JP2024506602A - 浮腫および関連状態の処置のための選択的ｒｏｃｋ２阻害 - Google Patents

Abstract

本開示は、リンパ排液障害に関連する状態を処置するための、方法および組成物を提供する。

Description

関連出願
本出願は、35 U.S.C. §119(e)に基づき、２０２１年２月４日出願の米国仮出願番号63/145,526、２０２１年６月１０日出願の米国仮出願番号63/209,324、および２０２１年８月２日出願の米国仮出願番号63/228,404の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府の後援による研究
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたEB025765、EB008396、EB000262、およびHL129733に基づく政府支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。

背景
リンパ浮腫などのリンパ排液障害に関連する状態は、メカニズムが不明な主要な病的状態である。リンパ浮腫は、リンパ管構造への体液の排出障害によって生じる間質液の過剰な蓄積であり（１、２）、世界中で１億５，０００万人以上が罹患するが、有効な処置法がなく、標準治療は主に緩和的なものである（３）。正常および障害されたリンパ排液の実験モデルの欠如は、リンパ浮腫のより良い理解および処置にとって大きな障害となっている。

概要
本明細書で提供されるのは、いくつかの側面において、リンパ排液障害（例：リンパ浮腫）に関連する状態を有するかまたはそのリスクのある対象を、選択的Ｒｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤を用いて処置するための、方法および組成物である。さらに本明細書で提供されるのは、リンパ排液の調節におけるＲＯＣＫメカニズムを同定するために使用された、リンパ管の生体模倣モデルである。間質液を排出するリンパ管のこのマイクロ流体培養モデルは、血管接合部を破壊する炎症性サイトカインがリンパ管の細胞間結合（cell-cell junctions）をむしろ締め付けて、リンパ液の排出を妨げることを実証するために、設計され使用された。本明細書のデータは、ＲＯＣＫの阻害が、培養中のリンパ接合部を緩め、血管接合部を締め付けることにより、サイトカインによるチャレンジ下での体液排出を正常化し、マウスモデルにおいてリンパ浮腫を完全に逆転させたことを示す。さらに、リンパ接合部の明確なサイトカイン応答に関連する、ＲＯＣＫ２／ＪＡＭ－Ａ／ＺＯ－１複合体を同定した。

したがって、本開示のいくつかの側面は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、リンパ排液障害に関連する状態を有するかまたはそのリスクのある対象（例：ヒト対象）に投与する方法を提供する。いくつかの態様において、対象は、リンパ排液障害に関連する状態を有する。いくつかの態様において、状態は浮腫である。いくつかの態様において、状態はリンパ浮腫である。リンパ浮腫は、原発性リンパ浮腫または続発性リンパ浮腫であり得る。
本開示のいくつかの側面は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、血管バリア機能を回復するのに有効な量で対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の量は、対照と比較して、対象の血管からの体液漏出を低減するのに有効である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の量は、対照と比較して、対象におけるリンパ排液を増加させるのに有効である。

本開示の他の側面は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、対照と比較して、対象のリンパ接合部でのリンパ排液を改善するのに有効な量で、対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示のさらなる側面は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、対象におけるリンパタイトジャンクション（tight lymphatic junction）の形成を防止するのに有効な量で、対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、リンパ排液障害に関連する症状を軽減するのに有効な量で投与される。いくつかの態様において、症状は、対象の身体部分の腫れである。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、経口投与される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、錠剤として製剤化される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、２００～４００ｍｇの用量で投与される。

本開示の他の側面は、皮膚リンパ管内皮細胞を、リンパタイトジャンクションの形成を防止するのに有効な量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示のさらに他の側面は、リンパタイトジャンクションを、対照と比較して、リンパ接合部におけるリンパ排液を改善するのに有効な量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤と接触させる方法を提供する。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤はＲＯＣＫ２に結合し、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ポリペプチド阻害剤、ポリヌクレオチド阻害剤、および小分子阻害剤から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、小分子阻害剤である。

いくつかの態様において、小分子阻害剤は、ＲＯＣＫ２に５０ｎｍ～１５０ｎＭのＩＣ_５０値で結合する。いくつかの態様において、小分子阻害剤は、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、またはＭＲＣＫに結合することなく、ＲＯＣＫ２に５０ｎｍ～１５０ｎＭのＩＣ_５０値で結合する。いくつかの態様において、小分子阻害剤は、ＲＯＣＫ１に２０，０００～２５，００００ｎＭのＩＣ_５０値で結合する。SR－3677（TOCHRIS（登録商標））およびChroman 1（MCE（登録商標））を含む他のＲＯＣＫ２阻害剤を、いくつかの態様において使用してもよい。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、２－［３－［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルアミノ）－２－キナゾリニル］フェノキシ］－Ｎ－（１－メチルエチル）－アセトアミド（KD025）である。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、化合物１～５５９、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグから選択される。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表１の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグから選択される。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表２の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグから選択される。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表３の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグから選択される。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表４の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグから選択される。

本開示のさらに他の側面は、リンパ管の生体模倣モデルであって、三次元ゲル内に少なくとも２つの平行な円筒形チャネルを含むポリマーベースのハウジングを含み、ここでヒト真皮細胞は円筒形チャネルの１つに播種され、任意にここでモデルがさらにリンパ管新生増殖因子を含む、前記モデルを提供する。
本開示のさらに他の側面は、以下を含む方法を提供する：三次元ゲル内に少なくとも２つの平行な円筒状チャネルを含むポリマーベースのハウジングを含む、生体模倣デバイスを提供すること、ここでヒト真皮細胞はチャネルの１つに播種されて、リンパ管マーカーを発現する改変リンパ管を生成する；および、ヒト真皮細胞をリンパ管新生増殖因子で刺激して、リンパ管の発芽を引き起こすこと。
いくつかの態様において、方法はさらに、チャネルの他方を、脂肪酸、リン脂質、アルブミン、および不溶性粒子を含む蛍光標識されたリンパ分子から構成される代理リンパ液で加圧すること、および、改変リンパ管によって排出されたリンパ液を評価すること、を含む。

いくつかの態様において、ポリマーベースのハウジングは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、ポリメチルメタクリレート、およびポリアセテートから選択される。
いくつかの態様において、ゲルは、コラーゲンゲル、フィブリン、資材（materiel）、合成ヒドロゲル、および他の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分から作られたヒドロゲルから選択される。
いくつかの態様において、ヒト真皮細胞は、ヒト皮膚リンパ管内皮細胞（ＬＥＣ）である。
いくつかの態様において、ＬＥＣは、適切なapical－basal配向を示す。
いくつかの態様において、リンパ管新生増殖因子は、血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）である。
いくつかの態様において、改変リンパ管は、リンパ管内皮マーカーを発現する。

図１Ａ～１Ｊ。リンパ管オンチップ（lymphatics-on-chip）は、リンパ構造、排液、および機能不全を要約する。（図１Ａ）リンパ管オンチップの概略図。（図１Ｂ）管の内腔側におけるapical側ポドプラニン（ＰＤＰＮ）発現。（図１Ｃ）ＶＥＧＦＣ刺激に応答したリンパ管の発芽。（図１Ｄ）タイトジャンクション（tight junction）マーカー（ＪＡＭ－Ａ、ＺＯ－１）を有するＬＥＣ生成リンパ管およびＢＥＣ生成血管の免疫染色。（図１Ｅ）アドヘレンスジャンクション（adherens junction）の染色。赤色の星は門脈様構造を表す。（図１Ｆ）リンパ管における門脈様構造を確認するＦ－アクチン染色。 （図１Ｇ）無細胞チャネル（細胞なし）と比較した、ＬＥＣおよびＢＥＣラインチャネルを通るリンパ分子の排液パーセント。（図１Ｈ）ＬＥＣ生成リンパ管およびＢＥＣ生成血管によるBODIPY－Ｃ１６脂肪酸排液の代表的な画像。（図１Ｉ）サイトカイン曝露後のリンパ排液パーセント。（図１Ｊ）サイトカイン曝露後の改変リンパ管のＶＥ－カドヘリン染色。スケールバー（図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｈ）＝１００μｍ；スケールバー（図３Ｆ、３Ｊ）＝５０μｍ。^＊（ｐ＜０．０５）および^＊＊（ｐ＜０．０１）は統計的有意性を示す。 図２Ａ～２Ｊ。ＲＯＣＫ阻害はＬＥＣおよびＢＥＣジャンクションを正常化し、in vivoでリンパ浮腫を逆転させる。（図２Ａ）Y27632によるリンパ排液パーセント。（図２Ｂ）Y27632に曝露したＬＥＣのＶＥ－カドヘリン染色。（図２Ｃ）Y27632、ファスジル、およびリパスジルによるリンパ排液パーセント。（図２Ｄ）改変血管の色素漏出に基づく透過性アッセイおよびＶＥ－カドヘリン画像。（図２Ｅ）Y27632有りまたは無しでの、炎症における改変血管の透過係数。 （図２Ｆ）ＬＥＣおよびＢＥＣジャンクションに対するＲＯＣＫ阻害の効果。（図２Ｇ）リンパ浮腫モデルにおけるY27632による尾部体積の変化。（図２Ｈ）Y27632またはビヒクルで処置したマウスの尾へのAlexa647抱合アルブミンの皮内注射の１時間後の、腸骨リンパ節への排液。（図２Ｉ）Y27632の遅延曝露による尾部体積の変化。（図２Ｊ）Y27632処置前後の尾の代表的な画像。スケールバー（図２Ｂおよび図２Ｄ、下パネル）＝５０μｍ；スケールバー（図２Ｄ、上パネル）＝２００μｍ；スケールバー（Ｊ）＝５ｍｍ；^＊（ｐ＜０．０５）、^＊＊（ｐ＜０．０１）、および^＊＊＊（ｐ＜０．００１）は統計的有意性を示す。

図３Ａ～３Ｌ。ＲＯＣＫ２は、炎症を起こしたＬＥＣでは独特のタイトジャンクション複合体を形成するが、ＢＥＣでは形成しない。（図３Ａ）ＬＥＣおよびＢＥＣにおけるＲＯＣＫ１／２発現の基礎レベルを示すウェスタンブロット。（図３Ｂ）炎症を起こしたＬＥＣにおけるＲＯＣＫ１の下方制御を示すウェスタンブロット。（図３Ｃ）ＬＥＣにおけるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウン。（図３Ｄ）正常またはＩＬ－２条件でのＬＥＣノックダウンＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２による、リンパ排液パーセント。（図３Ｅ）正常またはＩＬ－２条件における、ＲＯＣＫ１／２ノックダウン有りまたは無しでの、改変ＬＶのＶＥ－カドヘリン画像。（図３Ｆ）正常またはＩＬ－２条件における、ＲＯＣＫ１ノックダウン有りまたは無しでの、改変ＢＶの透過係数。（図３Ｇ）正常またはＩＬ－２条件における、ＲＯＣＫ１ノックダウン有りまたは無しでの、改変ＢＶのＶＥカドヘリン画像。 （図３Ｈ）炎症を起こしたＬＥＣまたはＲＯＣＫ１ ｋｄ ＬＥＣにおける、接合部接着分子Ａ（junctional adhesion molecule-A）（ＪＡＭ－Ａ）およびゾニューラオクルディン１（zonula occludens-1）（ＺＯ－１）とのＲＯＣＫ２の相互作用を示す、免疫沈降データ。（図３Ｉ）炎症を起こしたＬＥＣまたはＲＯＣＫ１ ｋｄ ＬＥＣにおける、ジャンクション領域および強化されたタイトジャンクション（ＪＡＭ－Ａ）へのＲＯＣＫ２の局在を示す、免疫蛍光データ。（図３Ｊ）正常またはＩＬ－２条件における、ＪＡＭ－Ａノックダウンを有する改変ＬＶの、ＶＥ－カドヘリン画像。（図３Ｋ）ＲＯＣＫ２下方制御ＢＥＣが、正常またはＩＬ－２条件ではＲＯＣＫ２－ＪＡＭ－Ａ複合体を形成しないことを示す、免疫沈降データ。（図３Ｌ）正常またはＩＬ－２条件における、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤であるKD025（２０μＭ）による、リンパ排液パーセント。スケールバーは５０μｍ。^＊（ｐ＜０．０５）は統計的有意性を示す。

図４Ａは、焼灼損傷（cautery injury）後の尾静脈浮腫が尾（左）の腫れによって可視化され、これがKD025による処置（右）によって低減されることを示す写真である。図４Ｂは、定量化された尾部体積の経時変化のグラフである。図４Ｃは、KD025またはビヒクルで処置したマウスの尾へのAlexa647抱合アルブミンの皮内注射の１時間後の、腸骨リンパ節への排液を示すデータのグラフである。

詳細な説明
本明細書では、いくつかの側面において、選択的Ｒｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤を、リンパ排液障害に関連する状態を有するかまたはそのリスクのある対象に投与する方法が提供される。また、本明細書では、リンパ排液障害に関連する状態を処置する方法も提供される。対象における「状態を処置すること」には、その状態に関連する（１つ以上の）症状を軽減する薬剤を対象に投与することが含まれることを、理解されたい。例えば、対象の四肢（例：脚または腕）におけるリンパ浮腫の処置には、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を対象に投与し、四肢の腫れを低減または除去することが含まれ得る。

本開示の他の側面は、皮膚リンパ管内皮細胞を、リンパタイトジャンクションの形成を防止するのに有効な量の選択的Ｒｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。例えば図２Ｇは、リンパ浮腫における、ＲＯＣＫ２阻害の予防効果を示す。タイトジャンクションの形成は、いくつかの態様において、ＶＥ－カドヘリンまたはＪＡＭ－Ａ（ジャンクションマーカー）をＬＹＶＥ－１またはポドプラニン（リンパ管マーカー）と共に染色することにより、分析することができる。
本開示のさらに他の側面は、リンパタイトジャンクションを、対照と比較して、リンパ接合部でのリンパ排液を改善するのに有効な量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。

リンパ系
リンパ系は、免疫系の重要な部分である。これは、間質タンパク質の輸送、組織液のバランス、および細胞性免疫の発達を含む、組織の恒常性の維持に役立つ。リンパ系全体に存在するリンパ節は、共に一次免疫応答を開始する多数のリンパ球、マクロファージ、および抗原提示細胞を含有する。特殊なリンパ管内皮細胞（ＬＥＣ）は、循環中に血管内リンパ球を動員することで、一次免疫応答を助ける。さらにＬＥＣは、リンパ球がそこで抗原提示細胞と相互作用できる網状網目構造（reticular meshwork）への、血管内リンパ球の遊出を促進する役割を担っている。ＬＥＣはまた、慢性炎症およびがんと関連することも示されている。

本明細書に提供されるデータは、ＲＯＣＫ２がＬＥＣにおいて選択的に発現されること（図３Ａおよび３Ｂ）、およびＲＯＣＫ２発現の喪失により、アドヘレンスジャンクションが緩むこと（図３Ｅ）を示す。これらのデータを総合すると、ＲＯＣＫ２の阻害によりタイトなアドヘレンスジャンクションが正常化されて、リンパ排液がサポートされることが示唆される。したがって本開示のいくつかの側面は、皮膚リンパ管内皮細胞を、リンパタイトジャンクションの形成を防止するのに有効な量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。
本明細書に記載のさらなる研究は、ＲＯＣＫ２特異的小分子阻害剤であるKD025が、ＩＬ－２チャレンジに対するＬＥＣジャンクションの締め付け（データは示さず）および排液障害（図３Ｌ）を逆転させたことを示す。総合すると、データは、炎症シグナルが存在する場合、ＲＯＣＫ２がリンパ接合部を締め付けることを示す。したがって本開示のいくつかの側面は、リンパタイトジャンクションを、対照と比較して、リンパ接合部におけるリンパ排液を改善するのに有効な量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、対照は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤と接触する前のリンパ接合部における、リンパ排液の測度である。

リンパ排液障害および浮腫
浮腫は、毛細管濾過がリンパ排液の限界を超えた場合に発生する間質腔内の体液の蓄積であり、顕著な臨床徴候および症状を引き起こす（Trayes KP et al. Am Fam Physician. 2013; 88(2):102-110）。片側または両側の下肢における浮腫の慢性的な蓄積は、多くの場合静脈不全を示し、特に依存性浮腫およびヘモジデリン沈着が存在する場合にそうである。リンパ排液障害は、リンパ液の循環を遅らせるかまたは妨げるリンパ管の妨害／閉塞によって生じる。「リンパ排液障害に関連する状態」とは、リンパ排液障害の結果として発症する状態である。リンパ排液障害は、例えば、リンパ浮腫などの浮腫を引き起こし得る。したがって浮腫（例：リンパ浮腫）は、リンパ排液障害に関連する状態の非限定的な例である。リンパ排液障害（例：リンパ浮腫）の原因には、例えば、リンパ節の切除または損傷（例：がんの処置中）、良性または悪性腫瘍の増殖による閉塞、物理的外傷、手術、肥満、リンパ節の感染、慢性静脈不全、または発達中のリンパ節およびリンパ系の奇形が含まれる。浮腫およびリンパ浮腫には、非限定的な例として、肺、顔面、乳房切除術、四肢、大脳、鼠径部、および心臓の浮腫が含まれ、外科的もしくは術後の後遺症、または他の炎症性、心臓血管性もしくはがん関連のプロセスに起因するかどうかには関わらない。

ほぼすべての臓器は、臓器に存在するリンパ管を有し、リンパ管は体液だけでなく、脂質、免疫細胞、および代謝老廃物も排出する。したがって、リンパ排液障害の他の例としては、脂肪浮腫（異常な脂質／脂肪沈着）、肥満および代謝性疾患（腸管リンパ管「乳腺」機能不全）、ＣＮＳ変性（脳リンパ機能不全および老廃物の沈着）、および蜂巣炎（感染下での樹状細胞のリンパ排液障害による、頻繁な皮膚感染症）などが挙げられる。
いくつかの態様において、リンパ排液障害を有する対象は、リンパ浮腫を発症する。リンパ浮腫は、リンパ系に障害がある場合に、例えば、腕、脚、乳房、または胴体に起こる異常な腫れである（例えば、Grada AA et al. Lymphedema 2017; 77(6): 1009-1020を参照）。リンパ浮腫は、原発性または続発性のいずれかであり得る。原発性リンパ浮腫は、発症を引き起こす疾患または状態がない場合に発生し（例えば、遺伝性であり得る）、続発性リンパ浮腫は、別の疾患または状態によって引き起こされる。続発性リンパ浮腫の原因には、限定はされないが、手術（例えば、リンパ節およびリンパ管の切除または損傷）、放射線治療（例えば、放射線はリンパ節またはリンパ管の瘢痕化および炎症を引き起こし得る）、がん（例えば、がん細胞がリンパ管を遮断するとリンパ浮腫が生じ得る）、および／または感染症（例えば、リンパ節の感染または寄生虫によりリンパ液の流れが制限され得る）が含まれる。いくつかの態様において、対象は原発性リンパ浮腫を有する。他の態様において、対象は続発性リンパ浮腫を有する。

リンパ排液障害（例：リンパ浮腫）の症状には、例えば、指やつま先を含む腕や脚の一部または全体の腫れ、重さまたは圧迫感、可動域の制限、痛みまたは不快感、再発性の感染、および／または皮膚の硬化と肥厚（線維症）が含まれる。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、リンパ排液障害に関連する症状を軽減する（例：症状の重症度を軽減する）のに有効な量で、投与される。症状の軽減は、対象および／または医療専門家（例：主治医）によって決定され得る。例えば、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、対照と比較して、対象の身体部分（例：腕または脚）の腫れを低減（例：少なくとも１０％、２５％、５０％、または７５％）または除去するのに有効な量で、投与され得る。いくつかの態様において、対照は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を投与する前の、特定の身体部分における腫れの程度（例：体液の体積）である。

リンパ排液障害に関連する状態を有する対象とは、リンパ排液障害の症状を示している対象、および／または、リンパ排液障害に関連する状態（例：リンパ浮腫）を有することが（例えば医療専門家によって）診断されている対象であることを、理解すべきである。リンパ排液障害に関連する状態を有するリスクのある対象は、手術および／または放射線治療を受けた、または受ける予定の対象（例えば、１ヶ月から６ヶ月以内）、またはがんもしくは感染症を有する（例えば、リンパ節内またはその近くに）対象である。

選択的ＲＯＣＫ２阻害剤
ＲＯＣＫ２（例: UniProtKB O75116）は、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。これは、アクチン細胞骨格および細胞極性の重要な調節因子であり、平滑筋収縮、アクチン細胞骨格組織化、ストレスファイバーおよび接着斑形成、神経突起退縮、細胞接着、および運動性の調節に関与する（例えば、Kawano Y. et al. J. Cell Biol. 1999; 147: 1023-1038；Sebbagh M. et al. J. Exp. Med. 2005; 201: 465-471；Tanaka T. et al. J. Biol. Chem. 2006; 281: 15320-15329；Ma Z. et al. Mol. Cell. Biol. 2006; 26: 9016-9034；Wang Y. et al. Circ. Res. 2009; 104: 531-540；Lock F. et al. PLoS ONE 2009; 4: E8190-E8190；Wang H. et al. Cancer Res. 2011; 71: 68-77；およびHerskowitz J. et al. J. Biol. Chem. 2011; 286:6117-6127を参照）。

本明細書で使用される選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ１と比較して、ＲＯＣＫ２に対して少なくとも２倍低い（例：２～１０倍低い）ＩＣ_５０を有する薬剤（例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または化合物（例：小分子））である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ１と比較して、ＲＯＣＫ２に対して少なくとも５倍、または少なくとも１０倍低いＩＣ_５０を有する。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、他のＲＯＣＫファミリーメンバー、例えば、ＲＯＣＫ１（例: UniProtKB Q13464）の遺伝子発現、タンパク質産生、および／またはタンパク質機能を実質的に阻害することなく、ＲＯＣＫ２遺伝子発現、ＲＯＣＫ２タンパク質産生、および／またはＲＯＣＫ２タンパク質活性を阻害することができる。選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の使用は、いくつかの態様において、低血圧などの、ＲＯＣＫ１および／または汎ＲＯＣＫ１阻害に関連する負の副作用を回避する。

阻害には、遺伝子発現および／またはタンパク質活性を防止して、標準的な遺伝子発現、タンパク質発現、および／またはタンパク質活性アッセイを使用して遺伝子発現、タンパク質産生、および／またはタンパク質活性を検出できないようにすることが包含される。阻害にはまた、遺伝子発現、タンパク質発現、および／またはタンパク質活性の低減であって、標準的な遺伝子発現、タンパク質産生、および／またはタンパク質活性アッセイを対照よりも低いレベルで使用して、遺伝子発現、タンパク質産生、および／またはタンパク質活性を検出することができるような、前記低減も包含される。例えば、ＲＯＣＫ２遺伝子発現、ＲＯＣＫ２タンパク質産生、および／またはＲＯＣＫ２タンパク質活性は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤（例：小分子阻害剤）の存在下で、対照と比較して、少なくとも１０％減少し得る。いくつかの態様において、ＲＯＣＫ２遺伝子発現、ＲＯＣＫ２タンパク質産生、および／またはＲＯＣＫ２タンパク質活性は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤（例：小分子阻害剤）の存在下で、対照と比較して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％低減される。いくつかの態様において、ＲＯＣＫ２遺伝子発現、ＲＯＣＫ２タンパク質産生、および／またはＲＯＣＫ２タンパク質活性は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤（例：小分子阻害剤）の存在下で、対照と比較して１０％～１００％低減される。例えば、ＲＯＣＫ２遺伝子発現、ＲＯＣＫ２タンパク質産生、および／またはＲＯＣＫ２タンパク質活性は、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤（例：小分子阻害剤）の存在下で、対照と比較して２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、１０％～９０％、２０％～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、６０％～９０％、７０％～９０％、８０％～９０％、１０％～８０％、２０％～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、６０％～８０％、または７０％～８０％、低減され得る。いくつかの態様において、対照は、ＲＯＣＫ２阻害剤の非存在下での、ＲＯＣＫ２遺伝子発現である（他のすべての条件は同じである）。いくつかの態様において、対照は、ＲＯＣＫ２阻害剤の非存在下での、ＲＯＣＫ２タンパク質産生である（他のすべての条件は同じである）。いくつかの態様において、対照は、ＲＯＣＫ２阻害剤の非存在下での、ＲＯＣＫ２タンパク質活性である（他のすべての条件は同じである）。

遺伝子発現レベル、タンパク質発現レベル、および／またはタンパク質発現レベルを測定する方法は知られている。遺伝子発現アッセイの非限定的な例には、in situハイブリダイゼーションおよびポリメラーゼ連鎖反応が含まれる。タンパク質産生および／または活性アッセイの非限定的な例としては、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫染色、イムノブロッティング、およびフローサイトメトリーなどの抗体ベースのアッセイが含まれる。
いくつかの態様において、遺伝子発現レベル、タンパク質発現レベル、および／またはタンパク質発現レベルを測定するためのアッセイは、対象（例えば、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を投与された対象）から得られた試料に対して行われる。試料は、血液試料または組織試料であり得る。他の生物学的試料が使用されてもよい。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ２に結合してＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤はＲＯＣＫ２に結合し、対照と比較して、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を少なくとも１０％阻害する。例えば、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ２に結合し、対照と比較して、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％、阻害し得る。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤はＲＯＣＫ２に結合し、対照と比較して、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を１０％～１００％阻害する。例えば、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ２に結合し、対照と比較して、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を２０％～１００％、３０％～１００％、４０％～１００％、５０％～１００％、６０％～１００％、７０％～１００％、８０％～１００％、９０％～１００％、１０％～９０％、２０％～９０％、３０％～９０％、４０％～９０％、５０％～９０％、６０％～９０％、７０％～９０％、８０％～９０％、１０％～８０％、２０％～８０％、３０％～８０％、４０％～８０％、５０％～８０％、６０％～８０％、または７０％～８０％、阻害し得る。いくつかの態様において、対照は、ＲＯＣＫ２阻害剤の非存在下での、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性である（他のすべての条件は同じである）。

ＲＯＣＫ２遺伝子および／またはＲＯＣＫ２タンパク質の発現を選択的に阻害するポリヌクレオチドの非限定的な例としては、ＲＯＣＫ２遺伝子（例えば、ＲＯＣＫ２遺伝子のプロモーター、コード領域、非コード領域、または他の調節領域）に特異的に結合する、アンチセンス分子およびＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子が含まれる。ＲＮＡｉ分子の例には、限定はされないが、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
ＲＯＣＫ２タンパク質活性を選択的に阻害するポリペプチドの非限定的な例としては、抗体、アプタマー、および他のタンパク質結合分子が含まれる。「抗体」という用語は、抗体全体および抗体断片（例：単鎖可変断片（ｓｃＦｖ））を包含する。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、ＲＯＣＫ２に特異的に結合する抗体（例：モノクローナル抗体）である。

ＲＯＣＫ２遺伝子発現および／またはＲＯＣＫ２タンパク質活性を選択的に阻害する化合物の非限定的な例には、小分子（例：１０ｋＤａ未満）が含まれる。例えば、小分子阻害剤はＲＯＣＫ２に、ＩＣ_５０値５０ｎＭ～１５０ｎＭ（例：５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、または１５０ｎＭ）で結合する。いくつかの態様において、小分子阻害剤は、２００ｎＭを超えるＩＣ_５０値でＲＯＣＫ１に結合する。例えば、小分子阻害剤は、ＲＯＣＫ１に、５００ｎＭを超える、１０００ｎＭを超える、または１０，０００ｎＭを超えるＩＣ_５０値で結合する。いくつかの態様において、小分子阻害剤は、ＲＯＣＫ１に、２０，０００ｎＭ～２５，０００ｎＭのＩＣ_５０値で結合する。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、２－［３－［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルアミノ）－２－キナゾリニル］フェノキシ］－Ｎ－（１－メチルエチル）－アセトアミド（KD025）である。KD025は、SLx-2119とも呼ばれる（Boerma et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2009; 19(7): 709-718）。KD025は、ＲＯＣＫ２に結合してそのセリン／スレオニンキナーゼ活性を抑制することにより、ＲＯＣＫ２を阻害する。これは、ＲＯＣＫ２を介したシグナル伝達経路を阻害する。驚くべきことに、本明細書で考察するように、KD025単独で、in vitroモデル系においてリンパ排液を低減するのに十分であった（図３Ｌを参照）。したがっていくつかの態様において、本開示は、リンパ排液障害に関連する状態を有するかまたはそのリスクのある対象に、KD025を投与する方法を提供する。他のＲＯＣＫ２阻害剤の非限定的な例としては、SR-3677（TOCHRIS（登録商標））およびChroman 1（MCE（登録商標））が挙げられる。

選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の他の非限定的な例は、表１および国際公開番号WO 2019/145729 A1に提供されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、国際公開番号WO 2019/145729 A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種（subgenera or species）を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、国際公開番号WO 2019/145729 A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩である。

例えば、いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である：
式中：
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、各々独立してＣＨ、ＣＲ^７およびＮから選択され；
Ｂは、５～１０員炭素環系または５～１０員複素環系を表し；
Ｒ^１は、Ｌ－Ｒ^２であり、式中Ｌは、結合または－Ｌ^１－Ｌ^２－であり；
Ｌ^１は、結合、－（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－、－Ｏ（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－、－（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_０～３Ｏ－、および－ＮＲ^Ｃ（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－から選択され、およびＬ^２は、結合、－（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｄ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ－、－ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｄ－、－ＮＲ^ＤＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^Ｄ）－、－ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ－、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＳ（Ｏ）_２－から選択され；

Ｒ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^Ｆで置換されたＣ_１～６アルキル、－ＮＲ^ＦＲ^Ｇで置換されたＣ_１～６アルキル、－ＯＲ^Ｆで置換されたＣ_１～４ハロアルキル、－ＯＨで置換されたＣ_３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、６員ヘテロアリールで置換されたＣ_１～４アルキル、－（ＣＲ^ＨＲ^Ｉ）_１～３ＯＲ^Ｆ、－（ＣＲ^ＨＲ^Ｉ）_１～３ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、－（ＣＲ^ＮＲ^Ｏ）_１～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ｆ、－（ＣＲ^ＮＲ^Ｏ）_１～３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、Ｃ_３～１０炭素環系、および３～１０員複素環系から選択され、式中、炭素環系または複素環系は、非置換であるか、または＝Ｏ、－ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｆ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル、もしくは－ＯＲ^Ｆで置換されたＣ_１～４アルキルで置換されており；
Ｒ^４は、各出現において独立して、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^Ｊ、＝Ｏ、－ＯＲ^Ｊで置換されたＣ_１～４アルキル、－ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、－ＮＲ^ＪＲ^Ｋで置換されたＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、および３～８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキルから選択され；

Ｒ^５は、－Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＲ^Ｌで置換されたＣ_１～４アルキル、－ＮＲ^ＬＲ^Ｌで置換されたＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、および置換または非置換の５または６員ヘテロアリールから選択され、式中、フェニルまたはヘテロアリール基は、１または２個のＲ^９で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、－ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｒ^７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ^Ｍ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～４アルケニル、－ＣＮ、およびＣ_３～８シクロアルキルから選択され；
Ｒ^８は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、およびＣ_３～８シクロアルキルから選択され；
Ｒ^９は、ハロゲンおよびＣ_１～４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；

Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、－Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択されるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂは、それらが結合している原子と共に３～６員シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^ＦおよびＲ^Ｇは、各々独立してＨ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^ＨおよびＲ^Ｉはそれぞれ、同じ炭素原子上の１対のＲ^ＨとＲ^Ｉを除いて－Ｈであり、その炭素原子と一緒になって、３～６員シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^Ｊ、Ｒ^Ｋ、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｍ、Ｒ^ＮおよびＲ^Ｏは、各出現においてそれぞれ独立して、ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択される。式（Ｉ）の亜属および種を含む追加の態様は、国際公開番号WO 2019/145729 A1に提供されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である：
式中：
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、各々独立してＣＨ、ＣＲ^７、およびＮから選択され；
Ｂは、５～１０員炭素環系または５～１０員複素環系を表し；
Ｒ^１は、Ｌ－Ｒ^２であり、式中Ｌは、－Ｌ^１－Ｌ^２－であり；
Ｌ^１は、結合、－（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－、－Ｏ（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－、－（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_０～３Ｏ－、および－ＮＲ^Ｃ（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－から選択され、およびＬ^２は、結合、－（ＣＲ^ＡＲ^Ｂ）_１～３－、－Ｏ－、－ＮＲ^Ｄ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ－、－ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｄ－、－ＮＲ^ＤＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^Ｄ）－、－ＮＲ^ＤＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^Ｄ－、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ＤＳ（Ｏ）_２－から選択され；

Ｒ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＯＲ^Ｆで置換されたＣ_１～６アルキル、－ＮＲ^ＦＲ^Ｇで置換されたＣ_１～６アルキル、－ＯＨで置換されたＣ_３～８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、６員ヘテロアリールで置換されたＣ_１～４アルキル、－（ＣＲ^ＨＲ^Ｉ）_１～３ＯＲ^Ｆ、－（ＣＲ^ＨＲ^Ｉ）_１～３ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、Ｃ_３～１０炭素環系、および３～１０員複素環系であって、式中、炭素環系または複素環系は非置換であるか、または＝Ｏ、－ＮＲ^ＦＲ^Ｇ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、もしくは－ＯＲ^Ｆで置換されたＣ_１～４アルキルで置換されており；
Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^Ｊ、＝Ｏ、－ＯＲ^Ｊで置換されたＣ_１～４アルキル、－ＮＲ^ＪＲ^Ｋ、－ＮＲ^ＪＲ^Ｋで置換されたＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、および３～８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキルから選択され；

Ｒ^５は、－Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＲ^Ｌで置換されたＣ_１～４アルキル、Ｃ_３～８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１～４アルキル、および置換または非置換の５または６員ヘテロアリールから選択され、式中、フェニルまたはヘテロアリール基は、１または２個のＲ^９で置換されていてもよく；
Ｒ^６は、－ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｒ^７は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ^Ｍ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、およびＣ_３～８シクロアルキルから選択され；
Ｒ^８は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、－ＣＮ、およびＣ_３～８シクロアルキルから選択され；
Ｒ^９は、ハロゲンおよびＣ_１～４アルキルから選択され；
ｎは、０、１、または２であり；

Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、－Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、およびＣ_１～４ハロアルキルから選択されるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂは、それらが結合している原子と共に３～６員シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^ＦおよびＲ^Ｇは、各々独立して－ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択され；
Ｒ^ＨおよびＲ^Ｉはそれぞれ、同じ炭素原子上の１対のＲ^ＨとＲ^Ｉを除いてＨであり、その炭素原子と一緒になって３～６員シクロアルキル環または３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；および
Ｒ^Ｊ、Ｒ^Ｋ、Ｒ^ＬおよびＲ^Ｍは、各出現においてそれぞれ独立して、－ＨおよびＣ_１～４アルキルから選択される。式（Ｉ）の亜属および種を含む追加の態様は、国際公開番号WO 2019/145729 A1に提供されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表１の化合物１～３１７から選択される化合物を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表１の化合物１～３１７から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表１の化合物１～３１７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表１の化合物１～３１７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。

表１．選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の例

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、化合物３０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、化合物３１を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７９を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９５を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１００を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１１を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５９を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７５を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９１を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２００を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３９を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５１を含むいくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７９を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３００を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３の塩酸塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３の二塩酸塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９の塩酸塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物６９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７３の塩酸塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物７９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物８９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物９９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１００である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１０９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１１９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２８の塩酸塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２８の二塩酸塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１２９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１３９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１４９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１５９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１６９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１７９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１８９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物１９９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２００である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２０９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２１９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２２９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２３９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２４９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２５９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２６９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２７９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８８である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２８９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物２９９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３００である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３０９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１７である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの、薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、またはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの薬学的に許容し得る塩である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの立体異性体である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの互変異性体である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの同位体標識誘導体（例：重水素化類似体）である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの溶媒和物である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの水和物である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの多形体である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つの共結晶である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、前述の化合物（例：表１の化合物１～３１７）のいずれか１つのプロドラッグである。

本明細書で使用される「塩」という用語はあらゆる塩を指し、薬学的に許容し得る塩を包含する。塩には、酸と塩基の中和反応から生じるイオン性化合物が含まれる。塩は、１つ以上のカチオン（正に帯電したイオン）と１つ以上のアニオン（負イオン）で構成されており、そのため塩は、電気的に中性である（正味の電荷がない）。本開示の化合物の塩には、無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩である。他の塩としては、以下が含まれる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、馬尿酸塩など。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる塩には、アンモニウム、第四級アンモニウム、および、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ合理的な利益／リスク比率に見合っている塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野でよく知られている。例えばBergeらは、薬学的に許容し得る塩についてPharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に詳細に記載しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本開示の化合物の薬学的に許容し得る塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を用いて形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩としては、以下が含まれる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、馬尿酸塩など。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩には、適切な場合、アンモニウム、第四級アンモニウム、および、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。

選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の他の非限定的な例は、表２および国際公開番号WO 2016/138335 A1に提供されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、国際公開番号WO 2016/138335 A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、国際公開番号WO 2016/138335 A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表２の化合物３１８～４００から選択される化合物を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表２の化合物３１８～４００から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表２の化合物３１８～４００のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表２の化合物３１８～４００のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。化合物の特定の塩形態（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩）が表２に示されている場合、化合物の他の薬学的に許容し得る塩もまた、本開示の一部分として提供される。

表２．選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の例
＃＝化合物

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４８を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６５を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８２を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４００を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３１９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３２９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３２である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３３９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４７である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３４９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３５９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６２である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３６９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７７である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３７９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８７である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３８９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９１である いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物３９９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４００である。

選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の他の非限定的な例は、表３および国際公開番号WO 2018/039539 A1に提供されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、国際公開番号WO 2018/039539 A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、国際公開番号WO 2018/039539 A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表３の化合物４０１～４８３から選択される化合物を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表３の化合物４０１～４８３から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表３の化合物４０１～４８３のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表３の化合物４０１～４８３のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。化合物の特定の塩形態（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩）が表３に示されている場合、化合物の他の薬学的に許容し得る塩もまた、本開示の一部分として提供される。

表３．選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の例
＃＝化合物

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１６を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４９を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６５を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８３を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４０９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１５である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４１９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４２９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３０である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３３である いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４３９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４５である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４４９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４５９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６０である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４６９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７１である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７３である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７５である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７６である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７７である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７８である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４７９である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８０である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８１である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８２である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８３である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表４の化合物４８４および４８５から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表４の化合物４８４および４８５、ならびにその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、共結晶、多形体、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、および位体標識誘導体から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表４の化合物４８４および４８５、ならびにその薬学的に許容し得る塩から選択される。

表４．選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の例

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８５を含む。
いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８４である。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８５である。
選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の他の非限定的な例は、表５および米国特許公開番号US20190276440A1に提供されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、米国特許公開番号US20190276440A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、米国特許公開番号US20190276440A1（その全体は参照により本明細書に組み込まれる）に開示される式（Ｉ）の化合物（すなわち、その任意の亜属または種を含む）；またはその薬学的に許容し得る塩である。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表５の化合物４８６～５５９から選択される化合物を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表５の化合物４８６～５５９から選択される。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表５の化合物４８６～５５９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグである。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２小分子阻害剤は、表５の化合物４８６～５５９のいずれか１つ、またはその薬学的に許容し得る塩である。化合物の特定の塩形態（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩）が表５に示されている場合、化合物の他の薬学的に許容し得る塩もまた、本開示の一部分として提供される。

表５．選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の例
＃＝化合物

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４８９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物４９９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５００を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５０９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１４を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５１９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２２を含むいくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２７を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５２９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５３９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４２を含む。

いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５４９を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５０を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５１を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５２を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５３を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５４を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５５を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５６を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５７を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５８を含む。いくつかの態様において、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は化合物５５９を含む。

選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、阻害剤の剤形に適した任意の経路によって対象に投与（送達）され得る。例えば、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤は、静脈内溶液として製剤化され、静脈内投与を介して対象に送達され得る。別の例として、ＲＯＣＫ２阻害剤は、錠剤（または他の丸薬形態）または液体懸濁液として製剤化され、経口投与を介して対象に送達され得る。他の剤形および送達経路、例えば限定はされないが鼻腔内および筋肉内などが、本明細書において企図される。
一般に製剤化とは、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤などの薬剤を、担体、賦形剤、および／または他の不活性薬剤と組み合わせて、治療用組成物を生成するプロセスを指す。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19* Edition (1995)および／またはHandbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Chapter 7, "Drugs and the Pharmaceutical Sciences", vol. 81, 1997を参照されたい。

生体模倣モデル
また本明細書で提供されるのは、リンパ管の生体模倣モデルおよび使用方法である。いくつかの態様において、モデルは、ポリジメチルシロキサンハウジングおよび２つの平行な円筒形チャネルを含む、三次元コラーゲンヒドロゲルを含む（例えば、Nguyen DT et al. PNAS 2013; 110(17): 6712-6717を参照）。いくつかの態様において、ヒト皮膚リンパ管内皮細胞が、円筒形チャネルの１つに播種される。いくつかの態様において、モデルはさらに、リンパ管新生血管内皮増殖因子Ｃまたは他の増殖因子を含む。いくつかの態様において、生体模倣モデルは、リンパ管またはリンパ排液、例えば間質液の排液を評価するために使用される。したがって本明細書では、リンパ管の生体模倣モデルを使用して、リンパ排液などの排液を測定する方法が提供される。
いくつかの態様において、生体模倣モデルは、少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、またはそれ以上）のチャネルを、例えば、ゲル（例：コラーゲンゲル、フィブリン、資材、合成ヒドロゲル、または他のＥＣＭ要素から作られたヒドロゲル）上に含む。いくつかの態様において、少なくとも１つのチャネルは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、ポリメチルメタクリレート、およびポリアセテートから選択される材料内に収容される。

例
リンパ浮腫の動物モデルを使用してこの多因子疾患の根底にある病態生理学的メカニズムを特定することは困難であり、何故ならば、生物学的および生物物理学的要因の相対的な寄与を分離することが難しいからである。対照的に、二次元（２Ｄ）細胞培養モデルは高度に制御可能であるが、in vivoでのリンパ管の３Ｄ組織を再現しない。

例１．in vitroリンパ排液モデルの開発。
上で概説した問題を克服するために、間質液を排出できる改変リンパ管を特徴とするマイクロ流体３Ｄ培養モデルを開発した。このデバイスは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）ハウジングおよび２つの平行な円筒形チャネルを、３Ｄコラーゲンヒドロゲル内に含む（図１Ａ）。１つのチャネルに播種されたヒト皮膚リンパ管内皮細胞（ＬＥＣ）は、適切なapical－basal配向（図１Ａおよび図１Ｂ）を有するリンパ管内皮マーカーを発現する、改変リンパ管（図１Ａ）を生成した。さらに、リンパ管新生血管内皮増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）による刺激は、リンパ管の発芽を誘発した（図１Ｃ）。デバイス内のリンパ管内皮の完全性を特徴付けるために、それらの接合組織（junctional organization）を免疫蛍光法によって検査した。接合部接着分子Ａ（ＪＡＭ－Ａ）およびゾニューラオクルディン１（ＺＯ－１）の染色により、ＬＥＣ生成リンパ管内に弱いタイトジャンクション（ＴＪ）が明らかとなり、これは対照としての、ヒト皮膚微小血管内皮細胞（ＢＥＣ）が生成した血管内に強く確立されたＴＪとは対照的であり（図１Ｄ）、天然リンパ管について記載されているものと同様である。同様に、アドヘレンスジャンクション（ＡＪ）を視覚化するためのＶＥ－カドヘリン染色では、リンパ管内で不規則な波状のＡＪが、血管内で滑らかに連続するＡＪに対比して示され（図１Ｅ）、またリンパ管のみで門脈様構造が示され（図１Ｅおよび図１Ｆ）、これは、in vivoで観察された最初のリンパ管の「ボタン状接合部（button-like junctions）」を連想させる（４、５）。これらのデータを総合すると、未発達のリンパ管の構造的特徴が示唆された。

この未発達なリンパ管を機能的に評価するには、リンパ排液の測定が必要であった。これを達成するために、２番目の無細胞チャネルを、脂肪酸、リン脂質、アルブミン、および不溶性粒子を含む蛍光標識されたリンパ分子で構成される代理リンパ液で加圧した（データは示さず）。間質液の圧力により、改変リンパ管への対流流体輸送が引き起こされた。リンパ管から排出されたリンパ液を接続されたリザーバーに蓄積し、分析のために収集した。ヒト皮膚微小血管内皮細胞が生成した血管または無細胞チャネルを、対照として使用した。試験したすべてのリンパ分子について、改変リンパ管は、改変血管と比較して優れた排出能力を示した（図１Ｇ）。排液の微速度撮影顕微鏡検査により、流体が、血管よりも早くリンパ管の管腔に進入したことがさらに確認された（図１Ｈおよびデータは示さず）。驚くべきことに、血管は間質液圧の上昇によって圧縮されているように見えたが、リンパ管管腔は同じ条件下で拡大した（データは示さず）；これは、リンパ管が間質液圧の上昇によって拡張するというin vivoでの観察と一致する（６）（７、８）。これらの所見を総合すると、このリンパ管オンチップが天然のリンパ管の構造的および機能的特徴を再現していることが示唆された。

例２：リンパ浮腫におけるin vivoの炎症性サイトカイン阻害剤の同定および使用。
炎症はリンパ浮腫の主な要因であるため（２、９、１０）、次の一連の実験では、炎症性サイトカインがこの系の排液を妨げるかどうかを試験した。実際、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＧ－ＣＳＦはそれぞれ、リンパ排液を顕著に減少させ（図１Ｉ）、ＡＪ（図１Ｊ）およびＴＪ（データは示さず）を締め付けた。どのようなシグナル伝達経路がリンパ接合部の締め付けに関与しているかを特徴付けるために、ＩＬ－２誘導性のジャンクションの構築（junction assembly）に影響を与える可能性のある阻害剤を同定した（データは示さず）：ＰＰ２、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤のＳｒｃファミリー；Wortmannin、ＰＩ３Ｋ阻害剤；Y27632、ＲＯＣＫ阻害剤；GGTI298、Ｒａｐ１阻害剤；NSC23766、Ｒａｃ１阻害剤；ブレビスタチン、ミオシンＩＩ阻害剤；およびCpd22、インテグリン結合キナーゼ阻害剤。ＲＯＣＫ阻害剤Y2763２のみが、ＩＬ－２処置のリンパ管における排液障害を完全に正常化した（データは示さず）。Y27632はまた、ＧＭ－ＣＳＦおよびＧ－ＣＳＦで処置された状態を正常化し（図２Ａおよび図２Ｂ；データは示さず）、臨床的に使用されているＲＯＣＫ阻害剤ファスジルおよびリパスジル（１１）は同様にリンパ排液を改善し（図２Ｃ）、これらは共に、リンパ接合部と排液の炎症調節におけるＲＯＣＫの役割を示唆する。

興味深いことに、炎症性サイトカインは毛細血管に逆の効果を及ぼし、細胞間結合を緩めることで血管透過性を高めることが知られており（１２）、これはリンパ浮腫の一因にもなり得る（２）。実際、改変ＢＥＣ系血管では、ＩＬ－２、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＧ－ＣＳＦはすべて血管バリア機能を破壊した（図２Ｄおよび図２Ｅ）。ここで、Y27632による処置はバリア機能を回復させ（図２Ｅ、データは示さず）、ＲＯＣＫ阻害が、血管からの体液漏出の低減とリンパ排液の増加を同時に行うことによって、リンパ浮腫を改善する可能性があることを示唆する（図２Ｆ）。

リンパ浮腫におけるＲＯＣＫ阻害の潜在的な有効性を調査するために、Y27632を、確立されたリンパ浮腫のマウスモデルで試験した（１３、１４）。リンパ浮腫は、マウスの尾における末梢リンパ管の外科的結紮によって誘導した（図２Ｇ）。Y27632による処置は、この手順によって通常誘導されるリンパ浮腫を完全に予防し（図２Ｇ）、さらに、未処置の対照マウスと比較して、１０倍高い近位リンパ節への排液をもたらした（図２Ｈ）。これらの結果はリンパ浮腫を予防する可能性を示唆するが、ＲＯＣＫ阻害が既存のリンパ浮腫を逆転させることができるかどうかも調査した。尾を損傷したマウスを、いかなる処置もせず１か月間放置した。少数の動物は自然に回復したが、数匹の動物は持続的な尾の腫れを示し、慢性リンパ浮腫を示した。これらのマウスをY27632で処置すると、リンパ浮腫は徐々に改善し、処置後２週間までに完全に解消した（図２Ｉ、図２Ｊ；データは示さず）。

例３：ＬＥＣおよびＢＥＣにおけるＲＯＣＫ２およびＲＯＣＫ２阻害剤の特性評価。
これらの結果は、リンパ浮腫の処置に有望な手段であることを示唆したが、ＲＯＣＫ活性がいかにして、リンパ管内皮細胞（ＬＥＣ）ジャンクションを構築する一方で、血液内皮細胞（ＢＥＣ）ジャンクションには逆の効果をもたらすのかは、不明のままであった。理論に束縛されるものではないが、これらの違いは、ＲＯＣＫの２つのアイソフォーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の異なる機能から生じる可能性があると仮定された（１５）。基礎条件下では、ＲＯＣＫ１はＬＥＣおよびＢＥＣにおいて同程度のレベルで検出されたが、一方ＲＯＣＫ２は、ＢＥＣにおいてほとんど検出できなかった（図３Ａ）。興味深いことに、ＬＥＣにおけるＩＬ－２はＲＯＣＫ１を実質的に下方制御し、ＲＯＣＫ２を主要なアイソフォームとして残した（図３Ｂ）。ＲＯＣＫ１／２レベルの変化がＬＥＣジャンクションおよび排液を変化させるかどうかを試験するために、ＲＯＣＫ１／２のｓｉＲＮＡノックダウンの効果を調べた（図３Ｃ）。実際、ＲＯＣＫ１のノックダウンはＬＥＣにおける排液を損ない、ＩＬ－２曝露の影響を表現型模写したが、ＲＯＣＫ２の喪失はY27632を表現型模写し、ＩＬ－２に関係なく排液を維持した（図３Ｄ）。ＲＯＣＫ１とＲＯＣＫ２の間のこれらの顕著な違いは、アドヘレンスジャンクションの表現型にも反映されていた（図３Ｅ）。ＲＯＣＫ１の喪失はジャンクションを締め付ける一方、ＲＯＣＫ２の喪失はジャンクションを緩めた。ＢＥＣにおけるＲＯＣＫ１の顕著な発現を考慮して、ＲＯＣＫ１のノックダウンの効果をこれらの細胞においても調べた。前と同様に、対照ＢＥＣは、ＩＬ－２への曝露によって失われる基礎条件において、高いバリア機能（低い透過性）を示した（図３Ｆ）。ＬＥＣにおける効果と一致して、ＲＯＣＫ１のノックダウンにより、細胞は高いバリア機能（図３Ｆ）および無傷のジャンクション（図３Ｇ）を維持することができた。これらのデータを総合すると、ＲＯＣＫ２はＬＥＣにおけるサイトカイン誘導性のジャンクションの締め付けに必要であり、ＲＯＣＫ２を阻害するとこれらのジャンクションを正常化して、リンパ排液を支援できることが示唆される。

次に、内在性ＲＯＣＫ２を免疫沈降によって単離することにより、サイトカインに曝露されたＬＥＣのみに現れる、接合部接着分子Ａ（ＪＡＭ－Ａ）およびゾニューラオクルディン１（ＺＯ－１）との相互作用を同定した（図３Ｈ）。ＲＯＣＫ１はジャンクション複合体（junction complex）中には存在しなかったが、ＲＯＣＫ１のノックダウンは、ＩＬ－２の効果を表現型模写する複合体構築を誘導した（図３Ｈ）。免疫蛍光染色により、ＩＬ－２またはＲＯＣＫ１ノックダウンが、タイトジャンクションを伴うＲＯＣＫ２局在化を誘導したことが確認された（図３Ｉ）。ＪＡＭ－ＡがＲＯＣＫ経路にとって機能的に重要であるかどうかを試験するために、ＪＡＭ－Ａをノックダウンした；ＬＥＣは、ＩＬ－２有りでジャンクションを締め付けなかった（図３Ｊ）。これらのＲＯＣＫ２／ＪＡＭ－Ａ／ＺＯ－１複合体は、ＢＥＣでは観察されなかった（図３Ｋ）。最後に、慢性移植片対宿主病、特発性肺線維症、および乾癬を処置するための臨床試験第ＩＩ相において、ＲＯＣＫ２特異的小分子阻害剤、KD025を、ＬＥＣにおいて正常およびＩＬ－２条件下で処置した（図３Ｌ）。KD025（２０μＭ）は、ＩＬ－２チャレンジに対するＬＥＣジャンクションの締め付け（データは示さず）および排液障害（図３Ｌ）を逆転させた。まとめると、ＲＯＣＫ２は、炎症シグナルが存在する場合、ＪＡＭ－ＡおよびＺＯ－１と関連することによりリンパ接合部を締め付ける。

例４：in vivoでの選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の特性評価
マウスにおけるKD025の投与は、焼灼損傷後の目に見える尾静脈浮腫の腫れを低減した（図４Ａ）。尾部体積の変化を定量化し（図４Ｂ）、腸骨リンパ節への排液を、KD025またはビヒクルで処置したマウスの尾へのAlexa647抱合アルブミンの皮内注射の１時間後に評価した（図４Ｃ）。

ここでは、リンパ接合部構造と排液機能をエミュレートするリンパ管の３Ｄ器官型モデルを使用し、データは、炎症性サイトカインが、リンパ管内皮細胞が血液内皮には見られないＲＯＣＫ２／ＪＡＭ－Ａ／ＺＯ－１タンパク質複合体を介して、細胞間結合を締め付けるよう誘導することを示している。ＲＯＣＫ１を介した血管平滑筋の弛緩が低血圧を引き起こすために、ＲＯＣＫ阻害剤の臨床的有用性が限られていることを考慮すると（１１）、今回の発見は、KD025などのＲＯＣＫ２特異的治療薬を、リンパ浮腫の処置に少ない毒性で使用できる可能性を示唆している。この研究は、血管から間質腔を通ってリンパ循環に戻る液体の通過を調節する際の、細胞間結合の中心的な役割を強調しており、これらの接着（adhesion）を動的に調節するために細胞が使用する特別なメカニズムを特定することが、灌流を正常化する上で中心となるであろう。さらにこの研究は、適切な構造を再現することで、以前はin vivoでのみ観察されていた多細胞機能の出現をどのように可能にするかを強調しており、かかる生体模倣培養の進歩は、生理学と疾患の従来のin vitroおよびin vivoモデルの橋渡しにおいて、重要な役割を果たすことが証明されている。

参考文献

本明細書に開示されるすべての参考文献、特許および特許出願は、それぞれが引用されている主題に関して参照により組み込まれ、場合によっては文書全体が包含され得る。
本明細書および特許請求の範囲において使用される不定冠詞「a」および「an」は、明確に逆の指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
また、明確に逆の指示がない限り、複数のステップまたは行為を含む本明細書で請求される任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序は必ずしも、方法のステップまたは行為が列挙される順序に限定されないことも、理解されるべきである。

特許請求の範囲および上記の明細書において、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「保有する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「構成される」などのすべての移行句は、制限のないもの、すなわち、含むがそれに限定されないことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁の特許審査便覧セクション 2111.03 に規定されているように、「～からなる」および「本質的に～からなる」という移行句のみが、それぞれクローズドまたはセミクローズドの移行句となる。
数値の前にある「約」および「実質的に」という用語は、記載された数値の±１０％を意味する。
値の範囲が提供される場合、範囲の上限と下限の間の各値が具体的に企図され、本明細書で説明される。

Claims (27)

1. 選択的Ｒｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤を、リンパ排液障害に関連する状態を有するかまたはそのリスクのある対象に投与することを含む、方法。
2. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤が、リンパ排液障害に関連する症状を軽減するのに有効な量で投与される、請求項１に記載の方法。
3. 症状が、対象の身体部分の腫れである、請求項２に記載の方法。
4. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、血管バリア機能を回復するのに有効な量で対象に投与することを含む、方法。
5. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の量が、対照と比較して、対象の血管からの体液漏出を低減するのに有効である、請求項４に記載の方法。
6. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の量が、対照と比較して、対象におけるリンパ排液を増加させるのに有効である、請求項４または５に記載の方法。
7. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、対照と比較して、対象のリンパ接合部でのリンパ排液を改善するのに有効な量で、対象に投与することを含む、方法。
8. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を、対象におけるリンパタイトジャンクションの形成を防止するのに有効な量で、対象に投与することを含む、方法。
9. 対象が、リンパ排液障害に関連する状態を有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 状態が浮腫である、請求項９に記載の方法。
11. 状態がリンパ浮腫である、請求項９に記載の方法。
12. リンパ浮腫が、原発性リンパ浮腫である、請求項１１に記載の方法。
13. リンパ浮腫が、続発性リンパ浮腫である、請求項１１に記載の方法。
14. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤が、経口投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤が、錠剤として製剤化される、請求項１４に記載の方法。
16. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤が、２００～４００ｍｇの用量で投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 皮膚リンパ管内皮細胞を、リンパタイトジャンクションの形成を防止するのに有効な量の選択的Ｒｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤と接触させることを含む、方法。
18. リンパタイトジャンクションを、対照と比較して、リンパ接合部でのリンパ排液を改善するのに有効な量の、選択的Ｒｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤と接触させることを含む、方法。
19. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤がＲＯＣＫ２に結合し、ＲＯＣＫ２セリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤が、ポリペプチド阻害剤、ポリヌクレオチド阻害剤、および小分子阻害剤から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 選択的ＲＯＣＫ２阻害剤が、小分子阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
22. 小分子阻害剤が、５０ｎＭ～１５０ｎＭのＩＣ_５０値でＲＯＣＫ２に結合する、請求項２１に記載の方法。
23. 小分子阻害剤がＲＯＣＫ２には結合するが、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、または筋強直性ジストロフィーキナーゼ関連ＣＤＣ４２結合キナーゼ（ＭＲＣＫ）には結合しない、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 小分子阻害剤が、２０，０００ｎＭ～２５，０００ｎＭのＩＣ_５０値でＲＯＣＫ１に結合する、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 小分子阻害剤が、２－［３－［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルアミノ）－２－キナゾリニル］フェノキシ］－Ｎ－（１－メチルエチル）－アセトアミド（KD025）である、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 小分子阻害剤が、化合物１～５５９、またはその薬学的に許容し得る塩、立体異性体、互変異性体、同位体標識誘導体、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、もしくはプロドラッグから選択される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
27. 小分子阻害剤が、化合物１～５５９、またはその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項２６に記載の方法。