JP2024503689A - リジニラゾールの固形錠剤剤形 - Google Patents

Abstract

本発明は、本明細書においてリジニラゾールというＩＮＮ名で呼ばれる２，２’－ジ（ピリジン－４－イル）－１Ｈ，１’Ｈ－５，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（２，２’－ジ－４－ピリジニル－６，６’－ビ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール；５，５’－ビス［２－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール］；２，２’－ビス（４－ピリジル）－３Ｈ，３’Ｈ－５，５’－ビベンゾイミダゾール；または２－ピリジン－４－イル－６－（２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールとして知られることもある）、およびその薬学的に許容される誘導体、塩、水和物、溶媒和物、複合体、バイオアイソスター、代謝産物、またはプロドラッグの、固形錠剤経口剤形に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月１４日に出願の英国特許出願公開第２１００４７０．０号明細書の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、本明細書においてリジニラゾールというＩＮＮ名で呼ばれる２，２’－ジ（ピリジン－４－イル）－１Ｈ，１’Ｈ－５，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（２，２’－ジ－４－ピリジニル－６，６’－ビ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール、５，５’－ビス［２－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール］、２，２’－ビス（４－ピリジル）－３Ｈ，３’Ｈ－５，５’－ビベンゾイミダゾール、または２－ピリジン－４－イル－６－（２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールとして知られることもある）、およびその薬学的に許容される誘導体、塩、水和物、溶媒和物、複合体、バイオアイソスター、代謝産物、またはプロドラッグの、固形錠剤経口剤形に関する。

発明の背景
クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）（旧名クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile））（ＣＤＩ）に感染することでクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）関連疾患（ＣＤＡＤ）が引き起こされる。米国では年間４５０，０００件を超えるＣＤＩが発生しており、初回の再発は８０，０００件を超え、死亡は約２９，０００件である。最も一般的な促進因子は抗生剤の使用である。抗生剤は、定着抵抗性を喪失させると共に、病原体侵入を受けやすい長期持続的で種に乏しい微生物叢を潜在的に確立させる。バンコマイシンおよびメトロニダゾールでの経口処置は、おそらくは常在結腸細菌叢に対する有害な作用が理由で、高いＣＤＩ再発率を伴う。再発は臨床的負担および医療リソース利用の両方に関してコスト高となる。１つの研究では、再発症例の約３分の１において再入院が必要であった。

おそらく、腸管－細菌界面における微生物叢の生物量および組成の両方がＣ・ディフィシル（C. difficile）の定着ニッチに影響する。定着抵抗性は特定の分類群に関連しているが、おそらくは異なった、しかし多様な微生物叢の群生構造が保護を実現することができる。ＣＤＩに感受性がある群生の一貫した特性は、バクテロイデス（Bacteroidetes）門およびファーミキューテス（Firmicutes）門のメンバーの相対生存量の減少ならびにプロテオバクテリア（Proteobacteria）のそれの増加による、低い多様性レベルおよび低下した代謝機能である。糞便微生物叢移植（ＦＭＴ）は、これらの特徴を正常化し、ＣＤＩ再発サイクルを破壊する。

全体として、これらのデータは、ＣＤＩ剤が常在微生物叢に対する作用を最小限に抑えて再発の危険性を減少させる役割を果たしていることを裏付けている。

リジニラゾール（ＳＭＴ１９９６９としても知られており、文献では様々に２，２’－ジ（ピリジン－４－イル）－１Ｈ，１’Ｈ－５，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾールまたは５，５’－ビス［２－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール］と呼ばれることがある）は、狭域性で低吸収性で強力なＣ・ディフィシル（C. difficile）を標的とする抗菌剤である。リジニラゾールは下記式で表すことができる。

リジニラゾールの有効性をバンコマイシンと比較する最近の第２相ランダム化対照二重盲検臨床試験では（Vickers et al. (2017) Lancet Infect Dis 17: 735-744）、リジニラゾールは疾患再発率の顕著な減少を伴った（１４．３％対３４．８％）。リジニラゾールは、バンコマイシンに比べて向上したヒト腸管微生物叢の保存を示した（これは第２相試験において観察されたＣＤＩ再発の減少に寄与しうる）。

リジニラゾールは、ＢＣＳクラスＩＶの経口投与される局所作用性（腸管下部）のＧＩ抗生剤であり、最小限の全身曝露、および生理的に関連するｐＨにわたる非常に低い溶解性を示す。ＢＣＳクラスＩＶ薬は、特に経口製剤の場合において、特定の製剤化の問題を呈することが知られている（例えばGhadi and Dand (2017) BCS class IV drugs: Highly notorious candidates for formulation development Journal of Controlled Release, 248: 71-95を参照）。

既存の臨床用リジニラゾール製剤としては、第１相試験において使用される水性懸濁液剤が挙げられる。個々の用量（２ｍｇ～２０００ｍｇ）をその場で製造し、２４時間以内に投与した。原薬（２ｍｇ～２０００ｍｇ）を注射用水（ＷＦＩ）３０ｍｌに懸濁させ、追加のＷＦＩをリンスとして与えた。単位用量の調製の前に、官能特性的理由で原薬を乳棒・乳鉢中で脱凝集した。この製剤は、消化管を通じて結腸に粉末原薬を送達することに成功した。

第２相試験では、リジニラゾールを強度２００ｍｇの即時放出液体充填硬ゼラチンカプセル剤として製剤化した。また、この剤形は、容易に粉末原薬を胃内に分散させて消化管を通じて結腸に送達することが可能であった。このリジニラゾールカプセル剤は、リジニラゾールとビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）との半固体ブレンドの液体充填により製造した。充填前に、リジニラゾールをビタミンＥ ＴＰＧＳ内に高剪断混合を通じて均一に分散させた。ビタミンＥ ＴＰＧＳは、薬物負荷量、単位用量、およびカプセルサイズに適合した容積内に有効成分を効率的に分散させるその能力、製造プロセスとのその適合性、ならびに有効成分およびカプセルシェルとのその適合性に基づいて選択された。

しかし、懸濁液および液体充填カプセルリジニラゾール製剤は重大な欠点を有している。懸濁液製剤は以下の理由で不都合である。というのも、使用の直前に即時調製する必要があることがあり、あるいは、調製済みの場合、投与前に物理的に処理する（例えば徹底的に振盪することで）必要があることがあり、そうしなければ、投与される実際の用量を測定する際に不均一な製剤が使用されるという危険性があるからである。実際、懸濁液製剤に関して、均一性の欠如により生じる危険性は深刻である。例えば、用量を液体ビンからスプーンまたは投与用経口シリンジによって量り出さなければならず、これにより用量毎に投与が不正確になることが通常である。さらに、調製済み型懸濁液剤であっても以下の理由で不都合である。というのも、必要な処置の全過程が液体ビンの中に含まれており、患者がそれを適切に取り扱い、保管する必要があるからである。

液体充填カプセル製剤にも、不均一な用量に関連する危険性がある。というのも、カプセル充填時に温度制御および撹拌に関して入念な（かつコスト高な）注意が払われない限り、流体懸濁液剤が沈降する可能性があるからである。カプセル充填でも、流体の正確な用量を計量して各カプセルに入れることを確実にするように十分注意する必要があり、これにより、広範に入手可能ではない商業的製造用の特殊機器が必要になる。

したがって、リジニラゾールの固形錠剤経口剤形が非常に望ましい。しかし、リジニラゾールの治療量は２００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）であり、１日量は４００ｍｇとなる。したがって、良好な患者コンプライアンスを伴う安全かつ好都合な投与のために適切にサイズが決められた任意の経口錠剤において、相対的に高い薬物負荷量が必要になる。結果として、リジニラゾールのバルク特性および表面特性が製造性および加工性に著しく影響する。したがって、非常に低い水溶性、低い湿潤性、低い嵩密度、および低い流動性を有する静帯電微粉化材料として、適切なサイズを有する固体経口錠剤としてのリジニラゾール製剤は重大な課題を呈する。

本発明者らはここで、これらの特性により生じる課題を、固形錠剤経口剤形における有用性を予想外にもたらす物理特性（粒径、密度、形態、および微細構造を含む）を有するリジニラゾール顆粒の製造を湿式または乾式造粒プロセスによって可能にする、顆粒内固相におけるリジニラゾール四水和物結晶凝集体の特定の粒径の選択により克服することができることを発見した。

結果として、第ＩＩ相カプセル製剤に比べて優れた送達特性を示しながらも、上記の既存の第Ｉ相および第ＩＩ相液体製剤に関連する課題を克服する、リジニラゾール四水和物を有効成分として含む錠剤を、ＣＤＩの処置をさらに改善するためにここで提供することができる。

発明の概要
本発明は一般に、
（ｉ）リジニラゾール結晶凝集体；および
（ｉｉ）顆粒外固相に組み込まれた顆粒内固相
を含み、
（ａ）顆粒内相は、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散された、３０μｍ未満の粒径Ｄ^９０を有するリジニラゾール結晶凝集体を含み；
（ｂ）顆粒外相は第２の薬学的に許容される賦形剤系を含む、
錠剤製剤を包含する。

特定の実施形態では、顆粒内相と顆粒外相とは異なる。

特定の実施形態では、リジニラゾール結晶凝集体はリジニラゾール四水和物、好ましくはリジニラゾール四水和物結晶凝集体を含む。

特定の実施形態では、リジニラゾール結晶凝集体は約７～約２５μｍの粒径Ｄ^９０を有する。

特定の実施形態では、リジニラゾール結晶凝集体は約１０～約２０μｍの粒径Ｄ^９０を有する。

特定の実施形態では、リジニラゾール結晶凝集体はリジニラゾール四水和物Ａ形を含む。

特定の実施形態では、リジニラゾール四水和物は錠剤に最大４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％ ｗｔ／ｗｔの量で存在する。

特定の実施形態では、リジニラゾール四水和物は錠剤に約４０％ ｗｔ／ｗｔ以上の濃度で存在する。

特定の実施形態では、顆粒内相は錠剤に約６５～約９５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、顆粒外相は錠剤に約５～約３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第１の賦形剤系は錠剤に最大約４０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第１の賦形剤系は第１の希釈剤を含み、ここで第１の希釈剤は錠剤に最大３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第１の希釈剤は乳糖一水和物および／または結晶セルロースを含み、
ここで乳糖一水和物は錠剤に最大３０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、結晶セルロースは錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第１の賦形剤系は第１の崩壊剤を含み、
ここで第１の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される。

特定の実施形態では、第１の崩壊剤は錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第１の賦形剤系は結合剤を含み、
ここで結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ－ポリ酢酸ビニル共重合体）、部分ゼラチン化デンプン（ＰＧＳ）、およびセルロースエーテルからなる群から選択され、ここでセルロースエーテルはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）から選択される。

特定の実施形態では、結合剤は錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第２の賦形剤系は錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第２の賦形剤系は第２の希釈剤および／または第２の崩壊剤および／または滑沢剤を含む。

特定の実施形態では、第２の希釈剤は錠剤に最大６％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第２の希釈剤は乳糖一水和物および／または結晶セルロースを含み、ここで
乳糖一水和物は錠剤に最大５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、結晶セルロースは錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第２の賦形剤系は第２の崩壊剤を含み、
ここで第２の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される。

特定の実施形態では、第２の崩壊剤は錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第２の賦形剤系は滑沢剤を含み、
ここで滑沢剤は（ａ）脂肪酸；（ｂ）脂肪酸の金属塩；（ｃ）脂肪酸とその金属塩との組み合わせ；（ｄ）脂肪酸エステル；（ｅ）脂肪酸エステルの金属塩；ならびに（ｆ）無機材料および無機ポリマーから選択される。

特定の実施形態では、滑沢剤は以下を含む：
（ｉ）ステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸からなる群から選択される脂肪酸；
（ｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択される脂肪酸の金属塩；
（ｉｉｉ）ステアリン酸とステアリン酸マグネシウムとの組み合わせ；
（ｉｖ）グリセリドエステルおよび糖エステルから選択される脂肪酸エステル；
（ｖ）モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、およびジベヘン酸グリセリルから選択されるグリセリドエステル；
（ｖｉ）モノステアリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸スクロースから選択される糖エステル；ならびに／または
（ｖｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムもしくはリジン、
あるいはそれらの組み合わせ。

特定の実施形態では、滑沢剤は錠剤に最大１％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

特定の実施形態では、第２の賦形剤系は乳糖一水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

特定の実施形態では、製剤は実質的に無水である。

特定の実施形態では、錠剤はリジニラゾール四水和物約１００～約４００ｍｇを含む。

特定の実施形態では、錠剤はリジニラゾール四水和物約２００ｍｇ（無水基準のリジニラゾール１６９ｍｇと同等である）を含む。

特定の実施形態では、錠剤製剤は以下を含むかまたは以下からなる。

特定の実施形態では、顆粒内相の一部または全部は、顆粒外相により形成されるマトリックス内に包埋された包含物の形態を取る。

特定の実施形態では、錠剤製剤は、ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定するとき、回腸流出物中のリジニラゾール四水和物のＴ_ＭＡＸが３時間未満を示す。

特定の実施形態では、錠剤製剤は、ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定するとき、回腸流出物中のリジニラゾール四水和物のＴ_ＭＡＸが２時間未満を示す。

本発明の別の実施形態によれば、顆粒外固相に組み込まれた顆粒内固相を含む、リジニラゾール四水和物錠剤が提供され、ここで（ａ）顆粒内相は、約４μｍ～約３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散した、リジニラゾール四水和物凝集体を含み；（ｂ）顆粒外相は第２の薬学的に許容される賦形剤系を含み、ここで第１の賦形剤系と第２の賦形剤系とは異なる。

複数の実施形態では、リジニラゾールはリジニラゾール四水和物の形態、好ましくはリジニラゾール四水和物結晶凝集体の形態、より好ましくはリジニラゾール四水和物Ａ形（本明細書に定義の）である。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物結晶凝集体は約７～約２５μｍの粒径Ｄ_９０を有しうるし、好ましくは約１０～約２０μｍの粒径Ｄ_９０を有する。様々な実施形態では、結晶凝集体は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、または約５０μｍの粒径Ｄ_９０を有しうる。他の実施形態では、結晶凝集体は４０μｍ未満である粒径Ｄ_９０を有する。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物は任意の好適な濃度で、例えば少なくとも４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。好ましくは、リジニラゾールは錠剤に最大４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。より好ましくは、リジニラゾール四水和物は錠剤に４０％ ｗｔ／ｗｔ以上の濃度で、例えば約５０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、顆粒内相は、好ましくは錠剤に約６５～約９５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約９０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。複数の実施形態では、顆粒外相は、好ましくは錠剤に約５～約３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は、好ましくは錠剤に最大約４０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約４０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。複数の実施形態では、第１の賦形剤系は、好ましくは滑沢剤を含まない。複数の実施形態では、第１の賦形剤系は第１の希釈剤および／または第１の崩壊剤および／または結合剤を含みうる。

好ましくは、第１の賦形剤系は第１の希釈剤、または第１の希釈剤の組み合わせを含む。任意の薬学的に許容される希釈剤、または希釈剤の組み合わせを使用することができる。複数の実施形態では、第１の希釈剤は錠剤に最大３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約３５％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。第１の希釈剤は乳糖一水和物および／もしくは結晶セルロースを含みうるか、それからなりうるか、またはそれから本質的になりうる。好ましくは、第１の希釈剤は乳糖一水和物および結晶セルロース、例えば乳糖一水和物２００ＭおよびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（登録商標）からなるか、またはそれから本質的になる。より好ましい実施形態では、乳糖一水和物は錠剤に最大３０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約２５％ ｗｔ／ｗｔで存在し、結晶セルロースは錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約９％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は第１の崩壊剤、または第１の崩壊剤の組み合わせを含みうる。任意の薬学的に許容される崩壊剤、または崩壊剤の組み合わせを使用することができる。好適な崩壊剤をクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択することができる。好ましい実施形態では、第１の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、例えばＡｃ Ｄｉ Ｓｏｌ（登録商標）もしくはＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。複数の実施形態では、第１の崩壊剤は錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約２％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は結合剤を含みうる。任意の薬学的に許容される結合剤、または結合剤の組み合わせを使用することができる。好適な結合剤は親水性ポリマーを含みうるか、それからなりうるか、またはそれから本質的になりうる。例えば、結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ－ポリ酢酸ビニル共重合体）、部分ゼラチン化デンプン（ＰＧＳ）、およびセルロースエーテルから選択されうる。したがって、複数の実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）から選択されるセルロースエーテルを含みうる。好ましい実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。複数の実施形態では、結合剤は、好ましくは錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約３％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

好ましくは、第１の賦形剤系は第１の希釈剤、第１の崩壊剤、および結合剤からなるか、またはそれから本質的になる。これらの実施形態では、第１の賦形剤系は、好ましくは乳糖一水和物、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウム、例えば乳糖一水和物２００Ｍ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムからなるか、またはそれから本質的になる。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１０％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。複数の実施形態では、第２の賦形剤系は、好ましくは結合剤を含まない。複数の実施形態では、第２の賦形剤系は第２の希釈剤および／または第２の崩壊剤および／または滑沢剤を含みうる。

好ましくは、第２の賦形剤系は第２の希釈剤、または第２の希釈剤の組み合わせを含む。任意の薬学的に許容される希釈剤、または希釈剤の組み合わせを使用することができる。複数の実施形態では、第２の希釈剤は錠剤に最大６％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約６％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。複数の実施形態では、第２の希釈剤は、好ましくは乳糖一水和物および／もしくは結晶セルロースを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になり、より好ましくは乳糖一水和物１００ＭおよびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（登録商標）からなりうるか、またはそれから本質的になりうる。これらの実施形態では、乳糖一水和物は、好ましくは錠剤に最大５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約４．５％ ｗｔ／ｗｔで存在し、結晶セルロースは錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１．５％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は第２の崩壊剤を含みうる。任意の薬学的に許容される崩壊剤、または崩壊剤の組み合わせを第２の崩壊剤として使用することができる。複数の実施形態では、第２の崩壊剤をクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択することができる。第２の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、例えばＡｃ Ｄｉ Ｓｏｌ（登録商標）もしくはＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）を含みうるか、それからなりうるか、またはそれから本質的になりうる。第２の崩壊剤は、好ましくは錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約３％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は滑沢剤を含みうる。任意の薬学的に許容される滑沢剤、または滑沢剤の組み合わせを使用することができる。例えば、滑沢剤を（ａ）脂肪酸；（ｂ）脂肪酸の金属塩；（ｃ）脂肪酸とその金属塩との組み合わせ；（ｄ）脂肪酸エステル；（ｅ）脂肪酸エステルの金属塩；ならびに（ｆ）無機材料および無機ポリマーから選択することができる。例えば、滑沢剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸から選択される脂肪酸を含みうる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択される脂肪酸の金属塩を含みうる。他の好適な滑沢剤はステアリン酸とステアリン酸マグネシウムとの組み合わせを含む。また、滑沢剤は、グリセリドエステルおよび糖エステルから選択される脂肪酸エステルを含みうる。例えば、滑沢剤は、モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、およびジベヘン酸グリセリルから選択されるグリセリドエステルを含みうる。他の好適な滑沢剤は、モノステアリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸スクロースから選択される糖エステルを含む。また、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはリジンを含みうる。好ましい実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。滑沢剤は、好ましくは最大１％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

好ましくは、第２の賦形剤系は第２の希釈剤、第２の崩壊剤、および滑沢剤からなるか、またはそれから本質的になる。これらの実施形態では、第２の賦形剤系は、好ましくは乳糖一水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、例えば乳糖一水和物１００Ｍ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムからなるか、またはそれから本質的になる。

複数の実施形態では、本発明の錠剤は、好ましくは乾燥しているか実質的に無水であり、例えば含水量１０重量％、９．５重量％、９重量％、８．５重量％、８重量％、７．５重量％、７重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満を有する。

複数の実施形態では、本発明の錠剤は、リジニラゾール四水和物を、ヒト対象において治療効果を生じさせるために十分な量で含む。リジニラゾール四水和物約１００～約４００ｍｇ、好ましくはリジニラゾール四水和物約２００ｍｇ［無水リジニラゾール１６９ｍｇと同等である］を含む錠剤が好ましい。

顆粒内相の一部または全部は、顆粒外相により形成されるマトリックス内に包埋された包含物の形態を取りうる。

複数の実施形態では、本発明の錠剤は、好ましくは、本明細書に記載（かつ当業者に公知）のＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定される、回腸流出物中のリジニラゾールに関するＴ_ＭＡＸ ３時間未満を示す。より好ましくは、本発明の錠剤は、ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定される、回腸流出物中のリジニラゾールに関するＴ_ＭＡＸ ２時間未満を示す。最も好ましくは、本発明の錠剤は、ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定される、回腸流出物中のリジニラゾールに関するＴ_ＭＡＸ約１時間～約２時間を示す。

複数の実施形態では、本発明の錠剤は、好ましくはコーティングをさらに含む。任意の好適なコーティングを使用することができ、好ましいコーティングは混入からの保護、安定性の改善、官能特性、および嚥下性を実現する。好ましいコーティングとしては薬学的に許容される水溶性ポリマーフィルムが挙げられる。

本発明の別の態様では、約４～約３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散した、場合によっては凝集体の形態であるリジニラゾール四水和物を含む顆粒と、顆粒外の第２の薬学的に許容される賦形剤系とを含み、第１の賦形剤系と第２の賦形剤系とが異なる、組成物が提供される。顆粒は第２の薬学的に許容される賦形剤系内に好ましくは均一に分散しうる。

本実施形態の組成物は、好ましくは、錠剤への圧縮に好適な錠剤化用組成物である。あるいは、またはさらには、本発明の本態様の組成物は他の用途に好適でありうる。そのような用途としては、任意の種類の経口および非経口リジニラゾール医薬組成物の製剤化のためのプロセスが挙げられる。例えば、本発明の第２の態様の組成物は、液体懸濁液剤、顆粒充填カプセル剤、および顆粒充填サシェ剤（または他の容器）を含む、錠剤以外の医薬製剤の形態を取りうるか、またはその調製に適用されうる。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物凝集体は、好ましくはリジニラゾール四水和物結晶凝集体の形態、より好ましくはリジニラゾール四水和物Ａ形（本明細書に定義の）である。

複数の実施形態では、顆粒は第２の薬学的に許容される賦形剤系内に分散しうる。好ましくは、顆粒は第２の薬学的に許容される賦形剤系内に均一に分散している。顆粒は乾燥しており、例えば含水量１０重量％、５重量％、２重量％、または１重量％未満を有する。

複数の実施形態では、第２の薬学的に許容される賦形剤系は粒子状でありうるし、また、乾燥していて、例えば含水量１０重量％、９．５重量％、９重量％、８．５重量％、８重量％、７．５重量％、７重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満を有することもありうる。

複数の実施形態では、結晶凝集体は約５μｍ～約４０μｍの粒径Ｄ_９０を有しうるし、好ましくは約１０～約２０μｍの粒径Ｄ_９０を有する。他の実施形態では、結晶凝集体は４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満の粒径Ｄ_９０を有しうる。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物は組成物に少なくとも４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、好ましくは最大４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、より好ましくは４０％ ｗｔ／ｗｔ以上の濃度で、例えば約５０％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。

複数の実施形態では、顆粒は組成物に６５～９５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、好ましくは約９０％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は組成物に約５～約３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、好ましくは約１０％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。

複数の実施形態では、第１および第２の賦形剤系は、好ましくは本発明の錠剤に関して上記定義の通りである。

複数の実施形態では、錠剤化用組成物は、好ましくは乾燥しており、例えば含水量１０重量％、９．５重量％、９重量％、８．５重量％、８重量％、７．５重量％、７重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満を有する。

上記の本発明の第１の態様に従って定義される本発明の錠剤への圧縮に好適な錠剤化用組成物がより好ましい。

本発明の別の態様では、以下のステップを含む、顆粒状リジニラゾール四水和物組成物を製造するための方法が提供される：
（ａ）約４～約３０μｍの粒径Ｄ_９０を有するリジニラゾール四水和物凝集体を提供するステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の凝集体と第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系とを混合することで造粒前混合物を形成するステップ；
（ｃ）造粒前混合物を造粒することで、前記第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散した前記結晶凝集体を含む顆粒を形成するステップ；および
（ｄ）ステップ（ｃ）の顆粒と第２の薬学的に許容される顆粒外賦形剤系とをブレンディングすることで、錠剤への圧縮に場合によっては好適である顆粒状リジニラゾール組成物を形成するステップ。

複数の実施形態では、本方法は、好ましくは、上記の本発明の第２の態様に従って定義される顆粒状リジニラゾール組成物を製造するために好適である。ステップ（ｄ）の顆粒状リジニラゾール四水和物組成物は、好ましくは、上記の本発明の第１の態様に従って定義される本発明の錠剤への圧縮に好適である。あるいは、またはさらには、ステップ（ｄ）の顆粒状リジニラゾール四水和物組成物は、任意の種類の経口および非経口の薬学的リジニラゾール四水和物組成物の製剤化のためのプロセスを含む他の用途に好適でもありうる。例えば、ステップ（ｄ）のリジニラゾール四水和物組成物は、液体懸濁液剤、顆粒充填カプセル剤、および顆粒充填サシェ剤（または他の容器）を含む、錠剤以外の医薬製剤の形態を取りうるか、またはその調製に適用されうる。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物凝集体は、好ましくはリジニラゾール四水和物結晶凝集体の形態、より好ましくはリジニラゾール四水和物Ａ形（本明細書に定義の）である。結晶凝集体は約７～約２５μｍの粒径Ｄ_９０を有しうるし、好ましくは約１０～約２０μｍの粒径Ｄ_９０を有する。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物は顆粒に少なくとも４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば最大４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在しうる。好ましくは、リジニラゾール四水和物は顆粒に４０％ ｗｔ／ｗｔ以上の濃度で、例えば約５０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、顆粒は、好ましくはステップ（ｄ）の顆粒状リジニラゾール四水和物組成物に約６５～約９５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約９０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系はステップ（ｄ）の顆粒状リジニラゾール組成物に約５～約３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１０％ ｗｔ／ｗｔで存在しうる。

複数の実施形態では、第１および第２の賦形剤系は、好ましくは本発明の錠剤および錠剤化用組成物に関して上記定義の通りである。

複数の実施形態では、提供ステップ（ａ）は、好ましくは、例えば微粉化によって、ならびに／またはミル粉砕、粉砕、篩い分け、および／またはスクリーニングのステップを含むプロセスによって、例えばエアジェットミル粉砕によって、結晶性リジニラゾールの粒径を減少させるステップを含む。

複数の実施形態では、混合ステップ（ｂ）は、凝集体と混合する前に第１の賦形剤系をスクリーニングまたは篩い分けするステップをさらに含みうる。

いくつかの実施形態では、混合ステップ（ｂ）は以下のステップを含む：
（ｂ１）ステップ（ａ）の凝集体と第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系の第１の部分とを混合することで初期造粒前混合物を形成するステップ；
（ｂ２）ステップ（ｂ１）の造粒前混合物をスクリーンまたは篩いに通すことでスクリーニング済みの初期造粒前混合物を形成するステップ；
（ｂ３）第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系の第２の部分をステップ（ｂ２）のスクリーンまたは篩いに通すことでスクリーニング済みの第２の部分を形成するステップ；続いて
（ｂ４）ステップ（ｂ２）のスクリーニング済みの初期造粒前混合物とステップ（ｂ３）のスクリーニング済みの第２の賦形剤部分とを混合することで、ステップ（ｃ）による造粒用の最終造粒前混合物を形成するステップ。

上記の実施形態では、第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系の第１の部分は、本明細書に記載の第１の賦形剤系の構成賦形剤のサブセットでありうる。例えば、第１の部分は、第１の希釈剤（例えば上記の好ましい実施形態の第１の希釈剤である結晶セルロース）の一部または全部を除けば本明細書に記載の通りである第１の賦形剤系のすべての構成賦形剤を構成しうる。

また、上記の実施形態では、ステップ（ａ）の凝集体は再凝集リジニラゾール四水和物粒子を含みうる。これらの場合では、ステップ（ｂ１）および（ｂ２）によって再凝集リジニラゾール粒子が分解および除去され、これにより、ステップ（ｂ２）のスクリーニング済みの初期造粒前混合物は、均一に分配されたリジニラゾール四水和物結晶凝集体を含む。

ＡＰＩの粒径は、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法（例えばレーザー回折法）、および分離板型遠心分離法を含む、任意の好都合な方法により分析することができる。本明細書に記載の乾式レーザー回折法が好ましい。

混合ステップ（ｂ）は、好ましくは高剪断乾式ブレンディングを含む。

造粒ステップ（ｃ）は乾式造粒を含みうる。しかし、造粒ステップ（ｃ）は、好ましくは湿式造粒、より好ましくは高剪断湿式造粒を含む。

本発明の第４の態様では、以下のステップを含む、リジニラゾール四水和物錠剤を作製するための方法が提供される：
（ａ）本発明の第３の態様の方法によって顆粒状リジニラゾール組成物を提供するステップ；続いて
（ｂ）顆粒組成物を圧縮することでリジニラゾール錠剤を製造するステップ。

複数の実施形態では、錠剤化方法は、前記リジニラゾール錠剤をコーティングすることでコーティングリジニラゾール四水和物錠剤を形成するステップをさらに含みうる。複数個のリジニラゾール錠剤を包装することで、１回の処置過程に十分な錠剤（例えば約２０個の錠剤）を収容するリジニラゾール患者パック、またはビンもしくは他の容器を形成するステップもさらに含みうる。

本発明の第５の態様では、本発明の第３の態様の方法によって得ることができる錠剤への圧縮に好適な顆粒状リジニラゾール四水和物組成物が提供される。

本発明の別の態様では、本発明の第４の態様の方法によって得ることができるリジニラゾール四水和物錠剤、患者パックまたは容器が提供される。

本発明の別の態様では、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの処置、治療、または予防における使用のための、本発明の錠剤が提供される。

本発明の別の態様では、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの処置、治療、または予防における使用のための医薬の製造のための、本発明の錠剤の使用が提供される。

本発明の別の態様では、ＣＤＩまたはＣＤＡＤの処置、治療、または予防を必要とする患者においてそれを行うための方法であって、該患者に本発明の錠剤を経口投与するステップを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、以下を含む錠剤製剤が提供される：
（ｉ）リジニラゾール四水和物；および
（ｉｉ）顆粒外固相に組み込まれた顆粒内固相、
ここで
（ａ）顆粒内相は、約４～約３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散した、リジニラゾール結晶凝集体を含み；
（ｂ）顆粒外相は第２の薬学的に許容される賦形剤系を含み、
ここで第１の賦形剤系と第２の賦形剤系とは異なり、リジニラゾール四水和物結晶凝集体は約７～約２５μｍの粒径Ｄ_９０を有する。

複数の実施形態では、結晶凝集体は約５μｍ～約４０μｍの粒径Ｄ_９０を有しうるし、好ましくは約１０～約２０μｍの粒径Ｄ_９０を有する。他の実施形態では、結晶凝集体は４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満の粒径Ｄ_９０を有しうる。

複数の実施形態では、リジニラゾール結晶凝集体はリジニラゾール四水和物を含む。

複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物結晶凝集体はリジニラゾール四水和物Ａ形を含む。

複数の実施形態では、リジニラゾールは錠剤に最大４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％ ｗｔ／ｗｔの量で存在する。

複数の実施形態では、リジニラゾールは錠剤に４０％ ｗｔ／ｗｔ以上の濃度で、例えば約５０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、顆粒内相は錠剤に約６５～約９５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約９０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、顆粒外相は錠剤に約５～約３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は錠剤に最大４０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約４０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は第１の希釈剤を含み、ここで第１の希釈剤は錠剤に最大３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

複数の実施形態では、第１の希釈剤は乳糖一水和物および／もしくは結晶セルロースを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になり、ここで乳糖一水和物は錠剤に最大３０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、結晶セルロースは錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は第１の崩壊剤を含み、ここで第１の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される。

複数の実施形態では、第１の崩壊剤は錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約２％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第１の賦形剤系は結合剤を含み、ここで結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ－ポリ酢酸ビニル共重合体）、部分ゼラチン化デンプン（ＰＧＳ）、およびセルロースエーテルから選択され、ここでセルロースエーテルはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）から選択される。

複数の実施形態では、結合剤は錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約３％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約１０％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は第２の希釈剤および／または第２の崩壊剤および／または滑沢剤を含む。

複数の実施形態では、第２の希釈剤は錠剤に最大６％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

複数の実施形態では、第２の希釈剤は乳糖一水和物および／または結晶セルロースを含み、ここで乳糖一水和物は錠剤に最大５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、結晶セルロースは錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は第２の崩壊剤を含み、場合によっては、ここで第２の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される。

複数の実施形態では、第２の崩壊剤は錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で、例えば約３％ ｗｔ／ｗｔで存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は滑沢剤を含み、ここで滑沢剤は（ａ）脂肪酸；（ｂ）脂肪酸の金属塩；（ｃ）脂肪酸とその金属塩との組み合わせ；（ｄ）脂肪酸エステル；（ｅ）脂肪酸エステルの金属塩；ならびに（ｆ）無機材料および無機ポリマーから選択される。

複数の実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸から選択される脂肪酸；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択される脂肪酸の金属塩；ステアリン酸とステアリン酸マグネシウムとの組み合わせ；グリセリドエステルおよび糖エステルから選択される脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、およびジベヘン酸グリセリルから選択されるグリセリドエステル；モノステアリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸スクロースから選択される糖エステル；フマル酸ステアリルナトリウムまたはリジンを含む。

複数の実施形態では、滑沢剤は錠剤に最大１％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する。

複数の実施形態では、第２の賦形剤系は乳糖一水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウム、例えば乳糖一水和物１００Ｍ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（登録商標）、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

複数の実施形態では、錠剤はリジニラゾール四水和物約１００～約４００ｍｇを含む。

複数の実施形態では、錠剤はリジニラゾール四水和物約２００ｍｇを含む。

複数の実施形態では、顆粒内相の一部または全部は、顆粒外相により形成されるマトリックス内に包埋された包含物の形態を取る。

複数の実施形態では、錠剤製剤は、ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定される、回腸流出物中のリジニラゾールに関するＴ_ＭＡＸ ３時間未満を示す。

複数の実施形態では、錠剤製剤は、ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定される、回腸流出物中のリジニラゾールに関するＴ_ＭＡＸ ２時間未満を示す。

リジニラゾール四水和物Ａ形の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。 Ａ形構造のリジニラゾール分子および水分子のＯＲＴＥＰプロットを示す。 各結晶軸に沿ったリジニラゾール四水和物Ａ形構造のパッキング図を示す。 各結晶軸に沿ったリジニラゾール四水和物Ａ形構造のパッキング図を示す。 各結晶軸に沿ったリジニラゾール四水和物Ａ形構造のパッキング図を示す。 リジニラゾール無水物Ｄ形の代表的なＸ線粉末回折パターンを示す。 Ｄ形構造のリジニラゾール分子のＯＲＴＥＰプロットを示す。 各結晶軸に沿ったリジニラゾールＤ形構造のパッキング図を示す。 各結晶軸に沿ったリジニラゾールＤ形構造のパッキング図を示す。 各結晶軸に沿ったリジニラゾールＤ形構造のパッキング図を示す。 ａｂ面に沿った（すなわちｃ軸に沿って見た）二次元網目構造を生じさせるリジニラゾールＤ形分子間の水素結合を示す。 約１０°２θ～約２５°２θのリジニラゾール錠剤（上側トレース）、プラセボ（中間トレース）、およびＡ形（下側トレース）のＸＲＰＤオーバーレイを示す。 ＴＩＭ－１腸系モデルにおけるリジニラゾール四水和物２００ｍｇカプセル剤およびリジニラゾール四水和物２００ｍｇ錠剤［それぞれ無水リジニラゾール１６９ｍｇと同等］に関する比較用の回腸流出物プロファイルを示す。プロットは、実験期間にわたって各６０分時点で回腸流出物内で測定されたリジニラゾールの量を示す。回腸流出物は、結腸に送達される物質の量に等しい。 粒径規格の限界で原薬を有する錠剤の溶解プロファイルを示す。 ブリストル便性状チャートおよび様々な種類の糞便形態を示す。 リジニラゾール四水和物２００ｍｇ錠剤の例示的な製造プロセスを示す。 リジニラゾール四水和物２００ｍｇ錠剤の例示的な製造プロセスを示す。 微粉化および非微粉化錠剤およびカプレット剤のリジニラゾール四水和物錠剤の溶解プロファイルを示す。 非微粉化錠剤－不完全造粒、非微粉化錠剤－完全造粒、および微粉化錠剤にのリジニラゾール四水和物錠剤の溶解プロファイルを示す。 本発明の錠剤の例示的な製造プロセスを示す。 ４つの異なる硬度目標での溶解を示す。 ３つの異なる硬度目標での溶解を示す。

詳細な説明
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および他の参考文献は、個々の各刊行物、特許、または特許出願が参照により組み入れられるように具体的かつ個々に指示されるかのように、かつその内容が完全に記載されるかのように、あらゆる目的で全体として参照により本明細書に組み入れられる。

定義および一般的な好ましさ
以下の用語は、本明細書において使用される場合、また別途具体的な指示がない限り、当該の用語が当技術分野において持つことがある任意のより広い（またはより狭い）意味に加えて、以下の意味を有するように意図されている。

文脈が別途要求しない限り、本明細書における単数形の使用は複数形を含むと読まれるべきであり、その逆も成り立つ。１つの実体に関して使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つまたは複数の当該の実体を意味すると読まれるべきである。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

数値または数値範囲に関して本明細書において使用される「約」という用語は、それを測定するために使用される方法と同程度に正確であると解釈されるべきである。この用語は、この文脈において「またはその近傍」という用語と同義で使用されることもあり、したがって、特定の数値または数値範囲に関する「約」に対する言及は、当該の特定の数値もしくは数値範囲、またはその近傍を規定するように解釈されることもある。したがって、「約ｘ」に対する言及は「ｘ、または約ｘ」と解釈されることがあり、一方、「約ｘ～ｙ」に対する言及は「ｘ～ｙ、または約ｘ～約ｙ、または約ｘ～ｙ」と解釈されることがある。この用語は、言及される数値に対する、または言及される範囲の上限および下限に対する、±１０％の誤差限度を規定するように解釈されることもある。特定の実施形態では、１つの値に言及する場合の「約」という用語は、当該記載値の±１０％を含む。例えば、約５０％は４５％～５５％の範囲を含み、一方、約２０モル当量は１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、１つの範囲に言及する場合、「約」とは、当該範囲の各末端の各記載値の±１０％を指す。

「投与する」という用語は、対象への本発明の組成物の投与を意味する。

「集合体」という用語は、焼結またはセメンテーションにより生じる堅固な化学結合によって一緒に緊密に結合した２個以上の一次粒子を意味する。一次粒子とは、原子結合または分子結合によって一緒に保持された無機構造または有機構造のことである。一次粒子は「基礎的な」粒子である。一次粒子は、超高エネルギーの適用以外では、より小さな粒子に分けることができない。任意の試料中で、それらは通常、数分の１パーセントでしか存在しない。集合とは、熱／圧力以外のプロセス、すなわち製造時の表面へのイオン性塩の沈着による、粒子の融合のことである。通常、集合体は、粉末が加熱されるか、圧縮されるか、または懸濁液から乾燥される際に形成される。集合体は各粒子間の大きな界面接触面積を有しており、これらの結合を破壊するために必要な力は相当なものである。集合体は、すべての実際の目的上、製剤中で達成することが望まれうる任意の粒径分布（ＰＳＤ）を有する最大の１つの部分を構成する。

「凝集体」という用語は、弱い電磁力、ファンデルワールス力、機械的摩擦、および連結によって二点間の接触で緩やかに一緒に保持された、集合体の集まりを意味する。凝集体は、微粒子が１つの位置において無妨害で取り扱われるか、振盪されるか、回転されるか、または保管される際に形成される。それらは適切な分散技術によって容易に分解可能である。

バイオアイソスター（または単にアイソスター）という用語は、１個または複数の原子（または原子群）が、当該の原子と同様の立体的および／または電子的特徴を有する代替原子（または代替原子群）で置換された、薬物類似体を規定するために使用される、当技術分野の用語である。フッ素原子による水素原子またはヒドロキシル基の置換は、一般的に使用されているバイオアイソスター的置き換えである。シラ置換（Ｃ／Ｓｉ交換）は、アイソスターを製造するための比較的最近の技術である。このアプローチは、化合物中の１個または複数の特定の炭素原子をケイ素で置き換えることを包含する（概説についてはEndeavour, New Series, 1986, 10, 191-197中のTacke and Zilchによる論文を参照）。シラ置換アイソスター（ケイ素アイソスター）は、薬理特性の改善を示しうるし、例えば耐容性の改善、半減期の延長、または効力の増加を示しうる（例えばMed. Chem., 2005, 1(3), 215-226中のEnglebienneによる論文を参照）。同様に、１種の原子をその同位体の１つで置き換えること、例えば水素を重水素で置き換えることによっても、薬理特性が改善され、例えば半減期が延長されうる（例えばKushner et al (1999) Can J Physiol Pharmacol. 77(2):79-88を参照）。本発明は、その最も広範な態様において、本発明の化合物のすべてのバイオアイソスター（具体的にはすべてのケイ素バイオアイソスター）を想定する。

本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定の成分を組み合わせることで、例えば本明細書に記載される指定の成分を本明細書に記載される指定の量で組み合わせることで得られる、本明細書に記載される指定の有効製剤成分（ＡＰＩ）（例えばリジニラゾール四水和物、好ましくはＡ形）ならびに薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を、例えば当初出願された開示全体を通じて規定される指定の量で含む、製剤を包含するように意図されている。

本明細書において使用される「含む（comprise）」という用語、またはその変形、例えば「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」は、任意の記載される整数（例えば特徴、要素、特性（characteristic）、特性（property）、方法（method/process）ステップ、もしくは限定）または整数（例えば特徴、要素、特性（characteristics）、特性（properties）、方法（method/process）ステップ、もしくは限定）の群の包含を示すように読まれるべきであり、任意の他の整数または整数群の排除を示すようには読まれるべきではない。したがって、本明細書において使用される「含む（comprising）」という用語は、包含的または非排他的であり、追加の記載されていない整数または方法（method/process）ステップを排除するものではない。

本明細書において、「から本質的になる」という語句は、指定の整数またはステップ、および特許請求される本発明の性質または機能に実質的に影響しない整数またはステップを要件とするように使用される。

本明細書において使用される「からなる」という用語は、記載される整数（例えば特徴、要素、特性（characteristic）、特性（property）、方法（method/process）ステップ、もしくは限定）または整数（例えば特徴、要素、特性（characteristics）、特性（properties）、方法（method/process）ステップ、もしくは限定）の群のみの存在を示すように使用される。

「崩壊剤」という用語は、組成物が液体と接触する際にその崩壊を促進するように組成物に組み込まれる薬学的賦形剤を意味する。例えば、崩壊剤は、錠剤の調製において使用されて、錠剤が水分との接触時に崩壊して医薬成分を放出するようにする、薬学的に許容される薬剤である。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）を含む架橋ポリマー、変性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられるがそれに限定されない。

本明細書において使用される用語「Ｄ^＃」は分布粒径分布を意味する。例えば、単位Ｄ^１０は、粉末中の粒子の１０％が当該粒径よりも小さいことを表す。通常、単位はμｍである。レーザー粒径分析計は、異なる角度でレーザーを使用して粒子を測定した後、画像センサから回折パターンを取得する。最後に、加算、減算、または交差分析計算を行うことで、この機器は、粒子の粒径の統計的割合を確定する。Ｄ^９０は、総粒子の９０％が当該粒径よりも小さいことを意味する。例えば、Ｄ^１０は２．５５７μｍであり、Ｄ^９０は４６．８８μｍである。この２つの粒径Ｄ^１０およびＤ^９０は、試料粉末の粒径の範囲を包含する。この範囲を超える粒径は、粒子の数が少ないことから、無視してよい。Ｄ^５０は、総粒子の５０％が当該粒径よりも小さいこと、または粒子の５０％が当該粒径よりも大きいことを意味する。Ｄ^５０は粒径分布中央値であり、本発明者らはこの値を「中央値」と呼ぶことがある。

本明細書において使用される「～の上に配設される」という用語は、１つの相またはコーティングを別の相またはコーティングの上に配置することを意味する。このような配置は、基礎の相またはコーティングの形状と一致しうるものであり、したがって、相およびコーティングの積層によって、それらの間に実質的な間隙が生じることはない。

本明細書において使用される「顆粒外相」という用語は、組成物の内相と外層コーティングとの間に存在するコア構造のバルク部分を意味する。顆粒外相はそれ自体がコーティングと見なされることがあるが、一般的には単なるコーティングよりも厚いことが多く、これにより組成物に著しい構造／寸法が付与される。

本明細書において使用される、リジニラゾールの「Ａ形」という用語は、２θ角（１１．０２±０．２）°、（１６．５３±０．２）°、および（１３．０±０．２）°において特徴的ピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リジニラゾール四水和物の結晶形を意味する。

本明細書において使用される、リジニラゾールの「Ｄ形」とは、２θ角（１２．７±０．２）°、（２３．１８±０．２）°、および（２７．８２±０．２）°において特徴的ピークを含み、場合によっては２θ角（１２．７±０．２）°、（２３．１８±０．２）°、（２７．８２±０．２）°、（１９．５±０．２）°、および（２２．２２±０．２）°において特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リジニラゾール四水和物の結晶形を意味する。

本明細書において使用される、リジニラゾールの「Ｎ形」という用語は、２θ角（１０．８２±０．２）°、（１３．３５±０．２）°、および（１９．１５±０．２）°において特徴的ピークを含み、場合によっては２θ角（１０．８２±０．２）°、（１３．３５±０．２）°、（１９．１５±０．２）°、（８．１５±０．２）°、および（２１．７４±０．２）°において特徴的ピークを含む、粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リジニラゾール四水和物の結晶形を意味する。

当業者は、ＸＲＰＤパターンが、使用される測定条件による測定誤差を伴って得られることがあることを認識するであろう。特に、ＸＲＰＤパターンの強度は、使用される測定条件によって変動することがあることが一般に知られている。相対強度は、実験条件によっても変動することがあり、したがって、相対強度は決定的なものと見なされるべきではない。さらに、通常のＸＲＰＤパターンの回折角の測定誤差は通常約５％以下であり、記載される回折角を検討する場合、その程度の測定誤差であれば考慮に入れるべきである。本明細書に記載の様々な結晶形が、添付図面に記載のＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを生じさせる結晶形に限定されないということが認識されよう。むしろ、図面に示すものと実質的に一致（上記定義の通りに）したＸ線回折パターンを生じさせるリジニラゾールの結晶形は、本発明の範囲内である。

「流動促進剤」という用語は、粉末の流動性および／または潤滑性を改善するために粉末に加えられる物質を意味する。流動促進剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、デンプン、およびタルクなどを挙げることができるがそれに限定されない。

「造粒混合物」という用語は、２種以上の薬剤を混合して一緒に粒子状形態に造粒することで作製される、２種以上の薬剤の混合物を意味する。この混合物は、２種以上の薬剤で構成される粒子状材料を生じさせる。

「親水性シリカ」という用語は、固体剤形中で流動剤（固化防止剤）、吸着剤、および乾燥剤として使用可能な薬学的賦形剤を意味する。親水性シリカは、組成物の機械安定性および崩壊速度を増加させるために使用されることもある。親水性シリカはヒュームドシリカであってもよく、すなわち、シリカ微粒子を生成するための発熱性プロセスを通じて製造されてもよい。ヒュームドシリカ粒子は粒径が例えば５ｎｍ～１００ｎｍ、または５～５０ｎｍと異なりうる。粒子は非多孔性で表面積５０～１，０００ｍ^２／ｇまたは５０～６００ｍ^２／ｇを有しうる。親水性シリカの例としては、比表面積約２００ｍ^２／ｇを有するＡｅｒｏｓｉｌ ２００が挙げられる。

「顆粒内相」という用語は、組成物の最中心の部分を意味する。本態様では、顆粒内相は、有効成分リジニラゾール四水和物が存在する位置である。

「滑沢剤」という用語は、摩擦を減少させるために製剤に加えられる物質を意味する。滑沢剤の役割を果たす化合物は、流動促進剤としての特性も有しうる。潤滑油の例としては、タルク、シリカ、および植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸などの脂肪などを挙げることができるがそれに限定されない。

「結晶セルロース」または「ＭＣＣ」という用語は、精製木材パルプから製造される薬学グレードのセルロースを意味する。ＭＣＣは変性していなくてもよく、例えばケイ化結晶セルロース（ＳＭＣＣ）のように変性していてもよい。ＭＣＣは、増量剤の機能を果たしうるし、その好ましい圧縮性が理由で、錠剤の形成を促進しうる。

「患者」または「対象」という用語は、互換的に使用されるものであり、本明細書において提供される医薬組成物の投与により処置可能な疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒト対象を含むがそれに限定されない生物を意味する。さらなる非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、ウマ、および他の哺乳動物などを挙げることができるがそれに限定されない。いくつかの態様では、患者はヒトである。

本明細書において使用される「医薬品パック」という用語は、場合によっては一般的な外包装内に収容されている、一連の１個または複数のリジニラゾール四水和物錠剤を規定する。錠剤はブリスターパック内に収容されていてもよい。医薬品パックは使用説明書をさらに含んでもよい。本発明のリジニラゾール四水和物錠剤の組成物は医薬品パックまたは患者パックに含まれてもよい。

本明細書において使用される「患者パック」という用語は、処置過程全体にわたって医薬組成物を収容する、患者に処方された包装を規定する。患者パックは、通常は１個または複数のブリスターパックを含むが、１回または複数回の処置過程にわたって十分な錠剤を収容する、好都合に小さなビンまたは他の容器の形態を取ってもよい。例えば、容器は約２０～約６０個の錠剤、例えば約２０個の錠剤または約６０個の錠剤を収容しうる（前者は１回の処置過程に特に好適であり、一方、後者は複数回の処置過程に特に好適である）。患者パックは、通常は患者処方箋に欠けている、患者パックに収容される包装インサートを、患者が常に参照できるという点で、薬剤師が医薬品の患者供給量をバルク供給量から分割する伝統的な処方箋よりも有利である。包装インサートが含まれることで、医師の指示に対する患者コンプライアンスが改善されることが示されている。

リジニラゾール四水和物に適用される、薬学的に許容される誘導体という用語は、リジニラゾール四水和物の化学的誘導体化によって得られる（または得ることができる）化合物を規定する。したがって、薬学的に許容される誘導体は、哺乳動物組織への投与またはそれと接触させての使用に好適であって、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答がない（すなわち、妥当なベネフィット／リスク比に相応している）。好ましい誘導体は、リジニラゾール四水和物のアルキル化、エステル化、またはアシル化によって得られる（または得ることができる）誘導体である。誘導体は、それ自体活性であってもよく、インビボで処理されるまでは不活性であってもよい。後者の場合、本発明の誘導体はプロドラッグとして作用する。特に好ましいプロドラッグは、１個または複数の遊離ヒドロキシルにおいてエステル化されて、インビボでの加水分解により活性化される、エステル誘導体である。他の好ましいプロドラッグは、インビボでの共有結合の切断後に式（Ｉ）の活性親薬物を放出する共有結合化合物である。

本発明の薬学的に許容される誘導体は、親化合物の活性の一部または全部を保持する。いくつかの場合では、誘導体化によって活性が増加する。誘導体化は当該化合物の他の生物活性、例えばバイオアベイラビリティを増加させることもある。

リジニラゾール四水和物に適用される、薬学的に許容される塩という用語は、哺乳動物組織と接触させての使用に好適であって、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答がなく、かつ妥当なベネフィット／リスク比に相応している、遊離塩基化合物の任意の無毒の有機酸または無機酸付加塩を規定する。好適な薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例としては無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）、有機カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４－アミノ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、およびマンデル酸）、ならびに有機スルホン酸（例えばメタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）との塩がある。本発明の化合物を、好適な塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＯＨ、およびＢｕＬｉから例えば選択されるアルカリ金属水酸化物、メトキシド、エトキシド、もしくはｔｅｒｔ－ブトキシド、またはアルキルリチウムとの反応によって（一塩基性または二塩基性）塩に変換することができ、リジニラゾール四水和物の薬学的に許容される塩もこのように調製することができる。

これらの塩および遊離塩基化合物は、溶媒和形、水和形、または実質的に無水の形態で存在しうる。本発明の化合物の結晶形も想定され、一般に、本発明の化合物の酸付加塩は結晶性材料である。

リジニラゾール四水和物に適用される、薬学的に許容される溶媒和物という用語は、指定の化合物の生物学的有効性を保持する、当該化合物の任意の薬学的に許容される溶媒和形を規定する。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と水との組み合わせ（水和物）、短鎖アルコール（イソプロパノール、エタノール、およびメタノールを含む）、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ピロリドン（例えばＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ））、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ならびにエーテル（例えばターシャリーブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ））との組み合わせが挙げられる。

本発明の化合物とアセトン・エタノール混合物との組み合わせなどの溶媒和混合物の混和性製剤も含まれる。好ましい実施形態では、溶媒和物は本発明の化合物とエタノール約２０％およびアセトン約８０％との組み合わせを含む。したがって、構造式は、水和形および非水和形を含む、指示された構造を有する化合物を含む。

リジニラゾール四水和物に適用される、薬学的に許容されるプロドラッグという用語は、生理条件下でまたは加溶媒分解によって、リジニラゾール四水和物にインビボで、当該化合物の薬学的に許容される塩に、または当該化合物の抗菌活性の少なくとも一部を共有する（例えばクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）に対する活性を示す）化合物に変換可能な、任意の薬学的に許容される化合物を規定する。

リジニラゾール四水和物に適用される、薬学的に許容される代謝産物という用語は、リジニラゾール四水和物またはその塩の体内での代謝を通じて生成される薬理学的に活性な生成物を規定する。

本発明の化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物を、当技術分野において公知の日常的な技法を使用して同定することができる（例えばBertolini et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2011-2016を参照）。

リジニラゾール四水和物に適用される、薬学的に許容される複合体という用語は、本発明の化合物が構成部分を形成する化合物または組成物を規定する。したがって、本発明の複合体は、本発明の化合物が（例えば共有結合または非共有結合によって）他の１個または複数の部分に物理的に結合している誘導体を含む。したがって、この用語は、本発明の化合物の多量体形態を含む。これらの多量体は、本発明の化合物の複数のコピーを互いに近接させて連結させるかまたは配置する（例えば足場部分または担体部分を通じて）ことにより生成可能である。この用語はシクロデキストリン複合体を含む。

本発明は、その最も広範な態様において、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性形、光学異性体、ラセミ形、およびジアステレオ異性体を想定する。当業者は、本発明の化合物に存在する不斉置換炭素原子が理由で、本化合物が光学活性形およびラセミ形で生成されうることを認識するであろう。キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むすべての形態の当該の１つまたは複数の異性体が本明細書に包含されるように意図されている。１個のキラル中心（または複数のキラル中心）を含む本発明の化合物をラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用してもよく、ラセミ混合物を周知の技法を使用して分離して、個々の鏡像異性体を単独で使用してもよい。したがって、本発明の化合物に対する言及は、ジアステレオ異性体混合物としての、個々のジアステレオ異性体としての、鏡像異性体混合物としての、および個々の鏡像異性体の形態での生成物を包含する。

したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体およびそのラセミ形を想定するものであり、別途（例えば破線楔形構造式の使用による）指示がない限り、本明細書に示される化合物は、記述される通りの本化合物のすべてのありうる光学異性体を包含するように意図される。化合物の立体化学的形態が薬学的有用性のために重要である場合、本発明は単離されたユートマーの使用を想定する。

本明細書において使用される「リジニラゾール」という用語は、化合物２，２’－ジ（ピリジン－４－イル）－１Ｈ，１’Ｈ－５，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（２，２’－ジ－４－ピリジニル－６，６’－ビ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール；５，５’－ビス［２－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール］；２，２’－ビス（４－ピリジル）－３Ｈ，３’Ｈ－５，５’－ビベンゾイミダゾール；または２－ピリジン－４－イル－６－（２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールとして知られることもある）である、本製剤中の有効成分を規定するように使用される。この用語は、本明細書に定義されるリジニラゾールの薬学的に許容される誘導体、塩、水和物、溶媒和物、複合体、バイオアイソスター、代謝産物、またはプロドラッグも含む。薬物製剤中の有効成分であるリジニラゾール四水和物（すなわちＡ形）は以下の構造を有する。

「ＸＲＰＤ」という略語は、Ｘ線粉末回折（または、文脈が許容する場合、Ｘ線粉末ディフラクトグラム）を意味する。

「ケイ化結晶セルロース」または「ＳＭＣＣ」とは、同時処理された結晶セルロースおよび二酸化ケイ素の粒子状凝集体を意味する。本発明における使用に好適であるＳＭＣＣは、結晶セルロースの約０．１重量％～約２０重量％の量の二酸化ケイ素を含むことができ、ここで二酸化ケイ素は平均一次粒径に基づいて粒径約１ナノメートル（ｎｍ）～約１００ミクロン（μｍ）を有しうる。例えば、二酸化ケイ素はケイ化結晶セルロースの約０．５重量％～約１０重量％で、または当該結晶セルロースに対して約１．２５重量％～約５重量％で含まれうる。さらに、二酸化ケイ素は粒径約５ｎｍ～約４０μｍ、または約５ｎｍ～約５０μｍを有しうる。二酸化ケイ素は表面積約１０ｍ^２／ｇ～約５００ｍ^２／ｇ、または約５０ｍ^２／ｇ～約５００ｍ^２／ｇ、または約１７５ｍ^２／ｇ～約３５０ｍ^２／ｇを有しうる。ケイ化結晶セルロースは、当業者に公知であるいくつかの供給業者から、例えばＰｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商標ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）で市販されている。ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）は、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ ５０、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ ９０、およびＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＨＤを例えば含むいくつかのグレードで入手可能である。他の製品としてはＳＭＣＣ ５０ＬＤ、ＳＭＣＣ ＨＤ９０、およびＳＭＣＣ ９０ＬＭなどが挙げられるがそれに限定されない。

ＸＲＰＤ回折パターンに関して「実質的に一致する」という用語は、ピークのピーク位置および相対強度の変動性が許容されることを意味する。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は当業者の理解の範囲内である。例えば、２θ値の典型的な精度は±０．２°２θの範囲である。したがって、１４．９°２θにおいて通常出現する回折ピークは、標準条件下の大部分のＸ線回折計上では１４．７°～１５．１°２θに出現しうる。さらに、変動性は、使用される特定の装置、ならびに試料中の結晶化度、配向、試料調製、および他の要因によっても生じうる。通常、ＸＲＰＤ測定は室温、例えば温度２０℃で、かつ好ましくは相対湿度４０％で行われる。

本明細書において使用される、リジニラゾールの特定の結晶形（多形）に関する「実質的に純粋な」という用語は、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満のリジニラゾールの任意の他の物理的形態を含む形態を規定するように使用される。

本明細書において使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、温度１５℃～２５℃に関する。

Ｄ_９０粒径とは、当業者に公知である任意の通常の粒径測定技法により測定される通り、粒子の９０体積％が最長寸法に関して当該のパラメータよりも小さくなる、パラメータのことである。これらの技法としては、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法（例えばレーザー回折法）、および分離板型遠心分離法が挙げられる。

組成物のＤ_５０粒径とは、当業者に公知である（かつ上記の通りである）任意の通常の粒径測定技法により測定される通り、組成物中の粒子の５０体積％が最長寸法に関して当該のパラメータよりも小さくなる、パラメータのことである。したがって、Ｄ_５０粒径は、体積中央粒径の尺度であるが、時々「平均（average）」または「平均（mean）」粒径とも呼ばれる。

組成物のＤ_１０粒径とは、当業者に公知である（かつ上記の通りである）任意の通常の粒径測定技法により測定される通り、組成物中の粒子の１０体積％が最長寸法に関して当該のパラメータよりも小さくなる、パラメータのことである。

本明細書において使用される、本発明の組成物に関して使用される「錠剤化用組成物」という用語は、錠剤への圧縮に好適な、リジニラゾール四水和物を含む組成物を規定する。通常、本発明の錠剤化用組成物は、打錠機、例えばスタンプ式または回転式打錠機用の供給物として好適である。好ましい実施形態では、本発明の錠剤化用組成物は、顆粒外固相に組み込まれた顆粒内固相を含む、リジニラゾール四水和物錠剤への圧縮に好適であり、ここで（ａ）顆粒内相は、４～３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散した、リジニラゾール四水和物結晶凝集体を含み；（ｂ）顆粒外相は第２の薬学的に許容される賦形剤系を含み、ここで第１の賦形剤系と第２の賦形剤系とは異なる。

「治療有効量」とは、同定された疾患もしくは状態を処置もしくは改善するために、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すために有用な、化合物または医薬組成物の量を意味する。「治療有効量」は、所望の治療効果を示すと称される特定の薬物の無毒だが十分な量を、その意味の範囲内にさらに含む。正確な所要量は、患者の全般的健康、患者の年齢などの要因に応じて、対象毎に異なる。正確な量は、処置の目的に依存するものであり、公知の技法を使用して当業者が確認可能である（例えばLieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。

「処置する」、「処置すること」、および「処置」とは、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば寛解；緩解；症状の減少、または損傷、病態、もしくは状態に対する患者の耐容性を高めること；衰弱または衰退の速度を遅らせること；最終衰弱点の衰弱度を小さくすること；患者の肉体的または精神的健康を向上させることを含む、損傷、病態、または状態の処置または回復における任意の成功の証拠を意味する。症状の処置または回復は、身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づきうる。

「（ｗ／ｗ）」という略語は、「重量対重量」という語句、すなわち、重量もしくは質量により測定される混合物内の特定の物質の割合、または本明細書に開示の組成物の総重量比量に対する本組成物の１つの成分の重量比量を意味する。したがって、量は無単位であり、組成物の総重量に対する１つの成分の重量割合量を表すものである。例えば、２％（ｗ／ｗ）溶液とは、溶質２グラムが溶液１００グラムに溶解していることを意味する。

しかし、本明細書に定義される本発明の錠剤化用組成物が他の用途にも好適でありうることを理解すべきである。特に、本発明の錠剤化用組成物は、液体懸濁液剤、顆粒充填カプセル剤、および顆粒充填サシェ剤（または他の容器）を含む、錠剤以外の剤形の基礎としての使用にも好適でありうる。

リジニラゾール四水和物錠剤を製造する方法
小規模合成（約１ｋｇ造粒、６リットル造粒機）ならびに大規模合成（約３ｋｇ、２５リットル造粒機および９ｋｇ造粒、６５リットル造粒機）はいずれも本質的に同じであり、図１５に示す製造プロセスに記載されている。

全体として、プロセス開発試験は、微粉化ＡＰＩの使用を含む湿式凝集ステップ、ならびに好適な硬度および崩壊時間を示す錠剤に圧縮されるべき最終ブレンドの顆粒内相対顆粒外相の適切な比率の重要性を示した。

プロトタイプ錠剤プロセス製造試験では、造粒エンドポイントが短時間の湿潤速度窓で到達したことから、湿式凝集ステップが製品に決定的に重要なステップであることを示した。比較的低密度の造粒物を生成するために比較的低い造粒水レベル（２０％および１５％）を使用する試みでは、造粒ステップにおいて、比較的低い水レベルが有効である可能性があり、良好な形態の顆粒を生成する可能性があることが確認された。しかし、造粒工程時に加える精製水の量を減少させることで、良好な硬度および短い崩壊時間を示すコア錠剤が常に得られるわけではなかった。また、本プロセスを使用して評価した１つの製品ロットは良好な顆粒を製造できず、錠剤化は進行不可能であった。

ＡＰＩ中の凝集粒子、およびプロトタイプ錠剤プロセスの湿式凝集時の造粒機中のブレンド内でＡＰＩが圧倒的であること（造粒ブレンドの約６５重量％）が、造粒の再現性が低いことの一因であった可能性があると見なされた。したがって、錠剤プロセスに関して、造粒の自由度ならびに造粒および溶解の再現性を改善することを試みるために試験を行った。

ＡＰＩ中の様々な量の凝集体の存在を認識するために、微粉化ＡＰＩを使用することを決定した。このことは、ＡＰＩ粒子特性がロット毎に例えば粒径分布に関してよりいっそう一致することを確実にするであろうし、湿式造粒ステップの再現性を促進する可能性がある。湿式造粒ステップの自由度を高めるために、賦形剤のさらなる一部分（ステアリン酸マグネシウム以外の）を外相から湿式造粒ステップ内相に移して、内相が最終ブレンドの９０重量％を構成するようにした。

小規模試験（１Ｌ容量の造粒ボウル中での約２００ｇの造粒）により、造粒エンドポイントの自由度が向上したことが確認された。湿式造粒時に加えられた水３０重量％～３７重量％の範囲にわたって、良好な形態の顆粒が製造され、良好な硬度（約１７０Ｎ）を短い崩壊時間（約５分）と共に示す錠剤が製造された。同定された錠剤化製造プロセスを６Ｌ（約１Ｋｇ造粒）、２５Ｌ（約３Ｋｇ造粒）、および６５Ｌ（約９Ｋｇ造粒）造粒ボウルに適応させ、このプロセスをより大規模の供給物の製造に進展させた。

直接圧縮およびローラー圧密という乾式造粒の選択肢に関する初期調査において観察された流動上の問題を回避するために、製品製造に対する通常の湿式造粒アプローチを追求した。ここでは錠剤開発と記述される初期研究は、賦形剤の選択および量、ならびに初期湿式造粒パラメータ（例えば水の添加量）に重点を置いた。続いて、造粒プロセスの性能を向上させるために、臨床試験製剤用のプロセスを確認するための研究を行った。

初期開発および適合性試験を行った後に、プロトタイプ湿式造粒錠剤製剤を同定した。リジニラゾール四水和物有効物質と錠剤製剤において日常的に利用される一連の賦形剤との適合性が効果的に示された。湿式造粒製剤スクリーニングによって、小規模で低い圧縮力にて良好な流動性および許容される錠剤加工性を示す顆粒を生成するリード製剤が同定された。プロトタイプ錠剤製剤は４分未満で迅速な崩壊および完全な分散を示した。試料を６カ月安定性試験に供することを可能にする錠剤１，０００個のパイロットランを進行させるために、これをスケールアップした。長期条件（２５℃／６０％ＲＨ）または促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）において、外観、アッセイ、関連物質、硬さ、水分量、または崩壊時間の有意な変化は認められず、したがってプロトタイプ錠剤製剤の安定性が確認された。

次に、大規模高速打錠機に好適である、強固な錠剤の製造を可能にするであろう製造プロセスを同定することを目的として、小規模プロトタイプ錠剤製剤を使用するさらなる開発および最適化を追求した。乳糖：結晶セルロース比、崩壊剤の量、結合剤の量、および水の量の変化を評価する試験において、プロトタイプ製剤を調査した。１１種の製剤を製造し、試験した。圧密挙動を理解するために、圧縮曲線にわたって極点および中心点も試験した。決定的に重要な性質属性に関する任意の傾向を同定するために、統計用ソフトウェアパッケージを通じてキーアウトプットを実行した。しかし、これらの試験による錠剤は、当初のプロセスプロトタイプ錠剤に比べて長い崩壊時間を示すことがわかり、このため、さらなる調査が必要になった。

したがって、次に、崩壊性、溶解性、製造性、およびスケールアップのために強固な製剤を製造する能力に関する所望の目標製剤プロファイルに適合する錠剤を製造することができる、プロトタイプ製剤のためのプロセスを確立するために、「一度に１つの変動要素」アプローチを採用する第２の試験を行った。最終の最適化プロセスを確定することを試みるために、結合剤の量、水の量、乳糖の分配比（顆粒内／顆粒外）、および崩壊剤の分配比（顆粒内／顆粒外）をさらに評価した。しかし、これらの錠剤は、顆粒エンドポイント検出に関する問題を示し、結果として、一方では打錠機での流動性に関する問題、他方では錠剤の破砕強度／崩壊性に関する問題を示した。造粒プロセスに課題があったにもかかわらず、安定性試験に供される錠剤を製造することが可能であった。

したがって、より大規模での、かつ製造に好適な、錠剤製造プロセス許容性をさらに確実にするために、造粒のさらなる開発を行った。錠剤中の大部分の賦形剤を顆粒内相に移動させ、顆粒外相に残留する賦形剤の粒径を最適化することで、既に開発されたものから定量的および定性的な組成を変化させることなく開発した。さらに、湿式造粒時の原薬特性の再現性を高めるために微粉化されて粒径が制御されたリジニラゾール四水和物原薬を使用することで、水の所要量に基づく造粒エンドポイントに関する許容される自由度を示し、かつ打錠機での良好な流動性を示す、プロセスを生じさせた。

賦形剤系
本発明の錠剤および錠剤化用組成物は、本明細書において第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系と呼ばれる２つの別個の薬学的に許容される賦形剤系を含む。

本発明のリジニラゾール四水和物錠剤の場合、第１の薬学的に許容される賦形剤系は、分散したリジニラゾール四水和物結晶凝集体と共に顆粒内相の一部を形成し、一方、第２の薬学的に許容される賦形剤系は、ＡＰＩおよび第１の賦形剤系を含む顆粒内相に対する顆粒外相を構成する。

同様に、本発明の錠剤化用組成物の場合、第１の薬学的に許容される賦形剤系は、分散したリジニラゾール四水和物結晶凝集体と共に顆粒内に存在し、これらの顆粒は第２の薬学的に許容される賦形剤系に取り囲まれる（したがって第２の賦形剤系は顆粒外である）。

各賦形剤系は少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むが、好ましい実施形態では、両賦形剤は２種以上の化学的および／または機能的に別個の賦形剤を含む。

本発明の錠剤および錠剤化用組成物の２つの賦形剤系は別個であるか、または異なっている。それらは特に（ａ）存在する１種もしくは複数の賦形剤の特質に関して；（ｂ）存在する化学的および／もしくは機能的に別個の賦形剤の数に関して；（ｃ）存在する賦形剤の濃度に関して；（ｄ）存在する２種以上の賦形剤の相対濃度に関して；ならびに／または（ｅ）別個の機能的クラスの賦形剤の存在もしくは非存在に関して異なりうる。

好ましい実施形態では、第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系はいずれも希釈剤を含む。本明細書において、この希釈剤は、第１の薬学的に許容される賦形剤系に存在する場合は「第１の希釈剤」と呼ばれることがあり、第２の薬学的に許容される賦形剤系に存在する場合は「第２の希釈剤」と呼ばれることがある。好ましくは、２種の別個の希釈剤が第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系の一方または両方において使用され、これらは本明細書においてそれぞれ第１の希釈剤および第２の希釈剤と呼ばれることがある。

好ましい実施形態では、第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系はいずれも崩壊剤を含む。本明細書において、この崩壊剤は、第１の薬学的に許容される賦形剤系に存在する場合は「第１の崩壊剤」と呼ばれることがあり、第２の薬学的に許容される賦形剤系に存在する場合は「第２の崩壊剤」と呼ばれることがある。好ましくは、１種の崩壊剤が第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系の一方または両方において使用され、これらは本明細書においてそれぞれ第１の崩壊剤および第２の崩壊剤と呼ばれることがある。第１および第２の崩壊剤は同じでも異なっていてもよく、好ましい実施形態では、第１および第２の崩壊剤は同じである。

好ましい実施形態では、第１の薬学的に許容される賦形剤系は結合剤を含み、一方、第２の薬学的に許容される賦形剤系は結合剤を含まない。

好ましい実施形態では、第１の薬学的に許容される賦形剤系は滑沢剤を含まず、一方、第２の薬学的に許容される賦形剤系は滑沢剤を含む。

したがって、特定の好ましい実施形態では、２つの賦形剤系は、結合剤および滑沢剤という２種の特定の機能的クラスの賦形剤の存在／非存在に関して異なる。具体的には、特に好ましくは、（ａ）第１の薬学的に許容される賦形剤系は結合剤を含み、このクラスの賦形剤は第２の賦形剤系には存在せず、一方、（ｂ）第２の薬学的に許容される賦形剤系は滑沢剤を含み、一方、このクラスの賦形剤は第１の賦形剤系には存在しない。

様々な実施形態では、使用される第１および第２の賦形剤系に応じて、錠剤製剤は即時放出、持続放出、長期放出、遅延放出、またはその組み合わせとして送達されうる。

賦形剤の機能的クラス
希釈剤
上記で説明したように、第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系はいずれも希釈剤を含みうる。任意の好適な薬学的に許容される希釈剤またはその組み合わせを使用することができる。これらは、乳糖一水和物および／もしくは結晶セルロース、例えば乳糖一水和物と結晶セルロースとの組み合わせを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる希釈剤を含む。

好ましい実施形態では、第１の希釈剤は乳糖一水和物２００ＭとＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（登録商標）との組み合わせを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。他の好ましい実施形態では、第２の希釈剤は乳糖一水和物１００ＭとＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（登録商標）との組み合わせを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。

崩壊剤
上記で説明したように、第１および第２の薬学的に許容される賦形剤系はいずれも崩壊剤を含みうる。任意の好適な薬学的に許容される崩壊剤またはその組み合わせを使用することができる。これらは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される崩壊剤を含む。

クロスカルメロースナトリウム、例えばＡｃ Ｄｉ Ｓｏｌ（登録商標）またはＰｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）が第１および第２の崩壊剤として特に好ましい。クロスカルメロースナトリウムが本発明の錠剤および錠剤化用組成物中の崩壊剤として予想外に有利であることがわかった。理論に拘束されることは望ましくないが、リジニラゾール四水和物とクロスカルメロースナトリウムとのイオン性相互作用が、水と接触させてのアニオン性ヒドロゲルの形成に伴って生じると考えられる（例えばHuang et al. (2006) Elimination of meformin-croscarmellose sodium interaction by competition Int J Pharm 311(1-2): 33-39を参照）。特に、本発明者らは、予想外にも、クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として使用した場合に、クロスポビドンを崩壊剤として使用した以外は同一である錠剤に比べて崩壊時間が向上したことに気付いた。

結合剤
上記で説明したように、第１の薬学的に許容される賦形剤系は結合剤を含みうる（一方、第２の薬学的に許容される賦形剤系は、好ましくは結合剤を含まない）。任意の好適な薬学的に許容される結合剤またはその組み合わせを使用することができる。好ましい結合剤は親水性ポリマーを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。

好適な結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ－ポリ酢酸ビニル共重合体）、部分ゼラチン化デンプン（ＰＧＳ）、およびセルロースエーテルから選択されうる。例えば、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）から選択されるセルロースエーテルを含みうる。

好ましい実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になり、これは第１の薬学的に許容される賦形剤系にのみ存在する（第２の薬学的に許容される賦形剤系は結合剤を含まない）。

滑沢剤
上記で説明したように、第２の薬学的に許容される賦形剤系は滑沢剤を含みうる（一方、第１の薬学的に許容される賦形剤系は、好ましくは滑沢剤を含まない）。任意の好適な薬学的に許容される滑沢剤またはその組み合わせを使用することができる。

好ましい滑沢剤は（ａ）脂肪酸；（ｂ）脂肪酸の金属塩；（ｃ）脂肪酸とその金属塩との組み合わせ；（ｄ）脂肪酸エステル；（ｅ）脂肪酸エステルの金属塩；ならびに（ｆ）無機材料および無機ポリマーから選択されうる。

好適な脂肪酸滑沢剤はステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸から選択されうる。好適な脂肪酸の金属塩はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択されうる。上記のものの組み合わせも好適であり、例えば、滑沢剤はステアリン酸とステアリン酸マグネシウムとの組み合わせを含みうる。

滑沢剤は、グリセリドエステルおよび糖エステルから選択される脂肪酸エステルを含む。例えば、滑沢剤は、モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、およびジベヘン酸グリセリルから選択されるグリセリドエステルを含む。モノステアリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸スクロースから選択される糖エステルも好適である。また、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムおよび／もしくはリジンを含みうるか、それからなりうるか、またはそれから本質的になりうる。

好ましい実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる。より好ましくは、これは第２の薬学的に許容される賦形剤系にのみ存在する（第１の薬学的に許容される賦形剤系は滑沢剤を含まない）。

薬学的有効成分（ＡＰＩ）
本発明の錠剤および錠剤化用組成物に存在するＡＰＩはリジニラゾール四水和物である。本明細書において使用されるリジニラゾールという用語は、化合物２，２’－ジ（ピリジン－４－イル）－１Ｈ，１’Ｈ－５，５’－ビベンゾ［ｄ］イミダゾール（２，２’－ジ－４－ピリジニル－６，６’－ビ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール；５，５’－ビス［２－（４－ピリジニル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール］；２，２’－ビス（４－ピリジル）－３Ｈ，３’Ｈ－５，５’－ビベンゾイミダゾール；または２－ピリジン－４－イル－６－（２－ピリジン－４－イル－３Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾールとして知られることもある）を規定するように使用される。この用語は、本明細書に定義されるリジニラゾールの薬学的に許容される誘導体、塩、水和物、溶媒和物、複合体、バイオアイソスター、代謝産物、またはプロドラッグ、例えばリジニラゾール四水和物も含む。

本発明の錠剤および錠剤化用組成物に存在するリジニラゾール四水和物は、好ましくはリジニラゾール四水和物結晶凝集体の形態を取る。リジニラゾール四水和物Ａ形（本明細書に定義の）が特に好ましい。

したがって、上記リジニラゾール四水和物錠剤製剤においては、リジニラゾール四水和物ＡＰＩは、好ましくは、２θ角（１１．０２±０．２）°、（１６．５３±０．２）°、および（１３．０±０．２）°において特徴的ピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リジニラゾール四水和物結晶Ａ形の形態で存在する。

粒径
リジニラゾール四水和物は非常に低い水溶性および相対的に低い湿潤性を示すものであり、本発明者らは、予想外にも、直接的または間接的に顆粒構造に影響し、それにより錠剤の質に影響する、本発明の錠剤、錠剤化用組成物、および方法の加工性および性能に関する変動性を制御する上で、ＡＰＩ粒径の制御が重要であることを発見した。

特に、約１０～約２０μｍの範囲外のＤ_９０を有する（特に４μｍ未満または３０μｍ超のＤ_９０を有する）結晶凝集体粒子を有する原薬を使用して製造されるリジニラゾール四水和物錠剤が、薬物製剤の製造および性能に不適である特性を有する錠剤を生じさせることがわかった（下記の実施例９を参照）。

複数の実施形態では、結晶凝集体は約５μｍ～約４０μｍの粒径Ｄ_９０を有しうるし、好ましくは約１０～約２０μｍの粒径Ｄ_９０を有する。他の実施形態では、結晶凝集体は４０μｍ未満、３５μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満、または５μｍ未満の粒径Ｄ_９０を有しうる。

したがって、リジニラゾール四水和物ＡＰＩは、本発明の錠剤、錠剤化用組成物、および方法において、約４～約３０μｍの粒径Ｄ_９０、好ましくは７～２５μｍのＤ_９０、より好ましくは１０～２０μｍのＤ_９０ を有するリジニラゾール四水和物凝集体の形態で存在する。

リジニラゾール四水和物ＡＰＩ（例えば結晶性リジニラゾール四水和物Ａ形の形態で提供される場合の）のサイズ減少は、ミル粉砕、粉砕、篩い分け、および／またはスクリーニングを含む任意の好都合な方法により達成することができる。エアジェットミル粉砕による粒径減少が好ましい。

ＡＰＩ粒径は、任意の好都合でかつ多くの記録がある分析技法を使用して確定することができる。これらの技法としては沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法（例えばレーザー回折法）、および分離板型遠心分離法が挙げられる。本明細書に記載の乾式レーザー回折法が好ましい。

二次凝集、予備ブレンディング、およびＡＰＩ分配
乾燥粉末または顆粒などの静止したバルク固体（すなわち集合体）は、多少なりとも強力な引力を動因とする凝集体を形成する傾向がある。これらの力の強度は、材料特性、表面条件、残留水分、および粒径に依存するものであり、ファンデルワールス力、毛細管力、ならびに／または静電引力および磁気引力を包含しうる。一般に、粒子が小さくなるほど、結合する傾向が大きくなる。

本発明者らは、予想外にも、所望の４～３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する粒径が減少したＡＰＩが、再凝集して二次的な「軟凝集体」を形成する著しい傾向を示すことを発見した。具体的には、粒径減少操作（例えばエアジェットミル粉砕または他の微粉化方法）を経たリジニラゾール四水和物ＡＰＩは、静電荷、および二次的な「軟凝集体」を形成するように再結合する傾向を示す、凝集性が高く流動性が低い粉末である。

これらの二次的な軟凝集体は、本発明の第１の賦形剤系との効率的なブレンディングを妨げるという点で問題である。したがって、湿式造粒プロセスおよび乾燥プロセスの後に軟凝集体が全く残留しないことを確実にするために、リジニラゾール四水和物を造粒のために第１の賦形剤ブレンド中に組み合わせる前に軟凝集体を分解することが重要であることがわかった。これによって、錠剤および錠剤化用組成物中のＡＰＩの均一性に関する望ましくない変動性を生じさせる、完成した顆粒および錠剤中のリジニラゾール四水和物の分配不良による「ホットスポット」の存在が回避される。

リジニラゾール四水和物粒子の軟凝集体が篩いおよびスクリーンの開口部の閉塞および目詰まりや、その表面にわたる滲み出しを引き起こすことから、４～３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する粒径が減少したリジニラゾール四水和物を篩い分けるかまたはスクリーニングすることは、手動で行う場合であれ、機械的に（例えばコーンミルまたは発振器を使用して）行う場合であれ、非常に困難で時間のかかる操作である。最終的に、これにより、クリーニング／クリアリングを可能にするプロセスの中断を必然的に伴う閉塞が生じ、また、篩いを通じた粉末の移動が不完全で時間のかかるものになる。したがって、篩い分けおよびスクリーニングは困難であり、時間がかかり、さらには不可能である。

この問題は、４～３０μｍの粒径Ｄ_９０を有するリジニラゾール四水和物結晶凝集体粒子と第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系の一部分（例えば本明細書に定義される第１の賦形剤系の構成賦形剤のサブセット）との予備ブレンドを作製することで克服することができる。例えば、リジニラゾール四水和物粒子と第１の希釈剤の一部または全部（例えば、好ましい実施形態の結晶セルロース）を除くすべての第１の賦形剤とをブレンディングして初期中間ブレンドを形成することで、当該中間ブレンドの効果的かつ容易な篩い分けが可能になり、リジニラゾール四水和物のすべての軟凝集体の効果的な分解が可能になることがわかった。

次に、留保された賦形剤（例えば、好ましい実施形態の結晶セルロース）で篩いを「洗浄する」かまたは「洗い流す」ことができる。このことは、篩いの表面に残留する第１の賦形剤とＡＰＩとのすべての顆粒ブレンドを最終ブレンド中に移すために効果的であることがわかっている（例えば、篩いを通過する結晶セルロースまたは他の第１の希釈剤を、既に篩い分けられた残りのリジニラゾール四水和物混合物と組み合わせた後、最後に材料全体を混合して造粒用の最終ブレンドを得ることができる）。

これらのプロセスによって、本発明の錠剤の顆粒内相内での、および本発明の様々な組成物の顆粒内での、リジニラゾール四水和物ＡＰＩの良好で均一な分配が確実になる。

上記の発見は、本発明の組成物を製造するための方法に適用される。例えば、上記の本発明の第３の態様による顆粒状リジニラゾール四水和物組成物を製造するための方法に適用される。これらの場合では、最初にリジニラゾール四水和物凝集体と第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系の第１の部分とを混合して初期造粒前混合物を形成し、次に造粒前混合物をスクリーニングまたは篩い分けしてスクリーニング済みの初期造粒前混合物を形成した後、第１の薬学的に許容される顆粒内賦形剤系の第２の部分を同じスクリーンまたは篩いに通してスクリーニング済みの第２の部分を形成する。次に、スクリーニング済みの初期造粒前混合物とスクリーニング済みの第２の賦形剤部分とを混合することで、本発明の第３の態様のステップ（ｃ）による造粒用の最終造粒前混合物を形成することができる。このようにして、リジニラゾール四水和物の軟凝集体により生じる「ホットスポット」を回避することができ、錠剤化用組成物（および最終的にはリジニラゾール四水和物錠剤）中でのリジニラゾール四水和物ＡＰＩの分配の均一性が高まる。

他の粒子状または顆粒状リジニラゾール四水和物組成物中での予備ブレンディングおよびＡＰＩ分配
上記で説明したように、本発明の錠剤化用組成物は、液体懸濁液剤、顆粒充填カプセル剤、および顆粒充填サシェ剤（または他の容器）を含む、錠剤以外の剤形の基礎としての使用にも好適でありうる。したがって、粒径が減少したリジニラゾール四水和物粒子状組成物における再凝集により生じる潜在的な問題の認識、および二次的な軟凝集体を（例えば上記の予備ブレンディングステップによって）防止、除去、または破壊するために効果的な手段に関連する利点の発見は、本発明の錠剤化用組成物の組成を共有するが錠剤化以外の用途（液体懸濁液剤、顆粒充填カプセル剤、および顆粒充填サシェ剤などの他の経口剤形を含む）に好適であるリジニラゾール四水和物組成物の製造にも適用される。

したがって、上記の発見は、二次的な軟凝集体（粒径が減少したＡＰＩの上記の再凝集により形成される）が実質的に存在しない顆粒状または粒子状リジニラゾール四水和物組成物の製造に広く適用される。したがって、本発明は、結晶凝集体の再凝集により生じる二次的な軟凝集体が実質的に存在しない、４～３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する結晶性リジニラゾール四水和物の結晶凝集体を含む顆粒状または粒子状リジニラゾール四水和物組成物も想定する。

これらの顆粒状または粒子状リジニラゾール四水和物組成物は、錠剤への圧縮に好適であることが好ましいが、必ずしもそうであるわけではない。例えば、錠剤化以外の用途に好適でありうる。これらの用途としては経口および非経口リジニラゾール四水和物医薬組成物が挙げられる。例えば、本発明の顆粒状または粒子状リジニラゾール四水和物組成物は、液体懸濁液剤、顆粒充填カプセル剤、および顆粒充填サシェ剤（または他の容器）を含む、錠剤以外の医薬製剤の形態を取りうるか、またはその調製に適用されうる。

錠剤製剤
本発明のリジニラゾール四水和物錠剤は、顆粒外固相に組み込まれた顆粒内固相を含み、ここで（ａ）顆粒内相は、約４～約３０μｍの粒径Ｄ_９０を有する、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散した、リジニラゾール四水和物凝集体を含み；（ｂ）顆粒外相は第２の薬学的に許容される賦形剤系を含み、ここで第１の賦形剤系と第２の賦形剤系とは異なる。本発明の好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

本発明のより好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

本発明のさらに好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

本発明のさらに好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

本発明のさらに好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

本発明のさらに好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

本発明のさらに好ましいリジニラゾール四水和物錠剤は以下の組成を有する。

上記の例示的な錠剤製剤においては、錠剤は、好ましくはコーティング、例えば水溶性ポリマーフィルムをさらに含む。

上記の例示的な錠剤製剤においては、錠剤は、好ましくはリジニラゾール四水和物約１００～約４００ｍｇ、より好ましくはリジニラゾール四水和物約１００～約３００ｍｇ、さらに好ましくはリジニラゾール四水和物約１５０～約２５０ｍｇ、最も好ましくはリジニラゾール四水和物約２００ｍｇを含む。当業者は、例えば、リジニラゾール四水和物約２００ｍｇが無水基準のリジニラゾール１６９ｍｇと同等であると計算することができるであろう。

特に好ましい錠剤製剤は以下の組成を有する。

上記リジニラゾール四水和物錠剤製剤においては、リジニラゾール四水和物ＡＰＩは、好ましくは、２θ角（１１．０２±０．２）°、（１６．５３±０．２）°、および（１３．０±０．２）°において特徴的ピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムを特徴とする、リジニラゾール四水和物結晶Ａ形の形態で存在する。

最も好ましい錠剤製剤は以下の組成のうち１つを有する。

処置方法
リジニラゾール四水和物（例えばリジニラゾール四水和物Ａ形）を含む記載された製剤を、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染症（ＣＤＩ）および／または１種もしくは複数のクロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）関連疾患（ＣＤＡＤ）の処置または除去に利用することができる。複数の実施形態では、ＣＤＩは毒素Ａおよび／または毒素ＢのＣ・ディフィシル（C. difficile）を糞便中に含む。複数の実施形態では、必要とする対象に、リジニラゾール四水和物を含む組成物を投与する。複数の実施形態では、組成物は、本明細書に記載のリジニラゾール四水和物錠剤を含む。投与は、必要とする対象においてＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤを減少させるかまたは除去するために有効でありうる。

複数の実施形態では、必要とする対象を治療有効量のリジニラゾール四水和物（例えばリジニラゾール四水和物Ａ形）で処置する。複数の実施形態では、必要とする対象を治療有効量のリジニラゾール四水和物で処置し、ここで、治療有効量とは、ＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤの少なくとも１つの症状を減少させるかまたは除去するために十分な量のことである。複数の実施形態では、治療有効量は、１日１回または複数回のリジニラゾール四水和物少なくとも約２００ｍｇ、多くとも約２００ｍｇ、または約２００ｍｇを含む。複数の実施形態では、治療有効量はリジニラゾール四水和物（例えばリジニラゾール四水和物Ａ形）約１０、２５、５０、７５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、１８５、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇを含む。

当業者は、例えば、リジニラゾール四水和物約１００ｍｇが無水基準のリジニラゾール８４．５ｍｇと同等である（また、リジニラゾール四水和物約２００ｍｇが無水リジニラゾール１６９ｍｇと同等である）と理解するであろう。

したがって、特定の実施形態では、１つの量のリジニラゾール四水和物Ａ形を投与することは、無水基準のリジニラゾール含有量約８．４５、１７、２５．５、４３、７６、８４．５、９３、１０１、１１０、１１８、１２６．５、１３５、１４３．５、１５２、１６０．５、１６９、１７８．５、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０ｍｇを対象に投与することと同等である。

複数の実施形態では、必要とする対象にリジニラゾール四水和物を任意の日数投与する。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物を約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、または最大３０日間投与する。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物を約１０日間投与する。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物を約５～１０日間投与する。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物を約５～２０日間投与する。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物を１日複数回投与する。例えば、リジニラゾール四水和物を１日１回、２回、３回、４回、５回、または６回、好ましくは１日２回投与することができる。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物を１２時間毎に投与する。複数の実施形態では、ＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤが解消されるまでリジニラゾール四水和物を投与する。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の症状が減少するかまたは除去されるまでリジニラゾール四水和物を投与する。

複数の実施形態では、下痢（例えば不定形の便通）、発熱、胃の圧痛、食欲不振、悪心、およびそれらの組み合わせを含むがそれに限定されない、ＣＤＩに関連する症状の減少または除去によって確定されるように、リジニラゾール四水和物の投与はＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤを減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、ＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤの症状を、少なくとも約１日間、投与のない別の同等の対象に比べて減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、ＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤの症状を、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、または連続５日間、投与のない別の同等の対象に比べて減少させる上で有効である。

複数の実施形態では、対象による不定形の便通（ＵＢＭ）の頻度が投与前に比べて減少することにより確定されるように、リジニラゾール四水和物の投与はＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤを減少させる上で有効である。複数の実施形態では、不定形の便通（ＵＢＭ）の解消により確定されるように、リジニラゾール四水和物の投与は、必要とする対象においてＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤを除去する上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、ＵＢＭの検出を、少なくとも約１日間、投与のないこと以外は同等の対象に比べて減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、ＵＢＭの検出を、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、または連続５日間、投与のないこと以外は同等の対象に比べて減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、下痢のエピソード（例えば約３回を超えるＵＢＭ）の再発を１日間減少させる上で有効である。複数の実施形態では、必要とする対象は、リジニラゾール四水和物の投与後に臨床応答を示す。複数の実施形態では、必要とする対象は、処置後約１０日間、２０日間、３０日間、４０日間、５０日間、６０日間、７０日間、８０日間、９０日間、１００日間、１１０日間、１２０日間、１３０日間、１４０日間、１５０日間、１６０日間、１７０日間、１８０日間、１９０日間、または２００日間にわたってＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤの再発を示さない。複数の実施形態では、必要とする対象は、処置後少なくとも約３０日間または９０日間にわたってＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤの再発を示さない。

複数の実施形態では、対象による不定形の便通（ＵＢＭ）の頻度が、バンコマイシンの投与を受けた以外は同等の対象に比べて減少することにより確定されるように、リジニラゾール四水和物の投与はＣＤＩおよび／またはＣＤＡＤを減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、ＵＢＭの検出を、少なくとも約１日間、バンコマイシンの投与を受けた別の同等の対象に比べて減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、ＵＢＭの検出を、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、または連続５日間、バンコマイシンの投与を受けた以外は同等の対象に比べて減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、下痢のエピソード（例えば約３回を超えるＵＢＭ）の再発を、１日間、バンコマイシンの投与を受けた以外は同等の対象に比べて減少させる上で有効である。

ＵＢＭはブリストル便性状チャートによって確定することができる。図１６参照。複数の実施形態では、ＵＢＭはブリストル便性状チャートにおけるタイプ５、６、または７の便通を含む。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、必要とする対象においてＵＢＭの頻度（時間的頻度）または検出を減少させる上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、必要とする対象の便通をタイプ５、６、または７から１、２、３、および４からなる群から選択されるタイプに戻す上で有効である。複数の実施形態では、リジニラゾール四水和物の投与は、便通のタイプを、ブリストル便性状チャートに基づいて投与を受けなかった以外は同等の対象に比べて少なくとも約１、２、３、４、５、または６タイプ分戻す上で有効である。

複数の実施形態では、必要とする対象は抗生剤が既に投与されている。複数の実施形態では、抗生剤はアンピシリン、アモキシシリン、セファロスポリン、およびクリンダマイシンからなる群から選択される。しかし、あらゆる抗生剤が想定される。複数の実施形態では、対象をリジニラゾール四水和物および少なくとも１種のさらなる治療剤で同時処理する。複数の実施形態では、当該の１種のさらなる治療剤は抗生剤を含む。複数の実施形態では、必要とする対象は、リジニラゾール四水和物ではない抗生剤が既に投与されている。複数の実施形態では、必要とする対象はバンコマイシンが既に投与されている。

複数の実施形態では、必要とする対象は入院したことがあるか、または入院中である。複数の実施形態では、必要とする対象は抗生剤耐性Ｃ・ディフィシル（C. difficile）を有している。複数の実施形態では、必要とする対象は免疫抑制されている。複数の実施形態では、必要とする対象は癌化学療法中である。

複数の実施形態では、ＣＤＩをインビトロアッセイを使用して検出する。利用可能である好適なインビトロアッセイとしてはＥＬＩＳＡ、ラテックス凝集アッセイ、細胞の細胞毒性アッセイ、ＰＣＲ、Ｃ・ディフィシル（C. difficile）培養、およびそれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。

実施例
以下、具体的な実施例を参照して本発明を説明する。これらは単に例示的なもので、例証のみを目的としており、特許請求される独占権の範囲、または記載される発明の範囲を限定するようには決して意図されていない。これらの実施例は、本発明を実施するための現在想定される最良の形態を構成する。

方法
水分活性（Ａ_ｗ）
水分活性係数および水分活性をＵＮＩＦＡＣ活性係数計算機を使用して計算した（Choy, B.; Reible, D. (1996). UNIFAC Activity Coefficient Calculator (Version 3.0, 1996) [Software]. University of Sydney, Australia and Louisiana State University, USA）。

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析を、Ｃｕ Ｘ線管およびＰｉｘｃｅｌ検出システムを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して行った。等温試料を伝送モードで分析し、低密度ポリエチレンフィルムの間に保持した。ＸＲＰＤプログラムは範囲３～４０°２θ、ステップサイズ０．０１３°、カウント時間９９秒、運転時間約２２分を使用した。ＸＲＰＤパターンをＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ２．２ｃソフトウェアを使用して選別した。

炭素（Ｎｏｒｉｔ（登録商標））処理：粗リジニラゾールをメタノール＋３０％ナトリウムメトキシドに溶解させ、得られた溶液をＮｏｒｉｔ（登録商標）ＳＸ Ｐｌｕｓ（０～０．５ｗｔ）で処理し、混合物を撹拌する。次にＮｏｒｉｔ（登録商標）を濾過助剤を通じて濾去する。次に、濾液に水を加え、続いて酢酸を加えて、精製リジニラゾールを析出させる。

インビトロ溶解分析
ＨＰＬＣによって、０．０１Ｎ ＨＣｌ中２．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を使用して、以下の表に示す溶解パラメータを用いて測定する。

脱気溶解媒体（１リットル）を溶解容器に入れ、３７±０．５℃に平衡化する。分析用の錠剤を溶解容器に落とし、容器の底に沈める。次にパドル回転（１００ｒｐｍ）を開始する。ステンレス鋼カニューレおよびフルフローフィルターを取り付けたシリンジを使用して、１５分、３０分、４５分、および６０分の時点で、容器壁面から１ｃｍ以上の位置で、溶解媒体の表面とパドルの上部との中間の区域から溶液５ｍＬを取り出す。６０分後、回転速度を２５０ｒｐｍに増加させ、１５分間回転させた後、溶液５ｍＬを容器から取り出す。次に溶液を、１μｍガラス繊維膜付きＡｃｒｏｄｉｓｃ ２５ｍｍシリンジフィルターを通じて濾過し、最初の３ｍＬの濾液を廃棄し、残りの濾液を分析用にＨＰＬＣバイアル中に収集する。

リジニラゾール結晶凝集体粒子サイジング
これをＭａｌｖｅｒｎ ２０００乾式分散装置を使用するレーザー回折によって行った。サイジングに使用する設定を以下に記載する。
機器：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ乾式分散装置
釣り合わせ：最小２面
機器方法
アクセサリー名：Ｓｃｉｒｏｃｃｏ ２０００
モード：汎用
計算感度：通常（微粉化試料のみについて「Ｆｉｎｅ Ｐｏｗｅｒ」を選択）
試料屈折率：１．７０４
粒子吸収：０．０１
不明瞭化限界：０．１％～６．０％（達成可能な場合）
振動供給率：４５％
メッシュサイズ：大型メッシュ、１．６ｍｍ
試料測定時間：２０秒
分散空気圧：２ｂａｒ
試料トレー：汎用（＜２００ｇ）
アリコート：方法当たり３個
測定：アリコート当たり１回
バックグラウンド時間：３秒
測定スナップ：２０，０００
バックグラウンドスナップ：３，０００

試料調製－三つ組
試料ジャーまたはバイアルを１０回上下逆にする。試料約２ｇを秤量して試料トレーに移す。試料トレーに試料を均一に分散させる。

実施例１：リジニラゾールＡ形四水和物結晶凝集体の製造
反応：反応フラスコに４－シアノ－ピリジン（０．８５ｋｇ）およびＭｅＯＨ（５．４ｋｇ）を加え、ＮＡＭ－３０（ＭｅＯＨ中３０重量％溶液としてのＮａＯＭｅ；０．５当量；０．１５ｋｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１０分間加熱した後、冷却した。この溶液を３，３’－ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）（０．３５ｋｇ）および酢酸（０．２５ｋｇ）のＭｅＯＨ（１ｌ）中混合物に６０℃で１時間かけて加えた。次に混合物を２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に終夜冷却した。結晶塊を濾過し、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）で洗浄し、フィルター上で乾式吸引した。

精製：Ｎｏｒｉｔ処理を４回行った。

多形の形成：２０体積の１：３ ＷＦＩ水：ＭｅＯＨ中での再スラリー化により所望の多形を得て、乾燥を真空乾燥オーブン中、周囲温度および窒素パージ下で６日間行った。

ＸＲＰＤ分析は、このプロセスによって水和リジニラゾールＡ形の結晶凝集体が得られたことを示した（図１参照）。反射を下記の表１に示す。

次に結晶凝集体を目標粒径（Ｄ_９０約４～約３０μｍ、好ましくはＤ_９０約７～約２５μｍ、より好ましくはＤ_９０約１０～約２０μｍ）までエアジェットミル粉砕した。

実施例２：リジニラゾール四水和物Ａ形の結晶構造
リジニラゾールＡ形の単結晶を、クロロホルムを貧溶媒として使用するリジニラゾールのＮＭＰ／ジオキサン溶液の室温での液体拡散によって成長させた。おおよその寸法０．３８０ｍｍ×０．０１５ｍｍ×０．０１０ｍｍの針状結晶試料をＤｉａｍｏｎｄ Ｌｉｇｈｔ Ｓｏｕｒｃｅにおけるビームライン１１９でのＸ線結晶構造解析に使用した。

リジニラゾール分子および水分子の原子番号付けスキームを図２にＯＲＴＥＰプロットとして示す。リジニラゾールＡ形構造のパッキング図を図３～図５に示し、各結晶軸に沿って示す。Ｎ２４－Ｈ２４…Ｎ５１の間で１個の水素結合のみが明確に位置しうることから、リジニラゾール分子間の水素結合を記述することはできない。構造中に生じる他の水素結合は水分子とイミダゾール水素とピリジン窒素原子との間に形成される。水分子およびそれらの水素原子の大きな無秩序が理由で、水素結合網目構造を完全に解像することはできない。

実施例３：リジニラゾールＤ形の製造
反応：反応フラスコに４－シアノ－ピリジン（０．８５ｋｇ）およびＭｅＯＨ（５．４ｋｇ）を加え、ＭｅＯＨ中３０重量％溶液としてのＮａＯＭｅ；０．５当量；０．１５ｋｇ（ＮＡＭ－３０）を添加した。得られた混合物を６０℃で１０分間加熱した後、冷却した。この溶液をＤＡＢ（０．３５ｋｇ）および酢酸（０．２５ｋｇ）のＭｅＯＨ（１ｌ）中混合物に６０℃で１時間かけて加えた。次に混合物を２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に終夜冷却させた。結晶塊を濾過し、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）で洗浄し、フィルター上で乾式吸引した。

精製：Ｎｏｒｉｔ（登録商標）処理を４回行った。

ＸＲＰＤ分析は、このプロセスによってリジニラゾール無水物Ｄ形の結晶凝集体が得られたことを示した（図６参照）。反射を下記の表２に示す。

実施例４：リジニラゾール無水物Ｄ形の結晶構造
リジニラゾールＤ形の単結晶を、水を貧溶媒として使用するリジニラゾールのエタノール溶液の室温での蒸気拡散によって成長させ、単結晶構造の確定に供した。おおよその寸法０．３ｍｍ×０．２ｍｍ×０．１ｍｍのプリズム状結晶試料をＸ線結晶構造解析に使用した。

構造を日常的な自動式の直接的方法により解析し、すべての独自のＦ２測定値について最小二乗精密化により精密化した。精密化において使用された番号付けスキームを図７に示す。リジニラゾール分子の原子番号付けスキームを図７にＯＲＴＥＰプロットとして示す。リジニラゾールＤ形構造のパッキング図を図８～図１０に示し、各結晶軸に沿って示す。リジニラゾール分子間の水素結合はａｂ面に沿った二次元網目構造を生じさせる。水素結合は供与性水素イミダゾール窒素原子と受容性ピリジン窒素原子との間に形成される。網目構造は、水素原子と芳香族炭素のπ電子との間の比較的弱い相互作用を通じて第３の方向に拡張される。

実施例５：リジニラゾールＤ形からＡ形への変換
リジニラゾールＤ形を実施例３に記載のように調製する。リジニラゾールＡ形を実施例１に記載のように調製する。種結晶を手動粉砕および篩過により調製した。変換を以下のように行った：
１）Ｄ形を加える。
２）ＭｅＯＨを加える。
３）６０℃に加熱する。３００ｒｐｍで撹拌する。
４）１５分間保持する。
５）水を３０分かけて加える。ａ_ｗ約０．４７。
６）４０℃に２時間かけて冷却する。
７）２重量％のＡ形（または、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８０／２０ ｖ／ｖ）中で調製され、添加前に２．５時間スラリー化されたスラリー中の２重量％のＡ形）をシード添加する。
８）１時間待つ。濃厚スラリー、移動性は限定的。
９）２０℃に２時間かけて冷却する。
１０）４０℃に４時間かけて加熱する。
１１）２０℃に１０時間かけて冷却する。
１２）２．５時間待つ。濃厚な移動性のスラリー。
１３）ＶＦ。濾過時間：１５秒。
１４）反応器を１体積のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８０／２０ ｖ／ｖ）で３回洗浄する。各洗浄につき３ｍｌ。湿潤ケークを１体積のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８０／２０ ｖ／ｖ）３ｍｌで洗浄する。

実施例６：リジニラゾール２００ｍｇ経口錠剤
好ましい錠剤製剤を下記の表３および表４に記載する。

ＸＲＰＤ分析をリジニラゾール錠剤に対して行うことで、錠剤化後に形態の変化が生じなかったことを確認した。１個の錠剤を乳棒・乳鉢で破砕し、透過ＸＲＰＤにより分析した。破砕試料から少量の試料コーティングを完全に分離することはできなかった。

ＸＲＰＤトレースは、試料をＡ形と比較したところピークシフトが少量であるが、約１２．５°２θおよび約１９～２４°２θにおいて追加ピークが存在するということを示した。リジニラゾール錠剤、リジニラゾールＡ形、およびプラセボブレンドのＸＲＰＤ分析は、これらの追加ピークがプラセボ混合物によるものであり（図１２）、すなわち、追加ピークがプラセボ混合物に存在し、したがって賦形剤によるものであることを確認した。

所期の商業的包装構成で包装された錠剤内のリジニラゾール結晶形の安定性。薬物製剤内のＤ形およびＮ形を検出するための限界試験として開発された実証済みの特殊なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を使用して評価を行った。形態の変換は検出されず、したがって、Ａ形は、商業的包装構成案における、保管条件案の下での錠剤中で安定である。

実施例７：インビトロ動的ＧＩモデルＴＩＭ－１におけるリジニラゾールカプセル製剤および錠剤製剤の放出プロファイルおよび結腸送達プロファイルの比較
また、インビトロ動的ＧＩモデルＴＩＭ－１において、リジニラゾール２００ｍｇカプセル製剤および２００ｍｇ錠剤製剤の放出プロファイルおよび結腸送達プロファイルを比較した。ＴＩＭ－１は、腸管内腔の消化条件を模擬する動的、多区画的、および予測的なインビトロ系である（Minekus M. (2015) The TNO Gastro-Intestinal Model (TIM). In: Verhoeckx K. et al. (eds) The Impact of Food Bioactives on Health. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-16104-4_5）。模擬条件としては胃通過および小腸通過、消化液の流量および組成、ｐＨ、ならびに水分および代謝産物の除去が挙げられる。ＴＩＭ－１は４つの区画（胃、十二指腸、空腸、および回腸）からなり、摂食条件または絶食条件を模擬可能である。

両リジニラゾール製剤を模擬絶食状態条件下で試験し、各区画および回腸流出物から実験の時間経過全体を通じて分析した。区画毎の分析では、透析物試料を各区画（胃、空腸、回腸）から６０分間隔で取得した。

驚くべきことに、カプセル製剤が錠剤製剤よりもゆっくりと分解し、これにより回腸流出物中の測定リジニラゾールのＴ_ＭＡＸが錠剤製剤に比べて遅延することがわかった（図１３）。錠剤製剤では、リジニラゾールの最高量が６０～１２０分の期間内に測定され、一方、カプセル製剤では、１２０～１８０分の期間内に測定された。

実施例８：リジニラゾールカプセル製剤および錠剤製剤のインビボ放出プロファイルの比較
単一用量薬物動態（ＰＫ）試験により、リジニラゾール第２相液体カプセル製剤および本発明のリジニラゾール固形錠剤製剤をイヌにおいて評価した。動物３匹の群に試験品を単一用量（２００ｍｇ）として投与し、血液試料を投与８時間後に採取した。すべての生物分析結果は定量化限界未満であり、試験対象においていずれの製剤の有害作用も存在しなかった。

実施例９：粒径
非常に低い水溶性および相対的に低い湿潤性を示す材料としては、原薬粒径の制御が、プロセスの加工性および性能の変動性を制御し、それにより顆粒構造の制御、したがって錠剤品質の制御を実現する上で重要である。

リジニラゾールの粒径を原薬内で制御し、リジニラゾール結晶凝集体の粒径の減少を原薬製造における最終ステップとして行う（実施例１を参照）。これにより、原薬内の粒径分布のバッチ毎の一貫性が確保されるだけでなく、リジニラゾール薬物製剤の製造および品質の両方におけるバッチ毎の一貫性も保証される。

粒径が減少した原薬の商業的規格範囲案（Ｄ_９０ １０～２０μｍ）の、薬物製剤の製造および性能に関する適合性を評価した。リジニラゾール錠剤を、規格案の限界で原薬バッチを使用して製造した（表４）。図１４は、原薬粒径規格案の限界を示すこれらのバッチからの溶解プロファイルが、薬物製剤の製造および性能について好適であることを示す。

１０～２０μｍの範囲外のＤ_９０を有する（特に４μｍ未満または３０μｍ超のＤ_９０を有し、また特に４０μｍ超のＤ_９０を有する）結晶凝集体粒子を有する原薬を使用して製造されるリジニラゾール錠剤は、薬物製剤の製造および性能に不適な特性を有する錠剤化用材料を生じさせた。

錠剤製剤中で使用される微粉化リジニラゾール四水和物の粒径を評価するために、さらなる試験を完了させた。データを下記の表６に示す。

本発明の１つの実施形態によれば、リジニラゾール四水和物２００ｍｇ錠剤を製造するために使用されるリジニラゾール四水和物結晶凝集体はＤ^９０約１０μｍ～約２０μｍ、Ｄ^５０約２μｍ～約９μｍ、およびＤ^１０ ２μｍ未満の範囲の粒径を有する。他の実施形態によれば、リジニラゾール四水和物結晶凝集体はＤ^９０約８μｍ～約１５μｍ、Ｄ^５０約２μｍ～約８μｍ、およびＤ^１０ ２μｍ未満の範囲の粒径を有する。

実施例１０：製造プロセス
リジニラゾール錠剤（２００ｍｇ）を以下に記載のように調製した。

湿式造粒
高剪断造粒ボウル中にスクリーニングした後、湿式造粒、顆粒内相用のバッチ量のリジニラゾール（Ａ形）、乳糖一水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを８０回転毎分（ｒｐｍ）で約１分の初期短時間予備混合に供する。

混合を続けながら精製水を加える。水添加量が１２重量％および水添加量が２４重量％の時点で湿潤塊を手動で２０００μｍスクリーンを通じて移動させて水配分を向上させ、毎回造粒ボウルに戻して造粒を続ける。水添加量が約３５重量％の時点で、湿潤顆粒を流動床乾燥機中に移す。

乾燥
次に、目標検出限界（ＬＯＤ）が達成されるまで、湿式ミル粉砕顆粒を流動床乾燥機に入口空気温度約６０℃で移す。乾燥の完了時に、乾燥顆粒を、１１４３μｍスクリーンを備えたＣｏｍｉｌを通じて、適切なサイズのブレンダービン中に移す。

最終ブレンディング
乾燥ミル粉砕顆粒を顆粒外相用の乳糖一水和物、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムと組み合わせる。

潤滑
計算されたバッチ量のステアリン酸マグネシウムを乾燥ブレンドに加えた後、手動で２５０μｍスクリーンを通じて、最終ブレンドを収容する２０Ｌビン中に移す。ブレンダー中の２０Ｌビンを３０ｒｐｍで２分間タンブルすることで潤滑を行う。

圧縮
錠剤を楕円形の工具を使用して圧縮する。ラインポスト圧縮中に除塵および金属検査を行う。

コーティング
錠剤コアをパンコーター中でＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗによってコーティングする。コーティング錠剤の目標重量増加は３～４％である。

実施例１１
リジニラゾールＡＰＩの錠剤化特性に対する微粉化の効果
リジニラゾールＡＰＩの錠剤化特性に対する微粉化の効果を、開発プロセス時に２回別々に調査した。

最初に、製剤開発試験時に、微粉化ＡＰＩで製造された錠剤と非微粉化ＡＰＩで製造された錠剤とを比較した。錠剤を丸形の工具とカプセル形の工具との両方で圧縮し、溶解プロファイルを比較した（図１６）。

非微粉化ＡＰＩによって製造された錠剤は、比較的ゆっくりとして不完全な溶解を示した。崩壊時間も延長された。

プロセス理解キャンペーン時に、微粉化の効果に関する２回目の試験を行った。この試験では、完成した製剤およびプロセスを使用して錠剤のバッチを製造した。非微粉化材料は湿式造粒プロセス時に異なった挙動を示した。標準的プロセスでは、水９４５ｇを粉末に２００ｇ／分の速度で加える。水添加の４分後、顆粒は既に完全に顆粒化していたようであった。造粒物の一部をこの段階で評価用に取り除いた後、造粒の残りを完了させた。

圧縮中に差が認められた。通常、錠剤は目標硬度１７．５ｋｐまで圧縮される。卓上機の最大圧縮圧を使用してこの目標硬度を達成することは不可能であった。錠剤を２つのサブロットについて硬度７．７ｋｐおよび１２．９ｋｐで製造した。

非微粉化バッチの溶解プロファイルは以前の試験におけるそれを反映していた。微粉化ＡＰＩを使用して同じプロセスによって製造されたバッチと比較した際に、溶解の速度および程度の両方が有意に低下していた（図１７）。

実施例１２－製剤の開発
本試験の目的は、強度２００ｍｇで錠剤に圧縮されるリジニラゾール四水和物原薬のための製剤およびプロセスを開発することにあった。表７は、崩壊性、溶解性、および製造性、ならびにスケールアップのために強固な製剤を製造することに関する所望の仕様目標に適合する錠剤を製造するための、成分の概要を示す。

湿式造粒を使用してバッチを製造した。例示的プロセスを図１９に示す。

バッチ（１８０１Ａ）を圧縮して２つの異なる硬度目標（１５０～１７０Ｎ、１７０～１９０Ｎ、２００～２２０Ｎ、および２５０Ｎ）を生じさせた。図２０は、５分時点での薬物放出に対する硬度の影響を明らかにするものであり、錠剤の硬度が高くなるほど放出が遅くなる。しかし、４つすべての硬度レベルの錠剤は５０分までに薬物を完全に放出する。

硬度２５０Ｎで崩壊時間の延長が予想された。これは、錠剤は硬度が高くなるほど多孔性が低くなり、したがって水分侵入までの時間が長くなることが理由である。この製造によって、硬度目標に関して低い破砕性を示す錠剤が生成された。

硬度値２００～２２０Ｎおよび２５０Ｎでの薬物放出も概ね同様のパターンを辿り、７５分までに完了に達する。対照的に、硬度１７０～１９０Ｎでの薬物の放出は３０分の時点で１０３％に達する。結果を図２１に示す。

上記の説明は、本発明の現在好ましい実施形態を詳述するものである。当業者は、これらの説明を考慮することで、その実施における数多くの修正形態および変形形態に想到すると予想される。これらの修正形態および変形形態は、本明細書に添付される特許請求の範囲内に包含されるように意図されている。

Claims (33)

1. （ｉ）リジニラゾール結晶凝集体；および
   （ｉｉ）顆粒外固相に組み込まれた顆粒内固相
   を含み、
   （ａ）前記顆粒内相は、第１の薬学的に許容される賦形剤系内に分散された、３０μｍ未満の粒径Ｄ_９０を有するリジニラゾール結晶凝集体を含み；
   （ｂ）前記顆粒外相は第２の薬学的に許容される賦形剤系を含む、
   錠剤製剤。
2. 前記リジニラゾール結晶凝集体がリジニラゾール四水和物を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
3. 前記リジニラゾール四水和物がリジニラゾール四水和物Ａ形を含む、請求項２に記載の錠剤製剤。
4. 前記リジニラゾール四水和物が約７～約２５μｍの粒径Ｄ_９０を有する、請求項１に記載の錠剤製剤。
5. 前記リジニラゾール四水和物が約１０～約２０μｍの粒径Ｄ_９０を有する、請求項１に記載の錠剤製剤。
6. 前記リジニラゾール四水和物が前記錠剤に最大４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％ ｗｔ／ｗｔの量で存在する、請求項１に記載の錠剤製剤。
7. 前記リジニラゾール四水和物が前記錠剤に４０％ ｗｔ／ｗｔ以上の濃度で存在する、請求項１に記載の錠剤製剤。
8. 前記顆粒内相が前記錠剤に約６５～約９５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１に記載の錠剤製剤。
9. 前記顆粒外相が前記錠剤に約５～約３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１に記載の錠剤製剤。
10. 前記第１の賦形剤系が前記錠剤に最大約４０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１に記載の錠剤製剤。
11. 前記第１の賦形剤系が第１の希釈剤を含み、ここで前記第１の希釈剤が前記錠剤に最大３５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１０に記載の錠剤製剤。
12. 前記第１の希釈剤が乳糖一水和物および／または結晶セルロースを含み、
    ここで前記乳糖一水和物が前記錠剤に最大３０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、前記結晶セルロースが前記錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１１に記載の錠剤製剤。
13. 前記第１の賦形剤系が第１の崩壊剤を含み、
    ここで前記第１の崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される、請求項１に記載の錠剤製剤。
14. 前記第１の崩壊剤が前記錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１３に記載の錠剤製剤。
15. 前記第１の賦形剤系が結合剤を含み、
    ここで前記結合剤がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン（ＰＶＰ－ポリ酢酸ビニル共重合体）、部分ゼラチン化デンプン（ＰＧＳ）、およびセルロースエーテルからなる群から選択され、ここで前記セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）から選択される、請求項１に記載の錠剤製剤。
16. 前記結合剤が前記錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１５に記載の錠剤製剤。
17. 前記第２の賦形剤系が前記錠剤に最大１０％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１に記載の錠剤製剤。
18. 前記第２の賦形剤系が第２の希釈剤および／または第２の崩壊剤および／または滑沢剤を含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
19. 前記第２の希釈剤が前記錠剤に最大６％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１８に記載の錠剤製剤。
20. 前記第２の希釈剤が乳糖一水和物および／または結晶セルロースを含み、
    ここで前記乳糖一水和物が前記錠剤に最大５％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在し、前記結晶セルロースが前記錠剤に最大２％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項１８に記載の錠剤製剤。
21. 前記第２の賦形剤系が第２の崩壊剤を含み、
    ここで前記第２の崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびデンプンから選択される、請求項１に記載の錠剤製剤。
22. 前記第２の崩壊剤が前記錠剤に最大３％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項２１に記載の錠剤製剤。
23. 前記第２の賦形剤系が滑沢剤を含み、
    ここで前記滑沢剤が（ａ）脂肪酸；（ｂ）脂肪酸の金属塩；（ｃ）脂肪酸とその金属塩との組み合わせ；（ｄ）脂肪酸エステル；（ｅ）脂肪酸エステルの金属塩；ならびに（ｆ）無機材料および無機ポリマーから選択される、請求項１に記載の錠剤製剤。
24. 前記滑沢剤が以下を含む、請求項２３に記載の錠剤製剤：
    （ｉ）ステアリン酸、パルミチン酸、およびミリスチン酸からなる群から選択される脂肪酸；
    （ｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸亜鉛から選択される脂肪酸の金属塩；
    （ｉｉｉ）ステアリン酸とステアリン酸マグネシウムとの組み合わせ；
    （ｉｖ）グリセリドエステルおよび糖エステルから選択される脂肪酸エステル；
    （ｖ）モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、およびジベヘン酸グリセリルから選択されるグリセリドエステル；
    （ｖｉ）モノステアリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸スクロースから選択される糖エステル；ならびに／または
    （ｖｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムもしくはリジン、
    あるいはそれらの組み合わせ。
25. 前記滑沢剤が前記錠剤に最大１％ ｗｔ／ｗｔの濃度で存在する、請求項２３に記載の錠剤製剤。
26. 前記第２の賦形剤系が乳糖一水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
27. 前記錠剤がリジニラゾール四水和物約１００～約４００ｍｇを含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
28. 前記錠剤がリジニラゾール四水和物約２００ｍｇを含む、請求項１に記載の錠剤製剤。
29. 下記組成を有する、請求項１に記載の錠剤製剤。
    
30. 前記顆粒内相の一部または全部が、前記顆粒外相により形成されるマトリックス内に包埋された包含物の形態を取る、請求項２９に記載の錠剤製剤。
31. ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定するとき、回腸流出物中のリジニラゾール四水和物のＴ_ＭＡＸが３時間未満を示す、請求項１に記載の錠剤製剤。
32. ＴＩＭ－１動的インビトロ消化管モデルを使用して測定するとき、回腸流出物中のリジニラゾール四水和物のＴ_ＭＡＸが２時間未満を示す、請求項２９に記載の錠剤製剤。
33. 無水リジニラゾール１６９ｍｇを含む、請求項２９に記載の錠剤製剤。