JP2024510111A - 腫瘍の予防、軽減、又は治療方法 - Google Patents

腫瘍の予防、軽減、又は治療方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、ＨＥＲ２阻害剤を投与する、腫瘍の治療方法を提供し、上記対象は、タンパク質ＨＥＲ２、ＣＤＫ１２に変化を含む。本出願は、ＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤を含む薬用製品を提供し、腫瘍細胞の増殖の著しい阻害を示す。

Description

腫瘍の予防、軽減、又は治療方法に関する。
乳癌は、世界中の女性で最も一般的な癌であり、そのおよそ１５～２０％の症例が、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）の過剰発現又は増幅を特徴とし、ＨＥＲ２に向けられる標的薬剤で治療することができる。
この数十年で、ＨＥＲ２標的療法、最も顕著には、トラスツズマブ、ペルツズマブ、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ、例えば、Ｔ－ＤＭ１及びＤＳ８２０１ａ）、並びに、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ、例えば、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、及びツカチニブ）を導入することで、ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者の予後が劇的に改善されることが示されている。
しかし、一部の患者は、このようなＨＥＲ２標的療法に不応答性であり、さらには、一定期間の治療後に薬剤耐性を示しさえする。そして、ＨＥＲ２標的療法は、患者のゲノムに何らかの変化をもたらし得、治療方法が一層複雑化する。
したがって、次世代抗ＨＥＲ２剤を開発し、治療効果を高め、薬剤耐性を逆転させることが依然として、医学的に喫緊に必要とされている。
本出願において、ＣＤＫ１２増幅腫瘍を有する、及び／又は、ＨＥＲ２タンパク質及び／もしくはＣＤＫ１２タンパク質に変化を有する、及び／又は、これらをコードする遺伝子に変化を有する対象は、本開示の抗ＨＥＲ２二重特異性抗体に対して応答性が高い（例えば、腫瘍体積が著しく低下する可能性が高い、及び／又は、長いＰＦＳ（無増悪生存期間）を有する可能性が高い）ことが発見される。
本開示は、対象における、腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、本出願のＨＥＲ２阻害剤を、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードする遺伝子に変化を有する対象に投与することを含み、上記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、方法を提供する。本出願は、本出願のＨＥＲ２阻害剤が、投与される対象に適しているか否かを決定するための、対象における変化を検出する方法、加えてシステムもまた提供する。本出願は、本出願のＨＥＲ２阻害剤、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤、及び／又は、本出願の免疫チェックポイント阻害剤を用いる、腫瘍の治療方法もまた提供する。本出願は、本出願のＨＥＲ２阻害剤、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤、及び／又は、本出願の免疫チェックポイント阻害剤を含む薬用製品もまた提供する。
一態様では、本出願は、対象における、腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、上記対象にＨＥＲ２阻害剤を投与することを含み、上記対象が、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードする遺伝子に変化を含み、上記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、方法を提供する。
別の態様では、本出願は、必要とする対象における、腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、上記対象にＨＥＲ２阻害剤を投与すること含み、上記腫瘍がＣＤＫ１２増幅腫瘍である、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部及び／もしくはそのコンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、同じアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、第１の重鎖及び第２の重鎖は、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、軽鎖と正しくアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、第２の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖及び第２の重鎖は定常領域を含み、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域に由来する。
いくつかの実施形態では、重鎖のＦｃ断片配列は、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、その２つの重鎖は、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤の用量は約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤の用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤の用量は約３０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、約２週に１回、又は約３週に１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤の用量は約２０ｍｇ／ｋｇであり、ＨＥＲ２阻害剤は２週に１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤の用量は約３０ｍｇ／ｋｇであり、ＨＥＲ２阻害剤は３週に１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は静脈内投与により投与される。
いくつかの実施形態では、変化は、遺伝子内での変異、増幅、融合、及び／又は再配列を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードするｍＲＮＡ内での、変異及び／又は増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、タンパク質の増幅、当該タンパク質をコードするｍＲＮＡの増幅、及び／又は、遺伝子の増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含み、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の変異を含み、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含む。
いくつかの実施形態では、増幅は、ＣＤＫ１２遺伝子及び／又はＨＥＲ２遺伝子の、強化されたＤＮＡコピーを含む。
いくつかの実施形態では、増幅は、ＣＤＫ１２タンパク質及び／又はＨＥＲ２タンパク質の、強化されたｍＲＮＡ及び／又はタンパク質発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、対象は、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法に不応答性である。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ＨＥＲ２－ＡＤＣ、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び／又はペルツズマブを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ドセタキセル、カペシタビン、及び／又はラパチニブを投与することを含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍は、充実性腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍は、転移性腫瘍、初期腫瘍、及び／又は局所進行性腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＨＥＲ２陽性腫瘍、及び／又はＨＥＲ２低発現腫瘍を含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍は、乳癌及び／又は胃癌を含む。
いくつかの実施形態では、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌、及び／又はＨＥＲ２低発現乳癌を含む。
いくつかの実施形態では、乳癌は、初期乳癌、局所進行性乳癌、及び／もしくは転移性乳癌を含み、及び／又は、胃癌は、初期胃癌、局所進行性胃癌、及び／もしくは転移性胃癌を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、対象が、ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定するために、対象において変化を検出するステップを含む。
いくつかの実施形態では、検出することは、対象でＨＥＲ２タンパク質の配列決定を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、検出することは、ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、検出することは、ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、配列決定は、ＮＧＳ及び／又はｄｄＰＣＲを含む。
いくつかの実施形態では、配列決定は、対象のｃｔＤＮＡを用いる。
いくつかの実施形態では、配列決定は、対象からの末梢血及び／又は腫瘍組織を用いる。
いくつかの実施形態では、方法は、複数のＣＤＫ阻害剤を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及び／又はＣＤＫ１２を阻害する。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ１２を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１２はヒトＣＤＫ１２である。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害しない。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＴＨＺ５３１、ディナシクリブ、及びＳＲ－３０２９からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤はディナシクリブである。
いくつかの実施形態では、方法は、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗原結合断片であり、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、及び／又はｄＡｂを含む。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は二重特異性抗体であり、二重特異性抗体は完全ヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は二量体であり、二量体は、それぞれが抗体Ｆｃサブユニットを含む、２つのポリペプチド鎖により形成され、二量体は、２つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つはＰＤ－Ｌ１に特異的であり、ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つはＣＴＬＡ４に特異的である。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖のうちの少なくとも１つは、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖のそれぞれは、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、抗体Ｆｃサブユニットに融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、抗体Ｆｃサブユニットに融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している。
いくつかの実施形態では、抗体Ｆｃサブユニットは、ＩｇＧ Ｆｃサブユニットに由来する。
いくつかの実施形態では、ＩｇＧはヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態では、抗体Ｆｃサブユニットは、配列番号３５、３８、及び３９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインに結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３に結合することができ、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５に、さらに結合することができ、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、立体配座エピトープは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３を含み、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、立体配座エピトープは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５を含み、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ１への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１への結合に対して、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体と交差競合し、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤである。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４への結合に対して、参照抗ＣＴＬＡ４抗体と交差競合し、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤである。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、二量体はホモ二量体である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号３３～３４のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方は、配列番号４０～４３、４６、４８、及び５０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方は、配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる。
別の態様では、本出願は、ＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤を含む薬用製品を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部及び／もしくはそのコンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、同じアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、第１の重鎖及び第２の重鎖は、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、軽鎖と正しくアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、第２の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖及び第２の重鎖は定常領域を含み、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域に由来する。
いくつかの実施形態では、重鎖のＦｃ断片配列は、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、その２つの重鎖は、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及び／又はＣＤＫ１２を阻害する。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ１２を阻害する。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１２はヒトＣＤＫ１２である。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害しない。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＴＨＺ５３１、ディナシクリブ、及びＳＲ－３０２９からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、複数のＣＤＫ阻害剤はディナシクリブである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤は、同じ容器に含まれない。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤、及び複数のＣＤＫ阻害剤はそれぞれ、別個の容器に含まれる。
いくつかの実施形態では、薬用製品は、免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合断片である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は抗原結合断片であり、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、及び／又はｄＡｂを含む。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は二重特異性抗体であり、二重特異性抗体は完全ヒト抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は二量体であり、二量体は、それぞれが抗体Ｆｃサブユニットを含む、２つのポリペプチド鎖により形成され、二量体は、２つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つはＰＤ－Ｌ１に特異的であり、ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つはＣＴＬＡ４に特異的である。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖のうちの少なくとも１つは、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖のそれぞれは、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、抗体Ｆｃサブユニットに融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、抗体Ｆｃサブユニットに融合している。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している。
いくつかの実施形態では、抗体Ｆｃサブユニットは、ＩｇＧ Ｆｃサブユニットに由来する。
いくつかの実施形態では、ＩｇＧはヒトＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態では、抗体Ｆｃサブユニットは、配列番号３５、３８、及び３９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインに結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３に結合することができ、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５に、さらに結合することができ、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、立体配座エピトープは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３を含み、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、立体配座エピトープは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５を含み、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインは、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ１への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１への結合に対して、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体と交差競合し、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤである。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４への結合に対して、参照抗ＣＴＬＡ４抗体と交差競合し、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤである。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、二量体はホモ二量体である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号３３～３４のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方は、配列番号４０～４３、４６、４８、及び５０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方は、配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、二量体は、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる。
いくつかの実施形態では、薬用製品は医薬組成物である。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び複数のＣＤＫ阻害剤は、同じ容器に含まれない。
いくつかの実施形態では、上記ＨＥＲ２阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及び複数のＣＤＫ阻害剤はそれぞれ、別個の容器に含まれる。
別の態様では、本出願は、対象における腫瘍の軽減もしくは治療、又は、腫瘍増殖の阻害用の薬剤の調製における、複数のＣＤＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＨＥＲ２阻害剤の使用を提供し、ＨＥＲ２阻害剤は本出願で定義されているとおりであり、複数のＣＤＫ阻害剤は本出願で定義されているとおりであり、免疫チェックポイント阻害剤は本出願で定義されているとおりである。
別の態様では、本出願は、対象における腫瘍の軽減もしくは治療、又は、腫瘍増殖の阻害用の薬剤の調製における、本出願で定義される薬用製品の使用を提供する。
別の態様では、本出願は、対象が、ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定する方法であって、上記対象において変化を検出することを含み、変化が存在する場合、対象は、ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しており、変化が、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードする遺伝子に存在し、上記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部及び／もしくはそのコンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、同じアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、第１の重鎖及び第２の重鎖は、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、軽鎖と正しくアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、第２の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖及び第２の重鎖は定常領域を含み、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域に由来する。
いくつかの実施形態では、重鎖のＦｃ断片配列は、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、その２つの重鎖は、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、遺伝子内での変異、増幅、融合、及び／又は再配列を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードするｍＲＮＡ内での、変異及び／又は増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、タンパク質の増幅、当該タンパク質をコードするｍＲＮＡの増幅、及び／又は、遺伝子の増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含み、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の変異を含み、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含む。
いくつかの実施形態では、増幅は、ＣＤＫ１２遺伝子及び／又はＨＥＲ２遺伝子の、強化されたＤＮＡコピーを含む。
いくつかの実施形態では、増幅は、ＣＤＫ１２タンパク質及び／又はＨＥＲ２タンパク質の、強化されたｍＲＮＡ及び／又はタンパク質発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、検出することは、対象でＨＥＲ２タンパク質の配列決定を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、検出することは、ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、検出することは、ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うことを含む。
いくつかの実施形態では、配列決定は、ＮＧＳ及び／又はｄｄＰＣＲを含む。
いくつかの実施形態では、配列決定は、対象のｃｔＤＮＡを用いる。
いくつかの実施形態では、配列決定は、対象からの末梢血及び／又は腫瘍組織を用いる。
別の態様では、本出願は、対象が、ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定するシステムであって、上記対象においてタンパク質及び／又は当該タンパク質をコードする遺伝子における変化を検出するように構成される検出モジュールを含み、上記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、システムを提供する。
いくつかの実施形態では、変化は、遺伝子内での変異、増幅、融合、及び／又は再配列を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードするｍＲＮＡ内での、変異及び／又は増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、タンパク質の増幅、当該タンパク質をコードするｍＲＮＡの増幅、及び／又は、遺伝子の増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含み、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の変異を含み、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含む。
いくつかの実施形態では、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含む。
いくつかの実施形態では、増幅は、ＣＤＫ１２遺伝子及び／又はＨＥＲ２遺伝子の、強化されたＤＮＡコピーを含む。
いくつかの実施形態では、増幅は、ＣＤＫ１２タンパク質及び／又はＨＥＲ２タンパク質の、強化されたｍＲＮＡ及び／又はタンパク質発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、検出モジュールは、ＨＥＲ２タンパク質の配列決定を行うように構成される。
いくつかの実施形態では、検出モジュールは、ＨＥＲ２タンパク質を配列決定するための剤を含む。
いくつかの実施形態では、検出モジュールは、ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うように構成される。
いくつかの実施形態では、検出モジュールは、ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うように構成される。
いくつかの実施形態では、検出モジュールは、ＣＤＫ１２遺伝子を配列決定するための剤、及び／又は、ＨＥＲ２遺伝子を配列決定するための剤を含む。
いくつかの実施形態では、システムは、試料採取モジュールを含む。
いくつかの実施形態では、試料採取モジュールは、対象からｃｔＤＮＡを採取するように構成される。
いくつかの実施形態では、試料採取モジュールは、対象から末梢血及び／又は腫瘍組織を採取する。
いくつかの実施形態では、試料採取モジュールは、ｃｔＤＮＡを採取するための剤、及び／又は、ｃｔＤＮＡを単離するための剤、及び／又は、腫瘍組織ＤＮＡを単離するための剤を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部及び／もしくはそのコンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、同じアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、第１の重鎖及び第２の重鎖は、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、軽鎖と正しくアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される。
いくつかの実施形態では、第１の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、第２の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖可変領域は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、第１の重鎖及び第２の重鎖は定常領域を含み、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域に由来する。
いくつかの実施形態では、重鎖のＦｃ断片配列は、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
いくつかの実施形態では、その２つの重鎖は、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む。
本出願の追加の態様及び利点は、本出願の例示的実施形態のみが図示及び説明される以下の詳細の説明から、当業者には速やかに明らかとなろう。理解されるように、本出願は他の、及び異なる実施形態をとることが可能であり、その詳細のいくつかは、全て、本開示を逸脱することなく、様々な明らかな観点から変更を行うことができる。したがって、図面及び説明は、本質的に実例とみなされるべきであり、限定としてみなされるべきではない。
参照による援用
本明細書にて言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、それぞれの個々の出版物、特許、又は特許出願が参照により援用されることを明確にかつ個別に指示したかのごとく、参考として同程度に本明細書に組み込まれる。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に記載する。本発明の原理が用いられる、例示的実施形態を説明する以下の詳細の説明、並びに、添付図面（本明細書では「図」（ｆｉｇｕｒｅ）及び「図」（ＦＩＧ．）とも言う）を参照することで、本発明の特徴及び利点がより良く理解される。
２２名の患者の組織ｃｔＤＮＡからの、ＮＧＳ情報を示す。 ２２名の患者の末梢血ｃｔＤＮＡからの、ＮＧＳ情報を示す。 本出願のＨＥＲ２阻害剤、及び、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤により、ＨＥＲ２陽性胸部腫瘍細胞のＢＴ４７４が阻害されることを示す。 本出願のＨＥＲ２阻害剤、及び、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤により、ＨＥＲ２陽性胃腫瘍細胞のＮ８７が阻害されることを示す。 本出願のＨＥＲ２阻害剤、及び、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤により、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞が阻害されることを示す。 本出願のＨＥＲ２阻害剤、及び、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤により、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞が阻害されることを示す。 ＨＥＲ２陽性胃腫瘍細胞のＮ８７が、本出願のＨＥＲ２阻害剤により顕著に阻害されることを示す。 本出願のＨＥＲ２阻害剤により、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞が阻害されることを示す。
本発明の様々な実施形態が本明細書で図示及び説明されるものの、当業者には、このような実施形態は、単に例示として示されるものであることが明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には、様々な変更、変化、及び置換が生じ得る。本明細書に記載する本発明の実施形態に、様々な代替物を用いることができることが理解されなければならない。
本明細書で使用する場合、「ＨＥＲ２」という用語は、通常、上皮成長因子受容体のファミリーに属する、ｃ－ｅｒｂＢ２、ＥｒｂＢ２、又はＮｅｕとしても知られている、Ｉ型膜貫通タンパク質を意味する。本出願の文脈では、「ＨＥＲ２」という用語は、ＨＥＲ２の、ホモログ、バリアント、及び、スプライスアイソフォームを含むアイソフォームもまた包含する。「ＨＥＲ２」という用語は、ＨＥＲ２ホモログ、バリアント、及びアイソフォームの１つ以上配列を有するタンパク質、加えて、配列の断片をさらに包含する。ただし、（アイソフォームを含む）バリアントタンパク質、相同タンパク質、及び／又は断片は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブとして提供されるものなどの、１種以上のＨＥＲ２特異的抗体により認識される場合に限られる。ＨＥＲ２は、ヒトＨＥＲ２であってもよい。ヒトＨＥＲ２遺伝子は、染色体の位置１７ｑ１２にマッピングされ、ＨＥＲ２遺伝子のゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋでＮＧ＿００７５０３．１において発見することができる。ヒトでは、５つのＨＥＲ２アイソフォーム：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥが存在し、「ＨＥＲ２」という用語は、本明細書では、ＨＥＲ２アイソフォーム全てをまとめて指すように用いられる。
本明細書で使用する場合、「ＣＤＫ」という用語は通常、サイクリン依存性キナーゼを意味する。ＣＤＫは、制御タンパク質であるサイクリン（例えば、サイクリンＨ）に結合することができる。ＣＤＫは、セリン及びトレオニンにおいて、その基質をリン酸化することができる。ＣＤＫは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１８、及びＣＤＫ２０を含むことができる。「ＣＤＫ阻害剤」という用語は、選択的転写ＣＤＫ阻害剤を意味することができる。例えば、ＣＤＫ阻害剤は、選択的転写ＣＤＫ、具体的には、選択的転写ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及び／又はＣＤＫ１２、より具体的には、選択的転写ＣＤＫ１２の阻害に有用であることができる。
本明細書で使用する場合、「ＣＤＫ１２」という用語は通常、細胞周期の鍵となるレギュレーターである、サイクリン依存性キナーゼ１２を意味する。ＣＤＫ１２は、ＣＲＫ７、ＣＲＫＲ、又は、ＣＲＫＲＳと呼ぶことも可能である。ＣＤＫ１２は、乳癌感受性のいくつかの候補遺伝子を含有する、１７ｑ２１座位の中の、染色体１７に位置する（Ｋａｕｒａｎｉｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，６１（２２），８２３５－８２４０）。ヒトＣＤＫ１２遺伝子の遺伝子配列は、ＧｅｎＢａｎｋで５１７５５において発見することができる。ＣＤＫ１２遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、及びカエルで保存されている。
本明細書で使用する場合、「ＣＴＬＡ４」という用語は通常、細胞毒性Ｔリンパ球関連タンパク質４、その機能的バリアント、及び／又は、その機能的断片を意味する。ＣＴＬＡ４は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体である。ＣＴＬＡ４は、インビボでＴ細胞（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋細胞）で排他的に発現し、２つのリガンドの、ＣＤ８０及びＣＤ８６（それぞれ、Ｂ７－１及びＢ７－２とも呼ばれる）に結合する。例えば、「ＣＴＬＡ４」という用語は、ＮＣＢＩ受託番号ＡＡＬ０７４７３．１に、少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有し、ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６に特異的に結合する、ポリペプチド又はその断片を含むことができる。「ＣＴＬＡ４」という用語は、ＣＴＬＡ４受容体全体、その細胞外ドメイン、及び、第２の部分、例えば、タンパク質ドメインに共有結合した、ＣＴＬＡ４の機能的に活性な部分を含む融合タンパク質を含むことができる。「ＣＴＬＡ４」という用語は、自然に存在するＣＴＬＡ４由来のアミノ酸配列とは異なるが、リガンドのＣＤ８０及び／又はＣＤ８６に特異的に結合する能力を保持するバリアントを含むことができる。本明細書で使用する場合、「ＣＴＬＡ４」という用語は、ヒトＣＴＬＡ４（ｈＣＴＬＡ４）、ｈＣＴＬＡ４のバリアント、アイソフォーム、及びホモログ種、並びに、ｈＣＴＬＡ４と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含むことができる。例えば、「ＣＴＬＡ４」という用語は、他の哺乳類、例えば、ラット、マウス、ウサギ、非ヒト霊長類、ブタ、又はウシなどの、他の種に由来するＣＴＬＡ４もまた包含することができる。完全ｈＣＴＬＡ４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号１４９３で発見することができる。
本明細書で使用する場合、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は通常、プログラム細胞死リガンド１タンパク質、その機能的バリアント、及び／又は、その機能的断片を意味する。ＰＤ－Ｌ１は分化クラスター２７４（ＣＤ２７４）又はＢ７ホモログ１（Ｂ７－Ｈ１）としても知られ、（ヒトにおいて）ＣＤ２７４遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージで発現する、その受容体であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）に結合する（Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９２ ＥＭＢＯ Ｊ，１１：３８８７－３３９５；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｎ ＰＤ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；２９１：３１９－２２）。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１の複合体化は、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γのＴ細胞増殖及びサイトカイン産生を阻害することにより、免疫抑制効果を発揮する（Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＰＤ－１ ｉｍｍｕｎｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ Ｂ７ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００，１９２：１０２７－１０３４；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＤ－１：ＰＤ－Ｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｆｆｅｃｔｓ ｂｏｔｈ ＣＤ４（＋）ａｎｄ ＣＤ８（＋）Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ＩＬ－２．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２， ３２：６３４－６４３）。例えば、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ＮＣＢＩ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７に少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有し、ＰＤ１に特異的に結合する、ポリペプチド又はその断片を含むことができる。「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ＰＤ－Ｌ１リガンド全体、可溶性ＰＤ－Ｌ１リガンド、及び、第２の部分、例えば、タンパク質ドメインに共有結合したＰＤ－Ｌ１リガンドの機能的に活性な部分を含む融合タンパク質を含む。自然に存在するＰＤ－Ｌ１由来のアミノ酸配列とは異なるが、受容体ＰＤ１に特異的に結合する能力を保持するバリアントもまた、ＰＤ－Ｌ１の定義に含まれる。ＰＤ１の生物活性を強化させるバリアントが、ＰＤ－Ｌ１の定義にさらに含まれる。ＰＤ－Ｌ１配列は、当該技術分野において既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号２９１２６で提供される。本明細書で使用する場合、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォーム、及びホモログ種、並びに、ｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。例えば、「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、他の哺乳類、例えば、ラット、マウス、ウサギ、非ヒト霊長類、ブタ、又はウシなどの、他の種に由来するＰＤ－Ｌ１もまた包含する。完全ｈＰＤ－Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号２９１２６で発見することができる。
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は通常、免疫グロブリン又はその断片もしくは誘導体を意味し、インビトロで産生されたか、インビボで産生されたかに関係なく、抗原結合部位を含むあらゆるポリペプチドを包含する。この用語は、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異性、多特異性、非特異性、ヒト化、一本鎖、キメラ、合成、組み換え、ハイブリッド、変異、及びグラフト抗体を含むが、これらに限定されない。「抗体」という用語は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂなどの抗体断片、及び、抗原結合機能、即ち、例えば、ＨＥＲ２に特異的に結合する能力を保持する他の抗体断片もまた含むことができる。通常、このような断片は、抗原結合ドメインを含む。
本明細書で使用する場合、「二重特異性抗体」という用語は通常、２つの異なる抗原又はそれらの抗原エピトープとそれぞれ結合することができる抗体を意味する。例えば、二重特異性抗体は、少なくとも１種の軽鎖又はその断片、加えて、少なくとも１種の重鎖又はその断片を含むことができる。例えば、二重特異性抗体は、１つの軽鎖又はその断片を含むことができ、これは、第１の抗原又はその抗原エピトープ、及び、第２の抗原又はその抗原エピトープに特異的に結合することができる。例えば、二重特異性抗体は、２つの重鎖又はそれらの断片を含むことができ、これらはそれぞれ、第１の抗原又はその抗原エピトープ、及び、第２の抗原又はその抗原エピトープに結合する。例えば、第１の抗原又はその抗原エピトープ、及び、第２の抗原又はその抗原エピトープは、２つの異なるＨＥＲ２抗原であってもよい。
本明細書で使用する場合、「ＨＥＲ２陽性」という用語は通常、その細胞表面に存在するＨＥＲ２タンパク質を有する細胞を含む充実性腫瘍を意味する。ＨＥＲ２タンパク質、例えば、遺伝子増幅により過剰発現することができる。ＨＥＲ２を過剰発現する充実性腫瘍は、細胞ごとに発現したＨＥＲ２分子のコピーの数に従って、免疫組織化学スコアにより評点付けすることができ、生化学的に測定することができる（Ｈｕｄｚｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７１５９－７１６３［１９８７］）を参照されたい）。例えば、ＨＥＲ２陽性充実性腫瘍は、ＨＥＲ－２陽性乳癌を含むことができる。ＨＥＲ－２陽性乳癌を検査すると、エストロゲン受容体に対して陽性反応を示し、この乳癌は、ＨＥＲ２非増幅侵襲性乳癌である。ＨＥＲ２陽性乳癌は進行性である場合がある。ＨＥＲ２陽性乳癌は転移性である場合がある。
本明細書で使用する場合、「ＨＥＲ２低発現」という用語は通常、非常に少量のＨＥＲ２を発現する細胞を含む充実性腫瘍を意味する。ＨＥＲ２低発現とは、ＩＨＣ １＋又は２＋、及びＦＩＳＨ－を調査するＨＥＲ２陰性腫瘍を意味することができる。ＨＥＲ２の発現レベルは、免疫組織化学又はＦＩＳＨにより測定することができる。例えば、少量のＨＥＲ２を含む群は、等級が高い、ＥＧＦＲ陽性、及びＥＲ／ＨＥＲ３／ＨＥＲ４陰性である可能性が高い場合がある。
本明細書で使用する場合、「変化」という用語は通常、タンパク質、及び／又は、そのタンパク質をコードする遺伝子における、任意の変化を意味する。変化は、タンパク質、及び／又は、そのタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルの増加（又は低下）を含むことができる。変化は、タンパク質、及び／又は、そのタンパク質をコードする遺伝子の配列における、任意の変異（挿入、置換、及び／又は欠失など）を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「増幅」という用語は通常、ゲノム核酸配列のコピーが、通常よりも多くの数存在することを意味する。例えば、遺伝子は、通常の細胞におけるＤＮＡ発現レベル及び／又はコピーと比較して、高い発現レベル、及び／又は多くのコピーを有する。例えば、遺伝子によりコードされるｍＲＮＡ及び／又はタンパク質は、通常の細胞における発現レベル及び／又はコピーと比較して、高い発現レベル、及び／又は多くのコピーを有することができる。例えば、増幅は、腫瘍細胞、及び／又は、腫瘍に苦しむ対象において生じ得る。
本明細書で使用する場合、「同時増幅」という用語は通常、細胞内の異なる遺伝子を、実質的に同時に増幅するプロセスを意味する。例えば、同時増幅は、腫瘍細胞内の少なくとも２つの遺伝子で生じ得る。例えば、同時増幅は、ある遺伝子（例えば、ＨＥＲ２遺伝子）の、高いＤＮＡ及び／又はＲＮＡ発現レベルが、別の遺伝子（例えば、ＣＤＫ１２遺伝子）の高いＤＮＡ及び／又はＲＮＡ発現レベルに付随することを意味することができる。例えば、同時増幅は、あるタンパク質（例えば、ＨＥＲ２）の高い発現レベルが、別のタンパク質（例えば、ＣＤＫ１２）の高い発現レベルに付随することを意味することができる。同時増幅は、腫瘍細胞で自然に発生し得る。
本明細書で使用する場合、「変異」という用語は通常、核酸配列の配列中での変化、又は、ペプチドの配列中での変化を意味する。例えば、変異は、転移又は塩基転換などの点突然変異であることができる。例えば、変異は、欠失、挿入、又は重複であることができる。例えば、変異は、アミノ酸配列における、あるアミノ酸の、別のアミノ酸への置換を含むことができる。このような置換は、ＡＮｏ．（Ｘ）Ｂというフォーマットで図示することができ、これは、アミノ酸配列のＮ末端からＮｏ．（Ｘ）番目のアミノ酸において、アミノ酸Ａがアミノ酸Ｂにより置き換えられることを意味する。例えば、変異は、腫瘍細胞、及び／又は、腫瘍に苦しむ対象において生じ得る。
本明細書で使用する場合、「融合」という用語は通常、少なくとも２つの、以前は独立していた遺伝子から形成されるハイブリッド遺伝子を意味する。融合は、転座、中間部欠失、又は染色体逆位の結果として生じ得る。融合は、次世代配列決定技術、及び／又は、トランスクリプトームビューワー（ＴＶｉｅｗｅｒ）により検出することができる。例えば、融合は、腫瘍細胞、及び／又は、腫瘍に苦しむ対象において生じ得る。
本明細書で使用する場合、「再配列」という用語は通常、腫瘍細胞において頻繁に生じる遺伝変化を意味する。例えば、遺伝子の再配列は、遺伝子融合を受ける場合がある。例えば、再配列は、体細胞組み換えであることができる。例えば、再配列は、腫瘍細胞、及び／又は、腫瘍に苦しむ対象において生じ得る。
本明細書で使用する場合、「充実性腫瘍」という用語は通常、液体領域を通常は含有しない、組織の異常な塊を意味する。充実性腫瘍は悪性であり得、癌に属することができる。充実性腫瘍を形成する細胞の種類に対して、異なる種類の充実性腫瘍の名前が付けられる。例えば、充実性腫瘍は、乳癌を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「転移性」という用語は通常、その元の部位から、体の別の部分に広がる腫瘍を意味する。多くの種類の腫瘍に対して、転移性とは、「ステージＩＶ（４）の腫瘍」とも呼ぶことができる。腫瘍細胞が主たる腫瘍を破壊し、血流又はリンパ系に侵入するときに、転移性腫瘍は進行し得る。例えば、肺まで広がる乳癌は、転移性乳癌と呼ぶことができる。
本明細書で使用する場合、「初期腫瘍」という用語は通常、組織付近で深くまで増殖しない腫瘍を意味する。初期腫瘍は、初期段階癌と呼ぶことができる、及び／又は、ステージＩ（１）の癌と呼ぶことができる。初期腫瘍は、遠くの領域まで広がり得ない。
本明細書で使用する場合、「局所進行性腫瘍」という用語は通常、開始した体部の外に増殖しているが、体の他の部分までは広がっていない腫瘍を意味する。例えば、局所進行性乳癌は、遠くへの転移が存在しない、最も進行した胸部腫瘍を特徴とする、乳癌のサブセットであることができる。
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療すること」という用語は通常、治療される個体の自然経過を変えるための臨床的介入を意味し、予防のために、又は、臨床的病状の経過中のいずれかで行うことができる。治療の所望の効果としては、病気の発症又は再発を予防すること、症状の軽減、病気の任意の直接的又は間接的な病理学的結果の減弱、転移を予防すること、病気進行率を低下させること、病状の寛解又は緩和、及び回復又は改善された予後もまた含むことができる。例えば、抗ＨＥＲ２二重特異性抗体を使用して、疾患の発症を遅らせる、又は、疾患の進行を遅くすることができる。
本明細書で使用する場合、「予防すること」という用語は通常、疾患もしくは障害の開始を遅らせること、進行を妨げること、出現を妨げること、疾患もしくは障害から保護すること、発生を阻害もしくは除去すること、又は、疾患もしくは障害のそのような損傷、影響、もしくは症状の罹患率を低下させることを意味する。
本明細書で使用する場合、「軽減すること」という用語は通常、障害の徴候又は症状の重篤度が低下するプロセスを意味する。軽減することは、疾患又は障害の徴候又は症状を、軽減はするが除去しないことを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は通常、動物、例えば、ヒトを意味する。例えば、対象は「非ヒト動物」を含むことができ、これは、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、及び非ヒト霊長類などの哺乳類を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法」という用語は通常、ＨＥＲ２関連腫瘍の増殖を遮断する任意の物質又は薬物を投与することを意味する。ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ＨＥＲ２関連（例えば、ＨＥＲ２陽性、及び／又は、ＨＥＲ２低発現）腫瘍細胞の増殖及び生残を担う、特定の分子の機能と干渉し得る。ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ＨＥＲ２関連腫瘍を治療するのに特効の、認可された任意の薬物を含むことができる（例えば、ＨＥＲ２関連腫瘍は充実性腫瘍であることができる、例えば、ＨＥＲ２関連腫瘍は、任意の段階であることができる）。ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ＨＥＲ２関連腫瘍を治療するための、第一選択の、及び／又は、第二選択の、認可された薬物を含むことができる（例えば、ＨＥＲ２陽性乳癌を治療するために認可されていてもよい）。ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、一般的な腫瘍治療のための薬物、例えば、化学療法を含む、ＨＥＲ２関連腫瘍を治療するのに好適な、認可された認印の薬物を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「不能」という用語は通常、必要とする対象が治療に応答することができないことを意味する。「不全」は、治療を投与した後に、腫瘍体積の著しい減少、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／又は生体応答の著しい増加が存在しないことを含むことができる。「不全」は、特定の対象に対して、以前に投与された治療が適したものではないことを示す場合がある。
本明細書で使用する場合、「ＨＥＲ２－ＡＤＣ」という用語は通常、ＨＥＲ２を標的にする抗体薬物コンジュゲートを意味し、腫瘍細胞の表面でＨＥＲ２に結合することができる。例えば、ＨＥＲ２－ＡＤＣは、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を含むことができ、これは、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌の治療に適応される場合がある。例えば、ＨＥＲ２－ＡＤＣは、トラスツズマブデルクステカン（ＤＳ－８２０１ａ）を含むことができ、これは、切除不能な、又は転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を患う成人患者の治療に適応される場合がある。例えば、ＨＥＲ２－ＡＤＣは、トラスツズマブが、切断可能なリンカーを介して、デュオカルマイシンプロドラッグのセコ－デュオカルマイシン－ヒドロキシベンズアミド－アザインドールオルセコ－ＤＵＢＡに結合している、ＳＹＤ９８５を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「ＤＳ８２０１ａ」という用語は通常、ヒト化ＨＥＲ２抗体と、切断可能なペプチドベースのリンカーと、トポイソメラーゼＩ阻害剤ペイロードと、を含む、ＨＥＲ２標的化抗体薬物コンジュゲートを意味する。ＤＳ８２０１ａは、トラスツズマブデルクステカンという名称であることもできる。
本明細書で使用する場合、「Ｔ－ＤＭ１」、又は「Ｋａｄｃｙｌａ」という用語は通常、抗体薬物コンジュゲートのトラスツズマブエムタンシンを意味する。Ｔ－ＤＭ１は、以前は、ハーセプチン（化学名：トラスツズマブ）及びタキサンの化学療法で治療されていた、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌を治療するために、ＦＤＡにより認可されている。
本明細書で使用する場合、「ピロチニブ」という用語は通常、不可逆性のデュアルパン－ＥｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を意味する。ピロチニブは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４を標的にすることができる。ピロチニブは、ＨＥＲ２陽性進行性の充実性腫瘍の治療に用いることができる。ピロチニブラセミ化合物は、ピロチニブのラセミ体であり、ピロチニブラセミ化合物は、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000001
本明細書で使用する場合、「ネラチニブ」という用語は通常、チロシンキナーゼ阻害剤を意味する。ネラチニブは、早期ホルモン受容体型陽性ＨＥＲ２過剰発現／増幅乳癌を患う成人の、長期アジュバント治療に用いることができる。ネラチニブは、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000002
本明細書で使用する場合、「ツカチニブ」という用語は通常、ＨＥＲ２の低分子阻害剤を意味する。ツカチニブは、進行性の切除不能な、又は転移性ＨＥＲ２陽性乳癌に対して用いることができる。ツカチニブは、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000003
本明細書で使用する場合、「ペルツズマブ」という用語は通常、ＨＥＲ２陽性乳癌を治療するために用いられるモノクローナル抗体を意味する。ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標））の可変軽鎖及び可変重鎖のアミノ酸配列は、ＷＯ２００６０３３７００Ａ２を参照することができる。
本明細書で使用する場合、「トラスツズマブ」という用語は通常、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体（商品名はハークロン、ハーセプチン）と干渉するモノクローナル抗体を意味する（Ｈｕｄｉｓ，２００７，Ｎ． Ｅｎｇｌ．Ｊ． Ｍｅｄ．３５７７（１）：３９－５１）。
本明細書で使用する場合、「ドセタキセル」という用語は通常、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）の活性成分、又はそうでない場合、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）そのものを意味する。ドセタキセルは、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000004
本明細書で使用する場合、「カペシタビン」という用語は通常、組織内で５－ＦＵに転換される、プロドラッグである化学療法剤を意味する。カペシタビンの化学名は、ペンチル［１－（３，４－ジヒドロキシ－５－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－イル］カルバメートである。
本明細書で使用する場合、「ラパチニブ」という用語は通常、乳癌及び他の充実性腫瘍向けの、経口活性薬を意味する。ラパチニブは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）経路を妨害するデュアルチロシンキナーゼ阻害剤である。ラパチニブは、これらの受容体の両方に対するデュアル可逆的ＴＫＩとして機能するが故に、下流ＭＡＰＫ／Ｅｒｋ１／２及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を遮断する。ラパチニブは、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000005
本明細書で使用する場合、「マルゲツキシマブ」という用語は通常、Ｆｃ組み換えＨＥＲ２指向モノクローナル抗体を意味する。マルゲツキシマブは、以前に２回以上抗ＨＥＲ２レジメンを受けている、転移性のＨＥＲ２陽性乳癌を患う成人患者の治療として、化学療法と組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用する場合、「検出モジュール」という用語は通常、試料から変化を検出するためのハードウェア及び／又はソフトウェアを含むユニットを意味する。例えば、検出モジュールは、アミノ酸配列及び／又は核酸の配列決定を行うことができる。
本明細書で使用する場合、「配列決定」という用語は通常、核酸の少なくとも一部における、少なくともいくつかの連続したヌクレオチドの順序の同定を可能にし、及び／又は、アミノ酸配列の少なくとも一部における、少なくともいくつかの連続したアミノ酸の同定を可能にする、当該技術分野において既知の任意の技術を意味する。例示的な配列決定技術としては、標的化配列決定、単一分子リアルタイム配列決定、電子顕微鏡ベースの配列決定、トランジスタ媒介配列決定、直接配列決定、ランダムショットガン配列決定、サンガージデオキシ終結配列決定、エクソン配列決定、全ゲノム配列決定、ハイブリダイゼーションによる配列決定、パイロシーケンス法、キャピラリー電気泳動、ゲル電気泳動、デュプレックス配列決定、サイクル配列決定、一塩基伸長配列決定、固相配列決定、ハイスループット配列決定、大規模並列シグネチャー配列決定、エマルションＰＣＲ、低変性温度における同時増幅－ＰＣＲ（ＣＯＬＤ－ＰＣＲ）、多重ＰＣＲ、可逆的染料ターミネーターによる配列決定、ペアエンド配列決定、短期配列決定、エキソヌクレアーゼ配列決定、ライゲーションによる配列決定、ショートリード配列決定、単一分子配列決定、合成による配列決定、リアルタイム配列決定、可逆的ターミネーター配列決定、ナノポア配列決定、４５４配列決定、Ｓｏｌｅｘａゲノム分析器配列決定、ＳＯＬｉＤ（登録商標）配列決定、ＭＳ－ＰＥＴ配列決定、質量分析、及びこれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、配列決定は、器具を用いて配列決定生成物を検出することを含む。例えば、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）３７７ ＤＮＡシーケンサー、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）３１０、３１００、３１００－Ａｖａｎｔ、３７３０、もしくは３７３０ｘＩ遺伝分析器、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）３７００ ＤＮＡ分析器、もしくは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＯＬｉＤ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（全て、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）、Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ ２０ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、又は質量分析器。例えば、配列決定は、大規模並列シグネチャー配列決定（ＭＰＳＳ）などの、ハイスループット配列決定技術を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「試料採取モジュール」という用語は通常、必要とする対象から試料を採取するための、ハードウェア及び／又はソフトウェアを備えるユニットを意味する。例えば、試料採取モジュールは、ＨＥＲ２陽性充実性腫瘍に苦しむ対象からｃｔＤＮＡを採取するために使用することができる。
本明細書で使用する場合、「試料」という用語は通常、特定のタンパク質のアミノ酸配列を配列決定する、及び／又は、特定の遺伝子の核酸配列を配列決定するために、必要とする対象から入手する任意の物質を意味する。例えば、試料は、細胞、生体、溶解細胞、細胞抽出物、核抽出物、又は、細胞もしくは整体の構成成分、及び／又は、細胞外流体を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「ｃｔＤＮＡ」という用語は通常、腫瘍に由来する遊離ＤＮＡである、循環腫瘍ＤＮＡを意味する。ｃｔＤＮＡは、対象の血液中に懸濁している場合がある。血液中に存在するＤＮＡには、通常の細胞ＤＮＡと比較して、ごく少量のｃｔＤＮＡのみが一般的に存在することが知られている。
本明細書で使用する場合、「薬用製品」という用語は通常、治療用物質の任意の構成成分を意味し、薬用製品は、「薬品」、「薬剤」、「治療的介在」、又は「医薬生成物」という用語と同じ意味を有し得る。薬用製品は、その物質の状態（例えば、固体、液体、又は気体）に関係なく、構成成分を含み得る。薬用製品は、混合状態、非混合状態、及び／又は、部分混合状態で、治療用物質に含まれることができる、複数の構成成分を含み得る。薬用製品は、治療用物質の活性構成成分（例えば、抗ＨＥＲ２二重特異性抗体）及び不活性構成成分の両方を含み得る。したがって、本明細書で使用する場合、薬用製品は、水、着色剤などの、非活性構成成分を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、「ＣＤＫ１２阻害剤」という用語は通常、ＣＤＫ１２タンパク質、及び／又は、ＣＤＫ１２／サイクリンキナーゼ複合体の活性を阻害する、任意の剤を意味する。化合物もしくは剤は、ＣＤＫ１２タンパク質との直接又は間接相互作用により、ＣＤＫ１２活性を阻害することができる、又は、ＣＤＫ１２遺伝子の発現を防ぐように作用することができる。例えば、ＣＤＫ１２阻害剤は、ＣＤＫ１２タンパク質の活性、及び／又は、ＣＤＫ１２タンパク質、及び、ＣＤＫ１２遺伝子によりコードされるｍＲＮＡの発現レベルを阻害することができる。
本明細書で使用する場合、「ＣＤＫ１２」という用語は通常、転写関連ＣＤＫを意味する。ＣＤＫ１２は、１４９０個のアミノ酸で構成される約１６４ｋＤａのタンパク質であり、ＣＤＫ１２遺伝子によりコードされる。ヒトＣＤＫ１２遺伝子は、ヒト染色体１７ｑ１２に位置し、１４個のエクソンで構成された。そして、ヒトＣＤＫ１２遺伝子の遺伝子ＩＤは５１７５５である。ＣＤＫ１２は、サイクリンＫと複合体を形成し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩをリン酸化することで遺伝子転写の伸張を制御し、又は、翻訳も制御する。ＣＤＫ１２は、腫瘍治療のための、魅力的な治療標的となっている。
本明細書で使用する場合、「ＴＨＺ５３１」という用語は通常、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３の、選択的共有阻害剤を意味する。ＴＨＺ５３１の化学名は、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－（３－（（５－クロロ－４－（１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミドであり、そのＣＡＳ番号は１７０２８０９－１７－３である。ＴＨＺ５３１は、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000006
本明細書で使用する場合、「ディナシクリブ」又は「ＳＣＨ－７２７９６５」という用語は通常、複数のＣＤＫ阻害剤を意味する。ディナシクリブは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及びＣＤＫ１２を阻害することができる。ディナシクリブのＣＡＳ番号は、７７９３５３－０１－４である。ディナシクリブは、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000007
本明細書で使用する場合、「ＳＲ－３０２９」という用語は通常、強力なＣＫ１δ／ＣＫ１ε阻害剤を意味する。ＳＲ－３０２９は、Ｗｎｔ／β－カテニン標的であるＣＣＮＤ１の発現を低下させ得、核β－カテニン及びサイクリンＤ１のタンパク質濃度を低下させ得る。ＳＲ－３０２９は、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ１、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ３、Ｃｄｋ６／サイクリンＤ１、Ｃｄｋ６／サイクリンＤ３、及びＣＤＫ１２を阻害することができる。そして、ＳＲ－３０２９のＣＡＳ番号は、１４５４５８５－０６－８である。ＳＲ－３０２９は、以下の式を有する化合物である：
Figure 2024510111000008
本明細書で使用する場合、「免疫チェックポイント阻害剤」という用語は通常、Ｔ細胞の活性化又は機能を制御する、１つ以上の免疫チェックポイントタンパク質を完全に、又は部分的に減少させる、阻害する、当該タンパク質と干渉する、又は当該タンパク質を調節することができる、任意の剤を意味する。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の、そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１との相互作用に干渉する、又は／及び相互作用を防ぐことができる。免疫チェックポイント阻害剤は、そのリガンドであるＣＴＬＡ４の相互作用と干渉する、又は／及び相互作用を防ぐことができる。
本明細書で使用する場合、「ＩＳＶＤ」という用語は通常、それぞれ、ＶＨＨドメイン、又はＶＨもしくはＶＬドメインなどの、抗原結合ドメイン又は断片を意味する。抗原結合分子、又は、抗原結合タンパク質という用語は同じ意味で用いられ、ナノボディもまた含んでもよい。免疫グロブリン単一可変ドメインはさらに、軽鎖可変ドメイン配列（例えば、ＶＬ配列）、又は、重鎖可変ドメイン配列（例えば、ＶＨ配列）であり、より具体的には、免疫グロブリン単一可変ドメインは、従来の４本鎖抗体に由来する重鎖可変ドメイン配列、又は、重鎖抗体に由来する重鎖可変ドメイン配列であることができる。したがって、免疫グロブリン単一可変ドメインは、ドメイン抗体、もしくは、ドメイン抗体として用いるのに好適な免疫グロブリン配列；単一ドメイン抗体、もしくは、単一ドメイン抗体として用いるのに好適な免疫グロブリン配列；「ｄＡｂ」、もしくは、ｄＡｂとして用いるのに好適な免疫グロブリン配列；又は、ＶＨＨ配列を含み得るナノボディであることができる。ＩＳＶＤは、完全ヒト、ヒト化、別の方法で最適化された配列、及び／又は、キメラ免疫グロブリンに由来する配列を含むことができる。ＩＳＶＤは、４つのフレームワーク領域、又は「ＦＲ」を含むことができ、これらは当該技術分野及び本明細書において、それぞれ、「フレームワーク領域１」又は「ＦＲ１」；「フレームワーク領域２」又は「ＦＲ２」；「フレームワーク領域３」又は「ＦＲ３」；及び「フレームワーク領域４」又は「ＦＲ４」と呼ばれる。これらのフレームワーク領域は、３つの相補性決定領域又は「ＣＤＲ」により中断され、これらＣＤＲはそれぞれ、当該技術分野においては「相補性決定領域１」又は「ＣＤＲ１」；「相補性決定領域２」又は「ＣＤＲ２」；及び、「相補性決定領域３」又は「ＣＤＲ３」と呼ばれる。
本明細書で使用する場合、「抗原結合部」という用語は通常、完全長抗体の１つ以上の部分を意味し、抗原結合部は、抗体により結合されるものと同じである抗原（ＨＥＲ２など）に結合する能力を維持し、抗原への特異的結合に関して、完全長抗体と競合する。全般的な参照は、その全体が本明細書に、あらゆる目的のために参照として組み込まれるＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，ｅｄｉｔｉｏｎ ＩＩ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）にされたい。抗原結合部は、組み換えＤＮＡ技術を用いて、又は、完全長抗体の酵素もしくは化学破壊により、作製することができる。例えば、抗原結合部は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（ｓｃＦｖなど）、キメラ抗体、及びダイアボディなどのポリペプチドを含むことができ、特異的な抗原結合能をポリペプチドに十分付与する抗体の少なくとも一部を含み得る。本出願では、抗体の抗原結合部は、当業者に既知の従来技術（組み換えＤＮＡ技術、又は、酵素もしくは化学破壊プロセスなど）を用いて、所与の抗体から入手可能であり、完全長抗体をスクリーニングするのと同じプロセスで、その特異性がスクリーニングされる。
本明細書で使用する場合、「二量体」という用語は通常、２個の、通常、非共有結合したモノマー単位により形成される、巨大分子複合体を意味する。各モノマー単位は、ポリペプチド鎖又はポリヌクレオチドなどの巨大分子であってもよい。本明細書で使用する場合、「ホモ二量体」という用語は通常、２個の実質的に同一のポリペプチド鎖などの、２個の実質的に同一のモノマーで構成される、又はこれらにより構成される二量体を意味する。例えば、ホモ二量体の２つのモノマーは、１つ以上の領域又は位置で異なり得るが、このような違いは、モノマーの機能又は構造の著しい変化を引き起こさない。例えば、当業者は、本出願で考慮される生物学的特徴の文脈の中で、２つのモノマーの違いには、ほとんど、又は全く、生物学的及び／又は統計的有意性がないことを理解するであろう。２つのモノマーの構造的／組成的な違いは、例えば、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、又はそれ以下であり得る。
本明細書で使用する場合、「ＣＤ８０」という用語は通常、Ｂ７．１としても知られているＣＤ２８／ＣＴＬＡ４のリガンド、その機能的バリアント、及び／又は、その機能的断片を意味する。「ＣＤ８０」という用語は、ＮＣＢＩ受託番号Ｐ３３６８１に少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有し、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する、ポリペプチド又はその断片を含むことができる。自然に存在するＣＤ８０由来のアミノ酸配列とは異なるが、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する能力を保持するバリアントもまた、ＣＤ８０の定義に含まれる。ＣＤ８０配列は、当該技術分野において既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ３３６８１で提供される。本明細書で使用する場合、「ＣＤ８０」という用語は、ヒトＣＤ８０（ｈＣＤ８０）、ｈＣＤ８０のバリアント、アイソフォーム、及びホモログ種、並びに、ｈＣＤ８０と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含む。例えば、「ＣＤ８０」という用語は、他の哺乳類、例えば、ラット、マウス、ウサギ、非ヒト霊長類、ブタ、又はウシなどの、他の種に由来するＣＤ８０もまた包含する。完全ｈＣＤ８０配列は、ＧｅｎＢａｎｋログイン番号Ｐ３３６８１を有する。
本明細書で使用する場合、「ＣＤ８６」という用語は通常、Ｂ７．２としても知られているＣＤ２８／ＣＴＬＡ４のリガンド、その機能的バリアント、及び／又は、その機能的断片を意味する。「ＣＤ８６」という用語は、ＮＣＢＩ受託番号Ｐ４２０８１に少なくとも約８５％のアミノ酸配列同一性を有し、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する、ポリペプチド又はその断片を含むことができる。自然に存在するＣＤ８６由来のアミノ酸配列とは異なるが、ＣＴＬＡ４に特異的に結合する能力を保持するバリアントもまた、ＣＤ８６の定義に含まれる。ＣＤ８６配列は、当該技術分野において既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ０４３４３で提供される。本明細書で使用する場合、「ＣＤ８６」という用語は、ヒトＣＤ８６（ｈＣＤ８６）、ｈＣＤ８６のバリアント、アイソフォーム、及びホモログ種、並びに、ｈＣＤ８６と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含むことができる。例えば、「ＣＤ８６」という用語は、他の哺乳類、例えば、ラット、マウス、ウサギ、非ヒト霊長類、ブタ、又はウシなどの、他の種に由来するＣＤ８６もまた含むことができる。完全ｈＣＤ８６配列は、ＧｅｎＢａｎｋログイン番号Ｕ０４３４３を有する。
本明細書で使用する場合、「ＰＤ１」という用語は通常、ＣＤ２７９としても知られている、プログラム細胞死１受容体、その機能的バリアント、及び／又はその機能的断片を意味する。自然に存在するＰＤ１由来のアミノ酸配列とは異なるが、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する能力を保持するバリアントもまた、ＰＤ１の定義に含まれる。ＰＤ１配列は、当該技術分野において既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ１５１１６．３で提供される。本明細書で使用する場合、「ＰＤ１」という用語は、ヒトＰＤ１（ｈＰＤ１）、ｈＰＤ１のバリアント、アイソフォーム、及びホモログ種、並びに、ｈＰＤ１と少なくとも１つの共通のエピトープを有する類似体を含むことができる。例えば、「ＰＤ１」という用語は、他の哺乳類、例えば、ラット、マウス、ウサギ、非ヒト霊長類、ブタ、又はウシなどの、他の種に由来するＰＤ１もまた含むことができる。完全ｈＰＤ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋログイン番号Ｑ１５１１６．３を有する。
本明細書で使用する場合、「ａ」という用語は通常、単数形としての限定を意味するものではない。特定の実施形態では、「ａ」という用語は、複数形態を意味する場合がある。本開示を通して用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で別途明確に示されない限り、複数形を含む。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は通常、当該技術分野において通常許容される範囲内の変動を意味し、通常、記載した値の９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内といった、±１０％以内を意味する。文脈から別途明確とならない限り、本明細書で提供する数値は全て、「約」という語句によって修飾される。
ＨＥＲ２阻害剤
本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は、ヒトＨＥＲ２を阻害することが可能であってもよい。例えば、上記ＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部、及び／もしくはそのコンジュゲートであってもよい。
例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択することができる。
例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択することができる。
本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であることができ、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合可能であってもよい。ヒトＨＥＲ２のエピトープに関しては、“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＨＥＲ２ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｕｂｄｏｍａｉｎｓ”，Ａｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．２０１７；１８（１１）：３１０３－３１１０を参照することができる。
例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合部であることができ、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有することができ、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、同じアミノ酸配列を含むことができる。例えば、第１の軽鎖及び第２の軽鎖が同じアミノ酸配列を含むため、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、共通の軽鎖を有し得る。
例えば、共通の軽鎖は、それぞれ、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合可能であり得る、２つの異なる元のモノクローナル抗体から組み換えることで、入手することができる。場合によっては、共通の軽鎖は、２つの元のモノクローナル抗体のいずれかの軽鎖から入手することができる。場合によっては、共通の軽鎖は、２つの元のモノクローナル抗体のいずれかの軽鎖をベースにして、修飾することができる。
例えば、修飾は、２つの元のモノクローナル抗体のいずれかの軽鎖のアミノ酸配列の、少なくとも１つのアミノ酸位置における挿入、欠失、及び／又は置換を含むことができる。場合によっては、修飾の目的は、二重特異性抗体又はその抗原結合部間での、対応するエピトープに対する親和性を維持することである。
本出願において、二重特異性抗体の軽鎖定常領域、又はその抗原結合部は、κ型又はλ型であってもよく、κ型軽鎖定常領域は、Ｋｍ１、Ｋｍ２、及びＫｍ３などの様々なアロタイプを含み得、λ型軽鎖定常領域は、ＣＬ１、ＣＬ２、ＣＬ３、ＣＬ６、及びＣＬ７などの様々なアロタイプを含み得る。
本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は二重特異性抗体又はその抗原結合部であってもよく、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、第１の重鎖及び第２の重鎖を有することができる。
本出願において、第１の重鎖及び第２の重鎖は、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、軽鎖と正しくアセンブルすることができる。
例えば、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることが可能であってもよい。
例えば、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択することができる。
例えば、第１の軽鎖の可変領域、及び第２の軽鎖の可変領域は、トラスツズマブの軽鎖の可変領域であることができる。例えば、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、トラスツズマブの軽鎖であることができる。
例えば、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、第１の軽鎖及び第２の軽鎖は、配列番号６５のうちに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖の可変領域は、ペルツズマブの重鎖可変領域であることができ、第２の重鎖の可変領域は、トラスツズマブの重鎖可変領域であることができる。例えば、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、第１の重鎖及び／又は第２の重鎖は、定常領域を含むことができる。例えば、定常領域は、ヒトＩｇＧ定常領域に由来することができる。例えば、第１の重鎖の重鎖定常領域、及び第２の重鎖の重鎖定常領域は、互いに同一であってもよい、又は異なっていてもよい。場合によっては、可第１の重鎖及び第２の重鎖の、可変領域及びＣＨ１ドメインのアミノ酸配列は、元のモノクローナル抗体のアミノ酸配列と同じである。
本出願において、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、リガンド依存性、及びリガンド独立性ＨＥＲ２シグナル伝達経路の両方を遮断することができる。例えば、二重特異性抗体のＩｇＧ１ Ｆｃ断片、又はその抗原結合部は、ＦｃＲγＩＩＩａに結合することができ、強力なＡＤＣＣ効果を媒介することができる。例えば、二重特異性抗体又はその抗原結合部は、元のモノクローナル抗体のみ、例えば、トラスツズマブ及びペルツズマブを用いるよりも、ＨＥＲ２の内在化を強化させることができる、及び／又は、前臨床モデルにおいて、より良い抗腫瘍活性を示すことができる。
場合によっては、二重特異性抗体の軽鎖定常領域及び／もしくは重鎖定常領域、又はこれらの抗原結合部は、より良いＡＤＣＣ、ＣＤＣ、エンドサイトーシス、安定性、免疫原性、及び／又は半減期を得るための修飾を含むことができ、さらに、修飾は、抗体発現の間に、ヘテロ二量体タンパク質の形成もまた促進することができる。本出願において、重鎖のＦｃ断片を修飾する技術は、当該技術分野において既知である。
例えば、第１の重鎖のＦｃ断片は、配列番号８９に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖のＦｃ断片は、配列番号９０に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖のＦｃ断片は、配列番号１０１に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖のＦｃ断片は、配列番号１０２に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖のＦｃ断片は、配列番号１０３に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖のＦｃ断片は、配列番号１０４に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖は、配列番号８０に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖は、配列番号８１に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖は、配列番号８３に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖は、配列番号８４に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖は、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖は、配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、第１の重鎖は、配列番号９９に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖は、配列番号１００に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は、抗ＨＥＲ２二重特異性抗体であってもよい。抗ＨＥＲ２二重特異性抗体は、第１の軽鎖、第２の軽鎖、第１の重鎖、及び第２の重鎖を含むことができ、第１の軽鎖及び／又は第２の軽鎖の可変領域は、配列番号６５に記載される配列を含むことができ、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。第１の重鎖は、配列番号９７に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、第２の重鎖は、配列番号９８に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
本出願におけるアミノ酸配列は、配列表の配列番号１～１０４のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列も含むことができる。例えば、本出願におけるアミノ酸配列は、配列表の配列番号１～１０４のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
免疫チェックポイント阻害剤
本出願において、免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも１つの免疫チェックポイントを阻害することができる。免疫チェックポイントは、刺激性チェックポイント分子と、阻害性チェックポイント分子とを含むことができる。免疫チェックポイントは、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＮＯＸ２、ＰＤ－１、及び／又は、ＴＩＭ３を含むことができる。
免疫チェックポイントは、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ４に特異的に結合可能であり得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、二重特異性抗体又はその抗原結合断片であることができる。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は抗原結合断片であることができ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、及び／又はｄＡｂを含むことができる。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は二重特異性抗体であることができ、完全ヒト抗体であることができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は二量体であることができる。二量体は、それぞれが抗体Ｆｃサブユニットを含む、２つのポリペプチド鎖により形成されることができる。
例えば、二量体は、２つのポリペプチド鎖で構成されることができ、各ポリペプチド鎖は抗体Ｆｃサブユニットを含み、一方のポリペプチド鎖の抗体Ｆｃサブユニットは、他のポリペプチド鎖の抗体Ｆｃサブユニットと会合して、二量体を形成することができる。例えば、二量体の２つのポリペプチド鎖は互いに（例えば、ペプチドリンカーを介して、又はペプチド結合により）融合し、１つの単一ポリペプチド鎖となることができない。
二量体は、２つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含むことができる。例えば、二量体の一方のポリペプチド鎖は、２つ以上のＩＳＶＤを含むことができ、二量体の他方のポリペプチド鎖は、いかなるＩＳＶＤも含むことができない。別の例において、２つのポリペプチド鎖のそれぞれは、１つ以上のＩＳＶＤを含むことができる。別の例において、２つのポリペプチド鎖のそれぞれは、２つ以上のＩＳＶＤを含むことができる。
ＩＳＶＤの少なくとも１つは、ＰＤ－Ｌ１に特異的であることができ、ＩＳＶＤの少なくとも１つは、ＣＴＬＡ４に特異的であることができる。例えば、二量体の一方のポリペプチド鎖は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができ、二量体の他方のポリペプチド鎖は、いかなるＩＳＶＤも含むことができない。別の例において、二量体の一方のポリペプチド鎖は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができ、二量体の他方のポリペプチド鎖は、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができる。別の例において、二量体の一方のポリペプチド鎖は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができ、二量体の他方のポリペプチド鎖は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤ、及び／又は、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができる。
ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤは、同一であってもよい、又は、異なっていてもよい。ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤは、同一であってもよい、又は、異なっていてもよい。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、いかなる抗体軽鎖ＣＤＲも含むことができない。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、いかなる抗体軽鎖可変領域も含むことができない。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、いかなる抗体軽鎖又はそのいかなる断片も含むことができない。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、少なくとも重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ１を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖可変領域を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、抗ＰＤ－Ｌ１ ＶＨＨであることができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒト化されていることができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、いかなる抗体軽鎖ＣＤＲも含むことができない。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、いかなる抗体軽鎖可変領域も含むことができない。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、いかなる抗体軽鎖又はそのいかなる断片も含むことができない。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、少なくとも重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ１を含むことができる。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖可変領域を含むことができる。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、抗ＣＴＬＡ４ ＶＨＨであることができる。ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ヒト化されていることができる。
例えば、２つのポリペプチド鎖のうちの少なくとも１つは、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含むことができる。例えば、２つのポリペプチド鎖のうちの一方は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができる。別の例において、２つのポリペプチド鎖のそれぞれは、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤを含むことができる。
２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合することができる。例えば、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤが存在することができる。ＰＤ－Ｌ１に特異的な２つ以上のＩＳＶＤが単一ポリペプチド鎖に存在する場合、これらは互いに（例えば、直接、又は、ペプチドリンカーを介して）融合することができ、これらのうちの一方はさらに、ＣＴＬＡ４に特異的な１つ以上のＩＳＶＤに融合することができる。ＣＴＬＡ４特異的な２つ以上のＩＳＶＤが単一ポリペプチド鎖に存在する場合、これらは互いに（例えば、直接、又は、ペプチドリンカーを介して）融合することができ、これらのうちの一方はさらに、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つ以上のＩＳＶＤに融合することができる。１つ以上のリンカー（例えば、ペプチドリンカーは、任意の２つのＩＳＶＤの間、例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的な２つのＩＳＶＤの間、ＣＴＬＡ４に特異的な２つのＩＳＶＤの間、又は、ＰＤ－Ｌ１に特異的な１つのＩＳＶＤとＣＴＬＡ４に特異的な１つのＩＳＶＤとの間に、提示され得る。
２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合することができ、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは結果として、任意選択的にリンカーを介して、抗体Ｆｃサブユニットに融合することができる。例えば、単一ポリペプチド鎖では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介して、融合することができ、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、抗体Ｆｃサブユニットに直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介して融合することができる。単一ポリペプチド鎖の中に、ＰＤ－Ｌ１に特異的な２つ以上のＩＳＶＤ、及び／又は、ＣＴＬＡ４に特異的な２つ以上のＩＳＶＤが存在する場合、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、直接、又は、リンカーを介して、互いに任意の順序に従い融合することができ、ＣＴＬＡ４に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤは、抗体Ｆｃサブユニットに直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介して融合することができる。例えば、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合することができ、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合することができる。例えば、単一ポリペプチド鎖では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのうちの１つのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの１つのＮ末端に融合することができ、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの１つのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合することができる。例えば、単一ポリペプチド鎖の中に、ＰＤ－Ｌ１に特異的な２つ以上のＩＳＶＤ、及び／又は、ＣＴＬＡ４に特異的な２つ以上のＩＳＶＤが存在する場合、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、直接、又は、リンカーを介して、互いに任意の順序に従い融合することができるが、ＰＤ－Ｌ１に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、ＣＴＬＡ４に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤのＮ末端に融合することができ、ＣＴＬＡ４に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合することができる。
２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、任意選択的にリンカーを介して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤに融合することができ、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは結果として、任意選択的にリンカーを介して、抗体Ｆｃサブユニットに融合することができる。例えば、単一ポリペプチド鎖では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤに直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介して、融合することができ、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、抗体Ｆｃサブユニットに直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介して融合することができる。単一ポリペプチド鎖の中に、ＰＤ－Ｌ１に特異的な２つ以上のＩＳＶＤ、及び／又は、ＣＴＬＡ４に特異的な２つ以上のＩＳＶＤが存在する場合、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、直接、又は、リンカーを介して、互いに任意の順序に従い融合することができ、ＰＤ－Ｌ１に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤは、抗体Ｆｃサブユニットに直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介して融合することができる。例えば、２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合することができ、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端は、任意選択的にリンカーを介して、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合することができる。例えば、単一ポリペプチド鎖では、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのうちの１つのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤの１つのＮ末端に融合することができ、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤの１つのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合することができる。例えば、単一ポリペプチド鎖の中に、ＰＤ－Ｌ１に特異的な２つ以上のＩＳＶＤ、及び／又は、ＣＴＬＡ４に特異的な２つ以上のＩＳＶＤが存在する場合、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及び、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、直接、又は、リンカーを介して、互いに任意の順序に従い融合することができるが、ＣＴＬＡ４に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、ＰＤ－Ｌ１に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤのＮ末端に融合することができ、ＰＤ－Ｌ１に特異的な少なくとも１つのＩＳＶＤのＣ末端は、直接（例えば、フレーム内で）、又は、リンカーを介してのいずれかで、抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合することができる。
本出願で用いられる（例えば、本出願の二量体により含まれるような）リンカー（例えば、ペプチドリンカー）は、２つのポリペプチド配列を、例えば、ペプチド結合を介して接続する、又は結合する、合成アミノ酸配列であることができる。例えば、ペプチドリンカーは、１～１０個のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれ以上のアミノ酸）、１～１５個のアミノ酸（例えば、１～１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸）、１～２０個のアミノ酸（例えば、１～１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個のアミノ酸）、１～３０個のアミノ酸（例えば、１～２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、又はそれ以上のアミノ酸）を含むことができる。例えば、ペプチドリンカーは、配列番号３３～３４のいずれかに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
抗体Ｆｃサブユニットは、ＩｇＧ Ｆｃサブユニットに由来することができる。例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、ＩｇＧはヒトＩｇＧ１であり、ＩｇＧ ＦｃサブユニットはヒトＩｇＧ１ Ｆｃサブユニットである。いくつかの実施形態では、Ｆｃサブユニットは、配列番号３５、３８、及び３９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む。例えば、Ｆｃサブユニットは、配列番号３５、３８、及び３９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ｆｃサブユニットは、ＩｇＧ Ｆｃサブユニットのバリアント（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃサブユニットのバリアント）であることができる。例えば、バリアントは、ＡＤＣＣ又はＣＤＣ活性を強化又は低下させる、１つ以上のアミノ酸変異を含むことができる。別の例として、バリアントは、ＦｃＲｎ結合活性、及び／又は、バリアントを含む分子の半減期に影響を及ぼす、１つ以上のアミノ酸変異を含むことができる。さらに別の例として、バリアントは、２つ以上のＦｃサブユニット（もしくは、Ｆｃモノマー）間の、相互作用（例えば、会合）に影響を及ぼす、及び／又は、Ｆｃヘテロ二量体形成の効率を上げるもしくは下げる、１つ以上のアミノ酸変異を含むことができる。例えば、バリアントは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、ＣＮ１０２５５８３５５Ａ、ＣＮ１０３３８８０１３Ａ、ＣＮ１０５８２０２５１Ａ、又はＣＮ１０６８８３２９７Ａに記載されるアミノ酸置換の１つ以上を含むことができる。
ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合可能であってもよい。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１の細胞外ドメイン内のエピトープに、特異的に結合可能であってもよい。このようなエピトープは、例えば、Ｇａｎｇ Ｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．２０１５；２８：２６９－２７６，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１７ Ｏｃｔ；０８（５２）：９０２１５－９０２２４，及びＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７ Ｍａｒ ７；３：１７００４により示されるように、当該技術分野において既知である。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインに結合可能であってもよい。ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメイン（シグナルペプチドを含む）は、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。本出願において、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３に結合可能であってもよい。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３（例えば、配列番号６４のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３）に結合可能である。ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５（例えば、配列番号６４のアミノ酸残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５）に、さらに結合可能であってもよい。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５（例えば、配列番号６４のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５）に結合可能であってもよい。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、立体配座エピトープは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３（例えば、配列番号６４のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３）を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、立体配座エピトープは、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５（例えば、配列番号６４のアミノ酸残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５）を含むことができる。
本出願のＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ（例えば、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９、及びそのヒト化バリアント）は、ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインに結合することができる。ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９を例にとると、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９の残基Ｐｈｅ１０１（配列番号６）は、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＴｙｒ５６と相互作用し、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＴｙｒ５６がＡｌａにより置換されたとき、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９とＰＤ－Ｌ１との結合親和性は、２００倍を超えて低下した。ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＩｌｅ５４がＡｌａにより置換されたとき、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９とＰＤ－Ｌ１との結合親和性は、約４０倍低下した。ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９の残基Ａｓｐ９９（配列番号６）は、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＡｒｇ１１３と相互作用し、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＡｒｇ１１３がＡｌａにより置換されたとき、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９とＰＤ－Ｌ１との結合親和性は、約９０倍低下した。ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９の残基Ｓｅｒ１００（配列番号６）は、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＧｌｕ５８と相互作用し、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＧｌｕ５８がＡｌａにより置換されたとき、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９とＰＤ－Ｌ１との結合親和性は、約２５倍低下した。ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９の残基Ｔｈｒ１０５（配列番号６）は、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＧｌｎ６６と相互作用し、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインのＧｌｎ６６がＡｌａにより置換されたとき、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９とＰＤ－Ｌ１との結合親和性は、約８２倍低下した。加えて、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９とヒトＰＤ－Ｌ１との相互作用に関与し得、これらの残基をＡｌａで置換することにより、約２～１０倍の、結合親和性の低下がもたらされる。これらの結果を下表１にまとめる。
Figure 2024510111000009
ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ１への結合を遮断可能であり得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断可能であり得る。
ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１への結合に対して、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体と交差競合し得る。
参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。重鎖ＣＤＲ３は、ＤＳＦＸ１Ｘ２ＰＴＣＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＳＧＡＦＱＹ（配列番号１）に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、そのうち、Ｘ１はＥ又はＧであることができ、Ｘ２はＤ又はＹであることができ、Ｘ３はＴ又はＰであることができ、Ｘ４はＬ又はＧであることができ、Ｘ５はＶ又はＰであることができ、Ｘ６はＴ又はＡであることができる。例えば、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖ＣＤＲ１もまた含むことができる。重鎖ＣＤＲ１は、ＧＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＲＣＭＡ（配列番号２）に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、そのうち、Ｘ１はＫ又はＮであることができ、Ｘ２はＭ又はＩであることができ、Ｘ３はＳ又はＩであることができ、Ｘ４はＳ又はＲであることができ、Ｘ５はＲ又はＶであることができる。例えば、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含むことができる。例えば、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１ ＶＨＨなどの、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤである。参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、重鎖可変ドメインを含むことができる。参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（例えば、本出願の二量体に含まれる）ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。重鎖ＣＤＲ３は、ＤＳＦＸ１Ｘ２ＰＴＣＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＳＧＡＦＱＹ（配列番号１）に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、そのうち、Ｘ１はＥ又はＧであることができ、Ｘ２はＤ又はＹであることができ、Ｘ３はＴ又はＰであることができ、Ｘ４はＬ又はＧであることができ、Ｘ５はＶ又はＰであることができ、Ｘ６はＴ又はＡであることができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。例えば、重鎖ＣＤＲ３は、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（例えば、本出願の二量体に含まれる）ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ１もまた含むことができる。重鎖ＣＤＲ１は、ＧＸ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＲＣＭＡ（配列番号２）に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、そのうち、Ｘ１はＫ又はＮであることができ、Ｘ２はＭ又はＩであることができ、Ｘ３はＳ又はＩであることができ、Ｘ４はＳ又はＲであることができ、Ｘ５はＲ又はＶであることができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含むことができる。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含むことができる。例えば、重鎖ＣＤＲ１は、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（例えば、本出願の二量体に含まれる）ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ２をさらに含むことができる。重鎖ＣＤＲ２は、任意の好適なアミノ酸配列を含むことができる。場合によっては、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含んでもよい。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。例えば、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（本出願の二量体に含まれる）ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖可変ドメインを含むことができる。ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含むことができる。
本出願において、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、（本出願の二量体に含まれる）ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ又はＶＨＨ）を含むことができる、又は、これからなることができる。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－９、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－６、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－ｍ３、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－４、ＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－１１、及びＰＤ－Ｌ１ ＩＳＶＤ－１３から選択することができる。
ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合可能であってもよい。例えばＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ヒトＣＴＬＡ４の細胞外ドメイン内のエピトープに、特異的に結合可能であってもよく、このようなエピトープとしては、ＣＮ１０７４００１６６Ａに記載されるもの、及び、Ｕｄｕｐｉ Ａ．Ｒａｍａｇｏｐａｌ，ｅｔ．ａｌ．，ＰＮＡＳ ２０１７ Ｍａｙ，１１４（２１）に記載されるものを挙げることができる。
ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断可能であり得る。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断可能であり得る。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ヒト化されていることができる。
ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、ＣＴＬＡ４への結合に対して、参照抗ＣＴＬＡ４抗体と交差競合し得る。
参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。重鎖ＣＤＲ３は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、重鎖ＣＤＲ１もまた含むことができる。重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。重鎖ＣＤＲ２は、ＡＩＸ１Ｘ２ＧＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、そのうち、Ｘ１はＹ又はＳであることができ、Ｘ２はＩ又はＬであることができる。例えば、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、抗ＣＴＬＡ４ ＶＨＨなどの、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤである。参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、重鎖可変ドメインを含むことができる。参照抗ＣＴＬＡ４抗体は、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（例えば、本出願の二量体に含まれる）ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。重鎖ＣＤＲ３は、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含むことができる。例えば、重鎖ＣＤＲ３は、配列番号１９に記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（例えば、本出願の二量体に含まれる）ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ１もまた含むことができる。重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含むことができる。例えば、重鎖ＣＤＲ１は、配列番号１７に記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（例えば、本出願の二量体に含まれる）ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖ＣＤＲ２をさらに含むことができる。重鎖ＣＤＲ２は、ＡＩＸ１Ｘ２ＧＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１６）に記載されるアミノ酸配列を含むことができ、そのうち、Ｘ１はＹ又はＳであることができ、Ｘ２はＩ又はＬであることができる。場合によっては、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２を含むことができる。例えば、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
本出願において、（本出願の二量体に含まれる）ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖可変ドメインを含むことができる。ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含むことができる。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含むことができる。
本出願において、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含むことができる。例えば、（本出願の二量体に含まれる）ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ又はＶＨＨ）を含む、又は、これからなる。
例えば、本出願の二量体は、２つのポリペプチド鎖を含むことができる、又は、これからなることができる。２つのポリペプチド鎖のアミノ酸配列は、同一であっても、又は、異なっていてもよい。例えば、本出願の二量体は、ホモ二量体であることができる。
本出願において、二量体の２つのポリペプチド鎖の一方又は両方は、請求項４０～４３、４６、４８、及び５０のいずれか１項に記載のアミノ酸配列を含むことができる。例えば、二量体の２つのポリペプチド鎖の一方又は両方は、配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含むことができる。
特定の例において、二量体の２つのポリペプチド鎖の一方又は両方は、配列番号４０～４３、４６、４８、及び５０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％（例えば、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも１００％）の同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。例えば、二量体の２つのポリペプチド鎖の一方又は両方は、配列番号４０～４３、４６、４８、及び５０のうちのいずれか１つに記載される配列において、１個以上（例えば、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０個、又はそれ以上）のアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換を有するアミノ酸配列を含むことができる。
例えば、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、（直接、又は、例えば、ペプチドリンカーなどのリンカーを介して間接的に）ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＮ末端アミノ酸に融合して二重特異的結合部分を形成することができる。次に、このようなある二重特異的結合部分は、（直接、又は、例えば、ペプチドリンカーなどのリンカーを介して間接的に）本出願の１つのＦｃサブユニットのＮ末端アミノ酸に融合して、二量体の一方のポリペプチド鎖をもたらすことができる。次に、このような別の二重特異的結合部分は、（直接、又は、例えば、ペプチドリンカーなどのリンカーを介して間接的に）本出願の別のＦｃサブユニットのＮ末端アミノ酸に融合して、二量体の他方のポリペプチド鎖をもたらすことができる。２つのポリペプチド鎖の２つのＦｃサブユニットは、互いに（例えば、非共有相互作用、及び／又は、ジスルフィド結合もしくは他の共有結合（例えば、そのような共有結合はペプチド結合ではない。）を介して会合し、二量体を形成することができる。２つの二重特異的結合部分は、同一であっても、又は異なっていてもよい。２つのＦｃサブユニットは、同一であっても、又は異なっていてもよい。
例えば、二量体は、２つの同じポリペプチド鎖を含む、タンパク様ホモ二量体であってもよく、各ポリペプチド鎖は、Ｆｃサブユニットの一方に融合した二重特異的結合部分の一方を含み、２つのＦｃサブユニットは、互いに会合してタンパク様ホモ二量体を形成する。２つのＦｃサブユニットは、非共有相互作用、及び／又は、ジスルフィド結合もしくは他の共有結合を介して互いに会合することができ、例えば、このような共有結合はペプチド結合ではない。
本出願の二量体は、ＣＤ８０及び／又はＣＤ８６と、ＣＴＬＡ４への結合で競合することが可能であり得る。例えば、競合は、ＣＴＬＡ４発現ＨＥＫ２９３細胞株などの、ＣＴＬＡ４を発現する細胞株を用いて、インビトロ実験で調査することができる。別の例として、競合は、競合ＥＬＩＳＡアッセイなどのＥＬＩＳＡアッセイで調査することができる。
本出願の二量体は、ＰＤ１及び／又はＣＤ８０と、ＰＤ－Ｌ１への結合で競合することが可能であり得る。例えば、競合は、ＰＤ－Ｌ１発現Ａ３７５細胞株などの、ＰＤ－Ｌ１を発現する細胞株を用いて、インビトロ実験で調査することができる。別の例として、競合は、競合ＥＬＩＳＡアッセイなどのＥＬＩＳＡアッセイで調査することができる。
本出願の二量体は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断可能であり得る。例えば、本出願の二量体は、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断可能であり得る。例えば、本出願の二量体は、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断可能であり得る。例えば、本出願の二量体は、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断可能であり得る。
本出願の二量体は、約１×１０－６Ｍ以下、例えば、約１×１０－７Ｍ以下、約１×１０－８Ｍ以下、約０．５×１０－８Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、又はそれ以下の値のＫＤで、ＣＴＬＡ４に結合することができる。
本出願の二量体は、約１×１０－６Ｍ以下、例えば、約１×１０－７Ｍ以下、約１×１０－８Ｍ以下、約０．５×１０－８Ｍ以下、約１×１０－９Ｍ以下、約１×１０－１０Ｍ以下、又はそれ以下の値のＫＤで、ＰＤ－Ｌ１に結合することができる。
本出願の二量体は、免疫細胞（例えば、ＰＢＭＣ細胞）により、免疫レギュレーター（例えば、ＩＬ－２）の分泌を刺激することが可能であり得る。
例えば、本出願の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤ、及び、ＰＤＬ１に特異的なＩＳＶＤを含むことができる。ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤは、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、配列番号４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１を含むことができる。そして、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤは、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、配列番号１８に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１を含むことができる。そして、本出願の二量体は、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及び、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、ＣＬＴＡ４に特異的なＩＳＶＤを含むことができる。例えば、本出願の二量体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含むことができる。
複数のＣＤＫ阻害剤
本出願において、複数のＣＤＫ阻害剤は、少なくとも１種のＣＤＫを阻害することが可能であってもよい。例えば、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及び／又は、ＣＤＫ１２を阻害可能であってもよい。例えば、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ１２を阻害可能であってもよい。例えば、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４を阻害不可能な場合がある。例えば、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ６を阻害不可能な場合がある。
本出願において、ＣＤＫ１２は、ヒトＣＤＫ１２であってもよい。例えば、上記複数のＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ１２阻害剤を含むことができる。例えば、上記複数のＣＤＫ阻害剤は、直接、又は間接的に、対応する１種以上のＣＤＫの活性を低下させる、及び／又は、阻害することができる。例えば、上記複数のＣＤＫ阻害剤は、直接、又は間接的に、ＣＤＫ１２の活性を低下させる、及び／又は、阻害することができる。
本出願において、複数のＣＤＫ阻害剤は、ＴＨＺ５３１、ディナシクリブ、及びＳＲ－３０２９からなる群から選択することができる。
治療方法及び薬用製品
一態様では、本出願は、対象における、腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、上記対象に本出願のＨＥＲ２阻害剤を投与することを含み、上記対象が、タンパク質及び／又は当該タンパク質をコードする遺伝子に変化を含み、上記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、方法を提供する。
別の態様では、本出願は、必要とする対象における、充実性腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、上記対象に本出願のＨＥＲ２阻害剤を投与すること含み、上記腫瘍がＣＤＫ１２増幅腫瘍である、方法を提供する。
本出願において、変化は、ＨＥＲ２遺伝子、及び／又は、ＣＤＫ１２遺伝子内での、変異、増幅、融合、及び／又は、再配列を含むことができる。
例えば、変化は、タンパク質内での変異、及び／又は、遺伝子内での変異を含むことができる。例えば、変異は、タンパク質のアミノ酸配列における、任意の変化として示すことができる。例えば、変異は、遺伝子のヌクレオチド配列における、任意の変化として示すことができる。
例えば、変化は、タンパク質のアミノ酸配列内での、少なくとも１つのアミノ酸の変異を含むことができる。例えば、変化は、上記ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含むことができる。例えば、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含むことができる。例えば、変異は、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含むことができる。
本出願において、Ｔ８６２Ａは、８６２番目の位置において、元のアミノ酸Ｔがアミノ酸Ａで置き換えられていることを表す。本出願において、アミノ酸の位置は、ヒトＨＥＲ２タンパク質のＮ末端からナンバリングされている。ヒトＨＥＲ２タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ： Ｐ０４６２６．１を参照することができる。例えば、ヒトＨＥＲ２タンパク質のＮ末端から１番目のアミノ酸はＭであり、ヒトＨＥＲ２タンパク質のＮ末端から８６２番目のアミノ酸はＴである。
本出願において、変化は、遺伝子、例えば、ＨＥＲ２遺伝子及び／又はＣＤＫ１２遺伝子内での増幅を含むことができる。例えば、増幅は、遺伝子の強化されたＤＮＡコピーを含むことができる。
本出願において、変化は、タンパク質、及び／又は、当該タンパク質をコードするｍＲＮＡにおける増幅を含むことができる。例えば、ＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２。例えば、増幅は、強化されたｍＲＮＡコピー、及び／又は、強化されたｍＲＮＡ発現レベルを含むことができる。別の例として、増幅は、タンパク質の強化されたタンパク質発現レベルを含むことができる。
例えば、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含むことができる。例えば、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含むことができる。例えば、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子の強化されたＤＮＡコピーを含むことができる。例えば、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子によりコードされる、強化されたｍＲＮＡコピーを含むことができる。例えば、変化は、ＣＤＫ１２タンパク質の強化されたタンパク質発現レベルを含むことができる。
例えば、変化は、ＨＥＲ２遺伝子の変化を含むことができる。例えば、変化は、ＨＥＲ２遺伝子の増幅を含むことができる。例えば、変化は、ＨＥＲ２遺伝子の強化されたＤＮＡコピーを含むことができる。例えば、変化は、ＨＥＲ２遺伝子によりコードされる、強化されたｍＲＮＡコピーを含むことができる。例えば、変化は、ＨＥＲ２タンパク質の強化されたタンパク質発現レベルを含むことができる。
例えば、変化は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含むことができる。例えば、増幅は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の強化されたＤＮＡコピーを含むことができる。例えば、増幅は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子によりコードされる、強化されたｍＲＮＡを含むことができる。例えば、増幅は、ＣＤＫ１２タンパク質及びＨＥＲ２タンパク質の、強化されたタンパク質発現レベルを含むことができる。
本出願において、「強化された」とは、通常の細胞のタンパク質発現レベルと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００、少なくとも約２００、少なくとも約５００、又はそれ以上強化することを意味することができる。例えば、通常の細胞は、健常な対象から、及び／又は、腫瘍によりなんら影響を受けることなく、組織から由来することができる。
例えば、対象は、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法に対して不応答性であり得る。例えば、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ＨＥＲ２を標的にするのに特異的である薬物を投与することを含むことができる。例えば、ＨＥＲ２抗原結合タンパク質（例えば、抗ＨＥＲ２抗体）、そのコンジュゲート、及び／又は、ＨＥＲ２特異的阻害剤を含むことができる。例えば、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ＨＥＲ２－ＡＤＣ、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び／又はペルツズマブを投与することを含むことができる。例えば、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、腫瘍を治療するのに汎用的な薬物を投与することを含むことができる。例えば、任意の利用可能な化学療法薬物を含むことができる。例えば、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法は、ドセタキセル、カペシタビン、及び／又はラパチニブを投与することを含むことができる。
本出願において、「不応答性」とは、対象の腫瘍の症候群が、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法を投与した後にも、著しく軽減されていないことを意味することができる。例えば、症候群は、腫瘍の体積を低下させることを含むことができる。例えば、症候群は、ＯＳ、ＯＲＲ、及び／又は、ＰＦＳを延ばすことを含むことができる。
本出願において、腫瘍は、充実性腫瘍を含むことができる。例えば、腫瘍は、転移性腫瘍、初期腫瘍、及び／又は局所進行性腫瘍を含むことができる。例えば、腫瘍は、ＨＥＲ２陽性腫瘍、及び／又はＨＥＲ２低発現腫瘍を含むことができる。
本出願において、腫瘍は、ＣＤＫ１２増幅腫瘍であることができる。例えば、腫瘍は、比較的強化された、ＣＤＫ１２遺伝子のコピーを有する。例えば、腫瘍は、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の、比較的強化されたコピーを共に有する。例えば、ＣＤＫ１２増幅腫瘍は、充実性腫瘍（例えば、乳癌及び／又は胃癌）を含むことができる。
例えば、腫瘍は、乳癌及び／又は胃癌を含むことができる。例えば、乳癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌、及び／又はＨＥＲ２低発現乳癌を含むことができる。例えば、乳癌は、初期乳癌、局所進行性乳癌、及び／又は、転移性乳癌を含むことができる。例えば、胃癌は、初期胃癌、局所進行性胃癌、及び／又は転移性胃癌を含むことができる。例えば、必要とする対象は、局所進行性の切除不能な、又は、転移性疾患の診断時に、胸部のＨＥＲ２陽性腺癌を組織学的に、又は細胞学的に、発見されている場合がある。
例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤の用量は、約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇであることができる。例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤の用量は、約２０ｍｇ／ｋｇであることができる。例えば、用量は、約３０ｍｇ／ｋｇであることができる。
例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、約２週に１回、又は約３週に１回投与することができる。例えば、用量は約２０ｍｇ／ｋｇであることができ、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、２週に１回投与することができる。例えば、用量は約３０ｍｇ／ｋｇであることができ、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、３週に１回投与することができる。
本出願のＨＥＲ２阻害剤は、同じ投与経路で、又は異なる投与経路で投与することができる。例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、静脈内投与により投与することができる。
本出願において、方法は、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤を投与することを含むことができる。例えば、方法は、本出願のＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤を投与することを含むことができる。
本出願において、薬用製品は、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤を含むことができる。例えば、薬用製品は、本出願のＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤を含むことができる。
例えば、薬用製品は、それぞれ、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤との、２つの別個にパッケージ化された製品を含むことができる。
本出願において、投与される薬用製品は、一度購入することができる、又は、複数回購入することができる。例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤を一度購入し、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤を別の回で購入する。別の例としては、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、本出願複数のＣＤＫ阻害剤とをまとめて、一度に購入する。
例えば、薬用製品は、医薬組成物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤とを含有するための容器を含むことができる。
例えば、ＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤は、同じ容器に含まれない。例えば、ＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤はそれぞれ、別個の容器に含まれる。
本出願において、薬用製品は、固体又は液体状態であることができる。
本出願において、複数のＣＤＫ阻害剤は、静脈内投与により投与することができる。
本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は、複数のＣＤＫ阻害剤の前に、後に、又は、これと同時に投与することができる。
本出願において、方法は、本出願の免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含むことができる。
例えば、方法は、本出願のＨＥＲ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含むことができる。例えば、方法は、本出願のＨＥＲ２阻害剤、複数のＣＤＫ阻害剤、及び免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含むことができる。
本出願において、薬用製品は、本出願の免疫チェックポイント阻害剤を含むことができる。
例えば、薬用製品は、本出願のＨＥＲ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含むことができる。例えば、薬用製品は、本出願のＨＥＲ２阻害剤、複数のＣＤＫ阻害剤、及び免疫チェックポイント阻害剤を含むことができる。
例えば、薬用製品は、それぞれ、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、本出願の免疫チェックポイント阻害剤との、２つの別個にパッケージ化された製品を含むことができる。
例えば、薬用製品は、それぞれ、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、複数のＣＤＫ阻害剤と、免疫チェックポイント阻害剤との、３つの別個にパッケージ化された製品を含むことができる。
本出願において、投与される薬用製品は、一度購入することができる、又は、複数回購入することができる。例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤を一度購入し、本出願の免疫チェックポイント阻害剤を別の回で購入し、及び／又は、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤を別の回に購入する。例えば、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤と、本出願の免疫チェックポイント阻害剤とをまとめて、一度に購入する。
例えば、薬用製品は、医薬組成物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、本出願のＨＥＲ２阻害剤を含有するための容器と、本出願の免疫チェックポイント阻害剤を含有するための容器と、を含むことができる。例えば、医薬組成物は、ＨＥＲ２阻害剤を含有するための容器と、免疫チェックポイント阻害剤を含有するための容器と、複数のＣＤＫ阻害剤を含有するための容器と、を含むことができる。
例えば、医薬組成物は、本出願のＨＥＲ２阻害剤と、本出願の免疫チェックポイント阻害剤とを含有するための容器を含むことができる。例えば、医薬組成物は、ＨＥＲ２阻害剤と、免疫チェックポイント阻害剤と、複数のＣＤＫ阻害剤とを含有するための容器を含むことができる。
本出願において、薬用製品は、固体又は液体状態であることができる。
本出願において、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与により投与することができる。
本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に、後に、又は、これと同時に投与することができる。本出願において、複数のＣＤＫ阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に、後に、又は、これと同時に投与することができる。本出願において、ＨＥＲ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤と共に投与することができる。
例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、対象に、約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、約２週に１回、又は約３週に１回投与することができる。例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、静脈内投与により投与することができる。
例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、約２週に１回、又は約３週に１回投与することができる。例えば、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内投与により投与することができる。
例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤の前に、後に、又は、これと同時に投与することができる。例えば、ＨＥＲ２阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤と共に投与することができる。
本出願において、方法は、対象が、本出願のＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定するために、対象において変化を検出するステップを含むことができる。
例えば、検出することは、対象のＨＥＲ２タンパク質を配列決定することにより行うことができる。例えば、検出することは、対象のＣＤＫ１２遺伝子を配列決定することにより行うことができる。例えば、検出することは、対象のＨＥＲ２遺伝子を配列決定することにより行うことができる。
本出願において、配列決定は、ＮＧＳ及び／又はｄｄＰＣＲを含むことができる。ＮＧＳは、次世代配列決定であり、疾患に関係し得る、例えば、腫瘍に関係し得る、遺伝変動を知るのに、ＤＮＡ又はＲＮＡの配列を測定するために用いることができる。ＮＧＳは、ＤＮＡ（例えば、ｃＤＮＡ）を試料として用いることができる。本出願において、ｄｄＰＣＲは液滴デジタルＰＣＲであり、これは、油中水型エマルション液滴技術に基づき、デジタルＰＣＲを行う方法である。ｄｄＰＣＲを用いて、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、又はＲＮＡを含む核酸鎖を、直接定量して、クローン増幅することができる。
本出願において、検出することは、ＦＩＳＨ及び／又はＩＨＣによってもまた行うことができる。ＦＩＳＨとは、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションである。ＦＩＳＨは、高い配列相補度で、核酸配列のこれらの部分にのみ結合する蛍光プローブを用いることができる。ＦＩＳＨは、ゲノム（ＤＮＡ及び／又はＲＮＡを含む）内での、特定の特徴（例えば、増幅、本出願の変異）を検出するために用いることができる。ＩＨＣとは免疫組織化学であり、組織試料内でのタンパク質（例えば、ＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２）を標識するために用いることができる。ＩＨＣは、対応する抗体がタンパク質を検出する為に用いられているか否かに関して、非常に感度が高い場合がある。
本出願において、配列決定は、必要とする対象からの末梢血及び／又は腫瘍組織を、試料として用いることができる。例えば、対象は、本出願における腫瘍の予防、軽減、又は治療が必要であり得る。例えば、対象は、当該対象が本出願のＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定する必要があり得る。
本出願は、対象における腫瘍の軽減もしくは治療、又は、腫瘍増殖の阻害用の薬剤の調製における、本出願の複数のＣＤＫ阻害剤及び／又は本出願の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、本出願のＨＥＲ２阻害剤の使用もまた提供する。
本出願は、対象における腫瘍の軽減もしくは治療、又は、腫瘍増殖の阻害用の薬剤の調製における、本出願の薬用製品の使用もまた提供する。
検出方法、及びそのシステム
別の態様では、本出願は、対象における、癌の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、上記対象において本出願の変化を検出するステップを含み、変化が存在する場合、上記対象が、本出願のＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適している、方法を提供する。
別の態様では、本出願は、対象が、本出願のＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定するシステムを提供し、システムは、対象において本出願の変化を検出するように構成される検出モジュールを含む。
例えば、検出モジュールは、本出願のタンパク質、及び／又は当該タンパク質をコードする遺伝子の配列決定を行うように構成することができる。
例えば、検出モジュールは、ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うように構成することができる。例えば、検出モジュールは、ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うように構成することができる。
例えば、検出モジュールは、ＨＥＲ２の配列決定を行うように構成することができる。
本出願において、検出モジュールは、上記ＣＤＫ１２遺伝子を配列決定するための剤、及び／又は、上記ＨＥＲ２遺伝子を配列決定するための剤を含むことができる。例えば、剤は、ＨＥＲ２遺伝子のプライマー、及び／又は、ＣＤＫ１２遺伝子のプライマーを含むことができる。例えば、検出モジュールは、ＨＥＲ２遺伝子及び／又はＣＤＫ１２遺伝子に対して、ＮＧＳ及び／又はｄｄＰＣＲを行うための剤を含むことができる。
本出願において、検出モジュールは、ＨＥＲ２を配列決定するための剤を含むことができる。例えば、剤は、ＨＥＲ２用のプローブ及び／又は抗体を含むことができる。例えば、検出モジュールは、ＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２に対して、ＦＩＳＨ及び／又はＩＨＣを行うための剤を含むことができる。
本出願において、システムは、試料採取モジュールを含むことができる。
例えば、配列決定は、対象からのｃｔＤＮＡを試料として用いることができる。例えば、配列決定は、対象からの末梢血を試料として用いることができる。例えば、配列決定は、対象からの腫瘍組織を試料として用いることができる。
例えば、試料採取モジュールは、対象からｃｔＤＮＡを採取するように構成することができる。例えば、試料採取モジュールは、対象から末梢血を採取するように構成することができる。
例えば、試料採取モジュールは、ｃｔＤＮＡを採取するための剤、及び／又は、単離するための剤を含むことができる。例えば、試料採取モジュールは、滅菌針、止血帯、及び／又は、穿刺部位を含むことができる。例えば、試料採取モジュールは、スライドガラスを含むことができる。
実施例
以下の実施例は、当業者に、本出願をどのように作成し、用いるかについての完全な開示及び記載を提供するために記載され、発明者らがその発明としてみなす範囲を限定することを意図するわけではなく、また、以下の実験が全てである、もしくはその実験のみが実施されたということを意図するものでもない。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験の誤差及びずれは存在する。特に指示がない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、かつ圧力は大気圧又はその付近である。標準的な略語、例えば、ｂｐ＝塩基対（複数可）；ｋｂ＝キロベース（複数可）、ｓ又はｓｅｃ＝秒（複数可）；ｍｉｎ＝分（ｓ）；ｈ又はｈｒ＝時間（複数可）；ａａ＝アミノ酸（複数可）；ｎｔ＝ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ＝筋肉内；ｉ．ｐ．＝腹腔内；ｓ．ｃ．＝皮下などを用いることができる。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）
細胞培養
ＳＫ－ＢＲ－３（ヒト乳癌、ＡＴＣＣ）を、ＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ（カタログ番号：１２３３０－０３１，Ｇｉｂｃｏ）＋１０％ＦＢＳ（カタログ番号：ＦＮＤ５００、ロット番号：１１Ｇ２７１，ＥｘＣｅｌｌ）で培養し、ＡＵ５６５（ヒト乳癌、ＡＴＣＣ）、ＨＣＣ２２１８（ヒト乳癌、ＡＴＣＣ）、ＨＣＣ１９５４（ヒト乳癌、ＡＴＣＣ）、ＫＹＳＥ－４１０（ヒト食道癌、ＤＳＭＺ）、ＮＣＩ－Ｈ１７８１（ヒト細気管支肺胞上皮癌、ＡＴＣＣ）、ＮＣＩ－Ｈ２１７０（ヒト扁平ＮＳＣＬＣ、ＰＵＭＣ）、ＮＣＩ－Ｎ８７（ヒト胃癌、ＡＴＣＣ）を、ＲＰＭＩ－１６４０（カタログ番号：Ｃ２２４００５００ＢＴ、ロット番号：８１１８１１７、Ｇｉｂｃｏ）＋１０％ＦＢＳで培養した。ＯＥ１９（ヒト食道癌、ＤＳＭＺ）を、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ、及び、２ｍＭのＬ－グルタミンで培養した。ＥＦＭ－１９２Ａ（ヒト乳癌、ＣｏＢｉｏｅｒ）、及びＺＲ－７５－３０（ヒト乳癌、ＡＴＣＣ）を、ＲＰＭＩ１６４０＋２０％ＦＢＳで培養した。細胞を全て、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
薬物治療
ＨＥＲ２阻害剤のトラスツズマブ（Ａｌｐｈａｍａｂ）及びペルツズマブ（Ａｌｐｈａｍａｂ）を全て、培地で希釈した。ＨＥＲ２阻害剤の終濃度は、６７６．５２、１６９．１３、４２．２８、１０．５７、２．６４、０．８８、０．２２、０．０５５、０．０１４ｎＭである。トラスツズマブの終濃度は、６８７．１３、１７１．７８、４２．９５、１０．７４、２．６８、０．６７、０．１７、０．０４２、０．０１ｎＭである。ペルツズマブの終濃度は、６７５．６７、１６８．９２、４２．２３、１０．５６、２．６４、０．６６、０．１７、０．０４１、０．０１ｎＭである。ディナシクリブ（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ、ＳＣ６６２８）：ディナシクリブの終濃度は、１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５ｎＭであった。
手順
培地により、細胞密度を適切な数に調整し、９０μＬの細胞懸濁液（１５００～８０００ｃｅｌｌｓ）を、９６ウェルプレート（カタログ番号：３６１０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに加える。組み合わせ治療に関しては、８０ｕＬの細胞懸濁液を用いて播種した。次に、プレートを、加湿インキュベーター内で、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。１０μＬの化合物溶液（１０Ｘ）を各ウェルに加えた（３通り）。インキュベーター用のプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。その後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（カタログ番号：Ｇ７５７２、ロット番号：００００３０９０６０、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合し、細胞溶解を促進した。プレートを室温で２０分間インキュベートさせ、発光シグナルを安定化させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーを用いて、ルミネセンスを記録する。生残率（％）の式＝（発光試料－発光培地対照）／発光ビヒクル対照－発光培地対照）×１００％。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用い、シグモイド用量反応－生残率のグラフを、非線形回帰モデルで表示し、ＩＣ５０を計算する。データは、最大阻害率もまた含んだ。
本出願のＨＥＲ２阻害剤は、共通の軽鎖、並びに、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、共通の軽鎖は、配列番号６５に記載されるアミノ酸配列を含み、第１の重鎖の可変領域は、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、第２の重鎖の可変領域は、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む。
本出願の二量体はホモ二量体であり、二量体の各ペプチドは、配列番号４０のアミノ酸配列を含む。本出願の二量体は、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、ＣＬＴＡ４に特異的なＩＳＶＤを含む。
実施例１ 臨床活性
研究の設計、及び患者の選択
この第１相の、多中心非盲検３＋３の、用量漸増研究は、安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び予備の抗腫瘍活性を調査し、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌（ＭＢＣ）を患う患者において、推奨されるＨＥＲ２阻害剤の第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）を同定するように設計した。研究手順は、患者の動員前に、治験審査委員会により認可され、医薬品の臨床試験の実施の基準に対する、医薬品規制調和国際会議のＥ６ガイドラインに従い行った。各患者には、研究への登録前に、署名済みインフォームドコンセントを提供した。
適格な患者は、１８～７５歳であり、組織学的に、ＨＥＲ２陽性の転移性乳癌が認められている。ＨＥＲ２陽性状態は、ＡＳＣＯ／ＣＡＰ ２０１８ガイドライン５に従い測定した。患者は、転移設定において、少なくとも１回の、以前の抗ＨＥＲ２治療法、ＲＥＣＩＳＴ １．１により測定可能な、少なくとも１つの疾患、及び、５５％を超えるベースライン左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を受けた。不安定な脳転移、悪性髄膜炎を有する、症候性間質性肺疾患の病歴、３００ｍｇ／ｍ２を超える蓄積性ドキソルビシン用量の病歴、又は、当量の、もしくは医学的に重大な心臓障害を有する場合に、患者を除外した。患者が、インフォームドコンセントに同意する前に、血液又は記録用腫瘍試料による次世代配列決定結果を有する場合、情報を収集する。
３＋３の用量漸増段階では、患者は、５ｍｇ／ｋｇのＱＷ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＷ、２０ｍｇ／ｋｇのＱ２Ｗ、及び、３０ｍｇ／ｋｇのＱ３Ｗで構成される用量で、ＨＥＲ２阻害剤治療を受けた。適格な患者は、疾患が進行するまで、毒性が許容されなくなるまで、インフォームドコンセントを撤回するまで、２１日又は２８日サイクルで、ＨＥＲ２阻害剤の静脈内投与を受けた。３名の患者は、５ｍｇ／ｋｇの開始用量レベルを、まず割り当てた。用量制限毒性（ＤＬＴ）とは、重篤度及び／又は不可逆性が原因で許容されず、さらなる用量漸増を制限する、投与後の研究治療に関係する毒性反応と定義された。ＤＬＴ調査期間は、ＱＷ及びＱ２Ｗの投与頻度に対しては２８日間、及び、Ｑ３Ｗに対しては２１日間であった。客観的応答（部分答又は完全応答解）が、特定の用量レベルで観察されたら、用量レベルを拡大し、さらに２３～２５名の患者を登録させ、ＨＥＲ２阻害剤の有効性、安全性、及び忍容性を調査した。６名の患者のうち、１名以下がＤＬＴを有する最大用量レベルを、最大耐量（ＭＴＤ）とみなした。ＭＴＤが同定できない場合は、集団の薬物動態及び薬力学アプローチを用いて、ＲＰ２Ｄを測定した。
試料サイズ及び統計分析
用量漸増コホートのサイズは、３＋３第Ｉ相治験設計に基づいた。拡大コホートの試料サイズは、用量拡大期において、各コホートにはおよそ６０名の対象が登録されるという推定と共に、片側正確検定法を用いて計算した。以前の抗ＨＥＲ２治療に失敗した、ＨＥＲ２陽性ＭＢＣを患う患者におけるＯＲＲが８～１０％であると推定すると、６０名の患者のサイズで、８０％のパワーをもたらし、３０％のレベルで、ＯＲＲの増加を検出することができる（α＝０．０５）。安全性分析は安全性分析セットに基づき、有効性分析は、有効性の完全分析セット（ＦＡＳ）に基づいた。
個体群統計、ベースライン特性、ＡＥ、実験室での毒性、及びＤＬＴを、記述統計を用いてまとめた。Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を用いて、ＯＲＲ（目標応答率）、ＤＣＲ（疾患制御率）、及び、ＣＢＲ（臨床的有用率）を、点推定及び９５％正確な二項分布信頼区間として報告した。ＰＦＳ及びＯＳを含む生残アウトカムを、カプランマイヤー法により推定した。ＰＫエンドポイント全てに対して、記述統計及び図形表示を行った。Ｔｍａｘを、中央値、２５及び７５パーセンタイル、最小及び最大値を用いて記載した。統計計算は、ＳＡＳ ９．４を用いて行った。
２２名の患者の、組織及び末梢血のｃｔＤＮＡからのベースラインＮＧＳ情報（図１及び図２）によると、３名の患者の組織において、機能獲得ＨＥＲ２変異（ｐ．Ｔ８６２Ａ、ｐ．Ｈ８７８Ｙ、ｐ．Ｒ８９７Ｗ）が、及び、２名の患者のｃｔＤＮＡにおいて、機能獲得ＨＥＲ２変異（ｐ．Ｔ８６２Ａ及びｐ．Ｈ８７８Ｙ、対応する組織ＮＧＳ情報に一致する）が発見される。これら３名の患者の最良応答は、２つのＰＤ、及び、１つのサイズ増加ＳＤであった。ＴＰ５３、ＣＤＫ１２、ＭＹＣ、及びＰＩＫ３ＣＡは、２２名の患者の組織で検出された、最も頻繁に変化した４つの遺伝子であった。しかし、ＭＹＣ変化は、ｃｔＤＮＡ分析では一般的ではなかった。組織内で、ＨＥＲ２増幅が検出されなかった２名の患者のみが、ＰＤの最良応答を有した。ＨＥＲ２阻害剤に応答した患者は全員、ＣＤＫ１２増幅を有した。組織又はｃｔＤＮＡで、ＰＩＫ３ＣＡ変異が検出されたこれらの患者は、ＨＥＲ２阻害剤に比較的不応性であった。
調査研究は、機能獲得ＨＥＲ２変異を有する３名の患者の最良応答は、２つのＰＤ、及び、１つのサイズ増加ＳＤであったことを示した。実際、ＨＥＲ２ ｐ．Ｔ８６２Ａ、ｐ．Ｈ８７８Ｙ、ｐ．Ｒ８９７Ｗ変異は全て、ＨＥＲ２タンパク質キナーゼドメインに存在する。いくつかの前臨床研究では、ＨＥＲ２機能獲得的変異を発現する形質転換細胞は、トラスツズマブに耐性を示した。ＴＰ５３、ＣＤＫ１２、及びＰＩＫ３ＣＡは、中でも、組織及びｃｔＤＮＡの両方で検出された、最も頻繁に変化した遺伝子であり、これは、チェンの研究と同様であった。興味深いことに、ＰＲ患者は全員、ＣＤＫ１２増幅を有した。ＨＥＲ２陽性ＭＢＣにおけるＣＤＫ１２の役割をさらに調査することは、この種の患者の生物学的特徴をより良く理解し、ＣＤＫ１２増幅が付随している患者に対する、可能性のある治療を発見するのに役立つ。ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する患者は、ＨＥＲ２阻害剤に対して比較的応答せず、これは、ＰＩＫ３ＣＡにおける変異が、トラスツズマブ／ペルツズマブ耐性、及び、ＭＢＣの進行において非常に重要な役割を果たし得ることを示している、以前の研究に一致している。
実施例２ 腫瘍阻害
ＨＥＲ２阻害剤を単独で、又は、ディナシクリブと組み合わせて使用し、ハーセプチン耐性ＢＴ４７４細胞（ＨＥＲ２陽性乳癌細胞）の増殖を阻害した。ハーセプチン耐性ＢＴ４７４細胞を、少なくとも１年間ハーセプチンを投与し、ハーセプチンへの薬物耐性を示した対象から入手した。
次に、ハーセプチン耐性ＢＴ４７４細胞を、ＨＥＲ２阻害剤単独で、又は、ディナシクリブと組み合わせて、異なる濃度で処理し、細胞を３日間培養した。ＣＣＫ－８法を使用して、ＯＤ４５０の値を測定した。
結果を図３に確認することができる。図３において、プロット１～３はそれぞれ、ＨＥＲ２阻害剤のみでの治療、ディナシクリブのみでの治療、及び、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせでの治療の結果に対応する。図３の結果から、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせの最大阻害率は、約９０％であったが、ＨＥＲ２阻害剤のみの最大阻害率は６０％未満であることが示される。したがって、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせは、ＨＥＲ２阻害剤のみ、又はディナシクリブのみよりも、ハーセプチン耐性ＢＴ４７４細胞において、著しく良好な増殖阻害効果を有する。
ＨＥＲ２阻害剤を単独で、又は、ディナシクリブと組み合わせて使用し、ハーセプチン耐性Ｎ８７細胞（ＨＥＲ２陽性胃癌細胞）の増殖を阻害した。ハーセプチン耐性Ｎ８７細胞を、少なくとも１年間ハーセプチンを投与し、ハーセプチンへの薬物耐性を示した対象から入手した。
次に、ハーセプチン耐性Ｎ８７細胞を、ＨＥＲ２阻害剤単独で、又は、ディナシクリブと組み合わせて、異なる濃度で処理し、細胞を３日間培養した。ＣＣＫ－８法を使用して、ＯＤ４５０の値を測定した。
結果を図４に確認することができる。図４において、プロット１～３はそれぞれ、ＨＥＲ２阻害剤のみでの治療、ディナシクリブのみでの治療、及び、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせでの治療の結果に対応する。図４の結果から、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせの最大阻害率は、約９０％であったが、ＨＥＲ２阻害剤のみの最大阻害率は４０％未満であることが示される。したがって、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせは、ＨＥＲ２阻害剤のみ、又はディナシクリブのみよりも、ハーセプチン耐性Ｎ８７細胞において、著しく良好な増殖阻害効果を有する。
実施例３ ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせによる腫瘍阻害
実施例３を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）の手順に従い実施した。
結果は、図５～６に確認することができる。図５～６において、プロット１～３はそれぞれ、ＨＥＲ２阻害剤のみでの治療、ディナシクリブのみでの治療、及び、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせでの治療の結果に対応する。
図５～６の結果から、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせは、（特に、比較的高い濃度で）ＨＥＲ２阻害剤のみよりも、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞にて、著しく良好な増殖阻害効果を有し、ディナシクリブのみの阻害効果よりも、わずかに良好な増殖阻害効果を有することが示されている。
実施例４ ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせによる腫瘍阻害
実施例４を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）の手順に従い実施した。
結果は、図７～８に確認することができる。図７～８において、プロット１～３は、それぞれ、トラスツズマブとディナシクリブとの組み合わせでの治療、トラスツズマブとペルツズマブとディナシクリブとの組み合わせでの治療、及び、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせでの治療の結果に対応する。
図７～８の結果から、ＨＥＲ２阻害剤とディナシクリブとの組み合わせは、トラスツズマブとペルツズマブとディナシクリブとの組み合わせよりも、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞において、著しく良好な増殖阻害効果を有し、部分的にＣＤＫ１２非増幅の充実性腫瘍細胞（ＯＥ１９細胞、ＮＣＩ－Ｈ１７８１細胞、ＺＲ－７５－３０細胞、及びＮＣＩ－Ｈ２１７０細胞など）において、トラスツズマブとペルツズマブとディナシクリブとの組み合わせの阻害効果と、比較的類似の増殖阻害効果を有することが示されている。
実施例５ 胃腫瘍細胞における腫瘍阻害
実施例５を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）の手順に従い実施した。
結果は、図９に確認することができる。図９において、プロット１～２はそれぞれ、トラスツズマブのみで、及び、ＨＥＲ２阻害剤のみで治療した結果に対応している。
図９の結果から、ＨＥＲ２阻害剤は、トラスツズマブよりも、胃腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７）において、著しく良好な増殖阻害効果を有することが示される。そして、ＮＣＩ－Ｎ８７細胞は、ＨＥＲ２とＣＤＫ１２の両方を発現する。
実施例６ 腫瘍細胞における腫瘍阻害
実施例６を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ(R)発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）の手順に従い実施した。
結果は、図１０～１１に確認することができる。図１０～１１において、プロット１～２はそれぞれ、トラスツズマブのみで、及び、ＨＥＲ２阻害剤のみで治療した結果に対応している。
図１０～１１の結果から、ＨＥＲ２阻害剤は、トラスツズマブよりも、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７など）において、著しく良好な増殖阻害効果を有することが示される。
実施例７ ＣＤＫ１２は、ＨＥＲ２阻害剤のより良い応答のためのバイオマーカーである
ＨＥＲ２阻害剤に対する、患者の異なる応答の根底にある分子メカニズムを調査し、有望なバイオマーカーを同定するために、２２名のＨＥＲ２＋患者を、免疫組織化学（ＩＨＣ）試験に基づいて動員した（表２）。ＮＧＳパネルベースの遺伝子試験を、患者の組織試料で実施すると、遺伝子試験では、２０名の患者がＨＥＲ２増幅を有しながら、これらと同じ患者のうちの１４名が、ＣＤＫ１２同時増幅を有したことが確認された。なお、応答者は、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅で非常に濃縮され（５０％ ｖｓ ０％のＯＲＲ、フィッシャーの正確確率検定、Ｐ＝０．０５）、長いＰＦＳを達成した（８．２ ｖｓ ２．７ヶ月、ログランク試験、Ｐ＝０．０４）。このことは、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅が、より効果的な臨床的アウトカムに寄与しており、この特徴は、ＨＥＲ２阻害剤治療のためのバイオマーカーとして使用する可能性があり得ることを示唆している。Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）の、マルチオミクスデータを用いると、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅は、特に、腎乳頭細胞癌（ＫＩＲＰ）、及び肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＡＤ）において、広範囲の癌の種類にまたがり広がっていることが示された。乳癌（３３種類の癌のうち、９番目に罹病率の高い癌としてランクインしている）を患う患者のおよそ３０％が、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅を示し、これは、乳癌においてＰＡＭ５０により定義される、ＨＥＲ２濃縮サブタイプではおよそ７０％まで増加した。ＨＥＲ２＋亜型の乳癌を患う患者の８０％がＨＥＲ２増幅を示したため、この亜型に、本研究で焦点を当てることにした。乳癌にて周知のドライバー遺伝子の機能喪失変異であるＰＴＥＮが、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２の同時増幅をすることなく、この癌の亜型で著しく濃縮したことが発見された（フィッシャーの正確確率検定、Ｐ＝１．３×１０－３）。予想通り、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅は、ｍＲＮＡレベルで、２つの遺伝子の著しく高い発現レベルをもたらした。加えて、同時増幅がない群と比較して、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅群は、ｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルの両方に基づいて、細胞周期、ｍＴＯＲ、及びＤＮＡ修復経路に対して著しく低い活性を示した。加えて、同時増幅群は、低い免疫活性、並びに、ＣＤ８＋Ｔ細胞（Ｐ＝１．７×１０－２）、好中球（Ｐ＝１．９×１０－２）、及びＢ細胞（Ｐ＝２．９×１０－２）を含む免疫細胞の数の少なさを示した。まとめると、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅を有する乳癌患者は、顕著に変化した分子プロファイル、制御不全となった経路、及び腫瘍微小環境を有し、これらは、本出願のＨＥＲ２阻害剤に対して観察される異なる応答を担い得る。ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅は、本出願の治療応答のＨＥＲ２阻害剤に対して、潜在的な予測バイオマーカーとなり得ることを、これらの結果は示唆している。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）を用いて、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、絶対ＥＣ５０、相対ＥＣ９５、及び、最大阻害率などの、能力及び有効性パラメーターに関して、トラスツズマブ耐性細胞株におけるトラスツズマブ＋ペルツズマブよりも、効果的かつ強力であることが分かった。これらの発見と一致して、本出願のＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２増幅／ＣＤＫ１２非増幅細胞株よりも、ＨＥＲ２／ＣＤＫ１２同時増幅細胞株に対して、効果的かつ強力であることが示された。ディナシクリブ（トラスツズマブ＋ディナシクリブ、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ディナシクリブ、ＨＥＲ２阻害剤＋ディナシクリブ）を含む３つの組み合わせの最大阻害率は、全て非常に高く、ＣＤＫ１２同時増幅細胞株と、非同時増幅細胞株との間では、阻害効果の有意差は観察されなかった。
Figure 2024510111000010
実施例８ ＣＤＫ１２陽性腫瘍を有する対象における、本開示の二量体と組み合わせたＨＥＲ２阻害剤の研究
本研究は、ＣＤＫ１２陽性腫瘍を有する対象における、本開示の二量体と組み合わせたＨＥＲ２阻害剤の安全性及び有効性を調査することである。
用量群（Ｈｅｒ２阻害剤を１５～３５ｍｇ／ｋｇでＱ２Ｗ＋二量体を１～５ｍｇ／ｋｇでＱ２Ｗ）に、６名の対象を割り当てた。
本開示の二量体と組み合わせたＨＥＲ２阻害剤は、４名の対象において、ＣＤＫ１２陽性腫瘍を効果的に治療したことを、結果は示す。
本発明の好ましい実施形態が本明細書で図示及び説明されるものの、当業者には、このような実施形態は、単に例示として示されるものであることが明らかであろう。本発明が、本明細書内で提供される特定の実施例により制限されることは、意図されてはいない。上述の記載を参照して本発明が記載されているものの、本明細書の実施形態の記載及び図面は、限定の意味で解釈されることを意味していない。本発明から逸脱することなく、当業者には、様々な変更、変化、及び置換が生じる。さらに、本発明の態様は全て、種々の条件及び変数に依存する、本明細書で説明した特定の描写、構成又は相対的な比率に限定されないものと理解されなければならない。本発明の実践において、本明細書に記載する本発明の実施形態に様々な代替物を用いることができることが理解されなければならない。それ故、本発明は、そのような任意の代替物、変更、変化、及び均等物もまた含まなければならないことが想到される。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法及び構造、並びにこれらの均等物が特許請求の範囲に含まれることが意図される。
調査研究は、機能獲得ＨＥＲ２変異を有する３名の患者の最良応答は、２つのＰＤ、及び、１つのサイズ増加ＳＤであったことを示した。実際、ＨＥＲ２ ｐ．Ｔ８６２Ａ、ｐ．Ｈ８７８Ｙ、ｐ．Ｒ８９７Ｗ変異は全て、ＨＥＲ２タンパク質キナーゼドメインに存在する。いくつかの前臨床研究では、ＨＥＲ２機能獲得的変異を発現する形質転換細胞は、トラスツズマブに耐性を示した。ＴＰ５３、ＣＤＫ１２、及びＰＩＫ３ＣＡは、中でも、組織及びｃｔＤＮＡの両方で検出された、最も頻繁に変化した遺伝子であった。興味深いことに、ＰＲ患者は全員、ＣＤＫ１２増幅を有した。ＨＥＲ２陽性ＭＢＣにおけるＣＤＫ１２の役割をさらに調査することは、この種の患者の生物学的特徴をより良く理解し、ＣＤＫ１２増幅が付随している患者に対する、可能性のある治療を発見するのに役立つ。ＰＩＫ３ＣＡ変異を有する患者は、ＨＥＲ２阻害剤に対して比較的応答せず、これは、ＰＩＫ３ＣＡにおける変異が、トラスツズマブ／ペルツズマブ耐性、及び、ＭＢＣの進行において非常に重要な役割を果たし得ることを示している、以前の研究に一致している。
図１０～１１の結果から、ＨＥＲ２阻害剤は、トラスツズマブよりも、ＣＤＫ１２増幅充実性腫瘍細胞において、著しく良好な増殖阻害効果を有することが示される。

Claims (286)

  1. 対象における、腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、前記対象にＨＥＲ２阻害剤を投与することを含み、
    前記対象が、タンパク質及び／又は前記タンパク質をコードする遺伝子に変化を含み、前記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、方法。
  2. 必要とする対象における、腫瘍の予防、軽減、もしくは治療方法、又は、腫瘍増殖の阻害方法であって、前記対象にＨＥＲ２阻害剤を投与すること含み、
    前記腫瘍がＣＤＫ１２増幅腫瘍である、方法。
  3. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ヒトＨＥＲ２を阻害可能である、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部、及び／もしくはそのコンジュゲートである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、同じアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、前記軽鎖と正しくアセンブルすることができる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる、請求項８～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記第１の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、前記第２の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 重鎖可変領域が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である、請求項９～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記第１の重鎖の可変領域が、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記第２の重鎖の可変領域が、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が定常領域を含み、前記定常領域がヒトＩｇＧ定常領域に由来する、請求項９～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記重鎖のＦｃ断片配列が、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項９～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記二重特異性抗体又はその抗原結合部の２つの重鎖が、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項９～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＨＥＲ２阻害剤の前記用量が約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＨＥＲ２阻害剤の前記用量が約２０ｍｇ／ｋｇである、請求項２０～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ＨＥＲ２阻害剤の前記用量が約３０ｍｇ／ｋｇである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、約２週に１回、又は約３週に１回投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＨＥＲ２阻害剤の前記用量が約２０ｍｇ／ｋｇであり、前記ＨＥＲ２阻害剤が２週に１回投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＨＥＲ２阻害剤の前記用量が約３０ｍｇ／ｋｇであり、前記ＨＥＲ２阻害剤が３週に１回投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＨＥＲ２阻害剤が静脈内投与により投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記変化が、前記遺伝子内での変異、増幅、融合、及び／又は再配列を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記変化が、前記タンパク質及び／又は前記タンパク質をコードするｍＲＮＡ内での、変異及び／又は増幅を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記変化が、前記タンパク質の増幅、前記タンパク質をコードするｍＲＮＡの増幅、及び／又は、前記遺伝子の増幅を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記変化が、前記ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記変化が、前記ＨＥＲ２タンパク質の変異を含み、前記変異が、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記増幅が、前記ＣＤＫ１２遺伝子及び／又は前記ＨＥＲ２遺伝子の、強化されたＤＮＡコピーを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記増幅が、前記ＣＤＫ１２タンパク質及び／又は前記ＨＥＲ２タンパク質の、強化されたｍＲＮＡ及び／又はタンパク質発現レベルを含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記対象が、ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法に不応答性である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法が、ＨＥＲ２－ＡＤＣ、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブ、及び／又はペルツズマブを投与することを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＨＥＲ２関連腫瘍に対する従来の治療法が、ドセタキセル、カペシタビン、及び／又はラパチニブを投与することを含む、請求項３８～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記腫瘍が充実性腫瘍を含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記腫瘍が、転移性腫瘍、初期腫瘍、及び／又は局所進行性腫瘍を含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記腫瘍が、ＨＥＲ２陽性腫瘍、及び／又はＨＥＲ２低発現腫瘍を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記腫瘍が、乳癌及び／又は胃癌を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記乳癌が、ＨＥＲ２陽性乳癌、及び／又はＨＥＲ２低発現乳癌を含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記乳癌が、初期乳癌、局所進行性乳癌、及び／もしくは転移性乳癌を含み、ならびに／又は、前記胃癌が、初期胃癌、局所進行性胃癌、及び／もしくは転移性胃癌を含む、請求項４４～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記方法は、前記対象が、前記ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定するために、前記対象において前記変化を検出するステップを含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記検出することが、前記対象で前記ＨＥＲ２タンパク質の配列決定を行うことを含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記検出することが、前記ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うことを含む、請求項４７～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記検出することが、前記ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うことを含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記配列決定が、ＮＧＳ及び／又はｄｄＰＣＲを含む、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記配列決定が、前記対象のｃｔＤＮＡを用いる、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記配列決定が、前記対象からの末梢血及び／又は腫瘍組織を用いる、請求項４７～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記方法は、複数のＣＤＫ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及び／又はＣＤＫ１２を阻害する、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ１２を阻害する、請求項５４～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記ＣＤＫ１２が、ヒトＣＤＫ１２である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害しない、請求項５４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＴＨＺ５３１、ディナシクリブ、及びＳＲ－３０２９からなる群から選択される、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記複数のＣＤＫ阻害剤がディナシクリブである、請求項５４～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記方法が、免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合断片である、請求項６１～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗原結合断片であり、前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、及び／又はｄＡｂを含む、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記免疫チェックポイント阻害剤が二重特異性抗体であり、前記二重特異性抗体が完全ヒト抗体である、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記免疫チェックポイント阻害剤が二量体であり、前記二量体が、それぞれが抗体Ｆｃサブユニットを含む、２つのポリペプチド鎖により形成され、前記二量体が、２つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、前記ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つがＰＤ－Ｌ１に特異的であり、前記ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つがＣＴＬＡ４に特異的である、請求項６１～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記２つのポリペプチド鎖のうちの少なくとも１つが、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記２つのポリペプチド鎖のそれぞれが、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む、請求項６６～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合している、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体Ｆｃサブユニットに融合している、請求項６６～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している、請求項６６～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体Ｆｃサブユニットに融合している、請求項６６～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記抗体Ｆｃサブユニットが、ＩｇＧ Ｆｃサブユニットに由来する、請求項６６～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記ＩｇＧがヒトＩｇＧ１である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記抗体Ｆｃサブユニットが、配列番号３５、３８、及び３９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６６～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインに結合することができる、請求項６６～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３に結合することができ、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６６～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５に、さらに結合することができ、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、前記立体配座エピトープが、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３を含み、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６６～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、前記立体配座エピトープが、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５を含み、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６６～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ１への結合を遮断することができる、請求項６６～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項６６～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ＰＤ－Ｌ１への結合に対して、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体と交差競合し、前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項６６～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項８４～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項８４～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項８４～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤである、請求項８４～８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項８４～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項８４～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項６６～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項６６～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項６６～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項６６～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項６６～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項６６～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項６６～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる、請求項６６～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項６６～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる、請求項６６～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ＣＴＬＡ４への結合に対して、参照抗ＣＴＬＡ４抗体と交差競合し、前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項６６～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１０２～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤである、請求項１０２～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１０２～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１０２～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項６６～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項６６～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項６６～１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項６６～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項６６～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項６６～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記二量体がホモ二量体である、請求項６６～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記リンカーが、配列番号３３～３４のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６９～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方が、配列番号４０～４３、４６、４８、及び５０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６６～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方が、配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項６６～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記二量体が、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断することができる、請求項６６～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記二量体が、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項６６～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記二量体が、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項６６～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記二量体が、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる、請求項６６～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. ＨＥＲ２阻害剤及び複数のＣＤＫ阻害剤を含む、薬用製品。
  124. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる、請求項１２３に記載の薬用製品。
  125. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部、及び／もしくはそのコンジュゲートである、請求項１２３～１２４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  126. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される、請求項１２３～１２５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  127. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される、請求項１２３～１２６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  128. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる、請求項１２３～１２７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  129. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、同じアミノ酸配列を含む、請求項１２３～１２８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  130. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、前記軽鎖と正しくアセンブルすることができる、請求項１２３～１２９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  131. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる、請求項１２９～１３０のいずれか一項に記載の薬用製品。
  132. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１２９～１３１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  133. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１２９～１３２のいずれか一項に記載の薬用製品。
  134. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される、請求項１２９～１３３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  135. 前記第１の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、前記第２の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１２９～１３４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  136. 重鎖可変領域が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  137. 前記第１の重鎖の可変領域が、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記第２の重鎖の可変領域が、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１３０～１３６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  138. 前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が定常領域を含み、前記定常領域がヒトＩｇＧ定常領域に由来する、請求項１３０～１３７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  139. 前記重鎖のＦｃ断片配列が、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項１３０～１３８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  140. 前記二重特異性抗体又はその抗原結合部の２つの重鎖が、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  141. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ９、及び／又はＣＤＫ１２を阻害する、請求項１２３～１４０のいずれか一項に記載の薬用製品。
  142. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ１２を阻害する、請求項１２３～１４１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  143. 前記ＣＤＫ１２が、ヒトＣＤＫ１２である、請求項１４２に記載の薬用製品。
  144. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害しない、請求項１２３～１４３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  145. 前記複数のＣＤＫ阻害剤が、ＴＨＺ５３１、ディナシクリブ、及びＳＲ－３０２９からなる群から選択される、請求項１２３～１４４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  146. 前記複数のＣＤＫ阻害剤がディナシクリブである、請求項１２３～１４５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  147. 前記ＨＥＲ２阻害剤及び前記複数のＣＤＫ阻害剤が、同じ容器に含まれない、請求項１２３～１４６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  148. 前記ＨＥＲ２阻害剤及び前記複数のＣＤＫ阻害剤がそれぞれ、別個の容器に含まれる、請求項１２３～１４７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  149. 前記薬用製品が、免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、請求項１２３～１４８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  150. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる、請求項１４９に記載の薬用製品。
  151. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合断片である、請求項１４９～１５０のいずれか一項に記載の薬用製品。
  152. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗原結合断片であり、前記抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、及び／又はｄＡｂを含む、請求項１４９～１５１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  153. 前記免疫チェックポイント阻害剤が二重特異性抗体であり、前記二重特異性抗体が完全ヒト抗体である、請求項１４９～１５２のいずれか一項に記載の薬用製品。
  154. 前記免疫チェックポイント阻害剤が二量体であり、前記二量体が、それぞれが抗体Ｆｃサブユニットを含む、２つのポリペプチド鎖により形成され、前記二量体が、２つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、前記ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つがＰＤ－Ｌ１に特異的であり、前記ＩＳＶＤのうちの少なくとも１つがＣＴＬＡ４に特異的である、請求項１４９～１５３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  155. 前記２つのポリペプチド鎖のうちの少なくとも１つが、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む、請求項１５４に記載の薬用製品。
  156. 前記２つのポリペプチド鎖のそれぞれが、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤ、及びＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤの両方を含む、請求項１５４～１５５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  157. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合している、請求項１５４～１５６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  158. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体Ｆｃサブユニットに融合している、請求項１５４～１５７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  159. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している、請求項１５４～１５８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  160. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤに融合しており、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体Ｆｃサブユニットに融合している、請求項１５４～１５９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  161. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方に関して、前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＮ末端に融合しており、前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤのＣ末端が、任意選択的にリンカーを介して、前記抗体ＦｃサブユニットのＮ末端に融合している、請求項１６０に記載の薬用製品。
  162. 前記抗体Ｆｃサブユニットが、ＩｇＧ Ｆｃサブユニットに由来する、請求項１５４～１６１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  163. 前記ＩｇＧがヒトＩｇＧ１である、請求項１６２に記載の薬用製品。
  164. 前記抗体Ｆｃサブユニットが、配列番号３５、３８、及び３９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５４～１６３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  165. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１のＮ末端ＩｇＶドメインに結合することができる、請求項１５４～１６４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  166. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及び／又はＲ１１３に結合することができ、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５４～１６５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  167. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及び／又はＲ１２５に、さらに結合することができ、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１６６に記載の薬用製品。
  168. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、前記立体配座エピトープが、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、及びＲ１１３を含み、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５４～１６７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  169. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの立体配座エピトープに結合することができ、前記立体配座エピトープが、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインの、残基Ｉ５４、Ｙ５６、Ｅ５８、Ｑ６６、Ｒ１１３、Ｄ６１、Ｎ６３、Ｖ６８、Ｍ１１５、Ｓ１１７、Ｙ１２３、及びＲ１２５を含み、前記ヒトＰＤ－Ｌ１ Ｎ末端ＩｇＶドメインが、配列番号６４に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５４～１６８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  170. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ１への結合を遮断することができる、請求項１５４～１６９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  171. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項１５４～１７０のいずれか一項に記載の薬用製品。
  172. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、ＰＤ－Ｌ１への結合に対して、参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体と交差競合し、前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１５４～１７１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  173. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１７２に記載の薬用製品。
  174. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１７２～１７３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  175. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１７２～１７４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  176. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１７２～１７５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  177. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤである、請求項１７２～１７６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  178. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１７２～１７７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  179. 前記参照抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１７２～１７８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  180. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１５４～１７９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  181. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号５及び９のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１５４～１８０のいずれか一項に記載の薬用製品。
  182. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１５４～１８１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  183. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号３及び７のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１５４～１８２のいずれか一項に記載の薬用製品。
  184. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号４、８、及び１１のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１５４～１８３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  185. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号６、１０、１２、１３、１４、及び１５のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１５４～１８４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  186. 前記ＰＤ－Ｌ１に特異的なＩＳＶＤが、配列番号６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１５４～１８５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  187. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ヒトＣＴＬＡ４に特異的に結合することができる、請求項１５４～１８６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  188. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項１５４～１８７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  189. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる、請求項１５４～１８８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  190. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、ＣＴＬＡ４への結合に対して、参照抗ＣＴＬＡ４抗体と交差競合し、前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１５４～１８９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  191. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１９０に記載の薬用製品。
  192. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１９０～１９１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  193. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１９０～１９２のいずれか一項に記載の薬用製品。
  194. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤである、請求項１９０～１９３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  195. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１９０～１９４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  196. 前記参照抗ＣＴＬＡ４抗体が、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１９０～１９５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  197. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１９に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１５４～１９６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  198. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１７に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ１を含む、請求項１５４～１９７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  199. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１６に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１５４～１９８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  200. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号１８、２１、及び２３のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖ＣＤＲ２を含む、請求項１５４～１９９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  201. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号２０、２２、及び２４～３２のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１５４～２００のいずれか一項に記載の薬用製品。
  202. 前記ＣＴＬＡ４に特異的なＩＳＶＤが、配列番号２０に記載されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメインを含む、請求項１５４～２０１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  203. 前記二量体がホモ二量体である、請求項１５４～２０２のいずれか一項に記載の薬用製品。
  204. 前記リンカーが、配列番号３３～３４のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５７～２０３のいずれか一項に記載の薬用製品。
  205. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方が、配列番号４０～４３、４６、４８、及び５０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５４～２０４のいずれか一項に記載の薬用製品。
  206. 前記２つのポリペプチド鎖の片方又は両方が、配列番号４０に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１５４～２０５のいずれか一項に記載の薬用製品。
  207. 前記二量体が、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断することができる、請求項１５４～２０６のいずれか一項に記載の薬用製品。
  208. 前記二量体が、ＰＤ－Ｌ１のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項１５４～２０７のいずれか一項に記載の薬用製品。
  209. 前記二量体が、ＣＴＬＡ４のＣＤ８０への結合を遮断することができる、請求項１５４～２０８のいずれか一項に記載の薬用製品。
  210. 前記二量体が、ＣＴＬＡ４のＣＤ８６への結合を遮断することができる、請求項１５４～２０９のいずれか一項に記載の薬用製品。
  211. 前記薬用製品が医薬組成物である、請求項１２３～２１０のいずれか一項に記載の薬用製品。
  212. 前記ＨＥＲ２阻害剤、前記免疫チェックポイント阻害剤、及び前記複数のＣＤＫ阻害剤が、同じ容器に含まれない、請求項１４９～２１１のいずれか一項に記載の薬用製品。
  213. 前記ＨＥＲ２阻害剤、前記免疫チェックポイント阻害剤、及び前記複数のＣＤＫ阻害剤がそれぞれ、別個の容器に含まれる、請求項１４９～２１２のいずれか一項に記載の薬用製品。
  214. 対象における腫瘍の軽減もしくは治療、又は、腫瘍増殖の阻害用の薬剤の調製における、複数のＣＤＫ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたＨＥＲ２阻害剤の使用であって、前記ＨＥＲ２阻害剤が、請求項１２３～１４０のいずれか一項に記載のとおりに定義され、前記複数のＣＤＫ阻害剤が、請求項１４１～１４８のいずれか一項に記載のとおりに定義され、前記免疫チェックポイント阻害剤が、請求項１４９～２１０のいずれか一項に記載のとおりに定義される、使用。
  215. 対象における腫瘍の軽減もしくは治療、又は、腫瘍増殖の阻害用の薬剤の調製における、請求項１２３～２１３のいずれか一項に記載の薬用製品の使用。
  216. 対象が、ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定する方法であって、前記対象において変化を検出することを含み、前記変化が存在する場合、前記対象は、前記ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しており、前記変化が、タンパク質及び／又は前記タンパク質をコードする遺伝子に存在し、前記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、方法。
  217. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる、請求項２１６に記載の方法。
  218. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部、及び／もしくはそのコンジュゲートである、請求項２１６～２１７のいずれか一項に記載の方法。
  219. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される、請求項２１６～２１８のいずれか一項に記載の方法。
  220. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される、請求項２１６～２１９のいずれか一項に記載の方法。
  221. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる、請求項２１６～２２０のいずれか一項に記載の方法。
  222. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、同じアミノ酸配列を含む、請求項２１６～２２１のいずれか一項に記載の方法。
  223. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、前記軽鎖と正しくアセンブルすることができる、請求項２１６～２２２のいずれか一項に記載の方法。
  224. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる、請求項２２２～２２３のいずれか一項に記載の方法。
  225. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２２２～２２４のいずれか一項に記載の方法。
  226. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２２２～２２５のいずれか一項に記載の方法。
  227. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される、請求項２２２～２２６のいずれか一項に記載の方法。
  228. 前記第１の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、前記第２の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２２２～２２７のいずれか一項に記載の方法。
  229. 重鎖可変領域が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である、請求項２２３～２２８のいずれか一項に記載の方法。
  230. 前記第１の重鎖の可変領域が、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記第２の重鎖の可変領域が、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２２３～２２９のいずれか一項に記載の方法。
  231. 前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が定常領域を含み、前記定常領域がヒトＩｇＧ定常領域に由来する、請求項２２３～２３０のいずれか一項に記載の方法。
  232. 前記重鎖のＦｃ断片配列が、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項２２３～２３１のいずれか一項に記載の方法。
  233. 前記二重特異性抗体又はその抗原結合部の２つの重鎖が、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項２２３～２３２のいずれか一項に記載の方法。
  234. 前記変化が、前記遺伝子内での変異、増幅、融合、及び／又は再配列を含む、請求項２１６～２３３のいずれか一項に記載の方法。
  235. 前記変化が、前記タンパク質及び／又は前記タンパク質をコードするｍＲＮＡ内での、変異及び／又は増幅を含む、請求項２１６～２３４のいずれか一項に記載の方法。
  236. 前記変化が、前記タンパク質の増幅、前記タンパク質をコードするｍＲＮＡの増幅、及び／又は、前記遺伝子の増幅を含む、請求項２１６～２３５のいずれか一項に記載の方法。
  237. 前記変化が、前記ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含む、請求項２１６～２３６のいずれか一項に記載の方法。
  238. 前記変化が、前記ＨＥＲ２タンパク質の変異を含み、前記変異が、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含む、請求項２１６～２３７のいずれか一項に記載の方法。
  239. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含む、請求項２１６～２３８のいずれか一項に記載の方法。
  240. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含む、請求項２１６～２３９のいずれか一項に記載の方法。
  241. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含む、請求項２１６～２４０のいずれか一項に記載の方法。
  242. 前記増幅が、前記ＣＤＫ１２遺伝子及び／又は前記ＨＥＲ２遺伝子の、強化されたＤＮＡコピーを含む、請求項２３５～２４１のいずれか一項に記載の方法。
  243. 前記増幅が、前記ＣＤＫ１２タンパク質及び／又は前記ＨＥＲ２タンパク質の、強化されたｍＲＮＡ及び／又はタンパク質発現レベルを含む、請求項２３５～２４２のいずれか一項に記載の方法。
  244. 前記検出することが、前記対象で前記ＨＥＲ２タンパク質の配列決定を行うことを含む、請求項２１６～２４３のいずれか一項に記載の方法。
  245. 前記検出することが、前記ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うことを含む、請求項２４４に記載の方法。
  246. 前記検出することが、前記ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うことを含む、請求項２４４～２４５のいずれか一項に記載の方法。
  247. 前記配列決定が、ＮＧＳ及び／又はｄｄＰＣＲを含む、請求項２４４～２４６のいずれか一項に記載の方法。
  248. 前記配列決定が、前記対象のｃｔＤＮＡを用いる、請求項２４４～２４７のいずれか一項に記載の方法。
  249. 前記配列決定が、前記対象からの末梢血及び／又は腫瘍組織を用いる、請求項２４４～２４８のいずれか一項に記載の方法。
  250. 対象が、ＨＥＲ２阻害剤を投与するのに適しているか否かを決定するシステムであって、前記対象においてタンパク質及び／又は前記タンパク質をコードする遺伝子における変化を検出するように構成される検出モジュールを含み、前記タンパク質がＨＥＲ２及び／又はＣＤＫ１２を含む、システム。
  251. 前記変化が、前記遺伝子内での変異、増幅、融合、及び／又は再配列を含む、請求項２５０に記載のシステム。
  252. 前記変化が、前記タンパク質及び／又は前記タンパク質をコードするｍＲＮＡ内での、変異及び／又は増幅を含む、請求項２５０～２５１のいずれか一項に記載のシステム。
  253. 前記変化が、前記タンパク質の増幅、前記タンパク質をコードするｍＲＮＡの増幅、及び／又は、前記遺伝子の増幅を含む、請求項２５０～２５２のいずれか一項に記載のシステム。
  254. 前記変化が、前記ＨＥＲ２タンパク質の少なくとも１つの変異を含み、前記変異が、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及び／又はＲ８９７Ｗを含む、請求項２５０～２５３のいずれか一項に記載のシステム。
  255. 前記変化が、前記ＨＥＲ２タンパク質の変異を含み、前記変異が、Ｔ８６２Ａ、Ｈ８７８Ｙ、及びＲ８９７Ｗを含む、請求項２５０～２５４のいずれか一項に記載のシステム。
  256. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子の変化を含む、請求項２５０～２５５のいずれか一項に記載のシステム。
  257. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子の増幅を含む、請求項２５０～２５６のいずれか一項に記載のシステム。
  258. 前記変化が、ＣＤＫ１２遺伝子及びＨＥＲ２遺伝子の同時増幅を含む、請求項２５０～２５７のいずれか一項に記載のシステム。
  259. 前記増幅が、前記ＣＤＫ１２遺伝子及び／又は前記ＨＥＲ２遺伝子の、強化されたＤＮＡコピーを含む、請求項２５０～２５８のいずれか一項に記載のシステム。
  260. 前記増幅が、前記ＣＤＫ１２タンパク質及び／又は前記ＨＥＲ２タンパク質の、強化されたｍＲＮＡ及び／又はタンパク質発現レベルを含む、請求項２５０～２５９のいずれか一項に記載のシステム。
  261. 前記検出モジュールが、前記ＨＥＲ２タンパク質の配列決定を行うように構成される、請求項２５０～２６０のいずれか一項に記載のシステム。
  262. 前記検出モジュールが、前記ＨＥＲ２タンパク質を配列決定するための剤を含む、請求項２５０～２６１のいずれか一項に記載のシステム。
  263. 前記検出モジュールが、前記ＣＤＫ１２遺伝子の配列決定を行うように構成される、請求項２５０～２６２のいずれか一項に記載のシステム。
  264. 前記検出モジュールが、前記ＨＥＲ２遺伝子の配列決定を行うように構成される、請求項２５０～２６３のいずれか一項に記載のシステム。
  265. 前記検出モジュールが、前記ＣＤＫ１２遺伝子を配列決定するための剤、及び／又は、前記ＨＥＲ２遺伝子を配列決定するための剤を含む、請求項２５０～２６４のいずれか一項に記載のシステム。
  266. 前記システムが試料採取モジュールを含む、請求項２５０～２６５のいずれか一項に記載のシステム。
  267. 前記試料採取モジュールが、前記対象からｃｔＤＮＡを採取するように構成される、請求項２６６に記載のシステム。
  268. 前記試料採取モジュールが、前記対象から末梢血及び／又は腫瘍組織を採取する、請求項２６６～２６７のいずれか一項に記載のシステム。
  269. 前記試料採取モジュールが、ｃｔＤＮＡを採取するための剤、及び／又は、ｃｔＤＮＡを単離するための剤、及び／又は、腫瘍組織ＤＮＡを単離するための剤を含む、請求項２６６～２６８のいずれか一項に記載のシステム。
  270. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ヒトＨＥＲ２を阻害することができる、請求項２５０～２６９のいずれか一項に記載のシステム。
  271. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＨＥＲ２抗体、又は、その抗原結合部、及び／もしくはそのコンジュゲートである、請求項２５０～２７０のいずれか一項に記載のシステム。
  272. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、及びマルゲツキシマブからなる群から選択される、請求項２５０～２７１のいずれか一項に記載のシステム。
  273. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、ＤＳ８２０１ａ及びＴ－ＤＭ１からなる群から選択される、請求項２５０～２７２のいずれか一項に記載のシステム。
  274. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、ヒトＨＥＲ２の異なるエピトープに結合することができる、請求項２５０～２７３のいずれか一項に記載のシステム。
  275. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の軽鎖及び第２の軽鎖を有し、前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、同じアミノ酸配列を含む、請求項２５０～２７４のいずれか一項に記載のシステム。
  276. 前記ＨＥＲ２阻害剤が、二重特異性抗体又はその抗原結合部であり、前記二重特異性抗体又はその抗原結合部が、第１の重鎖及び第２の重鎖を有し、前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が、生理的条件下で、又は、インビトロタンパク質発現の間に、それぞれ、前記軽鎖と正しくアセンブルすることができる、請求項２５０～２７５のいずれか一項に記載のシステム。
  277. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖、及びトラスツズマブの重鎖とアセンブルすることができる、請求項２７５～２７６のいずれか一項に記載のシステム。
  278. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１～９６のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２７５～２７７のいずれか一項に記載のシステム。
  279. 前記第１の軽鎖及び／又は前記第２の軽鎖の可変領域が、配列番号９１に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２７５～２７８のいずれか一項に記載のシステム。
  280. 前記第１の軽鎖及び前記第２の軽鎖が、それぞれ、ペルツズマブ又はその変異体の軽鎖、トラスツズマブ又はその変異体の軽鎖から選択される、請求項２７５～２７９のいずれか一項に記載のシステム。
  281. 前記第１の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含み、及び／又は、前記第２の軽鎖が、配列番号６５～７０のうちのいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２７５～２８０のいずれか一項に記載のシステム。
  282. 重鎖可変領域が、それぞれ、ペルツズマブの重鎖可変領域及びトラスツズマブの重鎖可変領域である、請求項２７６～２８１のいずれか一項に記載のシステム。
  283. 前記第１の重鎖の可変領域が、配列番号８７に記載されるアミノ酸配列を含み、前記第２の重鎖の可変領域が、配列番号８８に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２７６～２８２のいずれか一項に記載のシステム。
  284. 前記第１の重鎖及び前記第２の重鎖が定常領域を含み、前記定常領域がヒトＩｇＧ定常領域に由来する、請求項２７６～２８３のいずれか一項に記載のシステム。
  285. 前記重鎖のＦｃ断片配列が、配列番号８９～９０、１０１～１０４のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項２７６～２８４のいずれか一項に記載のシステム。
  286. 前記二重特異性抗体又はその抗原結合部の２つの重鎖が、配列番号８０～８１、８３～８４、９７～１００のうちのいずれか１つに記載される配列を含む、請求項２７６～２８５のいずれか一項に記載のシステム。
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