JP2024500752A - Ｃ５ａ阻害剤を用いたｃ３糸球体腎症の治療 - Google Patents

Abstract

Ｃ３糸球体腎症に罹患しているか又は易罹患性である特定のヒト患者集団の治療方法であって、ヒトに、有効量のＣ５ａＲアンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１２８，３９７号の優先権の利益を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものであり、あらゆる目的でその内容全体を参照により本明細書に援用する。

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし。

コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリストの添付書類の参照
該当なし。

Ｃ３糸球体腎症（Ｃ３Ｇ）は腎臓の希少疾患である（Ｃ３Ｇの有病率は１００万人当たり２～３人と推定されている）。Ｃ３ＧはＣ３（体の補体系の構成要素）として知られるタンパク質が腎臓の濾過単位（糸球体）に沈着することを特徴とし、腎損傷に補体が関与していることが示唆されている。Ｃ３糸球体腎症は、Ｃ３の糸球体への沈着を基本とし、補体代替経路が活性化されている証拠により特徴付けられる。この疾患には２種類の形態：デンスデポジット病（ＤＤＤ、以前は一次性膜性増殖性糸球体腎炎［ＭＰＧＮ］ＩＩ型と呼ばれていた）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ、以前は特発性ＭＰＧＮと呼ばれていた）がある。これらの患者には、補体調節不全を引き起こす補体因子Ｈ（ＣＦＨ）の変異などの遺伝子障害があると述べられている。Ｃ３糸球体腎症の患者には、高タンパク尿及び腎機能の進行性憎悪が認められることが多い。Ｃ３ＧＮなどのＣ３糸球体腎症の患者に承認されている治療はない。治療を行わなければＣ３Ｇは必ず腎不全に至り、多くの場合、腎移植が唯一の選択肢となる。移植後であってさえも、疾患の再発によって新しい腎臓が機能不全に陥ることが多い。

本開示は、補体３（Ｃ３）糸球体腎症に罹患しているか又は易罹患性である特定のヒト患者集団の治療方法であって、ヒトに有効量の式ＩのＣ５ａＲアンタゴニスト：

又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。一部の実施形態では、前記治療有効量は、化合物約１０ｍｇ又は３０ｍｇを１日２回である。一部の実施形態では、
各Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、１－ピロリジン、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及びＣＨ_２ＯＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は、ＣＨ_３及びＦからなる群から独立して選択される。

一部の実施形態では、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、式：

の化合物である。

一部の実施形態では、Ｃ５ａＲアンタゴニストは、式：

の化合物である。

化合物１による治療前及び治療後の患者の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を表すものである。 化合物１による治療後の病理組織学的改善を表すものである。

略語及び定義
本明細書で使用する場合、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患修飾治療及び対症治療の両方を包含し、いずれも、予防的（即ち、症状の発現前に、症状を予防するため、遅延させるため、又は重症度を低減するため）又は治療的（即ち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は持続時間を低減するため）であり得る。本明細書で提供される治療方法には、概して、本明細書で提供される有効量の１種又は複数種の化合物を患者に投与することが含まれる。好適な患者には、本明細書で特定される障害又は疾患に罹患している患者又はそれらに易罹患性の患者（即ち、予防的治療）が含まれる。本明細書に記載されている治療が施される典型的な患者には、哺乳動物、詳細には霊長類、特にヒトが含まれる。他の適切な患者には、イヌ、ネコ、及びウマなどの飼育用コンパニオンアニマル、又はウシ、ブタ、及びヒツジなどの家畜が含まれる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に含まれる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むものとする。本開示の化合物が比較的酸性の高い官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒で、又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、及び天然アミンなどを含む、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩が挙げられ、例えば、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、２－ジエチルアミノエタノール塩、２－ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－エチルモルホリン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リシン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）塩、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）塩、ポリアミン樹脂塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、及びトロメタミン塩などが挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の高い官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無溶媒で、又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸から誘導されるもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸一水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、ヨウ化水素塩、又は亜リン酸塩など、並びに比較的毒性のない有機酸から誘導される塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）。本開示のある特定の化合物は、その化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のどちらに変換することも可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。

化合物の中性形態は、従来の様式で、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生することができる。この化合物の親形態は、ある特定の物理的性質、例えば、極性溶媒中の溶解度などが様々な塩形態と異なるが、それ以外は、この塩は、本開示の目的のための化合物の親形態と同等である。

本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態でも、水和形態などの溶媒和形態でも存在することができる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等であり、本開示の範囲内に包含されるよう企図されている。本開示のある特定の化合物は、多種多様な結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。概して、物理形態は全て、本開示によって企図される使用に関し均等であり、本開示の範囲に含まれるように企図されている。

化合物１（アバコパン）は、式：

を有する。

以下の実施形態に記載する化合物は、国際公開第２０１０／０７５２５７号パンフレット、国際公開第２０１１／１６３６４０号パンフレット、国際公開第２０１６／０５３８９０号パンフレットに記載されている方法に従い得ることができる。

実施形態
Ａ．治療方法
本開示は、補体３（Ｃ３）糸球体腎症に罹患しているか又は易罹患性である特定のヒト患者集団の治療方法であって、ヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することに関する。

一部の実施形態では、治療有効量は、化合物約１０ｍｇ又は３０ｍｇを１日２回である。一部の実施形態では、
各Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、１－ピロリジン、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及びＣＨ_２ＯＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は、ＣＨ_３及びＦからなる群から独立して選択される。

驚くべきことに、ヒト被験者の特定の分集団は、式Ｉの化合物を用いた治療によく応答することができる。予期せぬことに、式Ｉの化合物を投与された被験者は、治療から２６週間後のｅＧＦＲが安定して有意に改善される。式Ｉの化合物を投与された患者で観察されたｅＧＦＲの増加は、このような短い期間（２６週間）では驚くほど高かった。一部の実施形態では、ベースライン時のｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２未満であった被験者は、プラセボと比較して有意に良好に応答した。プラセボを投与された被験者は、無治療である（即ち、有効量の式Ｉの化合物を投与されていない）と理解される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化は、少なくとも５％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化は、少なくとも１０％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化は、少なくとも１３％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの平均変化は、約５％の改善である。これと比較すると、一部の実施形態では、プラセボを投与された被験者の２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化は、少なくとも５％の悪化である。一部の実施形態ではプラセボを投与された被験者の２６週後のｅＧＦＲのベースラインからの平均変化は、少なくとも６％の悪化である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者は、治療から２６週間後の尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比がプラセボと比較して安定して改善される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後の尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比のベースラインからの変化は、少なくとも５％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後の尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比のベースラインからの変化は、少なくとも１０％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後の尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比のベースラインからの変化は、少なくとも１２％の改善である。これと比較すると、一部の実施形態では、プラセボを投与された（即ち、有効量の式Ｉの化合物を投与されていない）被験者の２６週間後の尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比のベースラインからの変化は、変化なし又は約１％の悪化である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者は、治療開始から２６週間後のタンパク尿：クレアチニン比が、プラセボと比較して安定して改善される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のタンパク尿：クレアチニン比のベースラインからの変化は、少なくとも１５％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のタンパク尿：クレアチニン比のベースラインからの変化は、少なくとも２０％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のタンパク尿：クレアチニン比のベースラインからの変化は、約２６％の改善である。これと比較すると、一部の実施形態では、プラセボを投与された被験者の２６週間後のタンパク尿：クレアチニン比のベースラインからの変化は、約１４％の改善である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者は、プラセボと比較して、治療開始２６週間後のＣ３Ｇ組織学的指数（Ｃ３Ｇ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＨＩ）の平均値は、プラセボと比較して安定して改善される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のＣＨＩのベースラインからの変化は、ほぼ同程度又は少なくとも５％の改善である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物を投与された被験者の２６週間後のＣＨＩのベースラインからの変化は、平均約６％の改善である。一部の実施形態では、プラセボを投与された被験者の２６週間後のＣＨＩのベースラインからの変化は、少なくとも２０％の悪化である。一部の実施形態ではプラセボを投与された被験者の２６週間後のＣＨＩのベースラインからの変化は、平均して少なくとも約２６％の悪化である。ＣＨＩを測定するための方法は、Ｂｏｍｂａｃｋ，ｅｔ ａｌ． Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｄｅｎｓｅ ｄｅｐｏｓｉｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｈａｒｅ ａ ｓｉｍｉｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｕｒｓｅ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１８ ９３（４）：９７７－９８５に記載されている。

一部の実施形態では、ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が高かった（治療前）被験者は、ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が低かった（治療前）対象と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が高い被験者には、血漿中のＣ５ｂ－９が、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人のＣ５ｂ－９血漿中濃度の平均値）と比較して、５０％、７５％、又はそれ以上高い被験者が含まれる。ベースライン時のＣ５ｂ－９濃度が低い被験者には、Ｃ５ｂ－９血漿中濃度がここで定めた高Ｃ５ｂ－９血漿中濃度のベースラインよりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、健常人のＣ５ｂ－９血漿中濃度の平均値は約１５０ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が高いとは、血漿中濃度が＞２４４ｎｇ／ｍＬである被験者を指す。一部の実施形態では、ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が低いとは、血漿中濃度が≦２４４ｎｇ／ｍＬである被験者を指す。一部の実施形態では、ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇの疾患進行度を測定するための臨床測定量（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｅｔｒｉｃ）で統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度が低い被験者はそうではない。

一部の実施形態では、ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４の血漿中濃度が高い被験者（治療前）は、ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４の血漿中濃度が低い被験者（治療前）と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４の血漿中濃度が高い被験者には、対象とする血漿中タンパク質が、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の対象とするタンパク質の血漿中濃度の平均値）と比較して、２０％、５０％、又はそれ以上高い被験者が含まれ得る。ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４濃度が低い被験者には、対象とするタンパク質のベースライン時の血漿中濃度が、ここに定めたベースライン時の高いタンパク質血漿中濃度よりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４の血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇ疾患進行度を測定するための臨床測定量が統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４の血漿中濃度が低い患者はそうではない。一部の実施形態では、健常人のＣ３濃度の平均値は約１２５ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、健常人のＣ４濃度の平均値は約３０ｍｇ／ｄＬである。

一部の実施形態では、ベースライン時のＣ３腎炎因子の血漿中濃度が高い被験者（治療前）は、Ｃ３腎炎因子の血漿中濃度のベースラインが低い被験者（治療前）と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時のＣ３腎炎因子の血漿中濃度が高い被験者には、血漿中Ｃ３腎炎因子が、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人のＣ３腎炎因子血漿中濃度の平均値）と比較して、２０％、５０％、又はそれ以上高い被験者が含まれ得る。ベースライン時のＣ３腎炎因子濃度が低い被験者には、ベースライン時のＣ３腎炎因子血漿中濃度が、ここに定めたベースライン時の高いＣ３腎炎因子血漿中濃度よりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、ベースライン時のＣ３腎炎因子の血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇ疾患進行度を測定するための臨床測定量が統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時のＣ３腎炎因子血漿中濃度が低い患者はそうではない。

一部の実施形態では、ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇの血漿中濃度が高い被験者（治療前）は、ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇの血漿中濃度が低い被験者（治療前）と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇの血漿中濃度が高い被験者には、血漿中の対象とするタンパク質が、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の対象とするタンパク質の血漿中濃度の平均値）と比較して、２０％、５０％、又はそれ以上高い被験者が含まれ得る。ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇ濃度が低い被験者には、ベースライン時の対象とするタンパク質の血漿中濃度が、ここに定めたベースライン時の高いタンパク質血漿中濃度よりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇの血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇ疾患進行度を測定するための臨床測定量が統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇ血漿中濃度が低い患者はそうではない。

一部の実施形態では、ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂの血漿中濃度が高い（治療前）被験者は、ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂの血漿中濃度が低い（治療前）被験者と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂの血漿中濃度が高い被験者には、血漿中の対象とするタンパク質が、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の対象とするタンパク質の血漿中濃度の平均値）と比較して、２０％、５０％、又はそれ以上高い被験者が含まれ得る。ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂの血漿中濃度が低い被験者には、ベースライン時の対象とするタンパク質の血漿中濃度が、ここに定めたベースライン時の高いタンパク質血漿中濃度よりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂの血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇ疾患進行度を測定するための臨床測定量が統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂの血漿中濃度が低い患者はそうではない。

一部の実施形態では、ベースライン時の血清パラプロテインの血漿中濃度が高い（治療前）被験者は、ベースライン時の血清パラプロテインの血漿中濃度が低い（治療前）被験者と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時の血清パラプロテインの血漿中濃度が高い被験者には、血漿中の血清パラプロテインが、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の血清パラプロテイン血漿中濃度の平均値）と比較して、２０％、５０％、又はそれ以上高い被験者が含まれ得る。ベースライン時の血清パラプロテイン濃度が低い被験者には、ベースライン時の血清パラプロテインの血漿中濃度が、ここに定めたベースライン時の高いタンパク質血漿中濃度よりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、ベースライン時の血清パラプロテイン血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇ疾患進行度を測定するための臨床測定量が統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時の血清パラプロテイン血漿中濃度が低い被験者はそうではない。

一部の実施形態では、ベースライン時の補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＣＦＨＲ５）の血漿中濃度が高い（治療前）被験者は、ベースライン時のＣＦＨＲ５の血漿中濃度が低い（治療前）被験者と比較して、治療に有意により良好に応答した。ベースライン時のＣＦＨＲ５の血漿中濃度が高い被験者には、ＣＦＨＲ５の血漿中濃度が、閾値（Ｃ３Ｇと診断されていない健常人のＣＦＨＲ５血漿中濃度の平均値）と比較して、２０％、５０％、又はそれ以上高い被験者が含まれ得る。ベースライン時のＣＦＨＲ５濃度が低い被験者には、ベースライン時の対象とするＣＦＨＲ５濃度が、ここに定めたベースライン時の高いタンパク質血漿中濃度よりも低い被験者が含まれる。一部の実施形態では、ベースライン時のＣＦＨＲ５の血漿中濃度が高い被験者は、Ｃ３Ｇ疾患進行度を測定するための臨床測定量が統計的に有意な改善を示すが、一方で、ベースライン時のＣＦＨＲ５血漿中濃度が低い被験者はそうではない。

一部の実施形態では、治療に驚くほど良好に応答した被験者は、ベースライン時の補体タンパク質の血漿中濃度が、Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の補体タンパク質の血漿中濃度の平均値を、２０％、２５％、又はそれ以上上回るヒト患者集団である。一部の実施形態では、治療に驚くほど良好に応答した被験者は、ベースライン時の補体タンパク質の血漿中濃度が、Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の補体タンパク質の血漿中濃度の平均値を、２０％、２５％、又はそれ以上下回るヒト患者集団である。一部の実施形態では、補体タンパク質は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｃ４、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇである。一部の実施形態では、健常人のＣ２濃度の平均値は約３５ｍｇ／ｄＬである。

患者の応答の測定には様々な臨床測定量を用いることができる。例えば、有意な改善は、以下の測定量：疾患活動性及び慢性度に関するＣ３Ｇ組織学的指数（ＣＨＩ）の変化率、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の変化率、早朝第一尿の尿中アルブミン：クレアチニン比（ＡＣＲ）の変化率、早朝第一尿のタンパク尿：クレアチニン比（ＰＣＲ）の変化率、尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比の変化率、ＥｕｒｏＱＯＬ－５Ｄ－５Ｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）の変化率、及びＳｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ－３６ ｖｅｒｓｉｏｎ ２（ＳＦ－３６ ｖ２）の変化率のうちの１つ又は複数を測定することにより確認することができる。

疾患活動性及び慢性化に関するＣ３Ｇ組織学的指数（ＣＨＩ）の変化率で判断する場合、治療に有意により良好に応答する集団には、ＣＨＩが少なくとも３０％低下する被験者の割合が、この定義に含まれない集団における被験者の割合よりも、少なくとも５、１０、１５、２０、又は２５％以上上回る集団が含まれる。ＣＨＩを測定するための方法は、Ｂｏｍｂａｃｋ， ｅｔ ａｌ．Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｄｅｎｓｅ ｄｅｐｏｓｉｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｈａｒｅ ａ ｓｉｍｉｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｕｒｓｅ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ２０１８ ９３（４）：９７７－９８５に記載されている。

推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の変化率で判断する場合、治療に有意により良好に応答した集団には、ｅＧＦＲが少なくとも２０％改善した被験者の割合が、この定義に含まれない集団における被験者の割合を、少なくとも５、１０、１５、２０、又は２５％以上上回る集団が含まれる。

早朝第一尿の尿中アルブミン：クレアチニン比（ＡＣＲ）の変化率で判断する場合、治療に有意により良好に応答した集団には、ＡＣＲが少なくとも２０％低下した被験者の割合が、この定義に含まれない集団における被験者の割合を、少なくとも５、１０、１５、２０、又は２５％以上上回る集団が含まれる。

早朝第一尿の尿中タンパク：クレアチニン比（ＰＣＲ）の変化率で判断する場合、治療に有意により良好に応答した集団には、ＰＣＲが少なくとも２０％低下した被験者の割合が、この定義に含まれない集団における被験者の割合を、少なくとも５、１０、１５、２０、又は２５％以上上回る集団が含まれる。

尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比の変化率で判断する場合、治療に有意により良好に応答した集団には、ＭＣＰ－１：クレアチニン比が少なくとも２０％改善した被験者の割合が、この定義に含まれない集団における被験者の割合を、少なくとも５、１０、１５、２０、又は２５％以上上回る集団が含まれる。

集団又は部分集団で観察された臨床的変化は、比較を行う時間枠に応じて変化し得る。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから２週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから４週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから８週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから１２週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから１６週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから２０週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから２４週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから２６週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから２８週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから３２週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから３６週目までの変化量を用いる。一部の実施形態では、上記の各段落における比較には、ベースラインから４４週目までの変化量を用いる。

一部の実施形態では、補体３糸球体腎症は、治療抵抗性を示す。一部の実施形態では、補体３糸球体腎炎は、他の治療に抵抗性を示す。一部の実施形態では、ヒトは、免疫抑制剤に抵抗性を示す。一部の実施形態では、ヒトは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びステロイドのうちの１種又は複数種に抵抗性を示す疾患を有する。一部の実施形態では、ヒトは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びグルココルチコステロイドのうちの１種又は複数種に抵抗性を示す疾患を有する。

Ｂ．式Ｉの化合物
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、構造：

（式中、
各Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、１－ピロリジン、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及びＣＨ_２ＯＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ^２は、ＣＨ_３及びＦからなる群から独立して選択される）を有する。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式：

を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式：

を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式：

を有する化合物１であるか、又はその薬学的に許容される塩である。

本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１０／０７５２５７号パンフレット、国際公開第２０１１／１６３６４０号パンフレット、及び国際公開第２０１６／０５３８９０号パンフレットに記載されている方法に従って得ることができ、その夫々の内容は、あらゆる目的で参照により本明細書に援用される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、これらの参考文献のうち１つに記載されている化合物である。

Ｃ．投与方法
概して、本明細書で提供される治療方法は、患者に有効量の化合物を特定の投与量及びタイミングで投与して、Ｃ３糸球体腎症を有効に治療するステップを含む。一部の実施形態では、化合物は、対象（例えば、ヒト）に経口投与される。治療計画は、使用される化合物及び投与経路に応じて変化し得るが、１日４回以下の投与頻度が好ましい。一部の実施形態では、１日２回の投与計画が使用される。一部の実施形態では、１日１回の投与計画が使用される。

個体が治療を受ける時間の長さは、治療される疾患、並びに年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、化合物の投与期間及び投与経路を含む種々の要因に依存することになる。一部の実施形態では、対象は、治療を１２週間受ける。一部の実施形態では、対象は、治療を２６週間受ける。一部の実施形態では、対象は、治療を５２週間受ける。一部の実施形態では、対象は、慢性期治療を受ける。

一部の実施形態では、対象は、１０ｍｇの化合物１を１日２回、１日総用量を２０ｍｇとして経口投与される。

一部の実施形態では、対象は、１５ｍｇの化合物１を１日２回、１日総用量を３０ｍｇとして経口投与される。

一部の実施形態では、対象は、２０ｍｇの化合物１を１日２回、１日総用量を４０ｍｇとして経口投与される。

一部の実施形態では、対象は、２５ｍｇの化合物１を１日２回、１日総用量を５０ｍｇとして経口投与される。

一部の実施形態では、対象は、３０ｍｇの化合物１を１日２回、１日総用量を６０ｍｇとして経口投与される。

Ｄ．医薬組成物
本明細書で提供される化合物は、通常は医薬担体又は希釈剤を含むことになる組成物として投与することができる。

本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製造物、及び指定された量の指定された成分の組合せから直接的又は間接的に生成する任意の製造物を包含することが意図されている。

一部の実施形態では、医薬組成物は、１種又は複数種又の追加の治療剤を更に含む。

本開示の化合物を投与するための医薬組成物は、単位投与形態で好都合に提供することができ、薬学及び薬物送達の分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１種又は複数種の補助成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微粉固体担体又はその両方と均一且つ緊密に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。この医薬組成物において、活性を有する対象化合物は、疾患の過程又は状態に応じて所望の作用を生じさせるのに十分な量で含まれる。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性又は油性の懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、米国特許出願第２００２／００１２６８０号明細書に記載されているような乳剤及び自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、頬側貼付剤、経口ジェル剤、チューインガム剤、チュアブル錠、発泡性散剤及び発泡性錠剤の形態であり得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物を製造するために、当該技術分野において知られている任意の方法により調製され得、かかる組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、酸化防止剤、及び防腐剤からなる群から選択される１種又は複数種の剤を含有し得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した毒性のない薬学的に許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん又はアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、でんぷん、ゼラチン、又はアカシア；並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長い時間にわたって持続的な作用を提供するための既知の技術によって、腸溶性を有するように又はそれ以外の形にコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料が使用され得る。また、それらは、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書、及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている手法によってコーティングして、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。

経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリン、様々な平均サイズを有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００）、及び、クレモホア若しくはソルトールなどの、ある特定の界面活性剤と混合される硬ゼラチンカプセル剤として、又は、活性成分が、水若しくは油である媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としても提示され得る。更に、乳剤は、油などの水不混和性成分とともに製剤し、モノグリセリド又はジグリセリド、ＰＥＧエステル、及びこれらに類するものなど界面活性剤を用いて安定化することができる。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有している。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁剤はまた、１種又は複数種の防腐剤、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の着香剤、及びスクロース又はサッカリンなど１種又は複数種の甘味剤を含有し得る。

油性懸濁剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油の中に、又は流動パラフィンなど鉱油の中に活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含有し得る。上に説明したものなどの甘味剤、及び着香剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸など酸化防止剤を添加することによって防腐され得る。

水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な散剤又は顆粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種又は複数種の防腐剤と混合した混合物で提供される。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で記載されたものによって例示されている。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在し得る。

本開示の医薬組成物はまた、水中油エマルションの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤はまた、甘味剤及び着香剤も含有し得る。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースとともに製剤され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着香剤及び着色剤を含有し得る。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤と組み合わせて製剤することができる。

医薬組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁剤の形態とすることもできる。この懸濁剤は、公知の技術により、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤され得る。無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、１，３－ブタンジオール中の液剤とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒として、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。更に、溶媒又は懸濁媒体としては、無菌の不揮発性油が従来使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

本開示の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する無刺激性の好適な賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。このような材料としては、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。更に、本化合物は、液剤又は軟膏を用いることにより、眼内送達によって投与することができる。また更に、イオントフォレシス貼付剤などを用いることにより、対象の化合物を経皮送達することができる。局所使用のために、本開示の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤、又は懸濁剤などが使用される。本明細書で使用される場合、局所適用は、口内洗浄液及びうがい液の使用も含むことが意図されている。

本開示の化合物はまた、標的化可能な薬物担体に適したポリマーである担体に結合させてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ－プロピル－メタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチル－アスパルトアミド－フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド－ポリリシンが挙げられる。更に、本開示の化合物は、薬物の放出制御を達成する上で有用な生分解可能なポリマーに分類される担体、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、バルブ、ステント、管、人工器官などの成形品に形成され得る。本開示の一実施形態において、本開示の化合物は、ステント又はステントグラフト装置として形成されるポリマー又は半透性ポリマーマトリックスに結合される。

一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、国際公開第２０２０／１１２９６１号パンフレットに記載されている液剤のカプセル剤（ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃａｐｓｕｌｅ）として製剤され、当該明細書の内容をあらゆる目的で参照により本明細書の一部として援用する。

Ｅ．併用療法
一部の実施形態では、本方法は、ヒトに治療有効量の１種又は複数種の追加の治療剤を投与することを更に含む。一部の実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、順次投与されるか又は同じ組成物中で若しくは異なる形で同時に投与される。

一部の実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、免疫抑制剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、１型アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、及びコルチコステロイドから選択される。

一部の実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、エクリズマブ、タクロリムス、ベリムマブ、ＯＭＳ７２１、ＡＣＨ－４４７１、ＡＭＹ－１０１、ＡｃｔｈａｒＧｅｌ、ＳＡＮＤ－５、コルチコトロピン、ＣＤＸ－１１３５、ラミプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ペリンドプリルアルギニン、カプトプリル、スピラプリル、キナプリル、エナラプリル、イミダプリル、ホシノプリル、ゾフェノプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、ベラパミル、ベナゼプリル、アムロジピン、トランドラプリル、Ｐ－００３、シラザプリル、デラプリル、モエキシプリル、キナプリル、ホシノプリル、テモカプリル、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、アジルサルタン、テルミサルタン、フィマサルタン、ＥＭＡ－４０１、アジルサルタンメドキソミルカリウム、スパルセンタン、カンデサルタンシレキセチル、オルメサルタンメドキソミル、ＴＲＶ－０２７、ロサルタンカリウム、ＹＨ－２２１８９、アジルサルタントリメチルエタノールアミン、アリサルタンイソプロキシル、及びエプロサルタンからなる群から選択される。一部の実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ、エクリズマブ、及びタクロリムスからなる群から選択される。

一部の実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、コルチコステロイド、ステロイド、免疫抑制剤、免疫グロブリンＧアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、リンパ球機能関連抗原－３受容体アンタゴニスト、インターロイキン２リガンド、インターロイキン１βリガンド阻害剤、ＩＬ－２受容体αサブユニット阻害剤、ＨＧＦ遺伝子刺激物質（ｇｅｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－５アンタゴニスト、α１アンチトリプシン刺激物質（Ａｌｐｈａ １ ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ヘモグロビン修飾物質、ＴＮＦアンタゴニスト、プロテアソーム阻害剤、ＣＤ３修飾物質（ＣＤ３ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、免疫グロブリンアゴニスト、ＣＤ３０アンタゴニスト、チューブリンアンタゴニスト（ｔｕｂｕｌｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１アゴニスト、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、カスパーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｂリンパ球刺激因子リガンド阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－２阻害剤、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１刺激物質、ｍＴＯＲ阻害剤、伸長因子２阻害剤、細胞接着分子阻害剤、第ＸＩＩＩ因子アゴニスト、カルシニューリン阻害剤、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤、補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤、チミジンキナーゼ修飾物質（Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４修飾物質（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－４ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体修飾物質、ＴＮＦスーパーファミリー受容体１２Ａアンタゴニスト、ＣＤ５２アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、ＦＧＦ－７リガンド、ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、１型インターフェロン受容体アンタゴニスト、インターフェロンαリガンド阻害剤、マクロファージ遊走阻止因子阻害剤、インテグリンα－Ｖ／β－６アンタゴニスト、システインプロテアーゼ刺激物質（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、ｐ３８－ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＰ５３遺伝子阻害剤ｓ、志賀毒素様毒素Ｉ阻害剤、フコシル基転移酵素６刺激物質（Ｆｕｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ６ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、インターロイキン２２リガンド、ＣＸＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、ＩＲＳ１遺伝子阻害剤、プロテインキナーゼＣ刺激物質、プロテインキナーゼＣα阻害剤、ＣＤ７４アンタゴニスト、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、Ｔ細胞抗原ＣＤ７阻害剤、ＣＤ９５アンタゴニスト、Ｎ－アセチルマンノサミンキナーゼ刺激物質、カルジオトロフィン１リガンド、白血球エラスターゼ阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド修飾物質（ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、補体因子Ｄ阻害剤、補体因子Ｂ阻害剤、補体Ｃ５阻害剤、ＭＡＳＰ－２阻害剤、ＭＡＳＰ－３阻害剤、Ｃ３阻害剤、ペグ化ＡＰＬ－１、Ｃ１ｓ阻害剤、Ｃ６阻害剤、及びＴ細胞受容体アンタゴニストからなる群から選択される。

一部の実施形態では、１種又は複数種の追加の治療剤は、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、コルチゾン酢酸エステル、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオコルトロン、１７－吉草酸ヒドロコルチゾン、ハロメタゾン、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンプロピオン酸エステル、プレドニカルベート、１７－酪酸クロベタゾン、１７－プロピオン酸クロベタゾール、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ ｐｉｖａｌａｔｅ）、酢酸フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸、ヒドロコルチゾン－１７－アセポン酸、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸プロピオン酸、シクレソニド及びプレドニカルベート、ＧＢ－０９９８、ｉｍｍｕｇｌｏ、ベゲロマブ、アレファセプト、アルデスロイキン、ゲボキズマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、イノリモマブ、ベペルミノゲンペルプラスミド、シルクマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、メポリズマブ、フィンゴリモド、パノビノスタット、トリシリビン、ニロチニブ、イマチニブ、トファシチニブ、モメロチニブ、ペフィシチニブ、イタシチニブ、インフリキシマブ、ＰＥＧ－ｂＨｂ－ＣＯ、エタネルセプト、イキサゾミブ、ボルテゾミブ、ムロモナブ、オテリキシズマブ、グスペリムス、ブレンツキシマブベドチン、ポネシモド、ＫＲＰ－２０３、ＦＧ－３０１９、エムリカサン、コルチコトロピン、イブルチニブ、シンライズ、コネスタット、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ、ベリムマブ、ブリシビモド、アタシセプト、セリシクリブ、ネイフリズマブ（ｎｅｉｈｕｌｉｚｕｍａｂ）、エベロリムス、シロリムス、デニロイキンジフチトクス、ＬＭＢ－２、ナタリズマブ、カトリデカコグ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、カナキヌマブ、ミコフェノール酸エステル、ミゾリビン、ＣＥ－１１４５、ＴＫ－ＤＬＩ、アバタセプト、ベラタセプト、オルメサルタンメドキソミル、スパルセンタン、ＴＸＡ－１２７、ＢＩＩＢ－０２３、アレムツズマブ、ペントスタチン、イトリズマブ、パリフェルミン、レフルノミド、ＰＲＯ－１４０、セニクリビロク、ホスタマチニブ、アニフロルマブ、シファリムマブ、ＢＡＸ－０６９、ＢＧ－０００１１、ロスマピモド、ＱＰＩ－１００２、ＳｈｉｇａｍＡｂｓ、ＴＺ－１０１、Ｆ－６５２、レパリキシン、ラダリキシン（ｌａｄａｒｉｘｉｎ）、ＰＴＸ－９９０８、アガニルセン（ａｇａｎｉｒｓｅｎ）、ＡＰＨ－７０３、ソトラスタウリン、ソトラスタウリン、ミラツズマブ、ＳＭ－１０１、Ｔ－Ｇｕａｒｄ、ＡＰＧ－１０１、ＤＥＸ－Ｍ７４、カルジオトロフィン１、チプレレスタット（ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ）、ＡＳＫＰ－１２４０、ＢＭＳ－９８６００４、ＨＰＨ－１１６、ＫＤ－０２５、ＯＰＮ－３０５、ＴＯＬ－１０１、デフィブロチド、ポマリドミド、サイモグロブリン、ラキニモド、レメステムセルＬ、抗胸腺細胞ウマ免疫グロブリン、ステムピューセル（Ｓｔｅｍｐｅｕｃｅｌ）、ＬＩＶ－Ｇａｍｍａ、オクタガム１０％、ｔ２ｃ－００１、９９ｍＴｃ－セスタミビ、Ｃｌａｉｒｙｇ、プロソルバ（Ｐｒｏｓｏｒｂａ）、ポマリドミド、ラキニモド、テプリズマブ、ＦＣＲｘ、ソルナチド（ｓｏｌｎａｔｉｄｅ）、フォラルマブ（ｆｏｒａｌｕｍａｂ）、ＡＴＩＲ－１０１、ＢＰＸ－５０１、ＡＣＰ－０１、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＤＦＵ、イルベサルタン＋プロパゲルマニウム、ＡｐｏＣｅｌｌ、カンナビジオール、ＲＧＩ－２００１、サラチン（ｓａｒａｔｉｎ）、抗ＣＤ３二価抗体－ジフテリア毒素結合体、ＯＭＳ－７２１、エクリズマブ、ｃｏｖｅｒｓｉｎ、ＡＣＨ－４４７１、ＡＬＮ－ＣＣ５、ＡＭＹ－１０１、ＩＦＸ－１、ＩＦＸ－２、ＩＦＸ－３、ＬＦＧ３１６、ベリナート、ＣＢ２７８２、ＡＮＸ００５、ＡＰＬ－２、ＡＰＬ－１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０、ＡＬＸＮ１００７、ビカシオマブ（ｂｉｋａｃｉｏｍａｂ）、ＮＯＸ－Ｄ２０、ＮＯＸ－Ｄ１９、ＯＭＳ９０６、ムボディナ（ｍｕｂｏｄｉｎａ）、ＡＬＸＮ１２１０、ルコネスト、ＴＮＴ００９、ＳＯＢＩ００５、ＳＨＰ６２３、シンライズ、ラムパリズマブ（ｌａｍｐａｌｉｚｕｍａｂ）、レゲネマブ（ｒｅｇｅｎｅｍａｂ）、ＲＡ１０１４９５、ＲＡ１０１２９５、ジムラ、ＮＯＸ－１００、ＬＴ－１９５１、及びＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞からなる群から選択される。

Ｆ．キット及び包装
「キット」及び「医薬キット」という用語は、１つ又は複数の好適な容器、１種又は複数種の医薬組成物、及びそれらの使用説明書を含む市販のキット又は包装を指す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、化合物１、若しくは本明細書に記載する下位実施形態、又はこれらの薬学的に許容される塩と、それを投与するための指示書とを含むキットが提供される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、化合物１、若しくは本明細書に記載する下位実施形態、又はこれらの薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の（例えば、１、２、３種、１若しくは２種、又は１～３種の）追加の治療剤と、それを投与するための指示書とを含むキットが提供される。

一実施形態では、本開示の化合物は、単一包装に包装される投与単位に製剤化される。単一包装には、ボトル、チャイルドレジスタンスボトル、アンプル、及びチューブが含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、本開示の化合物及び任意選択的な追加の治療剤は、投与単位に製剤化され、単回投与単位ごとに個別に単一包装される。このよう個別に包装された単位は、液体形態、固体形態、粉末形態、顆粒形態、発泡性粉末又は発泡錠、硬又は軟カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、坐剤、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、液剤、頬側貼付剤、薄いフィルム剤、経口ゲル剤、チュアブル錠、ガム剤、及び使い捨てシリンジなどの任意の形態の医薬組成物を収容することができるが、これらに限定されるものではない。この種の個別に包装された単位は、１つ又は複数の紙、厚紙、板紙、金属箔、及びプラスチック薄片で作製された包装、例えば、ブリスターパックにまとめることができる。１種又は複数種の投与単位は、１日１回又は数回投与することができる。１種又は複数種の投与単位は、１日３回投与することができる。１種又は複数種の投与単位は、１日２回投与することができる。初日に１種又は複数種の投与単位を投与することができ、翌日以降に１種又は複数種の投与単位を投与することができる。

実施例１：進行性補体３糸球体腎炎の患者における化合物１の試験
Ｃ３糸球体腎炎の患者は、英国の特殊ニーズプログラム（Ｓｐｅｃｉａｌ Ｎｅｅｄｓ ｐｒｏｇｒａｍ）（米国のコンパッショネート使用プロトコル（ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ ｕｓｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）に類似）の下で、以下に詳細に説明するプロトコルに従い、補体阻害剤化合物１を経口投与する治療を受けた。患者は、腎移植及び広範な免疫抑制剤であるリツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びステロイドによる前治療にも関わらず治療抵抗性を示す疾患を有する者とした。移植腎生検を、投与前、治療中２ヵ月目及び７ヵ月目に行った。

結果：
患者の状態は化合物１による治療に応答して改善された。化合物１による治療によってこの患者に認められた改善は、治療中の腎生検の組織学的所見に基づいており、治療前生検と比較して、糸球体管内増殖が消失し、糸球体の炎症性マクロファージが顕著に減少した。タンパク尿は化合物１による治療によって約８０％減少した。

化合物１で治療する１４ヵ月前の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）は８３ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であり、化合物１による治療を開始した時点で４６ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２まで低下していた。化合物１で治療することによりｅＧＦＲの低下が緩やかになるか又は停止した。

治療から１ヵ月後、ｅＧＦＲの低下は既に緩やかになっていた（図１に、化合物１による治療前及び治療後のｅＧＦＲを示す）。反復生検から、糸球体管内細胞増多の回復及び糸球体マクロファージの減少が示された。化合物１によりｅＧＦＲが安定し、糸球体の炎症が減少した。

図２は、化合物１による治療後の病理組織学的な改善を表すものである。
（Ａ）化合物１で治療する前のヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色は、フィブリノイド壊死及び多数の炎症細胞を示している。
（Ｃ）化合物１で治療した後の過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色は、管内細胞増多及び糸球体炎症が低下したことを示している。
（Ｂ）化合物１で治療する前のＣＤ６８染色。
（Ｄ）化合物１で治療した後のＣＤ６８染色は、糸球体マクロファージの減少を示している。

試験プロトコル：
目的
本試験の目的は、進行性補体３（Ｃ３）糸球体腎炎の患者における化合物１の有効性、安全性、及び忍容性を評価することにある。

評価項目（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）
本試験の安全性主要評価項目は、化合物１の安全性及び忍容性の評価である。

有効性主要評価項目は、ｅＧＦＲ（ＭＤＲＤ、推定糸球体濾過量）及びタンパク尿のベースラインからの変化量に基づく化合物１の有効性の評価である。

本試験の副次的評価項目には、以下の評価を含める：
１．血漿及び尿中の薬力学的マーカー、例えば、ＭＣＰ－１、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、プロパージン、及びｓＣ５ｂ－９のベースラインからの変化量；
２．腎生検に基づく糸球体病理のベースラインからの変化；
３．Ｃ３糸球体腎炎における化合物１の血漿中濃度の評価。

実施方法
これは、腎移植後にＣ３ＧＮが再発した患者における化合物１の安全性、忍容性、及び有効性を試験するための臨床試験である。

患者は、投与開始前に生検でＣ３ＧＮの再発が証明され、選択及び除外基準に基づき適格であると判断された者とする。スクリーニング手順には、患者背景、病歴、薬歴、身体所見及びバイタルサイン、血清化学検査、血液学検査、尿検査（ＵＰＣＲ測定を含む）、ウィルススクリーニング（過去１２週間以内に実施していない場合）、及び血清クレアチニンに基づく推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）評価の記録を含める。試験の適格基準を満たすには、ｅＧＦＲのベースラインが少なくとも２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であることが必要である。

患者は、１日目に化合物１の投与を開始する。患者は、初期投与期間である８４日間、化合物１、３０ｍｇを１日２回経口的に服用する。患者は１、８、１５、２９、５７、及び８５日目に試験施設に来院する。化合物１の服用は、朝は朝食から１時間以内が最適であり、夜は夕食後１時間以内が最適である。患者の臨床状態が安定又は改善し、更なる治療の妨げとなる有害事象が見られなかった場合、患者を更に８４日間の投与サイクルで治療することができる。本プロトコルでは、８４日間のサイクルを最大４回まで繰り返すことができる。最初のサイクルの後の８４日間のサイクル期間中、患者は４週間毎に試験施設に来院する。患者が化合物１の投与を中止した後は、４週間の後観察期間を設ける。

１日目及び１日目の後の試験来院時に、安全性、有効性、及び薬物動態を判定するために血液及び尿サンプルを採取する。身体所見及びバイタルサインの評価は試験期間を通して実施する。併用治療及び有害事象の評価は試験来院時に毎回行う。もし可能であれば、適切な後観察期間の後、腎臓の組織学的変化を評価するために腎生検を行う。

試験期間（実薬投与期間又は後観察）中は、担当医師が、そうすることが被験者にとって最善であると判断する程度まで被験者の状態が悪化しない限り、Ｃ３ＧＮの新たな治療が追加されないことがある。

化合物１の投与期間：８４日間に加えて、８４日間のサイクルを最大３回まで繰り返す、合計最長３３６日間までの期間。

試験薬投与終了後の後観察期間：４週間。

試験終了時に患者の状態を担当医師が評価し、必要に応じて適切な標準的な医学的治療を施す。

主要選択基準
１．スクリーニング前８週間以内の腎生検に基づく生検でＣ３ＧＮが証明されている；
２．ｅＧＦＲ≧２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２（ＭＤＲＤ式による）；
３．妊娠可能なパートナーを有する者は、試験期間中及び投与完了後少なくとも３ヵ月間は適切な避妊措置を講じなければならない；適切な避妊措置とは、失敗率が１年当たり１％未満となるもの（エストロゲン及びプロゲストゲンの併用［経口、膣内、又は経皮］若しくはプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、又は埋め込み）、子宮内避妊具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管閉塞、パートナーの精管切除、又は禁欲）と定義する；
４．書面による試験参加同意書を提出し、試験プロトコルの要求事項を遵守する意思及び能力を有する；並びに
５．病歴、身体所見、及び臨床検査に基づき担当医師が他の点では健康であると判断している。担当医師が臨床的に重要でないと判断した、正常範囲を外れる臨床検査値（除外基準で規定したものを除く）及び／又は他の異常な臨床所見は許容される場合がある。

主要除外基準
１．タンパク尿＞８ｇ／日（又は＞８ｇ／ｇクレアチニン）；
２．投与前２６週間以内にエクリズマブを使用；
３．スクリーニング前５年以内に何らかの形態のがんの既往歴があるか又はがんが存在する（但し、皮膚の基底細胞若しくは扁平上皮内がんが切除されているか、又は子宮頚がん若しくは非浸潤性乳がんなどの上皮内がんが切除若しくは完全に摘除され、局所再発又は転移の証拠がない場合を除く）；
４．ＨＢＶ、ＨＣＶ、又はＨＩＶウィルスのスクリーニング検査時に陽性であった；
５．１日目に化合物１の投与を開始する前に、抗生物質治療を必要とする感染症が消失していない；
６．ＷＢＣ数が４０００／μＬ未満、又は好中球数が２０００／μＬ未満、又はリンパ球数が１０００／μＬ未満；
７．スクリーニング時のヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ（又は５．５６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満；
８．肝疾患の証拠；ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、又はビリルビンが正常値上限の３倍を超える；
９．スクリーニング前３０日以内又は最終投与後５半減期以内に任意の被験薬の臨床試験に参加；並びに
１０．担当医師の見解により、被験者が試験に参加した場合に、許容できないリスクに曝される可能性がある医学的状態又は疾患の既往歴があるか又は存在する。

投与及び観察期間
患者は１日目よりも前の２１日間以内にスクリーニングを受ける。化合物１の投与期間は少なくとも８４日間、最長３３６日間とし、投与を中止した患者には、その後４週間（２８日間）後観察を行う。

試験薬に関連すると判断され、退院時に進行中である有害事象は、可能な限り、回復するか又は未回復の事象が安定したと判断されるまで後観察を行う。試験終了時に患者の状態を担当医師が評価し、必要に応じて適切な標準的な医学的治療を施す。

安全性評価
安全性評価には、有害事象、身体所見異常、バイタルサイン、及び臨床検査（血液化学検査、血液学検査、及び尿検査を含む）を含める。

有効性評価
有効性評価には以下を含める：
１．早朝第一尿中ＰＣＲ又はＡＣＲ；
２．血清
クレアチニンに基づくＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）式によるｅＧＦＲ；
３．血漿及び尿中の薬力学的マーカー、例えば、ＭＣＰ－１、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、プロパージン、及びｓＣ５ｂ－９；
４．追跡腎生検サンプルにおける糸球体の炎症（例えば、半月体、炎症細胞浸潤、管内増殖）及びＣ３の沈着。

薬物動態評価
８、１５、２９、５７、及び８５日目にＥＤＴＡチューブに採取した２ｍＬの血液サンプルから血漿中の化合物１及び可能性のある代謝物の濃度を測定する。化合物１を測定するためのサンプルを採取する前に化合物１を最後に投与した日時を記録する。サンプルは－７０℃以下に凍結保存し、アッセイを行う場合はドライアイス上で輸送する。

引き続き、その後に続く全ての８４日間のサイクル期間中は、４週間毎に血漿サンプルを採取する。

薬力学的マーカー
血漿サンプルを、１日目（投与前）及び８、１５、２９、５７、及び８５日目に、薬力学的マーカー、例えば、補体断片並びに炎症性サイトカイン及びケモカイン濃度などを測定するために採取する。尿サンプルも、１日目（投与前）及び８、１５、２９、５７、及び８５日目に薬力学的マーカー、例えば、ＭＣＰ－１、補体断片並びに炎症性ケモカイン及びサイトカイン濃度などを評価するために採取する。

引き続き、その後に続く全ての８４日間のサイクル期間中は、４週間毎に血漿及び尿サンプルを採取する。

腎組織学的検査
腎生検は、Ｃ３、Ｃ５ｂ－９、及び可能性のある他のマーカーの過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色、蛍光免疫染色により分析する。電子顕微鏡検査も実施することもある。

統計的方法：
患者背景及びベースライン特性
試験登録時の全ての患者のベースライン特性及び人口統計学的データ（年齢、性別、人種、民族、体重、身長、ボディマス指数、喫煙状況、ウィルス検査結果、Ｃ３ＧＮ罹病期間（腎生検に基づき最初に診断された時点から）、腎移植歴、ｅＧＦＲ、タンパク尿（ＰＣＲ）、尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比、身体所見異常、病歴、前（スクリーニング前の６ヵ月以内）及び併用治療（Ｃ３ＧＮの他の治療を含む）を一覧にする。

安全性分析
安全性の一次エンドポイントは、患者の有害事象発生率である。

他の安全性エンドポイントには以下を含める：
１．安全性に関する全ての臨床検査値のベースラインからの変化量；
２．バイタルサインのベースラインからの変化量。

臨床的安全性及び忍容性データは全て一覧にする。治療下で発現した有害事象を、器官別大分類別、関連性別、及び重症度（最悪時）別に一覧にする。重篤な有害事象及び中止に至る有害事象を一覧にする。バイタルサイン及びバイタルサインのベースラインからの変化量を試験来院ごとに一覧にする。検査データ（実際の検査値及びベースラインからの変化量）を試験来院ごとに一覧にする。異常検査値には印を付ける。

有効性分析
有効性の一次エンドポイントは、投与期間中のｅＧＦＲ及び早朝第一尿中ＰＣＲのベースラインからの変化量である。

他の有効性エンドポイントには以下を含める：
１．血漿及び尿中バイオマーカー、例えば、ＭＣＰ－１、Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、プロパージン、及びｓＣ５ｂ－９のベースラインからの変化率；
２．糸球体炎症（半月体、炎症細胞浸潤、及び管内増殖）、Ｃ３沈着、及びＣ５ｂ－９沈着のベースラインからフォローアップ生検までの変化。

無治療効果を測定するために、４週間の後観察期間中の有効性パラメータの変化量及び変化率も評価する。

薬物動態分析
化合物１（及び代謝物）の血漿中濃度を測定するために、８、１５、２９、５７、及び８５日目に血漿サンプルを採取する。化合物１の血漿中濃度を一覧にし、試験来院ごとにプロットする。

実施例２．Ｃ３糸球体腎症患者における化合物１の安全性及び有効性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照第２相試験
計画された試験のプロトコル
目的
本試験の目的は、補体３糸球体腎症（Ｃ３Ｇ）患者の腎疾患活動性に対する化合物１の治療効果を評価することにある。意図されているのは、化合物１を投与することによってこれらの患者の腎疾患の進行を遅らせるか又は改善することである。

評価項目
主要評価項目は、投与前及び投与中に施行した腎生検によるＣ３Ｇ病態の組織学的変化に基づき、化合物１の有効性をプラセボと比較して評価することである。

本試験の副次的評価項目には、以下の評価を含める。
１．有害事象発生率、臨床検査値、及びバイタルサインの変化量に基づく、プラセボと比較した場合の化合物１の安全性；
２．推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、タンパク尿、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）の尿中排出量を含む腎疾患の臨床検査値の、プラセボと比較した場合の化合物１による変化；
３．Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ－３６ ｖｅｒｓｉｏｎ ２（ＳＦ－３６ ｖ２）及びＥｕｒｏＱＯＬ－５Ｄ－５Ｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）に基づく健康関連ＱＯＬの、プラセボと比較した場合の化合物１による変化；
４．Ｃ３糸球体腎症患者における化合物１の薬物動態プロファイルの評価。

更に、代替補体経路の関与を示すマーカー、例えば、血漿／血清又は尿中のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ、及び他の炎症マーカーのベースラインからの変化量を投与期間にわたり評価することもある。

実施方法
これは、Ｃ３Ｇ患者（Ｃ３ＧＮ及びＤＤＤの両方を含む）における化合物１の有効性、安全性、及び忍容性を試験するための第２相試験である。適格性を有する患者を２つの因子に基づき層別化する：
１．Ｃ３ＧＮ又はＤＤＤ、及び
２．無作為化前の腎移植の有無。

次いで患者を１：１に無作為に割り付け、二重盲検プラセボ対照法で、化合物１を３０ｍｇを１日２回又は釣り合う用量のプラセボを２６週間投与する。２６週間の二重盲検期間に続く次の２６週間は全ての患者に化合物１を投与する。

生検で証明されたＣ３糸球体腎症（即ち、Ｃ３の染色強度が、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、及びＣ１ｑのどれと組み合わせても２段階以上高い）並びに白血球浸潤及び／又は管内増殖に基づく炎症の証拠に基づき、患者に組入れのスクリーニングを行う。

スクリーニング期間は最長２８日間とする。スクリーニング手順には、書面による試験参加同意、患者背景、病歴、薬歴、身体診察及びバイタルサイン、１２誘導心電図、妊娠可能な女性の血清妊娠検査、血清化学検査（血清クレアチニンを含む）、血液学検査、尿検査、尿中タンパク質：クレアチニン比（ＰＣＲ）、ウィルス及び結核スクリーニングを含める。患者が過去１２週間以内に腎生検を受けていない場合は、投与前に腎生検を行う必要がある。試験薬の投与を開始する前に、全患者のベースライン特性を記述するために、以下を測定するための血液サンプルを採取する：
１．Ｃ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、及びＣ４；
２．Ｃ３腎炎因子；
３．Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、Ｃ５ａｄｅｓＡｒｇ；
４．血清補体因子Ｈ及び因子Ｂ；
５．血清パラプロテイン検出；
６．補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＣＦＨＲ５）の変異。

選択基準を満たした患者への試験薬の投与を１日目に開始する。患者は化合物１を３０ｍｇ又は釣り合う用量のプラセボを１日２回経口服用する。投与期間は５２週間（３６４日間）とする。試験薬は、朝、好ましくは食事と一緒に、及び夕方、朝服用した約１２時間後に、好ましくは食事と一緒に服用する。最初の２６週間にプラセボを投与された患者は、盲検クロスオーバーで化合物１を投与する。３６４日間の投与期間終了後、全ての患者を、試験薬を投与せずに８週間（５６日間）後観察する。

１日目の後の試験来院時に、安全性、有効性、薬物動態、及びバイオマーカー測定用の血液及び尿サンプルを採取する。妊娠可能な女性は５２週間の投与期間中及び８週間の後観察期間終了時に定期的に血清妊娠検査を行う。身体所見及びバイタルサインの評価は試験期間を通して実施する。試験期間中、健康関連ＱＯＬをＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＳＦ－３６ ｖ２調査を用いて定期的に評価する。試験薬を調剤し、薬剤管理を行う。併用治療及び有害事象の評価は試験来院時に毎回行う。フォローアップ腎生検を以下の時点で実施する：
１．２６週間のプラセボ対照投与期間終了時；
２．患者が試験を早期に中止した場合；及び
３．５２週間の投与期間終了時。

投与開始時に患者が他の免疫抑制治療を受けていた場合、試験期間中、免疫抑制治療の併用薬を増量できないことがある。試験期間中、患者の状態によりそれが正当化されるのであれば、こうした他の薬剤による治療を減量又は中止してもよい。試験期間（実薬投与期間又は後観察）中は、担当医師が、そうすることが患者にとって最善であると判断する程度まで患者の状態が悪化しない限り、新たな治療が追加されないことがある。これは治療の失敗とみなされる。

５２週間の治療期間中、他に説明がつかない（例えば、脱水、新たな投薬）血清クレアチニンの少なくとも５０％の上昇（２週間後の再測定で確認）又はタンパク尿がベースラインから＞３ｇ／ｇクレアチニン上昇するか若しくは濃度が＞８ｇ／ｇになる（２週間後の再測定で確認）ことに基づく腎機能の悪化が認められた患者は、試験のその投与フェーズを終了し、主治医の判断で治療を受ける。この患者は後観察及び転帰の記録のため試験に残る。これは治療の失敗とみなされる。

思春期の子ども（ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）（１２～１７歳）の登録が承認されている試験施設の場合、化合物１又はプラセボの投与は、まずスクリーニング時の体重に基づいて行い、以下の表に示す化合物１の血漿中濃度に基づき用量を調整する。

１２～１７歳の患者のみ、血液サンプルは投与前並びに１日目の化合物１の１回目の投与から０．５、１、２、３、４、及び６時間後に採取し、これらの患者の化合物１及びその代謝物を迅速に測定するために血漿サンプルを中央検査機関に送る。用量の調整は以下の表に示すＡＵＣ_０－６に基づいて行う。これらのＡＵＣ_０－６の閾値は、ＡＡＶの第２相試験ＣＬ００２＿１６８の成人患者における化合物１の血漿中曝露量の平均値（５２５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）及び平均値の上下１標準偏差分（１７４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）に基づいている。

患者はスクリーニング期間及び１日目（ベースライン）並びに１、２、４、８、１２、１６、２０、２６、３２、３８、４４、５２、及び６０週目に試験施設に来院する。

化合物１又はプラセボによる二重盲検投与期間：２６週間。

二重盲検投与期間終了後の化合物１投与期間：２６週間。

試験薬による治療終了後の後観察期間：８週間。

患者は、６０週目の来院の手順が全て完了したら、試験完了（ｄｉｓｃｈａｒｇｅｄ）とする。臨床試験終了時（６０週目）に患者の状態を担当医師が評価し、必要に応じて全ての患者に適切な標準的な医学的治療を施す。

患者の人数
本試験には約４４人の男性又は女性のＣ３糸球体腎症患者を登録する。２６週目の来院前に脱落した患者は交代させてもよい。

主要選択基準
１．スクリーニング前の１２週間以内又はスクリーニング期間に施行した腎生検で、Ｃ３の染色強度がＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、及びＣ１ｑのどれと組み合わせても２段階以上高く、且つ白血球浸潤又は管内増殖に基づく炎症の証拠が認められることにより、ＤＤＤ又はＣ３ＧＮのいずれかのＣ３糸球体腎症であることが生検で証明されている；腎移植を受けた患者も本試験に適格とする；
２．血漿中Ｃ５ｂ－９が中央検査機関の基準範囲の上限を超えている；
３．１８歳以上の男性又は女性患者；承認された場合は子ども（１２～１７歳）も登録可能；妊娠可能な女性患者は、試験期間中及び試験終了後少なくとも３ヵ月間、適切な避妊措置講じるのであれば参加可能である；妊娠可能なパートナーを持つ男性は、無作為割り付けの６ヵ月以上前に精管切除を受けているか又は試験期間中及び試験終了後少なくとも３ヵ月間、適切な避妊措置を講じるのであれば試験に参加することができる；適切な避妊措置とは、失敗率が１年当たり１％未満となるもの（エストロゲン及びプロゲストゲンの併用［経口、膣内、又は経皮］若しくはプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、又は埋め込み）、子宮内避妊具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管閉塞、パートナーの精管切除、又は禁欲）と定義する；
４．書面による試験参加同意書を提出し、試験プロトコルの要求事項を遵守する意思及び能力がある；１２～１７歳の患者の場合は、地域の法律又は規則に従い、書面による試験参加同意書を法的保護者から取得する必要がある；並びに
５．病歴、身体所見、及び臨床検査に基づき担当医師が他の点では試験に適していると判断している。担当医師が臨床的に重要でないと判断した、正常範囲を外れる臨床検査値（除外基準で規定したものを除く）及び／又は他の異常な臨床所見を有する患者は、試験に組み入れる場合がある。

主要除外基準
１．妊娠中又は授乳中である；
２．タンパク尿＞８ｇ／日（又は＞８ｇ／ｇクレアチニン）；
３．腎組織学的検査による間質線維化が５０％を超える；
４．投与前２６週間以内にエクリズマブを使用；
５．二次性Ｃ３疾患、例えば、感染症に伴う疾患又は他の全身性若しくは自己免疫疾患に伴うもの；
６．現時点で透析を受けている又は７日以内に透析が必要となる可能性がある；
７．スクリーニング前５年以内に何らかの形態のがんの既往歴があるか又はがんが存在するもの（但し、皮膚の基底細胞若しくは扁平上皮内がんが切除されているか、又は子宮頚がん若しくは非浸潤性乳がんなどの上皮内がんが切除若しくは完全に摘除され、局所再発又は転移の証拠がない場合を除く）；
８．ＨＢＶ、ＨＣＶ、又はＨＩＶウィルスのスクリーニング検査時に陽性であった；
９．スクリーニング前６週間以内に行われたインターフェロンγ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）、精製ツベルクリン（ＰＰＤ）皮膚試験、又は胸部Ｘ線に基づく結核の証拠がある；
１０．投与開始前のＷＢＣ数が３５００／μＬ未満、又は好中球数が１５００／μＬ未満、又はリンパ球数が８００／μＬ未満；
１１．肝疾患の証拠；投与開始前のＡＳＴ、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、又はビリルビンが正常値上限の３倍を超える；
１２．化合物１又は不活性成分に対する過敏性を有することが分かっている；
１３．スクリーニング前３０日以内又は最終投与後５半減期以内に被験薬の臨床試験に参加；並びに
１４．担当医師の見解により、患者が試験に参加した場合に、許容できないリスクに曝される可能性がある医学的状態又は疾患の既往歴があるか又は存在する。

投与及び観察期間
患者は１日目よりも前の２８日間以内にスクリーニングを受ける。投与期間は５２週間（３６４日間）とし、投与期間終了後、全ての患者に８週間（５６日間）後観察を行う。

試験薬に関連すると思われ、退院時に進行中である有害事象は、可能な限り、回復するか又は未回復の事象が安定したと判断されるまで後観察を行う。臨床試験終了時に担当医師が患者の状態を評価し、必要に応じて全ての患者に適切な標準的な医学的治療を施す。

安全性評価
安全性評価には、有害事象、身体所見異常、バイタルサイン、及び臨床検査（血液化学検査、血液学検査、及び尿検査を含む）を含める。

有効性評価
有効性評価には以下を含める：
１．疾患活動性及び慢性化に関するＣ３Ｇ組織学的指数（ＣＨＩ）を決定するための腎組織検査；
２．血清クレアチニンからＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）式により算出したｅＧＦＲ；
３．早朝第一尿中ＰＣＲ；
４．早朝第一尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比；
５．ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＳＦ－３６ ｖ２。

薬物動態評価
血漿中の化合物１及び代謝物の濃度を時間及びイベントのスケジュール表に従い測定する。

薬力学的マーカー
血漿／血清サンプルを、時間及びイベントのスケジュール表に従い、薬力学的マーカー、例えば、補体断片並びに炎症性サイトカイン及びケモカイン濃度などを測定するために採取する。尿サンプルも、バイオマーカー、例えば、補体断片、ＣＤ１６３並びに炎症性ケモカイン及びサイトカイン濃度などを評価するために、時間及びイベントのスケジュール表に従い採取する。

腎組織学的検査
適格性評価のために、Ｃ３及び免疫グロブリンの免疫蛍光染色を行うことにより腎生検サンプルを評価する。患者は、スクリーニング前の１２週間以内又はスクリーニング期間に施行された腎生検で、Ｃ３の染色強度が、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、及びＣ１ｑのどれと組み合わせても２段階以上高く、且つ白血球浸潤又は管内増殖に基づく炎症の証拠が認められることにより、ＤＤＤ又はＣ３ＧＮのいずれかのＣ３糸球体腎症であることが生検で証明されなければならない。

全ての腎生検で、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）染色、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色、トリクローム染色、及びジョーンズメセナミン銀染色に基づく分析も行う。これらの腎生検は、投薬の割り付けに対し盲検下に置かれた中央読影者が、スライド又は高解像度の電子画像のいずれかから評価する。

中央読影者は疾患の活動性及び慢性化の程度を判断する。

統計的方法
患者背景及びベースライン特性
試験登録時の全ての患者のベースライン特性及び人口統計学的データ（年齢、性別、人種、民族、体重、身長、ボディマス指数、ウィルス検査結果、Ｃ３糸球体腎症罹病期間（腎生検に基づき最初に診断された時点から）、ｅＧＦＲ、タンパク尿（ＰＣＲ）、補体マーカー濃度、尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比、身体所見異常、病歴、前（スクリーニング前の６ヵ月以内）及び併用治療（Ｃ３糸球体腎症の他の治療を含む）を試験施設及び患者番号ごとに一覧にし、要約も行う。

有効性分析
有効性の一次エンドポイントは、疾患の活動性に関するＣ３Ｇ組織学的指数（ＣＨＩ）のベースラインから２６週目までの変化率である。化合物１群及びプラセボ群を、投与群及び無作為化階層（Ｃ３ＧＮ又はＤＤＤ、及び腎移植の有無）を因子とし、ベースラインを共変数とするＡＮＣＯＶＡにより比較する。化合物１及びプラセボ対照群間の差の点推定値及び対応する９５％信頼区間を推定する。

プラセボ群は試験の２回目の２６週間の期間に化合物１を投与されるので、プラセボ対照群の２６週目から５２週目までのＣＨＩの変化を、同群のベースラインから２６週目までの変化と比較する。この解析は対応のあるｔ検定によって行う。２回目の２６週間（化合物１投与）と最初の２６週間（プラセボ投与）との差について点推定値及び対応する９５％信頼区間を推定する。

プラセボ対照群のベースラインから５２週目までのＣＨＩの変化と、ベースラインから２６週目までの変化との比較も、有効性の一次エンドポイントに関し記載したものと類似の方法を用いて行う。
他の有効性エンドポイントには以下を含める：
１．プラセボを対照とした２６週間の投与期間にわたる疾患の慢性化に関するＣＨＩのベースラインからの変化率；
２．プラセボを対照とした２６週間の投与期間にわたるｅＧＦＲのベースラインからの変化量及び変化率；
３．プラセボを対照とした２６週間の投与期間にわたる尿中ＰＣＲのベースラインからの変化率；
４．プラセボを対照とした２６週間の投与期間にわたる尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比のベースラインからの変化率；
５．プラセボを対照とした２６週間の投与期間にわたるＥＱ－５Ｄ－５Ｌ及びＳＦ－３６ ｖ２（ドメイン及びコンポーネントスコア）のベースラインからの変化量。

ｅＧＦＲ、尿中ＰＣＲ、尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＳＦ－３６ ｖ２などの連続変数は、投与群、来院、投与群と来院の交互作用、及び無作為化階層（ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔａ）（Ｃ３ＧＮ又はＤＤＤ、及び腎移植の有無）を因子とし、ベースラインを共変量として、反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を用いて解析する。患者の来院を反復測定データとみなす。このモデルから、２６週間にわたる化合物１群及び対照群間の差を単純に対比させ、点推定値及び対応する９５％信頼区間を推定する。一次エンドポイントと同様に、プラセボ群の最初の２６週間と２回目の２６週間とを比較する。

無治療効果を測定するために、８週間の後観察期間中の有効性パラメータの変化量及び変化率も評価することとする。

代替補体経路活性化のマーカーのベースラインからの変化量も報告する。

各有効性エンドポイントの要約統計量を算出する。連続変数に関しては、数値、平均値、中央値、範囲、標準偏差、標準誤差、及び９５％信頼区間を算出する。尿中ＰＣＲ及びＭＣＰ－１：クレアチニン並びに他の正規分布しない測定値については幾何平均を算出する。

安全性分析
安全性エンドポイントには以下を含める：
１．患者の治療下発現重篤有害事象、有害事象、及び有害事象に起因する中止の発生率；
２． 全ての安全性に関する検査値（ｓａｆｅｔｙ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）のベースラインからの変化量及びベースラインからのシフト；
３．バイタルサインのベースラインからの変化量。

無作為化され、試験薬を少なくとも１回投与された患者は全て安全性の解析対象集団に含める。

臨床安全性及び忍容性データは全て、投与群別及び患者別に一覧にし、投与群別に要約する。

報告された有害事象は全て、ＭｅｄＤＲＡを用いてコード化し、器官別大分類別、基本語別、及び報告者が使用した用語別に一覧にする。

治療下で発現した有害事象を、投与群別、器官別大分類別、関連性別、及び重症度（最悪時）別に一覧にし、要約する。

治療下で発現した重篤有害事象及び中止に至る有害事象を投与群別に一覧にし、要約する。

個々のバイタルサイン及びバイタルサインのベースラインからの変化量を、投与群別、患者別、及び試験来院日別に一覧にし、投与群別に要約する。

検査データ（実際の検査値及びベースラインからの変化量）を、投与群別、患者別、及び試験来院日別に一覧にする。異常な検査値には印を付ける。検査データは投与群別及び試験来院日別にも要約する。検査値のシフトに関するシフトテーブルを来院日別に作成する。

薬物動態及び薬力学的マーカーの解析
化合物１（及び代謝物）のＰＫプロファイルを決定するために試験期間中血漿サンプルを採取する。化合物１（及び代謝物）の個々の血漿濃度を一覧にし、プロットし、記述及び図表で要約する。ＰＫパラメータを、試験薬の直近の投与時間に関係づけたサンプル採取時点の化合物１の血漿中濃度に基づき算出する。重要な代謝物のＰＫパラメータも算出する場合もある。

血漿及び尿中ＰＤマーカーをまとめ、有効性パラメータと同様の方法を用いて解析することができる。可能であれば、１２～１７歳の患者については以下のパラメータを決定する：
Ｃｍａｘ 最大血漿濃度
ｔｍａｘ 最大血漿濃度到達時間
ＡＵＣ_０－６ １日目の０～６時間目の血漿濃度－時間曲線下面積
Ｃｍｉｎ １日目以降の来院時のトラフ血漿濃度。

ＰＫパラメータと、ｅＧＦＲに基づく腎機能との関係を評価する。このデータを使用して化合物１投与のＰＫ／ＰＤ関係を評価することもできる。この目的のために、尿中ＰＣＲ、ｅＧＦＲ、尿中ＭＣＰ－１：クレアチニン比、及び他のバイオマーカーのベースラインからの変化量及び／又は変化率をＰＤマーカーとして使用することができる。

実施例３．第２相試験の最重要結果のまとめ
本試験の一次エンドポイントは、試験登録時（ベースライン）の血液中のＣ５ｂ－９補体マーカー濃度が高いことを特徴とする患者から採取した生検切片の腎組織学的変化を比較することによる、疾患活動性に関するＣ３Ｇ組織学的指数のベースライン時から２６週目までの変化量である。ベースライン時及び２６週間投与後に採取した生検から、プラセボ群はＣ３Ｇ活動性スコアが平均３８％悪化し、一方、アバコパン群は平均２％改善したことが示された。２つの投与群間のおおよそ４０％の平均値の差は、患者間のばらつきが大きいため、統計学的有意差にならなかった。全てのＣ３Ｇ被験者（Ｃ５ｂ－９濃度の高い被験者及びＣ５ｂ－９が正常濃度の被験者の両方を含む）のＣ３Ｇ活動性スコアの比較でも同様の結果が得られた：プラセボ群はＣ３Ｇ活動性スコアが平均２６％悪化し、一方、アバコパン療法では平均６％改善した。

重要なことは、アバコパンを投与されたこれらの患者が、プラセボが投与された患者と比較して、腎機能及び他のパラメータという観点で有意な有益性が示されたことである。これらの有益性は、以下を含む予め規定した二次エンドポイントとして評価される：

線維化進行の遅延
疾患の慢性化に関するＣ３Ｇ組織学的指数によって評価される線維化の進行が、アバコパン療法によって有意に遅延される証拠が示された。疾患の慢性化に関するＣ３Ｇ指数のベースラインから２６週目までの変化が、プラセボ群は全体でアバコパンよりも２６パーセントポイント高く（それぞれ５８％対３２％）、疾患の慢性化が悪化したことを表していた。ベースラインから２６週目までの変化量の平均値は、プラセボが１．６であったのに対しアバコパンは０．８であった（Ｐ＜０．０５）。刊行されている文献には、疾患の慢性度に関するＣ３Ｇ組織学的指数がベースラインから１単位増加するごとに、クレアチニンの倍増、慢性腎疾患ステージ５への進行、透析若しくは移植が必要なＥＳＲＤ、又は死亡のリスクが５９％（Ｐ＜０．００１）増加することが示されているため、アバコパンに関連する増加量がより小さいことは注目に値する。^１

腎機能の改善
アバコパン群はベースラインから２６週目までのｅＧＦＲが統計学的に有意に改善した。全体として、アバコパン群のｅＧＦＲはベースラインから平均５％改善し、一方、プラセボ群は６％悪化した（Ｐ＝０．０２２１）。腎臓の改善は、ベースライン時のｅＧＦＲのが＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であったＣ３Ｇの被験者において特に顕著であり、２６週後のプラセボに対するｅＧＦＲの平均増加がほぼ２０％（アバコパンが１３％改善したのに対しプラセボはベースラインから６％悪化、Ｐ＝０．０１９９）であった。これはアバコパンで平均約５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２上昇したのに対し、プラセボ群で１．４ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２低下したことに相当する。２６週間にわたる盲検化された比較状態でｅＧＦＲが有意に改善されたことは、過去のＣ３Ｇ試験では確認されていない。

腎機能の他の指標としては、ＵＰＣＲ（タンパク尿）、及び糸球体炎症のマーカーである尿中ＭＣＰ－１クレアチニン比が挙げられ、ＵＰＣＲが高いことは、Ｃ３Ｇのみならず他の腎疾患においても、ＥＳＲＤのリスクがより高いことと関連していることが知られている。

ＡＣＣＯＬＡＤＥの試験においては、アバコパン療法に付随してＵＰＣＲ（タンパク尿）が速やかに低下した。アバコパン群では、ベースラインからの漸進的なタンパク尿の低下が認められた：１６週目でアバコパンによりＵＰＣＲが平均３５％低下したのに対し、プラセボ群は１％低下（Ｐ＜０．０５）し、２６週目の終わりには、アバコパン群ではＵＰＣＲが２６％低下したのに対し、プラセボ群では１４％低下した。

尿中ＭＣＰ－１クレアチニン比に関しても、２６週間の投与期間を通して、アバコパン群対プラセボ群で同様の低下が見られ、アバコパン群の方が、尿中に流出する腎炎症マーカーの濃度が一貫して低かった。

アバコパンはまた、Ｃ３Ｇの患者に安全であり且つ忍容性が良好なようであった。

上記の発明を、理解を明確にする目的で、図示及び例によって若干詳細に説明してきたが、当業者は、一定の変更及び変形が添付の特許請求の範囲内でなされ得ることを理解するであろう。加えて、本明細書に記載されている各参考文献は、各参考文献が個々に参照によって援用されているかのような場合と同程度に、その全体が参照によって援用される。本願と本明細書に記載されている参考文献との間に矛盾が存在する場合、本願が優先するものとする。

Claims (41)

1. 補体３糸球体腎症に罹患しているか又は易罹患性であるヒトの治療方法であって、前記ヒトに、有効量の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、
   各Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃｌ、１－ピロリジン、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、及びＣＨ_２ＯＨからなる群から独立して選択され、
   各Ｒ^２は、ＣＨ_３及びＦからなる群から独立して選択される）
   を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記治療有効量は、前記化合物約１０ｍｇ又は３０ｍｇを１日２回である、方法。
2. ベースライン時のｅＧＦＲが＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２であったヒトの腎機能が、プラセボと比較して有意に改善される、請求項１に記載の方法。
3. 式Ｉの化合物を投与されたヒトの２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化は、少なくとも１０％の改善である、請求項２に記載の方法。
4. プラセボを投与されたヒトの２６週間後のｅＧＦＲのベースラインからの変化は、少なくとも５％の悪化である、請求項２又は３に記載の方法。
5. 前記ヒトのベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度は、＞２４４ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
6. 前記ヒトのベースライン時のＣ５ｂ－９血漿中濃度は、≦２４４ｎｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
7. 前記ヒトは、ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４血漿中濃度が高い、請求項１に記載の方法。
8. 前記ヒトは、ベースライン時のＣ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、又はＣ４血漿中濃度が低い、請求項１に記載の方法。
9. 前記ヒトは、ベースライン時のＣ３腎炎因子血漿中濃度が高い、請求項１に記載の方法。
10. 前記ヒトは、ベースライン時のＣ３腎炎因子血漿中濃度が低い、請求項１に記載の方法。
11. 前記ヒトは、ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇ血漿中濃度が高い、請求項１に記載の方法。
12. 前記ヒトは、ベースライン時のＣ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、又はＣ５ａｄｅｓＡｒｇ血漿中濃度が低い、請求項１に記載の方法。
13. 前記ヒトは、ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂ血漿中濃度が高い、請求項１に記載の方法。
14. 前記ヒトは、ベースライン時の血清補体因子Ｈ又は血清補体因子Ｂ血漿中濃度が低い、請求項１に記載の方法。
15. 前記ヒトは、ベースライン時の血清パラプロテイン血漿中濃度が高い、請求項１に記載の方法。
16. 前記ヒトは、ベースライン時の血清パラプロテイン血漿中濃度が低い、請求項１に記載の方法。
17. 前記ヒトは、ベースライン時の補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＣＦＨＲ５）血漿中濃度が高い、請求項１に記載の方法。
18. 前記ヒトは、ベースライン時の補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＣＦＨＲ５）血漿中濃度が低い、請求項１に記載の方法。
19. 前記ベースライン時の高いタンパク質血漿中濃度は、前記ヒトの血漿中の言及しているタンパク質が、閾値と比較して２０％以上高い、請求項７、９、１１、１３、１５、又は１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記ベースライン時の低いタンパク質血漿中濃度は、前記ヒトの血漿中の言及しているタンパク質が、閾値と比較して２０％未満高いか、又は前記ヒトの血漿中の言及しているタンパク質の量が閾値よりも低い、請求項８、１０、１２、１４、１６、又は１８のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記ヒトのベースライン時の補体タンパク質血漿中濃度は、Ｃ３Ｇと診断されていない健常人の前記補体タンパク質の平均血漿中濃度を２０％以上下回る、請求項１に記載の方法。
22. 前記補体タンパク質は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ３ｄ、Ｃ３ｃ、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｃ４、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９、及びＣ５ａｄｅｓＡｒｇからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記補体タンパク質はＣ４である、請求項２１に記載の方法。
24. 前記化合物は、
    

    

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記化合物は、
    

    

    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記ヒトは、補体３糸球体腎炎に罹患している、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記ヒトは、進行性補体３糸球体腎炎に罹患している、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記ヒトは、腎移植後の再発性補体３糸球体腎炎に罹患している、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記ヒトは、デンスデポジット病に罹患している、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記補体３糸球体腎症は、他の治療に抵抗性を示す、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記ヒトは、免疫抑制剤に抵抗性を示す疾患を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記ヒトは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びステロイドのうちの１種又は複数種に抵抗性を示す疾患を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記化合物は、経口投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記化合物は、１日２回投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記ヒトは、３０ｍｇの前記化合物を１日２回投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記ヒトは、２０ｍｇの前記化合物を１日２回投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記ヒトは、１０ｍｇの前記化合物を１日２回投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記ヒトは、補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＣＦＨＲ５）の変異を有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記ヒトは、治療を１２週間受ける、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記ヒトは、治療を２６週間受ける、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記ヒトは、治療を５２週間受ける、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

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