KR20230113592A - 기체-액체 확산 무결성 테스트를 위한 2차 통계 컷오프방법 - Google Patents

기체-액체 확산 무결성 테스트를 위한 2차 통계 컷오프방법 Download PDF

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KR20230113592A
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레베카 로덴하이저
살바토레 기글리아
크리스토퍼 존슨
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이엠디 밀리포어 코포레이션
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Abstract

본 명세서에서 본 개시내용은 감도를 증가시키고 실패 멤브레인 필터들을 더 효과적으로 배치하기 위해 멤브레인 필터의 무결성 테스트 동안 배경 잡음을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

기체-액체 확산 무결성 테스트를 위한 2차 통계 컷오프 방법
관련 출원들
본 출원은 2020년 12월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/131,850호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다.
관련 분야
본 명세서에 설명된 실시예들은 멤브레인 필터들(membrane filters)에 대한 기체-액체 무결성 테스트(gas-liquid integrity testing)의 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 기술의 일부 실시예들은 모집단 서브-세트들(population sub-sets)의 정규화를 이용하거나 또는 배경 잡음을 감소시킬 목적으로 온도 및 압력과 같은 동작 조건들에 대해 무결성 테스트 데이터를 조정하여, 결함 검출 신호 대 잡음비(defect detection signal to noise ratio)를 개선하는 기체-액체 확산 무결성 테스트 데이터 분석을 위한 방법에 관한 것이다.
생명공학(biotechnology), 화학(chemistry), 전자제품(electronics), 의약품(pharmaceuticals), 및 식품 및 음료 산업 분야에서 이용되는 수성 매질(aqueous media)의 고순도 여과(high purity filtration)는 고도의 분리가 가능한 정교한 멤브레인 필터 모듈들을 이용하여 얻어진다. 이러한 멤브레인 필터들은 또한 환경, 필터링될 매질, 및 결과적인 여과액(filtrate)의 오염을 방지하여, 원하지 않는, 종종 위험한 유기체들, 예컨대, 박테리아 또는 바이러스들은 물론, 환경 오염물질들, 예컨대, 티끌(dust), 먼지(dirt) 등이 프로세스 스트림 및 최종 제품에 들어가는 것을 방지한다.
멤브레인 필터의 살균(sterility) 및/또는 보유 능력이 손상되지 않는 것을 보장하기 위해, 무결성 테스트는 중요한 프로세스 여과 응용들 동안의 요건이다. 중요한 응용들을 위한 멤브레인 필터들의 제조자들은 또한 무결성 테스트들을 로트 릴리스(lot release) 또는 100% 테스트 기준들로서 완성된 필터 요소들에 일상적으로 적용한다. 무결성 테스트는 다공성 재료들의 보유 능력을 손상시킬 수 있는 오버사이즈 공극들(pores) 또는 결함들의 존재를 검출한다. 무결성 테스트의 방법들은 입자 챌린지 테스트(particle challenge test), 액체-액체 공극계측 테스트(liquid-liquid porometry test), 기포점 테스트(bubble point test), 기체-액체 확산 테스트(gas-liquid diffusion test), 및 트레이서 성분들(tracer components)을 측정하는 확산 테스트들을 포함한다. 입자 챌린지 테스트와 같은 이러한 테스트들 중 일부는 파괴적이다. 따라서, 이들 테스트는 이용전 테스트로서 이용될 수 없다. 액체-액체 공극계측 및 기포점 테스트들은 적절한 공칭 공극 크기를 갖는 멤브레인이 설치되는 것을 보장하는데 유용하지만, 이 방법들은 작은 수의 작은 결함들을 식별하기 위한 감도(sensitivity)가 부족하다.
기체-액체 확산 테스트들은 필터 무결성을 평가하기 위해 널리 이용된다. 무결성 테스트를 위한 일반적인 기체-액체 쌍은 안전성, 저비용, 및 그 쌍의 환경적으로 친근한 속성들로 인해 공기-물(air-water)이다. 확산 테스트는 필터를 통한 기체 전달의 레이트를 측정한다. 기포점 아래의 차등 기체 압력들(differential gas pressures)에서, 기체 분자들은 다음과 같이 픽의 확산 법칙(Fick's Law of Diffusion)에 따라 습윤된 멤브레인의 물-충전된 공극들(water-filled pores)을 통해 이동한다.
여기서 는 투과 흐름 레이트(permeation flow rate)이고, A는 멤브레인 면적(membrane area)이고, ε는 멤브레인 다공성(membrane porosity)이고, D는 액체에서의 기체의 확산도(diffusivity)이고, S는 기체의 용해도 계수(solubility coefficient)이고, Pf 및 Pp는 공급 및 투과 측 압력들(feed and permeate side pressures)이고, τ는 공극 비틀림(pore tortuosity)이고, L은 멤브레인에서의 액체의 두께이다.
픽의 법칙(Fick's Law)에 의해 예측된 것을 초과하거나 일체형 멤브레인(integral membrane)에 대해 경험적으로 확립된 흐름 레이트보다 높은 측정된 기체 흐름 레이트는 결함에 대한 신호이다. 이 테스트의 감도는 최소 검출가능한 초과 흐름에 의해 제한된다. 일체형 멤브레인 필터 디바이스들의 기체 확산 흐름 레이트들에서의 상당한 필터-대-필터 변동성(filter-to-filter variability)은 멤브레인 면적, 멤브레인 두께, 멤브레인 다공성, 및 공극 비틀림에서의 차이들로 인해 가능하다.
테스트 시스템 하드웨어 및 기기, 및 압력 및 온도와 같은 액체에서의 기체의 확산도 및 용해도에 영향을 미치는 동작 조건들에서의 변동성은 또한 배경 잡음에 기여한다. 배경 잡음은 결함(들)을 통한 대류 흐름(convective flow)으로 인한 과도한 기체 흐름 레이트인 결함 신호와 경쟁하거나 간섭할 수 있다. 잡음 변동의 증가에 직면할 때, 전통적인 공기 확산 무결성 테스트들은 수용가능한 사양 윈도우(specification window)를 확장하거나(즉, 결함 검출 능력을 감소시키거나) 더 많은 잘못된 장애들을 수용해야 할 것이다.
이러한 잡음 변동성에 대한 주요 기여 인자들은 무결성 테스트 사이클을 수행하는 장비 상의 로트(lot)(본 명세서에서 "캐스트 날짜(cast date)"라고 지칭됨) 및 테스트 위치(본 명세서에서 "보울(bowl)"이라고 지칭됨)에 의해 변하는 멤브레인 속성들이다. 결함들을 검출하기 위한 기체-액체 확산 테스트들의 감도는 또한 배경 잡음에 의해 직접 제한된다. 높은 배경 잡음은 또한 일체형 필터들(integral filters)이 테스트에 잘못 실패하게 할 수 있으며, 이는 추가 비용 낭비를 초래한다. 상한 및 하한 확산 사양 한도들(upper and lower diffusion specification limits)을 포함한 테스트 수용 기준들을 확립할 때, 테스트 감도(제품 및 최종 사용자 위험 완화)와 제품을 강건하게 공급하는 능력(수율, 비용, 및 시장으로의 공급 보안) 사이에는 절충 결정이 요구된다.
따라서, 기체-액체 무결성 테스트의 편의를 유지하면서, 결함들을 검출하기 위한 테스트의 능력을 줄일 수 있을 뿐만 아니라 잘못 실패한 일체형 필터들의 가능성을 증가시킬 수 있는 고유 배경 잡음 변수들의 영향을 최소화하는 무결성 테스트 방법이 필요하다.
종래 기술의 단점들은 멤브레인 필터를 배치하기 위해 무결성 테스트에서 배경 잡음을 감소시키고 신호 대 잡음비를 개선하는 방법의 일부 실시예들을 포함하는 본 명세서에 설명된 실시예들에 의해 극복되고, 방법은 멤브레인 필터에 대해 기체-액체 확산 분석을 수행하는 단계; 기체-액체 확산 분석 동안 멤브레인 필터가 초기 고정 컷오프(initial fixed cutoff)와 비교하여 이상치(outlier)인지를 식별하는 단계; 멤브레인 필터가 초기 고정 컷오프에 대해 이상치가 아닌 경우, 기체-액체 확산 분석에서 배경 잡음에 영향을 미치는 적어도 하나의 멤브레인 필터의 적어도 하나의 속성의 값을 정규화하는 단계; 복수의 멤브레인 필터들의 기체-액체 확산 분석들로부터의 값들에 기초하여 멤브레인 필터가 2차 통계 컷오프(secondary statistical cutoff)와 비교하여 이상치인지를 식별하는 단계; 및 멤브레인 필터를 일체형 또는 실패로서 배치하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 기체-액체 확산 방법은 공기-물이다. 일부 실시예들에서, 적어도 하나의 속성은 로트, 장비 테스트 위치, 물 온도, 공기 온도 및 압력으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 적어도 2개의 속성의 값들이 정규화된다. 방법의 일부 실시예들은 하나보다 많은 멤브레인 필터의 압력을 정규화하는 단계를 더 포함한다. 방법의 일부 실시예들은 하나보다 많은 멤브레인 필터에서의 적어도 하나의 결함을 검출하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예들에서, 적어도 하나의 결함은 약 4 μm와 약 9 μm 사이로 구성된 범위로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 결함은 4 μm보다 크다. 일부 실시예들에서, 결함은 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 7 μm, 약 8 μm 및 약 9 μm로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 초기 상한 컷오프(initial upper cutoff)는 최종 사용자 확산 사양 기준들로부터 적어도 5%의 안전 계수(safety factor)를 유지한다. 일부 실시예들에서, 초기 상한 컷오프는 품질 제어(Quality Control)(QC) 로트 릴리스 확산 기준들(lot release diffusion criteria)로부터 적어도 5%의 안전 계수를 유지한다.
일부 실시예들에서, 초기 상한 컷오프는 최종 사용자 확산 사양 기준들 또는 품질 제어(QC) 로트 릴리스 확산 기준들로부터 약 5%와 약 15% 사이로 구성된 범위로부터 선택된 안전 계수를 유지한다. 일부 실시예들에서, 초기 상한 컷오프는 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 및 약 15%로 구성된 그룹으로부터 선택된 안전 계수를 유지한다. 일부 실시예들에서, 멤브레인 필터는 초기 컷오프에 대한 이상치이고 실패로서 배치된다. 일부 실시예들에서, 멤브레인 필터는 2차 컷오프에 대한 이상치이고 실패으로서 배치된다. 일부 실시예들에서, 멤브레인 필터는 초기 컷오프 또는 2차 컷오프에 대한 이상치가 아니고 일체형으로서 배치된다.
일부 실시예들에서, 복수(plurality)는 통계적으로 유의미한 수의 멤브레인 필터들이다. 일부 실시예들에서, 멤브레인 필터 및 복수의 멤브레인 필터들은 동일한 타입의 여과 디바이스이다. 일부 실시예들에서, 여과 디바이스는 살균 등급 필터들(sterilizing grade filters), 바이러스 필터들(virus filters), 정제 필터들(clarification filters), 및 한외 여과 필터들(ultrafiltration filter)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 2차 통계 컷오프는 상한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙(normalized median) 위의 2와 5 사이의 표준 편차들로 설정함으로써 확립된다. 일부 실시예들에서, 2차 통계 컷오프는 상한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 위의 약 2, 약 3, 약 4, 및 약 5 표준 편차들로 설정함으로써 확립된다. 일부 실시예들에서, 2차 통계 컷오프는 하한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 아래의 4와 6 사이의 표준 편차들로 설정함으로써 확립된다. 일부 실시예들에서, 2차 통계 컷오프는 상한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 위의 약 2, 약 3, 약 4, 및 약 5 표준 편차들로 설정함으로써 확립된다.
도 1a 및 도 1b는 전통적인 무결성 테스트로부터의 공기 확산 데이터를 본 명세서에 설명된 2차 컷오프를 갖는 무결성 테스트 방법의 실시예로부터의 공기 확산 데이터와 비교하는 박스플롯들(boxplots)을 제공한다.
도 2a 및 도 2b는 전통적인 공기 확산 무결성 테스트에 의해 생성된 데이터 세트들을 갖는 박스플롯들을 제공한다. 도 2a는 완전한 데이터 세트를 도시한다. 도 2b는 이상치들이 제거된 데이터 세트를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 이전의 도 1 및 도 2의 데이터 세트를 테스트 보울(도 3a) 및 멤브레인 캐스트 날짜(도 3b)의 하위 모집단들(sub-populations)과 비교하는 박스플롯을 제공한다.
도 4는 테스트 위치 및 멤브레인 캐스트 날짜 둘 다에 대해 정규화된 이전의 예들로부터의 동일한 데이터 세트의 박스플롯을 제공한다.
본 발명은 동등한 효과의 다른 실시예들을 허용할 수 있으므로, 첨부 도면들은 본 명세서의 개시내용의 일부 실시예들을 도시하며, 따라서 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 임의의 실시예의 요소들 및 특징들이 추가의 언급 없이 다른 실시예들에서 발견될 수 있다는 것과, 가능한 경우, 도면들에 공통인 비슷한 요소들을 나타내기 위해 동일한 참조 번호들이 이용되었다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서의 개시내용은 무결성 테스트 방법의 일부 실시예들을 설명한다.
본 명세서에서 설명된 무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 보울 및 캐스트 날짜에 의한 공기 확산 데이터의 정규화를 이용하여 신호 대 잡음비를 증가시키고 결함 검출 능력을 증가시킨다. 또한, 방법은 수율들을 희생하거나 감도를 감소시키지 않고 제품의 더 엄격하고 일관된 배치를 제공하기 위해 전통적인 무결성 테스트들보다 멤브레인 및 장비 변동을 더 잘 흡수한다.
본 명세서에 설명된 무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 장비 테스트 위치(보울) 및 캐스트 날짜(재료 및 업스트림 프로세스 변동)에 의해 공기 확산 데이터를 정규화한다. 결과적인 변동은 이들 하위 모집단들이 예측가능한 방식으로 프로세스에 추가되는 변동을 이해하는 것에 의해 정규화를 이용함으로써 고려될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 무결성 테스트의 방법의 정규화된 데이터 세트는 결함 신호에 영향을 미치지 않고 상당히 더 낮은 배경 잡음 레벨을 가지며, 이는 증가된 신호 대 잡음비 및 정규 모집단 중에서 이상치들(결함들)을 발견하는 더 큰 능력을 초래한다.
본 명세서에 설명된 방법의 일부 실시예들은 전통적인 공기 확산 테스트에서의 10-15 μm와 비교하여, 10-인치 여과 디바이스에 대해 5 미크론(μm)만큼 작은 결함들을 검출할 수 있다.
본 명세서에 설명된 무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 정규화된 데이터 세트에 대한 상한 및 하한 컷오프들을 설정하기 위한 이하의 절차를 포함한다. 방법의 일부 실시예들은 테스트 시에 총 실패들을 식별하는 초기 고정 컷오프 및 로트 근처에서 정규화된 데이터 세트에 적용되는 2차 통계 컷오프를 포함하는 2-컷오프 시스템을 포함한다.
무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 초기 고정 상한 및 하한 사양 한도를 설정하기 위해 다음의 단계들을 포함한다:
캐스트 날짜들의 큰 선택으로부터 이력 공기 확산 데이터를 획득하고 확산 변동의 정도를 결정하는 단계;
최종 사용자 이용 이전 및 이후 무결성 사양 및 QC 로트 릴리스 확산 기준들과 직접 비교될 수 있는 압력 조정 값을 결정하는 단계;
수율에 최소한의 영향을 미치고 또한 최종 사용자 확산 사양 및 QC 로트 릴리스 확산 기준들로부터 적어도 15%의 안전 계수를 유지하는 상한 컷오프를 결정하는 단계;
수율에 최소한의 영향을 미치면서도, 초과되면 프로세스 재평가를 트리거할 적절한 경계를 제공하는 하한 컷오프를 결정하는 단계.
I. 컷오프 설정(Setting Cutoffs)
일부 실시예들에서, 초기 컷오프는 현재의 공기 확산 값들로부터 충분히 멀리 위치하여 수율에 영향을 미치지 않고 많은 양의 캐스트 날짜 변동이 허용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 초기 컷오프는 품질 제어(QC) 로트 릴리스 테스트 사양뿐만 아니라 최종 사용자 이용 이전 및 이후 무결성 테스트로부터의 안전 계수를 유지한다. 일부 실시예들에서, QC 로트 릴리스 테스트 사양은 압력에 대해 조정된다. 무결성 테스트의 일부 실시예들은 최종 사용자 사양 및 QC 로트 릴리스 테스트 사양들 둘 다보다 더 민감하다.
일부 실시예들에서, 확산 사양들은 기준 테스트 압력(즉, 40 psi에서 30.0 sccm 미만)으로 설정된다. 일부 실시예들에서, 무결성 테스트 압력이 최종 사용자 사양 또는 QC 사양에 대한 기존의 기준 압력과 동등하지 않은 경우, 상이한 테스트 압력들로부터의 값들을 비교하기 위해 정정 계수(correction factor)가 결정된다.
일부 실시예들에서, 2차 컷오프는 데이터로부터 가장 큰 변동 소스들 중 2개를 크게 감소시키기 위해 보울 및/또는 캐스트 날짜에 의해 정규화된 로트 데이터에 적용되고, 정규 모집단으로부터의 이상치들의 최적 분리를 위해 컷오프의 더 쉬운 배치를 가능하게 한다.
무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 2차 통계 상한 및 하한 사양 한도를 설정하기 위해 다음의 단계들을 포함한다:
통계적으로 유의미한 수의 멤브레인 필터 디바이스들, 캐스트 날짜들, 및 공기 확산 테스트 배경 잡음에 영향을 미칠 수 있는 임의의 다른 테스트 또는 필터 생성 변수들을 나타내는 무결성 테스트 데이터 세트를 선택하는 단계;
공기 확산을 이용하여 필터들을 테스트하고 극도로 실패한 임의의 것을 제거하는 단계;
RJ(Ryan-joiner) 정규성 테스트를 실행하는 단계;
RJ 스코어가 수용가능한 값에 있을 때까지 이상치들을 제거하는 단계;
본 명세서에 설명된 방법에 따라 공기 확산 데이터의 정규화를 수행하는 단계;
정규화된 중앙 위의 3-4 표준 편차들에서 제안된 상한 사양 한도를 계산하고, 정규화된 중앙 아래의 4-6 표준 편차들에서 제안된 하한 사양 한도를 계산하는 단계;
이용가능한 경우 상한 컷오프 아래, 상한 컷오프, 및 상한 컷오프 위의 유닛들의 박테리아 보유 성능을 평가하는 단계;
결함 모드, 결함 크기, 및 컷오프에서의 또는 그 아래의 보유 실패들의 로그 감소 값(log reduction value)(LRV)은 물론, 샘플 크기를 고려하는 단계;
보유 데이터를 검토하고 최종 상한 컷오프를 결정하는 단계;
하한 컷오프에 대한 확산 테스트 결과들의 근접성을 평가하는 단계; 및
결과들을 검토하고 최종 하한 사양 한도를 결정하는 단계.
일부 실시예들에서, 본 명세서에 설명된 무결성 테스트의 방법은 제조 프로세스 동안 이용된 부정확한 원료들의 식별을 가능하게 하며, 기존의 기술은 프로세스 내 테스트 동안 식별할 수 없다. 무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 부적절하게 처리된 재료들(예를 들어, 부정확하게 배향된 멤브레인들)을 식별하였고, 기존의 기술은 프로세스 내 테스트 동안에 식별할 수 없다.
정규화 방법의 일부 실시예들은 테스트 위치(보울) 및 로트(캐스트 날짜) 변동에 대해 조정한다. 일부 실시예들은 물 및 공기 온도, 제2 멤브레인 층 캐스트 날짜, 지지 재료 롤(support material roll), 및 실제 달성된 프리스트레스 또는 테스트 압력과 같은 변동의 추가적인 소스들을 포함한다. 통계적 신뢰도에 대한 절충들은 서브그룹들의 샘플 크기의 감소로 인해 추가적인 계수들의 포함을 평가할 때 확인되어야 한다.
무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 살균 등급 필터들, 바이러스 필터들, 정제 필터들, 및 한외 여과 필터들을 포함하지만 이들에 제한되지 않는, 기체-액체 확산 테스트를 이용하는 임의의 여과 디바이스를 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에 설명된 무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 적절한 수율을 유지하고 결함 검출을 개선한다.
II. 장비
무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 하루에 24시간 및 일년에 365일을 동작하도록 구축된 제어 시스템에 대해 수행된다. 일부 실시예들에서, 장비 및 소프트웨어 인프라스트럭처의 조합은 구성 및 무결성 테스트 재료 및 프로세스 데이터 둘 다의 자동화된 수집을 가능하게 해준다. 일부 실시예들에서, 처리 및 재료 정보는 데이터 획득 시스템에 의해 동시에 수집된다.
일부 실시예들에서, 멤브레인 필터의 무결성 테스트는 단일 피스-플로우 방식(single-piece-flow fashion)으로 실행된다. 대안적으로, 테스트의 일괄처리가 발생할 수 있다.
무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들에서, 자동화된 시스템은 실패 제품을 실시간으로 배치하기 위해 초기(총) 확산 사양 한도들을 이용한다. 일부 실시예들에서, 로트는 전형적으로 약 1000 내지 약 1800 10-인치 멤브레인 필터들을 포함한다.
무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 레시피 설정들(recipe settings) 또는 그랜드 로트 모집단들과 비교하여 예상된 중앙 및/또는 표준 편차 결과들을 넘는 계수들로부터의 잠재적인 영향들의 검토를 위해 비정상적인 결과들로 임의의 테스트 보울을 플래깅(flagging)하는 단계를 포함한다. 무결성 테스트의 방법의 일부 실시예들은 레시피 설정들 또는 그랜드 로트 모집단들과 비교하여 예상된 중앙 및/또는 표준 편차 결과들을 넘는 계수들로부터의 잠재적인 영향들에 대한 검토를 위해 비정상적인 결과들로 임의의 멤브레인 롤(membrane roll)(캐스트 날짜)을 플래깅하는 단계를 포함한다.
III. 정의들
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 단수 형태들("a", "an", 및 "the")은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수를 포함한다.
본 명세서에서 이용될 때, "CF1"은 제1 속성에 기초한 데이터세트의 정규화를 위한 정정 계수를 지칭한다. 일부 실시예들에서, CF1은 0의 중앙 값 주위의 보울에 의한 정규화된 데이터세트에 대한 정정 계수이다.
본 명세서에서 이용될 때, "CF1MF"은 질량 유동(mass flow)의 정규화를 위한 정정 계수를 지칭한다.
본 명세서에서 이용될 때, "CF2"는 제2 속성에 기초한 데이터세트의 정규화를 위한 정정 계수를 지칭한다. 일부 실시예들에서, CF2는 0의 중앙 값 주위의 마스터 롤(master roll)(캐스트 날짜)에 의한 정규화된 데이터세트에 대한 정정 계수이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "CF2MF"는 질량 유동의 정규화를 위한 정정 계수를 지칭한다.
본 명세서에서 이용될 때, "초기 고정 컷오프"는 전통적인 무결성 테스트 컷오프와 유사한 테스트 시의 실패들을 지칭한다. 초기 고정 컷오프는 적정 내지 총 거부(moderate to gross reject)를 식별하기 위해 테스트 시에 적용되는 상한 사양 한도(Upper Specification Limit)(USL) 및 하한 사양 한도(Lower Specification Limit)(LSL)이다. 초기 컷오프에 실패한 유닛들은 테스트 프로세스 동안 거부되고 로트로부터 제거된다.
본 명세서에서 이용될 때, "일체형"은 결함 없는(non-defective) 멤브레인 필터를 지칭한다.
본 명세서에서 이용될 때, "실패"는 결함 멤브레인 필터들을 지칭한다. 일부 실시예들에서, 실패 멤브레인 필터들은 대안적으로 "비-일체형(non-integral)"이라고 지칭된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "2차 통계 컷오프"는 정규 모집단에 대한 이상치들인 추가적인 실패들을 식별하기 위해 로트의 가까이에 적용되는 정규화된 테스트 데이터를 이용하는 것을 지칭한다. 2차 통계 컷오프는 보울 및 마스터 롤에 의해 정규화된 후에 로트의 가까이에 데이터세트에 적용된 고정된 USL 및 LSL이다. 2차 통계 컷오프에 실패한 유닛들은 거부되고 책임 단계(accountability step) 동안 로트로부터 제거된다. 2차 통계 컷오프는 USL을 정규화된 중앙 위의 2 내지 4 표준 편차들의 범위 내에 있도록 설정함으로써 확립된다. 일부 실시예들에서, USL은 정규화된 중앙 위의 적어도 2 표준 편차이거나 또는 그와 동일하다. 일부 실시예들에서, USL은 정규화된 중앙 위의 약 2 표준 편차이다. 일부 실시예들에서, USL은 정규화된 중앙 위의 적어도 3 표준 편차이거나 또는 그와 동일하다. 일부 실시예들에서, USL은 정규화된 중앙 위의 약 3 표준 편차이다. 일부 실시예들에서, USL은 정규화된 중앙 위의 적어도 4 표준 편차이거나 또는 그와 동일하다. 일부 실시예들에서, USL은 정규화된 중앙 위의 약 4 표준 편차이다.
일부 실시예들에서, 2차 통계 컷오프는 LSL을 정규화된 중앙 아래의 4 내지 6 표준 편차들의 범위 내에 있도록 설정함으로써 확립된다. 일부 실시예들에서, LSL은 정규화된 중앙 아래의 적어도 4 표준 편차이거나 또는 그와 동일하다. 일부 실시예들에서, LSL은 정규화된 중앙 아래의 약 4 표준 편차이다. 일부 실시예들에서, LSL은 정규화된 중앙 아래의 적어도 5 표준 편차이거나 또는 그와 동일하다. 일부 실시예들에서, LSL은 정규화된 중앙 아래의 약 5 표준 편차이다. 일부 실시예들에서, LSL은 정규화된 중앙 아래의 적어도 6 표준 편차이거나 또는 그와 동일하다. 일부 실시예들에서, LSL은 정규화된 중앙 아래의 약 6 표준 편차이다. 표준 편차 계산들은, 캐스트 날짜 변동 로트 또는 보울과 같은, 개발에 이용된 멤브레인 필터의 속성으로부터 나올 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "MRMinQty"는 표준 처리에 요구되는 마스터 롤 당 최소 샘플 크기를 지칭한다. 최소 양이 충족되지 않으면, 대안적인 처리 규칙들이 적용된다. 이것은 레시피 정의된 파라미터이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "BowlMinQty"는 표준 처리에 요구되는 로트 당 보울 당 최소 샘플 크기를 지칭한다. 최소 양이 충족되지 않으면, 대안적인 처리 규칙들이 적용된다. 이것은 레시피 정의된 파라미터이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "MaxBowlVar"은 표준 처리를 위한 보울 중앙과 평균 로트 보울 중간 사이의 허용가능한 변동에 대한 한도를 지칭한다. 이것은 레시피 정의된 파라미터이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "MaxMRVar"은 표준 처리를 위한 마스터 롤과 평균 로트 마스터 롤 중앙 사이의 허용가능한 변동에 대한 한도를 지칭한다. 이것은 레시피 정의된 파라미터이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "MaxMRStDev"는 표준 처리를 위한 각각의 마스터 롤에 대한 정규화된 데이터의 허용가능한 표준 편차에 대한 한도를 지칭한다. 샘플 표준 편차가 이 계산에 이용된다. 이것은 레시피 정의된 파라미터이다.
예들
예 1. 실험 절차들
추가적인 예들에서의 인라인 무결성 테스트에 대한 공기 확산 데이터에 대한 초기 고정 컷오프 및 2차 통계적 컷오프 배치 절차는 다음과 같이 수행되었다. 계산들은 수동으로 또는 데이터베이스를 이용하여 수행될 수 있다.
질량 유동, USL, LSL, 및 CF2MF의 변수들은 소수점 이하 10자리에서 반올림되었다. CF1, CF1MF, CF2 및 임의의 표준 편차(StdDev)의 변수들은 소수점 이하 100자리에서 반올림되었다. 정규화는 데이터세트의 하위 모집단들의 중앙 값들을 정렬하는 데 이용되었다. 이 프로세스는 0의 중앙 값 주위의 보울에 의한 데이터세트를 정규화하였다. 이어서, 수정된 데이터세트는 0의 중앙 값 주위의 마스터 롤(캐스트 날짜)에 의해 정규화되었다.
공기 확산 데이터는 로트의 가까이에서 수집되었다. 에어로졸 고장들(aerosol failures), 젖은 거부들(wet rejects), 및 젖은 재시도들(wet retests)을 포함하는, 제1 컷오프를 통과하지 못한 멤브레인 필터들로부터의 데이터가 제거되었다. 멤브레인 필터 당 하나의 데이터 세트가 이용되었다. 멤브레인 필터가 하나보다 많은 공기 확산 테스트 값을 갖는 경우, 최종 확산 테스트 값이 이용되었다. 샘플 크기 N 및 중앙 질량 흐름 값(BOWL_MEDIAN)이 나머지 데이터 세트로부터 각각의 보울에 대해 계산되었다. 그 다음, 정규화를 위한 정정 계수 CF1이 각각의 보울 B에 대해 계산되었다:
CF1B = 0 - BOWL_MEDIANB
예: CF1343 = 0 - BOWL_MEDIAN343
선행하는 단계들은 모든 보울들에 대해 완료되었다.
임의의 보울(B)에 대한 N이 BowlMinQty보다 작은 경우, 낮은 샘플 크기의 보울(들)에 대한 CF1을 계산하기 위해 이하의 공식들이 그 대신에 이용되었다. BOWL_MEDIANAVG는 BowlMinQty 위의 샘플 크기들을 갖는 모든 보울들의 평균 보울 중앙 값이다.
CF1B = 0 - BOWL_MEDIANAVG
예: 보울 346은 N = 20을 갖는다. 이것은 24의 BowlMinQty보다 작았다.
CF1346 = 0 - BOWL_MEDIANAVG
예: 4개의 보울이 테스트를 위해 이용되었고, MaxBowlVar = 0.9 sccm(standard cubic centimeters)이다.
BOWL_MEDIAN343 = 12.8 sccm
BOWL_MEDIAN344 = 14.4 sccm
BOWL_MEDIAN345 = 13.8 sccm
BOWL_MEDIAN346 = 14.2 sccm
계산된 BOWL_MEDIANAVG = (12.8 + 14.4 + 13.8 + 14.2)/4 = 13.8
보울(B)에서 테스트된 질량 흐름 값(MFX)을 갖는 데이터 세트에서의 각각의 멤브레인 필터 x에 대해, 질량 흐름의 정규화를 위한 정정 계수(CF1MF) 값이 아래의 공식을 이용하여 계산되었다:
CF1MFX = MFX + CF1B
예: 시리얼 1001은 보울 345에서 테스트되었고 14.3 sccm의 기록된 질량 흐름 값을 갖는다. CF1345는 -13.8 sccm인 것으로 계산되었다.
CF1MF1001 = 14.3 + (-13.8 sccm) = 0.5 sccm
CF1MF 데이터 세트가 검토되었고, 로트에 이용된 각각의 마스터 롤(MR_MEDIAN)에 대해 샘플 크기 N, 및 중앙 CF1MF 값이 계산되었다. 그 후, 정규화를 위한 정정 계수 CF2는 다음의 CF2R = 0 - MR_MEDIANR을 이용하여 각각의 마스터 롤(R)에 대해 계산되었다.
예:
CF23135UE = 0 - MR_MEDIAN3135UE
CF23004UD = 0 - MR_MEDIAN3004UD
선행하는 단계들은 모든 마스터 롤들에 대해 완료되었다.
한도 검증은 마스터 롤 샘플 크기 및 마스터 롤 중앙 값들에 대해 수행되었다. 임의의 마스터 롤(R)에 대한 N이 MRMinQty보다 작으면, 다음의 공식이 낮은 샘플 크기 마스터 롤(들)에 대한 CF2를 계산하기 위해 대신 이용되었다: CF2R = 0 - MR_MEDIANAVG. MR_MEDIANAVG는 MRMinQty 위의 샘플 크기들을 갖는 나머지 마스터 롤들의 평균 마스터 롤 중앙 값이다.
예: 마스터 롤 3162UE는 N=15를 갖는다. 이것은 24의 MRMinQty보다 작다.
CF23162UE = 0 - MR_MEDIANAVG
예: 4개의 마스터 롤이 로트에서 이용되었고, MaxMRVar = 1.5 sccm이다.
데이터는 이하와 같다:
MR_MEDIAN5240UE = 0.0 sccm
MR_MEDIAN5241UE = -1.0 sccm
MR_MEDIAN5242UE = 1.7 sccm
MR_MEDIAN5243UE = -0.7 sccm
계산된 MR_MEDIANAVG = (0.0 + -1.0 + 1.7 + -0.7)/4 = 0.0
마스터 롤(R)로부터의 멤브레인과 CF1MF 값(CF1MFX)을 갖는, 데이터 세트에서의 멤브레인 필터들(x)의 각각의 그룹에 대해, 아래의 공식을 이용하여 CF2MF 값을 계산한다:
CF2MFX = CF1MFX + CF2R
예: 그룹 2001은 마스터 롤 3452UE로부터의 멤브레인을 포함하였고, 1.1 sccm의 계산된 CF1MF 값을 가졌다. CF23452UE는 -0.8 sccm인 것으로 계산되었다.
CF2MF2001 = 1.1 + (-0.8 sccm) = 0.3 sccm
한도 검증은 정규화된 질량 흐름 값들의 마스터 롤 표준 편차에 대해 수행되었다. 이상치들은 CF2MF 데이터 세트로부터 제거되었고, 그 후 CF2MF의 표준 편차가 각각의 마스터 롤에 대해 계산된다. 각각의 유닛에 대한 CF2MF 값들은 2차 통계 컷오프 USL 및 LSL과 비교되었다. USL 위 또는 LSL 아래에 있는 임의의 유닛은 실패 유닛으로서 배치된다. 2차 통계 컷오프로부터의 실패들은 생산 로트로부터 거부되었다.
예 2. 표준 데이터를 정규화된 데이터와 비교
도 1a(CGEP = 10-인치 SHF 필터, CSTVARLT1 = 로트 명칭)는 11개의 캐스트 날짜로부터의 일체형 필터들(0.2 μm PES(폴리에테르술폰(polyethersulfone)) 살균 등급 10-인치 카트리지 멤브레인 필터들; 확산 사양: 40 psi에서 30.0 sccm 미만)로 구성된 로트로부터의 공기 확산 값들의 박스플롯이다. 표준 확산 데이터는 13.4 sccm의 중앙 및 0.45 sccm의 표준 편차를 갖는 모집단을 보여주었다. 전형적으로 3-4 표준 편차 범위 내에 존재하는 잠재적인 테스트 사양 한도들은 14.8 - 15.2 sccm에 두었다. 상한 컷오프는 모집단 중앙으로부터 1.6 sccm(3.5 표준 편차)에 위치한 15.0 sccm으로 확립되었다. 1.7 sccm 이상의 공칭 결함 신호를 갖는 디바이스들은 실패들로서 배치되었다. 35 psi의 테스트 압력에서, 이러한 초과 흐름 레이트는 오리피스 타입 결함(orifice type defect)에 대해 계산된 바와 같은 7-8 um 사이의 단일 원통형 결함 크기에 대응하였고, 실험적으로 확인되었다.
도 1b(CF2MF = 정규화된 질량 흐름)는 본 명세서의 무결성 테스트의 방법을 이용하여 테스트 보울 및 멤브레인 캐스트 날짜에 의해 정규화된, 동일한 멤브레인 필터들로부터의 동일한 데이터의 박스플롯이다. 데이터는 0의 중앙 값을 갖도록 정규화되었고, 모집단의 표준 편차는 0.16 sccm이었다. 정규화된 데이터 세트에서, 3 표준 편차에서의 상한 컷오프는 모집단 중앙으로부터 0.5 sccm에 위치하였다. 0.6 sccm 이상의 공칭 결함 신호를 갖는 디바이스들은 실패들로서 배치되었다. 35 psi의 테스트 압력에서, 이 초과 흐름 레이트는 4-5 um 사이의 결함 크기에 대응한다.
데이터 세트의 정규화는 일체형 필터 확산 모집단의 전체 가변성을 상당히 감소시키는 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 명세서에서의 무결성 테스트의 방법은 더 높은 정도의 감도를 제공하고, 각각의 디바이스에 일관된 컷오프를 적용하는데, 그 이유는 그의 최종 배치가 절대 확산 값보다는 하위 모집단 중앙에 대해 결정되기 때문이다.
예 3. 살균 등급 필터들의 배치
2차 컷오프를 갖는 공기 확산 무결성 테스트는 살균 등급 필터들을 실패들로서 적절히 배치할 수 있는 것으로 관찰되었고, 이는 박테리아 보유 테스트에 실패하고 전통적인 공기 확산 무결성 테스트를 통과할 수 있다. 도 2a에 도시된 로트는 이 제품에 대한 전통적인 상한 및 하한 컷오프들로 그려진 공기 확산 데이터를 가지며, 이들은 각각 9.5 sccm 및 5 sccm이다. 일체형 필터들은 상한 및 하한 컷오프들 사이에 위치한 정상적으로 분포된 모집단으로서 관찰되었고, 높아진 확산을 갖는 필터들(즉, 정규 모집단에 대한 이상치들)은 실패 유닛들로서 배치된다. 도 2b는 모든 실패하는 유닛들이 제거된, 이 로트로부터의 통과 필터들을 도시한다.
예 4. 테스트 보울 및 멤브레인 캐스트 날짜의 모집단들의 정규화 비교
테스트 보울(도 3a) 및 멤브레인 캐스트 날짜(도 3b)의 하위 모집단들에 의한 선행 예들의 데이터 세트를 볼 때, 추가적인 이상치들이 관찰되었다. CVGL Lot C0BB87266은 0.2 μm PVDF (Polyvinylidene difluoride) 살균 등급 10-인치 DURAPORE® 카트리지 멤브레인 필터들을 나타낸다.
예 5. 보유 테스트에 실패한 멤브레인 필터들의 배치
도 4의 박스플롯은 테스트 위치 및 멤브레인 캐스트 날짜 둘 다에 대해 정규화된 선행 예들로부터의 동일한 데이터 세트를 도시한다. 일체형 모집단에 대한 다수의 추가적인 이상치들이 관찰되었고, 이들 모두는 전통적인 공기 확산 무결성 테스트를 통과했다. 이러한 추가적인 이상치들 중 하나는 또한 보유 테스트에 실패했으며, 이는 이러한 무결성 테스트의 방법의 적용으로 제품 품질(제품 및 최종 사용자 위험)에 대한 이점들을 입증한다.
등가물들
본 명세서에서 인용되는 제제들에 대한 모든 범위들은 그들 사이의 범위들을 포함하며, 엔드포인트들을 포함하거나 배제할 수 있다. 선택적인 포함된 범위들은 그들 사이의(또는 하나의 원래의 엔드포인트를 포함하는) 정수 값들로부터, 인용된 자릿수 또는 다음으로 더 작은 자릿수이다. 예를 들어, 하한 범위 값이 0.2인 경우, 선택적인 포함된 엔드포인트들은 0.3, 0.4,... 1.1, 1.2 등은 물론 1, 2, 3 등일 수 있고; 상한 범위가 8인 경우, 선택적인 포함된 엔드포인트들은 7, 6 등은 물론, 7.9, 7.8 등일 수 있다. 3개 이상과 같은 일측 경계들은, 유사하게, 인용된 자릿수 또는 하나 더 낮은 정수 값들에서 시작하는 일관된 경계들(또는 범위들)을 포함한다. 예를 들어, 3 이상은 4 또는 3.1 이상을 포함한다.
본 명세서 전체에 걸쳐 "일 실시예", "특정 실시예들", "하나 이상의 실시예", "일부 실시예들", 또는 "실시예"에 대한 언급은 설명된 특징, 구조, 재료, 또는 특성이 본 개시내용의 일부 실시예들에 포함된다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 "하나 이상의 실시예에서", "특정 실시예들에서", "일 실시예에서", "일부 실시예들에서", 또는 "실시예에서"와 같은 문구들의 출현들이 반드시 동일한 실시예를 지칭하는 것은 아니다.
본 명세서에 인용된 특허 출원들 및 특허들 및 다른 비-특허 참고문헌들의 간행물들은, 각각의 개별 간행물 또는 참고문헌이 완전히 개시된 것으로서 본 명세서에 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시되는 것처럼, 인용된 전체 부분에서 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원은 또한 간행물들 및 참고문헌들에 대해 전술한 방식으로 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (24)

  1. 멤브레인 필터를 배치하기 위해 무결성 테스트에서 배경 잡음을 감소시키고 신호 대 잡음비를 개선하는 방법으로서,
    상기 멤브레인 필터에 대해 기체-액체 확산 분석을 수행하는 단계;
    상기 기체-액체 확산 분석 동안 상기 멤브레인 필터가 초기 고정 컷오프와 비교하여 이상치인지를 식별하는 단계;
    상기 멤브레인 필터가 상기 초기 고정 컷오프에 대해 상기 이상치가 아닌 경우, 상기 기체-액체 확산 분석에서 상기 배경 잡음에 영향을 미치는 적어도 하나의 멤브레인 필터의 적어도 하나의 속성의 값을 정규화하는 단계;
    복수의 멤브레인 필터들의 기체-액체 확산 분석들로부터의 값들에 기초하여 상기 멤브레인 필터가 2차 통계 컷오프와 비교하여 이상치인지를 식별하는 단계; 및
    상기 멤브레인 필터를 일체형 또는 실패로서 배치하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    기체-액체 확산 방법은 공기-물인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 속성은 로트, 장비 테스트 위치, 물 온도, 공기 온도 및 압력으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 2개의 속성의 값들이 정규화되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나보다 많은 멤브레인 필터의 압력을 정규화하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나보다 많은 멤브레인 필터에서의 적어도 하나의 결함을 검출하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 멤브레인 필터는 10-인치 살균 등급 필터인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 결함은 약 4 μm와 약 9 μm 사이로 구성된 범위로부터 선택되는, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 결함은 4 μm보다 큰, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결함은 약 4 μm, 약 5 μm, 약 6 μm, 약 7 μm, 약 8 μm 및 약 9 μm로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    초기 상한 컷오프는 최종 사용자 확산 사양 기준들로부터 적어도 5%의 안전 계수를 유지하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    초기 상한 컷오프는 품질 제어(QC) 로트 릴리스 확산 기준들로부터 적어도 5%의 안전 계수를 유지하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 초기 상한 컷오프는 상기 최종 사용자 확산 사양 기준들 또는 상기 품질 제어(QC) 로트 릴리스 확산 기준들로부터 약 5%와 약 15% 사이로 구성된 범위로부터 선택된 안전 계수를 유지하는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 초기 상한 컷오프는 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 및 약 15%로 구성된 그룹으로부터 선택된 안전 계수를 유지하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 멤브레인 필터는 초기 컷오프에 대한 이상치이고 실패로서 배치되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 멤브레인 필터는 2차 컷오프에 대한 이상치이고 실패으로서 배치되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 멤브레인 필터는 초기 컷오프 또는 2차 컷오프에 대한 이상치가 아니고 일체형으로서 배치되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수는 통계적으로 유의미한 수의 멤브레인 필터들인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 멤브레인 필터 및 상기 복수의 멤브레인 필터들은 동일한 타입의 여과 디바이스인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 여과 디바이스는 살균 등급 필터들, 바이러스 필터들, 정제 필터들, 및 한외 여과 필터들로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2차 통계 컷오프는 상한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 위의 2와 5 사이의 표준 편차들로 설정함으로써 확립되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2차 통계 컷오프는 상한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 위의 약 2, 약 3, 약 4, 및 약 5 표준 편차들로 설정함으로써 확립되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2차 통계 컷오프는 하한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 아래의 4와 6 사이의 표준 편차들로 설정함으로써 확립되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2차 통계 컷오프는 상한 통계 한도를 값들의 정규화된 중앙 위의 약 2, 약 3, 약 4, 및 약 5 표준 편차들로 설정함으로써 확립되는, 방법.
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