JP2024505070A - プレトマニド非晶質形態 - Google Patents

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タネジャ ラジニーシュ
ジー．パンデ プーナム
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Abstract

本発明は、非晶質形態のプレトマニドに関する。本発明はまた、マイコバクテリア感染症の治療方法などにおけるその使用方法にも関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年２月１日に出願された米国仮出願第６３／１４４，０５９号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、非晶質形態のプレトマニドに関する。非晶質形態は、結核の治療のための医薬調製物に有用である。
本出願で引用されるすべての刊行物、特許、特許出願、及び他の参考文献は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれるものであり、あたかも個々の刊行物、特許、特許出願、又は他の参考文献のそれぞれが、あらゆる目的のためにその全体が参照により具体的かつ個別に組み込まれるのと同程度に、本明細書に組み込まれる。本明細書における参考文献の引用は、それが本発明の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
発明の背景
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、壊滅的な感染症である結核（「ＴＢ」）の原因物質である。世界中で毎年約２００万人の結核患者が死亡していると推定されている。結核を適切に治療しないことで結核菌に世界的な薬剤耐性が生じ、無効になっている薬剤もある。
プレトマニド（「Ｐａ」、又は「ＰＡ－８２４」としても知られている）は、ニトロイミダゾール系抗菌剤である。これは、結核治療薬として多くの魅力的な特徴を有する－最も注目すべきは、その新規な作用機序、試験されたすべての薬剤耐性臨床分離株に対するインビトロでの活性、そして強力な殺菌剤及び滅菌剤の両方としてのその活性である。さらに、この化合物は、一連の標準的な遺伝毒性試験において変異原性の証拠は示さず、有意なシトクロムＰ４５０相互作用は示さず、広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して顕著な活性も示さない。プレトマニドのＩＵＰＡＣ名は、（６Ｓ）－２－ニトロ－６－｛［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジンである。プレトマニドは結晶形態で製造され、以下の構造を有する：
しかしながら、当技術分野では、より良好な溶解性を示すプレトマニド形態が必要とされている。
本発明は、非晶質形態のプレトマニド、その医薬組成物、及び治療方法に関する。
以下に説明する図面は、例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
図１は、ＰＡ－８２４原料のＰＬＭ画像を示す。 図２Ａは、ＰＡ－８２４原料のＸＲＰＤパターンを示す。図２Ｂは、ＰＡ－８２４原料のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイを示す。図２Ｃは、ＰＡ－８２４原料のＨＰＬＣプロフィールを示す。 図３は、３７℃におけるＳＧＦ及びＦａＳＳＩＦ中のＡＳＤの動力学的溶解度の結果のヒストグラムを示す。 図４Ａは、ナノ噴霧乾燥によって調製されたＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図４Ｂは、ナノ噴霧乾燥によって調製されたＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図４Ｃは、周囲温度で１週間後のＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図４Ｄは、周囲温度で１週間後のＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＤＳＣを示す。 図４Ｅは、周囲温度で１週間後のＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図４Ｆは、周囲温度で１週間後のＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤのＤＳＣを示す。 図４Ｇは、３７℃におけるＦａＳＳＩＦ中のＳｏｌｕｐｌｕｓ及びＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤの動力学的溶解度結果のプロフィールを示す。 図５Ａは、ナノ噴霧乾燥によって調製された３０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＰＬＭを示す。 図５Ｂは、ナノ噴霧乾燥によって調製された３０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図５Ｃは、ナノ噴霧乾燥によって調製された４０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＰＬＭを示す。 図５Ｄは、ナノ噴霧乾燥によって調製された４０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図５Ｅは、ナノ噴霧乾燥によって調製された５０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＰＬＭを示す。 図５Ｆは、ナノ噴霧乾燥によって調製された５０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＸＲＰＤを示す。 図６Ａは、ナノ噴霧乾燥によって調製された３０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤスケールアップのＰＬＭを示す。 図６Ｂは、ナノ噴霧乾燥によって調製された３０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤスケールアップのＸＲＰＤを示す。 図７は、３７℃におけるＦａＳＳＩＦ中のＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤの動力学的溶解度結果のプロフィールを示す。 図８Ａは、ホットメルト押出によって調製されたＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤの外観を示す。 図８Ｂは、ホットメルト押出によって調製されたＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤの外観を示す。 図８Ｃは、篩い分けをしない場合のＨＭＥ ＡＳＤの動力学的溶解度を示す。 図８Ｄは、篩い分け後のＨＭＥ ＡＳＤの動力学的溶解度を示す。 図９は、ＨＭＥによって調製されたＰＡ－８２４ ＡＳＤのＨＰＬＣプロフィールを示す。 図１０は、ＨＭＥによって調製されたＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＰＬＭ結果を示す。 図１１は、ＨＭＥによって調製されたＨＰＭＣＡＳ ＡＳＤのＰＬＭ結果を示す。 図１２は、ＨＭＥ ＡＳＤとＳｏｌｕｐｌｕｓ及びＨＰＭＣ ＡＳＬＦとのＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図１３は、ＨＭＥによって調製されたＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのｍＤＳＣ結果を示す。 図１４は、ＨＭＥによって調製されたＨＰＭＣ ＡＳＬＦ ＡＳＤのｍＤＳＣ結果を示す。 図１５は、ＨＭＥによって調製されたＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤのＴＧＡ結果を示す。 図１６は、ＨＭＥによって調製されたＨＰＭＣ ＡＳＬＦ ＡＳＤのＴＧＡ結果を示す。 図１７は、凍結乾燥前のナノ懸濁液のＸＲＰＤ結果を示す。 図１８は、様々なストレス条件下で１０日後の凍結乾燥されたナノ懸濁粉末のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 図１９は、ＰＡ－８２４ ＡＰＩの特性解析を示す（Ａ）ＸＲＤ、（Ｂ）ＤＳＣサーモグラム。 図２０は、ＰＡ－８２４の波長スキャン（Ａ）とＰＡ－８２４標準曲線（Ｂ）を示す。 図２１は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）ポリマー対照（界面活性剤なし）中のＰＡ８２４のマイクロ蒸発分析を示す。 図２２は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及び様々な界面活性剤を含むリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中のＰＡ８２４のマイクロ蒸発分析を示す。 図２３は、界面活性剤対照（ポリマーなし）を含むリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中のＰＡ８２４のマイクロ蒸発分析を示す。 図２４は、２つのポリマーマトリックスを含むリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中のＰＡ８２４のマイクロ蒸発分析を示す。 図２５は、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、及びＳｏｌｕｐｌｕｓのＤＳＣサーモグラムを示す：（Ａ）ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ単独のＤＳＣサーモグラム、（Ｂ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４単独のＤＳＣサーモグラム、（Ｃ）Ｓｏｌｕｐｌｕｓ単独のＤＳＣサーモグラム。 図２６は、ＳＬＳ、ＴＰＧＳ、ポロキサマー４０７のＤＳＣサーモグラムを示す：（Ａ）ＳＬＳ単独のＤＳＣサーモグラム、（Ｂ）ＴＰＧＳ単独のＤＳＣサーモグラム、（Ｃ）ポロキサマー４０７単独のＤＳＣサーモグラム。 図２７は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（６０：１０）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（６０：１０）、及びＳｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（６０：１０）のＤＳＣサーモグラムを示す：（Ａ）Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（６０：１０）のＤＳＣサーモグラム、（Ｂ）Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（６０：１０）のＤＳＣサーモグラム、（Ｃ）Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（６０：１０）のＤＳＣサーモグラム。 図２８は、ＡＰＩとマトリックス１、２、及び３との物理的混合物のＤＳＣサーモグラムを示す：（Ａ）ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（３０：７０）のＤＳＣサーモグラム、（Ｂ）ＡＰＩ＋ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ（３０：７０）のＤＳＣサーモグラム、（Ｃ）ＡＰＩ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（３０：７０）のＤＳＣサーモグラム。 図２９は、ＡＰＩとマトリックス４、５、及び６の物理的混合物のＤＳＣサーモグラムを示す：（Ａ）ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（３０：６０：１０）のＤＳＣサーモグラム、（Ｂ）ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（３０：６０：１０）のＤＳＣサーモグラム、（Ｃ）ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（３０：６０：１０）のＤＳＣサーモグラム。 図３０は、ＳＤＤ試作品１～７のＸＲＤオーバーレイを示す。 図３１は、ＳＤＤ１のＸＲＤ及びＤＳＣを示す：（Ａ）ＸＲＤ及び（Ｂ）ＤＳＣ。 図３２は、ＳＤＤ２のＸＲＤ及びＤＳＣを示す：（Ａ）ＸＲＤ及び（Ｂ）ＤＳＣ。 図３３は、ＳＤＤ３のＸＲＤ及びＤＳＣを示す：（Ａ）ＸＲＤ及び（Ｂ）ＤＳＣ。 図３４は、ＳＤＤ２のＸＲＤ及びＤＳＣを示す：（Ａ）ＸＲＤ及び（Ｂ）ＤＳＣ。 図３５は、ＳＤＤ３のＸＲＤ及びＤＳＣを示す：（Ａ）ＸＲＤ及び（Ｂ）ＤＳＣ。 図３６は、雄サル（ｎ＝４）に４つの異なるカプセル製剤を３０ｍｇ／サルで経口投与した後のＰＡ－８２４の平均（±ＳＤ）血漿濃度を、線形－線形スケール（Ａ）及び対数－線形スケール（Ｂ）で示す。 図３７は、雄サルにカプセル中の粉砕錠剤（Ｃ１）を３０ｍｇ／サルで経口投与した後のＰＡ－８２４の個々の血漿濃度時間プロフィールを示す（Ａ：線形－線形プロット及びＢ：対数－線形スケール（Ｂ）で示す。プロット）。 図３８は、雄サルにカプセル中のＳＤＤ１（Ｃ２）を３０ｍｇ／サルで経口投与した後のＰＡ－８２４の個々の血漿濃度時間プロフィールを示す（Ａ：線形－線形プロット及びＢ：対数－線形プロット）。 図３９は、雄サルにカプセル中のＳＤＤ２（Ｃ３）を３０ｍｇ／サルで経口投与した後のＰＡ－８２４の個々の血漿濃度時間プロフィールを示す（Ａ：線形－線形プロット及びＢ：対数－線形プロット）。 図４０は、カプセル中のＳＤＤ３の経口投与後のＰＡ－８２４の個々の血漿濃度時間プロフィールを示す。 図４１は、１００μｇ／ｍＬの異なるグレードのＨＰＭＣＡＳの存在下の、ＰＢＳ（ｐＨ６．５）中の８０μｇ／ｍＬのＰＡ－８２４の誘導時間を示す。 図４２は、ＨＣｌ溶液（ｐＨ１．６）中で１時間（左）、ｐＨ６．５にシフトしてさらに１時間（右）インキュベートした後のＡＳＤのＰＬＭ画像を示す。 図４３は、ＨＣｌ溶液（ｐＨ１．６）中で１時間のインキュベーションの前及び後のＡＳＤのＰＸＲＤを示す。 図４４は、（Ａ）ＰＢＳ（ｐＨ６．５）、及び（Ｂ）ｐＨ１．６から６．５へのシフトにおける、異なるＨＰＭＣＡＳグレードの１０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図４５は、生体関連媒体（Ａ）ＦａＳＳＩＦ Ｖ１及び（Ｂ）ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１中の、異なるＨＰＭＣＡＳグレードの１０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図４６は、ＦａＳＳＩＦ Ｖ１中の異なるＨＰＭＣＡＳグレードの（Ａ）１０％薬物充填量及び（Ｂ）２０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図４７は、ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１中の異なるＨＰＭＣＡＳグレードの（Ａ）１０％薬物充填量及び（Ｂ）２０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図４８は、（Ａ）ＰＢＳ（ｐＨ６．５）、及び（Ｂ）ｐＨ１．６から６．５へのシフトにおける１０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図４９は、生体関連媒体（Ａ）ＦａＳＳＩＦ Ｖ１及び（Ｂ）ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１中の、１０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図５０は、ＦａＳＳＩＦ Ｖ１中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＦの（Ａ）１０％、（Ｂ）１５％、及び（Ｃ）２０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図５１は、ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＦの（Ａ）１０％、（Ｂ）１５％、及び（Ｃ）２０％の薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図５２は、生体関連媒体（Ａ）ＦａＳＳＩＦ Ｖ１及び（Ｂ）ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ塩の２０％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図５３は、生体関連媒体（Ａ）ＦａＳＳＩＦ Ｖ１及び（Ｂ）ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１中の塩として有望なＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＴＰＧＳの（１）２０％薬物充填量、（２）２５％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールを示す。 図５４は、ＦａＳＳＩＦ Ｖ１中の有望なＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ塩の（Ａ）２０％薬物充填量、（Ｂ）２５％薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールの比較を示す。 図５５は、ＦｅＳＳＩＦＶ２（ｐＨ５．８）中の有望なＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ塩の２０％及び２５％の薬物充填量を有するＰＴＭ ＡＳＤの溶解プロフィールの比較を示す。 図５６は、生体関連媒体中のＰＡ－８２４の２００ｍｇ参照錠剤の溶解プロフィールを示す。 図５７は、粉末、カプセル、及び錠剤中の、ロトバップ及び噴霧乾燥によって調製されたＡＳＤのＦａＳＳＩＦ中の溶解プロフィールを示す。 図５８は、ロトバップ及び噴霧乾燥によって調製された（Ａ）ＡＳＤのＦａＳＳＩＦ中の溶解プロフィールを示す。 図５９は、滑沢剤あり／なしのカプセルサイズ０のＰＴＭ－ＨＦ－トリスＡＳＤ（ロトバップ）の溶解を示す。 図６０は、（Ａ）２％アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）を含む、及び（Ｂ）アエロジルを含まない、カプセルサイズ０のＡＳＤの溶解を示す。 図６１は、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、及びＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ中の、（Ａ）参照ＰＡ－８２４の２００ｍｇ錠剤、（Ｂ）ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及び（Ｃ）ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ－トリス塩の２０％薬物充填量を有する調製された噴霧乾燥ＡＳＤ錠剤の溶解プロフィールを示す。 図６２は、界面活性剤０．５％ＣＴＡＢを含むＰＢＳ（ｐＨ６．５）中のＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ－トリス塩を含む、調製された噴霧乾燥ＡＳＤ錠剤の溶解を示す。 図６３は、（Ａ）ＦａＳＳＩＦ Ｖ１及び（Ｂ）ＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦ Ｖ１におけるＰＡ－８２４噴霧乾燥ＡＳＤの錠剤の溶解を示す。 図６４は、保存された噴霧乾燥ＡＳＤ粉末のＮＭＲデータを示す。 図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、図４Ｅ、図５Ｂ、図５Ｄ、図５Ｆ、図６Ｂ、図１２、図１７、図１８、図３１Ａ、図３２Ａ、図３３Ａ、図３４Ａ、及び図３５Ａにおいて、縦軸は強度を、ほとんどの場合カウントで示し、横軸は２シータ（°）を示す。
発明の詳細な説明
本発明の説明は、本発明を明確に理解するために、簡略化して関連する要素を示すが、明確にするために、典型的な医薬組成物に見られる他の多くの要素は省略されていることは理解されるべきである。当業者は、本発明を実施する際に他の要素及び／又は工程が望ましいか及び／又は必要であることを認識するであろう。しかしながら、そのような要素及び工程は当技術分野でよく知られており、これらは本発明のより良い理解を促進しないため、そのような要素及び工程についての説明はここでは提供されていない。本明細書の開示は、当業者に知られているそのような要素及び方法に対するすべてのそのような変形態様及び修正を対象とする。さらに、本明細書で特定され例示される実施態様は、例示のみを目的としており、本発明の説明において排他的又は限定することを意味するものではない。
本発明の特定の実施態様
本発明は一般に、非晶質形態のプレトマニドに関する。プレトマニド（ＰＡ－８２４）原料を入手し、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣ、ＨＰＬＣによって特性解析した。結果はＰＡ－８２４が結晶質であることを示した。ＤＳＣパターンは、開始温度１４９．７７℃（５６．９０Ｊ／ｇ）の単一の吸熱ピークを示した。ＴＧＡの結果は、３０℃から１２０℃までで０．０２７％の重量減少である１段階の重量減少を示した。ＰＡ－８２４原料の純度は９９．９２％であった。
過飽和溶解度実験では、２％ＤＭＳＯを含む絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）におけるＰＡ－８２４の平衡溶解度は５１．４０μｇ／ｍＬであり、ＰＡ－８２４の過飽和溶解度は５３．２７μｇ／ｍＬであった。
８つの非晶質固体分散物（「ＡＳＤ」）が溶媒蒸発法によって作成され、動力学的溶解度によって特性解析された。動力学的溶解度データから、ＡＰＩと比較して、擬似胃液（ＳＧＦ）中で１時間及びＦａＳＳＩＦ中で３時間で、ほぼすべてのＡＳＤで溶解度が向上することが認められた。Ｓｏｌｕｐｌｕｓを含むＡＳＤは、ＳＧＦ（４１．６０μｇ／ｍＬ）とＦａＳＳＩＦ（５２．０５μｇ／ｍＬ）の両方で最高濃度を示した。
ナノ噴霧乾燥によるＡＳＤの製造には、ＳｏｌｕｐｌｕｓとＨＰＭＣ－ＡＳＬＦがさらに選択された。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤとＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤは、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによってチェックされた。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤは非晶質であり、純度は９９．８２％であった。ＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ＡＳＤも非晶質であり、純度は９９．７９％であった。データから、ＦａＳＳＩＦ中で１時間（２３．９５μｇ／ｍＬ）及び３時間（２４．８９μｇ／ｍＬ）のＡＰＩと比較して、ＦａＳＳＩＦ中の両方のＡＳＤで溶解度が向上していた。Ｓｏｌｕｐｌｕｓを含むＡＳＤは、ＦａＳＳＩＦの濃度がより高くなった。
異なる薬物充填量のＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤをナノ噴霧乾燥によって調製し、評価した。動力学的溶解度の結果は、３０％ＡＰＩを含むＳｏｌｕｐｌｕｓ－ＡＳＤが、４０％ＡＰＩ又は５０％ＡＰＩを含むＳｏｌｕｐｌｕｓ－ＡＳＤと比較して、ＦａＳＳＩＦにおいてより高い濃度を示すことを示唆した。
３０％の薬物充填量を有するＡＳＤは、ナノ噴霧乾燥によりスケールアップに成功した。３０％の薬物充填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤは非晶質で、純度は９９．９２％であった。
ＡＳＤは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＨＰＭＣ－ＡＳＬＦを３：７（ｗ／ｗ）の比で使用して、ＨＭＥによって調製された。動力学的溶解度の結果は、ＦａＳＳＩＦ中の両方のＡＳＤの溶解度が向上していることを示した。
ナノ懸濁液は、ローラーミル及び遊星ボールミル（ＰＭ４００）によって、ビヒクル１（水中２％ＰＶＰ Ｋ１２及び０．０５％ツイーン８０（ｗ／ｖ））、ビヒクル２（水中２％ポロキサマー１８８及び０．０５％ツイーン８０（ｗ／ｖ））、ビヒクル３（水中０．５％ＨＰＭＣ Ｅ５及び０．０５％ツイーン８０（ｗ／ｖ））、及びビヒクル４（水中２％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及び０．０５％ツイーン８０（ｗ／ｖ））中で調製された。
プレトマニド又はその医薬的に許容し得る塩を含む非晶質固体分散物が提供される。この非晶質固体分散物は、医薬的に許容し得る賦形剤、又はポリマーを含んでもよい。
実施態様において、医薬的に許容し得る賦形剤又はポリマーは、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ヒプロメロース酢酸コハク酸、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、コポビドン、ポリビニルピロリドン、又はポビドン、ポロキサマー、又は塩基性メタクリレートコポリマーである。
本発明の非晶質形態は、結核の治療のための医薬製剤に使用することができる。本発明による医薬製剤は、１つ以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤、及び任意選択的に他の治療薬と一緒の本発明による組み合わせを含む。有効成分を含む医薬製剤は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば経口用途に使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳濁液、硬カプセル又は軟カプセル、シロップ、又はエリキシル剤を調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．））。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、抗酸化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ又はそれ以上の薬剤を含有して、口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤又は補助剤と混合された有効成分を含む錠剤は許容される。適切な賦形剤又は補助剤には、特に限定されるものではないが、例えば不活性希釈剤、可溶化剤、懸濁剤、補助剤、滑沢剤、甘味剤、香料又は香味物質、等張物質、コロイド分散剤及び界面活性剤（特に限定されるものではないが、ジミリストイルホスファチジルグリセリンなどの荷電リン脂質、アルギニン酸、アルギン酸塩、アカシア樹脂、１，３－ブチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、コロイド状二酸化ケイ素、セトステリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、カゼイン、ステアリン酸カルシウム、塩化セチルピリジン、セチルアルコール、コレステロール、炭酸カルシウム、ＣＲＯＤＥＳＴＡＳ Ｆ－１１０（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）（これは、ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸スクロースの混合物である）、粘土、カオリン及びベントナイト、セルロースの誘導体及びその塩、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルフタル酸メチルセルロース、非結晶セルロース、リン酸二カルシウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、デキストラン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、ＡＥＲＯＳＥＬ ＯＴ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ゼラチン、グリセロール、モノステアリン酸グリセロール、グルコース、Ｏｌｉｎ１０－Ｇ又は１０－ＧＲ界面活性剤（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ．）としても知られているｐ－イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）；グルカミド、例えばオクタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド、及びヘプタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、乳糖、レシチン（ホスファチド）、マルトシド、例えばｎ－ドデシル－β－Ｄ－マルトシド、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、油、例えば綿油、種子油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油；パラフィン、ジャガイモデンプン、ポリエチレングリコール（例えばＣＡＲＢＯＷＡＸ ３３５０、ＣＡＲＢＯＷＡＸ １４５０、及びＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４０（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えば、ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ １０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）， ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、リン酸塩、エチレンオキシドとホルムアルデヒドを含む４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノールポリマー（ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ、ＳＵＰＥＲＩＯＮＥ、及びＴＲＩＴＯＮととしても知られている）、ポロキサマー及びポラキサミン（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ Ｆ６８ＬＦ、Ｆ８７、Ｆ１０８及びＴＥＴＲＯＮＩＣ ９０８、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， Ｎ．Ｊ．から入手可能）、ピラノシド、例えばｎ－ヘキシル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－デシル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－オクチル－β－Ｄ－グルコピラノシド、四級アンモニウム化合物、シリカ、クエン酸ナトリウム、デンプン、ソルビトールエステル、炭酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（例えば、ＤＵＰＯＮＡＬ Ｐ， ＤｕＰｏｎｔ）、ステアリン酸、スクロース、タピオカデンプン、タルク、チオグルコシド、例えばｎ－ヘプチル－β－Ｄ－チオグルコシド、トラガカント、トリエタノールアミン、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ－２００（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；などが含まれる。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えばアルファ化デンプン、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水、若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
１つの実施態様において、治療有効量の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、マイコバクテリア感染症の治療方法が提供される。実施態様において、マイコバクテリウム感染症は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、又はマイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ）によって引き起こされる。実施態様において、患者は、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、前拡張薬耐性結核（前ＸＤＲ－ＴＢ）、又は拡張薬耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している。実施態様において、こうして患者は治療される。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法的目的語の１つ又はそれ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。
「被験体」はヒトであり、「被験体」と「患者」という用語は本明細書では互換的に使用される。
被験体に関して「治療する」という用語は、例えば、疾患又は障害の阻害、退行、又は停滞を誘導すること；又は障害を治癒、改善、又は少なくとも部分的に改善すること；又は、疾患又は障害の症状を緩和、軽減、抑制、阻害、重症度を軽減、除去若しくは実質的に除去、又は改善することを包含する。被験体における疾患の進行又は疾患の合併症の「阻害」は、被験体における疾患の進行及び／又は疾患の合併症を予防又は軽減することを意味する。
疾患又は障害に関連する「症状」には、疾患又は障害に関連するあらゆる臨床症状又は臨床検査症状が含まれ、被験体が感じたり観察したりできるものに限定されない。
「被験体に投与すること」又は「（ヒト）患者に投与すること」は、状態、例えば病理学的状態に関連する症状を緩和、治癒、又は軽減するために、被験体／患者に医薬品、薬剤、又は治療物を投与、調剤、又は適用することを意味する。投与は定期的な投与であってもよい。
本明細書で使用される「単位投与」、「単位用量」、及び「単位剤形」は、単一の薬物投与実体を意味する。
本明細書で使用される場合、物質、例えば薬物の量に言及するときの「有効な」、又は「治療上有効な」とは、所望の治療応答をもたらすのに十分な物質の量を指す。特定の実施態様において、有効量とは、所望の治療結果又は予防結果を達成するために必要な用量及び期間で有効な量を指す。本発明の化合物又は組成物（例えば、非晶質形態）の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する化合物又は組成物の能力などの要因に応じて変化し得る。治療有効量は、化合物又は組成物のあらゆる毒性又は有害な効果を、治療上有益な効果が上回る量を包含する。
本明細書で使用される場合、「非晶質」形態にある固体とは、非結晶状態にあることを意味する。非晶質固体は、一般に結晶のような短距離分子配列を有するが、結晶性固体に見られるような長距離の分子充填秩序は無い。非晶質分散液中の原薬などの固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡、粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、又は当業者に知られている他の標準的な技術によって決定することができる。
非晶質固体は、実質的に非晶質の固体状態の原薬を含有し、例えば、分散液中の原薬の少なくとも約５０％が非晶質形態であり、分散液中の原薬の少なくとも約６０％が非晶質形態であり、分散液中の原薬の少なくとも約７０％が非晶質形態であり、分散液中の原薬の少なくとも約８０％が非晶質形態であり、分散液中の原薬の９０％が非晶質形態であり、及び分散液中の原薬の少なくとも約９５％が非晶質形態である。
いくつかの実施態様において、プレトマニドの少なくとも約９０％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、又はさらに９９．９％、例えば９０％～９９．９％、９０％～９９．５％、９０％～９９％、９０％～９８％、９０％～９７％、９０％～９６％、９０％～９５％、９５％～９９．９％、９５％～９９．５％、９５％～９９％、９５％～９８％、９５％～９７％、及び９５％～９６％）は非晶質形態である。
ポロキサマー４０７はポリエチレン－ポリプロピレングリコールである。ポロキサマー４０７は、ポロキサマーとして知られる一般的なクラスのコポリマーの親水性非イオン性界面活性剤である。ポロキサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマーである。ポロキサマー４０７は、中央のポリプロピレングリコールの疎水性ブロックと、その両側に位置するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の２つの親水性ブロックからなるトリブロックコポリマーである。２つのＰＥＧブロックのおおよその長さは、最も一般的には１０１繰り返し単位であるが、プロピレングリコールブロックのおおよその長さは、最も一般的には５６繰り返し単位である。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ （ＥＵＤ ＥＰＯ） は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨが製造する塩基性メタクリレートコポリマーである。このアミノメタクリレートコポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、メチルメタクリレートを２：１：１の割合で重合させたコポリマーである。
Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。
ＨＰＭＣＡＳ ＬＦ又はＨＰＭＣ ＡＳＬＦは、ヒプロメロース酢酸コハク酸である。ヒプロメロース酢酸コハク酸は、酢酸と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのモノコハク酸エステルとの混合物である。本明細書において「ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸」ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳとも呼ばれ、ポリマーの分野ではＣＡＳ登録番号７１１３８－９７－１として一般に知られている。ＨＰＭＣＡＳには、次のような多くの化学的共通同義語がある：ヒプロメロース酢酸コハク酸；ＨＰＭＣ－ＡＳ；セルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテル、酢酸塩、ブタン二酸水素。製品の例には、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ ＡＱＯＡＴとも呼ばれるＨＰＭＣＡＳが含まれる。このポリマーは、平均粒子サイズ５ミクロン（リム）の微粒子グレード（ＬＦ、ＭＦ、ＨＦ）、又は平均粒子サイズ１ｍｍの粒状グレード（ＬＧ、ＭＧ、ＨＧ）で入手できる。特定の実施態様において、ポリマーは、約０．１～約１０ミクロンの範囲の平均直径を有する細かく分割された固体粒子の形態である。この例のＨＰＭＣＡＳは、化合物中の唯一の遊離カルボキシル基である４％以上かつ１８％以下のサクシノイル基を含有し、化合物中に存在するアセチル基を５％以上かつ１４％以下のアセチル基を含有すると定義される生成物である。サクシノイル及びアセチル置換の程度は、グレード（Ｌ、Ｍ、又はＨ）を定義し、アセチル含量が高くなるほどサクシノイル含量は低くなる。例えば、ＨＰＭＣＡＳには以下の成分を含み得る：
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４は、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、又はコポビドンである。コポビドンは、１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの質量比３：２のコポリマーである。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０は、ポリビニルピロリドン又はポビドンである。ポビドンはまた、本質的に直鎖状１－ビニル－２－ピロリジノン基からなる合成ポリマーとしても分類される。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム、並びに分散剤または滑沢剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物 （例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた、１種又はそれ以上の保存剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ－プロピル、又は１種又はそれ以上の着色剤、１種又はそれ以上の香味剤、及び１種又はそれ以上の甘味剤、例えばスクロース、スクラロース、又はサッカリンを含有してもよい。
油懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって製剤化することができる。経口懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含み得る。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物は酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ＢＨＴなどを添加することで保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末及び顆粒は、分散剤、又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種又はそれ以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、及び着色剤が存在してもよい。
本発明の別の実施態様によれば、分散錠剤の形態の医薬組成物が提供される。分散錠剤は、投与前に水に分散させて、均一な分散物を提供することを目的としている。分散錠剤は、１５～２５℃の水を使用すると、例えば３分以内に崩壊する。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン、又はリポソーム製剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然のゴム、例えばアカシアゴム及びトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及びこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含んでもよい。シロップやエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール、スクロースを用いて製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香料、又は着色剤を含有してもよい。
単位剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした徐放性製剤は、組成物全体の約５～約９５％（重量：重量）の範囲で変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合された約１～１０００ｍｇの活性物質を含み得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。上述したように、経口投与に適した本発明の製剤は、個別の単位、例えばそれぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤、又は錠剤として；粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁物として；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして、提供され得る。
本発明の組成物は、本明細書に記載されるように、安全かつ治療上有効な量でヒト又は他の哺乳動物に投与される。これらの安全で治療上有効な量は、治療される哺乳動物の種類と大きさ、及び望ましい治療結果に応じて変わる。「治療有効量」とは、例えば結核を治療するのに有効な量である。被験体に関して「治療する」という用語は、被験体の障害の少なくとも１つの症状を改良することを指す。治療することは、障害を治癒すること、改善すること、又は少なくとも部分的に改善することである。
本発明の成分を分解しない、経口投与に適した錠剤、カプレット、又は他の固体剤形を包装するための当業者に公知の様々な方法のいずれも、包装での使用に適している。組み合わせはガラス瓶やプラスチック瓶に詰めることができる。経口投与に適した錠剤、カプレット、又は他の固体剤形は、任意選択的に乾燥剤、例えばシリカゲルを含む様々な包装材料に包装及び収容され得る。包装は、単位用量のブリスター包装の形態であってもよい。例えば、パッケージには、テノホビルＤＦの１つのブリスタートレイと、エムトリシタビンの丸薬、錠剤、カプレット、又はカプセルの別のブリスタートレイが含まれる場合がある。患者は、１つのトレイから１回分の用量の例えば丸薬を、別のトレイから１回分の用量を服用するであろう。あるいはパッケージには、単一の丸薬、錠剤、カプレット、又はカプセルに入ったテノホビルＤＦとエムトリシタビンの共製剤化組み合わせのブリスタートレイが含まれていてもよい。他の組み合わせ及びそのパッケージングと同様に、本発明の組み合わせには、テノホビルＤＦ及びＦＴＣの生理機能的誘導体が含まれる。
包装材料はまた、その上に、医薬組成物に関連するラベル及び情報が印刷されていてもよい。さらに製品には、製品情報を含む、小冊子、報告書、通知、パンフレット、又はちらしが含まれる場合がある。この形式の医薬品情報は、製薬業界では「添付文書」と呼ばれる。添付文書は、医薬製品に添付又は同梱される場合がある。添付文書及び製品のラベルは、医薬組成物に関する情報を提供する。この情報とラベルは、医療専門家や患者に利用されるさまざまな形式の情報を提供し、組成物、その投与量、及び米国食品医薬品局などの規制当局が要求するその他のさまざまなパラメーターを説明する。
以下の実施例は、本発明の範囲内の特定の実施態様をさらに説明し証明する。技術と製剤化は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．） に見いだされる。本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらは、本開示に記載される特定の方法の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。本実施例は特定の実施態様を説明するために提供されるものであり、それによって本開示の範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。さらに、本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る他の様々な実施態様、修正、及びそれらの均等物が使用される場合もあることも理解されるべきである。
実施例１
原材料の特性解析
出発物質：白色粉末としてのＰＡ－８２４（プレトマニド）。その他の試薬及び賦形剤は次のとおりである：（名前、グレード、メーカー）水、精製、ＷｕＸｉ；ＤＭＳＯ、ＨＰＬＣ、ＳＩＧＭＡ， ＳＧＦ （ｐＨ １．８）， 該当なし， ＷｕＸｉ；ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦ／ＦａＳＳＧＦ生体関連粉末， 該当なし， 生体関連；ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５１）、該当なし， ＷｕＸｉ；アセトニトリル， ＨＰＬＣ， Ｍｅｒｃｋ；ＴＦＡ， ＨＰＬＣ， Ｍｅｒｃｋ；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０ （ＰＶＰ Ｋ３０）、該当なし， ＢＡＳＦ；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（ＰＶＰ ＶＡ６４）、該当なし， ＢＡＳＦ；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ， 該当なし， ＢＡＳＦ；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５）、該当なし， ＢＡＳＦ；ＨＰＭＣＡＳ（ＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ）、該当なし， Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ又はＨＰＭＣＡＳ （ＬＦ）， 該当なし， Ａｓｈｌａｎｄ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ＰＯ， 該当なし， Ｅｖｏｎｉｋ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００， 該当なし， Ｅｖｏｎｉｋ；ポリエチレングリコール８０００， 該当なし， Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １２（ＰＶＰ Ｋ１２）、該当なし， ＢＡＳＦ；ツイーン８０， 該当なし， Ｆｌｕｋａ；ポロキサマー１８８、該当なし， ＢＡＳＦ。
試験媒体の調製
標準緩衝液は、適宜組み合わせて調製することができる。詳細を表１に示す。
物理的及び化学的特性解析
化合物の原料は、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ／ＤＳＣによって特性解析された。結果をそれぞれ図１、２Ａ、及び２Ｂに示す。ＰＡ－８２４は白色の粉末であり、偏光顕微鏡下で複屈折を示し（図１）、ＸＲＰＤでは結晶性である（図２Ａ）。ＤＳＣパターン（図２Ｂ）は、開始温度１４９．７７℃の吸熱ピーク（５６．９０Ｊ／ｇ）を示した。ＴＧＡの結果（図２Ｂ）は、３０℃から１２０℃まで０．０２７％の重量損失である１段階の重量損失を示した。
純度試験
約２ｍｇの化合物を正確に秤量してガラスバイアルに入れ、希釈液（ＡＣＮ／水、５０／５０）を加え、２分間超音波処理して目標濃度０．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。溶液を室温に平衡化し、次にＨＰＬＣによって分析した。結果に基づくと、受け取ったＰＡ－８２４原料の純度は９９．９２％であった。典型的なＨＰＬＣプロフィールを図２Ｃに示す。
過飽和溶解度測定
約５ｍｇのＰＡ－８２４をガラスバイアルに秤量し、２％ＤＭＳＯを含む一定量のＦａＳＳＩＦを加えて目標濃度５ｍｇ／ｍＬとし、次に２５℃、７００ｒｐｍで１８時間撹拌し、次に１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をＨＰＬＣで分析した。２％ＤＭＳＯを含むＦａＳＳＩＦ中のＰＡ－８２４の平衡溶解度は５１．４０μｇ／ｍＬであった。
約１００ｍｇのＰＡ－８２４をガラスバイアルに秤量し、続いてＤＭＳＯを加えて目標濃度５０ｍｇ／ｍＬを得て、超音波処理して透明な溶液を得た後、溶液をＤＭＳＯで８つの異なる濃度に希釈してストック溶液とした。次に２０μＬの各ＤＭＳＯストック溶液を１：４９でＦａＳＳＩＦに添加して、最終ＤＭＳＯ濃度を２％ｖ／ｖにした。試料を室温で１６分間撹拌し、遠心分離し、上清をＨＰＬＣで分析した。表２は、ＰＡ－８２４の過飽和溶解度が５３．２７μｇ／ｍＬであることを示す。
実施例１、パートＡ
真空乾燥による非晶質固体分散物の調製と評価
真空乾燥によるＡＳＤの調製
ＡＳＤを作製するために、８つのポリマー、すなわちＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ ＶＡ６４、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＨＰＭＣＥ５、ＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ、ＥＵＤ ＥＰＯ、ＥＵＤ Ｌ１００、及びＰＥＧ８０００が選択された。ＡＳＤを調製するために、ＡＰＩとポリマーの比率は１：４（ｗ／ｗ）が使用された。ＡＳＤを作製するために、約２０ｍｇの化合物と８０ｍｇの対応するポリマーを４０ｍＬバイアルに秤量し、２ｍＬの溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１ｖ／ｖ）を加えて溶解し、溶液を真空下で３５℃で一晩蒸発させると、得られた固体はＡＳＤであった。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ（ＥＵＤ ＥＰＯ）は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨによって製造された塩基性メタクリレートコポリマーである。このアミノメタクリレートコポリマーは、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメチルメタクリレートを２：１：１の割合で重合させたコポリマーである。
生体関連媒体におけるＡＳＤの動力学的溶解度試験
１０ｍＬのＳＧＦを、上記のように真空乾燥して調製した各ＡＳＤを含む８つのバイアルに加え、次に懸濁液をサーモミキサーを使用して３７℃、１００ｒｐｍで振盪し、１時間後に３００μＬの懸濁液を取り出し、ｐＨ値を記録した。その後、１０ｍＬのＦａＳＳＩＦをＳＧＦ含有懸濁液に添加し、１時間後及び３時間後に３００μＬの懸濁液を取り出し、３時間後のｐＨ値も記録した。懸濁液試料を９６ウェルプレート内で３０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。上清を希釈液（ＡＣＮ／水、５０／５０）で希釈し、ＨＰＬＣで分析した。表３は、ＳＧＦ及びＦａＳＳＩＦ中の８つのＡＳＤの動力学的溶解度の結果を示す。図３は動力学的溶解度データのヒストグラムを示す。データから、１時間後のＳＧＦ中及び３時間後のＦａＳＳＩＦ中のほぼすべてのＡＳＤが、ＡＰＩと比較して、溶解度が改善されたことがわかった。Ｓｏｌｕｐｌｕｓを使用したＡＳＤは、ＳＧＦ（４１．６０μｇ／ｍＬ）とＦａＳＳＩＦ（５２．０５μｇ／ｍＬ）の両方で最高濃度を示した。
実施例１、パートＢ
ナノ噴霧乾燥による非晶質固体分散物の調製と評価
ＡＳＤを作製するために、ＳｏｌｕｐｌｕｓとＨＰＭＣ－ＡＳＬＦがさらに選択された。ＡＳＤの調製のために、ＡＰＩとポリマーの比率は１：４（ｗ／ｗ）が使用された。ＡＳＤを作製するために、約２００ｍｇの化合物と８００ｍｇの対応するポリマーを秤量し、総固体濃度がそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬ及び５ｍｇ／ｍＬになるようにアセトン（Ｓｏｌｕｐｌｕｓの場合）又はメタノール（ＨＰＭＣ－ＡＳＬＦの場合）に溶解した。次にナノ噴霧乾燥により溶媒を除去した。生成物を採取し、３５℃の真空乾燥オーブンに一晩保存した。ＡＳＤは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＨＰＬＣによって特性解析された（表４及び５）。
生体関連媒体中のＡＳＤの動力学的溶解度試験
ナノ噴霧乾燥によって前に調製した各ＡＳＤを含む８つのバイアルに、それぞれ１０ｍＬのＦＡＳＳＩＦを添加し、次に懸濁液をサーモミキサーを使用して３７℃、１００ｒｐｍで振盪し、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、及び１８０分の時点で３００μＬの懸濁液を取り出した。懸濁液の試料を９６ウェルプレート内で３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を希釈液（ＡＣＮ／水、５０／５０）で希釈し、ＨＰＬＣで分析した。表６は、ＦａＳＳＩＦ中のＡＳＤの動力学的溶解度の結果である。
図４Ｇは、動力学的溶解度データのプロフィールを示す。データから、ＦａＳＳＩＦ中のＡＰＩの溶解度と比較して、ＦａＳＳＩＦ中の両方のＡＳＤの溶解度が向上していることが分かった。Ｓｏｌｕｐｌｕｓを使用したＡＳＤは、ＦａＳＳＩＦ中でより高い濃度を示した。
実施例１、パートＣ
ナノ噴霧乾燥による異なる薬物装填量を有するＳｏｌｕｐｌｕｓＡＳＤの調製と評価
表７に示すＡＰＩとＳｏｌｕｐｌｕｓとの比率をＡＳＤの調製に使用した。ＡＳＤを作製するために、一定量の化合物とＳｏｌｕｐｌｕｓを秤量し、全固体濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトンに溶解した。次に表４に示すパラメータを使用してナノ噴霧乾燥によって溶媒を除去した。生成物を採取し、３０℃の真空乾燥オーブン中に一晩保存した。ＡＳＤは、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、及びＨＰＬＣによって特性解析された。
生体関連媒体中のＳｏｌｕｐｌｕｓ ＡＳＤの動力学的溶解度
ナノ噴霧乾燥で調製した各ＡＳＤ（５ｍｇのＡＰＩに相当）を含む３つのバイアルに、それぞれ１０ｍＬのＦａＳＳＩＦを加え、次に懸濁液をサーモミキサーを使用して、３７℃、１００ｒｐｍで振盪し、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、及び１８０分の時点で３００μＬの懸濁液を取り出した。懸濁液の試料を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を希釈液（ＡＣＮ／水、７５／２５）で希釈し、ＨＰＬＣで分析した。表８は、ＦａＳＳＩＦ中のＡＳＤの動力学的溶解度の結果を示す。
図７は、動力学的溶解度データのプロフィールを示す。データから、３０％のＡＰＩと７０％のＳｏｌｕｐｌｕｓを含むＡＳＤが、ＦａＳＳＩＦ中で最も高い濃度を示すことが分かった。
実施例１、パートＤ
ナノ噴霧乾燥によるＡＳＤのスケールアップ
スケールアップのために、３０％のＡＰＩ及び７０％のＳｏｌｕｐｌｕｓを含むＡＳＤがさらに選択された。ＡＳＤを作製するために、３ｇの化合物と７ｇのＳｏｌｕｐｌｕｓを秤量し、全固体濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるようにアセトンに溶解した。次にナノ噴霧乾燥により溶媒を除去した。生成物を採取し、真空乾燥オーブンで３０℃で一晩保存した。ＡＳＤは、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、及びＨＰＬＣによって特性解析された。
データ（表９）から、スケールアップされた３０％の薬物充填量を有するＡＳＤの特性解析は、前に調製した３０％の薬物充填量を有するＡＳＤと同様であった。
ＰＡ－８２４ ＡＳＤのカプセル充填
３５個のカプセル（サイズ「０」、スウェーデンオレンジ）のそれぞれに、約１００ｍｇ（±７％）のＰＡ－８２４ ＡＳＤを充填した。ＤＴ試験には３つのカプセルを選択した。さらに、３つのカプセル（サイズ「０」、白色）に、ＤＴ試験の対照として、それぞれ約１００ｍｇ（±７％）のＰＡ－８２４ ＡＳＤを充填した。３つのカプセル（サイズ「０」、白色）に、それぞれ約１００ｍｇ（±７％）のＰＡ－８２４ ＡＳＤと、ＤＴ試験の対照として約３０ｍｇのＭＣＣを充填した。
ＰＡ－８２４粉砕錠剤のカプセル充填
まずＰＡ－８２４錠剤を粉砕し、次に１８メッシュを通過させて白色粉末を得た。３５個のカプセル（サイズ「２」）のそれぞれに、約１２０ｍｇ（±７％）の白色粉末を充填した。ＤＴ試験には３つのカプセルを選択した。次に上記カプセル（サイズ「２」）を同じ粉末を含むカプセル（サイズ「０」）に置き換えた。崩壊（ＤＴ）試験のために３つのカプセルを選択した。
ＤＴ試験の結果を表１０に示す。
ＡＳＤとＭＣＣとを又は粉砕錠剤を充填したサイズ０の白色カプセルを、最終生成物として選択した。３０単位の各カプセルをＨＤＰＥ瓶に充填した。
実施例１、パートＥ
ホットメルト押出（ＨＭＥ）によるＡＳＤの調製
ＡＳＤを作製するために、ＳｏｌｕｐｌｕｓとＨＰＭＣ－ＡＳＬＦとを選択した。ＡＳＤの調製のために、ＡＰＩ対ポリマー比３：７（ｗ／ｗ）を使用した。ＡＳＤを作製するために、約１．２ｇの化合物と２．８ｇの対応するポリマーとを秤量し、ボルテックスミキサーで混合した。次に、混合物をＰｈａｒｍａ Ｍｉｎｉ ＨＭＥに加えた。装置を１７０℃に予熱し、スクリュー速度を１００ｒｐｍに設定した。最終的に、２．４ｇ（ＰＡ－８２４：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ ３：７）のＨＭＥ ＡＳＤ及び２．６ｇ（ＰＡ－８２４：ＨＰＭＣ－ＡＳＬＦ ３：７）のＨＭＥ ＡＳＤが得られた。ＡＳＤ生成物はグラインダーで粉砕された。ＡＳＤは、外観、ＰＬＭ、ｍＤＳＣ、ＴＧＡ、ＸＲＰＤ、及びＨＰＬＣによって特性解析された（表１１及び１２）。
ＦａＳＳＩＦ中のＨ ＡＳＤの動力学的溶解度試験
ホットメルト押出によって調製された各ＡＳＤ（５ｍｇのＡＰＩに相当）を含む４つのバイアルに１０ｍＬのＦａＳＳＩＦをそれぞれ添加し、次に懸濁液をサーモミキサーを使用して３７℃、１００ｒｐｍで振盪し、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、及び１８０分の時点で３００μＬの懸濁液を取り出した。懸濁液の試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を希釈液（ＡＣＮ／水、５０／５０）で希釈し、ＵＰＬＣで分析した。表１３は、ＦａＳＳＩＦ中のＡＳＤの動力学的溶解度の結果を示す。データから、ＨＭＥがＦａＳＳＩＦ中のＰＡ－８２４の溶解度を向上させ得ることが分かった。
ふるいにかけない場合のＨＭＥ ＡＳＤの動力学的溶解度を図８Ｃに示す。粉砕したＡＳＤ生成物を６０メッシュの篩にかけ、篩にかけたＡＳＤ生成物を用いて動力学的溶解度試験も実施した（表１４）。篩い分け後のＨＭＥ ＡＳＤの動力学的溶解度を図８Ｄに示す。
ＨＭＥによるＡＳＤの安定性試験
約１０ｍｇのＡＳＤを３つのバイアルに秤量し、４℃（ほぼ）、２５℃／６０％ＲＨ（ほぼ）、４０℃／７５％ＲＨ（ほぼ）のオーブンに入れ、１週間後、試料をＵＰＬＣで試験して純度をチェックした（表１５）。
実施例１、パートＦ
ナノ懸濁によるＡＳＤの調製
ナノ懸濁によるＰＡ－８２４ ＡＳＤの調製に使用したビヒクル１～４を表１６に示す。
ビヒクル１の調製：
約０．０５ｇのツイーン８０及び２ｇのＰＶＰ Ｋ１２を１００ｍＬのメスフラスコに秤量し、約９０ｍＬの精製水を加えて溶解した。粉末を完全に溶解するまで一晩撹拌した。室温で精製水を用いて容量を１００ｍＬにメスアップした。
ビヒクルの準備２：
約０．０５ｇのツイーン８０及び２ｇのポロキサマー１８８を１００ｍＬのメスフラスコに秤量し、約９０ｍＬの精製水を加えて溶解した。粉末を完全に溶解するまで一晩撹拌した。室温で精製水を用いて容量を１００ｍＬにメスアップした。
ビヒクル３の調製：
約０．０５ｇのツイーン８０及び０．５ｇのＨＰＭＣ Ｅ５を１００ｍＬのメスフラスコに秤量し、約９０ｍＬの精製水を加えて溶解した。粉末を完全に溶解するまで一晩撹拌した。室温で精製水を用いて容量を１００ｍＬにメスアップした。
ビヒクル４の調製：
約０．０５ｇのツイーン８０と２ｇのＳｏｌｕｐｌｕｓを１００ｍＬのメスフラスコに秤量し、約９０ｍＬの精製水を加えて溶解した。粉末を完全に溶解するまで一晩撹拌した。室温で精製水を用いて容量を１００ｍＬにメスアップした。
注：上記の手順で示されている試薬の重量は、ＵＳＰ又はその他の文献からの標準的な方法を示す。実際の計量データは、妥当な範囲内で異なる場合がある。
遊星ボールミルを用いたナノ懸濁によるＡＳＤの調製
一定量の化合物を４つの１２ｍＬステンレス鋼ジャーに秤量し、次に粉砕ビーズと各ビヒクルを（１：４）加えた。各懸濁液を遊星ボールミルで７時間粉砕した。懸濁液の粒子サイズは、ゼータ電位及び粒子サイザー（ＺＰＰＳ）を使用して記録された（表１７）。
実施例１、パートＧ
ローラーミルを使用したナノ懸濁によるＡＳＤの調製
一定量の化合物を４つの小さな２０ｍＬプラスチック瓶に秤量し、次に粉砕ビーズと１つのビヒクル（１：４）を各瓶に加えた。各懸濁液をローラーミルで６日間粉砕した。懸濁液の粒子サイズ分布は、ＺＰＰＳによって記録された（表１８）。
遊星ミルとローラーミルの両方を使用したビヒクル３（水中０．５％のＨＰＭＣ Ｅ５及び０．０５％のツイーン８０）中のナノ懸濁液は最も小さい粒子サイズ分布を有していたため、このビヒクル中で調製されたナノ懸濁液は、凍結乾燥の前にＸＲＰＤによって特性解析された（図１７）。
実施例１、パートＨ
ナノ懸濁液の凍結乾燥と評価
ローラーミル及び遊星ボールミルを使用してビヒクル３（ＨＰＭＣ Ｅ５）で調製した各ナノ懸濁液約２ｍＬを、２つの凍結乾燥バイアルに加えた。それぞれ２ｍＬを有する２つのバイアルを凍結乾燥機に入れ、各ナノ懸濁液を含むバイアルの１つに温度プローブを挿入した。凍結乾燥試料を、ＨＰＬＣにより薬物充填量について分析した（表１９）。各凍結乾燥試料約３ｍｇをバイアルに秤量し、次に１ｍＬの水を加え、分散性を観察し、粒子サイズ分布分析装置で試験した（表１９）。凍結乾燥生成物は良好な再分散性を示す。
ＦａＳＳＩＦ中で凍結乾燥後のナノ懸濁液の動力学的溶解度試験
凍結乾燥後、２バッチのナノ懸濁液を含む２つのバイアルに１０ｍＬのＦａＳＳＩＦを加え（２ｍｇのＡＰＩに相当）、次に、サーモミキサーを使用して３７℃、１００ｒｐｍで懸濁液を振盪し、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、及び１８０分後に、３００μＬの懸濁液を取り出した。懸濁液の試料を１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を希釈液（ＡＣＮ／水、５０／５０）で希釈し、ＵＰＬＣで分析した。表２０は、ＦａＳＳＩＦ中での凍結乾燥後のナノ懸濁液の動力学的溶解度の結果を示す。データから、Ｎａｎｏ懸濁液はＦａＳＳＩＦ中のＰＡ－８２４の溶解度を改善できないことが分かった。
凍結乾燥後のナノ懸濁液の安定性試験
１． 凍結乾燥後の約１０ｍｇの２バッチのナノ懸濁液を２つのバイアルに秤量し、４℃冷蔵庫（開放）に入れ、１０日後に試料をＸＲＰＤ、純度、及び粒子サイズによって試験した。
２． 凍結乾燥後の約１０ｍｇの２バッチのナノ懸濁液を２つのバイアルに秤量し、２５℃／６０％ＲＨ（開放）に入れ、１０日後に試料をＸＲＰＤ、純度、粒子サイズによって試験した。
３． 凍結乾燥後の約１０ｍｇの２バッチのナノ懸濁液を２つのバイアルに秤量し、４０℃／７５％ＲＨ（開放）に入れ、１０日後に試料をＸＲＰＤ、純度、粒子サイズによって試験した。
安定性試料の外観及び純度データを表２１に示し、粒子サイズデータを表２２に示す。安定性試料のＸＲＰＤ結果を図１８に示す。
実施例２
非晶質固体分散物マトリックス試験
ＰＡ－８２４用標準溶液の調製
マイクロ蒸発分散試料から再溶解したＰＡ－８２４を推定するために、ＵＶ分光測光アッセイが開発された。ＰＡ－８２４の標準溶液は、標準曲線を作成する目的で調製された。２５０μｇ／ｍＬの薬物溶液をメタノール中で調製した。このストック溶液から、１：２の連続希釈を使用して、濃度３．９０６２５～６２．５μｇ／ｍＬを有する５つの標準物質を調製した。
マイクロ蒸発試験
さまざまな分散物製剤が試験された。ＡＰＩと候補ポリマー溶液の組み合わせは、微量遠心分離管で調製される。溶媒は真空濃縮器中で試料から乾燥される。乾燥試料をリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で復元し、４、１０、３０、及び６０分の時間間隔で混合される。ＡＰＩの再溶解挙動はＵＶ分光法で測定され、ポリマーマトリックスの性能が決定される。スクリーニングされたポリマーマトリックスと組成を表２３に示す。
ＡＰＩ、ポリマー、界面活性剤の２成分又は３成分の組み合わせ試料の調製用に、以下の溶液を調製した。
１． １００ｍｇのＡＰＩを１００ｍＬメスフラスコに秤量して、１ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ溶液を調製した。１００ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
２． ２００ｍｇをシンチレーションバイアルに秤量して、２０ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳ－Ｌ溶液を調製した。１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
３． ２００ｍｇをシンチレーションバイアルに秤量して、２０ｍｇ／ｍＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ Ｖ６４溶液を調製した。１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
４． ２００ｍｇをシンチレーションバイアルに秤量して、２０ｍｇ／ｍＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液を調製した。１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
５． １００ｍｇをシンチレーションバイアルに秤量して、１０ｍｇ／ｍＬのＤ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）溶液を調製した。１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
６． １００ｍｇをシンチレーションバイアルに秤量して、１０ｍｇ／ｍＬのポロキサマー４０７溶液を調製した。１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
７． １００ｍｇをシンチレーションバイアルに秤量して、１０ｍｇ／ｍＬのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液を調製した。１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
８． ９９．６ｍｇのＳＬＳをシンチレーションバイアルに秤量して、ＳＬＳ溶液－１０ｍｇ／ｍＬ（ＥｔＯＨ中）を調製した。１０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
９． ９９．６ｍｇのＳＬＳをシンチレーションバイアルに秤量して、ＳＬＳ溶液－５ｍｇ／ｍＬ（ＥｔＯＨ中）を調製した。２０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。超音波処理して溶解した。
マイクロ蒸発スクリーニング試験のための試料調製
１．５ｍＬ遠心分離管で、次の各時点で個々の試料を調製した：４分、１０分、３０分、６０分。対照として、ＡＰＩ単独試料を公称濃度１０００μｇ／ｍＬで調製した。ＡＰＩを含まないマトリックス試料をブランクとして調製した。ＡＰＩ＋マトリックス試料は、各時点で二重で、表２３の配合組成に従って調製された。マイクロ蒸発スクリーニング試験は４つの異なる部分で実行された；試験の各部分について、それぞれの試料の調製と各チューブに添加される各マトリックス成分の量を以下に示す。
パートＩ：比較のための実験
・ ＰＡ－８２４ ＡＰＩ単独対照：１０００μＬのＡＰＩ溶液
・ マトリックス１ブランク：１６６．６μＬのＨＰＭＣＡＳ－Ｌ溶液
・ マトリックス２ブランク：１６６．６μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ マトリックス３ブランク：１６６．６μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス１：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋１６６．６μＬのＨＰＭＣＡＳ－Ｌ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス２：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋１６６．６μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス３：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋１６６．６μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液
パートＩＩ：界面活性剤を含むポリマーマトリックス
・ ＰＡ－８２４ ＡＰＩ単独対照：１０００μＬのＡＰＩ溶液
・ マトリックス４ブランク：１００μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液＋３３μＬのＴＰＧＳ溶液
・ マトリックス５ブランク：１００μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液＋３３μＬのポロキサマー４０７溶液
・ マトリックス６ブランク：１００μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液＋３３μＬのＳＬＳ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス４：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋１００μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液＋３３μＬのＴＰＧＳ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス５：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋１００μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液＋３３μＬのポロキサマー４０７溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス６：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋１００μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液＋３３μＬのＳＬＳ溶液
パートＩＩＩ：界面活性剤対照
・ ＰＡ－８２４ ＡＰＩ単独対照：１０００μＬのＡＰＩ溶液
・ マトリックス４ブランク中の界面活性剤：３３μＬのＴＰＧＳ
・ マトリックス５ブランク中の界面活性剤：３３μＬのポロキサマー４０７溶液
・ マトリックス６ブランク中の界面活性剤：６６μＬのＳＬＳ溶液
・ マトリックス４中のＡＰＩ＋界面活性剤：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋３３μＬのＴＰＧＳ溶液
・ マトリックス５中のＡＰＩ＋界面活性剤：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋３３μＬのポロキサマー４０７溶液
・ マトリックス６中のＡＰＩ＋界面活性剤：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋６６μＬのＳＬＳ溶液
パートＩＶ：２つのポリマーマトリックス
・ ＰＡ－８２４ ＡＰＩ単独対照：１０００μＬのＡＰＩ溶液
・ マトリックス７ブランク：９３μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液＋２３μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ マトリックス８ブランク：２３μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液＋９３μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ マトリックス９ブランク：５８μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液＋５８μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス７：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋９３μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液＋２３μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス８：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋２３μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液＋９３μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液
・ ＡＰＩ＋マトリックス９：１０００μＬのＡＰＩ溶液＋５８μＬのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４溶液＋５８μＬのＳｏｌｕｐｌｕｓ溶液。
マイクロ蒸発スクリーニング研究のための再構成とＵＶ分析
すべての遠心分離管を、手動モード、ＲＣオンで、３７℃で４５分～１時間真空濃縮器に入れた。すべての溶媒が蒸発したら、１ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を各チューブに加えた。すべてのチューブを破砕機上に４分間、１０分間、３０分間、及び６０分間入れた。破砕機上で各時点が完了した後、チューブを微量遠心機に１５０００ｒｐｍで４分間入れた。各チューブから上清を取り出した。上清のアリコートをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で１：１０に希釈し、９６ウェルプレートの個々のウェルに加えた。９６ウェルプレートをＵＶプレートリーダーでＡＰＩラムダ最大値：３２０ｎｍで分析した。
ＡＰＩとポリマーマトリックスの物理的混合物のＤＳＣ試験
ＡＰＩとポリマー及びポリマー－界面活性剤の組み合わせ物との物理的混合物をＤＳＣにロードし、マトリックスとの混和性を評価した。物理的混合物を、３～１０ｍｇの試料とともにＤＳＣパンにロードした。ＡＰＩ、ポリマー、界面活性剤の物理的混合物には、加熱－冷却－加熱サイクルが使用された。
ＡＰＩとポリマーマトリックスの物理的混合物のＤＳＣスクリーニングのための試料調製
ＡＰＩと表２３に挙げたマトリックスの一部との物理的混合物を秤量して１．５ｍＬ微量遠心管に入れた。各マトリックス成分のブランク対照も秤量して１．５ｍＬ遠心分離管に入れた。各チューブを１０秒間ボルテックス混合した。ＴＰＧＳを含む試料の場合、まず、ＴＰＧＳはワックス状の粘稠度のため、最初に乳鉢と乳棒でＳｏｌｕｐｌｕｓと混合された。次に試料をボルテクサーで１０秒間ボルテックス混合した。各チューブに秤量したＡＰＩ及びマトリックス成分の量を以下に示す。
対照マトリックス：
・ マトリックス１ ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（３０：７０）：３０．０８４ｍｇのＡＰＩ＋７０．０９４ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ
・ マトリックス２：ＡＰＩ＋ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ（３０：７０）：３０．１０６ｍｇのＡＰＩ＋７０．０７４ｍｇのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ
・ マトリックス３：ＡＰＩ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（３０：７０）：３０．０９７ｍｇのＡＰＩ＋７０．０２８ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４
界面活性剤を含むポリマーマトリックス：
・ マトリックス４ ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（３０：６０：１０）：３０．０４３ｍｇのＡＰＩ＋６０．０８５ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ＋１０．５５９ｍｇのＴＰＧＳ
・ マトリックス５ ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（３０：６０：１０）：３０．０５４ｍｇのＡＰＩ＋６０．０９０ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ＋１０．０５７ｍｇのポロキサマー４０７
・ マトリックス ６ ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（３０：６０：１０）：３０．０６７ｍｇのＡＰＩ＋６０．０６５ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ＋１０．０６５ｍｇのＳＬＳ
ブランク対照：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ単独。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４単独。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ単独。ＳＬＳ単独。ＴＰＧＳ単独。ポロキサマー４０７単独。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（６０：１０）：５９．９５７ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ＋１０．０２３ｍｇのＴＰＧＳ。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（６０：１０）：６０．１２４ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ＋１０．０８９ｍｇのポロキサマー４０７。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（６０：１０）：６０．０７１ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ＋１０．０６１ｍｇのＳＬＳ。
結果・考察
ＰＡ－８２４の混和性モデリングと特性解析
ＡＰＩとポリマーの混和性の理論的評価
ポリマーマトリックスの選択は、ＡＰＩとポリマーの最大混和性によって決まる。ポリマーの選択は、ＡＰＩとポリマーのＨＳＰ（ハンセン溶解度パラメータ）の差の値に基づいて行うことができることが提唱されており、ここで、値は２．０ＭＰａ０．５未満の値が好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｌ１００－５５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、及びＳｏｌｕｐｌｕｓのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４との組み合わせは、この基準に基づいてＡＰＩとの互換性が調査される。
ＡＰＩの特性解析
ＰＡ－８２４ ＡＰＩのＤＳＣ及びＸＲＤの結果は図１９（Ａ及びＢ）に示される。ＰＡ－８２４ ＡＰＩのＤＳＣサーモグラムは２つの吸熱事象を示す。最初の吸熱事象は約１０５℃で、２番目の吸熱事象は約１５１℃である。１０５℃付近の最初の吸熱事象は、ＡＰＩの形態Ｉから形態ＩＩへの固体－固体転移に対応し、可逆的である。１５１℃付近の２番目の吸熱事象はＩＩ型の融解に相当し、不可逆的である。
ＡＰＩの４つの異なる固体形態が特定され、特性解析されている。ＡＰＩのＩ型は結晶性であり、溶媒和されておらず、及び周囲温度及び周囲圧力条件下で熱力学的に最も安定している。ＡＰＩのＩＩ型は結晶性であり、溶媒和されておらず、高温（１００℃超）でのみ存在する。ＰＡ－８２４の最大吸収の波長（λｍａｘ）の決定。ＰＡ－８２４の最大吸収の波長（λｍａｘ）は、図２０Ａに見られるように３２０ｎｍであることが判明した。
表２４は、ＰＡ－８２４標準溶液の吸光度の読み取りを示す。図２０Ｂは、回帰式を用いたＡＰＩ標準曲線を示す。
非晶質固体分散物マトリックスのスクリーニング研究
図２１～２４は、それぞれ研究のパートＩ～ＩＶのマイクロ蒸発結果を示す。ＡＰＩ濃度は、ＡＰＩ標準曲線式を使用して決定された。ＡＰＩ＋マトリックス試料を調製し、各時点で二重で測定した。
パートＩでは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＨＰＭＣＡＳ－Ｌ含有マトリックスが陽性対照としてこの研究に含まれ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４含有マトリックスが陰性対照として含まれている。この研究のパートＩＩは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓポリマー＋界面活性剤試験マトリックスを使用して実行された。試験マトリックスに添加された界面活性剤は、可溶化剤＋相分離阻害剤として機能する。従って、ポリマー及び界面活性剤マトリックスがより高いＡＰＩ濃度を示すか、及び／又は時間の経過とともに持続的により高いＡＰＩ濃度を示すかどうかを確認するために評価された。この研究のパートＩＩＩは、ＡＰＩ＋界面活性剤対照（ポリマーなし）を使用して実行された。
パートＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶで評価されたＡＰＩ単独と比較して、すべてのＡＰＩ＋ポリマー及びＡＰＩ＋ポリマー＋界面活性剤マトリックスはより高いＡＰＩ濃度を示し、従って時間の経過とともにＡＰＩの可溶化が向上した。さらに、この研究の結果は、ＳｏｌｕｐｌｕｓとＨＭＰＣＡＳ－Ｌの利点を示す。実際、Ｓｏｌｕｐｌｕｓは最も高いＡＰＩ可溶化を示した。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４はＡＰＩの可溶化が最も低かった。
この研究のパートＩＩＩでは、ＡＰＩ＋ＴＰＧＳ対照は、パートＩＩのＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳよりも高いＡＰＩ濃度を示した。しかし、ＡＰＩ＋界面活性剤（ポリマーなし）は最も好ましい非晶質固体分散物製剤ではないため、マトリックスの順位付けには含まれない。パートＩＩＩの試料はパートＩ及びパートＩＩの試料とは別の日に調製されたことに注意されたい。新鮮なＡＰＩと界面活性剤のストック溶液を使用すると、パートＩＩとパートＩＩＩの結果に多少のばらつきが生じる可能性がある。ＡＰＩ濃度はＵＶ標準曲線式から計算された。
この研究のパートＩＩから特に注目すべき点は、ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスに界面活性剤を添加すると、６０分間にわたってＡＰＩの持続的可溶化を示したことである。具体的には、ＡＰＩ＋ＳｏｌｕｐｌｕｓマトリックスにＳＬＳ界面活性剤を添加すると、ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスのみと比較して、ＡＰＩの再溶解がより高いことが示された。また、ＡＰＩのより高い再溶解は６０分間にわたって持続した。一方、ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスのみでは、ＡＰＩの再溶解は時間の経過とともに減少した。従って、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳマトリックスは、対照及び他の試験マトリックスよりも安定していると結論付けることができる。
動物のＰＫ研究から、非晶質分散物ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスは、結晶性錠剤製剤と比較してバイオアベイラビリティに違いがないことが示された。理論に束縛されるものではないが、非晶質分散物がバイオアベイラビリティを改善できないのは、動物のＰＫ研究において噴霧乾燥分散物として投与された非晶質ＡＰＩが、経口投与時におそらくは分散物のＡＰＩ相とポリマー相との間の相分離により、胃腸管内で再結晶化したためであると考えられる。しかし、ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳマトリックスが６０分間持続する最も高いＡＰＩ再溶解を示したこの例の結果から、ＳＬＳが分散物のＡＰＩ相とポリマー相の間の相分離を阻害していると結論付けることができる。ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ非晶質分散物製剤はバイオアベイラビリティを向上させており、これは公表されている文献からは予想されなかったことである。
この研究のパートＩＶは、ＳＤＤ試作品１及びＳＤＤ試作品２が残存結晶化度（後述）を示し、ＡＰＩの再結晶化を防ぐためにポリマーマトリックスの安定化が必要であると示した後に、実施された。ポリマーマトリックスを安定化させるために、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが可溶化剤として機能するであろう２ポリマー系が提案された。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４は、ＤＳＣスクリーニング（上記参照）及び混和性モデリングでＡＰＩとの良好な混和性を示したため、一次ポリマーとして選択された。研究のこの部分の２ポリマーマトリックスはパートＩＩのマトリックス（ポリマー＋界面活性剤）よりもＡＰＩ濃度が低かったにもかかわらず、２ポリマーマトリックスは、パートＩのＡＰＩ＋ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ及びＡＰＩ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４マトリックスよりも高い再溶解を示した。これは、２ポリマーシステムがポリマーマトリックスの安定化に役立つ可能性があり、従ってバイオアベイラビリティを改善するための製剤であることを示す。
マイクロ蒸発スクリーニング研究
図２１は、パートＩ試料のマイクロ蒸発の結果を示す。試験した３つのＳＤＤマトリックスでは、ＡＰＩ濃度が向上した（ＡＰＩ単独よりも高い）。ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスは最も高いＡＰＩ濃度を示した：４分及び１０分の時点でそれぞれ８０μＬ／ｍＬ及び８３μｇ／ｍＬ（ＡＰＩ単独と比較して約４倍の増加）；６０分の時点では６０μｇ／ｍＬまでわずかに減少した。ＡＰＩ＋ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ及びＡＰＩ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４マトリックスは、ＡＰＩ単独と比較して、わずかな濃度の増加を示した。
図２２は、パートＩＩ試料のマイクロ蒸発の結果を示す。試験した３つのＳＤＤポリマーマトリックス＋界面活性剤の組み合わせでは、ＡＰＩ濃度が向上した（ＡＰＩ単独よりも高い）。パートＩのＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスと比較すると、ＡＰＩ＋ＳｏｌｕｐｌｕｓマトリックスにＳＬＳを追加すると、ＡＰＩ濃度が時間の経過でも減少せず、６０分の時点で８７μｇ／ｍＬに維持されたことがわかる。Ｓｏｌｕｐｌｕｓマトリックスにポロキサマー４０７界面活性剤を添加した場合にも同様の傾向が見られるが、ＡＰＩ濃度はＳｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳと比較して低かった。ＴＰＧＳ界面活性剤の添加は、ＡＰＩ濃度を６０分の時点を超えるまで維持することはないようであった。
図２３は、パートＩＩＩ試料のマイクロ蒸発の結果を示す。ＡＰＩ＋ＴＰＧＳ界面活性剤対照では、ＡＰＩ単独と比較してＡＰＩ濃度が向上した；約３倍の高濃度。ポロキサマー４０７及びＳＬＳについても、ＡＰＩ単独と比較してＡＰＩ濃度が向上したが、その濃度は約２倍高かった。
図２４は、パートＩＶ試料（２ポリマーマトリックスを有する）のマイクロ蒸発の結果を示す。ＡＰＩ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４＋：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（３０：５６：１４）及び（３０：３５：３５）は、ＡＰＩ単独よりも約３倍高いＡＰＩ濃度を示す。
ＡＰＩとポリマーマトリックスの物理的混合物のＤＳＣスクリーニング
次のセクションでは、この実施例で前述した試料の得られたＤＳＣサーモグラムを示す。ＡＰＩ単独以外のすべての試料の加熱－冷却－加熱の実験では、約６５℃における冷却実験中にアーチファクトが見られる可能性があることに注意すべきである。このアーティファクトはＤＳＣセンサーからのものであり、実際の熱事象ではない。
図２５は、ポリマー単独のブランク対照：ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、及びＳｏｌｕｐｌｕｓのＤＳＣサーモグラムを示す。ＨＰＭＣＡＳ－ＬのＤＳＣサーモグラムは、２回目の加熱実験中に１１８．４６℃でＨＰＭＣＡＳ－Ｌのガラス転移（Ｔｇ）を示す。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４のＤＳＣサーモグラムは、２回目の加熱実験中に１０５．２８℃でＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４のガラス転移（Ｔｇ）を示す。ＳｏｌｕｐｌｕｓのＤＳＣサーモグラムは、２回目の加熱実験中に７１．３８℃でＳｏｌｕｐｌｕｓのガラス転移（Ｔｇ）を示す。
図２６は、界面活性剤単独のブランク対照：ＳＬＳ、ＴＰＧＳ、及びポロキサマー４０７単独のＤＳＣサーモグラムを示す。ＳＬＳのＤＳＣサーモグラムは、９１．３７℃で吸熱ピークを示し、１９０．３１℃で２番目の鋭い吸熱ピークを示す。冷却実験中に、１３８．９３℃で発熱ピークが見られる。ＴＰＧＳのＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に３８．０５℃で鋭い吸熱融解ピークを示す。ポロキサマー４０７のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に５６．５７℃で鋭い吸熱融解ピークを示す。
図２７は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋界面活性剤ブランク対照：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（６０：１０）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（６０：１０）、及びＳｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（６０：１０）のＤＳＣサーモグラムを示す。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳのＤＳＣサーモグラムは、２回目の加熱実験中に７１．１０℃でＳｏｌｕｐｌｕｓのガラス転移（Ｔｇ）を示す。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に５３．８４℃でポロキサマー４０７の鋭い吸熱融解ピークを示す。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳのＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に７０．７５℃でガラス転移（Ｔｇ）と９９．４５℃で吸熱ピークを示す。冷却実験中に、７７．２１℃で発熱ピークが見られる。
図２８は、マトリックス１、２、及び３のＤＳＣサーモグラムを示す。マトリックス１であるＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（３０：７０）のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に１０４．７５℃で吸熱と１４１．４４℃で別の広い吸熱を示す。ＡＰＩの融解ピークの欠如は、ＡＰＩがマトリックスに完全に溶解し、非晶質形態で存在していることを示す。マトリックス２であるＡＰＩ＋ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ（３０：７０）マトリックスのＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に１０４．８２℃と１５０．１９℃で吸熱を有する。２回目の加熱実験では、１４５．９５℃でわずかな吸熱が発生する。また、２回目の加熱実験中に見られたように、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌは融解ピークを大幅にシフトさせ、物理的混合物中のＡＰＩの結晶化度を低下させることが分かった。マトリックス３であるＡＰＩ＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（３０：７０）のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に１０５．１１℃で吸熱と１２５．６０℃で別の広い吸熱を示す。２回目の実験でＡＰＩ融解ピークの欠如は、ＡＰＩがマトリックスに完全に溶解し、非晶質形態で存在していることを示す。
図２９は、マトリックス４、５、及び６のＤＳＣサーモグラムを示す。マトリックス４であるＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ（３０：６０：１０）のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に１０６．１７℃で小さな吸熱を示す。２回目の実験でＡＰＩ融解ピークの欠如は、ＡＰＩがマトリックスに完全に溶解し、非晶質形態で存在していることを示す。マトリックス５であるＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７（３０：６０：１０）のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に５１．８５℃、９９．８２℃、及び１３７．４７℃で吸熱を有する。２回目の実験ではＡＰＩ融解ピークの欠如は、ＡＰＩがマトリックスに完全に溶解し、非晶質形態で存在していることを示す。マトリックス６であるＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳ（３０：６０：１０）のＤＳＣサーモグラムは、最初の加熱実験中に１０４．６８℃で吸熱と１４１．０９℃で別の広い吸熱を示す。冷却実験と２回目の加熱実験中に、それぞれ７５℃付近で結晶化発熱ピークが見られ、７９．８２℃で広い吸熱ピークが見られ、これはＡＰＩの再結晶化に起因すると考えられる。
以下の表２５は、ＡＰＩを含む物理的混合物の２回目の加熱実験から、及びＡＰＩ単独試料の加熱傾斜から抽出されたＤＳＣサーモグラムデータの概要を示す。ＰＡ８２４ ＡＰＩ単独の場合、１番目と２番目のピークからの融解エンタルピーを合計融解エンタルピーとして組み合わせた。マトリックス２及び４は実質的に非晶質であり、残存結晶化度は５％未満である。
ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＡＰＩ＋Ｋｏｌｉｄｏｎ ＶＡ６４物理的混合物のＤＳＣサーモグラムは、２回目の加熱実験中にＡＰＩ融解ピークの欠如を示し、これは、ＡＰＩがマトリックスに完全に溶解し、非晶質形態として存在していることを示す。ＡＰＩ＋ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ物理的混合物のＤＳＣサーモグラムは、ＡＰＩ融解ピーク（形態ＩＩ、１５１．４０℃）を大幅にシフトさせ、混合物中のＡＰＩの結晶化度が低下させることがわかる。融解エンタルピーから４．４％の結晶化度が計算される。
ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７及びＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＴＰＧＳ物理的混合物のＤＳＣサーモグラムでは、２回目の加熱実験におけるＡＰＩ融解ピークの欠如を示し、これは、ＡＰＩがマトリックスに完全に溶解し、非晶質形態として存在していることを示す。ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳのＤＳＣサーモグラムは７９℃付近で吸熱ピークを有し、これはＡＰＩ融解ピークの大幅なシフトであり、物理的混合物中のＡＰＩの結晶化度の低下である。融解エンタルピーから４．４％の結晶化度が計算される。
ＡＰＩ単独及びＡＰＩとの物理的混合物のＤＳＣから得られたＤＳＣデータに基づくと、ＰＡ８２４ ＡＰＩは３つのポリマーマトリックスすべてと良好な混和性を示す。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４マトリックスは、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌマトリックスよりわずかに良好な混和性を示す。この結果は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓが非晶質固体分散物（ＡＳＤ）製剤において優れた結果を提供することを示す。さらに、ＡＰＩとの物理的混合物及びＡＰＩ単独の融解挙動に関するデータに基づいて、ホットメルト押出（ＨＭＥ）を使用してＡＳＤ製剤を調製すると、有利な特性を有する製剤が得られると考えられる。
ＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ＳＬＳポリマーマトリックス及びＡＰＩ＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ＋ポロキサマー４０７は、マイクロ蒸発研究から最良の再溶解を証明したため、これら２つの配合物をＳＤＤプロトタイプとして調製し、次の実施例で非晶質性及び再溶解挙動についてさらに評価する。
実施例３
噴霧乾燥分散製剤
ＰＡ－８２４ ＳＤＤプロトタイプ試作品の調製
ＰＡ－８２４噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）プロトタイプの調製は、Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機で、混和性モデリングとＡＳＤマトリックススクリーニング研究から特定されたリードポリマーマトリックスを使用して実施された。ＳＤＤプロトタイプ製剤の組成を以下の表２６に示す。各製剤の噴霧溶液は、最初に必要量のＡＰＩを１００ｍＬの溶媒に溶解し、次に界面活性剤、最後にポリマーを溶解することによって調製された。噴霧乾燥用の溶媒の選択は、ＡＰＩ、ポリマー、界面活性剤の溶解性に基づいて行われた。入口温度と出口温度は、噴霧乾燥にとって最も重要なプロセスパラメータの一部である。入口温度は出口温度も比例して上昇させる。さらに、出口温度は溶媒の蒸発温度（ＭｅＯＨは６４．６℃）に基づいて確立される。出口温度は、溶媒が制御された速度で蒸発するのに十分な高さであるが、製剤の分解を引き起こすほど高すぎることはない。各試験から得られたＳＤＤは、残存結晶化度を、又はＡＰＩが非晶質状態で保持されているかどうかを決定するために、ＸＲＤによって特性解析された。
ＰＫ研究用のＳＤＤプロトタイプの調製
３つのＰＡ－８２４ ＳＤＤ製剤がＰＫ研究用に選択された。ＳＤＤプロトタイプはＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機で作成された。ＳＤＤプロトタイプ製剤の組成を以下の表２７に示す。各製剤の噴霧溶液は、最初に必要量のＡＰＩを４００ｍＬの溶媒に溶解し、次に界面活性剤、最後にポリマーを溶解することによって調製した。バルクのＳＤＤ材料を真空オーブンに入れ、３５℃で２４時間乾燥させた。各ＳＤＤプロトタイプは、残存結晶化度を、又はＡＰＩが非晶質状態で保持されるかどうかを決定するために、ＸＲＤ及びＤＳＣによって特性解析された。２４時間の真空オーブン乾燥後に、各ＳＤＤプロトタイプに対して残留溶媒試験も実行された。
ＰＫ研究用のＰＡ－８２４粉砕錠剤をカプセルに充填
カプセルに充填された含量３０ｍｇのＰＡ－８２４粉砕錠剤には、製剤ＩＤ／製品名が割り当てられた：カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤。ＰＡ－８２４の２００ｍｇ錠剤（錠剤の総重量８００ｍｇ）を乳鉢と乳棒を使用して粉末に粉砕し、１８メッシュのふるいに通した。カプセル当たり含量３０ｍｇのＰＡ－８２４の場合、各カプセルには１２０ｍｇ±１．５％の粉末が充填される。カプセルの種類は、Ｖ Ｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、サイズ０、白色不透明、Ｃｏｎｉ Ｓｎａｐであった。崩壊試験のために６つのカプセルをランダムに選択した。残りのカプセルから１０個のカプセルを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に充填した。
ＰＫ研究用のＰＡ－８２４ ＳＤＤプロトタイプをカプセルに充填
各ＳＤＤ製剤は微結晶セルロース（ＭＣＣ）とブレンドされた。カプセルに充填された各ＳＤＤの配合組成を以下の表２８～３２に示す。各カプセル充填バッチについて、必要量のＰＡ－８２４ ＳＤＤを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に秤量した。必要量のＭＣＣを秤量して瓶に加え、次にタービュラを使用して３分間混合した。
ＳＤＤ１をカプセルに充填、含量３０ｍｇ（製剤ＩＤ ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１－Ｃ２）
目標バッチサイズは合計３５カプセル（ＳＤＤ１＋ＭＣＣとの合計９．１グラムのブレンド）であった。カプセルあたり含量３０ｍｇのＰＡ－８２４を有するＳＤＤ１－Ｃ２カプセルについて、２５９．７ｍｇ±１０ｍｇの粉末ブレンドが各カプセルに充填された。カプセルの種類は、Ｖ Ｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、サイズ０、白色不透明、Ｃｏｎｉ Ｓｎａｐであった。崩壊試験のために６つのカプセルをランダムに選択した。残りのカプセルから１０個のカプセルを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に充填した。
ＳＤＤ２をカプセルに充填、含量３０ｍｇ（製剤ＩＤ ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２－Ｃ３）
目標バッチサイズは３０カプセル（ＳＤＤ２＋ＭＣＣとの合計１１．７グラムのブレンド）であった。カプセルあたり含量３０ｍｇのＰＡ－８２４を有するＳＤＤ２－Ｃ３カプセルについて、３８９．６ｍｇ±１５ｍｇの粉末ブレンドが各カプセルに充填された。カプセルの種類は、Ｖ Ｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、サイズ００、スウェーデンオレンジ、Ｃｏｎｉ Ｓｎａｐであった。崩壊試験のために６つのカプセルをランダムに選択した。残りのカプセルから１０個のカプセルを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に充填した。サイズ００のサルへの投与には限界があるため、これらのカプセルはサルのＰＫ研究には使用されなかった。
ＳＤＤ３をカプセルに充填、含量３０ｍｇ（製剤ＩＤ：ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３－Ｃ４）
目標バッチサイズは３０カプセル（ＳＤＤ３＋ＭＣＣとの合計１１．７グラムのブレンド）であった。カプセルあたり含量３０ｍｇのＰＡ－８２４を有するＳＤＤ３－Ｃ４カプセルについて、３８９．６ｍｇ±１５ｍｇの粉末ブレンドが各カプセルに充填された。カプセルの種類は、Ｖ Ｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、サイズ００、スウェーデンオレンジ、Ｃｏｎｉ Ｓｎａｐであった。崩壊試験のために６つのカプセルをランダムに選択した。残りのカプセルから１０個のカプセルを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に充填した。サイズ００カプセルのサルへの投与には限界があるため、これらのカプセルはサルのＰＫ研究には使用されなかった。
ＳＤＤ２をカプセルに充填、含量１５ｍｇ（製剤ＩＤ ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２－Ｃ３）
目標バッチサイズは５１カプセル（ＳＤＤ２＋ＭＣＣとの合計１０．０グラムのブレンド）であった。カプセルあたり１５ｍｇのＰＡ－８２４の含量を有するＳＤＤ２－Ｃ３カプセルについて、１９４．８ｍｇ±１０ｍｇの粉末ブレンドが各カプセルに充填された。カプセルの種類は、Ｖ Ｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、サイズ０、白色不透明、Ｃｏｎｉ Ｓｎａｐであった。崩壊試験のために６つのカプセルがランダムに選択された。ＰＡ－８２４の総用量３０ｍｇを達成するために、投与時に２つのカプセルを投与した。残りのカプセルから２０個のカプセルを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に充填した。
ＳＤＤ３をカプセルに充填、含量１５ｍｇ（製剤ＩＤ：ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３－Ｃ４）
目標バッチサイズは５１カプセル（ＳＤＤ３＋ＭＣＣとの合計１０．０グラムのブレンド）であった。カプセルあたり１５ｍｇのＰＡ－８２４の含量を有するＳＤＤ３－Ｃ４カプセルについて、１９４．８ｍｇ±１０ｍｇの粉末ブレンドが各カプセルに充填された。カプセルの種類は、Ｖ Ｃａｐｓ Ｐｌｕｓ、サイズ０、白色不透明、Ｃｏｎｉ Ｓｎａｐであった。崩壊試験のために６つのカプセルがランダムに選択された。ＰＡ－８２４の総用量３０ｍｇを達成するために、投与時に２つのカプセルを投与した。残りのカプセルから２０個のカプセルを６０ｃｃのＨＤＰＥ瓶に充填した。
噴霧乾燥分散物プロトタイプの調製
ＰＡ－８２４ ＳＤＤプロトタイプ試作品の調製
以下の表３３は、ＳＤＤプロトタイプ試作品のデータを示す。図３０は、各ＳＤＤ試作品のＸＲＤと、ＡＰＩとのオーバーレイを示す。ＳＤＤ試作品１製剤は、マイクロ蒸発スクリーニング研究において最高の性能を発揮した。このＳＤＤは実質的に非晶質であり、いくらかの残存結晶化度を示した。ＳＤＤ試作品２製剤は、マイクロ蒸発スクリーニング研究で２番目に優れた性能のポリマーマトリックスであったが、ＳＤＤ試作品１よりも高い残存結晶化度を示した。ＳＤＤ試作品１製剤は、異なる溶媒（ＭｅＯＨ）と減少した固形分（５％）を有するＳＤＤ試作品３としてさらに評価されたが、残存結晶化度を示した。ＳＤＤ試作品４製剤は、主／安定剤ポリマーとしてＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４を、可溶化剤としてＳｏｌｕｐｌｕｓを含む２ポリマーマトリックスであるが、残存結晶化度を示した。ＳＤＤ試作品３及び試作品４は、それぞれ試作品５及び試作品６として薬物充填量を減らしてさらに評価された。ＳＤＤ試作品５及び６は両方とも、ある程度の残存結晶化度を示すが、薬物充填量がより高いそれぞれの試作品ほど顕著ではない。図３０は、ＳＤＤ試作品１～７のＸＲＤオーバーレイを示し、ここで、見られる残存結晶ピークはＡＰＩ結晶ピークと相関している。ＳＤＤ試作品７製剤は、マイクロ蒸発スクリーニング研究から得られた別のリードポリマーであるが、薬物充填量が減少しており、残存結晶化度を示さず、むしろＡＰＩが非晶質状態で保持されていることを示すハローを示す。試作品５、６、及び７のＳＤＤマトリックス製剤がＰＫ研究用に選択された。ＳＤＤ試作品１～７の製剤のそれぞれは、少なくとも実質的に非晶質であり、結晶形態と比較して利点を示すか、又は示すことが企図される。
以下の表３４は、カプセルに充填し、サルのＰＫ研究で使用するために選択されたＳＤＤマトリックス製剤のＳＤＤプロトタイプコード、組成、及び残留溶媒（２４時間の真空オーブン乾燥後）を示す。ＳＤＤ１は、マイクロ蒸発スクリーニング研究から得られたマトリックスであり、再結晶を防ぐために薬物充填量が減少されている。ＳＤＤ２は、主／安定剤ポリマーとしてのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、及び可溶化剤として作用するＳｏｌｕｐｌｕｓを含むマトリックスであり、再結晶化を防ぐために薬物充填量が減少されている。ＳＤＤ３は、混和性モデリングによるＨＳＰに基づくマトリックスであり、再結晶化を防ぐために薬物充填量が減少されている。ＳＤＤ２及びＳＤＤ３の第２のバッチは、サイズ０のカプセルに充填するために調製された。図３１～３５は、各ＳＤＤプロトタイプのＸＲＤ及びＤＳＣ分析結果を示す。ＳＤＤ１について、ＤＳＣサーモグラムでは１０９℃で幅広い吸熱が観察され、ＸＲＤ分析ではいくつかの結晶ピークが見られ、これは、ある程度の残存結晶化度があることを示す。ＳＤＤ２及びＳＤＤ３について、ＤＳＣ分析ではＡＰＩ融解ピークは観察されず、ＸＲＤ分析では非晶質のハローが見られ、これは、これらのプロトタイプの非晶質性を示している。
ＰＫ研究用のＰＡ－８２４粉砕錠剤をカプセルに充填
以下の表３５は、ＰＡ－８２４粉砕錠剤がカプセルに充填された結果として得られた平均充填重量及び崩壊時間を示す。このカプセルのバッチは、対照群としてサルのＰＫ研究に含まれた。
ＰＫ研究用のＰＡ－８２４ ＳＤＤプロトタイプをカプセルに充填
以下の表３６は、カプセルに充填されたＳＤＤの各バッチについて、結果として得られた平均充填重量及び崩壊時間を示す。カプセル充填ＳＤＤのこれら３つのバッチは、サルのＰＫ研究に含まれた。
要約すると、Ｓｏｌｕｐｌｕｓを含むポリマーマトリックスに界面活性剤を添加すると、Ｓｏｌｕｐｌｕｓのみの場合よりも高いＡＰＩ濃度が示された。しかし、これら２つのリードマトリックスをＳＤＤ試作品１及びＳＤＤ試作品２として調製した場合、残存結晶化度が観察された。ＳＤＤ試作品中の薬物充填量を減らすと、同じ製剤の残存結晶化度が減少した。ＨＰＭＣＡＳ－Ｍを含むＳＤＤ試作品７は、非晶質であることが示された。ＳＤＤ製剤に見られる残存結晶化度は、ＡＰＩが再結晶化するにつれてバイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。
実施例４
非ナイーブカニクイザルにおける４つの異なるカプセル製剤の単回経口投与後のプレトマニド（ＰＡ－８２４）の薬物動態研究
目的
この研究の目的は、クロスオーバー法を使用して４匹の雄の非ナイーブカニクイザルに経口投与した後の非ナイーブカニクイザルにおいて、実施例３で形成された４種の異なるカプセル製剤であるプレトマニド（ＰＡ－８２４）の薬物動態特性を評価し、比較することであった。
４種の異なるカプセル製剤を４匹の雄カニクイザルに経口投与した後、ＰＡ－８２４の薬物動態を評価した。製剤の投与間には７日間の休薬期間があった。
カプセルあたり３０ｍｇのＰＡ－８２４からなるカプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）製剤及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）製剤を、サル１匹あたり３０ｍｇのＰＡ－８２４の単回用量として雄のサルに経口投与した。カプセルあたり１５ｍｇのＰＡ－８２４からなる、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）製剤及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）製剤を、サル１匹あたり３０ｍｇのＰＡ－８２４の単回用量として雄サルに経口投与した。これらのカプセルのさらなる詳細は、前の例に記載されている。絶食させたサルにカプセルを投与し、５ｍＬ／ｋｇの水で洗い流した。投与間には７日間の休薬期間があった。
ＰＡ－８２４の投与前、並びに投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間に、血液試料を橈側皮静脈からＫ３ＥＤＴＡチューブに採取し、血漿への処理及び薬物濃度評価を行った。ＰＡ－８２４の血漿濃度は、ＬＣＭＳ／ＭＳを使用して、定量限界（ＬＬＯＱ）１．００ｎｇ／ｍＬで測定した。薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．０を使用する非コンパートメント分析によって決定された。
結果と考察
カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）については、サルに１カプセル／サル（３０ｍｇ／サル）を投与した。カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）については、サルに２カプセル／サル（３０ｍｇ／サル）を投与した。ＰＫパラメータは、３０ｍｇ／サルの公称用量レベルに基づいて計算された。カプセル製剤であるカプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）、及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）中のＰＡ－８２４を雄サルに経口投与した後、ＰＡ－８２４のＡＵＣ０－ｔは、それぞれ９７３９、１１４６１、１１２９５、１３４２５時間＊ｎｇ／ｍＬであり、対応するＡＵＣ０－ｔは、それぞれ９８９２、１１６７５、１１４４８、及び１３６６１時間＊ｎｇ／ｍＬであった。雄サルにおけるカプセル製剤であるカプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）、及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）中のＣｍａｘは、それぞれ１０６３、１１１８、１２２５、及び１６１８ｎｇ／ｍＬであり、それぞれ３．２５、４．５０、３．００、及び３．００時間で発生し、半減期はそれぞれ３．５３、３．７０、３．７２、及び３．５５時間であった。
経口投与後のＰＡ－８２４の個々の血漿中濃度は、表３７（カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１））、表３８（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２））、表３９（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３））、及び表４０（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４））に列挙される。経口投与後のＰＡ－８２４について、対応する血漿濃度対時間曲線は、表３７（カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１））、表３８（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２））、表３９（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３））、及び表４０（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４））に示される。ＰＡ－８２４の経口投与後の個々の動物の薬物動態パラメータは、表４１（カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１））、表４２（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２））、表４３（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３））、及び表４４（カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４））に要約される。平均±ＳＤのＰＫパラメータ及び対応する血漿濃度対時間曲線は表４５に示される。
要約すると、４つの異なるカプセル製剤、具体的にはカプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）、及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）中のＰＡ－８２４を、クロスオーバー法を使用して４匹の雄の非ナイーブカニクイザルに経口投与した後の、ＰＡ－８２４のＡＵＣ０－ｔは、それぞれ９７３９、１１４６１、１１２９５、及び１３４２５時間＊ｎｇ／ｍＬであった。Ｔｍａｘは、カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）、及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）中のＰＡ－８２４カプセルについて、それぞれ３．２５、４．５０、３．００、及び３．００時間であった。前記４種類のカプセル製剤を雄サルに経口投与した後の、ＰＡ－８２４について４つの異なるカプセル製剤の半減期は同様で、３．５３～３．７２ｈｒの範囲で観察された。
方法
カプセルの材料
カプセル内ＰＡ－８２４粉砕錠剤（Ｃ１）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ１（Ｃ２）、カプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ２（Ｃ３）、及びカプセル内ＰＡ－８２４ ＳＤＤ３（Ｃ４）。
標準物質の材料
ＰＡ－８２４原薬粉末を使用した。
動物
この研究の実際の部分は、Ｓｕｚｈｏｕ Ｘｉｓｈａｎ Ｚｈｏｎｇｋｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで実施された。この研究では、合計４匹の雄カニクイザル（体重３．７～４．４ｋｇ）を使用した。個々の動物の体重及び投与日は表４６に示される。研究の実際の部分を通じて、投与前の一晩から投与後４時間までの絶食を除いて、食餌を与えた。飲料水は、すべての動物に毎日自由に摂取させた。
研究計画
この研究はクロスオーバー法であった。４頭の動物すべてに、４種の異なるカプセル製剤でＰＡ－８２４を３０ｍｇ／サルで投与した。
各サルは、表４６に従ってＰＡ－８２４の１つのカプセル又は２つのカプセルを経口投与された。絶食させたサルにカプセルを投与し、５ｍＬ／ｋｇの水で洗い流した。各投与間には７日間の休薬期間があった。
試料採取
血液試料（約１ｍＬ）を、ＰＡ－８２４の投与前及び投与０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間後に、橈側静脈を介してＫ３ＥＤＴＡチューブに採取した。採取後３０分以内に、血液試料を氷上に置き、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、次に血漿試料をチューブに移し、ＬＣＭＳ／ＭＳによる分析まで－８０℃で保存した。
アッセイ
試料の調製
５０μＬの血漿試料のアリコートを、内部標準（テルフェナジン：５ｎｇ／ｍＬ）を含む２００μＬのメタノール／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）と混合した。試料をボルテックス混合して１５分間遠心分離し、その後５０μＬの上清を移し、メタノール／水（１：１、ｖ／ｖ、０．１％ＦＡ）で５倍に希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
ＬＣＭＳ／ＭＳ分析
すべての分離は、Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａカラム（５０ｍｍ＊ ３．００ｍｍ）で、４０℃、流速０．５ｍＬ／分で実施した。移動相Ａは、水中の５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む０．０５％ギ酸であり、移動相Ｂは、アセトニトリル中の０．１％ギ酸であった。クロマトグラフィーでは、直線勾配を使用して５％移動相Ｂを０．４分間維持し、５～９５％移動相Ｂを１．６分間維持し、続いて９５％移動相Ｂで０．４分間洗浄し、０．０１分以内に５％移動相Ｂに低下させ、０．５９分間再平衡化した。総実験時間は３分であった。注入量は２μＬであった。
質量分析計（ＡＰＩ ６５００， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）を陽イオン多重反応モニタリングモード（ＭＲＭ）で操作した。質量遷移は、ＰＡ－８２４では３６０．２３／１７５．１０で、テルフェナジン（ＩＳ）では４７２．４０／４３６．４０であった。ＰＡ－８２４とテルフェナジン（ＩＳ）の保持時間は、それぞれ１．９８分と１．９２分であった。
データ分析
標準物質及び品質管理（ＱＣ）試料は、ブランクのサル血漿で調製された。標準曲線の範囲は１．００～２０００ｎｇ／ｍＬで、定量下限（ＬＬＯＱ）は１．００ｎｇ／ｍＬであった（３つのＱＣ試料を２、５００、１６００ｎｇ／ｍＬで使用し、希釈品質管理は８０００ｎｇ／ｍＬであった）。１０を超える試料を含むバッチの場合、２セットの標準曲線とＱＣが含まれた。バッチが１０以下の試料を含む場合、１つのみの標準曲線と２セットのＱＣが含まれた。各分析バッチについて、分析物と内部標準物質のピーク面積の比に基づく１／ｘ２加重線形回帰を使用すると、計算された標準曲線値の７５％超は公称濃度の２０％を超えて逸脱することはなく、ＱＣ値の３分の２超は公称濃度の２０％以内にあり、ある濃度の５０％ＱＣ値は公称濃度の２０％以内でなければならない。定量下限値１．００ｎｇ／ｍＬを下回る血漿濃度については、平均値の計算にゼロを使用した。
薬物動態解析
ＰＡ－８２４の薬物動態パラメーターは、非コンパートメント分析によって、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．０ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ）を使用して決定された。投与時から最後の測定可能な濃度までの曲線下の面積であるＡＵＣ０－ｔを線形台形則によって計算した。無限大に外挿された濃度－時間曲線下の面積であるＡＵＣ０－∞は次のように計算された：
ＡＵＣ０－∞＝ＡＵＣ０－ｔ＋Ｃｌａｓｔ／ｋ
ここで、Ｃｌａｓｔは最後の測定可能な濃度であり、ｋは対数濃度対時間の線形回帰によって推定される最終排出段階に関連する一次速度定数である。
ＡＵＣ％ｅｘｔ＝Ｃｌａｓｔ／ｋ／ＡＵＣ０－∞ ＊１００％
最終排出段階の半減期（Ｔ１／２）は、次の式に基づいて推定された：
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ。
追加のパラメーターは次のように計算された：
ＣＬ／Ｆ＝Ｄｏｓｅ／ＡＵＣ０－∞
ここで、ＣＬはＰＡ－８２４のクリアランス（Ｌ／ｈｒ／ｋｇ）であり、Ｄｏｓｅは投与量（ｍｇ／ｋｇ）である。
平均滞留時間（ＭＲＴ）は次のように計算された：
ＭＲＴ０－∞＝ＡＵＭＣ０－∞／ＡＵＣ０－∞
ここで、無限大に外挿された一次モーメント曲線下の面積（ＡＵＭＣ０－∞）は次のように計算された：
ＡＵＭＣ０－∞＝ＡＵＭＣｌａｓｔ＋ｔｌａｓｔ ＊Ｃｌａｓｔ／ｋ＋Ｃｌａｓｔ／ｋ２
報告された試料採取に重大な遅延はなかったため、すべての薬物動態計算には公称時間を使用した。
実施例５
溶解を増強し結晶化を防止する
ＨＰＭＣＡＳの存在下でのＰＡ－８２４の結晶化阻害
結晶化の誘導時間は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ６．５中の３グレードのＨＰＭＣＡＳ（ＬＦ、ＭＦ、及びＨＦ）の存在下で測定された。研究した薬物濃度は８０μｇ／ｍＬであり、ポリマー濃度は１００μｇ／ｍＬ及び１０μｇ／ｍＬであった。結果に基づいて、選択されたＨＰＭＣＡＳグレードは、結晶化阻害について、ＰＢＳ（ｐＨ６．５）中の及び絶食模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ Ｖ１）中で、並びにポリマー濃度１ｍｇ／ｍＬでさらに試験された。２段階の溶解における結晶化挙動が、ＰＬＭ画像を用いて、及びＳＥＭ及びＸＲＰＤパターンの記録によって観察された。
溶解研究のためのＰＡ－８２４ ＡＳＤの調製
ＰＡ－８２４ ＡＳＤは、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒蒸発により調製された。使用された溶媒は、以下に記載するような異なるポリマー組成を有する薬物充填量１０～２５％で総固形分１０％ｗ／ｖの１：１のジクロロメタン：メタノールであった。使用されたポリマーには、実施例３との比較のために、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ（ＰＨと称する）、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦを含むＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ（ＰＭＨと称する）を含めた。さらに、塩基を添加してポリマー塩を形成することによってＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ塩も試験した。研究された因子は、ポリマーの種類、薬物充填量、添加剤（界面活性剤）、及びポリマー塩であった。いくつかの製剤例を表４７及び表４８に示される。図に示され研究された追加の製剤は、特に限定されるものではないが、薬物の充填量、及び添加剤とポリマー塩との組み合わせなどの記載された因子の変化に基づくこれらの製剤に基づいている。
これらのＡＳＤの溶解プロフィールは、ＰＡ－８２４濃度２００μｇ／ｍＬ（又は１０ｍｇ／５０ｍＬ）で、２つの異なる条件で測定した：５０ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ６．５）で１時間の１段階の試験、又は４５ｍＬの塩酸（ＨＣｌ）（ｐＨ１．６）で１時間溶解した後、５ｍＬの濃縮緩衝液を加えてｐＨを６．５に調整する２段階のｐＨシフト実験。ＵＳＰ溶解装置ＩＩを１５０ＲＰＭ及び３７℃で使用した。薬物の溶解は、光ファイバーＵＶ分光法を使用してその場で測定された。
溶解は生体関連媒体中でも測定した：ＦａＳＳＩＦ Ｖ１での１段階と、ＦａＳＳＧＦを１時間使用し、次にｐＨをＦａＳＳＩＦ Ｖ１に調整する２段階ｐＨシフト実験。
結果と考察
図４１に示すように、ＨＰＭＣＡＳグレードの結晶化効果はＬＦ＜ＭＦ＜＜ＨＦであり、ＨＦグレードは、ポリマー濃度１００μｇ／ｍＬでＰＡ－８２４の結晶化の顕著な阻害を示した。ポリマー濃度１０μｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦでは、ＰＡ－８２４の誘導時間は、ＰＢＳ（ｐＨ６．５）中で約７７．５分であった。
薬物濃度１６０μｇ／ｍＬでは、濃度１ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦの存在下で誘導時間は有意に長くなった（表４９）。ＰＬＭ画像を含む図４２は、ＨＣｌ（ｐＨ１．６）中１０％の薬物充填量で１時間のＨＰＭＣＡＳグレードの存在下でＰＡ－８２４の非晶質性を確認し、ｐＨ６．５で１時間後に結晶化が観察された。図４３は、試験したすべてのＨＰＭＣＡＳポリマーグレードの存在下で、ｐＨ１．６、１時間で非晶質性を確認しているＰＡ－８２４のＸＲＰＤパターンを示す。
結果（表４９、図４２及び図４３）に基づいて、ＰＡ－８２４は、ＰＢＳ中で約１６０μｇ／ｍＬ、及びＦａＳＳＩＦ Ｖ１中で約３００μｇ／ｍＬという比較的高い非晶質溶解度を有すると結論付けられた。ＰＡ－８２４は水性媒体中で結晶化する傾向が高く、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦは結晶化を防ぐ。
研究した製剤の溶解プロフィールを、ＨＰＭＣＡＳポリマーグレードと薬物充填量に関して図４４～４７に示す。研究した製剤の溶解プロフィールを、添加剤（界面活性剤）及び薬物充填量を含むＨＰＭＣＡＳ－ＨＦポリマーについて図４８～５１に示す。
薬物充填量とポリマーグレードの結果に基づいて、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦが溶解中のＰＡ－８２４の結晶化の阻害に重要な役割を果たすことが示された。一緒にしたポリマーは、低薬物充填量（１０％）では良好な薬物放出を維持できるが、高薬物充填量（２０％）では維持できない。添加剤（界面活性剤）の効果の結果に基づいて、ＴＰＧＳを使用して薬物放出を改善できると結論付けられた。
図５２～５４は、塩としての及び添加剤を含むＨＰＭＣＡＳ－ＨＦの溶解プロフィールを示す。薬物放出を改善するために最も有望な塩は、ＨＦ－メグルミン、ＨＦ－ＤＭＥＡ、及びＨＦ－トリスであることが判明し、添加剤を使用すると、ＨＰ－ＴＰＧＳも有望であることが判明した。一般に、２０％の薬物充填量で最も有望な塩は、２５％の薬物充填量と比較してより高い薬物放出をもたらし、２０％及び２５％の薬物充填量のＨＦ－ＴＰＧＳからのＰＡ－８２４放出には有意な差はなかった。有望なＨＦ塩とＴＰＧＳを２５％薬物充填量で組み合わせる（ＨＦ塩－ＴＰＧＳ）と、ＨＦ塩又はＨＦ－ＴＰＧＳを別々に使用する場合と比較して、薬物放出が遅くなり何の利点もなかった。
摂食段階では、これらのＡＳＤからのＰＡ－８２４の溶解は、食物の影響により変化する可能性がある。従って、模擬摂食媒体（ＦｅＳＳＩＦ）でも溶解を試験した。摂食刺激流体のｐＨは約５．０～５．８であり、これはＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ製造業者によって報告されているポリマーの溶解ｐＨ閾値である６．８を下回っている。ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦのｐＫａは約５．１５であり、ポリマーはｐＨ５．７付近で、膨潤しコロイド溶液を形成し始める。ポリマー塩を使用すると、より塩基性の微小環境が誘導され、ポリマーと薬物のより高い放出が可能になる。さらに、摂食刺激媒体中の薬物の溶解度が上昇するため、薬物の溶解が改善される可能性がある。図５５は、ｐＨ５．８のＦｅＳＳＩＦ媒体における有望なＨＦ塩及びＨＦ－ＴＰＧＳからのＰＡ－８２４の放出プロフィールを示す。２０％の薬物充填量では、ＨＦ－トリスは、ＨＦのみの場合の約８０％が放出と比較して、１時間で約９０％のＰＡ－８２４を放出した。２５％の薬物充填量では、ＨＦのみの場合の約５０％と比較して、１時間でＨＦ－トリスからの約４０％に大幅に減少した。２５％の薬物充填量のＨＦ－ＴＰＧＳでは、約９０％のＰＡ－８２４放出が観察された。参照の２００ｍｇのＰＡ－８２４錠剤の溶解プロフィール（図５６）は、１時間でＦａＳＳＩＦでは約２０％、ＦｅＳＳＩＦでは約５０％を示し、研究したすべての製剤、特に有望なＨＦ塩及びＨＦ－ＴＰＧＳで、放出が顕著に改善されたことを確認している。
これらの結果に基づいて、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ塩は薬物放出を促進すると結論付けられた。２０％薬物充填量のＨＦ塩を含むＰＡ－８２４のＡＳＤは薬物放出を増強する。薬物充填量が２５％と高くなると、薬物放出は大幅に減少する。ＰＡ－８２４は、特に界面活性剤、又はＳＩＦの存在下で、非常に高い非晶質溶解度を示す。
実験は、ＨＦのみ、ＨＦ－トリス、及びＨＦ－ＴＰＧＳを使用して２０％薬物充填量のＰＡ－８２４ ＡＳＤで行われる。これらの実験では、ＨＦが対照試料であり、これは他のＨＦ－トリス塩と比較して対イオンが小さいためＨＦ－トリス塩が使用され、及び添加物配合が薬物放出をＨＦ－ＳＬＳよりも大幅に増加させるため、ＨＦ－ＴＰＧＳが使用される。
実施例６
カプセル及び錠剤へのＰＡ－８２４ ＡＳＤの製剤化
噴霧乾燥されたＡＳＤ錠剤製剤の調製と特性解析
実施例５から選択されたＡＳＤをカプセル及び錠剤に製剤化した。ＡＳＤ処理は、噴霧乾燥と回転蒸発（ロトバップ）を使用して試験された。一般に、噴霧乾燥された試料はサイズが小さいため、ロトバップ試料よりも速く放出される可能性がある。しかし、噴霧乾燥粉末は湿気の影響を受けやすく、流動性が低下する可能性がある。噴霧乾燥及びロトバップによってＡＳＤを錠剤及びカプセルに製剤化し、その溶解を粉末状の製剤と比較した。製剤組成は、３０ｍｇのＰＡ－８２４に相当する２０％薬物充填量のＡＳＤ粉末１５０ｍｇ、３０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、及び９０ｍｇの微結晶セルロース（ＭＣＣ）で、総目標充填重量は３００ｍｇであった。サイズ０のＨＰＭＣカプセルに、３０ｍｇのＰＡ－８２４に相当する製剤を充填した。目標重量３００ｍｇの錠剤を、直径０．４３７５インチ（１１ｍｍ）、厚さ４．３～４．５ｍｍの丸い工具を使用して圧縮した。カプセルからの溶出を改善するために、滑沢剤、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイドシリカの添加が試みた。
錠剤製剤の溶解を、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、及びＦａＳＳＧＦからＦａＳＳＩＦで研究し、サイズ０のカプセルに含量３０ｍｇの濃度で充填された参照ＰＡ－８２４粉砕錠剤と比較した。薬物を完全に放出するために、０．５％の界面活性剤である臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を含むＰＢＳ（ｐＨ６．５）中でも溶解を行った。
最終的に選択された錠剤製剤は、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦのみ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ－トリス塩、及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ－ＴＰＧＳの噴霧乾燥ＡＳＤを使用して調製された。Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機を使用して溶媒を蒸発させることにより、ＡＳＤを２０％の薬物充填量で調製した。ＡＳＤの組成を表５０に示す。ＰＡ－８２４、ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ）、及び対イオン（トリス塩基）、又はビタミンＥトコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）（該当する場合）を、固形分１０％ｗ／ｖでジクロロメタン－メタノール（１：１）の混合物に溶解した。塩基をポリマーに対して１：１のモル比で添加した。次に、ＡＳＤを８０℃、９５％アスピレーター、供給速度６ｍＬ／分で噴霧乾燥し、続いて真空オーブン内で一晩保存して残留溶媒を除去した。
錠剤を調製するために、上記の錠剤製剤を使用し、乳鉢と乳棒を使用して、ＡＳＤ粉末を他の賦形剤と混合した。錠剤は、単一のダイとパンチ（サイズ０．４３７５サイズのダイ）を使用して直接圧縮することによって調製された。圧縮力は５００ポンド力（ｐｆ）、又は０．２２トン力（ｔｆ）であった。錠剤の直径は１１．１ｍｍ、厚さは４．３ｍｍである。平均錠剤硬度（ｎ＝６）は、ＨＦ、ＨＦ－トリス、及びＨＦ－ＴＰＧＳのＡＳＤで、それぞれ２．２±０．５ｋｐ、１．７±０．２ｋｐ、１．３±０．３ｋｐであった。平均錠剤重量（ｎ＝１０）は、ＨＦ、ＨＦ－トリス、ＨＦ－ＴＰＧＳのＡＳＤでは、それぞれ３０２．８±３．１ｍｇ、３０２．９±１．６ｍｇ、及び３００．５±１．６ｍｇであった。錠剤を包装し、調製後、乾燥剤を含む２オンスのＨＤＰＥ瓶に入れて周囲室温で保存した。
ＰＡ－８２４試料の全ての溶解研究は、１段階又は２段階のｐＨシフト条件で、Ｈａｎｓｏｎ Ｖｉｓｉｏｎ Ｇ２ Ｃｌａｓｓｉｃ ６ 溶解システム （Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ， ＣＡ）を使用して３重で実施した。ＡＳＤを含む錠剤を１５０ｍＬのＦａＳＳＩＦＶ１（ｐＨ６．５）に添加し、１５０ｒｐｍで撹拌しながら３７℃で１時間追跡した。ｐＨシフト実験では、まず錠剤を１３５ｍＬのＦＡＳＳＧＦ（ｐＨ１．６）中で試験し、続いて１５ｍＬの濃縮ＦａＳＳＩＦ緩衝液（ｐＨ７．３）を加えて、１５０ｍＬのＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）を１時間かけて得た。１０ｍｍ光ファイバーを備えたＲａｉｎｂｏｗ光ファイバー紫外分光計（Ｐｉｏｎ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ， ＵＳＡ）をその場で使用して、薬物濃度を経時的に追跡した。二次微分解析を適用してスペクトルベースラインを補正し、範囲３９０～４１０ｎｍの曲線下面積（ＡＵＣ）の検量線を使用して薬物濃度を計算した。理論的に完全な放出の最大濃度は２００μｇ／ｍＬであった。
噴霧乾燥されたＡＳＤ粉末の短期安定性を、乾燥剤を使用せずに室温で１～４か月間保存した後に研究した。保存された試料の溶解を試験した。試料の分解はＮＭＲによって試験した。
結果と考察
剤形の効果を研究するために、粉末、錠剤、及びカプセル形態中の、ロトバップを使用して調製したＡＳＤと噴霧乾燥を使用して調製したＡＳＤの溶解プロフィールを比較した。図５７に見られるように、カプセルでは開始時に放出に遅れがある。ＨＦ－ロトバップの試料は錠剤や粉末形態と同等の放出プロフィールを維持できたが、他のＡＳＤはカプセルに添加すると放出の減少を示した。錠剤形態（図５９）では、ＨＦ－ロトバップＡＳＤの試料は、他のＡＳＤ（約８０％）と比較して１時間での薬物放出量が少なかった（約７５％）が、すべてのＡＳＤからの放出は、参照ＰＡ－８２４の２００ｍｇ錠剤（約２５％）と比較して著しく高かった（約７５～８０％）。粉砕錠剤（１５０ｍＬ媒体中のサイズ０のカプセルに充填された３０ｍｇのＰＡ－８２４に相当）は、錠剤全体（２００ｍｇのＰＡ－８２４／１０００ｍＬ媒体）と同様の放出プロフィールを有していた。
カプセル内のＡＳＤからのＰＡ－８２４の薬物放出を改善するために、滑沢剤が研究された。理論に束縛されるものではないが、我々は、コロイドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ）がＡＳＤ表面に付着してゲル化を保護し、薬物をより速く放出できるのではないかという仮説を立てた。これらの製剤の放出プロフィールを図５９及び６０に示す。ステアリン酸マグネシウムは薬物放出に何の影響もなかった。Ａｅｒｏｓｉｌはゲルの形成を減らすことでカプセルの崩壊を促進し、その結果薬物放出が増加したが、Ａｅｒｏｓｉｌによる核形成により３０分後にＰＡ－８２４の結晶化が観察された。Ａｅｒｏｓｉｌが存在しない場合、ＰＡ－８２４の結晶化は観察されなかった（図６０）。
要約すると、ＡＳＤは、参照錠剤と比較して、ＦａＳＳＩＦ中の薬物放出がはるかに優れている。しかし、ＡＳＤをカプセルに添加すると、カプセル内容物のゲル化により、一部のシステムでは薬物放出が減少することが示された。錠剤化により、このゲル化を回避し、ＡＳＤからの良好な放出プロフィールを維持することができる。ＨＦ－トリスのＡＳＤ及びＨＦ－ＴＰＧＳのＡＳＤは、特に回転蒸発法で調製された試料で、ＨＦのみのＡＳＤよりも良好な放出を示した。
噴霧乾燥されたＡＳＤはＦａＳＳＩＦ中で同様の放出プロフィールを共有するが、ＰＡ－８２４－ＨＦ－トリスＡＳＤを用いたｐＨシフト実験では、より高い薬物濃度が観察された（図６１及び６３）。溶解媒体中の界面活性剤（ＰＢＳ（ｐＨ６．５）中の０．５％ｗ／ｖ ＣＴＡＢ）の存在下では、参照錠剤、ＨＦ又はＨＦ－トリスを含むＡＳＤの錠剤を含むすべての場合で、ほぼ完全な放出（９５％）があった（図６２）。
保存された噴霧乾燥されたＡＳＤ粉末の溶解を試験したところ、プロフィールは以前の結果と一致した。ＮＭＲでは分解は認められなかった（図６４）。
本発明は、特に限定されるものではないが、以下の番号を付した段落によってさらに説明される。
１．非晶質形態のプレトマニド。
２．前記非晶質形態が固体分散物中にある、段落１に記載の非晶質形態のプレトマニド。
３．前記非晶質形態がナノ噴霧乾燥固体分散物又は噴霧乾燥固体分散物中にある、段落１又は２に記載の非晶質形態のプレトマニド。
４．プレトマニド又はその医薬的に許容し得る塩を含む非晶質固体分散物。
５．前記非晶質固体分散物が、プレトマニド又はその医薬的に許容し得る塩を、少なくとも：５０％の非晶質形態、６０％の非晶質形態、７０％の非晶質形態、８０％の非晶質形態、９０％の非晶質形態、９５％の非晶質形態、又は９９％の非晶質形態で含む、段落４に記載の非晶質固体分散物。
６．１０６℃で吸熱事象を有さないＤＳＣサーモグラムを特徴とする、段落４又は５に記載の非晶質固体分散物。
７．１５１℃で吸熱事象を有さないＤＳＣサーモグラムを特徴とする、段落４～６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
８．約６、約２１、約２４、及び約３０の２θ値のそれぞれに、ピークが存在しないか、又は強度が低く幅が広いＸ線粉末回折パターンを有する、段落４～７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
９．特徴的なハローを有するＸ線粉末回折パターンを有する、段落４～８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
１０．１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、段落４～９のいずれか１つに記載の非晶質固体。
１１．前記医薬的に許容し得る賦形剤がポリマーである、段落１０に記載の非晶質固体分散物。
１２．前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、ヒプロメロース酢酸コハク酸（ｄｖ）（ＨＰＭＣＡＳ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、高分子ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルの重合コポリマー、又はこれらの組み合わせの１つ又はそれ以上から選択される、段落１０又は１１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
１３．前記医薬的に許容し得る賦形剤が界面活性剤である、段落１０～１２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
１４．前記界面活性剤が、０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、０．２５～２重量％、０．２５～１重量％、０．５～１重量％、又は０．２５～０．７５重量％の量で存在する、段落１３に記載の非晶質固体分散物。
１５．前記界面活性剤が臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）である、段落１３又は１４に記載の非晶質固体分散物。
１６．前記医薬的に許容し得る賦形剤が滑沢剤である、段落１０～１５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
１７．前記医薬的に許容し得る賦形剤がコロイドシリカである、段落１６に記載の非晶質固体分散物。
１８．前記医薬的に許容し得る賦形剤が：
ａ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びポロキサマー４０７であり、並びに／又は前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、５１℃、１００℃、及び１３７℃で吸熱を有することを特徴とする、
ｂ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＴＰＧＳであり、並びに／又は前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０６℃で吸熱融解ピークを有することを特徴とする、
ｃ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＳＬＳであり、並びに／又は前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０４℃及び１４１℃で吸熱、又は７９℃付近で吸熱ピーク、又は１０９℃付近で吸熱ピークを有することを特徴とする、
ｄ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであり、並びに／又は前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、約１０５℃で吸熱及び１４１℃で広い吸熱を有することを特徴とする、
ｅ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）であり、並びに／又は前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０５℃及び１５０℃で吸熱を有することを特徴とする、又は
ｆ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーであり、並びに／又は前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０５℃で吸熱及び１２５℃付近で広い吸熱を有することを特徴とする、段落１０～１７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
１９．前記ピーク、吸熱、ガラス転移、吸熱事象、又は吸熱ピークが、最初の実験で得られる、段落６～１８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２０．前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポロキサマー４０７、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）から選択される第２の医薬的に許容し得る賦形剤と組合わされた、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）である、段落１０～１９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２１．プレトマニドと前記ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）と前記第２の医薬的に許容し得る賦形剤との重量比が、３０：６０：１０、１５：７５：１０、３０：３５：３５、１０：６３：２７、又は２０～３０：５０～８０：５～３０（２０～３０：５０～８０：５～３０）、又は１０～３０：３５～７５：１０～３５（１０～３０：３５～７５：１０～３５）である、段落２０に記載の非晶質固体分散物。
２２．プレトマニドと前記医薬的に許容し得る賦形剤との重量比が１：４、３：７、４：６、１：９、１：１、又は１：９～１：１である、段落１０～２１のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２３．さらに以下を含む、段落４～２２のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物：
ａ）ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）［任意選択的に、ここでプレトマニドとＨＰＭＣＡＳとＭＣＣの重量比は１：９：３である］、
ｂ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）［任意選択的に、ここでプレトマニドとビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーとポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）とＭＣＣとの重量比は１：６：３：３である］、又は
ｃ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）［任意選択的に、ここでプレトマニドとポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）とＳＬＳとＭＣＣとの重量比は１：５：０．７：２である］。
２４．前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）である、段落１０～２３のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２５．前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ ＭＦ、又はＨＰＭＣＡＳ－ＬＦである、段落２４に記載の非晶質固体分散物。
２６．前記プレトマニドの濃度が、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、又は１０～２５重量％である、段落４～２５のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２７．任意選択的に、トリエチルアミン、ＤＭＥＡ（ジメチルアミノエタノール）、ＭＤＥＡ（Ｎ－メチルジエタノールアミン）、トリエタノールアミン、トリス、メグルミン、又はアンメジオールから選択される塩基をさらに含む、段落４～２６のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２８．（ａ）２０重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、（ｂ）２０重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＴＰＧＳ、（ｃ）２０重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びトリス、（ｄ）２５重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＴＰＧＳをさらに含む、段落４～２７のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
２９．錠剤、粉末、又はカプセルの形態である、段落４～２８のいずれか１つに記載の非晶質固体分散物。
３０．真空乾燥、ナノ噴霧乾燥、ホットメルト押出成形、ナノ懸濁、ナノ懸濁とそれに続く凍結乾燥、又は噴霧乾燥によって形成される、段落４～２９のいずれか１つに記載の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物。
３１．段落４～３０のいずれか１つに記載の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
３２．段落４～３０のいずれか１つに記載の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、マイコバクテリア感染症の治療方法。
３３．前記マイコバクテリウム感染症が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、又はマイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ）によって引き起こされる、段落３２に記載の方法。
３４．前記患者が、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、前拡張薬耐性結核（前ＸＤＲ－ＴＢ）、又は拡張薬耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している、段落３２～３３のいずれか１つに記載の方法。
本発明は、上述した本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形が可能であり、それでも添付の特許請求の範囲内に含まれることを理解されたい。

Claims (34)

  1. 非晶質形態のプレトマニド。
  2. 前記非晶質形態が固体分散物中にある、請求項１に記載の非晶質形態のプレトマニド。
  3. 前記非晶質形態がナノ噴霧乾燥固体分散物又は噴霧乾燥固体分散物中にある、請求項１又は２に記載の非晶質形態のプレトマニド。
  4. プレトマニド又はその医薬的に許容し得る塩を含む非晶質固体分散物。
  5. 前記非晶質固体分散物が、プレトマニド又はその医薬的に許容し得る塩を、少なくとも：５０％の非晶質形態、６０％の非晶質形態、７０％の非晶質形態、８０％の非晶質形態、９０％の非晶質形態、９５％の非晶質形態、又は９９％の非晶質形態で含む、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  6. １０６℃で吸熱事象を有さないＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  7. １５１℃で吸熱事象を有さないＤＳＣサーモグラムを特徴とする、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  8. 約６、約２１、約２４、及び約３０の２θ値のそれぞれに、ピークが存在しないか、又は強度が低く幅が広いＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  9. 非晶質ハローを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  10. １種以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  11. 前記医薬的に許容し得る賦形剤がポリマーである、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  12. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、ポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、高分子ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及びメタクリル酸メチルの重合コポリマー、又はこれらの組み合わせの１つ又はそれ以上から選択される、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  13. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が界面活性剤である、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  14. 前記界面活性剤が、０．２５重量％、０．５重量％、０．７５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、０．２５～２重量％、０．２５～１重量％、０．５～１重量％、又は０．２５～０．７５重量％の量で存在する、請求項１３に記載の非晶質固体分散物。
  15. 前記界面活性剤が臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）である、請求項１３に記載の非晶質固体分散物。
  16. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が滑沢剤である、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  17. 前記医薬的に許容し得る賦形剤がコロイドシリカである、請求項１６に記載の非晶質固体分散物。
  18. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が：
    ａ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びポロキサマー４０７であり、並びに前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、５２℃、１００℃、及び１３７℃で吸熱を有することを特徴とする、
    ｂ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＴＰＧＳであり、並びに前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０６℃で吸熱融解ピークを有することを特徴とする、
    ｃ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー及びＳＬＳであり、並びに前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０４℃及び１４１℃で吸熱を有することを特徴とする、
    ｄ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであり、並びに前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、約１０５℃で吸熱及び１４１℃で広い吸熱を有することを特徴とする、
    ｅ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）であり、並びに前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０５℃及び１５０℃で吸熱を有することを特徴とする、又は
    ｆ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーであり、並びに前記非晶質固体分散物が、ＤＳＣで得られるように、１０５℃で吸熱及び１２６℃で広い吸熱を有することを特徴とする、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  19. 前記吸熱、ガラス転移、又は吸熱ピークが、最初の実験で得られる、請求項１８に記載の非晶質固体分散物。
  20. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポロキサマー４０７、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸塩（ＴＰＧＳ）、及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）から選択される第２の医薬的に許容し得る賦形剤と組合わされた、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）である、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  21. プレトマニドと前記ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）と前記第２の医薬的に許容し得る賦形剤との重量比が、３０：６０：１０、１５：７５：１０、３０：３５：３５、１０：６３：２７、又は２０～３０：５０～８０：５～３０（２０～３０：５０～８０：５～３０）、又は１０～３０：３５～７５：１０～３５（１０～３０：３５～７５：１０～３５）である、請求項２０に記載の非晶質固体分散物。
  22. プレトマニドと前記医薬的に許容し得る賦形剤との重量比が１：４、３：７、４：６、１：９、１：１、又は１：９～１：１である、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  23. さらに以下を含む、請求項４に記載の非晶質固体分散物：
    ａ）ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）［任意選択的に、ここでプレトマニドとＨＰＭＣＡＳとＭＣＣの重量比は１：９：３である］、
    ｂ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）［任意選択的に、ここでプレトマニドとビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーとポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）とＭＣＣとの重量比は１：６：３：３である］、又は
    ｃ）ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）［任意選択的に、ここでプレトマニドとポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＣＬ－ＰＶＡｃ－ＰＥＧ）とＳＬＳとＭＣＣとの重量比は１：５：０．７：２である］。
  24. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ヒプロメロース酢酸コハク酸（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  25. 前記医薬的に許容し得る賦形剤が、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ ＭＦ、又はＨＰＭＣＡＳ－ＬＦである、請求項２４に記載の非晶質固体分散物。
  26. 前記プレトマニドの濃度が、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、又は１０～２５重量％である、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  27. 任意選択的に、トリエチルアミン、ＤＭＥＡ（ジメチルアミノエタノール）、ＭＤＥＡ（Ｎ－メチルジエタノールアミン）、トリエタノールアミン、トリス、メグルミン、又はアンメジオールから選択される塩基をさらに含む、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  28. （ａ）２０重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、（ｂ）２０重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＴＰＧＳ、（ｃ）２０重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びトリス、（ｄ）２５重量％プレトマニドのＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ及びＴＰＧＳをさらに含む、請求項４に記載の非晶質固体分散物。
  29. 錠剤、粉末、又はカプセルの形態である、請求項１０に記載の非晶質固体分散物。
  30. 真空乾燥、ナノ噴霧乾燥、ホットメルト押出成形、ナノ懸濁、ナノ懸濁とそれに続く凍結乾燥、又は噴霧乾燥によって形成される、請求項４に記載の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物。
  31. 請求項４に記載の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  32. 請求項４に記載の非晶質形態のプレトマニド又は非晶質固体分散物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、マイコバクテリア感染症の治療方法。
  33. 前記マイコバクテリウム感染症が、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、又はマイコバクテリウム・ケロネー（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ）によって引き起こされる、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記患者が、結核（ＴＢ）、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）、前拡張薬耐性結核（前ＸＤＲ－ＴＢ）、又は拡張薬耐性結核（ＸＤＲ－ＴＢ）に罹患している、請求項３０に記載の方法。
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