在一些实施例中,可以选择壳的组分以促进胆固醇或其它分子的螯合。例如,胆固醇(或其它螯合分子)可以与壳的表面结合或以其它方式缔合,或壳可以包括允许胆固醇被结构内化的组分。胆固醇(或其它螯合分子)也可以嵌入壳中、在形成壳的层内或两层之间。
壳的组分可以是带电的或不带电的,例如,在结构的表面上赋予电荷。在一些实施例中,壳的表面可以具有大于或等于约-75mV、大于或等于约-60mV、大于或等于约-50mV、大于或等于约-40mV、大于或等于约-30mV、大于或等于约-20mV、大于或等于约-10mV、大于或等于约0mV、大于或等于约10mV、大于或等于约20mV、大于或等于约30mV、大于或等于约40mV、大于或等于约50mV、大于或等于约60mV,或大于或等于约75mV的ζ电位。壳的表面可以具有小于或等于约75mV、小于或等于约60mV、小于或等于约50mV、小于或等于约40mV、小于或等于约30mV、小于或等于约20mV、小于或等于约10mV、小于或等于约0mV、小于或等于约-10mV、小于或等于约-20mV、小于或等于约-30mV、小于或等于约-40mV、小于或等于约-50mV、小于或等于约-60mV,或小于或等于约-75mV的ζ电位。其它范围也是可能的。以上参考范围的组合也是可能的(例如,大于或等于约-60mV且小于或等于约-20mV)。如本文所描述的,壳的表面电荷可以通过改变壳的表面化学和组分来定制。
在一组实施例中,本文所描述的结构或其部分,诸如结构的壳,包括一种或多种天然或合成脂质或脂质类似物(即,亲脂性分子)。一种或多种脂质和/或脂质类似物可以形成结构的单层或多层(例如,双层)。在形成多层的一些情况下,天然或合成脂质或脂质类似物相互交叉(例如,在不同层之间)。天然或合成脂质或脂质类似物的非限制性实例包括脂肪酰基、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、糖脂和聚酮化合物(衍生自酮脂酰亚基的缩合),以及甾醇脂质和异戊烯醇脂质(衍生自异戊二烯亚基的缩合)。
在一组具体的实施例中,本文所描述的结构包括一种或多种磷脂。一种或多种磷脂可以包括例如磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、卵磷脂、β,γ-二棕榈酰基-α-卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、N-(2,3-二(9-(Z)-十八烯氧基))-丙-1-基-N,N,N-氯化三甲基铵、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、脑磷脂、心磷脂、脑苷脂、三十二烷基磷酸酯、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、棕榈酰基-油酰基-磷脂酰胆碱、二-硬脂酰基-磷脂酰胆碱、硬脂酰基-棕榈酰基-磷脂酰胆碱、二-棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺、二-硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺、二-肉豆蔻酰-磷脂酰丝氨酸(di-myrstoyl-phosphatidylserine)、二-油酰基-磷脂酰胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-硫代磷酸乙醇及其组合。在一些情况下,结构的壳(例如,双层)包括50至200个天然或合成脂质或脂质类似物(例如,磷脂)。例如,例如取决于结构的大小,壳可以包括小于约500个、小于约400个、小于约300个、小于约200个或小于约100个天然或合成脂质或脂质类似物(例如,磷脂)。
也可以使用不含磷的脂质,诸如硬脂胺、十二烷基胺、乙酰基棕榈酸酯和脂肪酸酰胺。在其它实施例中,其它脂质诸如脂肪、油、蜡、胆固醇、甾醇、脂溶性维生素(例如,维生素A、D、E和K)、甘油酯(例如,甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯)可以用于形成本文所描述的结构的部分。
本文所描述的结构的一部分诸如纳米颗粒的壳或表面可以任选地包括一个或多个烷基基团,例如含烷烃、烯烃或炔烃的物质,其任选地赋予结构疏水性。“烷基”基团是指饱和脂族基团,包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。烷基基团可以具有各种碳数,例如在C2和C40之间,并且在一些实施例中可以大于C5、C10、C15、C20、C25、C30或C35。在一些实施例中,直链或支链烷基在其主链中可以具有30个或更少碳原子,并且在一些情况下,20个或更少碳原子。在一些实施例中,直链或支链烷基在其主链中可以具有12个或更少的碳原子(例如,对于直链为C1至C12、对于支链为C3至C12)、6个或更少,或4个或更少。同样,环烷基可以在其环结构中具有3至10个碳原子,或在环结构中具有5、6或7个碳。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基、环己基等。
烷基基团可以包括任何合适的端基,例如硫醇基团、氨基基团(例如未取代或取代的胺)、酰胺基团、亚胺基团、羧基基团或硫酸基团,其可以例如允许配体直接或经由连接基附接至纳米颗粒核。例如,在使用惰性金属形成纳米颗粒核的情况下,烷基物质可以包括硫醇基团以形成金属-硫醇键。在一些情况下,烷基物质包括至少第二端基。例如,该物质可以与亲水部分诸如聚乙二醇结合。在其它实施例中,第二端基可以是可以共价附接至另一官能团的反应性基团。在一些情况下,第二端基可以参与配体/受体相互作用(例如,生物素/链霉亲和素)。
在一些实施例中,该壳包括聚合物。例如,可以使用两亲性聚合物。聚合物可以是二嵌段共聚物、三嵌段共聚物等,例如,其中一个嵌段是疏水性聚合物,并且另一嵌段是亲水性聚合物。例如,聚合物可以是α-羟基酸(例如乳酸)和聚乙二醇的共聚物。在一些情况下,壳包括疏水性聚合物,诸如可以包括某些丙烯酸树脂、酰胺和酰亚胺、碳酸酯、二烯、酯、醚、碳氟化合物、烯烃、苯乙烯、乙烯醇缩醛、乙烯基和偏二氯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚和酮,以及乙烯基吡啶和乙烯基吡咯烷酮聚合物的聚合物。在其它情况下,壳包括亲水性聚合物,诸如包括某些丙烯酸树脂、胺、醚、苯乙烯、乙烯基酸和乙烯基醇的聚合物。聚合物可以是带电的或不带电的。如本文所提到,可以选择壳的特定组分以赋予结构某些功能。
在壳包含两亲性材料的情况下,该材料可以相对于纳米颗粒核和/或彼此以任何合适的方式布置。例如,两亲性材料可以包括指向核的亲水性基团和远离核延伸的疏水性基团,或者两亲性材料可以包括指向核的疏水性基团和远离核延伸的亲水性基团。也可以形成每种配置的双层。
可以与本文所描述的结构缔合的合适蛋白质的实例是载脂蛋白,诸如载脂蛋白A(例如,apo A-I、apo A-II、apo A-IV和apo A-V)、载脂蛋白B(例如,apo B48和apo B100)、载脂蛋白C(例如,apo C-I、apo C-II、apo C-III和apo C-IV)和载脂蛋白D、E和H。具体地,apo A1、apo A2和apo E促进胆固醇和胆固醇酯转移至肝脏用于代谢,并且可以用于包括在本文所描述的结构中。附加地或替代地,本文所描述的结构可以包括载脂蛋白的一种或多种肽类似物,诸如以上所描述的一种。结构可以包括任何合适数目的,例如,至少1、2、3、4、5、6或10个载脂蛋白或其类似物。在某些实施例中,结构包括1至6个载脂蛋白,类似于天然存在的HDL颗粒。当然,其它蛋白质(例如,非载脂蛋白)也可以包括在本文所描述的结构中。
应当理解,本文所描述的组分,诸如脂质、磷脂、烷基基团、聚合物,蛋白质、多肽、肽、酶、生物活性剂、核酸和以上所描述的用于靶向的物质(其可以是任选的),可以以任何合适的方式与结构缔合,并且与结构的任何合适的部分,例如核、壳或二者,缔合。例如,一种或多种此类组分可以与核的表面、核的内部、壳的内表面、壳的外表面缔合,和/或嵌入壳中。此外,在一些实施例中,此类组分可以用于促进材料(例如,蛋白质、肽、多肽、核酸、营养物)从受试者的一种或多种组分(例如,细胞、组织、器官、颗粒、流体(例如,血液)及其部分)至本文所描述的结构的螯合、交换和/或转运,和/或从该结构至受试者的一种或多种组分的螯合、交换和/或转运。在一些情况下,组分具有允许与来自受试者的一种或多种材料有利相互作用(例如,结合、吸附、转运)的化学和/或物理特性。
组合
在一些实施例中,本文公开的HDL NP与抗炎分子诸如维生素D3共同配制或联合施用。在一些实施例中,抗炎分子是维生素D3、维生素D衍生物或相关化合物、维生素D前体或骨化三醇。在一些实施例中,抗炎分子是任何小分子。在一些实施例中,抗炎分子是蛋白质。在一些实施例中,抗炎分子是核酸。在一些实施例中,抗炎分子是非甾体抗炎药(NSAID)(例如,阿司匹林、布洛芬、萘普生)、抗白三烯药(例如,花生四烯酸5-脂氧合酶、半胱氨酰白三烯受体)或免疫选择性抗炎衍生物。
HDL NP与抗炎分子以将化合物都递送至受试者的任何方式联合施用。例如,HDLNP和抗炎分子可以同时或在不同时间共同施用。这两种化合物可以使用相同的施用途径或不同的施用途径在相同的部位或不同的部位施用。在一些实施例中,HDL NP可以在抗炎分子之前施用,诸如例如约5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周或者1个月、3个月或6个月。在其它实施例中,HDL NP可以在抗炎分子之后施用,诸如例如约5分钟、10分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周或者1个月、3个月或6个月。HDL NP和抗炎分子可以在不同的施用周期中多次施用。
药物组合物
如本文所描述的,合成纳米颗粒可以用于“药物组合物”或“药学上可接受的”组合物(也称为药物),其包含治疗有效量的本文所描述的结构中的一种或多种,与一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂一起配制。本文所描述的药物组合物可以用于治疗与炎症相关联的疾病或病症。应当理解,本文所描述的任何合适的结构可以用于此类药物组合物,包括结合附图所描述的那些。在一些情况下,药物组合物中的结构具有包含无机材料的纳米颗粒核和基本上包围并且附接至纳米颗粒核的壳。
药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用,包括适用于以下的那些:口服施用,例如,灌服(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂,例如,靶向用于颊和舌下的那些、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌的糊剂;无菌溶液或混悬液或缓释制剂;应用于口腔的喷雾剂;例如,作为膏或泡沫。在一些实施例中,药物组合物被配制用于局部递送至眼睛。在一些实施例中,药物组合物被配制用于局部递送至皮肤。在一些实施例中,药物组合物被配制用于皮内或透皮递送至皮肤。在一些实施例中,药物组合物被配制用于眼内递送至眼睛。
本文所采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些结构、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物,诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料,其涉及将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一器官或部分。每种载体必须是“可接受的”,即与制剂的其它成分相容并且对患者无害。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:糖,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;粉末状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,诸如可可脂和栓剂蜡;油,诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇类,诸如丙二醇;多元醇,诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,诸如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;pH缓冲溶液;聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐;以及药物制剂中采用的其它无毒相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂,诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括:水溶性抗氧化剂,诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等;油溶性抗氧化剂,诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等;和金属螯合剂,诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本文所描述的药物组合物包括适于口服施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在,并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常,该量将为活性成分的约1%至约99%、约5%至约70%,或约10%至约30%。
适于口服施用的本发明组合物可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质,通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式,或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液,或水包油或油包水液体乳剂,或作为酏剂或糖浆,或作为糖果锭剂(使用惰性基质,诸如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等,各自含有预定量的本文所描述的结构作为活性成分。本发明的结构也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中,将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体,诸如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或以下中的任一种混合:填充剂或增量剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸;粘合剂,诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶;湿润剂,诸如甘油;崩解剂,诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;溶液阻滞剂,诸如石蜡;吸收促进剂,诸如季铵化合物;润湿剂,诸如例如鲸蜡醇,单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂;吸收剂,诸如高岭土和膨润土;润滑剂,诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物;和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂,该胶囊使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制作。压缩片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片剂可以在合适的机器中制作,其中粉末结构的混合物用惰性液体稀释剂润湿。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型,诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂,可以任选地刻痕或制备有包衣和壳,诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。还可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制它们以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。它们可以被配制用于快速释放,例如,冻干。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,该无菌固体组合物可以在临用前溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有乳浊剂,并且可以是仅释放活性成分的组合物,或在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适,活性成分还可以是具有以上所描述的赋形剂中的一种或多种的微囊化形式。
用于口服施用本文所描述的结构的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除本发明的结构外,液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂,诸如例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯,及其混合物。
除了惰性稀释剂之外,口服组合物还可以包括佐剂,诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外,悬浮液可以含有悬浮剂,如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
本文所描述的药物组合物的制剂(例如,用于直肠或阴道施用)可以呈现为栓剂,其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备,该赋形剂或载体包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯,并且其在室温下为固体,但在体温下为液体,并且因此将在体内熔化并且释放结构。
活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的结构外,糊剂、膏和凝胶可以含有赋形剂,诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或其混合物。
除本文所描述的结构外,粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂,诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。附加地,喷雾剂可以含有常规推进剂,诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃,诸如丁烷和丙烷。
可以用于本文所描述的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油,诸如橄榄油,和可注射的有机酯,诸如油酸乙酯。例如,通过使用包衣材料诸如卵磷脂,在分散剂的情况下通过维持所需的粒度,以及通过使用表面活性剂,可以维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂,诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂,例如尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚山梨酸等,可以促进防止微生物对本发明的结构的作用。也可能需要在组合物中包括等渗剂,诸如糖、氯化钠等。另外,通过包括诸如单硬脂酸铝和明胶的延缓吸收的试剂可以导致可注射药物形式的吸收延长。
治疗有效量
如本文所用的短语“治疗有效量”意指包含本发明的结构的材料或组合物的量,其在适用于任何医学治疗的合理益处/风险比下有效地在受试者中产生一些期望的治疗效果。因此,治疗有效量可以例如预防、最小化或逆转与疾病或身体病状相关联的疾病进展。疾病进展可以通过本领域技术人员显而易见的临床观察、实验室和成像研究来监测。治疗有效量可以是在单剂量中有效的量或作为多剂量疗法的一部分有效的量,例如以两个或更多个剂量施用的量或长期施用的量。
有效量可以取决于待治疗的具体病状。当然,有效量将取决于诸如所治疗病状的严重性的因素;个体患者参数,包括年龄、身体状况、大小和体重;并行治疗;治疗的频率;或施用方式。这些因素是本领域普通技术人员熟知的,并且可以仅通过常规实验解决。在一些情况下,使用最大剂量,也就是说根据合理医学判断的最高安全剂量。
本文所描述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化,以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。
具有本领域普通技术的医生或兽医可以容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如,医生或兽医可以以低于实现所需治疗效果所需的水平开始用于药物组合物的本文所描述的结构的剂量,并且然后逐渐增加剂量直至实现所需效果。
受试者
如本文所用,“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物(例如,人),例如,可能对疾病或身体病状诸如本文公开的继发性疾病或病状敏感的哺乳动物。受试者或患者的实例包括人、非人灵长类动物、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物诸如小鼠、大鼠、仓鼠或豚鼠。通常,本发明涉及与人一起使用。受试者可以是被诊断患有某种疾病或身体病状或已知患有疾病或身体病状的受试者。在一些实施例中,受试者可以被诊断为或已知处于患疾病或身体病状的风险中。在一些实施例中,受试者可以被诊断患有或已知患有与异常脂质水平相关联的疾病或身体病状,如本文所描述的。在某些实施例中,可以基于受试者中的已知疾病或身体病状选择受试者用于治疗。在一些实施例中,可以基于受试者中的疑似疾病或身体病状选择受试者用于治疗。在一些实施例中,可以施用组合物以预防疾病或身体病状的发展。然而,在一些实施例中,现有疾病或身体病状的存在可能被怀疑,但尚未鉴定,并且可以施用本发明的组合物以诊断或预防疾病或身体病状的进一步发展。
在一些实施例中,受试者患有或疑似患有炎性疾病或病症。在一些实施例中,炎性疾病或病症选自由以下组成的组:角膜炎症、角膜再生、眼部炎症、年龄相关的皮肤退化、牛皮癣、特应性皮炎和眼表疾病。在一些实施例中,眼表疾病选自由以下组成的组:化学和热损伤、长期佩戴隐形眼睛、严重慢性酒渣鼻、史蒂文斯-约翰逊综合征、特应性角膜结膜炎、细菌性角膜炎和移植物抗宿主病。
在没有进一步详尽阐述的情况下,相信本领域技术人员基于以上描述可以最大程度地利用本发明。因此,以下具体实施例应解释为仅是说明性的,并且不以任何方式限制本公开的其余部分。就本文所参考的目的或主题而言,本文所引用的所有出版物都通过参考并入本文。
方法
在一些实施例中,向受试者的眼睛或皮肤施用本文所描述的任何组合物(例如,合成纳米颗粒)。本文公开的组合物可以通过本领域已知的任何施用途径施用。例如,在一些实施例中,本领域普通技术人员可以经由常规途径施用组合物,例如,口服、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部、透皮、眼内、直肠、鼻、含服、阴道或经由植入的储库施用。
在一些实施例中,向受试者的眼睛或皮肤施用组合物(例如,合成纳米颗粒)至少一次。在一些实施例中,受试者接受多次施用,或细胞接触多次。例如,但不限于,受试者可以接受至少2次施用(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更多次)。在一些实施例中,施用是不规则间隔的(例如,施用之间的持续时间不相等)。在一些实施例中,施用是等间隔的(例如,施用之间的持续时间相等)。在一些实施例中,受试者的眼睛或皮肤每月接受至少一次施用。在一些实施例中,受试者的眼睛或皮肤每周接受至少一次施用。在一些实施例中,受试者的眼睛或皮肤每天接受至少一次施用。在一些实施例中,受试者的眼睛或皮肤每天接受至少两次施用。在一些实施例中,当存在多于一次施用时,施用具有相同的途径。在一些实施例中,当存在多于一次施用时,施用具有不同的途径。
实施例
实施例1:HDL NP进入角膜的细胞和组织。
SR-B1是控制HDL货物进入细胞的选择性摄取的主要受体。单细胞RNA测序示出在小鼠角膜的所有细胞群体中检测到SR-B1 mRNA。一致地,在原代人角膜上皮细胞(HCEC)以及人和小鼠角膜和角膜缘上皮细胞上观察到SR-B1蛋白质。SR-B1也存在于基质角膜细胞上。在一系列体外和体内实验中,证明HDL NP进入HCEC和完整的小鼠角膜。具体地,在向HCEC中添加HDL NP后,容易观察到非膜结合的金颗粒,其在细胞质中游离;在细胞核或细胞膜附近几乎检测不到任何颗粒。更重要的是,将含荧光HDL NP缀合物的PBS局部应用于完整小鼠角膜24小时后,在浅表和基底角膜上皮细胞以及基质角膜细胞中容易检测到荧光信号。
此外,发现负载有维生素D3(骨化三醇)的HDL NP(“VitD-PL4-HDL-NP”)能够将高水平的维生素D3递送至HCEC。将HCEC与(i)VitD-PL4-HDL-NP;(ii)空HDL NP和维生素D3(“PL4-HDL-NP+骨化三醇”);或(iii)骨化三醇一起孵育8小时。在初始孵育后30分钟、1小时、2小时、4小时和8小时测量细胞中骨化三醇摄取的浓度。如图9所示,负载有维生素D3的HDL NP比PL4-HDL-NP+骨化三醇或仅有骨化三醇的实验组递送更高的浓度(孵育8小时后骨化三醇>5000ng/mL)。
这些数据证明本公开的HDL NP向靶细胞提供高水平的抗炎分子(例如,维生素D3)的递送或施用。
实施例2:HDL NP在体内加速上皮再生。
使用具有受损的伤口愈合反应的饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型,在清创伤口后将HDL NP局部应用于角膜表面,明显比对照组更快地封闭伤口(图2A至2B)。此类对伤口闭合的积极作用部分是由于HDL NP上调Akt信号传导通路,所述通路参与上皮再生。此外,Akt信号传导调节肌动蛋白重塑和细胞迁移。因此,与对照NP处理的细胞相比,在HDL NP处理的迁移细胞前缘观察到F-肌动蛋白的显著增加并不令人惊讶。这表明HDL NP在细胞迁移的初始迁移阶段是F-肌动蛋白聚合的正调节剂。最后,EphA2在S897处经由Akt的磷酸化可以通过在迁移薄片前缘的肌动蛋白丝的重组来发信号通知细胞迁移的增加。与对照NP相比,用HDL NP处理细胞导致p-EphA2-S897表达的急剧增加,提供了令人信服的证据表明HDL NP经由靶向EphA2积极影响细胞迁移。
实施例3:HDL NP在治疗碱烧伤诱导的角膜炎症中是有效的。
在诱导小鼠角膜炎症反应的碱性烧伤模型中,角膜上皮、基质和炎症细胞参与损伤、修复和伤口愈合过程,其伴随大量细胞因子的产生。按照此类创伤方案,每天用HDL NP的局部溶液、含对照NP的PBS或PBS处理小鼠,持续4天。到创伤后第7天,PBS和对照NP处理的角膜保持不透明,而HDL NP处理的小鼠在角膜不透明性和表面完整性方面示出40%至50%(p<0.05)的改善(图3A至3B)。对照NP处理的角膜显示一系列增厚和紊乱的角膜上皮以及广谱的基质改变,从充满炎性细胞的基质(图3C)到随机取向的胶原束,导致紊乱的外观。相反,HDL NP处理的角膜显示组织良好的复层上皮(图3D)和基质,该基质具有以胶合板样方式高度组织的胶原束,相对缺乏炎性细胞。在一些HDL NP处理组中,基质角膜细胞是明显的。
角膜损伤后的免疫细胞募集由损伤部位的上皮细胞和角膜细胞释放的促炎细胞因子介导。IL-1、lL-6和TNF是重要的并且有助于吸引中性粒细胞,所述中性粒细胞是损伤后浸润角膜的第一细胞。在中性粒细胞进入角膜后不久,巨噬细胞从角膜缘血管外渗,从浅层到深层浸润基质并且向角膜中心迁移。巨噬细胞通过分泌TGFβ促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化而有助于角膜伤口闭合。除去除碎片和凋亡细胞外,巨噬细胞是严重和长期角膜损伤后血管生成的重要介质。已经在发炎的角膜中鉴定了几种趋化因子及其受体。发现CXCL1、CXCL8和MCP-1/CCL2 mRNA水平在人发炎的角膜中升高。附加地,CCR7及其配体CCL21在发炎的角膜中上调,介导MHC II+细胞募集。在用HDL NP处理后对碱烧伤诱导的细胞因子表达模式的评价揭示了损伤后第1天,Il1a、Il1b、Il6和Ccl2表达最高(图4),这与炎症的初始阶段一致。到第3天,与对照NP相比,HDL NP处理显著降低了Il1a、ll1b、Il6、Inos、Mmp9和Ccl2的表达水平(图4)。趋化因子,诸如CCL2,在炎性事件期间募集巨噬细胞到损伤部位中起重要作用,并且募集与活化的巨噬细胞相关联的炎性介质iNOS。升高的明胶酶或MMP-9水平与多种角膜疾病相关联,并且可以促进角膜溃疡。评价的所有基因在第7天恢复到处理前水平(图4)。总之,这些发现强烈地指示在化学灼伤后局部应用HDL NP到角膜表面可能有助于减弱炎症反应。
实施例4:将HDL NP和包含维生素D3的HDL NP递送至眼睛
维生素D3通过直接阻止NF-κB活化,抑制TNF-α和iNOS表达以及活化自噬而被公认为免疫调节剂。维生素D3在巨噬细胞中细胞内转化为活性形式,该巨噬细胞是应激后活化的关键细胞群体,其加剧局部细胞炎症。在人角膜上皮以及角膜内皮中检测到维生素D受体(VDR)的存在。附加地,所存在的维生素D羟化酶(CYP27B1、CYP27A1、CYP2R1和CYP24A1)存在于角膜上皮和内皮细胞系中,指示这些细胞具有启动和调节维生素D3代谢的能力。关于角膜炎症,向缝合的小鼠角膜(炎症模型)局部施用维生素D3抑制朗格汉斯(Langerhans)细胞迁移和成熟,同时延迟中央角膜中的新血管形成。在大鼠中,维生素D3通过抑制促炎细胞因子IL-1α和TNF-α来保护角膜移植排斥。在角膜上皮细胞中的体外研究经由减少促炎介质,同时增加抗菌肽和抗假单胞菌活性证明了维生素D3的免疫调节活性。这些数据示出了维生素D3用于治疗各种角膜炎性疾病,因为它靶向巨噬细胞并且抑制炎症而没有通常与长期类固醇使用相关联的副作用。另外,维生素D3可以使自噬活化,该自噬是使巨噬细胞向抗炎修复表型分化的关键应激反应过程。自噬在维持角膜缘上皮干细胞稳态中具有重要作用。
考虑到HDL NP和维生素D3的抗炎特性,用于局部递送至眼睛的包含HDL NP的滴眼液在减少前段中的炎症方面是有效的,该滴眼液包含维生素D3滴眼液。用各种核和磷脂制作的HDL NP也可以用维生素D3配制。
实施例5:HDL NP起着减少眼睛炎症的作用。
将维生素D3(骨化三醇)以PL4核与骨化三醇的不同比率(1:300、1:100和1:50的PL4:骨化三醇)载入HDL NP。使用ELISA测定来定量该量,并且验证颗粒合成后骨化三醇的存在(图7B至7C)。1:100的PL4:骨化三醇比率导致最大负载,每个纳米颗粒产生约43个骨化三醇分子。在纳米颗粒中使用金(Au)核,为每个纳米颗粒提供了约6个骨化三醇分子。使用骨化三醇标准曲线进行定量(图7A),其中B0表示在不存在游离分析物的情况下的最大结合量,并且%B/B0表示特定样品或标准孔的吸光度与最大结合样品的吸光度的比率。
大小排阻色谱法(SEC)用于评价纳米颗粒群体的流体动力学直径和它们的大小分布曲线。SEC证明产生了流体动力学直径类似于天然人HDL的优势纳米颗粒群体。SEC还揭示与游离的、未结合的维生素D3一致的第二峰。
通过暴露于氮芥使小鼠经受角膜损伤,并且随后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)对照、空HDL-NP(即,没有任何附加的抗炎分子)、维生素D3或负载维生素D3的HDL NP处理。
将具有NM溶液(含2% NM的PBS+3% DMSO)或媒介物(PBS+3%DMSO)的1mm直径的无菌#1滤纸盘置于小鼠眼睛(n=10)的中央角膜上5分钟。每天拍摄小鼠眼睛的临床图像。通过局部施用20μL的含0.5%荧光素的PBS并且在钴蓝照明下对伤口成像来评估角膜上皮损伤的初始程度。在该评估之后,用以下各项对小鼠进行局部处理,每天两次,持续3天:(i)5μl的HDL NP溶液(1μM,在PBS中);(ii)5μl的负载维生素D3的HDL NP;(iii)磷酸盐缓冲盐水(PBS,对照);或(iv)维生素D3。在处死之前,每天基于通过排除荧光素染料确定的混浊度的程度和表面完整性临床评价所有小鼠的角膜清晰度。小鼠还在处死前1小时接受腹膜内注射BrdU(50mg/kg)。在处理后3天和7天处死小鼠(n=10),分离角膜并准备用于qPCR和组织学检查。
通过RT-PCR评估炎症标记物(图8A至8C),并且获得临床评分(图8D)。更高的临床评分指示更严重的损伤表型。负载维生素D3的HDL NP始终抑制炎症标记物(例如,IL1a、IL1b、TGFb、PDGFb、IL6、MMP12、CCL2、iNOS、MMP9),其抑制程度通常比单独的维生素D3或单独的HDL NP更高,表明协同行为。此外,HDL NP和负载维生素D3的HDL NP产生最有利的临床评分。
实施例5:HDL NP起着减少皮肤炎症的作用。
通过暴露于氮芥(化学损伤)使小鼠经受皮肤损伤,并且随后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)对照、空HDL-NP(即,没有任何附加的抗炎分子)、维生素D3或负载维生素D3的HDL NP局部处理。
首先将小鼠剃毛并脱毛,并且然后将剃毛/脱毛的皮肤区域暴露于具有含2%氮芥溶液的DMSO的1mm直径的无菌#1滤纸盘5分钟以诱导化学损伤(实验的第0天)。此后不久,在实验的第0天,用表1中所描述的实验处理对剃毛/脱毛的皮肤区域进行局部处理。在第1、2和3天重复局部处理。在第0至5天的每一天监测该皮肤面积以获得皮肤厚度测量值,然后在第5天处死小鼠。处理组所有小鼠第5天皮肤厚度测量值的平均增加百分比(相对于第0天)也提供于表1中。
表1.处理组
如表1和图10A至10B所示,在第3天开始,对于250nM HDL-NP/0.19mg骨化三醇和750nM HDL-NP/0.56mg骨化三醇组,非PBS处理组中的小鼠的皮肤厚度百分比相对于PBS处理组经历了统计学意义的显著下降。特别地,使用负载有骨化三醇的HDL-NP递送骨化三醇为这些小鼠的皮肤厚度提供了显著的益处,这是这些NP改善伤口愈合和减少炎症的能力的指标。
在小鼠处死第5天后,通过RT-PCR评估炎症标记物(图10C)。相对于PBS和空HDL-NP处理,负载维生素D3的HDL NP在统计学上抑制炎症标记物(iNOS、IL-1b和CCL2)。
这些数据证明本公开的HDL-NP可以用于减少炎症和改善发炎和损伤皮肤组织中的伤口愈合。
其它实施例和等同物
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合方式组合。本说明书中公开的每个特征可以由用于相同、等同或类似目的的可替代特征代替。因此,除非另有明确说明,所公开的每个特征仅是一系列普遍等同或类似特征的实施例。
根据以上描述,本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征,并且在不脱离其精神和范围的情况下,可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此,其它实施例也在权利要求的范围内。虽然本文已经描述和绘示了若干发明实施例,但是本领域的普通技术人员将容易地想到本文所描述的用于执行功能和/或获得结果和/或优点中的一个或多个的多种其它手段和/或结构,并且此类变化和/或修改中的每一个被认为是在本文所描述的发明实施例的范围内。更一般地,本领域技术人员将容易理解,本文所描述的所有参数、尺寸、材料和配置都是示范性的,并且实际的参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明教导的具体一种或多种应用。仅使用常规实验,本领域技术人员将认识到或能够确定本文所描述的具体发明实施例的许多等同物。因此,应当理解,前述实施例仅以实例的方式呈现,并且在所附权利要求及其等同物的范围内,可以以不同于具体描述和要求保护的方式来实践本发明实施例。本公开的发明实施例涉及本文所描述的每个单独特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。另外,如果此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不相互矛盾,则两个或更多个此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合包括在本公开的发明范围内。
如本文所定义和使用的所有定义应理解为控制词典定义、通过引用并入的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义。
本文所公开的所有参考文献、专利和专利申请均参考各自所引用的主题以引用的方式并入,其在一些情况下可以涵盖整个文献。
本文在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一(a)”和“一个(an)”,除非有明确的相反指示,否则应当理解为意指“至少一个”。
本文在说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”,即在一些情况下联合存在而在其它情况下分离存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式解释,即如此结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”条款具体标识的要素之外,可以任选地存在其它要素,无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此,作为非限制性实例,当联合开放式语言诸如“包含”使用时,对“A和/或B”的引用在一个实施例中可以仅指A(任选地包括除了B之外的要素);在另一实施例中,仅指B(任选地包括除了A之外的要素);在又一实施例中,指A和B两者(任选地包括其它要素);等。
如本文在说明书和权利要求书中使用的,“或”应当理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如,当在列表中分列项目时,“或”或“和/或”应被解释为包括性的,即,不仅包括若干要素或要素列表中的至少一个,而且包括多于一个,并且任选地包括附加的未列出的项目。仅有清楚指示相反含义的术语,诸如“仅……中的一个”或“……中的恰好一个”,或当在权利要求书中使用时,“由……组成”,将是指包括若干要素或要素列表中的恰好一个要素。一般而言,当在其之前是排他性术语时,诸如“任一者”、“……中的一个”、“仅……中的一个”或“……中的恰好一个”,本文中使用的术语“或”应仅被解释为指示排他性替代(即,“一个或另一个但不是两者”)。当在权利要求书中使用时,“基本上由……组成”应具有在专利法领域中使用的普通含义。
如本文在说明书和权利要求书中使用的,关于一个或多个要素列表的短语“至少一个”应当理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素,但不一定包括要素列表内具体列出的每个要素中的至少一个,并且不排除要素列表中的要素的任何组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体标识的要素之外的要素可以任选地存在,无论与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此,作为非限制性实例,“A和B中的至少一个”(或等同地,“A或B中的至少一个”或等同地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指至少一个,任选地包括多于一个A,不存在B(并且任选地包括除了B之外的要素);在另一实施例中,指至少一个,任选地包括多于一个B,不存在A(并且任选地包括除了A之外的要素);在又一实施例中,指至少一个,任选地包括多于一个A,和至少一个,任选地包括多于一个B(并且任选地包括其它要素);等。
还应当理解,除非有明确的相反指示,否则在本文所要求保护的包括多于一个步骤或动作的任何方法中,该方法的步骤或动作的顺序不必限于所列举的方法的步骤或动作的顺序。
Claims (40)
1.一种减少受试者的眼睛或皮肤炎症的方法,所述方法包含:
向所述受试者的所述眼睛或皮肤施用合成纳米颗粒,所述合成纳米颗粒包含纳米颗粒核和包含脂质的壳,其中所述壳包围并且附接至所述纳米颗粒核,
其中所述合成纳米颗粒以有效量施用以减少所述眼睛或皮肤炎症。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述合成纳米颗粒进一步包含抗炎分子。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述抗炎分子是维生素D3。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其中所述抗炎分子与所述合成纳米颗粒的所述核和/或所述合成纳米颗粒的所述壳缔合。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法,其中所述抗炎分子经由共价键、离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至所述合成纳米颗粒。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法,其中所述纳米颗粒包含10至100个抗炎分子,任选地其中所述纳米颗粒包含约40个抗炎分子。
7.一种将抗炎分子递送至受试者的眼睛或皮肤的方法,所述方法包含:
向所述受试者的所述眼睛或皮肤施用合成纳米颗粒,所述合成纳米颗粒包含纳米颗粒核和包含脂质的壳,其中所述壳包围并且附接至所述纳米颗粒核,
其中所述合成纳米颗粒进一步包含抗炎分子。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述抗炎分子是维生素D3。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其中所述抗炎分子与所述合成纳米颗粒的所述核和/或所述合成纳米颗粒的所述壳缔合。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法,其中所述抗炎分子经由共价键、离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至所述合成纳米颗粒。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法,其中所述纳米颗粒包含10至100个抗炎分子,任选地其中所述纳米颗粒包含约40个抗炎分子。
12.一种减少受试者的眼睛或皮肤炎症的方法,所述方法包含:
向所述受试者的所述眼睛或皮肤施用抗炎制剂,所述抗炎制剂包含(a)合成纳米颗粒,所述合成纳米颗粒包含纳米颗粒核和包含脂质的壳,其中所述壳包围并且附接至所述纳米颗粒核,和(b)抗炎分子;
其中所述抗炎制剂以有效量施用以减少所述眼睛或皮肤炎症。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗炎分子是维生素D3。
14.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中施用步骤包含局部施用、眼内施用或皮内施用。
15.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述方法导致至少一种炎性基因在所述眼睛或皮肤中的表达相对于基线测量降低。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述至少一种炎性基因选自由以下组成的组:Acta2、Enos、Il1a、Inos、Tgfb、Il12r、Pdgfb、Vegfa、Cox2、Il1b、Il6、Mmp12、Mmp9和Ccl2。
17.根据权利要求15或16所述的方法,其中所述基线测量是在所述施用步骤之前所述眼睛或皮肤的表达水平,或未治疗的眼睛或皮肤的表达水平。
18.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述受试者是人受试者。
19.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述受试者患有炎性疾病或病症。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述炎性疾病或病症选自由以下组成的组:角膜炎症、角膜再生、眼部炎症、年龄相关的皮肤退化、牛皮癣、特应性皮炎和眼表疾病。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述眼表疾病选自由以下组成的组:化学和热损伤、长期佩戴隐形眼镜、严重慢性酒渣鼻、史蒂文斯-约翰逊综合征、特应性角膜结膜炎、细菌性角膜炎和移植物抗宿主病。
22.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述方法包含每天至少一次、每周至少一次或每月至少一次施用所述合成纳米颗粒或抗炎制剂。
23.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述方法包括每天两次施用所述合成纳米颗粒或抗炎制剂,持续三天。
24.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述核是无机核,任选地其中所述无机核包含金(Au)。
25.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述合成纳米颗粒进一步包含蛋白质。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述蛋白质是载脂蛋白,任选地其中所述载脂蛋白是载脂蛋白A-I、载脂蛋白A-II或载脂蛋白E。
27.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述合成纳米颗粒进一步包含胆固醇。
28.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述壳包含脂质单层或脂质双层。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述脂质双层的至少一部分与所述纳米颗粒核共价结合。
30.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述纳米颗粒核:
(i)具有小于或等于约500纳米(nm)、小于或等于约250纳米(nm)、小于或等于约100纳米(nm)、小于或等于约75纳米(nm)、小于或等于约50纳米(nm)、小于或等于约30纳米(nm)、小于或等于约15纳米(nm)、小于或等于约10纳米(nm)、小于或等于约5纳米(nm)、小于或等于约3纳米(nm)的最大横截面尺寸;
或
(ii)具有约5至30nm、5至20nm、5至15nm、5至10nm、8至13nm、8至12nm或10nm的直径。
31.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述纳米颗粒核具有大于约1:1、3:1或5:1的纵横比。
32.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述壳的所述脂质是磷脂。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述磷脂包含1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二油酰基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-丙三基-3-磷酸乙醇胺(16:0PE)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷酸乙醇胺(18:0PE)、鞘磷脂、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)或其组合。
34.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述核是有机核。
35.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述纳米颗粒进一步包含DNA分子。
36.根据权利要求34或35所述的方法,其中所述有机核包含疏水性磷脂缀合支架,任选地其中所述疏水性磷脂缀合支架是PL4。
37.根据前述任一项权利要求所述的方法,其中所述有机核包含两亲性DNA连接的小分子-磷脂缀合物(DNA-PL4)。
38.一种合成纳米颗粒,其包含纳米颗粒核、包围并且附接至所述纳米颗粒核的包含脂质的壳,以及抗炎分子。
39.根据权利要求38所述的合成纳米颗粒,其中所述抗炎分子是维生素D3。
40.根据权利要求38或39所述的合成纳米颗粒,其中所述抗炎分子经由共价键、离子相互作用、疏水性和/或亲水性相互作用、静电相互作用、范德华相互作用或其组合附接至所述合成纳米颗粒。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163160713P | 2021-03-12 | 2021-03-12 | |
US63/160,713 | 2021-03-12 | ||
PCT/US2022/019884 WO2022192628A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-03-11 | Topical delivery of lipoprotein-mimetic nanoparticles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117241785A true CN117241785A (zh) | 2023-12-15 |
Family
ID=83227115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280030476.2A Withdrawn CN117241785A (zh) | 2021-03-12 | 2022-03-11 | 脂蛋白模拟纳米颗粒的局部递送 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4304560A1 (zh) |
JP (1) | JP2024510219A (zh) |
KR (1) | KR20230157416A (zh) |
CN (1) | CN117241785A (zh) |
AU (1) | AU2022234404A1 (zh) |
CA (1) | CA3213284A1 (zh) |
WO (1) | WO2022192628A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5539962B2 (ja) * | 2008-04-25 | 2014-07-02 | ノースウェスタン、ユニバーシティ | コレステロールを隔離するのに適したナノ構造体 |
WO2011091065A2 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Northwestern University | Synthetic nanostructures including nucleic acids and/or other entities |
WO2013185032A1 (en) * | 2012-06-07 | 2013-12-12 | President And Fellows Of Harvard College | Nanotherapeutics for drug targeting |
-
2022
- 2022-03-11 KR KR1020237034766A patent/KR20230157416A/ko unknown
- 2022-03-11 WO PCT/US2022/019884 patent/WO2022192628A1/en active Application Filing
- 2022-03-11 JP JP2023555691A patent/JP2024510219A/ja active Pending
- 2022-03-11 CN CN202280030476.2A patent/CN117241785A/zh not_active Withdrawn
- 2022-03-11 AU AU2022234404A patent/AU2022234404A1/en active Pending
- 2022-03-11 EP EP22768054.3A patent/EP4304560A1/en active Pending
- 2022-03-11 CA CA3213284A patent/CA3213284A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2024510219A (ja) | 2024-03-06 |
AU2022234404A1 (en) | 2023-09-28 |
WO2022192628A1 (en) | 2022-09-15 |
EP4304560A1 (en) | 2024-01-17 |
KR20230157416A (ko) | 2023-11-16 |
CA3213284A1 (en) | 2022-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2865279C (en) | Nanostructures for treating cancers and other conditions | |
KR102310775B1 (ko) | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 | |
JP5863670B2 (ja) | 核酸および/または他の構成要素を含有している合成ナノ構造体 | |
KR101342971B1 (ko) | 섬유화 억제를 위한 약물 담체 및 약물 담체 키트 | |
JP6373281B2 (ja) | ナノ粒子送達組成物 | |
KR20170046145A (ko) | 리포솜 캡슐화 친화 약제 | |
CN110582286A (zh) | 基质结合囊泡(mbv)的眼部应用 | |
US20200368174A1 (en) | Particles for targeted delivery of active agents into adipose stromal cells | |
JP2019519479A (ja) | 網膜神経変性疾患の眼局所治療のためのジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤 | |
KR20220066108A (ko) | 암에서 페롭토시스의 유도자로서의 고밀도 지단백질-유사 나노입자 | |
CN117241785A (zh) | 脂蛋白模拟纳米颗粒的局部递送 | |
Parveen et al. | An innovative approach in nanotechnology-based delivery system for the effective management of psoriasis | |
WO2015168393A1 (en) | Nanostructures for modulating intercellular communication and uses thereof | |
US8343916B2 (en) | Use of heat-shock protein 27 for cardiovascular disease prevention and treatment | |
Wang et al. | Modulating insulin signaling and trafficking at the blood-brain barrier endothelium using lipid based nanoemulsions | |
Carter et al. | Nanomedicine for Maternal and Fetal Health | |
Silva et al. | New strategies for the treatment of autoimmune diseases using nanotechnologies | |
WO2024003363A1 (en) | Cationic amphiphilic compound-based nanoparticle compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20231215 |