JP2024507329A

JP2024507329A - 点眼投与により黄斑浮腫、視神経炎および非感染性眼内炎を治療するための眼科用製剤

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Publication number: JP2024507329A
Application number: JP2023544479A
Authority: JP
Inventors: チンドン; ルービンシュエ
Original assignee: チョンドゥールイムーバイオファーマスーティカルズカンパニーリミテッド
Priority date: 2021-01-22
Filing date: 2021-11-29
Publication date: 2024-02-19
Also published as: EP4282401A1; WO2022156373A1; EP4282402A1; EP4282432A1; WO2022156372A1; JP2024507327A; WO2022156371A1; JP2024507326A

Abstract

黄斑浮腫、視神経炎および非感染性眼内炎を治療するための眼科用製剤であって、眼疾患を治療するための活性成分、および眼科用製剤の担体または補助材料で構成される製剤であり、前記眼疾患を治療するための活性成分は、糖質コルチコイド系薬物および／または非ステロイド系薬物であり、前記眼科用製剤の担体または補助材料は、界面活性剤、イオン性高分子および溶媒を含有し、または、前記眼科用製剤の担体または補助材料は、低重合度ポビドン、中重合度ポビドンおよび溶媒を含有する。該眼科用製剤は、点眼投与の方法により、糖質コルチコイド系および／または非ステロイド系薬物を担持（内包）して前眼部を通過し、後眼部に輸送して、黄斑浮腫、視神経炎および非感染性眼内炎を治療する製剤であり、極めて優れた臨床での使用価値と非常に積極的な社会的意義を有するものである。

Description

本発明は、眼科用薬物の分野に属し、具体的には点眼投与により黄斑浮腫、視神経炎および非感染性眼内炎を治療するための眼科用製剤に関する。

眼底疾患を有する患者は多く、中国だけでも患者数は数千万人を超えている。高齢化の進展や電子製品の普及に伴って、発病率は年々上昇することが見込まれる。よくある眼底疾患としては、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、網膜静脈閉塞症、病的近視、地図状萎縮、眼部腫瘍、眼内炎等がある。これらによって、視力の低下、ひいては失明に至り、人々の生活の質に深刻な影響を与える恐れがある。例えば、糖尿病患者の約６．８％は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を患っており、これは糖尿病患者が失明に至る主な原因となっている（Ｕｒｉａｓｅｔａｌ．，ＶｉｓｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖ１３９：２２１－２２７，２０１７；Ｍａｎｄａｌｅｔａｌ．，Ｏｃｕｌａｒｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｎｏｖｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，１２６：６７－９５，２０１８）。

薬物療法は、眼底疾患の治療法および研究動向において、主要なものである。しかし、眼内には複雑な生理学的構造およびバリアが存在するため、薬物が眼球、特に後眼部に進入しにくく、有効用量に到達することが難しいので、効果的な治療の実現は容易ではない。眼底疾患を治療するための有効かつ安全な製剤または方法を見出すことは、当技術分野の研究者が一貫して努力し目指してきた目標である。

臨床における眼科の投薬には、一般に３つの経路がある。（１）結膜嚢投与（点眼）：薬物は角膜を通過して前房の房水に進入した後に、虹彩、毛様体まで拡散・分布することができるが、水晶体および硝子体膜のバリア効果により、水晶体および硝子体への進入は困難である。（２）眼部注射による投与：結膜下注射、前房内注射、硝子体内注射、球後注射および眼窩注射を含む。注射投与は薬物を治療部位に直接到達させることができるが、注射は外傷性であり、潜在的な危険が存在する。例えば、前房内注射は疼痛、羞明、流涙、前房混濁、出血、角膜内皮細胞損傷、外傷性白内障等を生じさせる。また、硝子体内注射は水晶体混濁、硝子体器質化、網膜／視神経障害等を生じさせる。（３）経口投与、静脈内投与を含む全身投与：薬物は体内で一般に肝臓、腎臓または肺に集まることが多く、血液網膜関門（ｂｌｏｏｄｒｅｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒ、ＢＲＢ）により遮られて、眼球組織に到達する濃度が低くなると同時に、全身、特に主要臓器に、不要な毒性副作用をもたらす。

現在、臨床において、薬物に眼のバリアを通過させるには、一般に眼球の硝子体内注射、または硝子体内インプラント（眼球内挿入）等の技術的手段を用いて、薬物を患者の硝子体に輸送し、それにより後眼部の疾病を治療する（凌沛学主編『眼科用薬物と製剤学』、中国軽工業出版社、２０１０，Ｐ３；Ｗａｎｇｅｔ．ａｌ．，ＭｅｄｉａｔｏｒｓｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２０１３，ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ７８０６３４；Ｌｕａｃｅｓ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１８，１０，６６）。薬物の硝子体内注射または硝子体内インプラントの処置は侵襲的な投与であり、専門に訓練された眼科医が手術室などの滅菌環境で行う必要がある。処置が侵襲的であるため、例えば高眼圧、白内障、医原性感染性眼内炎、硝子体出血、網膜損傷などの合併症を引き起こす可能性がある。処置条件および処置環境に対する要求が高く、条件の整った病院内で行わなければならない。生物学的薬剤の眼科用注射剤は、生産コストおよび使用コストが高く、また、医療条件の制約により治療のタイミングが遅れる場合があり、投与計画を柔軟に調整することが難しい（Ｍ．ＨＡＴＡｅｔａｌ．，ＲＥＴＩＮＡ，３７：１３２０－１３２８，２０１７）。

実際、従来の滲出型加齢性黄斑変性（ｗｅｔＡｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄＭａｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｗＡＭＤ）や糖尿病性黄斑浮腫（Ｄｉａｂｅｔｅｓ－ｒｅｌａｔｅｄＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ，ＤＭＥ）等を治療するための生物学的薬剤の眼科用注射液等は、いずれも硝子体内注射によって投与され、薬物の説明書に従って１～３ヶ月ごとに１回注射する必要があり、且つ長期にわたって注射投与する必要がある。また、糖質コルチコイドのデキサメタゾンは、網膜静脈閉塞に起因する黄斑浮腫などの後眼部の疾病を治療するための硝子体内インプラント剤（ＩｎｔｒａｏｃｕｌａｒＩｎｓｅｒｔｉｏｎ、商品名：Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標））としても開発されており、移植後６ヶ月間薬効が持続する。しかし、移植後の一部の患者には眼圧の上昇が見られ、２ヶ月でピークに達する（Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標）患者管理マニュアル、アラガン、ＣＮ／０１１／２０１８）という、副作用のリスクがある。

結膜嚢投与は、最も簡便で安全な眼部への投与方法である。しかし、眼の角膜は多層構造であり、外から内へ大きく分けて、リポソームに富む上皮層、水性成分に富む実質層およびリポソームに富む内皮層となっており、点眼液は、点眼されると、最初に眼の表面涙液層に接触し、次に上皮層、実質層および内皮層を通過しなければ、後眼部に到達できない。この過程において、涙液による希釈、角膜や結膜の眼表面バリア、および水晶体や硝子体の解剖学的な位置により、点眼液は前眼部の組織内に高濃度で存在する傾向があり、後眼部まで進入して有効な治療濃度に達することは難しい。従って、結膜嚢に投与する方法は安全ではあるが、薬物の輸送性が悪化し、眼底疾患の有効な治療を行うという目的を達成することは困難である。

以上のように、従来の黄斑浮腫等の眼底疾患を治療するための主要な投与方法では、いずれも安全と効果を両立させることが困難であった。

点眼による投与方法は、静脈注射や硝子体内注射に比べて安全で便利であるという明らかな優位性を有しており、薬物を後眼部に輸送して黄斑浮腫を治療することができる眼科用製剤を発明することは、臨床実践において早急に解決すべき技術的課題であって、臨床治療における価値と社会的意義は非常に大きい。

本発明の目的は、眼疾患を治療するための活性成分を後眼部に送達させて、黄斑浮腫、視神経炎、非感染性眼内炎を治療することができる点眼投与のための眼科用薬物を提供することである。

本発明は、点眼投与のための眼科用製剤を提供し、該製剤は、眼疾患を治療するための活性成分、および眼科用製剤の担体または補助材料で構成される製剤であり、
前記眼疾患を治療するための活性成分は、糖質コルチコイド系薬物および／または非ステロイド系薬物であり、
前記眼科用製剤の担体または補助材料は、界面活性剤、イオン性高分子および溶媒を含有し、
または、前記眼科用製剤の担体または補助材料は、低重合度ポビドン、中重合度ポビドンおよび溶媒を含有することを特徴とする、製剤。

さらに、前記眼科用製剤の担体または補助材料における界面活性剤とイオン性高分子との質量比は（１～１００）：（０．１～５０）であり、前記界面活性剤と溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき界面活性剤が５～３０００ｍｇ含まれる。

さらに、前記眼科用製剤の担体または補助材料における界面活性剤とイオン性高分子との質量比は（１２～３１）：（２～７．５）であり、前記界面活性剤と溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき界面活性剤が８８０～１２４０ｍｇ含まれる。

さらに、前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、好ましくは、前記非イオン性界面活性剤が、スパン系、ポリソルベート、ポロキサマー、アルキルグルコシド、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸、ショ糖ステアリン酸エステルまたはラウロカプラムであり、好ましくはスパン系またはポリソルベートである。

さらに、前記イオン性高分子が、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、グリコール酸でん粉ナトリウム、ヒアルロン酸およびその塩、キサンタンガム、アルギン酸およびその塩、二酢酸ポリエチレングリコールＰＥＧ－（ＣＯＯＨ）_２から選択される少なくとも１種であり、好ましくは、前記イオン性高分子が、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩から選択される少なくとも１種である。

さらに、前記眼科用製剤の担体または補助材料における低重合度ポビドンと中重合度ポビドンとの質量比は（０．１～１０）：１であり、前記低重合度ポビドンと溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき低重合度ポビドンが５～３０００ｍｇ含まれ、
好ましくは、前記低重合度ポビドンと中重合度ポビドンとの質量比は（０．２４～０．８）：１であり、前記低重合度ポビドンと溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき低重合度ポビドンが２４０～８４０ｍｇ含まれる。

さらに、前記低重合度ポビドンが重量平均分子量２０００～５０００のポビドンであり、好ましくは、重量平均分子量３５００のポビドンＰＶＰＫ１２である。

さらに、前記中重合度ポビドンが重量平均分子量２００００～６００００のポビドンであり、好ましくは、重量平均分子量３５０００～５００００のポビドンＰＶＰＫ３０である。

さらに、前記眼科用製剤の担体または補助材料における溶媒が極性溶媒であり、好ましくは水である。

さらに、前記眼科用製剤の担体または補助材料は、増粘剤および／または共溶媒をさらに含有し、
さらに、前記増粘剤がポリエチレングリコール、カルボマー、ポロキサマー、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、ポリオキシエチレン脂肪アルコール類、ヒアルロン酸およびその塩、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１種であり、前記共溶媒がプロピレングリコール、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、またはひまし油であり、増粘剤と界面活性剤、または増粘剤と低重合度ポビドンとの質量比が１：（０．１～１００）であり、共溶媒と界面活性剤、または共溶媒と低重合度ポビドンとの質量比が（１～１０）：１であり、
好ましくは、前記増粘剤と界面活性剤との質量比が１：（１．２～３０）であり、共溶媒と界面活性剤との質量比が（２．５６～９）：１であり、
さらに、前記界面活性剤または低重合度ポビドンと、眼疾患を治療するための活性成分との質量比が（１２～３１）：１である。

さらに、前記糖質コルチコイド系薬物が、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾンのうちの少なくとも１種であり、前記非ステロイド系薬物が、ジクロフェナク、プラノプロフェン、インドメタシン、ブロムフェナクナトリウムのうちの少なくとも１種である。

さらに、前記眼科用製剤の担体または補助材料が、眼科用製剤の担体または補助材料の成分が自己組織化することによって形成されるナノ粒子を含み、前記ナノ粒子は、眼疾患を治療するための活性成分を内包している。

さらに、前記ナノ粒子が球形であり、その粒径が１～１００ｎｍであり、好ましくは、前記ナノ粒子の粒径が５～３０ｎｍである。

さらに、上記製剤は、球形で粒径が１０～２０００ｎｍのナノスフィアを含む。前記ナノスフィアはナノ粒子の自己組織化によって形成されたものであり、好ましくは、前記ナノスフィアの粒径が１００～２０００ｎｍである。

本発明はまた、上記製剤の調製方法を提供し、該方法は、
界面活性剤および／または増粘剤を溶媒に加えて溶液を調製するステップ（１）と、
眼疾患を治療するための活性成分および／または共溶媒をステップ（１）で得られた溶液に分散させ、さらにイオン性高分子またはその溶液を加え、分散・混合させて初期懸濁液を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られた初期懸濁液を撹拌して分散させる、またはホモジナイズして分散させるステップ（３）と、を含み、
または、
低重合度ポビドンおよび／または増粘剤を溶媒に加えて溶液を調製するステップ（ａ）と、
眼疾患を治療するための活性成分および／または共溶媒をステップ（ａ）で得られた溶液に分散させ、さらに中重合度ポビドンまたはその溶液を加え、分散・混合させて初期懸濁液を得るステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）で得られた混合液を粉砕する、またはホモジナイズして分散させるステップ（ｃ）と、を含む。

さらに、ステップ（２）またはステップ（ｂ）における前記分散が、機械撹拌による分散、磁気撹拌による分散、ボルテックス振とうによる分散、剪断による分散、ホモジナイズによる分散、粉砕による分散、超音波による分散から選択される少なくとも１種である。

本発明は、前記製剤の、眼底疾患を治療するための薬物の調製における使用をさらに提供し、好ましくは、前記眼底疾患を治療するための薬物が、黄斑浮腫、および／または視神経炎、および／または非感染性眼内炎を治療するための薬物である。

さらに、前記黄斑浮腫を治療するための薬物が、眼底血管性疾患による黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞性黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視性黄斑浮腫、および／または滲出型加齢性黄斑変性による黄斑浮腫を治療するための薬物である。

本発明はまた、眼底疾患を治療するための方法、すなわち、患者に対する前記製剤の使用を提供する。

さらに、前記眼底疾患が、黄斑浮腫、および／または視神経炎、および／または非感染性眼内炎である。

さらに、前記黄斑浮腫が、眼底血管性疾患による黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞性黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視性黄斑浮腫、および／または滲出型加齢性黄斑変性による黄斑浮腫である。

さらに、前記使用の方法が点眼投与である。

実験結果から明らかなように、本発明で調製された点眼投与のための眼科用製剤は、性状が安定しており、貯蔵しやすく、眼疾患を治療するための活性成分を後眼部に効果的に送達させることができ、眼底で有効（予期）濃度に達し、黄斑浮腫のような眼底疾患の治療を実現して、従来の硝子体内注射、硝子体内注射インプラント剤、経口投与および全身注射投与における課題を克服し、眼内出血、疼痛等の深刻な合併症の問題を解決して、眼底疾患患者の苦痛を大幅に低減させ、医学的利便性を向上させ、患者および家族の生活の質を改善し、または全身投与による全身への毒性の副作用を回避するものである。

本発明は目の局所注射またはインプラントによる合併症を避けることができる。

本発明が開発した製剤は投与量が少なく、毒性の副作用が小さいため、治療薬物とすることができるだけでなく、眼科疾病を予防・コントロールすることもできる。

本発明の製剤は、臨床における長期投与のニーズを満たすことができる。

本発明の点眼投与治療システムは、有効成分（活性成分）として既に臨床で使用され且つ作用メカニズムが明確な小分子薬物を用いることができ、品質の制御が可能であり、製品として使用しやすく、患者の順応性が良好で、医師は患者の病状に応じて投与計画を柔軟に調整することができる。

本発明で述べるナノ粒子とは、眼科用製剤の担体または補助材料の成分が溶媒中で自己組織化して形成されたナノレベルの球形の凝集体のことである。

本発明で述べるナノスフィアとは、ナノ粒子が溶媒中で自己組織化して形成された球形の自己組織化構造のことである。

本発明で述べる溶媒とは、眼科用製剤の担体または補助材料の成分を溶解させることができる液体のことである。

本発明で述べる界面活性剤とは、液体の表面張力を著しく低下させることができる物質のことである。本発明で述べる非イオン性界面活性剤とは、水中で解離しない界面活性剤のことである。

本発明で述べるイオン性高分子とは、カチオンまたはアニオンを有する高分子重合体のことである。

本発明で述べる低重合度ポビドンとは、分子量が１００００Ｄａｌｔｏｎ以下のポビドンであり、中重合度ポビドンとは分子量が１００００Ｄａｌｔｏｎ以上、１０００００Ｄａｌｔｏｎ以下のポビドンのことである。

本発明で述べる「眼疾患を治療するための活性成分」とは、眼疾患の治療のために用いることができる活性物質であり、すなわち、現在すでに眼科用医薬として使用されている活性物質、および、作用メカニズムや作用ターゲットは眼疾患の治療が可能であると示しているものの、現時点では眼科用医薬として使用されていない活性物質（ＡｃｔｉｖｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔ，ＡＰＩ）のことである。

本発明で述べる点眼投与とは、薬液を眼に滴下する投与方法であり、角膜投与経路に属するものである。

当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。

以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容を更に詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。

図１は、実施例１で得られたサンプルの（Ａ）透過型電子顕微鏡画像（スケールバーは２００ｎｍ）、（Ｂ）染色剤を加えて染色した後の透過型電子顕微鏡画像（スケールバーは１μｍ）である。図２は、各群の動物の異なる検査時点における閉塞静脈の左、右両側のそれぞれ約７５０μｍ、１５００μｍ箇所の網膜全層厚であり、横軸はＯＣＴ画像における測定点と視神経乳頭中央との垂直距離（μｍ）を示し、縦軸は網膜全層の厚さ（μｍ）を示し、データは平均値±標準偏差で示す（ここで、２Ａは、モデル化前の各群の網膜全層厚であって、Ｎ＝８であり、２Ｂは、Ｄ２である時の各群の網膜全層厚であって、溶媒対照群および低用量群はＮ＝６、中、高用量群およびアフリベルセプト群はＮ＝８、デキサメタゾン群はＮ＝７であり、２Ｃは、Ｄ４である時の各群の網膜全層厚であって、溶媒対照群はＮ＝６、試験品の用量群はＮ＝７、試験品の中、高用量群、アフリベルセプト群およびデキサメタゾン群はＮ＝８であり、同期の溶媒対照群と比較して、＊ｐ≦０．０５である）。図３は、眼底のカラー写真および血管蛍光造影検査の画像例である。図４は、光コヒーレンストモグラフィの画像例である（網膜全層厚の測定）。

本発明で使用される試薬または機器は、市販の製品を購入して入手することができ、具体的な条件が明示されていない限り、従来の条件またはメーカーが推奨する条件に従って使用される。

一部の機器および設備は以下のとおりである。

ＥＳ２２５ＳＭ－ＤＲ（Ｅ）電子分析天秤、プレシーザ社（スイス）
ＤＦ－１０１Ｓ集熱式恒温加熱磁気撹拌機、鞏義市英峪高科儀器廠（河南、中国）
ＷＨ－２マイクロボルテックスミキサー、上海▲ろ▼西分析儀器廠有限公司（上海、中国）
分散機：Ｔ２５イージークリーンデジタル、ＩＫＡ社（ドイツ）
ＫＱ－５００型超音波洗浄器、昆山市超声波儀器有限公司（昆山、中国）
ＪＰ－０１０Ｔ型超音波洗浄器、深セン市潔盟清洗設備有限公司
ＡＨ－ＮＡＮＯＰｌｕｓ高圧ホモジナイザー、安拓思納米技術（蘇州）有限公司（中国）
ＰＭ－ＤＫ２遊星型ボールミル、卓的儀器設備（上海）有限公司（上海、中国）
メトラー・トレドＦＥ２０ｐＨメーター、メトラー・トレド社（スイス）
ＮＳ－９０ナノ粒度分析計、珠海欧美儀器有限公司（珠海、中国）
アジレント１１００ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィ、アジレントテクノロジー社（米国）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極型質量分析計（米国アプライドバイオシステム社）
ＳＴＹ－１Ａ浸透圧測定器、天津市天大天発科技有限公司（天津、中国）。

本発明の製剤の性質測定方法は以下のとおりである。

粒径測定方法
実施例または比較例で調製したサンプル１ｍＬをサンプルセルに移し、測定温度を４０℃に設定し、サンプルセルをＮＳ－９０ナノ粒度分析計に入れて、測定を開始した。各サンプルは測定を３回繰り返し、３回の測定結果の平均を取って、該サンプルの測定結果、粒度（光強度分布、および％）および多分散性指数（ＰｄＩ、ＰｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙＩｎｄｅｘ）として示した。

浸透圧測定方法
溶液の凝固点降下を測定し、浸透圧モル濃度を測定した。操作：ＳＴＹ－１Ａ浸透圧測定器のプローブの洗浄：蒸留水を１００μＬずつ３つのサンプル管に入れ、機器を予熱した後、１００μＬの蒸留水が入ったサンプル管を機器プローブに螺合取付し、３回洗浄を選択して、「洗浄」をクリックし、３回繰り返した。測定：機器情報テーブルにサンプル情報を入力して、「テスト」をクリックした。ピペットガンでサンプル１００μＬをサンプル管に移し、機器に軽く螺合取付し、測定の「起動」をクリックした。測定を３回繰り返し、３回の測定結果の平均値を測定結果とした。

ｐＨ値の測定方法
ＦＥ２０型ｐＨメータを、それぞれｐＨ緩衝溶液（ｐＨはそれぞれ４．００、６．８６、９．１８）で校正し、電極を純水で洗浄した後、無繊維紙で余分な水分を吸い取って、測定対象の液体サンプルに浸漬し、読み取りボタンを押して測定を開始した。読み取りが安定した後に得られたデータをサンプルのｐＨ値とした。

測定した溶液のｐＨが＜５、または＞９であれば、酸またはアルカリでｐＨ６～８に調整する必要があり、一般的なｐＨ調整剤は、ＮａＯＨおよびＨＣｌ、リン酸およびリン酸塩（例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム）、クエン酸およびクエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、ホウ酸およびホウ砂である。測定した液体の浸透圧が等張に達していなければ、適量の塩化ナトリウムを添加し、等張に到達させるかまたはそれに近づけた。

後眼部に薬物を送達させる効果の検証方法
試験機器および設備は以下のとおりである。高速液体クロマトグラフィ、型番：ＬＣ－２０ＡＤ（日本島津）。質量分析計、型番：ＡＰＩ４０００トリプル四重極型質量分析計（米国アプライドバイオシステム社）。カラム：フォーティスペースＣ１８５μＭ、２．１Ｘ３０ｍｍ（英国フォーティス社）。

健康な成体のＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを選び、試験群と対照群とに分け、各群６つの眼とし、試験群には本発明の実施例で調製した眼科用製剤を、対照群には薬物２ｍｇ／生理食塩水５ｍＬの懸濁液（使用前にボルテックスで振とうし均一にしたもの）を、各眼に２０μＬ滴下した。投与後０．５時間または１時間後に動物を安楽死させ、速やかに硝子体を採取し、硝子体サンプルをホモジナイズ処理した後、－８０℃で保存した。硝子体ホモジネートを１０μＬ取り、９０μＬの９５％エタノールを加え、２分間超音波処理し、１分間ボルテックス混合を行って、硝子体ホモジネート液を得た。ホモジネート液を５０μＬ取り、１７５μＬのメタノールを加え、３ｍｉｎボルテックス混合を行い、４°Ｃ、１２０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍのシリンジフィルターで濾過し、濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（正イオンモード、ＭＲＭＳＣＡＮ）分析に用いた。

実施例１本発明の眼科用製剤の調製
表１に従って、０．２４ｇのＣＭＣ－Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナトリウム、イオン性高分子）を秤量して、４０ｍＬの純水を含んだガラス三角フラスコに加え、磁気撹拌を開始して２時間撹拌し、溶液１を得た。１．０ｇのポリソルベート８０（界面活性剤）と０．２４ｇのＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、増粘剤）をそれぞれ秤量して、６０ｍＬの純水を含んだガラス三角フラスコに加え、磁気撹拌を開始し、水浴により４０℃前後で１．５時間加熱して、溶液２を得た。４０ｍｇのデキサメタゾンと４ｍＬのＰＥＧ４００（すなわち界面活性剤の使用量の４．３倍（ｗ／ｗ））を秤量して溶液２に投入し、３０分間加熱・撹拌を続けた後、溶液１を加え、３０分間撹拌して、混合液を得た。混合液を、分散機を用いて回転速度９５００回転で５分間分散させ、機械を止めて泡が消えた後に、ブフナー漏斗を用いて減圧濾過して、分散液を得た。分散液を高圧ホモジナイザーに移して、温度を１５±５℃に制御し、４００Ｂａｒ前後の圧力で３分間ホモジナイズし、次に＞８００Ｂａｒまで圧力を上げて２５分間ホモジナイズし、３００Ｂａｒまで減圧して２分間ホモジナイズした後に排出し、無色透明の溶液を得て、さらに減圧濾過して除菌し且つ機械不純物を除去して、不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ｐＨと浸透圧の調整：７００ｍｇのＮａＨ_２ＰＯ_４と４００ｍｇのＮａ_２ＨＰＯ_４を加えてｐＨをｐＨ＝６．３に調整し、塩化ナトリウムを加えて浸透圧を２８２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調整した。

ＨＰＬＣの測定：測定機器：アジレント１１００高速液体クロマトグラフィ、操作ソフト：ＯｐｅｎＬａｂＣＤＳｃ．０１．１０（２０１）ＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎＥｄｉｔｉｏｎ。

クロマトグラフィ条件：クロマトグラフィカラムはＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍであり、カラム温度３５℃、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ、測定波長２４０ｎｍ、移動相：０．１％リン酸水溶液（７２．０％）－アセトニトリル（２８．０％）によるイソクラティック溶離とした。サンプルを移動相で５倍に希釈した後に１０μＬを取って液体クロマトグラフに注入した。測定結果：９６．２％。

粒度は２０．６ｎｍ（８５．６％）、ＰｄＩ：０．２６６であった。室温で光を避けて１ヶ月保存したところ、該サンプルの外観と含有量に変化はなかった。

実施例２本発明の眼科用製剤の調製
調製方法は実施例１を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ｐＨ調整：０．２ＮのＮａＯＨまたは／および０．１ＮのＨＣｌでｐＨ６．５に調整した。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例１と同じであり、ＨＰＬＣの含有量測定結果は、９５．１％、粒径１２．９ｎｍ（９２．１％）、ＰｄＩ：０．５０９であった。安定性は比較的良好で、室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。２ヶ月後に少量の沈殿が生じた。

点眼１時間後のラットの硝子体ＡＰＩ濃度：１３．９ｎｇ／ｇ、ＲＳＤ：１７．２％であった。

実施例３本発明の眼科用製剤の調製
調製方法およびｐＨ、浸透圧の調整方法は実施例１を参照し、材料および使用量は表１に示すとおりであり、不純物除去後の黄色がかった透明な溶液を得た。

ＨＰＬＣの測定：カラム：ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅＰｌｕｓＣ１８，４．６ｘ１００ｍｍ３．５μｍ、移動相Ａ：０．１％リン酸、移動相Ｂ：メタノール（８０：２０）イソクラティック溶離、温度：３５℃、測定波長：２８０ｎｍ、流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定結果：９８．４％。粒径３９．７ｎｍ（９５．５％）、ＰｄＩ：０．３１８であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に変化はなかった。

点眼０．５時間後のラットの硝子体ＡＰＩ濃度：７８．３ｎｇ／ｇであった。

実施例４本発明の眼科用製剤の調製
調製方法およびｐＨ、浸透圧の調整は実施例３を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。不純物除去後の黄色がかった透明の溶液を得た。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例３と同じであり、測定結果：９７．８％、粒径：４６．２ｎｍ（９５．５％）、ＰｄＩ：０．３４３であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

実施例５本発明の眼科用製剤の調製
調製方法は実施例１を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。ここで、共溶媒ＰＥＧ４００の使用量は界面活性剤の５倍（ｗ／ｗ）とし、不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ｐＨと浸透圧の調整：１ＭのＮａ_２ＨＰＯ_４溶液でｐＨ６．２に調整し、塩化ナトリウムを加えて浸透圧を２９５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調整した。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例１と同じであり、測定結果：９７．３％、粒径２２．４ｎｍ（９１．４％）、ＰｄＩ：０．２９３であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

点眼０．５時間後のラットの硝子体ＡＰＩ濃度：４２．７ｎｇ／ｇであった。

実施例６本発明の眼科用製剤の調製
調製方法は実施例１を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。ここで、共溶媒ＰＥＧ４００の使用量は界面活性剤の５倍（ｗ／ｗ）とし、不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ｐＨは６．５であり、調整の必要はなかった。浸透圧の調整は実施例１を参照した。

ＨＰＬＣの測定波長は２４５ｎｍで、方法は実施例１と同じであり、測定結果：９８．１％であった。

粒径１８．６ｎｍ（９６．９％）、ＰｄＩ：０．２５７であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

点眼０．５時間後のラットの硝子体ＡＰＩ濃度：４３．８ｎｇ／ｇであった。

実施例７本発明の眼科用製剤の調製
調製方法およびｐＨ、浸透圧の調整は実施例１を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例６と同じであり、測定結果：９８．３％であった。

粒径１８．５ｎｍ（９７．６％）、ＰｄＩ：０．２０８であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

実施例８本発明の眼科用製剤の調製
調製方法およびｐＨ、浸透圧の調整は実施例１を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例１と同じであり、測定結果：９６．８％であった。

粒径１８．７ｎｍ（８９．２％）、ＰｄＩ：０．２５５であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

実施例９本発明の眼科用製剤の調製
調製方法およびｐＨ、浸透圧の調整は実施例１を参照し、原料および使用量は表１に示すとおりである。ここで、共溶媒ＰＥＧ４００の使用量は１ｍＬ、すなわち界面活性剤の８倍（ｗ／ｗ）とした。不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例１と同じであり、測定結果：９７．２％であった。

粒径１９．６ｎｍ（９７．０％）、ＰｄＩ：０．２８９であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

比較例１
原料および使用量は表１に示すとおりであり、低重合度のポビドンＰＶＰ１２で界面活性剤を代替し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）でイオン性高分子を代替し、調製方法は実施例１を参照し、１ｍＬのＰＥＧ４００を共溶媒として、乳白色の液体を得た。

測定結果：、粒径８９９ｎｍ（９２．９％）、ＰｄＩ：０．１８８であった。一晩置いたところ白色の沈殿が生じた。

比較例２
原料および使用量は表１に示すとおりであり、中重合度のポビドンＰＶＰ３０で界面活性剤を代替し、調製方法は実施例１を参照して、無色透明の液体を得た。

測定結果：粒径２４１ｎｍ（５３．１％）および８９．４ｎｍ（３２．６％）、ＰｄＩ：１．０００であった。１週間置いた後に、沈殿が生じた。

比較例３
原料および使用量は表１に示すとおりであり、中重合度のポビドンＰＶＰ３０で界面活性剤を代替し、調製方法は実施例１を参照して、無色透明の液体を得た。

測定結果：粒径４８３ｎｍ（４７．６％）および１１７ｎｍ（３３．９％）、ＰｄＩ：１．０００であった。１週間置いた後に、沈殿が生じた。

比較例４
原料および使用量は表１に示すとおりであり、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ－Ｎａの使用量を変更し、調製方法は実施例１を参照して、白色のエマルジョンを得た。

測定結果：粒径２６．９ｎｍ（４０．５％）および２０４３ｎｍ（３１．８％）、ＰｄＩ：１．０００であった。一晩置いたところ白色の沈殿が生じた。

比較例５
原料および使用量は表１に示すとおりであり、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ－Ｎａの使用量を変更し、調製方法は実施例１を参照して、３ｍｌのＰＥＧ４００と１ｍｌのエタノールを共溶媒として加え、１００ｍＬになるまで水を加えて、無色の溶液を得た。塩化ナトリウムを加えて、浸透圧を２６２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに調整した。

測定結果：粒径４１６ｎｍ（８０％）および１８．１ｎｍ（２０％）、ＰｄＩ：０．４６２であった。室温で２週間置いたところ、白色のエマルジョンになった。

実施例１０本発明の眼科用製剤の調製
原料および使用量は表２に示すとおりであり、０．５２ｇのポビドン（ＰＶＰ）Ｋ３０を秤量して、２５ｍＬの純水を含んだ１００ｍＬガラス三角フラスコに加え、２時間磁気撹拌して、溶液１を得た。２６０ｍｇのＨＰＭＣと４２０ｍｇのポビドン（ＰＶＰ）Ｋ１２それぞれ秤量して、２５ｍＬの純水を含んだ１００ｍＬガラス三角フラスコに加え、磁力撹拌を開始し、水浴により４０℃で２時間加熱して、溶液２を得た。１ｍＬのＰＥＧ４００（共溶媒、使用量はＰＶＰＫ１２の２．５６倍に相当）と２０ｍｇのデキサメタゾンを秤量して溶液２に投入し、３０分間加熱・撹拌を続けた後、溶液１を加え、３０分間撹拌して、混合液を得た。実施例１と類似の高速分散、高圧ホモジナイズおよび膜濾過操作を行って、不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ｐＨおよび浸透圧の調整：ｐＨ６．５は調整を行う必要がなく、塩化ナトリウムで浸透圧を２９３ｍｍｏｌ／ｋｇに調整した。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例１と同じであり、測定結果：９９．２％、粒径５７５ｎｍ（９２．６％）、ＰｄＩ：０．２１１であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。２ヶ月後、沈殿が生じた。

点眼０．５時間後のラットの硝子体ＡＰＩ濃度：５．１ｎｇ／ｇであった。

実施例１１本発明の眼科用製剤の調製
原料および使用量は表２に示すとおりであり、共溶媒ＰＥＧ４００の使用量は界面活性剤の８．９倍（ｗ／ｗ）とし、調製方法およびｐＨ、浸透圧の調整は実施例１５を参照した。不純物除去後の無色透明の溶液を得た。

ＨＰＬＣの測定方法は実施例１０と同じであり、測定結果：９８．５％であった。

粒径１２５．６ｎｍ（６３．５％）および１３．６ｎｍ（３３．１％）、ＰｄＩ：０．２５５であった。室温で光を避けて１ヶ月置いたところ、外観および含有量に有意な変化はなかった。

比較例６
原料および使用量は表２に示すとおりであり、調製方法は実施例１５を参照し、イオン性高分子を加えて、淡白色のエマルジョンを得た。

測定結果：粒径１２９９ｎｍ（９２．４％）、ＰｄＩ：０．１７５であった。一晩置いたところ白色の沈殿が生じた。

比較例７
原料および使用量は表２に示すとおりであり、調製方法は実施例１５を参照し、１ｍＬのＰＥＧ４００を共溶媒として加え（使用量は界面活性剤の２０倍（ｗ／ｗ））、無色の溶液を得た。

測定結果：粒径６３７ｎｍ（８５．９％）、ＰｄＩ：０．２５８であった。一晩置いたところ白色の沈殿が生じた。

比較例８
原料および使用量は表２に示すとおりであり、調製方法は実施例１５を参照し、ポビドンは無し、イオン性高分子を加えて、無色の溶液を得た。

測定結果：ｐＨ５．２、粒径４６．２ｎｍ（９６．９％）、ＰｄＩ：０．３４３、ＨＰＬＣの含有量測定結果：９８．９％であった。冷蔵庫で２週間冷蔵保存したところ、微細結晶が析出した。

点眼投与後のラット硝子体内のＡＰＩ濃度の測定結果により、本発明の眼科用製剤は眼疾患を治療するための活性成分を担持して眼球構造のバリアを通過することができ、結膜嚢投与（点眼投与）の方法により有効用量の薬物を硝子体に送達させることができるため、硝子体内注射などの侵襲性投与方式を回避でき、また、総薬物量を大幅に減らすことで、全身での薬物の吸収を減少させ、毒性副作用の発生が回避される、ということが示された。

表１

表２

以下、本発明の点眼投与の薬物製剤の有益な効果を、実験例によって証明する。

実験例１本発明の担体の透過型電子顕微鏡観察結果
透過型電子顕微鏡（ＪＥＭ－２１００Ｐｌｕｓ、日本電子（ＪＥＯＬ）社）
実施例１で調製した液体サンプルを１滴吸引して銅材質のサンプルメッシュに滴下し、５分間静置して余分な液体サンプルを吸引した後、自然乾燥させて、電子顕微鏡サンプル室に置いて測定を行った。サンプル染色：液体サンプルを１滴吸引して銅材質のサンプルメッシュに滴下し、サンプルメッシュ上の余分なサンプルを除去した後、２％リンモリブデン酸を１滴加え、５分間静置した後に余分な液体を吸引し、自然乾燥させ、サンプルメッシュを電子顕微鏡に置いて測定を行った。結果を図１に示す。本発明で調製した薬物を担持する担体は、溶媒中で粒径が１～１００ｎｍの球形構造（ナノ粒子、図１Ａ）を形成し、ナノ粒子はさらに粒径が１０～２０００ｎｍの球体（ナノスフィア、図１Ｂ）に自己組織化できることがわかる。

実験例２粒径、含有量および安定性の測定
１．実験方法
実施例および比較例で調製したサンプル１ｍＬをサンプルセルに移し、測定温度を４０℃に設定し、サンプルセルをＮＳ－９０ナノ粒度分析計に入れて、測定を開始した。各サンプルは測定を３回繰り返し、３回の測定結果の平均を取って、該サンプルの測定結果とし、粒度（光強度分布、および％）および多分散性指数（ＰｄＩ、ＰｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙＩｎｄｅｘ）として示した。測定後に光を避けて保存し、外観変化を観察するとともに、粒径を再度測定した。

アジレントの１１００高速液体クロマトグラフィーを用いて、本発明で調製した眼科用製剤サンプルのＨＰＬＣ含有量を測定した。

２．実験結果
表３を参照されたい。

表３

上記結果から分かるように、本発明で調製した薬物製剤は粒径が小さく、ＨＰＬＣで測定した活性成分の含有量が高く、長時間置いても形態および含有量はいずれも安定しており、本発明の製剤は封入率が高く、安定性に優れていることを示している。一方、本発明とは異なる補助材料や原料を用いて調製された比較例の製剤は、安定性が悪く、短時間で沈殿または変質といった現象が発生した。

実験例３本発明の眼科用製剤の点眼投与方法による黄斑浮腫の治療効果の検証
１．実験方法
両眼に明らかな異常がない４８匹のＳＤラットをランダムに６群（各群８匹、雌雄半分ずつ）に分け、Ｄ１尾静脈に光増感剤ローズベンガル（４０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｋｇ）を注射した直後に、右目の網膜静脈１本についてレーザー光凝固を行い、レーザー光凝固完了から約１５ｍｉｎ後に、標的の網膜静脈が閉塞しているか否かを確認した。閉塞されたことを確認した後、表４に従って投薬処理を行い、試験品は、実施例１で調製した製剤を用いて高用量群とし、実施例１で調製した製剤を医療用生理食塩水で３倍希釈した製剤を中用量群とし、実施例１で調製した製剤を医療用生理食塩水で９倍希釈した製剤を低用量群とし、市販薬のアフリベルセプト眼内注射液（Ｂａｙｅｒ社、ドイツ）およびデキサメタゾンリン酸ナトリウム注射液（国薬集団容生製薬有限公司、中国）を対照薬とした。Ｄ－１（モデル化前）、Ｄ１（モデル化直後）、Ｄ２（モデル化後２日目）、Ｄ４（モデル化後４日目）に、すべての動物の右目に眼底撮影（ＦＰ）、蛍光眼底血管造影（ＦＦＡ）、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ、Ｄ１モデル化直後は検査せず）を行った。ＦＰおよびＦＦＡの画像について画像解析を行い、閉塞した静脈の左、右両側の約７５０、１５００μｍ箇所での網膜全層厚をＯＣＴスキャンで測定した。全ての動物の左目については、モデル化、投薬および対応する眼科検査を行わなかった。

表４動物の群別投薬処理表

２．実験結果
図２からわかるように、モデル化後の網膜全層厚に有意な増加が認められ、本発明の製剤を点眼投与した後のＤ２およびＤ４において網膜全層厚に有意な減少が認められ、さらにその効果は市販の医薬品の硝子体内注射相当であることから、本発明の製剤は、点眼投与の方法により非常に優れた網膜浮腫改善効果を得ることができる。

図３に示すように、モデル化後（Ｄ１）は、モデル化前と比較して、レーザー光凝固箇所での静脈内血栓の形成が顕著であり、血流の停滞が認められたのに対し、本発明の製剤を点眼投与した後は、網膜静脈閉塞はある程度残っているものの、静脈血栓は明らかに改善されている。

図４に示すように、本発明の製剤を点眼投与した後、Ｄ２で急性網膜浮腫の肥厚が生じたが、Ｄ４で浮腫は徐々に回復し始め、モデル化前の正常な状態に近づいた。

以上の結果からわかるように、中用量群（０．１３３ｍｇ／ｍＬ）および高用量群（０．４ｍｇ／ｍＬ）の試験品の反復点眼（２０μＬ／眼、４日間連続、最初の３日間は４回／日、４日目は１回投与）は、レーザー光凝固と光増感剤を組み合わせて誘導された網膜静脈閉塞ラットの急性網膜浮腫に対して顕著な抑制／治療効果を有するとともに、用量との相関性があり、高用量群の薬効は市販の対照品であるアフリベルセプトの眼内注射液に近い。この試験では、市販の対照品であるデキサメタゾンナトリウム注射液を単回で硝子体内注射しても、急性網膜浮腫に対する明確な抑制／治療効果は認められなかった。

以上のように、本発明は、点眼投与の方法により、糖質コルチコイド系および／または非ステロイド系薬物を担持（内包）して前眼部を通過し、後眼部に輸送して治療効果を発揮することができる点眼投与のための製剤を提供する。これは、点眼投与によって黄斑浮腫などの眼底疾患を治療するという目標を達成し、本分野において長年にわたり早急な解決が望まれていた未解決の技術課題を解決し、極めて優れた臨床での使用価値と非常に積極的な社会的意義を有するものである。

Claims

点眼投与のための眼科用製剤であって、
眼疾患を治療するための活性成分、および眼科用製剤の担体または補助材料で構成される製剤であり、
前記眼疾患を治療するための活性成分は、糖質コルチコイド系薬物および／または非ステロイド系薬物であり、
前記眼科用製剤の担体または補助材料は、界面活性剤、イオン性高分子および溶媒を含有し、
または、前記眼科用製剤の担体または補助材料は、低重合度ポビドン、中重合度ポビドンおよび溶媒を含有する
ことを特徴とする、製剤。
前記眼科用製剤の担体または補助材料における界面活性剤とイオン性高分子との質量比は（１～１００）：（０．１～５０）であり、前記界面活性剤と溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき界面活性剤が５～３０００ｍｇ含まれることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
前記眼科用製剤の担体または補助材料における界面活性剤とイオン性高分子との質量比は（１２～３１）：（２～７．５）であり、前記界面活性剤と溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき界面活性剤が８８０～１２４０ｍｇ含まれることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、好ましくは、前記非イオン性界面活性剤が、スパン系、ポリソルベート、ポロキサマー、アルキルグルコシド、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸、ショ糖ステアリン酸エステルまたはラウロカプラムであり、好ましくはスパン系またはポリソルベートであることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１つに記載の製剤。
前記イオン性高分子が、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、グリコール酸でん粉ナトリウム、ヒアルロン酸およびその塩、キサンタンガム、アルギン酸およびその塩、二酢酸ポリエチレングリコールＰＥＧ－（ＣＯＯＨ）_２から選択される少なくとも１種であり、好ましくは、前記イオン性高分子が、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１つに記載の製剤。
前記眼科用製剤の担体または補助材料における低重合度ポビドンと中重合度ポビドンとの質量比は（０．１～１０）：１であり、前記低重合度ポビドンと溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき低重合度ポビドンが５～３０００ｍｇ含まれ、
好ましくは、前記低重合度ポビドンと中重合度ポビドンとの質量比は（０．２４～０．８）：１であり、前記低重合度ポビドンと溶媒の割合は、溶媒１００ｍＬにつき低重合度ポビドンが２４０～８４０ｍｇ含まれる
ことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
前記低重合度ポビドンが重量平均分子量２０００～５０００のポビドンであり、前記中重合度ポビドンが重量平均分子量２００００～６００００のポビドンであることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
前記低重合度ポビドンが重量平均分子量３５００のポビドンＰＶＰＫ１２であり、前記中重合度ポビドンが重量平均分子量３５０００～５００００のポビドンＰＶＰＫ３０であることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
前記眼科用製剤の担体または補助材料における溶媒が極性溶媒であり、好ましくは水であることを特徴とする、請求項１～８のいずれか１つに記載の製剤。
前記眼科用製剤の担体または補助材料は、増粘剤および／または共溶媒をさらに含有し、
好ましくは、前記増粘剤がポリエチレングリコール、カルボマー、ポロキサマー、ポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、ポリオキシエチレン脂肪アルコール類、ヒアルロン酸およびその塩、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの少なくとも１種であり、前記共溶媒がプロピレングリコール、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、またはひまし油であり、前記増粘剤と界面活性剤との質量比が１：（０．１～１００）であり、共溶媒と界面活性剤との質量比が（１～１０）：１であり、前記増粘剤と低重合度ポビドンとの質量比が１：（０．１～１００）であり、共溶媒と低重合度ポビドンとの質量比が（１～１０）：１であり、
より好ましくは、前記増粘剤と界面活性剤との質量比が１：（１．２～３０）であり、共溶媒と界面活性剤との質量比が（２．５６～９）：１であり、前記増粘剤と低重合度ポビドンとの質量比が１：（１．２～３０）であり、共溶媒と低重合度ポビドンとの質量比が（２．５６～９）：１である
ことを特徴とする、請求項１～８のいずれか１つに記載の製剤。
前記界面活性剤または低重合度ポビドンと、眼疾患を治療するための活性成分との質量比が（１２～３１）：１であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
前記糖質コルチコイド系薬物が、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾンのうちの少なくとも１種であり、前記非ステロイド系薬物が、ジクロフェナク、プラノプロフェン、インドメタシン、ブロムフェナクナトリウムのうちの少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
前記眼科用製剤の担体または補助材料が、眼科用製剤の担体または補助材料の成分が自己組織化することによって形成されるナノ粒子を含み、前記ナノ粒子は、眼疾患を治療するための活性成分を内包していることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１つに記載の製剤。
前記ナノ粒子が球形であり、その粒径が１～１００ｎｍであり、好ましくは、前記ナノ粒子の粒径が５～３０ｎｍであることを特徴とする、請求項１３に記載の製剤。
球形で粒径が１０～２０００ｎｍのナノスフィアを含み、前記ナノスフィアはナノ粒子の自己組織化によって形成されたものであり、好ましくは、前記ナノスフィアの粒径が１００～２０００ｎｍであることを特徴とする、請求項１４に記載の製剤。
請求項１～１５のいずれか１つに記載の製剤を調製する方法であって、該方法は、
界面活性剤および／または増粘剤を溶媒に加えて溶液を調製するステップ（１）と、
眼疾患を治療するための活性成分および／または共溶媒をステップ（１）で得られた溶液に分散させ、さらにイオン性高分子またはその溶液を加え、分散・混合させて初期懸濁液を得るステップ（２）と、
ステップ（２）で得られた初期懸濁液を撹拌して分散させる、またはホモジナイズして分散させるステップ（３）と、を含み、
または、
低重合度ポビドンおよび／または増粘剤を溶媒に加えて溶液を調製するステップ（ａ）と、
眼疾患を治療するための活性成分および／または共溶媒をステップ（ａ）で得られた溶液に分散させ、さらに中重合度ポビドンまたはその溶液を加え、分散・混合させて初期懸濁液を得るステップ（ｂ）と、
ステップ（ｂ）で得られた混合液を粉砕する、またはホモジナイズして分散させるステップ（ｃ）と、を含む
ことを特徴とする、方法。
ステップ（２）またはステップ（ｂ）における前記分散が、機械撹拌による分散、磁気撹拌による分散、ボルテックス振とうによる分散、剪断による分散、ホモジナイズによる分散、粉砕による分散、超音波による分散から選択される少なくとも１種であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
請求項１～１５のいずれか１つに記載の製剤の、眼底疾患を治療するための薬物の調製における使用であって、好ましくは、前記眼底疾患を治療するための薬物が、黄斑浮腫、および／または視神経炎、および／または非感染性眼内炎を治療するための薬物である、使用。
前記黄斑浮腫を治療するための薬物が、眼底血管性疾患による黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞性黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視性黄斑浮腫、および／または滲出型加齢性黄斑変性による黄斑浮腫を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
眼底疾患を治療するための方法であって、患者に対して、治療に有効な量の請求項１～１５のいずれか１つに記載の製剤を使用することを特徴とする、方法。
前記眼底疾患が、黄斑浮腫、および／または視神経炎、および／または非感染性眼内炎であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
前記黄斑浮腫が、眼底血管性疾患による黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞性黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞性黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視性黄斑浮腫、および／または滲出型加齢性黄斑変性による黄斑浮腫であることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
前記使用の方法が点眼投与であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。