JP2024505573A - ビフェニル誘導体化合物を有効成分として含有する抗菌補助剤及びこの用途 - Google Patents
ビフェニル誘導体化合物を有効成分として含有する抗菌補助剤及びこの用途 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、ビフェニル誘導体化合物を有効成分として含有する抗菌補助剤及びこれを多様に用いる技術に関する。本発明の化合物は、グラム陰性細菌のポリミキシン系抗生剤に対する敏感性を向上させることにより、グラム陰性細菌の増殖を抑制するために処理されるポリミキシン系抗生剤の投与量を下げ、ポリミキシン系抗生剤と併用投与されてグラム陰性細菌の生長阻害及び死滅効果を示し、腎毒性などの副作用を顕著に下げることができ、抗生剤の過量使用による敗血症及び敗血症性ショックを予防又は治療することができる。【選択図】なし
Description
本発明は、ビフェニル誘導体化合物を有効成分として含有する抗菌補助剤及びこれを多様に用いる技術に関する。
抗生剤に露出されても生存することができる薬物抵抗性を獲得した抗生剤耐性菌（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂａｃｔｅｒｉａ）の出現及び増加が全世界的に大きな問題を引き起こしている。２０１８年基準、全世界で抗生剤耐性菌の感染による死者数が７０万人に至り、国内でも代表的な抗生剤耐性菌５種（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、多剤耐性アシネトバクター・バウマニ菌（ＭＤＲＡ）、多剤耐性緑膿菌（ＭＲＰＡ）、バンコマイシン耐性陽球菌（ＶＲＥ）、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ））の感染により１年間９０００人の感染者と３６００人に至る死亡者が発生して死亡率が約４０％に至るものと示された。また、抗生剤耐性菌感染患者に対する医療費、看病費、早期死亡による生産性損失によるわが国の全体社会的コストが年間５５００億ウォンであるものと推算され、抗生剤耐性の拡散は人類の健康はもちろん経済的な損失まで引き起こし得る。特に、既存の全ての抗生剤に対して同時に耐性を示す多剤耐性菌（ｓｕｐｅｒ－ｂａｃｔｅｒｉａ）の出現により、抗生剤耐性菌に対する被害は幾何級数的に大きくなるものと予想される。
抗生剤耐性菌は、（１）抗生剤分解酵素を分泌して抗生剤の活性を無くすか、抗生剤変換酵素により抗生剤の構造を変化させるか、（２）抗生剤流入の抑制／排出ポンプを介する抗生剤の流出を活性化することにより細胞内の抗生剤の濃度を下げたり、（３）抗生剤が結合する標的タンパク質を突然変異（ｍｕｔａｔｉｏｎ）を介して変化させるなどの方法により抗生剤に対する耐性を獲得するものと知られている。抗生剤耐性菌は、耐性メカニズムのうち２つ以上を動員して効果的に抗生剤に対抗するようになり、多くのメカニズムが動員されるほど耐性の程度は増加するものと知られている。したがって、耐性菌株に対抗するための抗生剤は、（１）今まで知られていない新たなバクテリア標的を阻害するか、（２）多様な標的群の阻害を介して耐性発生を回避することができなければならない。
抗生剤耐性菌の感染問題を解決するためには、新規抗生剤の開発が必要であるが、新薬開発のための標的発掘が難しく、新薬開発に平均８億ドルほどのコストと最小１０年の期間が必要となり多くの困難を経験している。さらに深刻な問題は、今までに知られている耐性メカニズムを回避することができる新規標的を発掘して新たな抗生剤を開発するとしても耐性を有する細菌が早く現れるだろうという点である。実際に、２０００年代に既存抗生剤と作用メカニズムが異なるリネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）が新規標的阻害剤として唯一承認されたが、これに対して耐性を有する細菌がすでに出現したところにある。したがって、コスト及び時間の側面から新規抗生剤の開発よりは既存抗生剤の効用を増大させ得るように抗生剤耐性菌が獲得した耐性メカニズムを阻害することができる物質を開発することが抗生剤耐性菌の感染に対処するための効果的な戦略であるといえる。
よって、耐性により用いることができなくなった抗生剤と同時に処理して抗生剤に対する感受性（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）を増加させることにより細菌を死滅することができる技術開発がさらに必要な実情である。
本発明の一目的は、細菌の抗生剤に対する感受性を向上させる抗菌補助剤を提供することである。
本発明の他の一目的は、前述した抗菌補助剤及びポリミキシン系抗生剤を有効成分として含有する抗菌用組成物を提供することである。
本発明のまた他の一目的は、前述した抗菌補助剤及びポリミキシン系抗生剤を有効成分として含有する敗血症又は敗血症性ショックによる臓器損傷の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明の一側面は、下記化学式１で表される化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗菌補助剤を提供する。
（ここで、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１から６のアルキルである。）
（ここで、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１から６のアルキルである。）
また、本発明の他の側面は、前述した抗菌補助剤及びポリミキシン系抗生剤を有効成分として含有する抗菌用組成物を提供する。
本発明のまた他の側面は、前述した抗菌補助剤及びポリミキシン系抗生剤を有効成分として含有する敗血症又は敗血症性ショックによる臓器損傷の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の抗菌補助剤は、グラム陰性細菌のポリミキシン系抗生剤に対する敏感性を向上させることにより、グラム陰性細菌の増殖を抑制するために処理されるポリミキシン系抗生剤の投与量を最大１２８倍まで下げることができる。
また、本発明の抗菌補助剤は、ポリミキシン系抗生剤と併用投与されて相乗作用を起こし、グラム陰性細菌の生長阻害及び死滅効果を示す。
また、本発明によると、既存にポリミキシンを過量投与することにより発生する腎毒性などの副作用を顕著に下げることができ、抗生剤の過量使用による敗血症及び敗血症性ショックを予防又は治療することができる。
本発明の効果は、前記で言及した効果に制限されず、言及されなかったまた他の効果は、下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一側面は、細菌の抗生剤に対する感受性を向上させる抗菌補助剤を提供する。
本発明の前記抗菌補助剤は、下記化学式１で表される化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。
前記化学式１中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩより構成される群から選択されるいずれか１つのハロゲン原子であってよく、前記Ｘは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒより構成される群から選択されるいずれか１つであってよく、前記Ｘは、Ｃｌであってよい。
前記化学式１中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子又はアルキルであってよい。
前記アルキルは、直鎖又は分岐の飽和された脂肪族炭化水素基を意味し、炭素数１から１２、炭素数１から１０、炭素数１から８、又は炭素数１から６のアルキルであってよく、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどであってよい。
また、前記アルキルは、置換されるか又は置換されないものであってよい。置換された場合、置換基は、任意の可能な連結点に置換されてよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロサイクリックアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロサイクリックアルキルチオ、オキソ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルより構成された群から独立して選択される何れか１つ以上のものであるが、これに限定されない。
「薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌ）」は、従来の方式により製造される塩を示し、塩は、無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ）及び有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ）を含み、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｒｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）及びマンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）よりなる群から選択されるいずれか１つであってよいが、これに限定されない。
「薬学的に許容可能な塩」は、または、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオンから、及びアンモニア、エチレンジアミン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、Ｎ－メチル－グルタミン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、オルニチン（ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン（Ｎ、Ｎ’－ｄｉｂｅｎｚｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、クロロプロカイン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ）、ジエタノールアミン（ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン（Ｎ－ｂｅｎｚｙｌｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ジエチルアミン（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｅｎ）、トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタン［ｔｒｉ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ］及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシサイド（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）のような塩基（ｂａｓｅ）から形成されたものなどを含む。これらの塩は、標準の手順、例えば、ガラス酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）と適切な有機塩基（ｏｒｇａｎｉｃ ｂａｓｅ）又は無機塩基（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｂａｓｅ）の反応で製造されてよい。「薬学的に許容可能な塩」は、またガラス酸、ガラス塩基及び陽性イオンの形態（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ ｆｏｒｍ）を含む。
前記化学式１で表される化合物は、抗生剤に耐性を示す細菌に対してその抗生剤に対する感受性を向上させる効果を有し得る。したがって、前記化学式１で表される化合物は、抗生剤に耐性を示す細菌に対して抗生剤とともに併用して処理され得る抗菌補助剤の有効成分として用いられてよい。
前記「抗菌補助剤」は、「抗生剤補助剤」ともいい、細菌を直接的に死滅させないとしても、その細菌の抗生剤に対する抵抗性を抑制するか抗生剤の細胞内の蓄積を誘導する方法などで細菌の抗生剤に対する感受性を増加させる物質を意味する。
前記「抗生剤」は、一般的に抗菌活性を有する物質を意味し、例えば、ベータラクタム環を基本構造とするベータラクタム系抗生剤であるペニシリン系（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）、セファロスポリン系（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）、モノバクタム系（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ）及びカルバペネム系（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）、細菌の細胞膜透過性を変化させて抗菌効果を示すポリミキシン系（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎｓ）、グラム陰性細菌の外膜にあるポリンを介して細胞質の周囲空間に移動した後、細胞内に移動して抗菌効果を示すアミノグリコシド系（Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）、細菌リボソームの５０Ｓと結合してタンパク合成を抑制して抗菌効果を示すマクロライド系（ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）、多くの種類の細菌に抗菌効果を示して広範囲の抗生剤として知られているテトラサイクリン系（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）、細菌の細胞壁生合成を抑制して抗菌効果を示すグリコペプチド系（ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｎｃｏｌｎｅｎｓｉｓから分離されて嫌気性細菌に対して抗菌力が良いリンコマイシン系（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎｓ）、細菌 ＤＮＡの複製を妨害して抗菌効果を示すキノロン系（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ）、この配合体及びこれらの誘導体より構成された群から選択されるいずれか１つ以上のものであってよく、特に、ポリミキシン系抗生剤であってよい。
前記ポリミキシン系抗生剤は、陽電荷を帯びる巨大な環からなるペプチド抗生剤であって、ヘブタペブタイド環と、脂肪酸が連結された３つのアミノ酸環から構成されている。また、前記ポリミキシン系抗生剤は、パエニバシラス・ポリミキサのようなグラム陽性細菌で非リボソームペプチド合成酵素システムにより生成され、多くのグラム陰性細菌の細胞外膜に存在するリン脂質に結合してホスホリパーゼ剤を活性化して細胞膜を破壊する活性を有する。
前記ポリミキシン系抗生剤は、ポリミキシンＡ、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＣ、ポリミキシンＤ及びポリミキシンＥ（コルスチン）であってよく、特に、Ｂ１（Ｃ５６Ｈ９８Ｎ１６Ｏ１３、分子量１２０３．４９）と Ｂ２（Ｃ５５Ｈ９６Ｎ１６Ｏ１３、分子量１１８９．４７）を主成分とするポリミキシンＢやポリミキシンＥであってよい。前記ポリミキシンＢとポリミキシンＥは、６番の位置に連結されたアミノ酸がそれぞれフェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ、Ｐｈｅ）とロイシン（Ｌｅｕｃｉｎｅ、Ｌｅｕ）で異なるということを除いては構造が同一である。
前記細菌は、外膜を有したグラム陰性細菌（ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ）であれば制限なく含まれてよく、具体的に、病原性（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）グラム陰性細菌であってよく、例えば、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐ．）細菌、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）細菌、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）細菌又はクレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ．）細菌などであってよい。具体的に、前記エシェリキア属細菌には、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、エシェリキア・アルベルティ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ａｌｂｅｒｔｉｉ）、エシェリキア・ブラタエ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｂｌａｔｔａｅ）、エシェリキア・フェルグソニー（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ）、エシェリキア・ヘルマンニ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｈｅｒｍａｎｎｉｉ）、エシェリキア・ブルネリス（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｖｕｌｎｅｒｉｓ）などが含まれ、これに制限されない。前記アシネトバクター属細菌には、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ジュニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｊｕｎｉｉ）、アシネトバクター・ボイシエリ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂｏｉｓｓｉｅｒｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ノソコミアリス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌｉｓ）、アシネトバクター・シンドレリ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｉ）、アシネトバクター・ウルシンギイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｓｉｎｇｉｉ）などが含まれ、これに制限されない。前記シュードモナス属細菌には、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・プチダ（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＰｕｔｉｄａ）、シュードモナス・クロロラフィス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ）、シュードモナス・ペルツシノゲナ（ＰｓｅｕｄｏｍａｎａｓＰｅｒｔｕｃｉｎｏｇｅｎａ）、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍａｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、シュードモナス・シリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍａｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ）などが含まれ、これに制限されない。前記クレブシエラ属細菌には、クレブシエラ・ニューモニエ（ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａＰｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレブシエラ・グラニュロマティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クレブシエラ・テリジェナ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｔｅｒｒｉｇｅｎａ）などが含まれ、これに制限されない。
特に、前記細菌は、抗生剤、特に、前述した抗生剤の少なくとも１つに対して耐性を示すものであってよい。このような「抗生剤耐性細菌」は、以前に有効であった少なくとも１つの抗生剤にこれ以上影響を受けないか影響をほとんど受けない細菌を意味し、従来有効に抗菌活性を示した抗生剤に耐える能力が発生したことを意味する。抗生剤耐性細菌は、その子孫に前記耐える能力を伝達することができる。前記抗生剤耐性メカニズムは多様である。例えば、耐性は抗生剤が細菌の内部又は細菌上の作用部位に到逹しないように物理的に防止する非透過性メカニズム、抗生剤を細菌から迅速に除去することにより細菌の内部又は細菌上の作用部位に有効量の抗生剤が到逹することができないように防止する流出メカニズム、抗生剤を破壊するか、抗生剤を無害な（又は有害ではない）化合物に変換させるか又は化合物をより容易に排出させる代謝メカニズム、細菌が抗生剤により阻害される経路と異なる経路を用いるバイパスメカニズム、又は抗生剤に敏感ではない抗生剤ターゲット（例、酵素）形態の細菌やターゲットを有してない細菌を介して示され得る。
また、前記抗生剤耐性細菌は、２個以上の抗生剤に対して耐性を有するものであってよく、これは「多剤耐性菌（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｉｍｓ）」ともいう。前記多剤耐性細菌としては、例えば、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＶＲＳＡ）、バンコマイシン中等度耐性黄色ブドウ球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性陽球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ＶＲＥ）、バンコマイシン感受性腸球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ－ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、ＶＳＥ）、多剤耐性緑膿菌（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＭＲＰＡ）、カルバペネム耐性緑膿菌（Ｃａｒｂｅｐｅｎｅｍ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＣＲＰＡ）、カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ菌（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、ＣＲＡＢ）、カルバペネム耐性腸内細菌属菌種（Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＣＲＥ）などがある。
本発明の具体的な実施例においては、従来にポリミキシン系抗生剤に対して耐性を示す細菌に、化学式１で表される化合物をそれ自体では抗菌活性を有さない濃度でポリミキシンとともに併用して処理したとき、前記ポリミキシン系抗生剤に耐性を示す細菌の死滅がさらに促進されることを確認した。前記のような結果から、本発明の化学式１で表される化合物が抗生剤耐性細菌の抗生剤に対する感受性をさらに向上させて抗生剤の抗菌活性が回復するようにする抗菌補助剤の有効成分として用いられ得ることを明らかに分かる。
本発明の他の側面は、前記化学式１で表される化合物を有効成分として含有する抗菌補助剤及び抗生剤を有効成分として含有する抗菌用組成物を提供する。
前述したように、本発明の化学式１で表される化合物は、抗生剤耐性細菌の抗生剤に対する感受性を向上させる効果があるところ、前述した抗菌補助剤を抗生剤とともに併用することにより、従来の抗生剤の抗菌活性を回復させることができる。
本発明の抗菌用組成物を抗生剤耐性細菌に投与時に亜鉛イオン結合（ｚｉｎｃ ｉｏｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）、同一のタンパク質結合（ｉｄｅｎｔｉｃａｌＰｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）、鉄イオン結合（ｆｅｒｒｉｃ ｉｏｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）に関与する遺伝子の発現と過酸化酵素活性（ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関与する遺伝子の発現が有意的に減少し、細胞膜を介する物質輸送、特に、ＡＴＰａｓｅ－連関硫酸塩膜透過トランスポーター活性（ＡＴＰａｓｅ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｓｕｌｆａｔｅ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関与する遺伝子の発現が有意的に増加し得る。
本発明の抗菌用組成物は、細菌細胞膜の内部と外部の環境が変化し、それにより細胞膜の脂質二重層領域の無缺性を破壊して細胞膜の高い脱分極を誘導、細胞質の恒常性が壊れ、結局、細胞透過性が減少して細胞死滅を誘導し得る。
前記抗生剤耐性細菌は、前述したところと同じであり、特に、グラム陰性細菌であってよい。
また、前記抗生剤も前述したところと同じであり、特に、ポリミキシン系抗生剤であってよい。
したがって、本発明の抗菌用組成物は、ポリミキシン系抗生剤に耐性を示す細菌に対して、ポリミキシン系抗生剤を単独で投与する場合よりポリミキシン系抗生剤の抗菌活性をさらに向上させることができる。
本発明の具体的な実施例においては、抗菌補助剤とポリミキシン系抗生剤をポリミキシン系抗生剤に耐性を示す細菌に併用処理する場合に相乗効果が示されて細菌の生長を阻害して細胞膜を損傷させ死滅を誘導する効果があることを確認した。
また、本発明の抗菌用組成物は、前記抗菌補助剤を併用するため、ポリミキシン系抗生剤を過量で投与しないとしても十分な抗菌活性を達成することができる。したがって、前記ポリミキシン系抗生剤の過量投与により発生する腎毒性などの副作用を顕著に下げることができるという効果がある。
本発明の具体的な実施例においては、腎毒性を誘発するポリミキシン系抗生剤と本発明の抗菌補助剤を併用すると、敗血症動物モデルで腎毒性が誘発されないだけではなく、生存率も向上するという効果があることを確認した。
本発明のまた他の側面は、前記化学式１で表される化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗菌補助剤、及び抗生剤を有効成分として含有する敗血症又は敗血症性ショックによる臓器損傷の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
前記抗生剤も前述したところと同じであり、特に、ポリミキシン系抗生剤であってよい。前記敗血症又は敗血症性ショックは、グラム陰性細菌により誘発されたものであってよく、前記グラム陰性細菌は、抗生剤に耐性を有した細菌であれば制限されないので、例えば、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐ．）細菌及び／又はアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）細菌であってよい。
前記「敗血症」は、微生物に感染されて全身に深刻な炎症反応が現れる状態をいう。発熱症状、あるいは、低体温証、呼吸数の増加（頻呼吸）、心拍数の増加（頻脈）、血液検査上、白血球数の増加あるいは顕著な現象のうち２つ以上の症状を示す場合、これを全身性炎症反応症候群（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＳＩＲＳ）と称する。このような全身性炎症反応症候群が微生物の感染によるものである際に敗血症であるという。身体の感染病巣において病源菌が持続的又は断続的に血流に入り様々な臓器組織に定着して病巣を作って酷い全身症状を示すものであって、幼弱者、高年者、衰弱者がかかりやすい。敗血症は、潜在的に敗血症性ショックを誘発することがある。敗血症が酷くなると、身体の多くの機関（心臓、腎臓、肝臓、脳、肺など）の機能が悪くなりさらに酷くなってショック状態となる。
本発明の具体的な実施例においては、敗血症動物モデルの生存率が改善され、肝臓、肺、腎臓、及び肺を含む臓器における感染された細菌の数（ＣＦＵ）が顕著に減少することを確認し、本発明の抗菌補助剤とポリミキシン系抗生剤を含む組成物が敗血症の予防又は治療に有用であるということを確認した。
前記「予防」は、本発明による組成物の投与により敗血症又は敗血症性ショックを抑制させるか発病を遅延させるための全ての行為を意味する。
前記「治療」は、本発明による組成物の投与により敗血症に連関された臨床症状及び多器官機能不全症侯群に連関された状態（例えば、多様な程度の熱、低毒素血症、死性、頻脈、内皮炎、心筋梗塞症、高度錯乱、変化性精神状態、血管虚脱及び気管損傷、急性呼吸困難症侯群、凝固障害、心不全症、腎不全症、ショック及び／又は昏睡状態など）が好転するかよく変更される全ての行為を意味する。
また、本発明は、敗血症による臓器損傷を抑制することができる。本発明の薬学的組成物は、敗血症による臓器の損傷を抑制することにより敗血症を予防又は治療することができる。前記臓器は、敗血症により損傷された臓器であって、本発明の組成物により臓器損傷が抑制され得る臓器には制限がなく、例えば、肝臓、腎臓及び肺より構成される群から選択される少なくとも１つであってよい。
本発明による薬学的組成物は、通常の方法により、無毒性でありながらも薬学的に許容可能な担体、補強剤及び賦形剤などを添加して製剤化されてよく、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁液剤などの経口投与用製剤又は非経口投与用製剤で製造されてよい。
また、本発明による薬学的組成物として用いることができる賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などがあり、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、スターリン、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、アガー、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香などを挙げることができる。
本発明の化合物は、薬学的組成物の総重量に対して０．１重量％から９５重量％範囲の濃度水準であって、すなわち、目的の効果を得るのに十分な量で含まれてよい。
本発明の薬学的組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路に投与されてよい。投与の全ての方式は、例えば、皮膚、経口、直腸、静脈、腹腔、筋肉、皮下、子宮内軽膜又は脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射により投与されてよく、好ましくは、経口又は静脈の中うちいずれか１つの経路に投与されてよいが、これに限定されない。
前記投与は、同一又は類似の機能を示す有効成分を１種以上含むことができる。投与のためには、追加で薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含むことができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分のうち１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など他の通常の添加剤を添加することができる。また、本発明による化合物は、多様な製剤化が容易であり、例えば、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を付加的に添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注入用剤形、散剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒又は注射液剤に製剤化することができる。
前記投与時、化合物の量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度によりその範囲が多様である。本発明の化合物の一日投与量は、０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、０．００１～３０ｍｇ／ｋｇの量を１日１回から数回に分けて投与することができる。同時に、投与期間は１から２ヶ月であってよいが、疾患の予防又は治療効果が示されるまで制限なく投与されてよい。
本発明の抗菌補助剤は、グラム陰性細菌のポリミキシン系抗生剤に対する敏感性を向上させるものであって、グラム陰性細菌の増殖を抑制するために処理されるポリミキシン系抗生剤の投与量を最大１２８倍まで下げることができるので、既存にポリミキシンを過量投与することにより発生する腎毒性などの副作用を顕著に下げるだけではなく、ポリミキシン系抗生剤と併用投与されてグラム陰性細菌の優れた生長阻害及び死滅効果を示し、前記のようなポリミキシン系抗生剤に耐性を示したグラム陰性細菌に対しても再びポリミキシン系抗生剤が抗菌活性を回復することができるようにし、別途に新たな抗生剤を開発する必要なく既存の抗生剤をそのまま活用することができるという効用性がある。
本発明のまた他の一側面は、化学式１で表される化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗菌補助剤；及びポリミキシン系抗生剤を個体に投与する段階を含む敗血症又は敗血症性ショックによる臓器損傷の予防、改善又は治療方法を提供する。
本発明のまた他の一側面は、敗血症又は敗血症性ショックによる臓器損傷の予防、改善又は治療のための薬剤の製造に用いるための、化学式１で表される化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗菌補助剤； 及びポリミキシン系抗生剤の用途を提供する。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明する。但し、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の内容が下記 の実施例及び実験例により限定されるものではない。
［実施例１］細菌のポリミキシン系抗生剤に対する感受性を向上させる化合物の選別
１－１．ＰＡ１０８化合物の選別
本発明では、韓国化学研究院の化合物バンクで保有している多様な化合物のうちポリミキシンとともに作用してポリミキシン耐性細菌を死滅させることができる物質を細胞呼吸量測定方法を用いてスクリーニングした。細菌は、延世大学病院の敗血症感染患者から分離してポリミキシン抵抗性菌株であると同時に多剤耐性菌株であるアシネトバクター・バウマニ （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ｃｏｌｉｓｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ３５７、以下、Ｒ３５７菌株）に同定された細菌の提供を受けて実験に用いた。
１－１．ＰＡ１０８化合物の選別
本発明では、韓国化学研究院の化合物バンクで保有している多様な化合物のうちポリミキシンとともに作用してポリミキシン耐性細菌を死滅させることができる物質を細胞呼吸量測定方法を用いてスクリーニングした。細菌は、延世大学病院の敗血症感染患者から分離してポリミキシン抵抗性菌株であると同時に多剤耐性菌株であるアシネトバクター・バウマニ （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ｃｏｌｉｓｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ３５７、以下、Ｒ３５７菌株）に同定された細菌の提供を受けて実験に用いた。
具体的に、細菌を育てておいたＬＢアガープレートで単一コロニーを３ｍｌのＬＢブロスに接種し、３７℃で２２０ｒｐｍで１６時間の間一晩中培養した。その後、２５０ｍｌのフラスコに培養液を１／１０００希釈した５０ｍｌを作って０．５％のトリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）を入れ、ポリミキシンＢ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ Ｂ、以下、ＰＭＢ）１６μｇ／ｍＬを入れて混合した。その次に、９６－ウェルプレートに１９８ｕｌずつ分株し、それぞれの互いに異なる候補化合物を最終的に５μＭ濃度に合わせて各ウェルに２ｕｌずつ分株して混合した後、表現型（Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）マイクロアレイを用いて３７℃で２４時間の間観察し、多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いてＯＤ値を再度測定して結果値を比較した。
その結果、細菌のポリミキシン系抗生剤に対する感受性を向上させる活性を有した化合物（下記化学式２の化合物）を選別し、この化合物をＰＡ１０８と命名してその後の実験に用いた。
１－２．ＰＡ１０８誘導体の抗菌補助剤としての活性確認
ＰＡ１０８化合物の活性の構造的連関性を見出すため［表１］に記載された総１４種のＰＡ１０８誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を準備し、これらとＰＭＢのシナジー効果を細菌呼吸量測定法を介して検証した。ＰＡ１０８誘導体は、韓国化学研究院の化合物バンクで提供を受けるか直接合成して用いた。
ＰＡ１０８化合物の活性の構造的連関性を見出すため［表１］に記載された総１４種のＰＡ１０８誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を準備し、これらとＰＭＢのシナジー効果を細菌呼吸量測定法を介して検証した。ＰＡ１０８誘導体は、韓国化学研究院の化合物バンクで提供を受けるか直接合成して用いた。
具体的に、細菌を育てておいたＬＢアガープレートで単一コロニーを３ｍｌのＬＢブロスに接種し、３７℃で２２０ｒｐｍで１６時間の間一晩中培養した。その後、２５０ｍｌのフラスコに培養液を１／１０００希釈した５０ｍｌを作って０．５％のトリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）を入れ、ポリミキシンＢ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ Ｂ、ＰＭＢ）１６μｇ／ｍＬを入れて混合した。その次に、９６－ウェルプレートに１９８ｕｌずつ分株し、それぞれの互いに異なる候補化合物を最終的に５μＭ濃度に合わせて各ウェルに２ｕｌずつ分株して混合した後、表現型（Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）マイクロアレイを用いて３７℃で２４時間の間観察し、多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いてＯＤ値を再度測定して結果値を比較した。
その結果、ＰＡ１０８原本以外の他の誘導体では、有意なＲ３５７菌株の死滅効果を示さなかった（図１）。
［実施例２］ＰＡ１０８の細菌生長阻害効果の確認
ＰＡ１０８の抗菌活性を確認するために、実施例１で用いた方法により細胞呼吸量を測定することにより細菌生長阻害効果を確認した。
ＰＡ１０８の抗菌活性を確認するために、実施例１で用いた方法により細胞呼吸量を測定することにより細菌生長阻害効果を確認した。
先ず、細菌を育てておいたＬＢアガープレートで単一コロニーを３ｍｌのＬＢブロスに接種し、３７℃で２２０ｒｐｍで１６時間の間一晩中培養した。その後、２５０ｍｌのフラスコに培養液を１／１０００希釈した５０ｍｌを作って０．５％のトリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）を入れ、混合した。その次に、９６－ウェルプレートに１９８ｕｌずつ分株した。各処理区ごとに３回繰り返しのために３個ずつのｗｅｌｌにＰＭＢ １６μｇ／ｍＬ、ＰＡ１０８ ５μＭ、ＰＭＢ（１６μｇ／ｍＬ）及びＰＡ１０８（５μＭ）の濃度に合わせて各ウェルに２ｕｌずつ分株して混合した後、表現型（Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）マイクロアレイを用いて３７℃で２４時間の間観察し、多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いてＯＤ値を再度測定して結果値を比較した。
その結果、Ｒ３５７菌株は、ＰＭＢに対する最小生長阻害濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＩＣ）が６４μｇ／ｍＬなので、１６μｇ／ｍＬの低濃度では細胞生長阻害効果がないことを確認することができた（図２、黒い色）。また開発されたポリミキシン系抗菌補助剤であるＰＡ１０８もやはり５μＭの濃度で自己細胞生長阻害効果がないことを確認することができた（図２、青色）。しかし、ＰＭＢとＰＡ１０８を同時に処理したときは、細胞呼吸が効果的に阻害されるということを確認した（図２、赤色）。
［実施例３］ＰＡ１０８により上昇された細胞死滅効果の確認
抗生剤の効能には、大きく２つがある。細菌の死滅を起こさず生長を阻害する静菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ）と細菌の死滅を起こす殺菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ）が存在する。ＰＡ１０８がポリミキシンとともに処理されたとき実際に殺菌効果を増加させるか確認するために細菌の生存実験（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）を行った。
抗生剤の効能には、大きく２つがある。細菌の死滅を起こさず生長を阻害する静菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉｃ）と細菌の死滅を起こす殺菌剤（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ）が存在する。ＰＡ１０８がポリミキシンとともに処理されたとき実際に殺菌効果を増加させるか確認するために細菌の生存実験（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）を行った。
先ず、ＬＢアガープレートで単一のコロニーを３ｍｌのＬＢ ｂｒｏｔｈに接種して３７℃、２２０ｒｐｍの条件で１６時間の間一晩中培養した。その後、培養液の１％を２５０ｍｌの三角フラスコに希釈した後、ＯＤ＝０．５まで培養した。育った培養液を３個の１５ｍｌの丸カルチャーチューブに３ｍｌずつ分株し、ＰＭＢ １６μｇ／ｍＬ、ＰＡ１０８ ５μＭ、ＰＭＢ（１６μｇ／ｍＬ）及びＰＡ１０８（５μＭ）を入れた処理区、このように３種の処理区を作って分株した後、３７℃、２２０ｒｐｍで培養しながら、１、４、７、１２時間ごとに１処理区当り３個のＬＢアガープレートに１００ｕｌずつそれぞれ塗抹してＣｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ（ＣＦＵ）を確認した。
その結果、細胞呼吸量の結果と同様に、ＰＭＢ又はＰＡ１０８単独処理群はＲ３５７菌株の死滅効果を示さなかった（図３、黒色、青色）。しかし、ＰＭＢとＰＡ１０８の同時処理群においては、細胞死滅が誘導されることを確認することができた（図３、赤色）。さらには、１４時間を基準として、対照群と単独処理群に比べて同時処理群の場合１０７倍の死滅効果を示すことを確認し、最終的に９９．９９９９９％の細菌死滅効果を示した。
［実施例４］ポリミキシン系抗生剤とＰＡ１０８の相乗的抗菌効果の確認
ＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤と併用処理したときシナジー（ｓｙｎｅｒｇｙ）効果が示されることを確認するためにチェッカーボード分析（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ ａｓｓａｙ）を行い、この結果を介してＦＩＣＩ （ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を求めた。
ＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤と併用処理したときシナジー（ｓｙｎｅｒｇｙ）効果が示されることを確認するためにチェッカーボード分析（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ ａｓｓａｙ）を行い、この結果を介してＦＩＣＩ （ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を求めた。
先ず、ＬＢアガープレートで３～４個コロニーを４～５ｍｌのＬＢ ｂｒｏｔｈに接種して３７℃で２２０ｒｐｍで１６時間の間一晩中培養した。その後、培養液を１／１００００希釈した５ｍｌを作って１５ｍｌの丸カルチャーチューブにＯＤ＝０．０８～０．１まで３７℃で２２０ｒｐｍで培養した。その次に、１／２０希釈して９６－ウェルプレートに１９６ｕｌずつ分株し、それぞれのウェルごとに、ＰＡ１０８は０～１６０μＭ、ＰＭＢは０～６４μｇ／Ｍｌの濃度で２ｕｌずつ分株して混合した後、３７℃で１８時間の間培養した後に多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いてＯＤ値を測定した。
次に、シナジー効果確認のために化合物の単独処理とＭＩＣ値を比べて化合物と抗生剤組合の効能に対する影響を評価する分画抑制濃度指数（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ （ＦＩＣ）ｉｎｄｅｘ）は、化合物Ａ単独組合／化合物ＡのＭＩＣ ＋ 化合物Ｂ単独組合／化合物ＢのＭＩＣ ＝ ＦＩＣ Ａ ＋ ＦＩＣ Ｂ ＝ ＦＩＣ Ｉｎｄｅｘの標準方程式を用いて計算した。ＭＩＣ及びＦＩＣＩ値を表２に示した。
ＦＩＣＩ値は、０．５以下であればシナジー効果（ｓｙｎｅｒｇｙ）、０．５から４．０であれば相加効果（ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）、４以上であれば拮抗作用（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）と判断する。
その結果、ＰＡ１０８とＰＭＢのＦＩＣＩ値は、０．０９３で耐性菌死滅効果がシナジー効果であることを確認した（図４）。
［実施例５］ポリミキシン系抗生剤とＰＡ１０８の形態学的な細胞死滅効果の確認
ＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤と併用処理したとき細菌の形態学的変化を確認するために蛍光顕微鏡と走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いて細菌の形態学的変化を観察した。
ＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤と併用処理したとき細菌の形態学的変化を確認するために蛍光顕微鏡と走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いて細菌の形態学的変化を観察した。
先ず、ＬＢアガープレートで単一のコロニーを３ｍｌのＬＢ ｂｒｏｔｈに接種して３７℃で２２０ｒｐｍで１６時間の間一晩中培養した。その後、培養液の１％を２５０ｍｌの三角フラスコに希釈してＯＤ＝０．５まで培養した後、ＰＭＢは１６ｕｇ／ｍｌ、ＰＡ１０８は５μＭの濃度で処理して９時間の間培養した。細胞を４℃で１０分間８，０００×ｇで遠心分離した後、３回洗浄してＰＢＳに再懸濁させた。細胞懸濁液３ｍｌは、固定させた後に走査電子顕微鏡で観察した。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ ＢａｃＬｉｇｈｔバクテリア生存率キット（Ｃａｔ ＃．Ｌ７００７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）を用いて生きている細胞のＤＮＡ及びＲＮＡに結合して緑蛍光を放出するＳＹＴＯ９（６７ｍＭ、３μＬ）及び死滅した細胞のＤＮＡ及びＲＮＡと結合して赤色蛍光を放出するＰＩ（Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（１．６７ｍＭ、３μＬ）を最終体積３ｍｌで各サンプルに添加し、室温で１５分間暗室で培養して蛍光顕微鏡で観察した。
その結果、蛍光顕微鏡を用いた観察において、ＰＭＢ又はＰＡ０８の単独処理群は緑蛍光が観察されて対照群と類似に細胞が死滅しないことを確認した。一方、ＰＭＢとＰＡ１０８の同時処理群においては、赤色蛍光が観察されて細胞死滅が誘導されることを確認することができた（図５、上段）。
また、走査電子顕微鏡を用いた観察において、ＰＭＢ又はＰＡ０８の単独処理群は対照群と類似に細胞の表面が損傷されなかった完全な形態を示すことを確認した。一方、ＰＭＢとＰＡ１０８の同時処理群においては、細胞が短縮して細胞内の物質が漏出されて細胞の形態と構造が損傷されたことを確認した（図５、下段）。
［実施例６］ＰＡ１０８の腎毒性の確認
ポリミキシン系抗生剤の場合、腎毒性が存在するものと知られているためＰＭＢとＰＡ１０８に対する腎毒性を人体由来の腎細胞ＡＣＨＮ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１６１１ＴＭ）を用いて測定した。
ポリミキシン系抗生剤の場合、腎毒性が存在するものと知られているためＰＭＢとＰＡ１０８に対する腎毒性を人体由来の腎細胞ＡＣＨＮ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１６１１ＴＭ）を用いて測定した。
先ず、ＡＣＨＮ腎細胞を２×１０４細胞／ウェルで２４時間の間培養した後、全てのウェルにＰＭＢ又はＰＡ１０８が混合されている培地に取り替えた。ＰＭＢ又はＰＡ１０８処理０、２４、４８、７２、９６時間後ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏを介して０時間対比各時間のＡＴＰの量の比率で細胞生存能を測定して細胞毒性を評価した。
その結果、ＰＭＢの場合、５０μｇ／ｍＬの濃度から腎細胞の生存能（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）が下がることを確認した（図６、左側）。ポリミキシン系抗生剤耐性菌株Ｒ３５７の場合、ポリミキシンによる最小阻害濃度が６４μｇ／ｍＬであるのでＲ３５７感染時に治療効果を示す濃度である６４μｇ／ｍＬでは腎毒性が示されるはずであると予測することができる。しかし、ＰＡ１０８の場合、作用（ｗｏｒｋｉｎｇ）濃度である５μＭでは腎毒性が全く示されず、それ以上の濃度でもＰＭＢとは異なり腎細胞が８０％以上の生存能を示すことを確認することができた（図６、右側）。したがって、ＰＭＢとＰＡ１０８を同時に処理する場合、１６μｇ／ｍＬのＰＭＢを処理したとしてもポリミキシン系抗生剤耐性菌株Ｒ３５７に対する殺菌効果が示されるので、ＰＭＢとＰＡ１０８の併用処理時に腎毒性が示されないことを予測することができる。
［実施例７］マウス敗血症モデルにおけるＰＡ１０８処理による生存率の確認
ポリミキシン系抗生剤耐性菌株Ｒ３５７感染マウスモデルにおけるＰＡ１０８とＰＭＢの同時処理がＲ３５７感染により誘発された敗血症治療に効果を示すか否かを確認した。
ポリミキシン系抗生剤耐性菌株Ｒ３５７感染マウスモデルにおけるＰＡ１０８とＰＭＢの同時処理がＲ３５７感染により誘発された敗血症治療に効果を示すか否かを確認した。
具体的に、６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに５×１０７のＲ３５７菌株を腹腔注入してＲ３５７感染により誘発された敗血症マウスモデルを製作し、１００μｇ／ｋｇ容量のＰＭＢ及び６０μｇ／ｋｇ容量のＰＡ１０８を単独又は併用して腹腔注入してマウスの生存率を測定した。
その結果、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＰＭＢ単独、ＰＡ１０８単独処理群においては、マウスが４２時間内にいずれも死亡することを確認した。一方、ＰＭＢとＰＡ１０８の同時処理群の場合、１６８時間までいかなる病理学的現象を示さずマウスが生きていた（図７）。また、ＰＭＢとＰＡ１０８の同時処理群マウスを部検した結果、マウスの臓器からＲ３５７菌株が検出されず、ＰＭＢとＰＡ１０８の同時処理によりＲ３５７菌株が完全に除去されたことを確認した。
［実施例８］他の種のポリミキシン耐性菌で抗菌補助剤としての効能確認
Ｒ３５７菌株以外に他の種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のポリミキシン耐性菌においてもＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤と同時処理したときシナジー（ｓｙｎｅｒｇｙ）効果を示すか否かを確認するためにチェッカーボード分析（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ ａｓｓａｙ）を行い、この結果を介してＦＩＣＩ（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を求めた。
Ｒ３５７菌株以外に他の種（ｓｐｅｃｉｅｓ）のポリミキシン耐性菌においてもＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤と同時処理したときシナジー（ｓｙｎｅｒｇｙ）効果を示すか否かを確認するためにチェッカーボード分析（ｃｈｅｃｋｅｒｂｏａｒｄ ａｓｓａｙ）を行い、この結果を介してＦＩＣＩ（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を求めた。
先ず、細菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ＳＣＨ５３０、ＳＣＨ７４０、ＳＣＨ７７７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＳＭＣ－Ｕ９、ＳＭＣ－Ｕ１０、ＳＭＣ－Ｕ１１）を育てておいたそれぞれの ＬＢアガープレートで３から４個のコロニーを４から５ｍｌのＬＢ ｂｒｏｔｈに接種して３７℃で２２０ｒｐｍで１６時間の間一晩中培養した。翌日１／１００００希釈した５ｍｌの培養液を１５ｍｌの丸カルチャーチューブにＯＤ＝０．０８～０．１まで３７℃の温度で２２０ｒｐｍで培養し、１／２０希釈して９６－ウェルプレートに１９６ｕｌずつ分株した。それぞれのウェルごとに、ＰＡ１０８は０から８０μＭ、ＰＭＢは０から１２８μｇ／Ｍｌの濃度で２ｕｌずつ分株して混合した後、３７℃で１８時間の間培養して多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いてＯＤ値を測定した。
次に、前記実施例４に記載された方法と同一の方法によりＦＩＣＩを計算し、ＭＩＣとＦＩＣＩ値を下記表３に示した。
その結果、全ての菌株において、ＰＡ１０８とＰＭＢのＦＩＣＩ値がシナジー効果を示す基準値である０．５以下で示され、他の種のグラム陰性細菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ＳＣＨ５３０、ＳＣＨ７４０、ＳＣＨ７７７、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＳＭＣ－Ｕ９、ＳＭＣ－Ｕ１０、ＳＭＣ－Ｕ１１）の死滅効果がＰＡ１０８とＰＭＢのシナジー効果であることを確認した（図８）。
［実施例９］ポリミキシン系抗生剤とＰＡ１０８の同時処理による遺伝子発現変化と作用メカニズムの確認
ＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤であるＰＭＢと併用処理したとき、耐性菌の死滅に関与する主要遺伝子の発現変化を転写体分析を介して確認した。
ＰＡ１０８をポリミキシン系抗生剤であるＰＭＢと併用処理したとき、耐性菌の死滅に関与する主要遺伝子の発現変化を転写体分析を介して確認した。
先ず、ＬＢアガープレートで単一のコロニーを３ｍｌのＬＢ ｂｒｏｔｈに接種して３７℃で２２０ｒｐｍの条件で１６時間の間一晩中培養した。その後、培養液の１％を２５０ｍｌの三角フラスコに希釈した後、ＯＤ＝０．５まで培養した。培養液を３個の１５ｍｌの丸カルチャーチューブに５ｍｌずつ分株して、１６ｕｇ／ｍｌ濃度のＰＭＢ、５μＭ濃度のＰＡ１０８、１６ｕｇ／ｍｌ 濃度のＰＭＢ及び５μＭ濃度のＰＡ１０８をそれぞれ処理して３７℃、２２０ｒｐｍで１時間の間培養した。その後、バクテリアをＰＢＳで３回洗浄して４℃、８，０００×ｇで１０分間遠心分離して－８０℃で保管した。
ＲＮＡシーケンスを行うためのライブラリは、Ｒｉｂｏ－Ｚｅｒｏ Ｈ／Ｍ／Ｒが含まれたＴｒｕＳｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡサンプル準備キットで全体ＲＮＡを抽出し、１５０ｂｐの大きさのｃＤＮＡを合成して製作した。合成したｃＤＮＡライブラリは、Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ ＢｉｏＡｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＣＡ、ＵＳＡ）で品質を評価し、変性されたテンプレートのクラスタ増幅後、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｎｏｖａｓｅｑ ６０００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてＤＮＡ断片の両端をシーケンスするペアエンドシーケンス（Ｐａｉｒｅｄ－ｅｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を行った。転写体データ分析のために判読値をフィルターリングし、フィルターリングされた判読値は、整列器ＳＴＡＲ ｖ．２．４．０ｂを用いて参照ゲノムにマッピングした。その後、遺伝子発現量を測定するために製造社のライブラリ定量化プロトコルによりＫＡＰＡライブラリ定量化キット（Ｋａｐａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて遺伝子発現を定量化した。
差等発現遺伝子（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｇｅｎｅ、ＤＥＧ）を識別するために遺伝子注釈データベースを用いてＣｕｆｆｌｉｎｋｓ ｖ２．１．１で遺伝子発現水準を測定し、ＨＴＳｅｑ－ｃｏｕｎｔ ｖ０．６．１ｐ１を用いて遺伝子発現水準カウントデータを生成した。生成されたデータをＴＣＣ Ｒ パッケージを用いて０．０５未満のｑ値を有する遺伝子を差等発現遺伝子として識別した。
差等発現遺伝子（ＤＥＧ）に識別された遺伝子を対象として細胞機作（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｃｅｓｓ）、分子機能（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）及び細胞内外位置（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の３種類の範疇により遺伝子を分類して遺伝子の機能に対する情報を提供する ＧＯ（Ｇｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙ）分析を行った。
その結果、対照群と比較してＰＭＢ単独処理群、ＰＡ１０８単独処理群、ＰＭＢ及びＰＡ１０８の同時処理群でいずれも有意な遺伝子変化が観察された（図９）。また、ＧＯ（Ｇｅｎｅ Ｏｎｔｏｌｏｇｙ）分析を介してＰＭＢ及びＰＡ１０８の同時処理のとき、亜鉛イオン結合（ｚｉｎｃ ｉｏｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）、同一のタンパク質結合（ｉｄｅｎｔｉｃａｌＰｒｏｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）、鉄イオン結合（ｆｅｒｒｉｃ ｉｏｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）に関与する遺伝子の発現と過酸化酵素活性（ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関与する遺伝子の発現が有意的に減少し、細胞膜を介する物質輸送、特に、ＡＴＰａｓｅ－連関硫酸塩膜透過トランスポーター活性（ＡＴＰａｓｅ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｓｕｌｆａｔｅ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関与する遺伝子の発現が有意的に増加したことを確認した（図１０）。
低容量の抗生剤ＰＭＢを処理すると外部物質がより容易に透過することができる物理化学的な環境が作られるようになり、ＰＡ１０８がより容易に周辺の細胞質空間に侵透するようになるとともにタンパク質の酸化及び多様な栄養素の輸送を担当する細胞膜の機能に関わる遺伝子の発現が減少して細胞死滅効果を示すものと推測される。
また、これを介して高い突然変異率、成長欠陥を示して毒素として作用する活性酸素であるスーパーオキシドと過酸化水素により細胞内酸化ストレス反応が誘発されるが、これを調節する活性酸素調節酵素活性関連遺伝子の発現も減少して細胞質の恒常性が割れるようになり細胞死滅効果を示すものと推測される。
さらに、鉄イオン結合及びタンパク質分解機能と係る遺伝子とフェニル酢酸の異化作用過程に関する遺伝子の発現が抑制され、シデロフォア合成が抑制され、細胞膜を通過したＰＭＢ及びＰＡ１０８が特定タンパク質及びＤＮＡと結合、代謝機能を低下させて細胞死滅効果を示すものと推測される。
本発明の抗菌用組成物は、細菌に直接的な影響を与えない低濃度の抗生剤（ＰＭＢ）処理により細胞膜の流動性が円滑になされ、これを介して細胞質の中に入っていった物質（ＰＡ１０８）により細菌の活性酸素が過剰に生成されて細胞質の恒常性が割れ、結局、細胞透過性が減少して細胞死滅を誘導し得る。
［実施例１０］ポリミキシン系抗生剤とＰＡ１０８の同時処理による細菌膜変化の確認
ポリミキシンＥ（コルスチン）は、グラム陰性菌の細胞外膜にあるＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）とリン脂質に特異的に結合して殺菌活性を示し、コルスチン耐性細菌は、外膜の変形したＬＰＳによりコルスチンと細菌外膜の親和力が減少されコルスチンに対して耐性を示す。したがって、ＰＡ１０８の添加が細菌膜電位及び透過性に変化を起こすか否かを確認した。
ポリミキシンＥ（コルスチン）は、グラム陰性菌の細胞外膜にあるＬＰＳ（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）とリン脂質に特異的に結合して殺菌活性を示し、コルスチン耐性細菌は、外膜の変形したＬＰＳによりコルスチンと細菌外膜の親和力が減少されコルスチンに対して耐性を示す。したがって、ＰＡ１０８の添加が細菌膜電位及び透過性に変化を起こすか否かを確認した。
具体的に、サンプル準備のために１６時間の間生長したコロニー培養物を洗浄し、ＰＨ７．４で０．０１ＭＰＢＳに再懸濁した。バクテリア懸濁液の６００ｎｍにおける吸光度は同一の緩衝液で０．５に標準化されて染料であるＰＩ（ｃａｔ．Ｐ１３０４ＭＰ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）は、１．６７μＭの最終濃度に添加された。３７℃で３０分間培養した後、１９８ｕｌの蛍光が表示されたバクテリア細胞を９６－ウェルプレートに添加した後、１６ｕｇ／ｍｌのＰＭＢ及び５μＭのＰＡ１０８２ｕｌを添加した。再び３０分間培養した後、ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ５３５ｎｍ、ｅｍｉｓｓｉｏｎ ６１５ｎｍの蛍光測定の波長範囲において多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で蛍光を測定して膜透過性を測定した。
細胞膜電位は、細胞を５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０、＋５ｍＭの葡萄糖）に再懸濁し、電位に敏感な染料であるＤｉＳＣ３（５）（３，３’－Ｄｉｐｒｏｐｙｌｔｈｉａｄｉｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ Ｉｏｄｉｄｅ）（５０μＭ、Ｃａｔ． Ｄ３０６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を添加して３０分間培養した後、多機能マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）で蛍光を測定して膜電位を測定した。
その結果、ＰＭＢ及びＰＡ１０８の併用処理が細菌の細胞質膜電位を変化させたが（図１１、右側）、全体的な膜透過性には影響を及ぼさないことを確認した（図１１、左側）。
このような結果は、低容量のＰＭＢ処理により細菌の死滅まで至る膜透過度の変化を起こさないが、グラム陰性菌外膜のリポポリサッカライド（ＬＰＳ）を不安定にさせて外部物質がより容易に入ることができる物理化学的な環境が形成され、同時に処理したＰＡ１０８が細胞膜の中に流入、細胞膜のイオンチャンネル（ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ）又は孔（ｐｏｒｅ）を形成して細胞膜の高い膜脱分極を誘導することを提示する。
結果的に、ＰＡ１０８は、ＰＭＢに対する抗菌補助剤として同時に処理されて細菌細胞の原形質膜の脂質二重層領域の損傷を起こして細菌の死滅を誘導する役割を行うものであることが分かる。
Claims (14)
- 下記化学式１で表される化合物又はこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する抗菌補助剤：
ここで、
Ｘは、ハロゲン原子であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子又は炭素数１から６のアルキルである。 - Ｘは、塩素原子であり、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は、メチルである、請求項１に記載の抗菌補助剤。
- 前記抗菌補助剤は、細菌のポリミキシン系抗生剤に対する感受性を向上させるものである、請求項１又は２に記載の抗菌補助剤。
- 前記ポリミキシン系抗生剤は、ポリミキシンＢ又はポリミキシンＥである、請求項３に記載の抗菌補助剤。
- 前記細菌は、グラム陰性細菌（ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ）である、抗菌補助剤。
- 前記グラム陰性細菌は、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐ．）細菌、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）細菌、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）細菌又はクレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐ．）細菌である、請求項５に記載の抗菌補助剤。
- 前記エシェリキア属細菌は、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、エシェリキア・アルベルティ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ａｌｂｅｒｔｉｉ）、エシェリキア・ブラタエ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｂｌａｔｔａｅ）、エシェリキア・フェルグソニー（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｆｅｒｇｕｓｏｎｉｉ）、エシェリキア・ヘルマンニ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｈｅｒｍａｎｎｉｉ）及びエシェリキア・ブルネリス（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｖｕｌｎｅｒｉｓ）より構成される群から選択される少なくとも１つであり、
前記アシネトバクター属細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ジュニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｊｕｎｉｉ）、アシネトバクター・ボイシエリ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂｏｉｓｓｉｅｒｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ノソコミアリス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌｉｓ）、アシネトバクター・シンドレリ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｃｈｉｎｄｌｅｒｉ）及びアシネトバクター・ウルシンギイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｕｒｓｉｎｇｉｉ）より構成される群から選択される少なくとも１つであり、
前記シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）細菌は、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）； シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・プチダ（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＰｕｔｉｄａ）、シュードモナス・クロロラフィス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ）、シュードモナス・ペルツシノゲナ（ＰｓｅｕｄｏｍａｎａｓＰｅｒｔｕｃｉｎｏｇｅｎａ）、シュードモナス・スタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍａｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）及びシュードモナス・シリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍａｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ）より構成される群から選択される少なくとも１つであり、
前記クレブシエラ属細菌は、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレブシエラ・グラニュロマティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）及びクレブシエラ・テリジェナ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｔｅｒｒｉｇｅｎａ）より構成される群から選択される少なくとも１つである、請求項６に記載の抗菌補助剤。 - 前記グラム陰性細菌は、ポリミキシン系抗生剤に耐性がある細菌であるか、多剤耐性（ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）細菌である、請求項５に記載の抗菌補助剤。
- 請求項１に記載の抗菌補助剤、及びポリミキシン系抗生剤を有効成分として含有する抗菌用組成物。
- 前記組成物は、グラム陰性細菌の細胞死滅を誘導するものである、請求項９に記載の抗菌用組成物。
- 前記組成物は、グラム陰性細菌の細胞の膜脱分極を誘導して細胞膜を損傷させるものである、請求項９に記載の抗菌用組成物。
- 請求項１に記載の抗菌補助剤及びポリミキシン系抗生剤を有効成分として含有する敗血症又は敗血症性ショックによる臓器損傷の予防又は治療用薬学的組成物。
- 前記敗血症又は敗血症性ショックは、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐ．）細菌又はアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）細菌の感染により誘発されたものである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記臓器は、肝臓、腎臓及び肺より構成される群から選択される少なくとも１つである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
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