JP2024504028A

JP2024504028A - 気液拡散完全性試験のための二次統計的カットオフ方法論

Info

Publication number: JP2024504028A
Application number: JP2023540013A
Authority: JP
Inventors: ローデンハイザー，レベッカ; ジグリア，サルバトーレ; ジョンソン，クリストファー
Original assignee: イー・エム・デイー・ミリポア・コーポレイシヨン
Priority date: 2020-12-30
Filing date: 2021-12-16
Publication date: 2024-01-30
Also published as: KR20230113592A; US20240001306A1; EP4271506A1; WO2022146704A1; CN116710750A

Abstract

本明細書の開示は、感度を高め、不合格の膜フィルタをより効果的に処理するために、膜フィルタの完全性試験中のバックグラウンドノイズを低減する方法に関する。

Description

本出願は、２０２０年１２月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／１３１，８５０号明細書の利益を主張し、その全内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載される実施形態は、膜フィルタのための気液完全性試験の方法に関する。より具体的には、本技術の或る実施形態は、母集団サブセットの正規化を使用し、バックグラウンドノイズを低減し、これによって欠陥検出信号対ノイズ比を改善する目的のために温度および圧力などの動作条件について完全性試験データを調製する、気液拡散完全性試験データ分析のための方法論に関する。

バイオテクノロジー、化学、エレクトロニクス、医薬品、ならびに食品および飲料産業の分野で使用される水性媒体の高純度濾過は、高度な分離が可能な高性能の膜フィルタモジュールを使用して得られる。これらの膜フィルタはまた、細菌またはウイルスなどの望ましくない、しばしば危険な生物、ならびに塵、汚れなどの環境汚染物質がプロセスストリームおよび最終製品に入るのを防止するために、環境、濾過される媒体、および得られた濾液の汚染も防止する。

膜フィルタの無菌性および／または保持能力が損なわれていないことを保証するために、完全性試験は、重要なプロセス濾過適用中の要件である。重要な用途向けの膜フィルタの製造はまた、ロットリリースまたは１００％試験基準として完成したフィルタ要素に完全性試験を常に適用する。完全性試験は、大きすぎる孔、または多孔質材料の保持能力を損なう可能性のある欠陥の存在を検出する。完全性試験の方法は、粒子チャレンジ試験、液体－液体ポロメトリ試験、泡立点試験、気液拡散試験、および微量成分を測定する拡散試験を含む。粒子チャレンジ試験など、これらの試験のいくつかは破壊的である。したがって、これらの試験は、使用前試験としては使用されることはできない。液体－液体ポロメトリおよび泡立ち点試験は、適切な公称孔径を有する膜が設置されることを保証するのに有用であるが、この方法は、小数の小さな欠陥を識別する感度を欠いている。

気液拡散試験は、フィルタ完全性を評価するために広く使用されている。完全性試験のための一般的な気液対は、対の安全性、抵抗スト、および環境に優しい特性のために、空気－水である。拡散試験は、フィルタを通るガスの移動速度を測定する。泡立ち点未満の異なるガス圧で、ガス分子は、以下のように、フィックの拡散法則に従って、湿潤膜の水で満たされた孔を通って移動する。

ここで、Ｑは透過流量であり、Ａは膜面積であり、εは膜多孔度であり、Ｄは液体中のガスの拡散率であり、Ｓはガスの溶解度係数であり、Ｐ_ｆおよびＰ_ｐは供給側および透過側の圧力であり、τは孔の屈曲度であり、Ｌは膜中の液体の厚さである。

フィックの法則によって予測されたものを超える、または完全な膜のために経験的に確立された流量よりも高い測定ガス流量は、欠陥の信号である。この試験の感度は、最小検出可能過剰流量によって制限される。膜面積、膜厚、膜多孔性、および孔の屈曲度の違いにより、完全な膜フィルタ装置のガス拡散流量における有意なフィルタ間の変動の可能性がある。

試験システムのハードウェアおよび器具類、ならびに圧力および温度など、液体中のガスの拡散性および溶解度に影響を及ぼす動作条件の変動は、バックグラウンドノイズにも寄与する。バックグラウンドノイズは欠陥信号と競合または干渉する可能性があり、これは、（１つまたは複数の）欠陥を通る対流による過剰ガス流量である。ノイズ変動の増加に直面すると、従来の空気拡散完全性試験であれば、許容可能な仕様ウィンドウを拡大するか（すなわち、欠陥検出能力の低下）、またはより多くの誤った不良品を許容する必要がある。

このノイズ変動に寄与する主な要因は、ロット（本明細書では「投入日」と呼ばれる）および完全性試験サイクルを実行する機器上の試験位置（本明細書では「ボウル」と呼ばれる）によって変動する膜特性である。欠陥を検出するための気液拡散試験の感度もまた、バックグラウンドノイズによって直接制限される。高いバックグラウンドノイズにより、完全なフィルタが誤って試験に不合格となり、追加のコストの浪費をもたらす可能性がある。拡散仕様の上限および下限を含む、試験合格基準を確立するとき、試験感度（製品およびエンドユーザのリスク軽減）と製品を確実に供給する能力（市場への供給の歩留まり、コスト、および安全性）との間のトレードオフ決定が必要である。

したがって、欠陥を検出するための試験の能力を低下させると共に、完全なフィルタを誤って不合格にする確率を上昇させる可能性のある内在するバックグラウンドノイズ変数の影響を最小限に抑えながら、気液完全性試験の利便性を維持する完全性試験方法論が必要とされている。

従来技術の欠点は、バックグラウンドノイズを低減し、膜フィルタを処理するための完全性試験の信号対ノイズ比を向上させる或る実施形態の方法を含む、本明細書に記載される実施形態によって克服され、この方法は、膜フィルタに対して気液拡散分析を実行するステップと、気液拡散分析中の初期固定カットオフと比較して膜フィルタが外れ値であるか否かを識別するステップと、膜フィルタが初期固定カットオフに対して外れ値ではない場合、気液拡散分析においてバックグラウンドノイズに影響を及ぼす少なくとも１つの膜フィルタの少なくとも１つの特性の値を正規化するステップと、複数の膜フィルタの気液拡散分析からの値に基づいて、二次統計的カットオフと比較して膜フィルタが外れ値であるか否かを識別するステップと、完全または不合格として膜フィルタを処理するステップとを含む。

或る実施形態では、気液拡散方法は、空気－水である。或る実施形態では、少なくとも１つの特性は、ロット、機器の試験位置、水温、気温および気圧からなる群から選択される。或る実施形態では、少なくとも２つの特性の値が正規化される。本方法の或る実施形態は、２つ以上の膜フィルタの圧力を正規化するステップをさらに含む。本方法の或る実施形態は、２つ以上の膜フィルタの少なくとも１つの欠陥を検出するステップをさらに含む。或る実施形態では、少なくとも１つの欠陥は、約４μｍ～約９μｍの間からなる範囲から選択される。或る実施形態では、欠陥は４μｍより大きい。或る実施形態では、欠陥は、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、および約９μｍからなる群から選択される。或る実施形態では、初期上限カットオフは、エンドユーザの拡散仕様基準から少なくとも５％の安全率を維持する。或る実施形態では、初期上限カットオフは、品質管理（ＱＣ）ロットリリース拡散基準から少なくとも５％の安全率を維持する。

或る実施形態では、初期上限カットオフは、エンドユーザの拡散仕様基準または品質管理（ＱＣ）ロットリリース拡散基準から約５％～約１５％からなる範囲から選択される安全率を維持する。或る実施形態では、初期上限カットオフは、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、および約１５％からなる群から選択された安全率を維持する。或る実施形態では、膜フィルタは、初期カットオフに対して外れ値であり、不合格として処理される。或る実施形態では、膜フィルタは、二次カットオフに対して外れ値であり、不合格として処理される。或る実施形態では、膜フィルタは、初期カットオフに対しても二次カットオフに対しても外れ値ではなく、完全であるとして処理される。

或る実施形態では、複数とは、膜フィルタの統計的に有意な数である。或る実施形態では、膜フィルタおよび複数の膜フィルタは、同じタイプの濾過装置である。或る実施形態では、濾過装置は、滅菌グレードフィルタ、ウイルスフィルタ、清澄化フィルタ、および限外濾過フィルタからなる群から選択される。或る実施形態では、二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも２～５標準偏差上に統計的上限を設定することによって確立される。或る実施形態では、二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも約２、約３、約４、および約５標準偏差上に統計的上限を設定することによって確立される。或る実施形態では、二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも４～６標準偏差下に統計的下限を設定することによって確立される。或る実施形態では、二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも約２、約３、約４、および約５標準偏差上に統計的上限を設定することによって確立される。

従来の完全性試験からの空気拡散データを、本明細書に記載される二次カットオフを用いた完全性試験の方法の一実施形態からの空気拡散データと比較する箱ひげ図である。従来の完全性試験からの空気拡散データを、本明細書に記載される二次カットオフを用いた完全性試験の方法の一実施形態からの空気拡散データと比較する箱ひげ図である。従来の空気拡散完全性試験によって生成された完全なデータセットの箱ひげ図である。従来の空気拡散完全性試験によって生成されたデータセットから外れ値を除去したデータセットの箱ひげ図である。試験ボウルの亜集団によって先の図１および図２のデータセットを比較する箱ひげ図である。膜投入日の亜集団によって先の図１および図２のデータセットを比較する箱ひげ図である。試験位置および膜投入日の両方について正規化された先の実施例からの同じデータセットの箱ひげ図である。

添付の図面は、本開示の或る実施形態を示し、したがって、本発明は他の等しく有効な実施形態を許容し得るため、その範囲を限定すると見なされるべきではない。任意の実施形態の要素および特徴は、さらなる列挙なしに他の実施形態に見出されてもよく、必要に応じて、図に共通の類似の要素を示すために、同じ参照番号が使用されていることを理解されたい。

本明細書の開示は、完全性試験の方法の或る実施形態を記載する。

本明細書に記載される完全性試験の方法の或る実施形態は、信号対ノイズ比を増加させ、欠陥検出能力を高めるために、ボウルおよび投入日による空気拡散データの正規化を使用する。さらに、本方法は、歩留まりを犠牲にすることも感度を低下させることもなく、製品のより厳格で一貫した処理を提供するために、従来の完全性試験よりも膜および機器の変動をより良く吸収する。

本明細書に記載される完全性試験の方法の或る実施形態は、機器の試験位置（ボウル）によって、ならびに投入日（材料および上流プロセスの変動）によって、空気拡散データを正規化する。結果的な変動は、これらの亜集団が予測可能な方法でプロセスに加える変動を理解することによって、正規化を使用して説明することができる。本明細書に記載される完全性試験の方法の正規化されたデータセットは、欠陥信号に影響を与えることなく著しく低いバックグラウンドノイズレベルを有し、その結果、信号対ノイズ比が増加し、正規母集団の中で外れ値（欠陥）を見出す能力が高くなる。

本明細書に記載される方法の或る実施形態は、従来の空気拡散試験における１０～１５μｍと比較して、１０インチの濾過装置で５ミクロン（μｍ）の小ささの欠陥を検出することができる。

本明細書に記載される完全性試験の方法の或る実施形態は、正規化されたデータセットの上限および下限カットオフを設定するための以下の手順を備える。方法の或る実施形態は、試験の時点での全不良品を識別する初期固定カットオフと、ロットの終了時に正規化されたデータセットに適用される二次統計的カットオフとを備える２カットオフシステムを含む。

完全性試験の方法の或る実施形態は、初期固定仕様上限および下限を設定するための以下のステップを含む。
投入日の幅広い選択肢から過去の空気拡散データを取得し、拡散変動の程度を判定するステップと、
エンドユーザの使用前後完全性仕様およびＱＣロットリリース拡散基準と直接比較されることができる圧力調整値を判定するステップと、
エンドユーザの拡散仕様およびＱＣロットリリース拡散基準から、最小の影響をもたらし、少なくとも１５パーセントの安全率も維持する上限カットオフを判定するステップと、
最小の影響をもたらすが、超過した場合にプロセス再評価をトリガする適切な境界も提供する、下限カットオフを判定するステップ。

Ｉ．カットオフの設定
或る実施形態では、初期カットオフは、歩留まりに影響を及ぼすことなく大量の投入日変動に耐えることができる現在の空気拡散値から十分に離れて配置される。或る実施形態では、初期カットオフは、エンドユーザの使用前後の完全性試験ならびに品質管理（ＱＣ）ロットリリース試験仕様からの安全率を維持する。或る実施形態では、ＱＣロットリリース試験仕様は、圧力に合わせて調整される。完全性試験の或る実施形態は、エンドユーザ仕様およびＱＣロットリリース試験仕様の両方よりも感度が高い。

或る実施形態では、拡散仕様は、基準試験圧力（すなわち、４０ｐｓｉで３０．０ｓｃｃｍ未満）で設定される。或る実施形態では、完全性試験圧力がエンドユーザ仕様またはＱＣ仕様の既存の基準圧力と同等ではなかった場合、異なる試験圧力からの値を比較するために、補正係数が画定される。

或る実施形態では、二次カットオフは、データからの最も大きい変動源のうちの２つを大幅に低減するためにボウルおよび／または投入日によって正規化されたロットデータに適用され、正規母集団からの外れ値の最適な分離のためのカットオフのより容易な配置を可能にする。

完全性試験の方法の或る実施形態は、二次統計的仕様上限および下限を設定するために以下のステップを含む。
膜フィルタ装置の統計的に有意な数、投入日、および空気拡散試験バックグラウンドノイズに影響を及ぼす可能性のある任意の他の試験またはフィルタ生産変数を表す完全性試験データセットを選択するステップ、
空気拡散を使用してフィルタを試験し、ひどい不合格品があれば除去するステップ、
Ｒｙａｎ－ｊｏｉｎｅｒ（ＲＪ）正規性検定を実行するステップ、
ＲＪスコアが許容可能な値になるまで外れ値を除去するステップ、
本明細書に記載される方法論に従って空気拡散データの正規化を実行するステップ、
正規化中央値よりも３～４標準偏差上の提案された仕様上限を計算し、正規化中央値よりも４～６標準偏差下の提案された仕様下限を計算するステップ、
利用可能な上限カットオフ未満、ちょうど、およびこれより上のユニットの細菌保持性能を評価するステップ、
欠陥モード、欠陥サイズ、およびカットオフ以下での保持不良のログ減少値（ＬＲＶ）、ならびにサンプルサイズを考慮するステップ、
保持データを再検討し、最終上限カットオフを判定するステップ、
拡散試験結果の下限カットオフへの近接性を評価するステップ、および、
結果を再検討し、最終仕様下限を決定するステップ。

或る実施形態では、本明細書に記載される完全性試験の方法は、プロセス内試験中に既存の技術が識別することができない、製造プロセス中に使用される誤った原材料の識別を可能にする。完全性試験の方法の或る実施形態は、工程内試験中に既存の技術が識別することができない、不適切に処理された材料（例えば、誤って配向された膜）を識別した。

正規化方法の或る実施形態は、試験位置（ボウル）およびロット（投入日）変動を調整する。或る実施形態は、水温および気温、第２の膜層投入日、支持材料ロール、ならびに実際に達成されたプレストレスまたは試験圧力などの追加の変動源を含む。サブグループのサンプルサイズの減少に起因する追加の要因の包含を評価するとき、統計的な信頼性に対するトレードオフが認められなければならない。

完全性試験の方法の或る実施形態は、滅菌グレードフィルタ、ウイルスフィルタ、清澄化フィルタ、および限外濾過フィルタを含むがこれらに限定されない気液拡散試験を採用する任意の濾過装置に使用されることができる。本明細書に記載される完全性試験の方法の或る実施形態は、適切な歩留まりを維持し、欠陥検出を改善する。

ＩＩ．機器
完全性試験の方法の或る実施形態は、１日２４時間および１年３６５日稼働するように構築された制御システムに対して実行される。或る実施形態では、機器とソフトウェアインフラストラクチャとの組合せは、構造および完全性試験材料とプロセスデータの両方の自動収集を可能にする。或る実施形態では、処理および材料情報は、データ取得システムによって同時に収集される。

或る実施形態では、膜フィルタの完全性試験は、シングルピースフローで実行される。あるいは、試験のバッチ処理が行われてもよい。

完全性試験の方法の或る実施形態では、自動システムは、リアルタイムで不合格の製品を処理するために、初期（全体）拡散仕様限界を使用する。或る実施形態では、ロットは、典型的に、約１０００～約１８００個の１０インチ膜フィルタを具備する。

完全性試験の方法の或る実施形態は、レシピ設定またはグランドロット母集団と比較して予想される中央値および／または標準偏差結果を超える要因からの潜在的な影響を再検討するために、異常な結果を有する任意の試験ボウルにフラグを立てるステップを含む。完全性試験の方法の或る実施形態は、レシピ設定またはグランドロット母集団と比較して予想される中央値および／または標準偏差結果を超える要因からの潜在的な影響を再検討するために、異常な結果を有する任意の膜ロール（投入日）にフラグを立てるステップを含む。

ＩＩＩ．定義
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

本明細書で使用される際に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別途明確に指示されない限り複数を含む。

本明細書で使用される際に、「ＣＦ１」は、第１の特性に基づくデータセットの正規化のための補正係数を指す。或る実施形態では、ＣＦ１は、０の中央値付近のボウルによる正規化されたデータセットのための補正係数である。

本明細書で使用される際に、「ＣＦ１ＭＦ」は、質量流量の正規化のための補正係数を指す。

本明細書で使用される際に、「ＣＦ２」は、第２の特性に基づくデータセットの正規化のための補正係数を指す。或る実施形態では、ＣＦ２は、０の中央値付近のマスターロール（投入日）による正規化されたデータセットのための補正係数である。

本明細書で使用される際に、「ＣＦ２ＭＦ」は、質量流量の正規化のための補正係数を指す。

本明細書で使用される際に、「初期固定カットオフ」は、従来の完全性試験カットオフと同様の、試験の時点での不良を指す。初期固定カットオフは、中程度から全体的な不合格品を識別するために、試験の時点で適用される仕様上限（ＵＳＬ）および仕様下限（ＬＳＬ）である。初期カットオフに不合格となったユニットは拒否され、試験プロセス中にロットから除去される。

本明細書で使用される際に、「完全」は、欠陥のない膜フィルタを指す。

本明細書で使用される際に、「不合格」は、欠陥のある膜フィルタを指す。或る実施形態では、不合格の膜フィルタは、代わりに「不完全」と呼ばれる。

本明細書で使用される際に、「二次統計的カットオフ」は、正規母集団に対して外れ値である、追加の不良品を識別するためにロットの終了時に適用される、正規化された試験データの使用を指す。二次統計的カットオフは、ボウルおよびマスターロールによって正規化された後、ロットの終了時にデータセットに適用される、固定ＵＳＬおよびＬＳＬである。二次統計的カットオフに不合格となったユニットは拒否され、責任ステップ中にロットから除去される。二次統計的カットオフは、正規化中央値よりも上の２～４標準偏差の範囲内になるようにＵＳＬを設定することによって確立される。或る実施形態では、ＵＳＬは、正規化中央値よりも少なくとも２標準偏差以上である。或る実施形態では、ＵＳＬは、正規化中央値よりも約２標準偏差以上である。或る実施形態では、ＵＳＬは、正規化中央値よりも少なくとも３標準偏差以上である。或る実施形態では、ＵＳＬは、正規化中央値よりも約３標準偏差以上である。或る実施形態では、ＵＳＬは、正規化中央値よりも少なくとも４標準偏差以上である。或る実施形態では、ＵＳＬは、正規化中央値よりも約４標準偏差以上である。

或る実施形態では、二次統計的カットオフは、正規化中央値よりも下の４～６標準偏差の範囲内になるようにＬＳＬを設定することによって確立される。或る実施形態では、ＬＳＬは、正規化中央値よりも少なくとも４標準偏差以下である。或る実施形態では、ＬＳＬは、正規化中央値よりも約４標準偏差以下である。或る実施形態では、ＬＳＬは、正規化中央値よりも少なくとも５標準偏差以下である。或る実施形態では、ＬＳＬは、正規化中央値よりも約５標準偏差以下である。或る実施形態では、ＬＳＬは、正規化中央値よりも少なくとも６標準偏差以下である。或る実施形態では、ＬＳＬは、正規化中央値よりも約６標準偏差以下である。標準偏差計算は、投入日変動ロットまたはボウルなど、開発において使用される膜フィルタの特性からのものであってよい。

本明細書で使用される際に、「ＭＲＭｉｎＱｔｙ」は、標準的な処理に必要なマスターロールあたりの最小サンプルサイズを指す。最小量が満たされない場合には、代替の処理規則が適用される。これは、レシピ定義パラメータである。

本明細書で使用される際に、「ＢｏｗｌＭｉｎＱｔｙ」は、標準的な処理に必要なロットあたりのボウルあたりの最小サンプルサイズを指す。最小量が満たされない場合、代替の処理規則が適用される。これは、レシピ定義パラメータである。

本明細書で使用される際に、「ＭａｘＢｏｗｌＶａｒ」は、標準的な処理のためのボウル中央値と平均ロットボウル中央値との間の許容可能な変動の限界を指す。これは、レシピ定義パラメータである。

本明細書で使用される際に、「ＭａｘＭＲＶａｒ」は、標準的な処理のためのマスターロールと平均ロットマスターロール中央値との間の許容可能な変動の限界を指す。これは、レシピ定義パラメータである。

本明細書で使用される際に、「ＭａｘＭＲＳｔＤｅｖ」は、標準的な処理のための各マスターロールの正規化データの許容可能な標準偏差の限界を指す。この計算では、サンプル標準偏差が使用される。これは、レシピ定義パラメータである。

実施例１．実験手順
追加の実施例におけるインライン完全性試験での、空気拡散データのための初期固定カットオフおよび二次統計的カットオフ処理手順を、以下のように実行した。計算は、手動で、および／またはデータベースを使用して実行されてもよい。

質量流量の変数ＵＳＬ、ＬＳＬ、およびＣＦ２ＭＦを、小数点１０分の１に四捨五入した。ＣＦ１、ＣＦ１ＭＦ、ＣＦ２、および任意の標準偏差（ＳｔｄＤｅｖ）の変数を、小数点１００分の１に四捨五入した。データセットの亜集団の中央値を揃えるために、正規化を使用した。このプロセスは、０の中央値付近のボウルによってデータセットを正規化した。次いで、修正されたデータセットを、０の中央値付近のマスターロール（投入日）によって正規化した。

ロットの終了時に空気拡散データを収集した。エアロゾル不良、湿潤不合格、および湿潤再試験を含む、最初のカットオフに合格しなかった膜フィルタからのデータを除去した。膜フィルタごとに１つのデータセットを使用した。膜フィルタが２つ以上の空気拡散試験値を有する場合、最終拡散試験値を使用した。残りのデータセットから各ボウルについてサンプルサイズＮおよび質量流量中央値（ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ）を計算した。次いで、各ボウルＢについて、正規化のための補正係数ＣＦ１を計算した。

ＣＦ１_Ｂ＝０－ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_Ｂ

実施例：ＣＦ１_３４３＝０－ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_３４３

すべてのボウルについて先のステップを完了した。

任意のボウル（Ｂ）のＮがＢｏｗｌＭｉｎＱｔｙ未満である場合、（１つまたは複数の）低サンプルサイズボウルのＣＦ１を計算するために、代わりに以下の式を使用した。ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧは、ＢｏｗｌＭｉｎＱｔｙを超えるサンプルサイズを有するすべてのボウルの平均ボウル中央値である。

ＣＦ１_Ｂ＝０－ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧ

実施例：ボウル３４６はＮ＝２０であった。これは、２４のＢｏｗｌＭｉｎＱｔｙ未満であった。

ＣＦ１_３４６＝０－ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧ

実施例：４つのボウルを試験に使用し、ＭａｘＢｏｗｌＶａｒ＝０．９ｓｃｃｍ（標準立方センチメートル）であった。

ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_３４３＝１２．８ｓｃｃｍ

ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_３４４＝１４．４ｓｃｃｍ

ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_３４５＝１３．８ｓｃｃｍ

ＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_３４６＝１４．２ｓｃｃｍ

計算されたＢＯＷＬ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧ＝（１２．８＋１４．４＋１３．８＋１４．２）／４＝１３．８

ボウル（Ｂ）で試験した質量流量値（ＭＦ_Ｘ）を有するデータセット中の各膜フィルタｘについて、以下の式を使用して質量流量（ＣＦ１ＭＦ）値の正規化のための補正係数を計算した。

ＣＦ１ＭＦ_Ｘ＝ＭＦ_Ｘ＋ＣＦ１_Ｂ

実施例：連続１００１個をボウル３４５で試験したところ、１４．３ｓｃｃｍの記録された質量流量値を有する。ＣＦ１_３４５は、－１３．８ｓｃｃｍと計算された。

ＣＦ１ＭＦ_１００１＝１４．３＋（－１３．８ｓｃｃｍ）＝０．５ｓｃｃｍ

ＣＦ１ＭＦデータセットを再検討し、ロット内で使用された各マスターロール（ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ）について、サンプルサイズＮおよび中央値ＣＦ１ＭＦ値を計算した。次いで、以下を使用して、各マスターロール（Ｒ）について正規化のための補正係数ＣＦ２を計算した：ＣＦ２_Ｒ＝０－ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_Ｒ。

実施例：
ＣＦ２_{３１３５ＵＥ}＝０－ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_{３１３５ＵＥ}

ＣＦ２_{３００４ＵＤ}＝０－ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_{３００４ＵＤ}

すべてのマスターロールについて先のステップを完了した。

マスターロールサンプルサイズおよびマスターロール中央値について限界検証を実行した。任意のマスターロール（Ｒ）のＮがＭＲＭｉｎＱｔｙ未満であった場合には、（１つまたは複数の）低サンプルサイズマスターロールのＣＦ２を計算するために、代わりに以下の式を使用した：ＣＦ２_Ｒ＝０－ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧ。ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧは、ＭＲＭｉｎＱｔｙを超えるサンプルサイズを有する残りのマスターロールの平均マスターロール中央値である。

実施例：マスターロール３１６２ＵＥはＮ＝１５を有していた。これは、２４のＭＲＭｉｎＱｔｙ未満である。

ＣＦ２_{３１６２ＵＥ}＝０－ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧ

実施例：１つのロットに４つのマスターロールを使用し、ＭａｘＭＲＶａｒ＝１．５ｓｃｃｍであった。

データは以下の通りである。

ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_{５２４０ＵＥ}＝０．０ｓｃｃｍ

ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_{５２４１ＵＥ}＝－１．０ｓｃｃｍ

ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_{５２４２ＵＥ}＝１．７ｓｃｃｍ

ＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_{５２４３ＵＥ}＝－０．７ｓｃｃｍ

計算されたＭＲ＿ＭＥＤＩＡＮ_ＡＶＧ＝（０．０＋－１．０＋１．７＋－０．７）／４＝０．０

データセット内の膜フィルタ（ｘ）の各グループについて、マスターロール（Ｒ）からの膜を有するＣＦ１ＭＦ値（ＣＦ１ＭＦ_Ｘ）を用いて、以下の式を使用してＣＦ２ＭＦ値を計算する。

ＣＦ２ＭＦ_Ｘ＝ＣＦ１ＭＦ_Ｘ＋ＣＦ２_Ｒ

実施例：グループ２００１は、マスターロール３４５２ＵＥからの膜を含み、１．１ｓｃｃｍの計算されたＣＦ１ＭＦ値を有していた。ＣＦ２３４５２ＵＥは、－０．８ｓｃｃｍと計算された。

ＣＦ２ＭＦ_２００１＝１．１＋（－０．８ｓｃｃｍ）＝０．３ｓｃｃｍ

正規化された質量流量値のマスターロール標準偏差について、限界検証を実行した。ＣＦ２ＭＦデータセットから外れ値を除去し、次いで、各マスターロールについてＣＦ２ＭＦの標準偏差を計算する。各ユニットのＣＦ２ＭＦ値を、二次統計的カットオフＵＳＬおよびＬＳＬと比較した。ＵＳＬを超えるまたはＬＳＬを下回る任意のユニットは、不合格ユニットとしてとして処理される。二次統計的カットオフからの不良品は、生産ロットから除外された。

実施例２．標準データを正規化データと比較
図１Ａ（ＣＧＥＰ＝１０インチＳＨＦフィルタ、ＣＳＴＶＡＲＬＴ１＝ロット名）は、１１の投入日からの完全なフィルタ（０．２μｍＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）滅菌グレード１０インチカートリッジ膜フィルタ；拡散仕様；４０ｐｓｉで３０．０ｓｃｃｍ未満）で構成されたロットからの空気拡散値の箱ひげ図である。標準的な拡散データは、１３．４ｓｃｃｍの中央値をおよび０．４５ｓｃｃｍの標準偏差を有する母集団を示した。典型的に３～４標準偏差の範囲内に存在する潜在的な試験仕様限界を１４．８～１５．２ｓｃｃｍに配置した。１５．０ｓｃｃｍで上限カットオフが確立されたが、これは母集団中央値から１．６ｓｃｃｍ（３．５標準偏差）に位置する。１．７ｓｃｃｍ以上の公称欠陥信号を有する装置を、不良品として処理した。３５ｐｓｉの試験圧力で、この過剰流量は、オリフィスタイプの欠陥について計算された７～８ｕｍの単一の円筒形欠陥サイズに対応し、実験的に確認された。

図１Ｂ（ＣＦ２ＭＦ＝正規化された質量流量）は、本明細書の完全性試験の方法を使用して試験ボウルおよび膜投入日によって正規化された、同じ膜フィルタからの同じデータの箱ひげ図である。０の中央値を有するようにデータを正規化し、母集団の標準偏差は０．１６ｓｃｃｍであった。正規化されたデータセットでは、３標準偏差の上限カットオフを母集団中央値から０．５ｓｃｃｍに配置した。０．６ｓｃｃｍ以上の公称欠陥信号を有する装置を、不良品として処理した。３５ｐｓｉの試験圧力で、この過剰流量は、４～５μｍの欠陥サイズに対応した。

データセットの正規化は、完全なフィルタ拡散母集団の全体的な変動を著しく低減することが観察された。したがって、本明細書の完全性試験の方法は、高度な感度を提供し、その最終的な処理が絶対拡散値ではなく亜集団中央値に対して判定されるので、各装置に一定のカットオフを適用する。

実施例３：滅菌グレードフィルタの処理
二次カットオフを用いる空気拡散完全性試験は、滅菌グレードフィルタを不良品として適切に処理することができることが観察され、これは細菌保持試験に不合格であり、従来の空気拡散完全性試験には合格する可能性がある。図２Ａに示されるロットは、それぞれ９．５ｓｃｃｍおよび５ｓｃｃｍである、この製品の従来の上限および下限カットオフでプロットされた空気拡散データを有する。上限カットオフと下限カットオフとの間に位置する正規分布母集団として完全なフィルタを観察し、拡散が上昇したフィルタ（すなわち、正規母集団に対する外れ値）は、不合格ユニットとして処理される。図２Ｂは、すべての不合格ユニットが除去された、このロットからの合格フィルタを示す。

実施例４：試験ボウルおよび膜投入日の母集団の正規化の比較
試験ボウル（図３Ａ）および膜投入日（図３Ｂ）の亜集団による先の実施例のデータセットを見ると、追加の外れ値が観察された。ＣＶＧＬロットＣ０ＢＢ８７２６６は、０．２μｍＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）滅菌グレード１０インチＤＵＲＡＰＯＲＥ（Ｒ）カートリッジ膜フィルタを表す。

実施例５：保持試験に不合格の膜フィルタの処理
図４の箱ひげ図は、試験位置および膜投入日の両方について正規化された先の実施例からの同じデータセットを示す。完全母集団に対する或る追加の外れ値が観察され、そのすべてが従来の空気拡散完全性試験に合格した。これらの追加の外れ値のうちの１つは、完全性試験のこの方法の適用による製品品質への利益（製品およびエンドユーザのリスク）を実証する保持試験にも不合格であった。

均等物
本明細書に列挙される定式化のすべての範囲は、その間の範囲を含み、終点を包含または除外することができる。任意選択的に含まれる範囲は、列挙された規模、または次に小さい規模の、その間の（または１つの元の終点を含む）整数値からのものである。例えば、下限値が０．２の場合、任意選択的に含まれる終点は、０．３、０．４、．．．１．１、１．２など、ならびに１、２、３などとすることができ、より高い範囲が８である場合、任意選択的な含まれる終点は７、６など、ならびに７．９、７．８などとすることができる。３以上などの片側境界も同様に、列挙された規模または１つ低い規模の整数値から始まる一貫した境界（または範囲）を含む。例えば、３以上は、４または３．１以上を含む。

本明細書を通して、「１つの実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」、「或る実施形態」、または「一実施形態」への言及は、記載された特徴、構造、材料、または特性が、本開示の含まれる或る実施形態であることを示す。したがって、本明細書全体を通して、「１つ以上の実施形態では」、「特定の実施形態では」、「１つの実施形態では」、「或る実施形態」、または「一実施形態では」などの語句の出現は、必ずしも同じ実施形態を指しているわけではない。

本明細書で引用された特許出願および特許の公報ならびに他の非特許文献は、あたかも個々の刊行物または参考文献が完全に明記されているように参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、引用された部分全体において、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張するいずれの特許出願もまた、刊行物および参考文献について上述されるように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

バックグラウンドノイズを低減し、膜フィルタを処理するための完全性試験の信号対ノイズ比を向上させる方法であって、
膜フィルタに対して気液拡散分析を実行するステップと、
気液拡散分析中の初期固定カットオフと比較して、膜フィルタが外れ値であるか否かを識別するステップと、
膜フィルタが初期固定カットオフに対して外れ値ではない場合、気液拡散分析においてバックグラウンドノイズに影響を及ぼす少なくとも１つの膜フィルタの少なくとも１つの特性の値を正規化するステップと、
複数の膜フィルタの気液拡散分析からの値に基づいて、二次統計的カットオフと比較して、膜フィルタが外れ値であるか否かを識別するステップと、
完全または不合格として膜フィルタを処理するステップと、
を備える方法。
気液拡散方法は空気－水である、請求項１に記載の方法。
少なくとも１つの特性は、ロット、機器の試験位置、水温、気温および気圧からなる群から選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも２つの特性の値は正規化される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
２つ以上の膜フィルタの圧力を正規化するステップをさらに備える、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
２つ以上の膜フィルタの少なくとも１つの欠陥を検出するステップをさらに備える、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
膜フィルタは１０インチ滅菌グレードフィルタである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも１つの欠陥は、約４μｍ～約９μｍの間からなる範囲から選択される、請求項７に記載の方法。
欠陥は４μｍよりも大きい、請求項７および８のいずれか一項に記載の方法。
欠陥は、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、および約９μｍからなる群から選択される、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
初期上限カットオフは、エンドユーザの拡散仕様基準から少なくとも５％の安全率を維持する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
初期上限カットオフは、品質管理（ＱＣ）ロットリリース拡散基準から少なくとも５％の安全率を維持する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
初期上限カットオフは、エンドユーザの拡散仕様基準または品質管理（ＱＣ）ロットリリース拡散基準から約５％～約１５％からなる範囲から選択される安全率を維持する、請求項１１および１２のいずれか一項に記載の方法。
初期上限カットオフは、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、および約１５％からなる群から選択された安全率を維持する、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
膜フィルタは、初期カットオフに対して外れ値であり、不合格として処理される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
膜フィルタは、二次カットオフに対して外れ値であり、不合格として処理される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
膜フィルタは、初期カットオフに対しても二次カットオフに対しても外れ値ではなく、完全であるとして処理される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
複数とは、膜フィルタの統計的に有意な数である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
膜フィルタおよび複数の膜フィルタは、同じタイプの濾過装置である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
濾過装置は、滅菌グレードフィルタ、ウイルスフィルタ、清澄化フィルタ、および限外濾過フィルタからなる群から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも２～５標準偏差上に統計的上限を設定することによって確立される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも約２、約３、約４、および約５標準偏差上に統計的上限を設定することによって確立される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも４～６標準偏差下に統計的下限を設定することによって確立される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
二次統計的カットオフは、値の正規化中央値よりも約２、約３、約４、および約５標準偏差上に統計的上限を設定することによって確立される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。