JP2023553873A - 生体適合性ｓｐｍｅコーティングの乾燥過程 - Google Patents
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Abstract
高度に一貫した抽出効率および生体適合性を備えたコーティングをもたらす、生体適合性固相マイクロ抽出(ＢｉｏＳＰＭＥ)コーティングの乾燥のための改善された方法。フロースルー乾燥系に適合された方法は、乾燥系内および周囲の相対湿度を決定し、相対湿度に基づき乾燥温度範囲を決定し、乾燥コーティング中乾燥温度を決定した範囲内に維持することを含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,０７１、２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,０５０および２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,０３５の優先権の利益を主張し、その各々を全体として引用により本明細書に包含させる。
本出願は、２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,０７１、２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,０５０および２０２０年１２月３日出願の米国仮出願６３／１２１,０３５の優先権の利益を主張し、その各々を全体として引用により本明細書に包含させる。
固相マイクロ抽出(ＳＰＭＥ)は、速く、経済的かつ多用途のサンプル調製技術である。ＳＰＭＥは、繊維などの基質上の小体積のコーティングへの検体の抽出および続くガスクロマトグラフィー注射器または液体クロマトグラフィー分離のための有機溶媒における検体の脱着および検出を含む。ＳＰＭＥ基質上のコーティングはデバイスのコア部分である。ＳＰＭＥコーティングは、ポリマー結合剤および固体吸着剤を含む。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)適用について、ＳＰＭＥコーティングが、サンプルマトリクスからの妨害を最小化するために生体適合性であるのが望ましい。ある特に有用な生体適合性ＳＰＭＥコーティングは、ポリアクリロニトリル(ＰＡＮ)における、Ｃ１８(オクタデシル官能化)シリカなどの官能化シリカからなる。典型的に、ＳＰＭＥ ＬＣプローブ製品として商業的に入手可能な、繊維上にコートされている。
ＰＡＮ／Ｃ１８コーティングは、ＰＡＮをＤＭＦなどの溶媒に溶解し、溶液とＣ１８シリカを混合してスラリーを形成し、ＡＮ／Ｃ１８スラリーを基質にコーティングし、コーティングの高温での乾燥を含む溶媒を蒸発させることにより調製される。Musteata et al. (Anal. Chem. 2007, 79, 6903-6911)に開示された乾燥条件は、１.５分間、１８０℃であったが、乾燥過程中の湿度の制御は明記されなかった。慣用の乾燥法はこの手順に従う。しかしながら、この過程は、コーティングの形態、有効性および生体適合性が違うなどの一貫しない結果に至り得ることが判明している。
一貫した形態、有効性および生体適合性をもたらす生体適合性ＳＰＭＥコーティングの乾燥の新規な制御された方法に対する要望が存在する。
概要
一貫した抽出効率および生体適合性のＢｉｏＳＰＭＥデバイスをもたらす、固相マイクロ抽出(ＳＰＭＥ)コーティング、特に生体適合性ＳＰＭＥコーティングを乾燥する新規方法が提供される。方法は、２２±２℃の、空気または窒素などの乾燥ガスを含む乾燥系で測定して、相対湿度(パーセントＲＨまたはＲＨ％)の決定、相対湿度に基づき乾燥系に適切な乾燥温度範囲の適用、コーティングされたデバイスのフロースルー乾燥系への導入；およびコーティングの乾燥に十分な時間選択した温度範囲での乾燥系の乾燥温度の維持を含む。ある実施態様において、乾燥系はフロースルー乾燥系である。
一貫した抽出効率および生体適合性のＢｉｏＳＰＭＥデバイスをもたらす、固相マイクロ抽出(ＳＰＭＥ)コーティング、特に生体適合性ＳＰＭＥコーティングを乾燥する新規方法が提供される。方法は、２２±２℃の、空気または窒素などの乾燥ガスを含む乾燥系で測定して、相対湿度(パーセントＲＨまたはＲＨ％)の決定、相対湿度に基づき乾燥系に適切な乾燥温度範囲の適用、コーティングされたデバイスのフロースルー乾燥系への導入；およびコーティングの乾燥に十分な時間選択した温度範囲での乾燥系の乾燥温度の維持を含む。ある実施態様において、乾燥系はフロースルー乾燥系である。
ＲＨ％が６０％より大きい第一の実施態様において、乾燥温度は１１０℃～１６０℃の範囲に維持される。
ＲＨ％が４０％～６０％の範囲である第二の実施態様において、乾燥温度は８０℃～１１０℃の範囲に維持される。
ＲＨ％が１５％～４０％の範囲である第三の実施態様において、乾燥温度は６０℃～８０℃の範囲に維持される。
ＲＨ％が１５％未満である第四の実施態様において、乾燥温度は１０℃～５０℃の範囲に維持される。
ここに提供される生体適合性コーティングは、ポリアクリロニトリル(ＰＡＮ)、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリピロール、誘導体化セルロース、ポリスルホン、ポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)、ポリアクリレート、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリアニリンから選択される結合剤および官能化シリカ、炭素、ポリマー樹脂およびそれらの組み合わせから選択される吸着剤を含む。ある実施態様において、吸着剤はＣ１８、Ｃ８または混合モード官能化シリカである。他の実施態様において、吸着剤はＨＬＢ樹脂、ジビニルベンゼン樹脂、スチレン樹脂およびスチレン－ジビニルベンゼンコポリマー樹脂から選択される樹脂である。
詳細な記載
例えば、Musteata, et al.により開示される、ＰＡＮ／Ｃ１８などの生体適合性ＳＰＭＥコーティングの慣用の乾燥過程は、溶媒を蒸発させるため、環境大気条件下、ＰＡＮ／Ｃ１８スラリーを高温にさらす過程である。しかしながら、得られたコーティングは、不十分なことに、差が出る明確な理由なく、形態、有効性および生体適合性が一貫しないことが判明している。
例えば、Musteata, et al.により開示される、ＰＡＮ／Ｃ１８などの生体適合性ＳＰＭＥコーティングの慣用の乾燥過程は、溶媒を蒸発させるため、環境大気条件下、ＰＡＮ／Ｃ１８スラリーを高温にさらす過程である。しかしながら、得られたコーティングは、不十分なことに、差が出る明確な理由なく、形態、有効性および生体適合性が一貫しないことが判明している。
本発明により、乾燥過程中の湿度の制御により、形態、有効性および生体適合性が一巻した生体適合性ＳＰＭＥコーティングを製造できることが予想外に判明した。さらにより驚くべきことに、本発明者らは、乾燥中の湿度レベルの制御により、なお、一貫した形態、有効性および生体適合性を提供しながら、乾燥温度を下げ得ることを発見した。
本発明において、ＰＡＮ／Ｃ１８などの生体適合性ＳＰＭＥコーティングの形態は、乾燥工程中の湿度レベルと共に変わり、温度および湿度の特定の組み合わせで乾燥させたコーティングのみが良好な有効性および生体適合性を示すことが観察された。
これらの発見に基づき、一貫した抽出効率および生体適合性のＢｉｏＳＰＭＥデバイスをもたらす、固相マイクロ抽出(ＳＰＭＥ)コーティング、特に生体適合性ＳＰＭＥコーティングを乾燥する新規方法が提供される。方法は、２２±２℃の乾燥系で測定して、相対湿度(パーセントＲＨまたはＲＨ％)の決定、相対湿度に基づく適切な乾燥温度範囲の選択、コーティングされたデバイスの乾燥系への導入；およびコーティングの乾燥に十分な時間選択した温度範囲での乾燥系の乾燥温度の維持を含む。ある実施態様において、乾燥系はフロースルー乾燥系である。このような乾燥系は系を流れる乾燥ガスを利用し、乾燥ガスは空気、窒素または他の不活性ガスであり得る。
ここに提供される方法によると、乾燥系の温度、すなわち、フロースルー乾燥系について、乾燥ガスの温度は、２２±２℃での乾燥ガスのＲＨ％に基づき選択される。ＲＨ％が６０％より大きい第一の実施態様において、乾燥温度は１１０℃～１６０℃の範囲に維持される。ＲＨ％が４０％～６０％の範囲である第二の実施態様において、乾燥温度は８０℃～１１０℃の範囲に維持される。ＲＨ％が１５％～４０％の範囲である第三の実施態様において、乾燥温度は６０℃～８０℃の範囲に維持される。
ＲＨ％が１５％未満である第四の実施態様において、乾燥温度は１０℃～５０℃の範囲に維持される。
ここに提供される生体適合性コーティングは、ポリアクリロニトリル(ＰＡＮ)、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリピロール、誘導体化セルロース、ポリスルホン、ポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)、ポリアクリレート、ポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)およびポリアニリンから選択される結合剤および官能化シリカ、炭素、ポリマー樹脂およびそれらの組み合わせから選択される吸着剤を含む。ある実施態様において、吸着剤はＣ１８、Ｃ８または混合モード官能化シリカである。他の実施態様において、吸着剤はＨＬＢ樹脂、ジビニルベンゼン樹脂、スチレン樹脂およびスチレン－ジビニルベンゼンコポリマー樹脂から選択される樹脂である。種々の他の特性は下に記載される。
ここに提供する方法に有用なＳＰＭＥコーティングは、結合剤および吸着剤を含む。ある適用において、結合剤および吸着剤は生体適合性である。生体適合性により、コーティングが興味ある生物学的サンプルと適合性である、ＳＰＭＥコーティングの吸着性の性質に負に干渉すべきではないまたはサンプリングもしくは分析でその他の干渉を引き起こさないことが意味される。
ＳＰＭＥに有用な結合剤のある非限定的例は、ポリアクリロニトリル(ＰＡＮ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリピロール、誘導体化セルロース、ポリスルホン、ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)、ポリアクリレート、ポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)およびポリアニリンを含む。ある適用に関して、結合剤はまた生体適合性でなければならない。特に適当な生体適合性結合剤は、ポリアクリロニトリル(ＰＡＮ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリピロール、誘導体化セルロース、ポリスルホン、ポリアクリルアミドおよびポリアミドを含む。好ましい実施態様において、結合剤は生体適合性結合剤である。特に好ましい実施態様において、生体適合性結合剤はＰＡＮである。
ここに記載するＳＰＭＥデバイスに有用な吸着剤は、官能化シリカスフェア、官能化炭素スフェア、ポリマー樹脂、混合モード樹脂およびそれらの組み合わせなどのマイクロスフェアを含む。典型的に、液体クロマトグラフィー、すなわち、親和性クロマトグラフィーに有用な、ならびに固相抽出(ＳＰＥ)および固相マイクロ抽出(ＳＰＭＥ)に有用なマイクロスフェアがここに記載するコーティングのために好ましい。
特に、吸着剤は、例えば、Ｃ１８シリカ(オクタデシル含有疎水性相で誘導体化されたシリカ粒子)、Ｃ８シリカ(オクチル含有結合相を有するシリカ粒子)、ＲＰ－アミド－シリカ(パルミトアミドプロピル含有結合相を有するシリカ)またはＨＳ－Ｆ５－シリカ(ペンタフルオロフェニル－プロピル含有結合相を有するシリカ)などの、官能化シリカマイクロスフェアを含み得る。
適当な吸着剤のあるその他の非限定的例は、順相シリカ、Ｃ１シリカ、Ｃ４シリカ、Ｃ６シリカ、Ｃ８シリカ、Ｃ１８シリカ、Ｃ３０シリカ、フェニル／シリカ、シアノ／シリカ、ジオール／シリカ、イオン性液体／シリカ、TitanTMシリカ(MilliporeSigma)、分子インプリントポリマー微粒子、親水性－親油性－均衡(ＨＬＢ)微粒子、特にＵＳ２０２０／０１９７９０７として公開された係属中の米国特許出願１６／６４０,５７５に開示のもの、Carboxen(登録商標)1006(MilliporeSigma)、ポリ(ジビニルベンゼン)、ポリスチレンおよびポリ(スチレン－コ－ジビニルベンゼン)を含む。吸着剤の混合物もコーティングに使用され得る。ここに記載するコーティングに使用する吸着剤は無機(例えば、シリカ)、有機(例えば、Carboxen(登録商標)またはジビニルベンゼン)または無機／有機ハイブリッド(例えば、シリカおよび有機ポリマー)であり得る。好ましい実施態様において、吸着剤はＣ１８シリカ、Ｃ８シリカまたは混合モード官能化シリカである。特に好ましい実施態様において、吸着剤はＣ１８シリカである。
吸着剤粒子またはマイクロスフェアは、約１０nm～約１mmの範囲の直径を有し得る。ある実施態様において、球状粒子は、約２０nm～約１２５μmの範囲の直径を有する。ある実施態様において、マイクロスフェアは、約３０nm～約８５μmの範囲の直径を有する。ある実施態様において、球状粒子は、約１０nm～約１０μmの範囲の直径を有する。球状粒子の粒子径分布が狭いのが好ましい。
ある実施態様において、吸着剤粒子は約１０ｍ２／ｇ～１０００ｍ２／ｇの範囲の表面積を有する。ある実施態様において、多孔性球状粒子は約３５０ｍ２／ｇ～約６７５ｍ２／ｇの範囲の表面積を有する。ある実施態様において、表面積は約３５０ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約３７５ｍ２／ｇである、他の実施態様において、表面積は約４００ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約４２５ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約４５０ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約４７５ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約５００ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約５２５ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約５５０ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約５７５ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約６００ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約６２５ｍ２／ｇである；他の実施態様において、表面積は約６５０ｍ２／ｇである；さらに他の実施態様において、表面積は約６７５ｍ２／ｇである；およびさらに他の実施態様において、表面積は約７００ｍ２／ｇである。
好ましくは、ここに記載するデバイス吸着剤粒子は多孔性である。ある実施態様において、球状粒子は約５０Å～約５００Åの範囲の平均孔径を有する。ある実施態様において、多孔度は約１００Å～約４００Åの範囲である、他の実施態様において、多孔度は約７５Å～約３５０Åの範囲である。さらに、ここで使用する球状粒子の平均孔径は約５０Å、約５５Å、約６０Å、約６５Å、約７０Å、約７５Å、約８０Å、約８５Å、約９０Å、約９５Å、約１００Å、約１０５Å、約１１０Å、約１１５Å、約１２０Å、約１２５Å、約１５０Å、約１６０Å、約１７０Å、約１８０Å、約１９０Åまたは約２００Åであり得る。
コーティング
基質上のＳＰＭＥコーティングをコーティングするために、吸着剤および結合剤を含むスラリーが調製される。
粒子がシリカ粒子であり、生体適合性コーティングがＰＡＮであるとき、ＰＡＮ：シリカの比率は１：０.５～１：７(ｗ／ｗ)であり得る。好ましいＰＡＮ／シリカの比率は１：２～１：６(ｗ／ｗ)である。比率はシリカの裸重量に基づき、シリカ粒子に充填された相に対して調整される。ＰＡＮ：溶媒溶液は約５％(１：２０)～約１５％(１：６.７)ＰＡＮ(ｗ／ｗ)であり得る。好ましくは、ＰＡＮ：溶媒溶液は約６％(１：１６.７)～１２％(１：８.３)ＰＡＮ(ｗ／ｗ)であり得る。より好ましくは、ＰＡＮ：溶媒溶液は約７.５％(１：１３.３)ＰＡＮ(ｗ／ｗ)であり得る。溶媒はジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ジメチルアミン(ＤＭＡ)、クロロアセトニトリル、ジオキサノン、亜リン酸ジメチル、ジメチルスルホン、γ－ブチロラクトン、炭酸エチレン、硝酸、硫酸およびこれらの混合物から選択され得る。好ましくは、溶媒はＤＭＦである。
コーティングの準備として、結合剤中の吸着剤のスラリーが調製される。吸着剤、結合剤および溶媒を溶媒に計り入れる。必要であれば、吸着剤の大きな塊または凝集体を、例えば、スパチュラまたはミキサーで破壊する。結合剤を溶媒に溶解する。音波処理および混合も使用して、結合剤溶液中の粒子の均一な分布を確実にし得る。所望により、スラリーを基質にコーティングする前に脱気し得る。
ディップコーティング過程において、基質はＳＰＭＥコーティングスラリー中に沈められ、次いで取り出され、ここに提供する方法により乾燥される。あるいは、スラリーが基質上に均一に噴霧される噴霧コーティング過程が使用され得る。繊維などの適当な基質について、連続的コーティング過程が使用され得る。
ここに提供される方法によると、コーティングは、乾燥温度が乾燥環境の湿度に基づき選択される温度制御環境で乾燥される。ある実施態様において、フロースルー乾燥系が使用される。乾燥ガスの相対湿度(パーセントＲＨまたはＲＨ％)は２２±２℃で測定したまたはそれと対比した。％ＲＨに基づき選択した乾燥温度を、コーティングが乾燥される乾燥系で維持した。適当な乾燥ガスは空気、窒素または他の不活性ガスを含む。
ＲＨ％が６０％より大きい第一の実施態様において、乾燥温度は１１０℃～１６０℃の範囲に維持される。ＲＨ％が４０％～６０％の範囲である第二の実施態様において、乾燥温度は８０℃～１１０℃の範囲に維持される。ＲＨ％が１５％～４０％の範囲である第三の実施態様において、乾燥温度は６０℃～８０℃の範囲に維持される。ＲＨ％が１５％未満である第四の実施態様において、乾燥温度は１０℃～５０℃の範囲に維持される。
逆に、乾燥系の湿度は、所望の乾燥温度に基づき選択され得る。しかしながら、殆どの場合、乾燥温度は湿度レベルよりも容易に制御される。
ＳＰＭＥコーティングのコーティングの厚さは、所望の性質を達成するために変わり得る。種々の実施態様において、コーティングの厚さは約０.１μm～約２００μmの範囲であり得る。好ましい実施態様において、コーティングの厚さは約２μm～約５０μmの範囲である。他の実施態様において、コーティングの厚さは、例えば、約１μm、約２μm、約３μm、約４μm、約５μm、約６μm、約７μm、約８μm、約９μm、約１０μm、約１５μm、約２０μm、約２５μm、約３０μm、約３５μm、約４０μm、約４５μm、約５０μm、約５５μm、約６０μm、約６５μm、約７０μm、約７５μm、約８０μm、約９０μm、約１００μm、約１１０μm、約１２０μm、約１３０μm、約１４０μm、約１５０μm、約１６０μm、約１７０μm、約１８０μm、約１９０μmまたは約２００μmであり得る。ある実施態様において、コーティングの厚さは約２μm～約５０μmの範囲である、他の実施態様において、コーティングの厚さは約２μm～約４０μmの範囲である、さらに他の実施態様において、コーティングの厚さは約５μm～約４０μmの範囲である、さらに他の実施態様において、コーティングの厚さは約５ミクロン～約３０ミクロンの範囲である、さらに他の実施態様において、コーティングの厚さは約１０ミクロン～約１００ミクロンの範囲である。好ましい実施態様において、コーティングの厚さは約１０μm～約５０μmの範囲である。コーティングの厚さは、例えば、コーティング工程を複数回実施することにより、変わり得る。例えば、薄いコーティングを、サンプルサイズが極めて小さいときまたは速い平衡抽出が必要であるときに使用し得るが、しかしながら、薄いコーティングは、抽出され得る検体の量を制限し得る。複数ピンデバイスについて、全ピンでコーティングの厚さが一貫しているのが好ましい。
ある実施態様において、ＳＰＭＥコーティングは、前処理なしに基質に直接適用される。他の実施態様において、基質を、ＳＰＭＥコーティング適用前に前処理し得る。基質がプラスチックであるとき、表面へのＳＰＭＥコーティングの接着を改善するために粗面化するために、プラスチック基質を前処理し得る。プラスチックの粗面化のある慣用の方法は、ＳＰＭＥコーティングの基質への接着を増大するための、例えば、電動工具でのサンドブラスティング、タンブリングおよび研磨などの機械的方法；火炎、コロナ放電、プラズマなどの物理的方法；または酸エッチング、陽極酸化などの化学的方法を含む。好ましい実施態様において、ＳＰＭＥコーティングの基質への接着を増大するために、プラスチック基質をプレコーティングでコーティングし得る。好ましいプレコーティングは、Ｘ１８(Master Bond, Inc.)を含み、所望によりシリカ、炭素またはポリマー樹脂またはＰＡＮなどの粒子を含む。プレコーティングを使用するとき、基質をプレコーティングでコーティングし、乾燥させ、次いでＳＰＭＥコーティングでコーティングし、次いでＳＰＭＥコーティングフィルムの形成に十分な時間水に浸す。このようなプレコーティングは、出願人Sigma-Aldrich Co. LLCの２０２１年１２月２日出願の、“Pre-Coatings for BioSPME Devices”なる表題の同時係属国際特許出願に詳述されている。
ここに記載する方法は、例えば、繊維、ブレード、チューブ、ふるいまたは網、カラムおよびピンを含む、ＳＰＭＥに有用なあらゆるデバイス上のコーティングの乾燥に有用である。ここで使用する用語「ピン」は、一端に尖端を有する金属またはプラスチックの薄片を含む。このようなピンは円筒形、棒様、円錐、円錐台形、ピラミッド形、角錐台形(frustopyramidal)、長方形、正方形などであり得る。ここに記載するピンは、好ましくは、固体の、閉じた表面を有する。ピンが「固体ピン」または「ピンが固体である」として記載されるとき、ピン表面が固体であることを意味する。ここで定義する固体ピンは、典型的に金属繊維がＳＰＥまたはＳＰＭＥコーティングでコーティングされた基質である、ＳＰＥまたはＳＰＭＥ繊維を保持する覆いとして使用され得る、先端に開口部を有する設計と区別され得る。ピン表面はＳＰＭＥコーティングでコーティングされる。ピンのコーティングされた外表面のみがサンプルと接触するため、コーティングもサンプルも内表面と接触しないため、内表面が固体または空洞であるかは重要ではない。ピンの先端または先は平らでも曲線的でもよくまたは先が細くなっていてよい。ある実施態様において、ＳＰＭＥデバイスは単一ピンを含み得て、一方他の実施態様において、デバイスは複数のピンを含み得る。特に好ましいピンデバイスは、全体を引用により本明細書に包含させる、同時係属国際出願公開ＷＯ２０１９／０３６４１４に記載される。
好ましくは、ピンは、約０.２mm～約５mmの範囲の直径を有する。好ましい実施態様において、ピンの直径は約０.５mm～約２mmの範囲である。特に好ましい実施態様において、ピンは約１mmの直径を有する。ピンの長さは、例えば、種々のサンプル体積およびウェルの深さに合わせるために、変わり得る。ピンの長さは好ましくは約０.２mm～約５cmの範囲である。ある実施態様において、長さは約０.５mm～約２.５cmであり得る。他の実施態様において、長さは約１mm～約１cmであり得る。
ピンは、例えば、プラスチック、金属、ガラス、セラミックなどを含む、任意の適当な材料でできていてよい。好ましい実施態様において、ピンはプラスチック製である。ピンなどのＳＰＭＥ基質のための適当なプラスチックのある非限定的例は、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)、ポリエーテルエーテルケトン(ＰＥＥＫ)、ポリスルホンおよびポリテレフタレート基質を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、プラスチックピンはポリプロピレンまたはポリエチレンである。
ここに記載するコーティング、プレコーティングおよびＳＰＭＥコーティングは、目的のサンプルと接触するピンの端に適用される。ある実施態様において、ピンの長さのおよそ半分をプレコーティングおよびＳＰＭＥコーティングでコーティングする。他の実施態様において、ピンの長さの約１／４をプレコーティングおよびＳＰＭＥコーティングでコーティングする。種々の実施態様において、プレコーティングおよびＳＰＭＥコーティングは、１以上のピンの長さの一定部分、例えば、１以上のピンの長さの１／１０、１／５、１／４、１／３または１／２を覆い得る。他の実施態様において、コーティングを、サンプルと接触するピンの選択される、ピンの先端から測定する。ある実施態様において、プレコーティングおよびコーティングはピンの１mmを覆ってよく、他の実施態様において、プレコーティングおよびコーティングは１.５mmを覆ってよく、一方他の実施態様において、プレコーティングおよびコーティングはピンの２mmを覆い得る。１cmピンの実施態様において、プレコーティングおよびコーティングはピンの先端から０.５mm、０.６mm、０.７mm、０.８mm、０.９mm、１mm、１.１mm、１.２mm、１.３mm、１.４mm、１.５mm、１.６mm、１.７mm、１.８mm、１.９mm、２mm、２.１mm、２.２mm、２.３mm、２.４mm、２.５、２.６mm、２.７mm、２.８mm、２.９mm、３mm、３.１mm、３.２mm、３.３mm、３.４mm、３.５mm、３.６mm、３.７mm、３.８mm、３.９mm、４mm、４.１mm、４.２mm、４.３mm、４.４mm、４.５mm、４.６mm、４.７mm、４.８mm、４.９mmまたは５mmを覆い得る。他の実施態様において、他の適当なコーティング被覆率は、ピンの長さ、形状および直径に基づき容易に決定され得る。
デバイスが１を超えるピン、例えば、４ピン、８ピン、１２ピン、１６ピン、２４ピン、４８ピン、９６ピン、３８４ピンまたは１５３６ピンを含むとき、コーティングが各ピンの類似の部分を被覆するのが好ましい。ある実施態様において、複数ピンデバイスのピンを、ディップコーティング過程を使用して同時にコーティングする。このような過程において、プラスチック複数ピンデバイスをまずプレコーティングに浸漬し、取り出し、乾燥させ、次いでＳＰＭＥコーティングに浸漬し、取り出し、ここに提供する方法を使用して乾燥させる。コーティングすべきピンの部分のみを、コーティング調製物またはスラリーと接触させる。このようなコーティング方法は、デバイスの全ピンの一貫したコーティングを確実にし得る。あるいは、噴霧コーティングまたは連続的コーティングなどの他のコーティング方法を使用し得る。単一ピンおよび複数ピン両方の実施態様において、ディップコーティングは、プレコーティングおよびＳＰＭＥコーティング層をプラスチック基質／ピンに適用する最も好ましい方法である。
ここに記載する方法を使用して調製したＳＰＭＥコーティングを目視観察し、耐久性および接着について試験し、抽出効率およびタンパク質結合について評価した。これら評価の方法例を下に概説する。
乾燥コーティングを、光学顕微鏡および／またはＳＥＭを使用して目視観察する。コーティングの耐久性および接着を(ａ)硬化コーティングの指摩擦および(ｂ)ブルーテープ接着試験により試験した。ブルーテープ接着試験を次のとおり実施する：青色マスキングテープ(中程度接着)をコーティングされた、硬化ＳＰＭＥデバイスに適用し、９０秒間定着させ、次いで、テープをデバイスに対して１８０°の角度で剥がす。接着を、顕微鏡を使用して目視観察する。
抽出効率試験のために、９６ピンＳＰＭＥデバイスをＰＡＮ／Ｃ１８ ＳＰＭＥコーティングでコーティングし、ここに記載する方法を使用して乾燥させた。ＳＰＭＥデバイスを次の抽出手順を使用して試験した。
コンディショニング：２０分間、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μLのイソプロパノール中
洗浄：１０秒間、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
抽出：３０分間、シェーカー上、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μLの緩衝液中。スパイクをＰＢＳ緩衝液ｐＨ＝７.４８中カルバマゼピンで５０００ng／mLに調製した。パーセント有機含量は０.５％であった。含量は室温。
洗浄：１０秒間、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
脱着：２０分間、約１２００rpmでAxygen ６００μL円錐９６ウェルプレートを用いる４００μL ８０：２０ メタノール：水中。
ロボットシステム：Apricot
ピンツールを、表２のパラメータを使用して、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣで分析した。
コンディショニング：２０分間、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μLのイソプロパノール中
洗浄：１０秒間、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
抽出：３０分間、シェーカー上、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μLの緩衝液中。スパイクをＰＢＳ緩衝液ｐＨ＝７.４８中カルバマゼピンで５０００ng／mLに調製した。パーセント有機含量は０.５％であった。含量は室温。
洗浄：１０秒間、約１２００rpmでＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
脱着：２０分間、約１２００rpmでAxygen ６００μL円錐９６ウェルプレートを用いる４００μL ８０：２０ メタノール：水中。
ロボットシステム：Apricot
ピンツールを、表２のパラメータを使用して、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣで分析した。
タンパク質結合抽出手順。タンパク質結合を、次の抽出手順を使用して試験した。
コンディショニング：２０分間、静的にＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μLのイソプロパノール中。
洗浄：１０秒間、静的にＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
抽出：３０分間、アダプターを用いる約１２００rpmのＮｕｎｃ １mL 円錐９６ウェルプレートの８００μLの緩衝液または血漿／血清中１００ng／mL溶液。３７℃に温度設定。
洗浄：６０秒間、静的にＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
脱着：２０分間、静的にAxygen ６００μL 円錐９６ウェルプレートを用いる４００μL ８０：２０ メタノール：水中。
ロボットシステム：Hamilton
タンパク質結合ＬＣ／ＭＳ方法を、表３の条件を使用してAgilent 1290/AB Sciex 650 Q Trapで実施した。
コンディショニング：２０分間、静的にＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μLのイソプロパノール中。
洗浄：１０秒間、静的にＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
抽出：３０分間、アダプターを用いる約１２００rpmのＮｕｎｃ １mL 円錐９６ウェルプレートの８００μLの緩衝液または血漿／血清中１００ng／mL溶液。３７℃に温度設定。
洗浄：６０秒間、静的にＮｕｎｃ １mL ９６ウェルプレートの８００μL 水中。
脱着：２０分間、静的にAxygen ６００μL 円錐９６ウェルプレートを用いる４００μL ８０：２０ メタノール：水中。
ロボットシステム：Hamilton
タンパク質結合ＬＣ／ＭＳ方法を、表３の条件を使用してAgilent 1290/AB Sciex 650 Q Trapで実施した。
ここに記載する方法を使用して調製したコーティングは、上記分析方法を使用して、良好な抽出効率を有し、慣用の方法を使用して調製したコーティングよりも一貫していることが判明した。上記評価方法は９６ピンデバイスを使用して実施したが、これらの例示的方法はこのようなデバイスに限定されず、同様に他のＳＰＭＥデバイスにも使用され得る。
実施例１. ＰＡＮにおけるＣ１８のＢｉｏＳＰＭＥコーティングスラリーの調製およびＳＰＭＥデバイスのコーティング。４０.０ｇのＰＡＮを５００.０ｇのＤＭＦに計り入れた。ＰＡＮをスパチュラを使用して小片に破壊した。混合物を溶解するまで８５℃でインキュベートした。
１３２ｇのＣ１８をＰＡＮ／ＤＭＦ溶液に計り入れた。混合物をスパチュラでよく混合し、次いで得られたスラリーを６０分間ローラー混合した。次いで、スラリーを混合物を２０分間音波処理し、次いで４５分間均質化した。次いで、本過程を繰り返した。得られたスラリーを脱気し、次いでコートの準備ができるまで混合した。
実施例２. デバイスを実施例１のＳＰＭＥスラリーを使用してコーティングし、１１０℃の一定温度で、２０％相対湿度(ＲＨ)、３９％ＲＨ、約４８％ＲＨおよび約６０～７０％ＲＨで乾燥させた。抽出効率を表４に示す。
図１は、１１０℃で、種々の湿度レベルで乾燥させたＰＡＮ／Ｃ１８コーティングのＳＥＭ画像を示す。相対湿度が２０％から７０％に変わったとき、コーティングの抽出効率は、表４に示すとおり０.３から１.１に変わった。
実施例３. 乾燥における湿度レベルの影響をさらに調査するために、ＳＰＭＥデバイスを実施例１のコーティングでコーティングした。乾燥温度を２２℃の一定に維持し、パーセント相対湿度を３９％から７％に変えた。湿度レベル、抽出効率およびタンパク質結合を表５に示し、ＳＥＭ画像を図２に示す。
ＰＡＮ／Ｃ１８コーティングを２２℃で種々の湿度レベル下に乾燥したとき、コーティングの形態は、図２に示すとおり、劇的に変わった。さらに、コーティングの抽出効率は、相対湿度の低下と共に低下した。さらに、低湿度レベル(２２℃で＜１５ ＲＨ％)で乾燥させたコーティングのみが良好な生体適合性を示した。コーティングを２２℃で１５％より高いＲＨ％で乾燥させたとき、コーティングはプラズママトリクスにより容易に汚染され、タンパク質結合値は不正確となった。２２℃および３９％ＲＨで乾燥させたデバイス０２０４２０２０－３ＲＴのタンパク質結合は参照タンパク質結合より有意に高かった(７０～８０％)。一方、ここに記載する方法により調製したコーティングを備える、２２℃および１０％ＲＨで乾燥させたデバイス０２２０２０２０－２ＲＴのタンパク質結合は、参照タンパク質結合とよく合致した。
１１０℃などの高温で乾燥させたＰＡＮ／Ｃ１８コーティングは良好な生体適合性を示した。しかしながら、コーティングの有効性を確実にするために、乾燥工程の湿度は高くなければならなかった(＞６０％)。２２℃などの低温で乾燥させたＰＡＮ／Ｃ１８コーティングは、良好な有効性を示した。しかしながら、コーティングの生体適合性を確実にするために、乾燥工程の湿度は低くなければならなかった(＜１５％)。ＰＡＮ／Ｃ１８コーティングの生体適合性および有効性は、乾燥温度および湿度両方と共に変化した。ＰＡＮ／Ｃ１８コーティングの生体適合性および有効性を確実にするために、乾燥温度および湿度を制御しなければならない。ＲＨ％に基づく好ましい乾燥温度は表１に挙げる。
実施例４. ＰＡＮ／Ｃ１８スラリーを実施例１におけるとおりに調製した。９６ピンデバイスを、２０２１年１２月２日出願の“Pre-Coatings for BioSPME Devices”なる名称の出願人Sigma-Aldrich Co. LLCの同時係属国際出願に開示のとおり前処理した。前処理デバイスをＰＡＮ／Ｃ１８スラリーでディップコーティングした。ディップコーティングの条件は：上向：０.２５mm／秒、下向：１mm／秒、滞在時間：３秒、浸漬：４.９５mm、レーキレスト：１５秒。
実施例５. ２個の９６ピンデバイスを、実施例４のスラリーを使用してコーディングした。一方を６０℃、３４％ＲＨで乾燥させた；２番目のを８０℃、３５％ＲＨで乾燥させた。タンパク質結合を、カルバマゼピンについて、上記方法を使用して、測定した。カルバマゼピンの参照タンパク質結合は、慣用のＳＰＭＥデバイスで７０～８０％である。結果を、下表６に要約する。
ここに記載する方法により調製したコーティングを備える２個のデバイスのタンパク質結合は、参照タンパク質結合とよく合致した。
Claims (11)
- フロースルー乾燥系における生体適合性固相マイクロ抽出(ＢｉｏＳＰＭＥ)に適するコーティングの乾燥方法であって、
乾燥系の２２±２℃での相対湿度(ＲＨ％)を決定し、
乾燥系のＲＨ％に基づき乾燥系の適切な乾燥温度範囲を選択し、
選択した温度範囲内に乾燥系の温度を調節し；
ＢｉｏＳＰＭＥコーティングを含むデバイスを乾燥系に導入し；そして
コーティングの乾燥に十分な時間選択した温度範囲内に乾燥系の温度を維持する
ことを含む、方法。 - ＲＨ％が６０％より大きいとき、乾燥温度が１１０℃～１６０℃の範囲に維持される、請求項１の方法。
- ＲＨが４０％～６０％の範囲であるとき、乾燥温度が８０℃～１１０℃の範囲に維持される、請求項１の方法。
- ＲＨが１５％～４０％の範囲であるとき、乾燥温度が６０℃～８０℃の範囲に維持される、請求項１の方法。
- ＲＨが１５％未満であるとき、乾燥温度が１０℃～５０℃の範囲に維持される、請求項１の方法。
- 乾燥系が乾燥ガスを含み、乾燥ガスが空気、窒素および他の不活性ガスからなる群から選択される、請求項１～５の何れかの方法。
- 生体適合性コーティングが結合剤および吸着剤を含む、請求項１～６の何れかの方法。
- 結合剤がポリアクリロニトリル(ＰＡＮ)、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリピロール、誘導体化セルロースおよびポリスルホン、ポリジメチルシロキサン、ポリアクリレート、ポリテトラフルオロエチレンおよびポリアニリンからなる群から選択され；そして
吸着剤が官能化シリカ、炭素、ポリマー樹脂およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
請求項７の方法。 - 結合剤がＰＡＮを含み、吸着剤がＣ１８、Ｃ８または混合モード官能化シリカを含む、請求項７または８の方法。
- 吸着剤がＨＬＢ樹脂、ジビニルベンゼン樹脂、スチレン樹脂、ジビニルベンゼン－コ－スチレン樹脂およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマー樹脂である、請求項７または８の方法。
- 請求項１～１０の何れかの方法により製造された固相マイクロ抽出用デバイス。
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