JP2024009053A - 生体適合性メンブレン複合体 - Google Patents
生体適合性メンブレン複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024009053A JP2024009053A JP2023192176A JP2023192176A JP2024009053A JP 2024009053 A JP2024009053 A JP 2024009053A JP 2023192176 A JP2023192176 A JP 2023192176A JP 2023192176 A JP2023192176 A JP 2023192176A JP 2024009053 A JP2024009053 A JP 2024009053A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- layer
- microns
- membrane composite
- cells
- biocompatible membrane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 184
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 201
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 47
- -1 antibodies Substances 0.000 claims description 40
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 15
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 claims description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 claims description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 268
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 146
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 73
- 102100041030 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 68
- 229920000295 expanded polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 59
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 101000612089 Homo sapiens Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 48
- 210000004039 endoderm cell Anatomy 0.000 description 46
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 46
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 42
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 38
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 37
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 33
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 33
- 102100028098 Homeobox protein Nkx-6.1 Human genes 0.000 description 31
- 101000578254 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-6.1 Proteins 0.000 description 31
- 101000578258 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-6.2 Proteins 0.000 description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 29
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 29
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 29
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 24
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 24
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 23
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 21
- 101710144033 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 20
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 20
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 19
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 102000045246 noggin Human genes 0.000 description 17
- 108700007229 noggin Proteins 0.000 description 17
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 15
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 14
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 12
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 12
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 11
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 11
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 11
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 11
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 11
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 11
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 11
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 10
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 10
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 10
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 10
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 9
- 101710096141 Neurogenin-3 Proteins 0.000 description 9
- 102100038553 Neurogenin-3 Human genes 0.000 description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 9
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 8
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 8
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 8
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 7
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 7
- FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N arotinoid acid Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 7
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical compound FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 7
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 6
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001692 polycarbonate urethane Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 6
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 5
- 102000006756 Hepatocyte Nuclear Factor 6 Human genes 0.000 description 5
- 108010086527 Hepatocyte Nuclear Factor 6 Proteins 0.000 description 5
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 5
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 5
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 5
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 5
- OGQSCIYDJSNCMY-UHFFFAOYSA-H iron(3+);methyl-dioxido-oxo-$l^{5}-arsane Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].C[As]([O-])([O-])=O.C[As]([O-])([O-])=O.C[As]([O-])([O-])=O OGQSCIYDJSNCMY-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 5
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 5
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009094 Hepatocyte Nuclear Factor 3-beta Human genes 0.000 description 4
- 108010087745 Hepatocyte Nuclear Factor 3-beta Proteins 0.000 description 4
- 101150068639 Hnf4a gene Proteins 0.000 description 4
- 108700014808 Homeobox Protein Nkx-2.2 Proteins 0.000 description 4
- 101000979190 Homo sapiens Transcription factor MafB Proteins 0.000 description 4
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 4
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 102100023234 Transcription factor MafB Human genes 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229920006129 ethylene fluorinated ethylene propylene Polymers 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 3
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 3
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 3
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 108010023079 activin B Proteins 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 102000006533 chordin Human genes 0.000 description 3
- 108010008846 chordin Proteins 0.000 description 3
- QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N cyclopamine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(CC2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- WDHRPWOAMDJICD-FOAQWNCLSA-N n-[2-[(3'r,3'as,6's,6as,6bs,7'ar,9r,11as,11br)-3',6',10,11b-tetramethyl-3-oxospiro[1,2,4,6,6a,6b,7,8,11,11a-decahydrobenzo[a]fluorene-9,2'-3,3a,5,6,7,7a-hexahydrofuro[3,2-b]pyridine]-4'-yl]ethyl]-6-(3-phenylpropanoylamino)hexanamide Chemical compound C([C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@H]([C@]3(C(=C4C[C@@H]5[C@@]6(C)CCC(=O)CC6=CC[C@H]5[C@@H]4CC3)C)O1)C)N2CCNC(=O)CCCCCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 WDHRPWOAMDJICD-FOAQWNCLSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 3
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 3
- PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N (2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide Chemical compound C1CN(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)C2=CC=CC=C21 PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- QSHGISMANBKLQL-OWJWWREXSA-N (2s)-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]-n-[(7s)-5-methyl-6-oxo-7h-benzo[d][1]benzazepin-7-yl]propanamide Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 QSHGISMANBKLQL-OWJWWREXSA-N 0.000 description 2
- XCGJIFAKUZNNOR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]propanoic acid Chemical compound C1CC(CCC(=O)O)CCC1(S(=O)(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC(F)=CC=C1F XCGJIFAKUZNNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N Avagacestat Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)N([C@H](CCC(F)(F)F)C(=O)N)CC(C(=C1)F)=CC=C1C=1N=CON=1 XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100025745 Cerberus Human genes 0.000 description 2
- 101710010675 Cerberus Proteins 0.000 description 2
- 101000923091 Danio rerio Aristaless-related homeobox protein Proteins 0.000 description 2
- 101100239628 Danio rerio myca gene Proteins 0.000 description 2
- 101100518002 Danio rerio nkx2.2a gene Proteins 0.000 description 2
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 2
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 2
- 102000010818 Hepatocyte Nuclear Factor 3-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010038661 Hepatocyte Nuclear Factor 3-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100022054 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108050004132 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 2
- 102100027886 Homeobox protein Nkx-2.2 Human genes 0.000 description 2
- 102100038146 Homeobox protein goosecoid Human genes 0.000 description 2
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001060261 Homo sapiens Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 2
- 101001032602 Homo sapiens Homeobox protein goosecoid Proteins 0.000 description 2
- 101001021527 Homo sapiens Huntingtin-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100460496 Homo sapiens NKX2-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000638044 Homo sapiens Neurogenic differentiation factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000613495 Homo sapiens Paired box protein Pax-4 Proteins 0.000 description 2
- 101001069749 Homo sapiens Prospero homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000819074 Homo sapiens Transcription factor GATA-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000819088 Homo sapiens Transcription factor GATA-6 Proteins 0.000 description 2
- 101000652324 Homo sapiens Transcription factor SOX-17 Proteins 0.000 description 2
- 101000642517 Homo sapiens Transcription factor SOX-6 Proteins 0.000 description 2
- 101000633054 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI2 Proteins 0.000 description 2
- 102100035957 Huntingtin-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024392 Insulin gene enhancer protein ISL-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- MURCDOXDAHPNRQ-ZJKZPDEISA-N L-685,458 Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MURCDOXDAHPNRQ-ZJKZPDEISA-N 0.000 description 2
- ULSSJYNJIZWPSB-CVRXJBIPSA-N LY-411575 Chemical compound C1([C@H](O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]2C(N(C)C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=O)=CC(F)=CC(F)=C1 ULSSJYNJIZWPSB-CVRXJBIPSA-N 0.000 description 2
- 102100032063 Neurogenic differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100040909 Paired box protein Pax-4 Human genes 0.000 description 2
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 2
- 102100033880 Prospero homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108700032475 Sex-Determining Region Y Proteins 0.000 description 2
- 102100022978 Sex-determining region Y protein Human genes 0.000 description 2
- 102100021380 Transcription factor GATA-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100021382 Transcription factor GATA-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100030243 Transcription factor SOX-17 Human genes 0.000 description 2
- 102100036694 Transcription factor SOX-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108700013515 Wnt3A Proteins 0.000 description 2
- 102000044880 Wnt3A Human genes 0.000 description 2
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 description 2
- 102100029570 Zinc finger protein SNAI2 Human genes 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical group FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010090448 insulin gene enhancer binding protein Isl-1 Proteins 0.000 description 2
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 2
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 2
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 2
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 2
- BQJRUJTZSGYBEZ-NQGQECDZSA-N pdbu Chemical compound C([C@@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(=O)CCC)C1(C)C BQJRUJTZSGYBEZ-NQGQECDZSA-N 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 2
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoroethene Chemical group FC=C(F)F MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical compound FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]-n-pyridin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IDDDVXIUIXWAGJ-DDSAHXNVSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102400001242 Betacellulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N CT 99021 Chemical compound CC1=CNC(C=2C(=NC(NCCNC=3N=CC(=CC=3)C#N)=NC=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 AQGNHMOJWBZFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202252 Cerberus Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038367 Gremlin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038353 Gremlin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022123 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000899388 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 101001032872 Homo sapiens Gremlin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886562 Homo sapiens Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001045758 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 101000971533 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100518189 Homo sapiens PDHX gene Proteins 0.000 description 1
- 101100519290 Homo sapiens PDX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000979205 Homo sapiens Transcription factor MafA Proteins 0.000 description 1
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101001032860 Mus musculus Gremlin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100460498 Mus musculus Nkx2-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101800001268 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 229920000491 Polyphenylsulfone Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101710106660 Shutoff alkaline exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 1
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084191 TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 239000004699 Ultra-high molecular weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 101000988661 Xenopus laevis Hepatocyte nuclear factor 1-alpha-A Proteins 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012598 cell culture matrix Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 238000007646 gravure printing Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 102000057239 human FGF7 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000001393 microlithography Methods 0.000 description 1
- 238000001053 micromoulding Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700011804 pancreatic and duodenal homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001020 plasma etching Methods 0.000 description 1
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 1
- 229920006210 poly(glycolide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920001849 poly(hydroxybutyrate-co-valerate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000218 poly(hydroxyvalerate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002990 reinforced plastic Substances 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013432 robust analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007650 screen-printing Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000010345 tape casting Methods 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000785 ultra high molecular weight polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/08—Methods for forming porous structures using a negative form which is filled and then removed by pyrolysis or dissolution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
- A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Botany (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
【課題】異物反応を緩和又は調整し得る環境を提供できる生体適合性メンブレン複合体を提供すること。
【解決手段】メンブレン複合体は緩和層と血管新生層とを含有する。in vivoの生体適合性メンブレン複合体に支持を提供し、そしてメンブレン複合体の歪みを防止するために、補強構成部分を任意に含むことができる。緩和層は植え込み型デバイス及び/又は細胞システムに結合されるか又は付着されてよい。生体適合性メンブレン複合体は、機能のために血管新生を必要とするものの宿主の免疫反応、例えば異物巨細胞の形成からの保護を必要とする植え込み型デバイス又は細胞システムのための表面層として使用することができる。生体適合性メンブレン複合体は植え込み型デバイス又は細胞システムの外側を部分的又は完全に覆うことができる。緩和層は植え込み型デバイス又は生物活性スキャフォールドと血管新生層との間に位置決めされる。
【選択図】図7
【解決手段】メンブレン複合体は緩和層と血管新生層とを含有する。in vivoの生体適合性メンブレン複合体に支持を提供し、そしてメンブレン複合体の歪みを防止するために、補強構成部分を任意に含むことができる。緩和層は植え込み型デバイス及び/又は細胞システムに結合されるか又は付着されてよい。生体適合性メンブレン複合体は、機能のために血管新生を必要とするものの宿主の免疫反応、例えば異物巨細胞の形成からの保護を必要とする植え込み型デバイス又は細胞システムのための表面層として使用することができる。生体適合性メンブレン複合体は植え込み型デバイス又は細胞システムの外側を部分的又は完全に覆うことができる。緩和層は植え込み型デバイス又は生物活性スキャフォールドと血管新生層との間に位置決めされる。
【選択図】図7
Description
本発明は大まかに言えば、植え込み型デバイス、及び具体的には生体適合性メンブレン複合体及びその使用に関する。
生物学的治療は、末梢動脈疾患、動脈瘤、心臓疾患、アルツハイマー病及びパーキンソン病、自閉症、失明、糖尿病、及び他の病理を治療するますます実行可能になりつつある方法である。
一般の生物学的治療に関しては、細胞、ウイルス、ウイルスベクター、細菌、タンパク質、抗体、及び他の生物活性部分を、患者の組織床内に生物活性部分を入れる外科的方法又は介入的方法によって、患者内に導入することができる。多くの場合、生物活性部分を先ずデバイス内に入れ、次いでこれを患者内へ挿入する。あるいは、デバイスを先ず患者内へ挿入し、後から生物活性部分を添加することもある。
外部デバイス(例えば細胞カプセル化デバイス、センサ、及び/又は体内の物理的パラメータ及び/又は被分析物を測定するためのモニター)を植え込むと、免疫反応が引き起こされる。免疫反応では異物巨細胞が形成され、植え込まれたデバイスを少なくとも部分的にカプセル化する。デバイスは、栄養素又は他の治療的に有用な物質が通過するのを許すがしかし細胞の通過を阻止する1つ又は2つ以上の生体適合性メンブレン又は他の生体適合性材料から形成することができる。細胞不透過性界面又はその近くに異物巨細胞が存在すると、この表面に近接して血管が形成されることは、不可能ではないにしても難しくなり、これにより、酸素、栄養素、被分析物、又は十分なデバイス機能のために必要となるデバイス界面にわたる他の信号化へのアクセスが制約される。
したがって、細胞不透過性界面の表面又は表面近くに十分な血管新生が発生し、これにより、植え込まれたカプセル化済み細胞が生き残り、治療的に有用な物質を分泌するのを可能するように、異物反応を緩和又は調整し得る環境において利用することができ、あるいはこのような環境を提供することができる材料であって、植え込まれたデバイスが、測定のために被分析物及び物理的パラメータへアクセスするのを許す材料が技術分野において依然として必要である。
1つの態様(「態様1」)によれば、生体適合性メンブレン複合体が、当該第1層が第1固形フィーチャ間隔を備えた第1固形フィーチャを有しており、前記第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である、第1層と、当該第2層が第2固形フィーチャ間隔を備えた第2固形フィーチャを有しており、前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、第2層と、を含む。
態様1に加えられる別の態様(「態様2」)によれば、前記第1層が、大部分が約3ミクロン~約20ミクロンの代表短軸を含む。
態様1又は態様2に加えられる別の態様(「態様3」)によれば、前記第2層が有効直径約9ミクロン超の第1孔サイズを有している。
態様1から3までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様4」)によれば、前記第1層の第1厚が約200ミクロン未満である。
態様1から4までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様5」)によれば、前記第1層が有効直径約1ミクロン~約9ミクロンの第2孔サイズを有している。
態様5に加えられる別の態様(「態様6」)によれば、前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方の層の固形フィーチャがフィブリルによって接続されており、前記フィブリルが変形可能である。
態様1から5までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様7」)によれば、前記第2層の第2厚が約30ミクロン~約200ミクロンである。
態様1から6までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様8」)によれば、前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレン、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)メンブレン、及び改質延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンから選択されたポリマーを含む。
態様1から8までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様9」)によれば、前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の員を含む。
態様1から9までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様10」)によれば、前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレンメンブレンである。
態様1から10までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様11」)によれば、前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である。
態様1から10までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様12」)によれば、補強構成部分を含む。
態様12に加えられる別の態様(「態様13」)によれば、前記補強構成部分が織布又は不織布である。
態様1から13までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様14」)によれば、前記第1層の固形フィーチャがさらに代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さを含み、そして前記代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つの大部分が約5ミクロン超である。
態様1から14までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様15」)では、当該第1層が、有効直径約1ミクロン~約9ミクロンの第1孔サイズと、約200ミクロン未満の第1厚と、第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である第1固形フィーチャとを有し、前記第1固形フィーチャの大部分が約3ミクロン~約20ミクロンの第1代表短軸を有する、第1層と、第2層と、を含む。
態様1から15までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様16」)によれば、前記第2層が、有効直径約9ミクロン超である孔サイズを有している。
態様1から16までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様17」)によれば、前記第2層が、第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である第2固形フィーチャを含む。
態様15から17までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様18」)によれば、前記第2層の第2厚が約30ミクロン~約200ミクロンである。
態様15から18までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様19」)によれば、前記第1層の第1固形フィーチャが第1代表長軸と第1固形フィーチャ深さとを含み、そして前記第1代表短軸、前記第1代表長軸、及び前記第1固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つが約5ミクロン超である。
態様15から19までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様20」)によれば、前記固形フィーチャがフィブリルによって接続されており、前記フィブリルが変形可能である。
態様15から20までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様21」)によれば、前記第2層が第2固形フィーチャを含み、そして前記第2固形フィーチャの大部分が、約40ミクロン未満の第2代表短軸を有している。
態様15から21までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様22」)によれば、前記第2層が第2代表長軸と第2固形フィーチャ深さとを含み、そして前記第2代表短軸、前記第2代表長軸、及び前記第2固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つの大部分が約5ミクロン超である。
態様15から22までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様23」)によれば、前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレン、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)メンブレン、及び改質延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンから選択されたポリマーである。
態様15から23までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様24」)によれば、前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である。
態様15から24までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様25」)によれば、前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、ポリマー、フルオロポリマーメンブレン、非フルオロポリマーメンブレン、織布、不織布、繊維又は糸の製織又は不織収集体、繊維性マトリックス、及びこれらの組み合わせを含む。
態様15から25までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様26」)によれば、前記第1層の第1固形フィーチャが、熱可塑性ポリマー、ポリウレタン、シリコーン、ゴム、エポキシ、及びこれらの組み合わせから選択された員を含む。
態様15から26までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様27」)によれば、補強構成部分を含む。
態様27に加えられる別の態様(「態様28」)によれば、前記補強構成部分が織布又は不織布である。
態様15から28までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様29」)によれば、前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、そして前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の員を含む。
態様15から29までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様30」)によれば、前記生体適合性メンブレン複合体が親水性被膜を上に含む。
態様15から30までのいずれか1つに加えられる別の態様(「態様31」)によれば、前記第1層が結合可能な固形フィーチャを含み、前記結合可能な固形フィーチャが植え込み型デバイス又は植え込み型細胞システムに結合されている。
態様31に加えられる別の態様(「態様32」)によれば、前記植え込み型デバイスがスキャフォルドである。
態様32に加えられる別の態様(「態様33」)によれば、前記スキャフォールドが細胞培養マトリックスである。
態様32に加えられる別の態様(「態様34」)によれば、前記スキャフォールドが外植片である。
態様31に加えられる別の態様(「態様35」)によれば、前記第1固形フィーチャが前記細胞システムに少なくとも部分的に結合されている。
態様35に加えられる別の態様(「態様36」)によれば、前記細胞システムが細胞容器である。
態様31に加えられる別の態様(「態様37」)によれば、前記植え込み型デバイスがセンサである。
態様31に加えられる別の態様(「態様38」)によれば、前記細胞システムが生物活性スキャフォールドである
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様39」)によれば、哺乳類の血糖値を低下させる方法が、前の請求項のいずれかに記載の生体適合性メンブレン複合体を含む細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイス内にカプセル化された細胞がPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞の集団を含み、そして前記膵臓内胚葉細胞が成長してインスリン分泌細胞になり、これにより血糖値を低下させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様40」)によれば、前記PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞をさらに含む細胞の混合物を含み、前記内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞がクロモグラニンA(CHGA)を発現させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様41」)によれば、請求項1に記載の細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイス内にカプセル化された細胞がPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞の集団を含み、そして前記膵臓内胚葉細胞が成長してインスリン分泌細胞になり、これにより血糖値を低下させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様42」)によれば、前記PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞をさらに含む細胞の混合物を含み、前記内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞がクロモグラニンA(CHGA)を発現させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様43」)によれば、哺乳類の血糖値を低下させる方法が細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイスが、少なくとも1つのセンサと生体適合性メンブレン複合体とを含み、前記生体適合性メンブレン複合体が前記センサを少なくとも部分的に覆い、前記生体適合性メンブレン複合体が、当該第1層が第1固形フィーチャ間隔を備えた第1固形フィーチャを有しており、前記第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である、第1層と、当該第2層が第2固形フィーチャ間隔を備えた第2固形フィーチャを有しており、前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、第2層と、を含み、前記第1層が前記センサと前記第2層との間に位置決めされており、前記結合型フィーチャの少なくとも一部が前記第1層に密接に結合されており、さらに前記細胞カプセル化デバイスが、PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞を含む細胞集団を含み、そして前記膵臓内胚葉細胞が成長してインスリン分泌細胞になり、これにより血糖値を低下させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様44」)によれば、前記PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞をさらに含む細胞の混合物を含み、前記内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞がクロモグラニンA(CHGA)を発現させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様45」)によれば、哺乳類の血糖値を低下させる方法が、少なくとも1つのセンサ及び生体適合性メンブレン複合体を移植することを含み、前記生体適合性メンブレン複合体が前記センサを少なくとも部分的に覆い、前記生体適合性メンブレン複合体が、当該第1層が第1固形フィーチャ間隔を備えた第1固形フィーチャを有しており、前記第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である、第1層と、当該第2層が第2固形フィーチャ間隔を備えた第2固形フィーチャを有しており、前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、第2層と、を含み、前記第1層が前記センサと前記第2層との間に位置決めされており、前記結合型フィーチャの少なくとも一部が前記第1層に密接に結合されており、さらに前記生体適合性メンブレン複合体が、PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞を含む細胞集団を含み、そして前記膵臓内胚葉細胞が成長してインスリン分泌細胞になり、これにより血糖値を低下させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様46」)によれば、前記PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞をさらに含む細胞の混合物を含み、前記内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞がクロモグラニンA(CHGA)を発現させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様47」)によれば、カプセル化されたin vitro PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、PDX-1/NKX6.1を同時発現させる膵臓プロジェニター集団を少なくとも含む細胞亜集団の混合物を含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様48」)によれば、カプセル化されたin vitro PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、PDX-1/NKX6.1を同時発現させる膵臓プロジェニター集団と、PDX-1/NKX6.1及びCHGAを発現させる膵臓内分泌及び/又は内分泌プリカーサー集団とを少なくとも含む細胞亜集団の混合物を含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様49」)によれば、前記集団の少なくとも30%が、PDX-1/NKX6.1を同時発現させる膵臓プロジェニター集団を含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様50」)によれば、前記集団の少なくとも40%が、PDX-1/NKX6.1を同時発現させる膵臓プロジェニター集団を含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様51」)によれば、前記集団の少なくとも50%が、PDX-1/NKX6.1を同時発現させる膵臓プロジェニター集団を含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様52」)によれば、前記集団の少なくとも20%が、PDX-1/NKX6.1/CHGAを発現させる内分泌及び/又は内分泌プリカーサー集団である。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様53」)によれば、前記集団の少なくとも30%が、PDX-1/NKX6.1/CHGAを発現させる内分泌及び/又は内分泌プリカーサー集団である。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様54」)によれば、前記集団の少なくとも40%が、PDX-1/NKX6.1/CHGAを発現させる内分泌及び/又は内分泌プリカーサー集団である。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様55」)によれば、前記膵臓プロジェニター細胞及び/又は内分泌又は内分泌プリカーサー細胞が、成長してin vivoのインスリン分泌細胞になることができる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様56」)によれば、インスリンをin vivoで生成する方法が、細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイスが、前の請求項のいずれかに記載の生体適合性メンブレン複合体と、成長してインスリン分泌細胞になるPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団とを含み、前記インスリン分泌細胞がグルコース刺激に反応してインスリンを分泌する。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様57」)によれば、前記PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が、内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞をさらに含む細胞の混合物を含み、前記内分泌及び/又は内分泌プリカーサー細胞がクロモグラニンA(CHGA)を発現させる。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様58」)によれば、前記集団の少なくとも約30%が、PDX-1/NKX6.1/CHGAを発現させる内分泌及び/又は内分泌プリカーサー集団である。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様59」)によれば、in vitroヒトPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞培養物が、PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞と、少なくとも形質転換増殖因子ベータ(TGF-ベータ)受容体キナーゼ阻害物質との混合物を含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様60」)によれば、骨形成タンパク質(BMP)阻害物質をさらに含む。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様61」)によれば、前記TGF-ベータ受容体キナーゼ阻害物質が、TGF-ベータ受容体1型キナーゼ阻害物質である。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様62」)によれば、前記TGF-ベータ受容体キナーゼ阻害物質がALK5iである。
先行の態様のいずれかに加えられる別の態様(「態様63」)によれば、前記BMP阻害物質がノギンである。
添付の図面は、開示内容をさらに理解するために含まれ、本明細書の一部に組み込まれ、そして本明細書の一部を構成し、実施態様を例示し、そして記述と一緒に開示内容の原理を説明するのに役立つ。
所期機能を発揮するように構成されたあらゆる数の方法及び装置によって、本開示の種々の態様を実現し得ることは当業者には容易に明らかになる。また念のために述べるならば、本明細書中で言及される添付の図面は必ずしも原寸に比例してはおらず、本開示の種々の態様を例示するために誇張されることがあり、またこれに関して図面は限定的なものとして解釈されるべきではない。方向的な言及、例えばとりわけ「上(up)」、「下(down)」、「上(top)」、「左(left)」、「右(right)」、「前(front)」、及び「後ろ(back)」は、当該構成部分及び方向が言及されている図面において示され記された配向を意味するものとする。言うまでもなく、「生体適合性メンブレン複合体」及び「メンブレン複合体」という用語は本明細書中では互いに置き換え可能に使用される。なお、本明細書中に記載されたすべての範囲は本質的に例示的なものであり、その間のありとあらゆる値を含む。加えて、本明細書中に挙げられたすべての参考文献はこれらの全体を参照することにより援用される。
本開示は、異物反応を緩和又は調節し得る環境を提供することができる生体適合性メンブレン複合体に関する。生体適合性メンブレン複合体は第1層と第2層とを含有している。各層は互いに区別可能であり、植え込み型デバイス又は生物活性存在物(例えば生物活性スキャフォールド)の細胞不透過性層上の異物巨細胞の形成を緩和するのを助ける独自の機能のために役立つ。ある特定の実施態様では、第1層は緩和層として機能し、第2層は血管新生層として機能する。本明細書中では便宜上、「第1層」という用語は「緩和層」と互いに置き換え可能に使用され、「第2層」という用語は「血管新生層」と互いに置き換え可能に使用される。緩和層は植え込み型デバイス又は生物活性存在物と血管新生層との間に位置決めされている。少なくとも1つの実施態様では、緩和層は、緩和層を形成するメンブレン内に固有に存在する固形フィーチャ(例えばノード)を含む。生体適合性メンブレン複合体のいずれかの側(すなわち外側)、又は生体適合性メンブレン複合体内部(すなわち内側)に補強構成部分を任意に位置決めすることにより、生体適合性メンブレン複合体に支持を提供し、そして生体適合性メンブレン複合体の歪みを防止することができる。緩和層は植え込み型デバイス及び/又は生物活性存在物に結合(例えば点結合又は溶着)されるようになっていてよい。いくつかの実施態様では、緩和層と血管新生層とを互いに密接に結合又は接続することにより、開放/開放構造を有する複合層を形成することができる。本明細書に使用される「密接な結合」及び「密接に結合された」という用語は、表面上の任意の点で容易には分離又は取り外しできない生体適合性複合体の層、又は生体適合性複合体内部の固形フィーチャを意味する。言うまでもなく、本明細書中に使用される「約」という用語は、指定された測定単位の±10%を意味する。
少なくとも1つの実施態様では、緩和層と血管新生層とを、1種又は2種以上の生体適合性接着剤によって互いに結合することにより、生体適合性メンブレン複合体を形成する。接着剤は、緩和層、及び血管新生層のうちの一方又は両方の層の表面に、層間の不連続又は密接な結合を形成するように被着することができる。本明細書中に使用される「不連続な結合」又は「不連続に結合された」という表現は、定義された領域の連続的な周辺を巡る点及び/又は線の意図的なパターンを成す結合又は結合部を含むものとする。好適な生体適合性接着剤の一例としては、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリカーボネートウレタン、TFE及びPAVEから成る熱可塑性フルオロポリマー、EFEP(エチレンフッ素化エチレンプロピレン)、PEBAX(ポリエーテルアミド)、PVDF(ポリフッ化ビニリデン)、Carbosil(登録商標)(abシリコーンポリカーボネートウレタン)、Elasthane(登録商標)(ポリエーテルウレタン)、PurSil(登録商標)(シリコーンポリエーテルウレタン)、ポリエチレン、高密度ポリエチレン(HDPE)、エチレンクロロテトラフルオロエチレン(ECTFE)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート(PET)、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施態様では、本明細書中に記載された生体適合性メンブレン複合体は、体内で生成される分子(例えばグルコース又は他の生物活性分子)又は体外で生成される分子(例えば摂取食物からの分子)を検出するために使用される植え込み型センサのための生体界面として利用することができる。別の実施態様では、生体適合性メンブレン複合体は、体内の分子、信号、又は活動を提供又は要求する植え込み型デバイス、例えばペースメーカーのための生体適合性カバーとして使用することにより、これらの機能を導き出すことができる。植え込み型デバイスを使用することにより、身体の物理的パラメータ、例えば血圧を測定することができる。本明細書中では、「植え込み型デバイス」という用語はあらゆる植え込み型センサ又は植え込み型デバイスを包含するように使用される。他の実施態様では、生体適合性メンブレン複合体は、機能のために血管新生を必要とするものの宿主の免疫反応、例えば異物巨細胞の形成からの保護を必要とする植え込み型デバイスのための表面層として、又は包囲カバーとして使用することができる。植え込み型デバイスはその上に第3層(すなわち細胞不透過性層)を含有してよい。細胞不透過性層は微細孔質の免疫隔離バリアとして役立ち、血管内方成長を受け付けず、宿主からの細胞接触を防止する。別の実施態様では、生体適合性メンブレン複合体は組織、細胞スキャフォールド、又は細胞カプセル化デバイスとの関連において使用されてよい。いくつかの例としては、外植片、二次元(2D)及び三次元(3D)細胞培養システム又は細胞容器が挙げられる。「細胞システム」という総称は本明細書中では、生体適合性メンブレン複合体との関連において使用し得る任意の生物学的存在物を記述するために利用される。
生体適合性メンブレン複合体の機能から恩恵を受けることができる植え込み型デバイスのエレメントの一例としては、スイッチ、センサ、ボロメータ、バイオセンサ、化学センサ、慣性センサ、音響センサ、マイクロフォン、マイクロスピーカ、圧力センサ、共振器、超音波共振器、温度センサ、振動センサ、マイクロエンジン、アクチュエータ、熱アクチュエータ、バイモルフ及びユニモルフアクチュエータ(例えば圧電及び熱)、電気回転マイクロマシン、マイクロギア、マイクロポンプ、マイクロトランスミッタ、マイクロエンジン、光学マイクロ電気機械システム(MEMS)、マイクロミラー、光学スイッチ、及び生体マイクロ電気機械システム(MEMS)が挙げられる。
生体適合性メンブレン複合体と植え込み型デバイスとの界面は緩和層である。緩和層は、緩和層内への血管組織の成長を許すのに十分に多孔質である。このようにいくつかの事例では、緩和層は初期血管新生層として作用する。緩和層は、植え込み型デバイスの表面上又は表面近くに、隣接する異物巨細胞層が形成されるのを最小化又は防止するのに好適な環境を形成する一方、血管が植え込み型デバイスの表面にアクセスするのを可能にする。本明細書では、血管内方成長を許すのに十分に大きい開口を有する層を「開放」層と呼ぶことがある。植え込み型デバイスのための酸素及び栄養素の源である血管は、信号が容易に検出され伝達されるように、植え込み型デバイスから距離をおいて形成されることが必要である。信号の非制限的な例は、グルコース、酸素、増殖因子、又は検知又は監視を必要とする任意の被分析物を含む。
緩和層は少なくとも部分的に、固形フィーチャ間隔を有する複数の固形フィーチャを含むことにより特徴付けられる。本明細書中に使用される「固形フィーチャ(solid features)」は、緩和層内部の三次元成分であって、環境力、例えば細胞運動(例えば細胞移動及び内方成長、宿主血管新生/内皮血管形成)に晒されたときに概ね運動不能且つ耐変形性である三次元成分であると定義することができる。緩和層内の固形フィーチャは、熱可塑性ポリマー、ポリウレタン、シリコーン、ゴム、エポキシ、及びこれらの組み合わせから形成されていてよい。
緩和層がノード・フィブリルマイクロ構造(例えばフィブリル化ポリマーから形成される)を有する実施態様では、ノードは固形フィーチャであり、フィブリルは固形フィーチャではない。実際に、いくつかの実施態様では、フィブリルは、緩和層内にノードだけを残して取り除くことができる。緩和層内部のノードが固形フィーチャである実施態様では、これらのノードは、デバイス又はセンサ界面に密接に結合されており、本明細書中ではこれを「結合型固形フィーチャ」と呼ぶ。「非結合型固形フィーチャ」は、デバイス又はセンサ界面に結合(密接に結合又はその他の形で結合)されていない、緩和層内部の固形フィーチャである。1実施態様では、緩和層はノード・フィブリルマイクロ構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンから形成されている。
植え込み型デバイス又は細胞システムに隣接する固形フィーチャの固形フィーチャ間隔の大部分は、約50ミクロン未満、約40ミクロン未満、約30ミクロン未満、約20ミクロン未満、又は約10ミクロン未満である。本明細書中に使用される「大部分」という用語は、測定されるパラメータの測定値の半分を上回る量(すなわち50%超)を表すものとする。いくつかの実施態様では、固形フィーチャ間隔の大部分は、約5ミクロン~約45ミクロン、約10ミクロン~約40ミクロン、約10ミクロン~約35ミクロン、又は約15ミクロン~約35ミクロンであってよい。「固形フィーチャ間隔」という表現は、本明細書中では、2つの隣接する固形フィーチャ間の直線距離と定義される。本開示において、固形フィーチャは、これらのセントロイドが三角形の角を表し、この三角形の外接円が空の内部を有する場合に隣接すると考えられる。図1Aに絵によって示されているように、指定の固形フィーチャ(P)を隣接固形フィーチャ(N)に接続することにより、三角形100が形成されている。三角形において外接円110は固形フィーチャを内部に含有しない。固形フィーチャ(X)は、隣接固形フィーチャではない固形フィーチャを指定している。このように、図1Aに示された事例では、固形フィーチャ間隔130は、指定された固形フィーチャ(P),(N)間の直線距離である。対照的に、三角形160から描かれた図1Bに示された外接円150は、固形フィーチャ(N)を含有しており、そしてこのようなものとして、緩和層(又は血管新生層)内の固形フィーチャ間隔を判断するために利用することはできない。図2は、延伸ポリテトラフルオロエチレンメンブレンから形成された緩和層内の固形フィーチャ210(白い形状)間の測定距離、例えば白い線200を示す走査電子顕微鏡写真である。
固形フィーチャはまた代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さを含む。固形フィーチャの代表短軸は本明細書中では、固形フィーチャにフィットされた楕円形の短軸の長さと定義される。この楕円形は固形フィーチャと同じ面積、配向、及びセントロイドを有する。固形フィーチャの代表長軸は本明細書中では、固形フィーチャにフィットされた楕円の長軸の長さと定義される。この楕円は固形フィーチャと同じ面積、配向、及びセントロイドを有する。長軸は、長さが短軸よりも大きいか又はこれと等しい。固形フィーチャ310をフィットさせるための楕円320の短軸及び長軸は図3Aに絵によって示されている。固形フィーチャ310の代表短軸は矢印300によって示され、固形フィーチャ310の代表長軸は矢印330によって示されている。固形フィーチャの大部分は、約3ミクロン~約20ミクロン、約3ミクロン~約15ミクロン、又は約3ミクロン~約10ミクロンのサイズの短軸を有している。固形フィーチャ深さは、層(例えば緩和層又は血管新生層)の表面に対して垂直な軸における固形フィーチャの投影長さである。固形フィーチャ310の固形フィーチャ深さは図3Bに絵によって示されている。固形フィーチャ310の深さは線340によって示されている。少なくとも1つの実施態様では、固形フィーチャ深さは緩和層の厚さと等しいか又はこれよりも小さい。少なくとも1つの実施態様では、層内の代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つの大部分が5ミクロン超である。
固形フィーチャがフィブリル又は繊維によって相互接続されている実施態様では、固形フィーチャを相互接続する境界は孔を形成する。これらの孔は、細胞内方成長及び血管新生を許し、且つ酸素及び栄養素の質量輸送に対する抵抗を形成しないほどに十分に開いている。孔有効直径は定量的画像解析(QIA)によって測定され、走査電子顕微鏡(SEM)画像上で実施される。孔の「有効直径」という用語は、表面孔の測定面積と等しい面積を有する円の直径と定義される。この関係は以下の等式によって定義される。
図4を参照すると、有効直径は円400の直径であり、表面孔は符号420によって示されている。表面の総孔面積は、その表面のすべての孔の面積の和である。層の孔サイズは、総孔面積のおよそ半分が孔サイズよりも小さな直径を有する孔から成り、且つ総孔面積の半分が孔サイズよりも大きいか又はこれに等しい直径を有する孔から成る、そのポイントを定義する孔の有効直径である。図5は孔サイズ500(白色)、より小さなサイズの孔510(薄灰色)、及びより大きなサイズの孔520(濃灰色)を示している。画像のエッジと交差する孔530は解析から除外され、黒色で示されている。
緩和層の孔サイズは、走査電子顕微鏡写真(SEM)画像上で実施される定量的画像解析(QIA)によって測定して、有効直径で約1ミクロン~約9ミクロン、有効直径約3ミクロン~有効直径約9ミクロン、又は有効直径約4ミクロン~約9ミクロンであってよい。緩和層の厚さは約200ミクロン未満、約290ミクロン未満、約280ミクロン未満、約270ミクロン未満、約260ミクロン未満、約200ミクロン未満、約190ミクロン未満、約180ミクロン未満、約170ミクロン未満、約160ミクロン未満、約150ミクロン未満、約140ミクロン未満、約130ミクロン未満、約120ミクロン未満、約110ミクロン未満、約100ミクロン未満、約90ミクロン未満、約80ミクロン未満、約70ミクロン未満、又は約60ミクロン未満、約50ミクロン未満、約40ミクロン未満、約30ミクロン未満、約20ミクロン未満、又は約10ミクロン未満である。緩和層の厚さは、約60ミクロン~約200ミクロン、約60ミクロン~約170ミクロン、約60~約150ミクロン、約60ミクロン~約125ミクロン、約60ミクロン~約100ミクロン、約3ミクロン~約60ミクロン、約10ミクロン~約50ミクロン、約10ミクロン~約40ミクロン、又は約15ミクロン~約35ミクロンであってよい。いくつかの実施態様では、緩和層のポロシティは約60%超である。他の実施態様では、緩和層のポロシティは約70%超、約80%超、約90%超、又は約95%超である。いくつかの実施態様では、ポロシティは約98%、又は約99%であってよい。緩和層のポロシティは、約60%~約98%、約70%~約98%、又は約80%~約98%であってよい。
植え込み型デバイスを固着し、そして生体適合性メンブレン複合体を通してデバイスの表面まで血管組織を内方成長させることは、第2層(すなわち血管新生層)によってさらに促進される。血管新生層は「開放」層である。この開放層は宿主からの付加的な血管貫通を許し、そしてまた宿主の組織内部に生体適合性メンブレン複合体を迅速に固着させ取り付けるのを許す。加えて、血管新生層は、例えば植え込み型デバイス又は細胞システムへの十分な量の付加的な新血管の成長物を受容するための多孔質マトリックスを提供する。血管新生層が緩和層と同じ基準を満たさない実施態様では、緩和層と血管新生層とは別個の、互いに区別可能な層として考えられる。血管新生層は、宿主への一体化及び取り付けを可能にするための固形フィーチャがあるように構成されている。これらの固形フィーチャは、緩和層の固形フィーチャと比較して、固形フィーチャ間の間隔及び孔サイズが増大しており、これにより、層内への組織のより迅速な内方成長を促進する。
いくつかの実施態様では、血管新生層内の固形フィーチャの固形フィーチャ間隔の大部分は、約50ミクロン超、約60ミクロン超、約70ミクロン超、又は約80ミクロン超である。血管新生層内の固形フィーチャの大部分の固形フィーチャ間隔は、約50ミクロン~約90ミクロン、約60ミクロン~約90ミクロン、又は約70ミクロン~約90ミクロンである。血管新生層の孔サイズ及び全厚は、栄養素及び酸素を細胞に提供するのに必要な付加的な血管量を有するための空間を提供するのに十分なものである。血管新生層の孔サイズは、SEM画像上で実施される定量的画像解析(QIA)によって測定して、有効直径で約9ミクロン超、有効直径で約25ミクロン超、有効直径で約50ミクロン超、有効直径で約75ミクロン超、有効直径で約100ミクロン超、有効直径で約125ミクロン超、有効直径で約150ミクロン超、有効直径で約175ミクロン超、又は有効直径で約200ミクロン超であってよい。いくつかの実施態様では、血管新生層の孔サイズは、SEM画像上で実施される定量的画像解析(QIA)によって測定して、有効直径約9ミクロン~有効直径約200ミクロン、有効直径約9ミクロン~有効直径約50ミクロン、有効直径約15ミクロン~有効直径約50ミクロン、有効直径約25ミクロン~有効直径約50ミクロン、有効直径約50ミクロン~有効直径約200ミクロン、有効直径約75ミクロン~有効直径約175ミクロンであってよい。
加えて、血管新生層の厚さは、約30ミクロン超、約50ミクロン超、約75ミクロン超、約100ミクロン超、約125ミクロン超、約150ミクロン超、又は約200ミクロン超であってよい。加えて、血管新生層の厚さは、約30ミクロン~約300ミクロン、約30ミクロン~約200ミクロン、約30ミクロン~約100ミクロン、約100ミクロン~約200ミクロン、又は約100ミクロン~約150ミクロンであってよい。加えて、血管新生層内の固形フィーチャの大部分の代表短軸は、約40ミクロン未満、約30ミクロン未満、約20ミクロン未満、約10ミクロン未満、約5ミクロン未満、又は約3ミクロン未満である。いくつかの実施態様では、代表短軸は、約3ミクロン~約40ミクロン、約3ミクロン~約30ミクロン、約3ミクロン~約20ミクロン、約3ミクロン~約10ミクロン、又は約20ミクロン~約40ミクロンであってよい。血管新生層内の固形フィーチャ、例えば不織布の連続繊維はまた、短軸よりも長さが大きい長軸を有しており、長さにおいて事実上制限されなくてよい。血管新生層内の固形フィーチャは、血管新生層の全厚よりも小さいか又は全厚に等しい深さを有している。
in vivoの歪みを最小化するために、生体適合性メンブレン複合体に機械的な支持を提供するように、任意の補強構成部分を含むことができる。このような付加的な任意の補強構成部分は生体適合性メンブレン複合体に、生体適合性メンブレン複合体自体よりも大きな剛性を提供する。このような任意の補強構成部分は事実上連続していてもよく、あるいは生体適合性メンブレン複合体上の不連続領域内に存在してもよく、例えば生体適合性メンブレン複合体の表面全体にわたってパターン化されてよく、あるいは特定の位置、例えば生体適合性メンブレン複合体の周辺を巡って配置されてもよい。メンブレン複合体の表面に適した非限定的なパターンはドット、直線、角度付き線、曲線、点線、格子などを含む。補強構成部分を形成するパターンは単独又は組み合わせで使用することができる。加えて、補強構成部分は事実上一時的なもの(例えば生体吸収性材料から形成される)であってよく、又は事実上永久的なもの(例えばポリエチレンテレフタレート(PET)メッシュ又はニチノール)であってもよい。構成部分の剛性の最終的な判断は、単一の補強構成部分の剛性にだけ依存するのではなく、最終デバイス形態における補強構成部分の位置及び拘束状態にも依存する。
少なくとも1つの実施態様では、補強構成部分を血管新生層の外面上に設けることにより、生体適合性メンブレン複合体を環境力に対して強化することができる。このような配向において、補強構成部分は、血管内方成長を許すのに十分な孔サイズを有しており、したがって「開放」層と考えられる。補強構成部分として有用な材料は、生体適合性メンブレン複合体よりも著しく高い剛性を有する材料を含む。このような材料の一例としては、開放メッシュ生体材料布地、織布、不織布(例えば繊維又は糸の収集体)、及び繊維性マトリックスが単独又は組み合わせで挙げられる。
いくつかの実施態様では、緩和層と血管新生層とを1種又は2種以上の生体適合性接着剤によって互いに結合することにより、生体適合性メンブレン複合体を形成する。接着剤は、緩和層及び血管新生層のうちの一方又は両方の層の表面に、不連続又は密接な結合を形成するように被着することができる。好適な生体適合性接着剤の非限定的な一例としては、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ポリカーボネートウレタン、TFE及びPAVEから成る熱可塑性フルオロポリマー、EFEP(エチレンフッ素化エチレンプロピレン)、PEBAX(ポリエーテルアミド)、PVDF(ポリフッ化ビニリデン)、CarbOsil(登録商標)(abシリコーンポリカーボネートウレタン)、Elasthane(登録商標)(ポリエーテルウレタン)、PurSil(登録商標)(シリコーンポリエーテルウレタン)、ポリエチレン、高密度ポリエチレン(HDPE)、エチレンクロロテトラフルオロエチレン(ECTFE)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート(PET)、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施態様では、緩和層及び血管新生層のうちの少なくとも一方は、ポリマーメンブレン、又は繊維又は糸の製織又は不織収集体、又は繊維性マトリックスから単独又は組み合わせで形成されてよい。使用し得るポリマーの非限定的な一例としては、アルギネート、セルロースアセテート、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、パンビニル(panvinyl)ポリマー、例えばポリビニルアルコール、キトサン、ポリアクリレート、例えばポリヒドロキシエチルメタクリレート、アガロース、加水分解ポリアクリロニトリル、ポリアクリロニトリルコポリマー、ポリビニルアクリレート、例えばポリエチレン-コ-アクリル酸、ポリアルキレン、例えばポリプロピレン、ポリエチレン、ポリフッ化ビニリデン、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ペルフルオロアルコキシアルカン(PFA)、ポリエステルスルホン(PES)、ポリウレタン、ポリエステル、及びこれらのコポリマー及び組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様では、血管新生層はスパンボンド不織布ポリエステル、又は延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンであってよい。
いくつかの実施態様では、緩和層、血管新生層、又は補強構成部分のうちの少なくとも1つが、不織布から形成されている。多くのタイプの不織布があり、そのそれぞれは織りの緻密さ及びシートの厚さを変化させることができる。フィラメント断面は三葉状であってよい。不織布は、製織又は編成以外のプロセスによって製造される接着布地、成形布地、又はエンジニアード布地であってよい。いくつかの実施態様では、不織布は、主として又は全体的に繊維、例えばウェブ、シート、又はバットに集成されたステープルファイバーから成る、通常はフラットシート形態を成す多孔質のテキスタイル様材料である。不織布の構造は、典型的にはランダムに配列された、例えばステープルファイバーの配列に基づいている。加えて、テキスタイル業界において知られている種々の技術によって、不織布を形成することができる。種々の方法は、カーデッド、ウェットレイド、メルトブローン、スパンボンデッド、又はエアレイド不織布材料を形成することができる。方法及び基材が例えばColter他の米国特許出願公開第2010/0151575号明細書に記載されている。1つの実施態様では、不織布はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)である。別の実施態様では、不織布はスパンボンドポリエステルである。不織布の密度は処理条件に応じて変化してよい。1つの実施態様では、不織布は、坪量が約10~約20g/m2、公称厚が約75~約150ミクロン、そして繊維直径が約20ミクロン~約40ミクロンのスパンボンドポリエステルである。フィラメント断面は三葉状である。いくつかの実施態様では、不織布は生体吸収性である。
いくつかの実施態様では、緩和層、及び/又は血管新生層のポリマーメンブレンを形成するポリマーはフィブリル化可能ポリマーである。本明細書中で定義されるフィブリル化可能とは、ポリマーメンブレンにフィブリルを導入する能力、一例としては固形フィーチャ部分をフィブリルへ変換させる能力を意味する。例えば、フィルビルは固形フィーチャ間のギャップを跨ぐ固形エレメントである。フィブリルは概ね、環境力への暴露時の耐変形性を有しておらず、したがって変形可能である。緩和層及び/又は血管新生層内の変形可能なフィルビルの大部分の直径は、約2ミクロン未満、約1ミクロン未満、約0.75ミクロン未満、約0.50ミクロン未満、又は約0.25ミクロン未満であってよい。いくつかの実施態様では、フィブリルの直径は、約0.25ミクロン~約2ミクロン、約0.5ミクロン~約2ミクロン、又は約0.75ミクロン~約2ミクロンであってよい。
いくつかの実施態様では、緩和層及び血管新生層のうちの一方又は両方の層の固形フィーチャは、マイクロリソグラフィ、マイクロモールディング、機械加工、選択的堆積、又はポリマー(例えば熱可塑性物質)を緩和層又は血管新生層上に印刷(又はレイダウン)することによって固形フィーチャの少なくとも一部を形成することにより、形成することができる。任意のコンベンショナルな印刷技術、例えば転写被覆、スクリーン印刷、グラビア印刷、インクジェット印刷、パターン化吸収(patterned imbibing)、及びナイフ塗布を利用して、熱可塑性ポリマーを緩和層及び/又は血管新生層上に置くことができる。任意には、パターンをライナー上に印刷し、そして緩和層、血管新生層、又は植え込み型デバイスに被着することができる。
固形フィーチャを形成するために使用される材料の一例としては、熱可塑性物質、ポリウレタン、ポリプロピレン、シリコーン、ゴム、エポキシ、ポリエチレン、ポリエーテルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニルスルホン、ポリスルホン、シリコーンポリカーボネートウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネートウレタン、シリコーンポリエーテルウレタン、ポリエステル、ポリエステルテレフタレート、溶融処理可能なフルオロポリマー、例えばフッ素化エチレンプロピレン(FEP)、テトラフルオロエチレン-(ペルフルオロアルキル)ビニルエーテル(PFA)、エチレンとテトラフルオロエチレン(ETFE)との交互コポリマー、テトラフルオロエチレン(TFE)とヘキサフルオロプロピレン(HFP)とフッ化ビニリデン(THV)とのターポリマー、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、及びこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様では、パターンフィーチャを形成するためにポリテトラフルオロエチレンを使用することができる。さらなる実施態様では、固形フィーチャを別々に形成し、血管新生層又は植え込み型デバイス(図示せず)の表面に付着させることができる。
緩和層、及び血管新生層、及び任意の細胞不透過性層のうちの1つ又は2つ以上の層を形成するために使用することができるフィブリル化可能ポリマーの一例としては、テトラフルオロエチレン(TFE)ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸PTFE(ePTFE)、改質PTFE、TFEコポリマー、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、Sbrigliaの米国特許出願公開第2016/0032069号明細書に教示されたポリ(p-キシリレン)(ePPX)、Sbrigliaの米国特許第9,926,416号明細書に教示された多孔質超高分子量ポリエチレン(eUHMWPE)、Sbrigliaの米国特許第9,932,429号明細書に教示された多孔質エチレンテトラフルオロエチレン(eETFE)、及びSbrigliaの米国特許第9,441,088号明細書に教示された多孔質フッ化ビニリデン-コ-テトラフルオロエチレン又はトリフルオロエチレン[VDF-コ-(TFE又はTrFE)]ポリマーが挙げられる。
いくつかの実施態様では、フィブリル化可能ポリマーは、フルオロポリマーメンブレン、例えば延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンである。延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)(及び他のフィブリル化ポリマー)はノード・フィブリルマイクロ構造を有している。ノード・フィブリルマイクロ構造では、ノードはフィブリルによって相互接続され、孔はメンブレン全体にわたってノード及びフィブリルの間に位置する空間である。本明細書中に使用される「ノード」という用語は、ほとんどがポリマー材料から成る固形フィーチャを意味するものとする。変形可能なフィブリルが存在する場合には、これらのノードは複数のフィブリルの接合部に位置する。いくつかの実施態様では、フィルビルはメンブレンから、例えばプラズマエッチングによって除去することができる。少なくとも1つの実施態様では、延伸ポリテトラフルオロエチレンメンブレンが緩和層、及び血管新生層、及び任意の細胞不透過性層のうちの1つ又は2つ以上の層に使用される。延伸ポリテトラフルオロエチレンメンブレン、例えばGoreの米国特許第3,953,566号明細書、Bacino他の米国特許第7,306,729号明細書、Bacinoの米国特許第5,476,589号明細書、Bacino の国際公開第94/13469号パンフレット、Branca他の米国特許第5,814,405号明細書、又はBranca他の米国特許第5,183,545号明細書に記載された方法に基づき調製された延伸ポリテトラフルオロエチレンメンブレンがここでは使用されてよい。
いくつかの実施態様では、緩和層、及び血管新生層のうちの1つ又は2つ以上の層が、フルオロポリマーメンブレン、一例としては延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレン、改質ePTFEメンブレン、テトラフルオロエチレン(TFE)コポリマーメンブレン、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、又はフッ素化エチレンプロピレン(FEP)メンブレンから形成されてよい。さらなる実施態様では、血管新生層は、織布及び不織布(例えばスパンボンド不織布、メルトブローン繊維材料、電気スパンナノ繊維など)、非フルオロポリマーメンブレン、例えばポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ナノ繊維、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリイミドを含む生体適合性布地を含んでよい。いくつかの実施態様では、血管新生層はスパンボンド不織布ポリエステル、又は延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンである。
いくつかの実施態様では、血管新生層及び補強構成部分のうちの1つ又は2つ以上が不浸透性(例えば生分解性)であることが望ましい場合がある。このような事例では、血管新生層及び/又は補強構成部分を形成するために、生分解材料が使用されてよい。生分解性材料の好適な一例としては、ポリグリコリド:トリメチレンカーボネート(PGA:TMC)、ポリアルファヒドロキシ酸、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(グリコリド)、及びポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(ジオキサノン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート-コ-バレレート)、Sbrigliaの米国特許出願公開第2016/0032069号明細書で教示されている延伸ポリパラキシリレン(ePLLA)、及びこれらのコポリマー及びブレンドが挙げられる。あるいは、血管新生層を生体吸収性材料で被覆してもよく、又は生体吸収性材料を血管新生層中又は血管新生層上に粉末の形態で取り込むこともできる。被膜付き材料は感染部位低減、血管新生化、及び好ましい1型コラーゲン堆積を促進することができる。
生体適合性メンブレン複合体は少なくとも部分的に表面被膜、例えば両性イオン非ファウリング被膜、親水性被膜、又はCBAS(登録商標)/ヘパリン被膜(W.L. Gore & Associates, Inc.から商業的に入手可能)を有してよい。表面被膜はこれに加えて又はこの代わりに、抗菌薬、抗体(例えば抗CD47抗体(抗線維化))、医薬品、及び生物活性分子(例えば血管新生の刺激因子、例えばFGF、VEGF、エンドグリン、PDGF、アンジオポエチン、及びインテグリン、抗線維化物質、例えばTGFb阻害物質、シロリムス、CSF1R阻害物質、抗炎症/免疫調節薬、例えばCXCL12、及びコルチコステロイド)、及びこれらの組み合わせを含有してもよい。
図6Aを参照すると、少なくとも1つの実施態様では、生体適合性メンブレン複合体は植え込み型デバイス600との組み合わせで使用することができる。具体的には、生体適合性メンブレン複合体(図示せず)はエンクロージャ605を部分的又は完全に覆うことができる。エンクロージャ605は、センサ、ペースメーカー、又は電気的な導線の構成部分610を担持するためのパウチ又は容器であってよく、あるいは植え込み型デバイス自体であってもよい。図6Bに示された別の実施態様では、生体適合性メンブレン複合体(図示せず)は、細胞システム620の外側及び/又は構造エレメント650の一部又はすべてを部分的又は完全に覆うことができる。細胞システムの個々の構造エレメント650と、細胞システム620と一緒に成長する細胞640とを示すために、区分630が拡大されている。
生体適合性メンブレン複合体700が図7に示されている。図7に示されているように、生体適合性メンブレン複合体700は緩和層(すなわち第1層)720と、血管新生層(すなわち第2層)730とを含む。生体適合性メンブレン複合体700は、植え込み型デバイス710を少なくとも部分的に覆い、包囲し、又は取り囲むために利用することができる。図示の実施態様では、固形フィーチャ750を植え込み型デバイス710の表面に付着させることにより、緩和層720を形成している。本明細書中に使用される「付着させる」は、密接に付着させる又は不連続に付着させることを含むものとする。いくつかの実施態様では、固形フィーチャ750は血管新生層730内には貫通していない。固形フィーチャ750は、本質的に同じ高さ及び幅であり且つ植え込み型デバイス710と血管新生層730との間に延びるものとして図7に示されてはいるものの、言うまでもなく、これは一例であり、固形フィーチャ750は高さ及び/又は幅が様々であってよい。固形フィーチャ750間の距離は固形フィーチャ間隔760である。
図8は生体適合性複合体800である。図8に示されているように、生体適合性メンブレン複合体800は緩和層820と、血管新生層830とを含む。図示の実施態様の場合、固形フィーチャ850は、高さ及び幅が異なるノードであり、そして植え込み型デバイス810と血管新生層830との間の距離を延びても延びなくてもよい。固形フィーチャ850はフィブリル870によって接続されている。図8において、固形フィーチャ深さの大部分は、緩和層820の総厚よりも小さい。結合可能な固形フィーチャ880は植え込み型デバイス810の表面に付着させることができる。
図9を参照すると、生体適合性メンブレン複合体900が示されている。生体適合性メンブレン複合体900は細胞不透過性層920と、血管新生層930とを含む。生体適合性メンブレン複合体900は植え込み型デバイス910を少なくとも部分的に覆うか又は包囲することができる。この実施態様では、緩和層920内部の固形フィーチャは、延伸ポリテトラフルオロエチレンメンブレンから形成されたノードである。ノード950はフィブリル970によって相互接続されている。ノード950,980は緩和層920内部に位置決めされている。しかしながら、結合可能な固形フィーチャ又はノード980は緩和層920内部にあるだけではなく、植え込み型デバイス910とも接触しており、植え込み型デバイス910に密接に結合することができる。
言うまでもなく、図7~9で説明された実施態様のそれぞれにおいて、細胞システムの代わりに植え込み型デバイスを使用することができ、このような実施態様は本発明の範囲に含まれると考えられる。
試験法
ポロシティ
層のポロシティはここでは層の総体積と比較した、孔空間から成る層体積比率と定義される。ポロシティは下記等式を用いて、固体画分の密度に対する、固体画分とボイド画分とから成る多孔質構造の嵩密度を比較することにより計算される。
ポロシティ
層のポロシティはここでは層の総体積と比較した、孔空間から成る層体積比率と定義される。ポロシティは下記等式を用いて、固体画分の密度に対する、固体画分とボイド画分とから成る多孔質構造の嵩密度を比較することにより計算される。
質量/面積
試料を(手、レーザー、又はダイによって)既知のジオメトリにカットした。試料の寸法を測定又は検証し、面積をm2で計算した。次いで較正されたスケール上で試料をグラムで秤量した。質量(グラム)を面積(m2)で割り算することにより、単位面積当たり質量をg/m2で計算した。
試料を(手、レーザー、又はダイによって)既知のジオメトリにカットした。試料の寸法を測定又は検証し、面積をm2で計算した。次いで較正されたスケール上で試料をグラムで秤量した。質量(グラム)を面積(m2)で割り算することにより、単位面積当たり質量をg/m2で計算した。
厚さ
生体適合性メンブレン複合体内の層の厚さを、断面SEM画像の定量的画像解析(QIA)によって測定した。メンブレンを接着剤に固定し、液体窒素冷却されたカミソリ刃を使用して手でフィルムをカットし、次いで接着剤を背面に有するフィルムを直立させて、断面が鉛直方向になるようにすることによって、断面SEM画像を生成した。次いで試料をEmitech K550Xスパッタコータ(Quorum Technologies Ltd, UKから商業的に入手可能)及び白金ターゲットを使用してスパッタ塗布した。次いでThermo ScientificのFEI Quanta 400走査電子顕微鏡写真を用いて、試料を画像形成した。
生体適合性メンブレン複合体内の層の厚さを、断面SEM画像の定量的画像解析(QIA)によって測定した。メンブレンを接着剤に固定し、液体窒素冷却されたカミソリ刃を使用して手でフィルムをカットし、次いで接着剤を背面に有するフィルムを直立させて、断面が鉛直方向になるようにすることによって、断面SEM画像を生成した。次いで試料をEmitech K550Xスパッタコータ(Quorum Technologies Ltd, UKから商業的に入手可能)及び白金ターゲットを使用してスパッタ塗布した。次いでThermo ScientificのFEI Quanta 400走査電子顕微鏡写真を用いて、試料を画像形成した。
次いで、国立衛生研究所(NIH)のImageJ 1.51hを使用して、断面SEM画像内部の層の厚さを測定した。SEMによって提供されたスケールに関して画像スケールを設定した。フリーハンドツールを使用して、当該層を単離してクリッピングした。次いで少なくとも10本の等しい間隔を置いた線を、層厚の方向に描いた。すべての線の長さを測定して平均することにより層厚を定義した。
剛性
未補強及び補強済みのプラスチック及び電気絶縁材料の曲げ特性のためのASTM D790-17規格試験法に基づいて剛性試験を実施した。この方法を用いて、生体適合性メンブレン複合層及び/又は最終デバイスの剛性を割り出した。
未補強及び補強済みのプラスチック及び電気絶縁材料の曲げ特性のためのASTM D790-17規格試験法に基づいて剛性試験を実施した。この方法を用いて、生体適合性メンブレン複合層及び/又は最終デバイスの剛性を割り出した。
ASTM法の手順Bに従い、これは5%超の歪みと、撓みのための1型クロスヘッド位置とを含む。16mmのスパンと1.6mmの支持体及びノーズビースの半径とを有するように、フィクスチャの寸法を調節した。用いられる試験パラメータは撓みが3.14mmであり、試験速度が96.8mm/minであった。試験幅が標準の1cmとは異なる場合には、線形比によって1cmの試料幅に対して力を正規化した。
荷重を最大撓み時にN/cmで報告した。
SEM試料の調製
先ず、メンブレン複合体又はメンブレン複合体層を接着剤にハンドリングのために、画像形成しようとする側とは反対の側が接着剤に面する状態で固定することにより、SEM試料を調製した。次いでフィルムをカットすることにより、画像形成のためのほぼ3mm x 3mmの面積を提供した。次いでEmitech K550Xスパッタコータ及び白金ターゲットを使用して試料をスパッタ塗布した。Thermo ScientificのFEI Quanta 400走査電子顕微鏡を使用して、ロバスト解析のための十分な数のフィーチャの可視化を可能にする一方で、それぞれのフィーチャの最小寸法が少なくとも5画素の長さであることを保証する倍率及び解像度で画像を撮影した。
先ず、メンブレン複合体又はメンブレン複合体層を接着剤にハンドリングのために、画像形成しようとする側とは反対の側が接着剤に面する状態で固定することにより、SEM試料を調製した。次いでフィルムをカットすることにより、画像形成のためのほぼ3mm x 3mmの面積を提供した。次いでEmitech K550Xスパッタコータ及び白金ターゲットを使用して試料をスパッタ塗布した。Thermo ScientificのFEI Quanta 400走査電子顕微鏡を使用して、ロバスト解析のための十分な数のフィーチャの可視化を可能にする一方で、それぞれのフィーチャの最小寸法が少なくとも5画素の長さであることを保証する倍率及び解像度で画像を撮影した。
固形フィーチャ間隔
国立衛生研究所(NIH)のImageJ 1.51hにおいてSEM画像を解析することにより、固形フィーチャ間隔を割り出した。SEM画像によって提供されたスケールに基づいて画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、フィーチャを識別し単離した。構造が、不連続な固形フィーチャを有する構造とは異なり、連続構造、例えば不織布又はエッチングされた表面から成る事例では、固形フィーチャは、ボイドを取り囲む構造の部分として定義され、固形フィーチャの対応する間隔は、ボイドの一方の側から反対の側へ延びる。フィーチャを単離した後、ドローネ三角形分割法を実施して隣接フィーチャを識別した。画像のエッジを超えて延びる外接円を有する三角形分割は解析から度外視した。隣接フィーチャの最も近いエッジ間に線を引き、その長さを測定することにより、隣接フィーチャ間の間隔を定義した(例えば図1A参照)。
国立衛生研究所(NIH)のImageJ 1.51hにおいてSEM画像を解析することにより、固形フィーチャ間隔を割り出した。SEM画像によって提供されたスケールに基づいて画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、フィーチャを識別し単離した。構造が、不連続な固形フィーチャを有する構造とは異なり、連続構造、例えば不織布又はエッチングされた表面から成る事例では、固形フィーチャは、ボイドを取り囲む構造の部分として定義され、固形フィーチャの対応する間隔は、ボイドの一方の側から反対の側へ延びる。フィーチャを単離した後、ドローネ三角形分割法を実施して隣接フィーチャを識別した。画像のエッジを超えて延びる外接円を有する三角形分割は解析から度外視した。隣接フィーチャの最も近いエッジ間に線を引き、その長さを測定することにより、隣接フィーチャ間の間隔を定義した(例えば図1A参照)。
測定されたすべての固形フィーチャ間隔の中央値は、測定された固形フィーチャ間隔の半分以下であり、且つ測定された固形フィーチャ間隔の半分以上である値をマークする。したがって、測定された中央値が何らかの値を上回るか又は下回る場合、測定値の大部分も同様にその値を上回るか又は下回る。このようなものとして、中央値は、固形フィーチャ間隔の大部分を表すための要約統計量として用いられる。
代表短軸及び代表長軸の測定
NIHのImageJ 1.51hにおいてメンブレン表面SEM画像を解析することにより、代表短軸を測定した。SEM画像によって提供されたスケールに基づいて画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、フィーチャを識別し単離した。フィーチャを単離した後、組み込まれた粒子分析能力を利用して、代表楕円の長軸及び短軸を割り出した。この楕円の短軸は測定されたフィーチャの代表短軸である。この楕円の長軸は測定されたフィーチャの代表長軸である。測定されたすべての短軸の中央値は、測定された短軸の半分以下であり、且つ測定された短軸の半分以上である値をマークする。同様に、測定されたすべての長軸の中央値は、測定された長軸の半分以下であり、且つ測定された長軸の半分以上である値をマークする。両方の事例において、測定された中央値が何らかの値を上回るか又は下回る場合、測定値の大部分も同様にその値を上回るか又は下回る。このようなものとして、中央値は、代表短軸及び代表長軸の大部分を表すための要約統計量として用いられる。
NIHのImageJ 1.51hにおいてメンブレン表面SEM画像を解析することにより、代表短軸を測定した。SEM画像によって提供されたスケールに基づいて画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、フィーチャを識別し単離した。フィーチャを単離した後、組み込まれた粒子分析能力を利用して、代表楕円の長軸及び短軸を割り出した。この楕円の短軸は測定されたフィーチャの代表短軸である。この楕円の長軸は測定されたフィーチャの代表長軸である。測定されたすべての短軸の中央値は、測定された短軸の半分以下であり、且つ測定された短軸の半分以上である値をマークする。同様に、測定されたすべての長軸の中央値は、測定された長軸の半分以下であり、且つ測定された長軸の半分以上である値をマークする。両方の事例において、測定された中央値が何らかの値を上回るか又は下回る場合、測定値の大部分も同様にその値を上回るか又は下回る。このようなものとして、中央値は、代表短軸及び代表長軸の大部分を表すための要約統計量として用いられる。
固形フィーチャ深さ
メンブレン断面のSEM画像の定量的画像解析(QIA)を用いることによって、固形フィーチャ深さを割り出した。フィルムを接着剤に固定し、液体窒素冷却されたカミソリ刃を使用して手でフィルムをカットし、次いで接着剤を背面に有するフィルムを直立させて、断面が鉛直方向になるようにすることによって、断面SEM画像を生成した。次いで試料をEmitech K550Xスパッタコータ(Quorum Technologies Ltd, UKから商業的に入手可能)及び白金ターゲットを使用してスパッタ塗布した。次いでThermo ScientificのFEI Quanta 400走査電子顕微鏡写真を用いて、試料を画像形成した。
メンブレン断面のSEM画像の定量的画像解析(QIA)を用いることによって、固形フィーチャ深さを割り出した。フィルムを接着剤に固定し、液体窒素冷却されたカミソリ刃を使用して手でフィルムをカットし、次いで接着剤を背面に有するフィルムを直立させて、断面が鉛直方向になるようにすることによって、断面SEM画像を生成した。次いで試料をEmitech K550Xスパッタコータ(Quorum Technologies Ltd, UKから商業的に入手可能)及び白金ターゲットを使用してスパッタ塗布した。次いでThermo ScientificのFEI Quanta 400走査電子顕微鏡写真を用いて、試料を画像形成した。
次いで、国立衛生研究所(NIH)のImageJ 1.51hを使用して、断面SEM画像内部のフィーチャの深さを測定した。SEMによって提供されたスケールに関して画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、フィーチャを識別し単離した。フィーチャを単離した後、組み込まれた粒子分析能力を利用して、フェレット直径と、それぞれの固形フィーチャのフェレット直径軸及び水平平面によって定義された軸によって形成された角度とを計算する。フェレット直径は、SEM画像の平面内のフィーチャの境界上の任意の2点間の最長距離である。フェレット直径軸は、これら2点によって定義された線である。層厚の方向における各固形フィーチャのフェレット直径の投影を、下記等式によって計算した。
層厚の方向における最長軸の投影は、測定されたフィーチャの固形フィーチャ深さである。測定されたすべての固形フィーチャ深さの中央値は、測定された固形フィーチャ深さの半分以下であり、且つ測定された固形フィーチャ深さの半分以上である値をマークする。したがって、測定された中央値が何らかの値を上回るか又は下回る場合、測定値の大部分も同様にその値を上回るか又は下回る。このようなものとして、中央値は、固形フィーチャ間隔の大部分を表すための要約統計量として用いられる。
孔サイズ
NIHのImageJ 1.51hにおいてSEM画像を解析することにより、孔サイズを割り出した。SEM画像によって提供されたスケールに基づいて画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、孔を識別し単離した。孔を単離した後、組み込まれた粒子分析能力を利用して、各孔の面積を割り出した。測定された孔面積を下記等式によって、「有効直径」に変換した。
NIHのImageJ 1.51hにおいてSEM画像を解析することにより、孔サイズを割り出した。SEM画像によって提供されたスケールに基づいて画像スケールを設定した。サイズに基づく閾値化/シェーディング及び/又は手動識別の組み合わせによって、孔を識別し単離した。孔を単離した後、組み込まれた粒子分析能力を利用して、各孔の面積を割り出した。測定された孔面積を下記等式によって、「有効直径」に変換した。
孔面積を合計することにより、孔によって定義された表面の総面積を定義する。これは表面の総孔面積である。層の孔サイズは、総孔面積のおよそ半分が孔サイズよりも小さな直径を有する孔から成り、且つ総孔面積の半分が孔サイズよりも大きいか又はこれに等しい直径を有する孔から成る、そのポイントを定義する孔の有効直径である。
ヒトPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞及び内分泌細胞のin vitro生成
多能性幹細胞、例えばhES及びiPS細胞に向けられた本明細書中の分化方法は、所望の最終ステージ細胞培養物又は細胞集団(例えばPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団(又はPEC)、又は内分泌プリカーサー細胞集団、内分泌細胞集団、又は未熟ベータ細胞集団、又は成熟内分泌細胞集団)に応じて、少なくとも4又は5又は6又は7ステージに分けて表すことができる。
多能性幹細胞、例えばhES及びiPS細胞に向けられた本明細書中の分化方法は、所望の最終ステージ細胞培養物又は細胞集団(例えばPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団(又はPEC)、又は内分泌プリカーサー細胞集団、内分泌細胞集団、又は未熟ベータ細胞集団、又は成熟内分泌細胞集団)に応じて、少なくとも4又は5又は6又は7ステージに分けて表すことができる。
ステージ1は、多能性幹細胞からの胚体内胚葉の生成であり、これには約2~5日、好ましくは2又は3日かかる。RPMI、TGFβスーパーファミリーメンバー増殖因子、例えばアクチビンA、アクチビンB、GDF-8又はGDF-11(100ng/mL)、Wntファミリーメンバー又はWnt経路アクチベータ、例えばWnt3a(25ng/mL)、あるいはrho-キナーゼ、又はROCK阻害物質、例えばY-27632(10μM)を含む培地中に多能性幹細胞を懸濁させることにより、成長、及び/又は生存、及び/又は増殖、及び/又は細胞間接着を促進する。約24時間後、この培地を、血清、例えば0.2%のFBSを含むRPMI、及びTGFβスーパーファミリーメンバー増殖因子、例えばアクチビンA、アクチビンB、GDF-8又はGDF-11(100ng/mL)、あるいはrho-キナーゼ、又はROCK阻害物質を含む培地と、さらに24時間(第1日)~48時間(第2日)にわたって交換する。あるいは、アクチビン/Wnt3aを含む培地中に約24時間にわたって培養した後、これらの細胞を次の24時間中アクチビンだけを含む培地(すなわち培地はWnt3aを含まない)中に培養する。重要なのは、胚体内胚葉の生成が、血清含量が低く、ひいてはインスリン又はインスリン様増殖因子の含量も低い細胞培養条件を必要とすることである。McLean et al. (2007) Stem Cells 25: 29-38を参照されたい。McLean他はまた、ステージ1において0.2μg/mLという低い濃度でhES細胞とインスリンとを接触させると、胚体内胚葉の生成にとって有害であり得ることを示している。さらに他の当業者が、実質的に本明細書及びD’Amour他(2005)において、そして例えば少なくとも、Agarwal et al., Efficient Differentiation of Functional Hepatocytes from Human Embryonic Stem Cells(ヒト胚幹細胞からの機能的肝細胞の効率的な分化), Stem Cells (2008) 26:1117-1127; Borowiak et al., Small Molecules Efficiently Direct Endodermal Differentiation of Mouse and Human Embryonic Stem Cells(小分子がマウス及びヒトの胚幹細胞の内胚葉分化を効率的に指向する), (2009) Cell Stem Cell 4:348-358; Brunner et al., Distinct DNA methylation patterns characterize differentiated human embryonic stem cells and developing human fetal liver(明確なDNAメチル化パターンが、分化されたヒト胚幹細胞及び発生中のヒト胎児肝臓を特徴付ける。), (2009) Genome Res. 19:1044-1056, Rezania et al. Reversal of Diabetes with Insulin-producing Cells Derived In Vitro from Human Pluripotent Stem Cells(ヒト多能性幹細胞からin vitroで誘導されたインスリン生成細胞による糖尿病の逆転) (2014) Nat Biotech 32(11): 1121-1133 (GDF8 & GSK3beta inhibitor, e.g. CHIR99021);そしてPagliuca et al. (2014) Generation of Function Human Pancreatic B-cell In Vitro(機能ヒト膵臓B細胞のin vitroの発生), Cell 159: 428-439 (Activin A & CHIR)に記載されているように、ステージ1という多能性幹細胞から胚体内胚葉への分化を改変している。他の内胚葉系列細胞を誘導するためには、胚体内胚葉の適切な分化、仕様、特徴付け、及び識別が必要である。このステージにおける胚体内胚葉細胞は、SOX17及びHNF3β(FOXA2)を同時発現させ、そして少なくともHNF4アルファ、HNF6、PDX1、SOX6、PROX1、PTF1A、CPA、cMYC、NKX6.1、NGN3、PAX3、ARX、NKX2.2、INS、GSC、GHRL、SST、又はPPを感知可能なほどには発現させない。胚体内胚葉におけるHNF4アルファ発現の不在は、詳細には少なくともDuncan et al. (1994), Expression of transcription factor HNF-4 in the extraembryonic endoderm, gut, and nephrogenic tissue of the developing mouse embryo: HNF-4 is a marker for primary endoderm in the implanting blastocyst(発生中のマウス胚の胚体外内胚葉、消化管、及び腎性組織における転写因子HNF-4の発現:HNF-4は、着床した胚盤胞における初期内胚葉のためのマーカーである), Proc. Natl. Acad. Sci, 91:7598-7602、及びSi-Tayeb et al. (2010), Highly Efficient Generation of Human Hepatocyte-Like cells from Induced Pluripotent Stem Cells(誘発胚体内胚葉細胞からのヒト肝細胞様細胞の高効率の発生), Hepatology 51:297-305において支持され詳述されている。
ステージ2はステージ1から胚体内胚葉細胞培養物を取り、そして1:1000希釈のITS中の低血清レベルのRPMI、例えば0.2%のFBS、25ngのKGF(又はFGF7)、あるいはROCK阻害物質を含む懸濁液培養物を24時間にわたって(第2日~第3日)インキュベートすることによって、前腸内胚葉又はPDX1-陰性前腸内胚葉を生成した。24時間後(第3日~第4日)、培地を、同じ培地からTGFβ阻害物質を、あるいはさらにROCK阻害物質を差し引いたものと交換することにより、さらに24日間(第4日~第5日)~48時間(第6日)にわたって、細胞の成長、生存、及び増殖を促進する。前腸内胚葉の適切な仕様のための重要なステップが、TGFβファミリー増殖因子の除去である。したがってTGFβ阻害物質、例えば2.5μMのTGFβ阻害物質NO.4、又は5μMのSB431542、TGFβI型受容体であるアクチビン受容体様キナーゼ(ALK)の特定の阻害物質をステージ2の細胞培養物に添加することができる。ステージ2から生成された前腸内胚葉又はPDX1-陰性前腸内胚葉細胞は、SOX17、HNF1β及びHNF4alphaを発現させ、そして少なくともHNF3β(FOXA2)を感知可能なほどには同時発現させることはなく、またHNF6、PDX1、SOX6、PROX1、PTF1A、CPA、cMYC、NKX6.1、NGN3、PAX3、ARX、NKX2.2、INS、GSC、GHRL、SST、又はPPを感知可能なほどには同時発現させることもなかった。これらは、胚体内胚葉、PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞、又は膵臓プロジェニター細胞、又は内分泌プロジェニター/プリカーサー、並びに典型的にはポリホルモン型細胞の特質である。
PEC生成のためのステージ3(第5日~第8日)は前腸胚体内胚葉細胞培養物を取り、そして1%のB27中のDMEM又はRPMI、0.25μMのKAADシクロパミン、レチノイド、例えば0.2μMのレチノイン酸(RA)又はレチノイン酸類似体、例えば3nMのTTNPB(又はCTT3、これはKAADシクロパミンとTTNPBとの組み合わせである)、及び50ng/mLのノギン(Noggin)によって、PDX1-陽性前腸内胚葉細胞を約24時間(第7日)~48時間(第8日)にわたって生成する。具体的には、出願人はおよそ2003年以来、DMEM高グルコースを使用しており、その時点でのすべての特許及び非特許の開示は、たとえ「DMEM高グルコース」などと述べなくても、DMEM高グルコースを採用した。これは一部は、Gibcoのような製造業者がこれらのDMEM、例えばDMEM(Cat.No 11960)及びノックアウトDMEM(Cat. No 10829)をそのようなものとして命名しなかったからである。注目に値するのは、本出願の出願日時点で、Gibcoはより多くのDMEM製品を提供してはいるものの、高グルコースを含有するこれらのDMEM製品のうちのある程度の数の製品、例えばノックアウトDMEM(Cat. No 10829-018)には未だに「高グルコース」を付けていないことである。したがって、DMEMが記載されているそれぞれの事例では、これは高グルコースを有するDMEMを意味するものとする。このことは、この分野の研究開発を行う他者には明らかであった。ここでもやはりROCK阻害剤又はrho-キナーゼ阻害剤、例えばY-27632を使用して、成長、生存、増殖を促進し、及び/又は細胞間接着を促進することができる。付加的な物質及び因子の一例としては、アスコルビン酸(例えばビタミンC)、BMP阻害物質(例えばノギン、LDN、コーディン)、SHH阻害物質(例えばSANT、シクロパミン、HIP1)、及び/又はPKCアクチベータ(例えばPdBu、TBP、ILV)、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。あるいはステージ3は、SHH阻害物質、例えばステージ3のシクロパミンなしで実施される。ステージ3から生成されたPDX1-陽性前腸内胚葉細胞は、PDX1及びHNF6並びにSOX及びPROXを同時発現させ、そしてステージ1及び2において上述した胚体内胚葉又は前腸内胚葉(PDX1-陰性前腸内胚葉)細胞、又はPDX1-陽性前腸内胚葉細胞を示すマーカーを感知可能なほどには発現させない。
上記ステージ3方法は、PEC集団の生成のための4つのステージのうちの1つである。下で詳述する内分泌プロジェニター/プリカーサー及び内分泌細胞を生成するために、ノギンに加えて、KAAD-シクロパミン及びレチノイド、アクチビン、Wnt及びヘレグリン、甲状腺ホルモン、TGFb受容体阻害物質、タンパク質キナーゼCアクチベータ、ビタミンC、及びROCK阻害物質を単独且つ/又は組み合わせて使用することにより、NGN3の早期発現及びCHGA陰性型細胞の増大を抑制する。
ステージ4(およそ第8日~第14日)のPEC培地生産はステージ3の培地を取り、そしてこれを、1%vol/volのB27補充物中のDMEMに加えて50ng/mLのKGF及び50ng/mLのEGFを含有し、そしてあるときには50ng/mLのNoggin及びROCK阻害物質をも含有する培地と交換し、この培地はさらにアクチビンを単独で、又はヘレグリントと組み合わせて含む。あるいは、KGF、RA、SANT、PKCアクチベータ及び/又はビタミンC又はこれらの任意の組み合わせを使用して、ステージ3の細胞をさらに分化することもできる。これらの方法は少なくともPDX1及びNKX6.1、並びにPTF1Aを同時発現させる膵臓プロジェニター細胞を生じさせる。これらの細胞は、ステージ1、2及び3において上述した胚体内胚葉又は前腸内胚葉(PDX1-陰性前腸内胚葉)細胞を示すマーカーを感知可能なほどには発現させない。
ステージ5の生産は、上記ステージ4のPEC細胞集団を取り、そしてこれらをさらに分化することによって、内分泌プロジェニター/プリカーサー又はプロジェニター型細胞及び/又は単一ホルモン型又はポリホルモン型の膵臓内分泌型細胞を、1% vol/volのB27補充物を含むDMEM、ノギンKGF、EGF、RO(ガンマセクレターゼ阻害物質)、ニコチンアミド及び/又はALK5阻害物質、又はこれらの任意の組み合わせ、例えばノギンとALK5阻害物質との組み合わせを含有する培地中で約1~6日間にわたって(好ましくは約2日間、すなわち第13~15日)生成する。あるいは、レチノイン酸(例えばRA又はその類似体)、甲状腺ホルモン(例えばT3,T4又はその類似体)、TGFb受容体阻害物質(ALK5阻害物質)、BMP阻害物質(例えばノギン、コーディン、LDN)、又はガンマセクレターゼ阻害物質(例えばXXI、XX、DAPT、XVI、L685458)、及び/又はベータセルリン、又はこれらの任意の組み合わせを使用して、ステージ4細胞をさらに分化することもできる。ステージ5から生成された内分泌プロジェニター/プリカーサーは、少なくともPDX1/NKX6.1を同時発現させ、またCHGA、NGN3及びNkx2.2をも発現させ、そしてPEC生産のためのステージ1、2、3及び4において上述した胚体内胚葉又は前腸内胚葉(PDX1-陰性前腸内胚葉)を示すマーカーを感知可能なほどには発現させない。
内分泌細胞、内分泌プリカーサー、又は未熟ベータ細胞の細胞培養集団又は適切な比を達成するために、一例としてはPDGF+SSH阻害物質(例えばSANT、シクロパミン、HIP1)、BMP阻害物質(例えばNoggin、Chordin、LDN)、ニコチンアミド、インスリン様増殖因子(例えばIGF1、IGF2)、TTNBP、ROCK阻害物質(例えばY27632)、TGFb受容体阻害物質(例えばALK5i)、甲状腺ホルモン(例えばT3、T4及びその類似体)、及び/又はガンマセクレターゼ阻害物質(XXI、XX、DAPT、XVI、L685458)又はこれらの組み合わせを含む物質又は因子の組み合わせのうちのいずれかを添加することによって、ステージ6及び7をステージ5細胞集団からさらに分化することができる。
ステージ7又は未熟ベータ細胞は内分泌細胞と考えられるが、しかし生理学的にグルコースに反応するのに十分に成熟していてもいなくてもよい。ステージ7未熟ベータ細胞はMAFBを発現させ得るのに対して、MAFA及びMAFBを発現させる細胞は、グルコースに生理学的に反応し得る完全に成熟した細胞である。
ステージ1~7の細胞集団はヒト多能性幹細胞(例えばヒト胚幹細胞、誘発多能性幹細胞、例えば現在利用可能な、又は後で開発される遺伝子編集ツール及びアプリケーションのうちのいずれかを使用した、遺伝子操作された幹細胞)に由来し、これらの正確な自然発生の対応細胞型を有していないことがある。それというのも、これらはin vitroで(すなわち人工組織培養で)発生した不死ヒト多能性幹細胞に由来し、in vivoの内細胞塊ではない(すなわちin vivoヒト発生はヒトES細胞等価物を有しない)からである。
本明細書中に意図された膵臓細胞治療代替物は、ステージ4,5,6又は7の細胞集団のいずれかを使用して、本明細書中に記載されたメンブレンから成る本明細書中に記載されたデバイス内にカプセル化することができ、マクロカプセル化デバイス内にローディングされ、完全に包含され、そして患者内に移植され、そして膵臓内胚葉系列細胞は成熟して膵臓ホルモン分泌細胞、又は膵島、例えばin vivo(「in vivo機能」とも呼ばれる)インスリン分泌ベータ細胞になり、血糖に正常に反応することができる。
膵臓内胚葉系列細胞のカプセル化、及びin vivoのインスリンの生成は、2009年11月13日付けで出願された、ENCAPSULATION OF PANCREATIC LINEAGE CELLS DERIVED FROM HUMAN PLURIPOTENT STEM CELLSと題する米国出願第12/618,659号明細書(‘659出願)に詳述されている。‘659出願は、2008年11月14日に出願されたENCAPSULATION OF PANCREATIC PROGENITORS DERIVED FROM HES CELLSと題する仮特許出願第61/114,857号明細書、及び2008年12月9日付けで出願されたENCAPSULATION OF PANCREATIC ENDODERM CELLSと題する米国仮特許出願第61/121,084号明細書、そして今や米国特許第8,278,106号明細書及び米国特許第8,424,928号明細書の優先権を主張する。本明細書に記載された方法、組成物、及びデバイスは現在のところ、好ましい実施態様の代表であり、模範的なものであり、また本発明の範囲を制限するものとしては意図されていない。当業者には本発明の範囲に含まれ、開示の範囲によって定義される変更形及び他の使用が容易に想到される。したがって、本発明の範囲及び思想を逸脱することなしに、本明細書中に開示された本発明に様々な置換及び変更を加え得ることは、当業者には明らかである。
加えて、本明細書中に記載された実施態様は、多能性幹細胞、又はヒト多能性幹細胞のうちのいずれか1つのタイプに限定されることはなく、一例としてはヒト胚幹(hES)細胞及びヒト誘導多能性幹(iPS)細胞、又は後で開発される他の多能性幹細胞を含む。本出願の出願時点では、ヒト多能性幹を形成する方法をヒト胚の破壊なしに実施することができ、そしてこのような方法が任意のヒト多能性幹細胞の生成のために予測されることも、当業者によく知られている。
ヒト多能性幹細胞から膵臓細胞系列を生成する方法は実質的に、一例として少なくとも下記に挙げられたもの、つまり、PCT/US2007/62755(WO2007101130),PCT/US2008/80516(WO2009052505),PCT/US2008/82356(WO2010053472),PCT/US2005/28829(WO2006020919),PCT/US2014/34425(WO2015160348),PCT/US2014/60306(WO2016080943),PCT/US2016/61442(WO2018089011),PCT/US2014/15156(WO2014124172),PCT/US2014/22109(WO2014138691),PCT/US2014/22065(WO2014138671),PCT/US2005/14239(WO2005116073),PCT/US2004/43696(WO2005063971),PCT/US2005/24161(WO2006017134),PCT/US2006/42413(WO2007051038),PCT/US2007/15536(WO2008013664),PCT/US2007/05541(WO2007103282),PCT/US2008/61053(WO2009131568),PCT/US2008/65686(WO2009154606),PCT/US2014/15156(WO2014124172),PCT/US2018/41648(WO2019014351),PCT/US2014/26529(WO2014160413),PCT/US2009/64459(WO2010057039)を含む、ViaCyte, Inc.に権利譲渡された刊行物、及びd’Amour et al. 2005 Nature Biotechnology 23:1534-41; D'Amour et al. 2006 Nature Biotechnology 24(11):1392-401; McLean et al., 2007 Stem Cells 25:29-38, Kroon et al. 2008 Nature Biotechnology 26(4): 443-452, Kelly et al. 2011 Nature Biotechnology 29(8): 750-756, Schulz et al., 2012 PLos One 7(5):e37004;, and/or Agulnick et al. 2015 Stem Cells Transl. Med. 4(10):1214-22に記載されているように実施された。
ヒト多能性幹細胞から膵臓細胞系列を生成する方法は実質的に、一例として少なくとも下記に挙げられたもの、つまり、PCT/US2008/68782(WO200906399),PCT/US2008/71775(WO200948675),PCT/US2008/71782(WO200918453),PCT/US2008/84705(WO200970592),PCT/US2009/41348(WO2009132063),PCT/US2009/41356(WO2009132068),PCT/US2009/49183(WO2010002846),PCT/US2009/61635(WO2010051213),PCT/US2009/61774(WO2010051223),PCT/US2010/42390(WO2011011300),PCT/US2010/42504(WO2011011349),PCT/US2010/42393(WO2011011302),PCT/US2010/60756(WO2011079017),PCT/US2011/26443(WO2011109279),PCT/US2011/36043(WO2011143299),PCT/US2011/48127(WO2012030538),PCT/US2011/48129(WO2012030539),PCT/US2011/48131(WO2012030540),PCT/US2011/47410(WO2012021698),PCT/US2012/68439(WO2013095953),PCT/US2013/29360(WO2013134378),PCT/US2013/39940(WO2013169769),PCT/US2013/44472(WO2013184888),PCT/US2013/78191(WO2014106141),PCTU/S2014/38993(WO2015065524),PCT/US2013/75939(WO2014105543),PCT/US2013/75959(WO2014105546),PCT/US2015/29636(WO2015175307),PCT/US2015/64713(WO2016100035),PCT/US2014/41988(WO2015002724),PCT/US2017/25847(WO2017180361),PCT/US2017/37373(WO2017222879),PCT/US2017/37373(WO2017222879);PCT/US2009/049049(WO2010/002785),PCT/US2010/060770(WO2011/079018),PCT/US2014/042796,(WO2015/065537),PCT/US2008/070418(WO2009/012428)を含む、Janssenに権利譲渡された刊行物、及びBruin et al. 2013 Diabetologia. 56(9): 1987-98, Fryer et al. 2013 Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 20(2): 112-7, Chetty et al. 2013 Nature Methods. 10(6):553-6, Rezania et al. 2014 Nature Biotechnologyy 32(11):1121-33, Bruin et al. 2014 Stem Cell Res.12(1): 194-208, Hrvatin 2014 Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 111(8): 3038-43, Bruin et al. 2015 Stem Cell Reports. 5, 1081-1096, Bruin et al.2015 Science Transl. Med., 2015, 7, 316ps23, and/or Bruin et al. 2015 Stem Cell Reports. 14;4(4):605-20に記載されているように実施された。
1実施態様では、好ましい下記条件A及び/又はBのうちの一方にしたがって、ヒト多能性幹細胞を、膵臓プロジェニター及び内分泌プリカーサーを含むPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞に分化した。
表1凡例:r0.2FBS:RPMI 1640 (Mediatech);0.2%のFBS (HyClone)、1x GlutaMAX-1 (Life Technologies)、1%v/vのペニシリン/ストレプトマイシン;db:0.5x B-27補充物(Life Technologies)で補充されたDMEM Hi グルコース (HyClone);A100,A50,A5:100ng/mLの組み換えヒトアクチビンA(R&D Systems);A5i:1μM、5μM、10μMのALK5阻害物質;TT3:3nMのTTNPB (Sigma-Aldrich);E50:50ng/mLの組み換えヒトEGF (R&D Systems);ITS:1:5000又は1:1000で希釈されたインスリン-トランスフェリン-セレニウム(Life Technologies);IV:2.5mMのTGF-b RIキナーゼ阻害物質IV(EMD Bioscience);K50,K25:50ng/mL,25ng/mLの組み換えヒトKGF(R&D Systems、又はPeprotech);N50,N100:50ng/mL又は100ng/mLの組み換えヒトノギン(R&D Systems);W50:50ng/mLの組み換えマウスWnt3A (R&D Systems)。
当業者に明らかなように、膵臓プロジェニター又は内分泌細胞及び内分泌プリカーサー細胞を含むPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞又はPDX1-陽性膵臓内胚葉系列細胞を生成するための他の方法、及び少なくともKroon et al. 2008, Rezania et al. 2014(上記参照)及び Pagliuca et al. 2014 Cell159(2):428-439(上記参照)に記載されたPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞も存在し得る。
当業者には明らかなように、PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞の生成のために本明細書中に記載された実施態様は、混合集団又は亜集団の混合から成っている。そして前後軸に沿って発生し、細胞及び組織がそれに従って命名される哺乳類のin vivo発生とは異なり、任意の培養容器内の細胞培養物は、このような指向性パターン化を欠いており、したがって具体的には、これらのマーカー発現に基づき特徴付けられている。ゆえに、任意の分化ステージにおける混合型の細胞亜集団はin vivoでは発生しない。したがってPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞培養物の一例としては、i) 内分泌プリカーサー(例えば早期内分泌マーカー、クロモグラニンA又はCHGAによって示される)、ii) 典型的な膵臓ホルモン、例えばインスリン(INS)、ソマトスタチン(SST)、膵臓ポリペプチド(PP)、グルカゴン(GCG)、又はガストリン、インクレチン、又はコレシストキニン、のいずれかを発現させる単一ホルモン型、ポリホルモン型の細胞、iii) 前膵臓細胞、例えばPDX-1を発現させるが、しかしNKX6.1又はCHGAを発現させない細胞、
iv) PDX-1/NKX6.1及びCHGA(PDX-1/NKX6.1/CHGA)、又は非内分泌細胞、例えばPDX-1/NKX6.1を同時発現させるが、しかしCHGA(PDX-1+/NKX6.1+/CHA-)を発現させない内分泌細胞、及びv) さらに、PDX-1、NKX6.1又はCHGAを発現させない細胞(例えばトリプルネガティブ細胞)が挙げられる。
iv) PDX-1/NKX6.1及びCHGA(PDX-1/NKX6.1/CHGA)、又は非内分泌細胞、例えばPDX-1/NKX6.1を同時発現させるが、しかしCHGA(PDX-1+/NKX6.1+/CHA-)を発現させない内分泌細胞、及びv) さらに、PDX-1、NKX6.1又はCHGAを発現させない細胞(例えばトリプルネガティブ細胞)が挙げられる。
混合型の細胞亜集団を有するこのPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団は大抵の場合、少なくともPDX-1を発現させ、具体的にはPDX-1/NKX6.1を発現させる亜集団を有する。PDX-1/NKX6.1亜集団は「膵臓プロジェニター」、「膵臓上皮」、又は「PEC」又はPECのバージョン、例えばPEC-01とも呼ばれている。表1にはステージ4細胞集団が記載されているが、これらの種々の亜集団はステージ4に限定されるものではない。これらの亜集団のうちのあるものは、例えばステージ3という早期に、そしてステージ5,6及び7を含む後期に見出すことができる(未熟ベータ細胞)。それぞれの亜集団の比は、採用される細胞培養の培地条件に応じて変化する。例えば、Agulnick et al. 2015(上記参照)において、73~80%のPDX-1/NKX6.1細胞を使用して、概ね74~89%の内分泌細胞を含有する膵島様細胞(IC)にさらに分化し、そしてこれらの40~50%は、インスリン(INS)を発現させた。したがって、異なる細胞培養条件が、異なる比の細胞亜集団を発生させることができ、in vivo機能、ひいては血清c-ペプチドレベルに影響を与えることができる。そしてPDX1-陽性膵臓内胚葉系列細胞培養集団を形成するための修正方法がin vivo機能に影響を与えるか否かは、下で詳述するin vivo研究を用いてのみ判断することができる。さらに、ある特定の細胞型が形成されておりそして十分に特徴付けられているという理由だけで、このような方法が同じ細胞中間体を生成することを、これも良好に特徴付けられない限り想定することはできず、また想定するべきでもない。
1つの態様では、成熟ベータ細胞をin vivoで生成する方法が提供される。少なくともTGFβスーパーファミリーメンバー及び/又は少なくともTGFβスーパーファミリーメンバー及びWntファミリーメンバー、好ましくはTGFβスーパーファミリーメンバー及びWntファミリーメンバー、好ましくはアクチビンA,B又はGDF-8、GDF-11又はGDF-15及びWnt3a、好ましくはアクチビンA及びWnt3a、好ましくはGDF-8及びWnt3aを用いて、in vitroでヒト多能性幹細胞から誘導されたヒト胚体内胚葉系列細胞を形成することから成る方法。少なくともKGF、BMP阻害物質及びレチノイン酸(RA)又はRA類似体を用いて、そして好ましくはKGF、ノギン及びRAを用いてPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞を形成する方法。この方法はさらに、甲状腺ホルモン及び/又はTGFb-RI阻害物質、BMP阻害物質、KGF、EGF、甲状腺ホルモン及び/又はタンパク質キナーゼCアクチベータを用いて、好ましくはノギン、KGF及びEGFを用いて、好ましくはこれに加えてT3又はT4及びALK5阻害物質又はT3を用いて、又はT4単独で、又はALK5阻害物質単独で、又はT3又はT4、ALK5阻害物質及びPKCアクチベータ、例えばILV、TPB及びPdBuを用いて、PDX1-陽性膵臓内胚葉細胞を未熟ベータ細胞又はMAFA発現細胞に分化することができる。あるいは好ましくはノギン及びALK5iを用いて、そしてPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞又はMAFA未熟ベータ細胞集団をin vivoで哺乳類宿主内へ植え込み成熟させることにより、血糖に反応し得るインスリン分泌細胞を含む細胞集団を生成する。
1つの態様では、INS及びNKX6.1を発現させ、そしてNGN3をほとんど発現させない単能性ヒト未熟ベータ細胞又はPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞が提供される。1実施態様では、単能性ヒト未熟ベータ細胞は成熟ベータ細胞に成熟することができる。1実施態様では、単能性ヒト未熟ベータ細胞はさらに、in vitro及びin vivoでMAFBを発現させる。1実施態様では、未熟ベータ細胞はINS、NKX6.1及びMAFAを発現させ、そしてNGN3をほとんど発現させない。
1つの態様では、少なくともCHGA(又はCHGA+)を発現させる膵臓内胚葉系列細胞は内分泌細胞を意味し、そしてCHGA(又はCHGA-)を発現させない膵臓内胚葉細胞は非内分泌細胞を意味する。別の態様では、これらの内分泌亜集団及び非内分泌亜集団は多能性プロジェニター/プリカーサー亜集団、例えば非内分泌多能性膵臓プロジェニター亜集団又は内分泌多能性膵臓プロジェニター亜集団であってよく、あるいはこれらは単能性亜集団、例えば未熟内分泌細胞、好ましくは未熟ベータ細胞、未熟グルカゴン細胞、及びこれに類するものであってよい。
1つの態様では、膵臓内胚葉細胞集団又はPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団(ステージ4)の10%超、好ましくは20%、30%、40%超、そしてより好ましくは50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%超、又は100%が非内分泌(CHGA-)多能性プロジェニター亜集団であり、この亜集団は成熟インスリン分泌細胞を生じさせ、哺乳類宿主内へ植え込まれるとin vivoでグルコースに反応する。
1実施態様は、in vitroの多能性幹細胞を実質的に膵臓内胚葉培養物に分化し、そしてさらに膵臓内胚葉培養物をin vitroの内分泌細胞又は内分泌プリカーサー細胞に分化するための組成物及び方法を提供する。1つの態様では、内分泌細胞又は内分泌プリカーサー細胞はCHGAを発現させる。1つの態様では、内分泌細胞はin vitroでインスリンを生成することができる。1つの態様では、in vitro内分泌インスリン分泌細胞は、グルコース刺激に反応してインスリンを生成することができる。1つの態様では、細胞集団中の細胞の10%超、好ましくは20%、30%、40%超、そしてより好ましくは50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%超、又は100%が内分泌細胞である。
本明細書中に記載された実施態様は、in vitroの多能性ヒト幹細胞を内分泌細胞に分化する組成物及び方法を提供する。1つの態様では、内分泌細胞はCHGAを発現させる。1つの態様では、内分泌細胞はin vitroでインスリンを生成することができる。1つの態様では、内分泌細胞は未熟内分泌細胞、例えば未熟ベータ細胞である。1つの態様では、in vitroインスリン生成細胞は、グルコース刺激に反応してインスリンを生成することができる。
1実施態様は哺乳類においてin vivoでインスリンを生成する方法であって、この方法が(a) 膵臓内胚葉細胞又は内分泌細胞又は内分泌プリカーサー細胞集団を植込み型半透過性デバイス内へローディングし、(b) 細胞集団を有するデバイスを哺乳類宿主内へ植え込み、そして(c)in vivoのデバイス内で細胞集団を成熟させ、内分泌細胞のうちの少なくともいくつかは、in vivoでグルコース刺激に反応してインスリンを生成するインスリン分泌細胞であり、これにより哺乳類のin vivoでインスリンを生成することを含む、方法を提供する。1つの態様では、内分泌細胞は、より高レベルの非内分泌多能性膵臓プロジェニター亜集団(CHGA-)を用いて、PECを含む細胞組成物から誘導される。別の態様では、内分泌細胞は、低減された内分泌亜集団(CHGA+)を用いて、PECを含む細胞組成物から誘導される。別の態様では、内分泌細胞は未熟内分泌細胞、好ましくは未熟ベータ細胞である。
1つの態様では、多能性幹細胞からin vitroで形成された内分泌細胞は、PDX1-陽性膵臓内胚葉集団、又はPDX1/NKX6.1陽性である非内分泌(CHGA-)亜集団と比較してより多くのPDX1及びNKX6.1を発現させる。1つの態様では、多能性幹細胞からin vitroで形成された内分泌細胞は、PEC非内分泌多能膵臓プロジェニター亜集団(CHGA-)よりも比較的多くPDX1及びNKX6.1を発現させる。1つの態様では、骨形態形成タンパク質(BMP)及びレチノイン酸(RA)類似体を単独又は組み合わせで細胞培養物に添加することによって、内分泌細胞を得た。内分泌細胞は、PEC非内分泌多能性膵臓プロジェニター亜集団(CHGA-)と比較してPDX1及びNKX6.1の発現を増大させる。1つの態様では、BMPは、BMP2、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8及びBMP4を含む群から選択され、より好ましくはBMP4から選択される。1つの態様では、レチノイン酸は、オールトランスレチノイン酸、及びTTNPB(4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-l-プロペニル]安息香酸アロチノイド酸)、又は0.1~10μMのAM-580(4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルボキサミド]安息香酸)を含む群から選択され、より好ましくはTTNPBである。
1実施態様は、in vitroの多能性幹細胞を内分泌細胞及び未熟内分泌細胞、好ましくは未熟ベータ細胞に分化するための方法であって、凝集体を解離及び再結合することを含む方法を提供する。1つの態様では、解離及び再結合はステージ1、ステージ2、ステージ3、ステージ4、ステージ5、ステージ6、又はステージ7、又はこれらの組み合わせで発生する。1つの態様では、胚体内胚葉、PDX1-陰性前腸内胚葉、PDX1-陽性前腸内胚葉、PEC、及び/又は内分泌及び内分泌プロジェニター/プリカーサー細胞は解離されそして再結合される。1つの態様では、ステージ7の解離・再結合された細胞凝集体は、内分泌(CHGA+)亜集団と比較して少ない非内分泌(CHGA-)亜集団から成る。1つの態様では、細胞集団中の細胞の10%超、好ましくは20%、30%、40%超、そしてより好ましくは50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%超、又は100%が内分泌(CHGA+)細胞である。
1実施態様は、ステージ4のPEC生成中に形成された内分泌細胞を除去し、これによりPDX1+及びNKX6.1+である非内分泌多能性膵臓プロジェニター(CHGA-)亜集団を富化することによって、in vitroの多能性幹細胞を内分泌細胞に分化するための方法を提供する。
1実施態様では、ステージ3及び/又はステージ4でノギンファミリーメンバーを添加しないことによって、非内分泌多能性プロジェニター亜集団(CHGA-)を富化されたPEC培養物を形成する。1実施態様では、ステージ3及び/又はステージ4でノギンファミリーメンバーを添加しないことによって、内分泌系列(CHGA+)に関わる細胞が比較的豊富なPEC培養物を形成する。1つの態様では、ノギンファミリーメンバーは、ノギン、コーディン、ホリスタチン、ホリスタチン様タンパク質、サーベラス、ココ(Coco)、ダン(Dan)、グレムリン、スクレロスチン、PRDC(ダン及びサーベラスに関連するタンパク質)を含む群から選択された化合物である。
1実施態様は、外因性高レベルグルコースを含む培地内で内分泌細胞を培養することにより、培養物中に内分泌細胞を維持するための方法であって、添加される外因性グルコースが約1mM~25mM、約1mM~20mM、約5mM~15mM、約5mM~10mM、約5mM~8mMである、方法を提供する。1つの態様では、培地はDMEM、CMRL又はRPMIを基剤とする培地である。
1実施態様は、細胞凝集体の解離及び再結合を伴って、そして伴わずにin vitroの多能性幹細胞を分化するための方法を提供する。1つの態様では、非解離の、又は解離・再結合済みの細胞凝集体をステージ6及び/又はステージ7において、内分泌細胞のin vivo機能に影響を及ぼすことなしに冷凍保存又は凍結する。1つの態様では冷凍保存された内分泌細胞培養物を解凍し、培養し、そして移植時にin vivoで機能する。
別の実施態様は、多能性幹細胞を分化するための培養システムであって、培養システムが、早期の分化ステージ中に内分泌遺伝子発現を抑制又は阻害することができる物質と、後期分化ステージ中に内分泌遺伝子発現を誘発することができる物質とを少なくとも含む、培養システムを提供する。1つの態様では、内分泌遺伝子発現を抑制又は阻害することができる物質を、膵臓PDX1陰性前腸細胞から成る培養システムに添加する。1つの態様では、PDX1-陽性膵臓内胚葉プロジェニター又はPECから成る培養システムに、内分泌遺伝子発現を誘発することができる物質を添加する。1つの態様では、内分泌遺伝子発現を抑制又は阻害することができる物質が、TGFベータ受容体ファミリーを活性化する物質であり、好ましくはこれはアクチビンであり、好ましくはこれは高レベルのアクチビン、及びこれに続く低レベルのアクチビンである。1つの態様では、内分泌遺伝子発現を誘発することができる物質は、N-[N-(3,5-ジフルオロフェナセチル-L-アラニル)]-S-フェニルグリシンt-ブチルエステル(DAPT)、RO44929097、DAPT(N-[N-(3,5-ジフルオロフェナセチル-L-アラニル)]-S-フェニルグリシンt-ブチルエステル)、1-(S)-エンド-N-(1,3,3)-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-4-フルオロフェニルスルホンアミド、WPE-III31C、S-3-[N′-(3,5-ジフルオロフェニル-アルファ-ヒドロキシアセチル)-L-アラニリル]アミノ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オン、(N)-[(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリル]-1-(L-アラニニル)-(S)-1-アミノ-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-3-ベンズアゼピン-2-オン、BMS-708163(アバガセスタット)、BMS-708163、セマガセスタット(LY450139)、セマガセスタット(LY450139)、MK-0752、MK-0752、YO-01027、YO-01027(ジベンズアゼピン、DBZ)、LY-411575、LY-411575、又はLY2811376から成る群から選択されたガンマセクレターゼ阻害物質である。1つの態様では、高レベルのアクチビンとは、40ng/mL、50ng/mL、及び75ng/mLを上回るレベルを意味する。1つの態様では、ステージ3中、又は膵臓前腸内胚葉細胞の生成前に高レベルのアクチビンを使用する。1つの態様では、低レベルのアクチビンとは、30ng/mL、20ng/mL、10ng/mL、及び5ng/mLを下回ることを意味する。1つの態様では、ステージ4中、又はPEC生成のために、低レベルのアクチビンが使用される。1つの態様では、阻害又は誘発される内分泌遺伝子はNGN3である。別の態様では、アクチビンA及びWnt3Aを単独又は組み合わせで使用して内分泌発現を阻害し、好ましくは、膵臓前腸内胚葉細胞の生成前に、又は好ましくはステージ3中にNGN3発現を阻害する。1つの態様では、ガンマセクレターゼ阻害剤、好ましくはRO44929097又はDAPTを培養システム中に使用して、PEC生成後に、又は好ましくはステージ5,6,及び/又は7中に内分泌遺伝子発現を誘発する。
内分泌細胞を含むin vitro細胞培養物であって、ヒト細胞の少なくとも5%が、インスリン(INS)、NK6ホメオボックス1(NKX6.1)、膵臓及び十二指腸ホメオボックス1(PDX1)、転写因子関連遺伝子座2(NKX2.2)、ペアードボックス4(PAX4)、神経原性分化1(NEUROD)、フォークヘッドボックスA1(FOXA1)、フォークヘッドボックスA2(FOXA2)、スネイルファミリー亜鉛フィンガー2(SNAIL2)、及び筋腱膜繊維肉腫癌遺伝子ファミリーA及びB(MAFA及びMAFB)から成る群から選択された内分泌マーカーを発現させ、そしてニューロジェニン(neurogenin)3(NGN3)、アイレット(islet)1(ISL1)、肝細胞核因子6(HNF6)、GATA結合タンパク質4(GATA4)、GATA結合タンパク質6(GATA6)、膵臓特異的転写因子1a(PTF1A)及びSRY(性決定領域Y)-9(SOX9)から成る群から選択されたマーカーを実質的に発現させることがなく、内分泌細胞が単能性であり、膵臓ベータ細胞に成熟することができる、in vitro細胞培養物。
実施例1
2つの不連続層を互いに熱的に結合することにより、二層結合型複合体を形成した。
2つの不連続層を互いに熱的に結合することにより、二層結合型複合体を形成した。
二層型生体適合性メンブレン複合体の第1層は、Branca他の米国特許第5,814,405号明細書の教示内容にしたがって調製された延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)(緩和層)であった。図10に示された走査電子顕微鏡写真(SEM)画像は、第1層(すなわち緩和層)のePTFEメンブレンの表面の代表的な画像である。このePTFE層の特性は表1に示されている。第2層は商業的に入手されたスパンボンドポリエステル不織布材料(血管新生層)であった。第3層の代表的な表面構造が図11のSEM画像に示されている。この層の特性は表2に示されている。
緩和層と血管新生層とを、これらを互いに隣接した状態で積み重ね、そしてアルミニウムバッキングブロックを備えたアルミニウム緊定リング内部で拘束することにより互いに結合した。血管新生層(不織布層)を、これがアルミニウムバッキングブロックと接触するように配向した。ePTFEメンブレンは緊定フープ内で外方へ向いた。次いで、バッキングブロックを備えた緊定リング内の材料を、2つの鋼板間にサンドイッチし、カーバープレス(carver press)内に入れた。図12は、使用された材料の形態を示す分解図である。具体的には、材料は、カーバープレス上側プラテン1220と、上側鋼板1240と、バッキングブロックを備えた緊定リング1260と、下側鋼板1280と、カーバープレス下側プラテン1225とを含んだ。二層型生体適合性メンブレン複合体1210は、第1層(緩和層)1230と第2層(緩和層)1250とを含んだ。
カーバープレスを235℃の温度に設定し、そしてカーバープレスプラテンが鋼板と接触するがしかし圧力計に圧力が記録されないように最小限の圧力を加えた。45秒の滞留時間後に、カーバープレスプラテンからの接触を除去した。緩和層と血管新生層とを緊定リングから取り出すと、これらは生体適合性メンブレン複合体として互いに結合された。
実施例2
それぞれ2つの区別可能な層を有する3つの生体適合性メンブレン複合体をそれぞれ同様に組み立てた。3つの構造は同様の第1層(緩和層)を共有したが、しかし相異なる第2層(血管新生層)を有した。以後3つの異なる生体適合性メンブレン複合体を構造A、構造B、及び構造Cと呼ぶ。
それぞれ2つの区別可能な層を有する3つの生体適合性メンブレン複合体をそれぞれ同様に組み立てた。3つの構造は同様の第1層(緩和層)を共有したが、しかし相異なる第2層(血管新生層)を有した。以後3つの異なる生体適合性メンブレン複合体を構造A、構造B、及び構造Cと呼ぶ。
第1延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)メンブレンをBranca他の米国特許第5,814,405号明細書の教示内容にしたがって調製した。第1ePTFE層のePTFEテープ前駆体を、融点未満(below-the-melt)機械方向(MD)延伸工程によって、Branca他の米国特許第5,814,405号明細書の教示内容にしたがって処理した。第1ePTFEテープ前駆体の融点未満MD延伸工程中、FEPフィルムをBacinoの国際公開第94/13469号パンフレットの教示内容により被着した。第2ePTFEメンブレンのePTFEテープ前駆体を、非晶質ロック工程及び融点超MD延伸(above-the-melt MD expansion)によって、Branca他の米国特許第5,814,405号明細書の教示内容にしたがって処理した。テープ前駆体の特性、及び第2層上に施されたMD延伸量は3つの構造間で変動した。第2ePTFEテープ前駆体の第1融点未満MD延伸工程中に、Bacinoの国際公開第94/13469号パンフレットの教示内容により、FEPフィルムを被着した。第2ePTFEメンブレンの延伸済のePTFEテープ前駆体を第1ePTFEメンブレンの延伸済のePTFEテープ前駆体に貼り合わせ、この場合第2ePTFEテープのFEP側が第1ePTFEメンブレンのePTFEテープ前駆体のPTFE側と接触するようにした。
次いでPTFEの融点を上回る温度で二層型生体適合性メンブレン複合体を機械方向及び横方向に同時延伸した。上にFEP1320を有する第1ePTFE層の代表的な表面マイクロ構造が、図13の走査電子顕微鏡写真(SEM)画像に示されている。図14,図15及び図16に示されたSEM画像は、それぞれ第2ePTFEメンブレン1400,1500及び1600(血管新生層)のノード・フィブリル構造の代表的な画像である。図17,図18及び図19に示されたSEM画像は、それぞれ第1ePTFEメンブレン1720,1820及び1920(緩和層)と、それぞれ第2ePTFEメンブレン1740,1840及び1940(血管新生層)とを含む二層型生体適合性メンブレン複合体の断面構造の代表的な画像である。
生体適合性メンブレン複合体の特徴付け
生体適合性メンブレン複合体のそれぞれの個別の層を、各層毎の機能の関連パラメータに関して評価し特徴付けた。関連パラメータの特徴付けのために用いられる方法は、上記「試験法」の項に記載された試験法にしたがって実施した。結果を表3に要約する。
生体適合性メンブレン複合体のそれぞれの個別の層を、各層毎の機能の関連パラメータに関して評価し特徴付けた。関連パラメータの特徴付けのために用いられる方法は、上記「試験法」の項に記載された試験法にしたがって実施した。結果を表3に要約する。
本出願の発明を全般的に、そして特定の実施態様に関して説明してきた。当業者に明らかなように、開示の範囲を逸脱することなしに、種々の改変及び変更を実施態様において加えることができる。したがって、実施態様は本発明の改変形及び変更形を、これらが添付の請求項及びこれと同等のものの範囲に含まれる限りカバーするものとする。以下、本発明の態様を列挙する。
[態様1]
生体適合性メンブレン複合体であって、
当該第1層が第1固形フィーチャ間隔を備えた第1固形フィーチャを有しており、前記第1固形フィーチャの前記第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である、第1層と、
当該第2層が第2固形フィーチャ間隔を備えた第2固形フィーチャを有しており、前記第2固形フィーチャの前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、第2層と、
を含む生体適合性メンブレン複合体。
[態様2]
前記第1層が結合可能な固形フィーチャを含み、前記結合可能な固形フィーチャが植え込み型デバイス又は植え込み型細胞システムに結合されている、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様3]
前記第1層が約3ミクロン~約20ミクロンの代表短軸を含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様4]
前記第1層の第1厚が約200ミクロン未満である、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様5]
前記第1層の前記第1固形フィーチャ及び前記第2層の前記第2固形フィーチャの少なくとも一方がフィブリルによって接続されており、かつ、前記フィブリルが変形可能である、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様6]
前記第2層の第2厚が約30ミクロン~約200ミクロンである、態様4に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様7]
前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の要素を含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様8]
前記生体適合性メンブレン複合体が親水性被膜を上に含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様9]
前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、フルオロポリマーメンブレンである、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様10]
前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様11]
補強構成部分を含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様12]
前記補強構成部分が織布又は不織布である、態様11に記載の細胞カプセル化デバイス。
[態様13]
前記第1固形フィーチャが代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さを含み、そして
前記第1層の前記第1固形フィーチャの大部分が、前記代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つを有し、約5ミクロン超である、
態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様14]
当該第1層が、約200ミクロン未満の第1厚と第1固形フィーチャとを有し、前記第1固形フィーチャの第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である第1層と、
第2層と、
を含み、前記第1固形フィーチャの大部分が約3ミクロン~約20ミクロンの第1代表短軸を有する、生体適合性メンブレン複合体。
[態様15]
前記第2層が、第2固形フィーチャと第2固形フィーチャ間隔とを含み、前記第2固形フィーチャの前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様16]
前記第2層の第2厚が約30ミクロン~約200ミクロンである、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様17]
前記第1固形フィーチャが、第1代表短軸と第1代表長軸と第1固形フィーチャ深さとを含み、そして
前記第1層の前記第1固形フィーチャの大部分が、前記第1代表短軸、前記第1代表長軸、及び前記第1固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つを有し、約5ミクロン超である、
態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様18]
前記第1固形フィーチャがフィブリルによって接続されており、前記フィブリルが変形可能である、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様19]
前記第2層が第2固形フィーチャを含み、そして前記第2固形フィーチャの大部分が、約40ミクロン未満の第2代表短軸を有している、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様20]
前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様21]
前記第1層の第1固形フィーチャが、熱可塑性ポリマー、ポリウレタン、シリコーン、ゴム、エポキシ、及びこれらの組み合わせから選択された要素を含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様22]
補強構成部分を含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様23]
前記補強構成部分が織布又は不織布である、態様22に記載の細胞カプセル化デバイス。
[態様24]
前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、そして前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の要素を含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様25]
前記生体適合性メンブレン複合体が親水性被膜を上に含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様26]
前記第1層が結合可能な固形フィーチャを含み、前記結合可能な固形フィーチャが植え込み型デバイス又は植え込み型細胞システムに結合されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様27]
前記植え込み型デバイスが、スイッチ、センサ、ボロメータ、バイオセンサ、化学センサ、慣性センサ、音響センサ、マイクロフォン、マイクロスピーカ、圧力センサ、共振器、超音波共振器、温度センサ、振動センサ、マイクロエンジン、アクチュエータ、熱アクチュエータ、バイモルフ及びユニモルフアクチュエータ、電気回転マイクロマシン、マイクロギア、マイクロポンプ、マイクロトランスミッタ、マイクロエンジン、光学マイクロ電気機械システム、マイクロミラー、光学スイッチもしくは生体マイクロ電気機械システム又はこれらの組合せを含む、態様26に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様28]
組織、スキャフォールド、二次元細胞培養システム、三次元細胞培養システム、細胞容器、細胞カプセル化デバイス、細胞システム又はこれらの組合せとの併用向けに構成されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様29]
前記第1層及び前記第2層の少なくとも一方が、体内で生成される分子又は体外で生成される分子を検出するために使用される植え込み型センサのための生体界面として構成されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様30]
前記第1層及び前記第2層の少なくとも一方が、体内の分子、信号又は活動を提供又は要求する植え込み型デバイスのための生体適合性カバーとして構成され、これらの機能を導き出す、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様31]
前記第1固形フィーチャが前記細胞システム又は植え込み型デバイスに少なくとも部分的に結合されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様32]
前記細胞システムが細胞容器又は生物活性スキャフォールドである、態様31に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様33]
哺乳類の血糖値を低下させる方法であって、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体を含む細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイス内にカプセル化された細胞がPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞の集団を含み、そして前記膵臓内胚葉細胞が成長してインスリン分泌細胞になり、これにより血糖値を低下させる、哺乳類の血糖値を低下させる方法。
[態様34]
インスリンをin vivoで生成する方法であって、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体を含む細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイスが、成長してインスリン分泌細胞になるPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団を含み、前記インスリン分泌細胞がグルコース刺激に反応してインスリンを分泌する、インスリンをin vivoで生成する方法。
[態様1]
生体適合性メンブレン複合体であって、
当該第1層が第1固形フィーチャ間隔を備えた第1固形フィーチャを有しており、前記第1固形フィーチャの前記第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である、第1層と、
当該第2層が第2固形フィーチャ間隔を備えた第2固形フィーチャを有しており、前記第2固形フィーチャの前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、第2層と、
を含む生体適合性メンブレン複合体。
[態様2]
前記第1層が結合可能な固形フィーチャを含み、前記結合可能な固形フィーチャが植え込み型デバイス又は植え込み型細胞システムに結合されている、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様3]
前記第1層が約3ミクロン~約20ミクロンの代表短軸を含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様4]
前記第1層の第1厚が約200ミクロン未満である、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様5]
前記第1層の前記第1固形フィーチャ及び前記第2層の前記第2固形フィーチャの少なくとも一方がフィブリルによって接続されており、かつ、前記フィブリルが変形可能である、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様6]
前記第2層の第2厚が約30ミクロン~約200ミクロンである、態様4に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様7]
前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の要素を含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様8]
前記生体適合性メンブレン複合体が親水性被膜を上に含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様9]
前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、フルオロポリマーメンブレンである、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様10]
前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様11]
補強構成部分を含む、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様12]
前記補強構成部分が織布又は不織布である、態様11に記載の細胞カプセル化デバイス。
[態様13]
前記第1固形フィーチャが代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さを含み、そして
前記第1層の前記第1固形フィーチャの大部分が、前記代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つを有し、約5ミクロン超である、
態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様14]
当該第1層が、約200ミクロン未満の第1厚と第1固形フィーチャとを有し、前記第1固形フィーチャの第1固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン未満である第1層と、
第2層と、
を含み、前記第1固形フィーチャの大部分が約3ミクロン~約20ミクロンの第1代表短軸を有する、生体適合性メンブレン複合体。
[態様15]
前記第2層が、第2固形フィーチャと第2固形フィーチャ間隔とを含み、前記第2固形フィーチャの前記第2固形フィーチャ間隔の大部分が約50ミクロン超である、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様16]
前記第2層の第2厚が約30ミクロン~約200ミクロンである、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様17]
前記第1固形フィーチャが、第1代表短軸と第1代表長軸と第1固形フィーチャ深さとを含み、そして
前記第1層の前記第1固形フィーチャの大部分が、前記第1代表短軸、前記第1代表長軸、及び前記第1固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つを有し、約5ミクロン超である、
態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様18]
前記第1固形フィーチャがフィブリルによって接続されており、前記フィブリルが変形可能である、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様19]
前記第2層が第2固形フィーチャを含み、そして前記第2固形フィーチャの大部分が、約40ミクロン未満の第2代表短軸を有している、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様20]
前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様21]
前記第1層の第1固形フィーチャが、熱可塑性ポリマー、ポリウレタン、シリコーン、ゴム、エポキシ、及びこれらの組み合わせから選択された要素を含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様22]
補強構成部分を含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様23]
前記補強構成部分が織布又は不織布である、態様22に記載の細胞カプセル化デバイス。
[態様24]
前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、そして前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の要素を含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様25]
前記生体適合性メンブレン複合体が親水性被膜を上に含む、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様26]
前記第1層が結合可能な固形フィーチャを含み、前記結合可能な固形フィーチャが植え込み型デバイス又は植え込み型細胞システムに結合されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様27]
前記植え込み型デバイスが、スイッチ、センサ、ボロメータ、バイオセンサ、化学センサ、慣性センサ、音響センサ、マイクロフォン、マイクロスピーカ、圧力センサ、共振器、超音波共振器、温度センサ、振動センサ、マイクロエンジン、アクチュエータ、熱アクチュエータ、バイモルフ及びユニモルフアクチュエータ、電気回転マイクロマシン、マイクロギア、マイクロポンプ、マイクロトランスミッタ、マイクロエンジン、光学マイクロ電気機械システム、マイクロミラー、光学スイッチもしくは生体マイクロ電気機械システム又はこれらの組合せを含む、態様26に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様28]
組織、スキャフォールド、二次元細胞培養システム、三次元細胞培養システム、細胞容器、細胞カプセル化デバイス、細胞システム又はこれらの組合せとの併用向けに構成されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様29]
前記第1層及び前記第2層の少なくとも一方が、体内で生成される分子又は体外で生成される分子を検出するために使用される植え込み型センサのための生体界面として構成されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様30]
前記第1層及び前記第2層の少なくとも一方が、体内の分子、信号又は活動を提供又は要求する植え込み型デバイスのための生体適合性カバーとして構成され、これらの機能を導き出す、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様31]
前記第1固形フィーチャが前記細胞システム又は植え込み型デバイスに少なくとも部分的に結合されている、態様14に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様32]
前記細胞システムが細胞容器又は生物活性スキャフォールドである、態様31に記載の生体適合性メンブレン複合体。
[態様33]
哺乳類の血糖値を低下させる方法であって、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体を含む細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイス内にカプセル化された細胞がPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞の集団を含み、そして前記膵臓内胚葉細胞が成長してインスリン分泌細胞になり、これにより血糖値を低下させる、哺乳類の血糖値を低下させる方法。
[態様34]
インスリンをin vivoで生成する方法であって、態様1に記載の生体適合性メンブレン複合体を含む細胞カプセル化デバイスを移植することを含み、前記細胞カプセル化デバイスが、成長してインスリン分泌細胞になるPDX1-陽性膵臓内胚葉細胞集団を含み、前記インスリン分泌細胞がグルコース刺激に反応してインスリンを分泌する、インスリンをin vivoで生成する方法。
Claims (13)
- 生体適合性メンブレン複合体であって、
第1固形フィーチャ間隔を備えた第1固形フィーチャを有しており、前記第1固形フィーチャの前記第1固形フィーチャ間隔の50%超が50ミクロン未満である、第1開放層と、
第2固形フィーチャ間隔を備えた第2固形フィーチャを有しており、前記第2固形フィーチャの前記第2固形フィーチャ間隔の50%超が50ミクロン超である、第2開放層と、
を含んでなり、
前記第1開放層と前記第2開放層のそれぞれが、血管内方成長を許すのに十分に大きい開口を有し、かつ
前記第1開放層は、走査電子顕微鏡写真(SEM)画像上で実施される定量的画像解析(QIA)によって測定して、有効直径で1ミクロン~9ミクロンの孔サイズを有することを特徴とする、
生体適合性メンブレン複合体。 - 前記第1層が結合可能な固形フィーチャを含み、前記結合可能な固形フィーチャが植え込み型デバイス又は植え込み型細胞システムに結合されている、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記第1層が3ミクロン~20ミクロンの代表短軸を含む、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記第1層の第1厚が200ミクロン未満である、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記第1層の前記第1固形フィーチャ及び前記第2層の前記第2固形フィーチャの少なくとも一方がフィブリルによって接続されており、かつ、前記フィブリルが変形可能である、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記第2層の第2厚が30ミクロン~200ミクロンである、請求項4に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記生体適合性メンブレン複合体が表面被膜を上に含み、前記表面被膜が、抗菌剤、抗体、医薬品、及び生物活性分子から選択された1種又は2種以上の要素を含む、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記生体適合性メンブレン複合体が親水性被膜を上に含む、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記第1層及び第2層のうちの少なくとも一方が、フルオロポリマーメンブレンである、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記第2層がスパンボンド不織布ポリエステル材料である、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 補強構成部分を含む、請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
- 前記補強構成部分が織布又は不織布である、請求項11に記載の細胞カプセル化デバイス。
- 前記第1固形フィーチャが代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さを含み、そして
前記第1層の前記第1固形フィーチャの大部分が、前記代表短軸、代表長軸、及び固形フィーチャ深さのうちの少なくとも2つを有し、5ミクロン超である、
請求項1に記載の生体適合性メンブレン複合体。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962855707P | 2019-05-31 | 2019-05-31 | |
US62/855,707 | 2019-05-31 | ||
PCT/US2020/035450 WO2020243666A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-30 | A biocompatible membrane composite |
JP2021571569A JP2022535239A (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-30 | 生体適合性メンブレン複合体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021571569A Division JP2022535239A (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-30 | 生体適合性メンブレン複合体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024009053A true JP2024009053A (ja) | 2024-01-19 |
Family
ID=72179176
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021571569A Pending JP2022535239A (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-30 | 生体適合性メンブレン複合体 |
JP2023192176A Pending JP2024009053A (ja) | 2019-05-31 | 2023-11-10 | 生体適合性メンブレン複合体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021571569A Pending JP2022535239A (ja) | 2019-05-31 | 2020-05-30 | 生体適合性メンブレン複合体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220233298A1 (ja) |
EP (1) | EP3975926A1 (ja) |
JP (2) | JP2022535239A (ja) |
CN (1) | CN114206407A (ja) |
AU (1) | AU2020284245B2 (ja) |
CA (1) | CA3139585C (ja) |
WO (1) | WO2020243666A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113081416A (zh) * | 2021-02-25 | 2021-07-09 | 中国人民解放军北部战区总医院 | 泌尿系支架 |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA962021A (en) | 1970-05-21 | 1975-02-04 | Robert W. Gore | Porous products and process therefor |
US4816339A (en) * | 1987-04-28 | 1989-03-28 | Baxter International Inc. | Multi-layered poly(tetrafluoroethylene)/elastomer materials useful for in vivo implantation |
US5183545A (en) | 1989-04-28 | 1993-02-02 | Branca Phillip A | Electrolytic cell with composite, porous diaphragm |
JPH03280949A (ja) * | 1990-03-29 | 1991-12-11 | Jinkou Ketsukan Gijutsu Kenkyu Center:Kk | 多層人工血管 |
WO1994013469A1 (en) | 1992-12-10 | 1994-06-23 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Composite article |
US5807406A (en) * | 1994-10-07 | 1998-09-15 | Baxter International Inc. | Porous microfabricated polymer membrane structures |
US5476589A (en) | 1995-03-10 | 1995-12-19 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Porpous PTFE film and a manufacturing method therefor |
US5814405A (en) * | 1995-08-04 | 1998-09-29 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Strong, air permeable membranes of polytetrafluoroethylene |
US6517571B1 (en) * | 1999-01-22 | 2003-02-11 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Vascular graft with improved flow surfaces |
US6702857B2 (en) * | 2001-07-27 | 2004-03-09 | Dexcom, Inc. | Membrane for use with implantable devices |
US6827737B2 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-07 | Scimed Life Systems, Inc. | EPTFE covering for endovascular prostheses and method of manufacture |
EP2722387B1 (en) | 2003-12-23 | 2019-12-11 | Viacyte, Inc. | Definitive endoderm |
CA2564114C (en) | 2004-04-27 | 2018-10-09 | Cythera, Inc. | Pdx1 expressing endoderm |
CN102586170B (zh) | 2004-07-09 | 2019-11-29 | 维亚希特公司 | 前原条和中内胚层细胞 |
CA2576872C (en) | 2004-08-13 | 2013-11-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells |
US7306729B2 (en) | 2005-07-18 | 2007-12-11 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Porous PTFE materials and articles produced therefrom |
DK2674485T3 (da) | 2005-10-27 | 2019-08-26 | Viacyte Inc | Pdx-1 udtrykkende dorsal og ventral fortarm endoderm |
DK1994141T3 (en) | 2006-02-23 | 2018-02-12 | Viacyte Inc | COMPOSITIONS AND METHODS APPLICABLE FOR CULTIVATING DIFFERENTIBLE CELLS |
SG10201405380QA (en) | 2006-03-02 | 2014-10-30 | Cythera Inc | Endocrine precursor cells, pancreatic hormone-expressing cells and methods of production |
WO2008013664A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Cythera, Inc. | Methods of producing pancreatic hormones |
DK3192865T3 (da) | 2007-07-01 | 2021-06-28 | Janssen Biotech Inc | Enkelt pluripotent stamcelle-kultur |
US20100255580A1 (en) | 2007-07-18 | 2010-10-07 | Lifesccan, Inc. | Differentiation of Human Embryonic Stem Cells |
US9096832B2 (en) | 2007-07-31 | 2015-08-04 | Lifescan, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
JP6087043B2 (ja) | 2007-07-31 | 2017-03-01 | ライフスキャン・インコーポレイテッドLifescan,Inc. | ヒトフィーダー細胞を用いた多能性幹細胞の分化 |
US8623650B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-01-07 | Viacyte, Inc. | Methods and compositions for feeder-free pluripotent stem cell media containing human serum |
CA2706560C (en) | 2007-11-27 | 2017-02-28 | Lifescan, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells to pancreatic cells |
AU2008355123B2 (en) | 2008-04-21 | 2014-12-04 | Viacyte, Inc. | Methods for purifying endoderm and pancreatic endoderm cells derived from human embryonic stem cells |
US8623648B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-01-07 | Janssen Biotech, Inc. | Treatment of pluripotent cells |
US7939322B2 (en) | 2008-04-24 | 2011-05-10 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Cells expressing pluripotency markers and expressing markers characteristic of the definitive endoderm |
EP2297319B1 (en) | 2008-06-03 | 2015-10-07 | Viacyte, Inc. | Growth factors for production of definitive endoderm |
PL2310492T3 (pl) | 2008-06-30 | 2015-12-31 | Janssen Biotech Inc | Różnocowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych |
KR20110025220A (ko) | 2008-06-30 | 2011-03-09 | 센토코 오르토 바이오테크 인코포레이티드 | 만능 줄기 세포의 분화 |
US20140200678A1 (en) * | 2008-10-09 | 2014-07-17 | The University Of Kansas | Biomaterials with microsphere gradients and core and shell microspheres |
JP2012507289A (ja) | 2008-10-31 | 2012-03-29 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | ヒト胚性幹細胞の膵内分泌系への分化 |
KR101712085B1 (ko) | 2008-10-31 | 2017-03-03 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 인간 배아 줄기 세포의 췌장 내분비 계통으로의 분화 |
AU2008363829B2 (en) | 2008-11-04 | 2014-11-20 | Viacyte, Inc. | Stem cell aggregate suspension compositions and methods for differentiation thereof |
CN102282254B (zh) | 2008-11-14 | 2015-12-16 | 维赛特公司 | 源于人多能干细胞的胰腺细胞的包封 |
AR074209A1 (es) | 2008-11-24 | 2010-12-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer |
US20100151575A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Colter David C | Method of Making Conditioned Media from Kidney Derived Cells |
WO2014124172A1 (en) | 2013-02-06 | 2014-08-14 | Viacyte, Inc. | Cell compositions derived from dedifferentiated reprogrammed cells |
GB2484873B (en) | 2009-07-20 | 2014-04-30 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of pancreatic endoderm cells. |
GB2485113B (en) | 2009-07-20 | 2016-12-28 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage |
ES2693088T3 (es) | 2009-07-20 | 2018-12-07 | Janssen Biotech, Inc. | Diferenciación de células madre embriónicas humanas |
US9150833B2 (en) | 2009-12-23 | 2015-10-06 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
WO2011079018A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells |
CN107189979B (zh) | 2010-03-01 | 2021-05-04 | 詹森生物科技公司 | 纯化衍生自多能干细胞的细胞的方法 |
ES2728900T3 (es) | 2010-05-12 | 2019-10-29 | Janssen Biotech Inc | Diferenciación de células madre embrionarias humanas |
BR112013003160A2 (pt) | 2010-08-12 | 2016-06-28 | Janssen Biotech Inc | tratamento de diabetes com células precursoras endócrinas pancráticas |
RU2673946C1 (ru) | 2010-08-31 | 2018-12-03 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток |
BR112013004514A2 (pt) | 2010-08-31 | 2016-06-07 | Janssen Biotech Inc | diferenciação das células-tronco embrionárias humanas |
RU2620938C2 (ru) | 2010-08-31 | 2017-05-30 | Янссен Байотек, Инк. | Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека |
US8424928B2 (en) | 2010-09-24 | 2013-04-23 | Thase Enterprise Co., Ltd. | Door handle having a handgrip changeable indoor and outdoor |
JP5852655B2 (ja) * | 2010-09-27 | 2016-02-03 | エヌエスジーン・アクティーゼルスカブNsGene A/S | 支持・放射状拡散スカフォールディングを備える埋込み型細胞デバイス |
SG10201608914WA (en) | 2011-12-22 | 2016-12-29 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells |
US9775933B2 (en) * | 2012-03-02 | 2017-10-03 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Biocompatible surfaces and devices incorporating such surfaces |
CN104160018A (zh) | 2012-03-07 | 2014-11-19 | 詹森生物科技公司 | 用于扩增和维持多能干细胞的成分确定的培养基 |
SG11201406884SA (en) | 2012-05-07 | 2014-11-27 | Janssen Biotech Inc | Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endoderm |
EP3450543A1 (en) | 2012-06-08 | 2019-03-06 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endodrine cells |
CN103656758B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-12-10 | 中国科学院化学研究所 | 一种仿天然血管中膜层结构与功能的组织工程支架及其制备方法 |
EP4219683A1 (en) | 2012-12-31 | 2023-08-02 | Janssen Biotech, Inc. | Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators |
KR20150103203A (ko) | 2012-12-31 | 2015-09-09 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 췌장 내분비 세포 내로의 분화를 위한 인간 만능 세포의 현탁 및 클러스터링 |
AU2013368221B2 (en) | 2012-12-31 | 2018-11-01 | Janssen Biotech, Inc. | Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells |
CN108501284A (zh) | 2013-01-30 | 2018-09-07 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于从超高分子量聚乙烯生产多孔制品的方法 |
CN105163688B (zh) | 2013-03-07 | 2018-11-20 | 韦尔赛特公司 | 三维大容量细胞包封装置组件 |
WO2014138671A2 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Viacyte, Inc. | Cryopreservation, hibernation and room temperature storage of encapulated pancreatic endoderm cell aggregates |
US8859286B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-14 | Viacyte, Inc. | In vitro differentiation of pluripotent stem cells to pancreatic endoderm cells (PEC) and endocrine cells |
WO2014173441A1 (en) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | Nestec S.A. | Encapsulation device |
JP6677634B2 (ja) | 2013-06-11 | 2020-04-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | SC−β細胞及び組成物並びにその生成方法 |
CN105793413A (zh) | 2013-11-01 | 2016-07-20 | 詹森生物科技公司 | 用于分化成胰腺内分泌细胞的人多能干细胞的悬浮和群集 |
FR3014316B1 (fr) * | 2013-12-10 | 2017-01-20 | Defymed | Organe bioartificiel |
EP4289467A3 (en) | 2014-04-16 | 2024-02-21 | ViaCyte, Inc. | Instruments for use with implantable encapsulation devices |
US10006006B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-06-26 | Janssen Biotech, Inc. | Use of small molecules to enhance MAFA expression in pancreatic endocrine cells |
US9441088B2 (en) | 2014-07-29 | 2016-09-13 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Articles produced from VDF-co-(TFE or TrFE) polymers |
US9932429B2 (en) | 2014-07-29 | 2018-04-03 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Method for producing porous articles from alternating poly(ethylene tetrafluoroethylene) and articles produced therefrom |
US20160032069A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Porous Articles Formed From Polyparaxylylene and Processes For Forming The Same |
CA2968211C (en) | 2014-11-20 | 2024-01-09 | Viacyte, Inc. | Instruments and methods for loading cells into implantable devices |
KR102519502B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-04-06 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 만능성 줄기 세포의 현탁 배양 |
CN107645952B (zh) * | 2015-03-23 | 2022-03-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 薄膜细胞包囊装置 |
US11458042B2 (en) * | 2015-04-23 | 2022-10-04 | Sharklet Technologies, Inc. | Bilayered devices for enhanced healing |
US20170240864A1 (en) * | 2016-01-27 | 2017-08-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods to generate pancreatic beta cells from skin cells |
MA45479A (fr) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | Janssen Biotech Inc | Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen |
MA45502A (fr) | 2016-06-21 | 2019-04-24 | Janssen Biotech Inc | Génération de cellules bêta fonctionnelles dérivées de cellules souches pluripotentes humaines ayant une respiration mitochondriale glucose-dépendante et une réponse en sécrétion d'insuline en deux phases |
US10849731B2 (en) * | 2016-11-08 | 2020-12-01 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Cell encapsulation devices containing structural spacers |
WO2018089011A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Viacyte, Inc | Pdx1 pancreatic endoderm cells in cell delivery devices and methods thereof |
US10391156B2 (en) | 2017-07-12 | 2019-08-27 | Viacyte, Inc. | University donor cells and related methods |
CN109663148A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-04-23 | 太阳雨林(厦门)生物医药有限公司 | 一种细胞外基质高分子材料生物复合血管 |
-
2020
- 2020-05-30 WO PCT/US2020/035450 patent/WO2020243666A1/en unknown
- 2020-05-30 CN CN202080055115.4A patent/CN114206407A/zh active Pending
- 2020-05-30 EP EP20760623.7A patent/EP3975926A1/en active Pending
- 2020-05-30 US US17/595,911 patent/US20220233298A1/en active Pending
- 2020-05-30 CA CA3139585A patent/CA3139585C/en active Active
- 2020-05-30 JP JP2021571569A patent/JP2022535239A/ja active Pending
- 2020-05-30 AU AU2020284245A patent/AU2020284245B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-10 JP JP2023192176A patent/JP2024009053A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020284245B2 (en) | 2023-10-05 |
CN114206407A (zh) | 2022-03-18 |
EP3975926A1 (en) | 2022-04-06 |
WO2020243666A1 (en) | 2020-12-03 |
AU2020284245A1 (en) | 2022-01-06 |
US20220233298A1 (en) | 2022-07-28 |
JP2022535239A (ja) | 2022-08-05 |
CA3139585A1 (en) | 2020-12-03 |
CA3139585C (en) | 2024-01-23 |
WO2020243666A8 (en) | 2021-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3139590C (en) | A biocompatible membrane composite | |
CN114401752B (zh) | 具有受控氧扩散距离的细胞封装装置 | |
JP2024009053A (ja) | 生体適合性メンブレン複合体 | |
Wang et al. | A bilaminated decellularized scaffold for islet transplantation: Structure, properties and functions in diabetic mice | |
Lagonegro et al. | A cytotoxicity study of silicon oxycarbide nanowires as cell scaffold for biomedical applications | |
CA3139591C (en) | A biocompatible membrane composite | |
Tan et al. | Bioactivation of encapsulation membranes reduces fibrosis and enhances cell survival | |
Choi et al. | Sutureless transplantation of in vivo priming human mesenchymal stem cell sheet promotes the therapeutic potential for cardiac repair | |
CN114206480B (zh) | 生物相容性膜复合材料 | |
JP7371929B2 (ja) | 細胞足場材料 | |
WO2024039036A1 (ko) | 줄기세포 유래 인슐린 분비 세포 응집체를 담지한 생분해성 다공성 마이크로웰을 포함하는 세포이식체 내지 이의 용도 | |
Zhu et al. | Cardiovascular System Tissue Engineering | |
Chendke et al. | Modulating the foreign body response of implants for diabetes treatment. | |
WO2023164171A2 (en) | Multilayer implantable cell encapsulation devices and methods thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231110 |