JP2023553161A - 炎症性貧血の治療及び予防 - Google Patents
炎症性貧血の治療及び予防 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023553161A JP2023553161A JP2023535627A JP2023535627A JP2023553161A JP 2023553161 A JP2023553161 A JP 2023553161A JP 2023535627 A JP2023535627 A JP 2023535627A JP 2023535627 A JP2023535627 A JP 2023535627A JP 2023553161 A JP2023553161 A JP 2023553161A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- red blood
- darc
- use according
- blood cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 289
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims abstract description 49
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 46
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims abstract description 15
- -1 Ca2+-activated potassium Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 59
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 55
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 55
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 55
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 48
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 claims description 32
- 101100000659 Mus musculus Ackr1 gene Proteins 0.000 claims description 25
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 25
- 101000935638 Homo sapiens Basal cell adhesion molecule Proteins 0.000 claims description 21
- 101000766294 Homo sapiens Branched-chain-amino-acid aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 21
- SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N senicapoc Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KBFUQFVFYYBHBT-UHFFFAOYSA-N TRAM-34 Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1N=CC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KBFUQFVFYYBHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229950000348 senicapoc Drugs 0.000 claims description 17
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 16
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 16
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 16
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 16
- 230000003823 potassium efflux Effects 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 8
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 7
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 claims description 3
- 101000978379 Homo sapiens C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026413 Branched-chain-amino-acid aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 claims 2
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims 2
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 claims 2
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 52
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 30
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 26
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 23
- 108010088360 laminin alpha5 Proteins 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 102100028239 Basal cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 17
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 16
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 16
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 13
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 8
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 208000009601 hereditary spherocytosis Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 5
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 4
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 4
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 3
- 108091005250 Glycophorins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100037874 Intercellular adhesion molecule 4 Human genes 0.000 description 3
- 101710148793 Intercellular adhesion molecule 4 Proteins 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 2
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000019688 dehydrated hereditary stomatocytosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000034841 erythrocyte clearance Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 2
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010038862 laminin 10 Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000003805 potassium influx Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001655 splenic red pulp macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWQRLORWLPOAR-UHFFFAOYSA-N 11-phenyl-5h-benzo[d][1]benzazepine Chemical compound C=12C3=CC=CC=C3NC=CC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 WNWQRLORWLPOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDINTVNXDMWOCB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-3h-inden-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JDINTVNXDMWOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJIYWYAMZFVECX-UHFFFAOYSA-N 2-[N-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-2-[2-[2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]anilino]acetic acid acetyloxymethyl ester Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O YJIYWYAMZFVECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQMJMHTHWYNIO-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[16-[2-(2,4-dicarboxyphenyl)-5-methoxy-1-benzofuran-6-yl]-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazacyclooctadec-7-yl]-5-methoxy-1-benzofuran-2-yl]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=2C=C(C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)OC=2C=C1N(CCOCCOCC1)CCOCCOCCN1C(C(=CC=1C=2)OC)=CC=1OC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O YOQMJMHTHWYNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUIJXKLTUFCDGO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3SCC2=O)=C1 ZUIJXKLTUFCDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLZPZYOUTFBU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4h-pyran Chemical compound C1=COC=CC1C1=CC=CC=C1 VNZLZPZYOUTFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086569 Calpain 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000028180 Glycophorins Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037441 Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710087467 Intermediate conductance calcium-activated potassium channel protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001521394 Maackia amurensis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000020410 Psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108700014121 Pyruvate Kinase Deficiency of Red Cells Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041509 Spherocytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 1
- MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N Z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004984 red pulp macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001845 splenic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/18—Erythrocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、炎症性貧血の治療又は予防のための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、１つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤及び赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法に関する。
Description
発明の分野
本発明は、特に炎症性貧血の治療法及び予防の分野に関する。
本発明は、特に炎症性貧血の治療法及び予防の分野に関する。
発明の背景
炎症性貧血（ＡＩ）又は慢性疾患に伴う貧血は、自己免疫疾患、感染症及び癌を含む様々な疾患に罹患している多くの患者を侵す。ＡＩは、全身性炎症の結果としての悪化した赤血球（ＲＢＣ）分解及び減少した赤血球産生によって特徴付けられる。敗血症を含む細菌及びウイルス感染などの多くの炎症性疾患だけでなく、自己免疫疾患及び癌もＡＩを引き起こし得る。現在、ＡＩは、主に赤血球（ＲＢＣ）を輸血することによって治療される。輸血は、ヘモグロビン値を回復させるが、その有効性は、輸血されたものを含む全ての循環ＲＢＣの分解の増加によって損なわれ、この群の患者を血液製剤の最大の消費者の１つにしている。したがって、ＡＩに罹患している患者におけるＲＢＣの分解の増加及び赤血球産生の阻害が防止され得る場合、患者のケア及び輸血実施を大きく改善するであろう。したがって、それを考慮すると、赤血球産生の改善をもたらし、ＡＩ中のＲＢＣ分解を防止する手法を開発することが非常に重要である。
炎症性貧血（ＡＩ）又は慢性疾患に伴う貧血は、自己免疫疾患、感染症及び癌を含む様々な疾患に罹患している多くの患者を侵す。ＡＩは、全身性炎症の結果としての悪化した赤血球（ＲＢＣ）分解及び減少した赤血球産生によって特徴付けられる。敗血症を含む細菌及びウイルス感染などの多くの炎症性疾患だけでなく、自己免疫疾患及び癌もＡＩを引き起こし得る。現在、ＡＩは、主に赤血球（ＲＢＣ）を輸血することによって治療される。輸血は、ヘモグロビン値を回復させるが、その有効性は、輸血されたものを含む全ての循環ＲＢＣの分解の増加によって損なわれ、この群の患者を血液製剤の最大の消費者の１つにしている。したがって、ＡＩに罹患している患者におけるＲＢＣの分解の増加及び赤血球産生の阻害が防止され得る場合、患者のケア及び輸血実施を大きく改善するであろう。したがって、それを考慮すると、赤血球産生の改善をもたらし、ＡＩ中のＲＢＣ分解を防止する手法を開発することが非常に重要である。
したがって、ＡＩの新規な治療法、特にＲＢＣを輸血する現在使用されている治療法に関連する欠点を伴わない治療法が当技術分野で依然として必要とされている。
発明の概要
本発明の目的は、赤血球産生の改善と、ＡＩ中のＲＢＣ分解の防止とを組み合わせた、ＡＩの治療又は予防のための方法を提供することである。
本発明の目的は、赤血球産生の改善と、ＡＩ中のＲＢＣ分解の防止とを組み合わせた、ＡＩの治療又は予防のための方法を提供することである。
したがって、本発明は、炎症性貧血の治療又は予防のための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、炎症性貧血の治療又は予防のための方法で使用するための、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を提供する。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、炎症性貧血の治療又は予防のための薬剤の製造における、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物の使用を提供する。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明に従って治療される対象は、鎌状赤血球病に罹患していない。さらなる好ましい実施形態では、対象は、遺伝性球状赤血球症又は遺伝性乾燥赤血球症に罹患していない。
さらなる態様では、本発明は、慢性炎症及び／又は慢性疾患に罹患している対象における赤血球脱水を軽減又は予防するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、慢性炎症及び／又は慢性疾患に罹患している対象における赤血球脱水を軽減又は予防するための方法で使用するための、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物を提供する。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物を提供する。
前記対象は、さらに好ましくは、炎症性疾患、例えばウイルス、細菌、寄生虫又は真菌感染症、敗血症、癌、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、脈管炎、サルコイドーシス及び炎症性腸疾患など）、臓器移植後の拒絶及び慢性腎疾患からなる群から選択される疾患に罹患している。対象は、鎌状赤血球病に罹患していないことがさらに好ましい。さらなる好ましい実施形態では、対象は、鎌状赤血球病、遺伝性球状赤血球症又は遺伝性乾燥赤血球症のいずれの１つにも罹患していない。
さらなる態様では、本発明は、炎症性貧血に罹患している対象においてガルドスチャネルを介した赤血球からのカリウム流出を阻害するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。前記対象は、さらに好ましくは、炎症性疾患、例えばウイルス、細菌、寄生虫又は真菌感染症、敗血症、癌、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、脈管炎、サルコイドーシス及び炎症性腸疾患など）、臓器移植後の拒絶及び慢性腎疾患からなる群から選択される疾患に罹患している。対象は、鎌状赤血球病に罹患していないことがさらに好ましい。さらなる好ましい実施形態では、対象は、鎌状赤血球病、遺伝性球状赤血球症又は遺伝性乾燥赤血球症のいずれの１つにも罹患していない。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。前記対象は、さらに好ましくは、炎症性疾患、例えばウイルス、細菌、寄生虫又は真菌感染症、敗血症、癌、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、脈管炎、サルコイドーシス及び炎症性腸疾患など）、臓器移植後の拒絶及び慢性腎疾患からなる群から選択される疾患に罹患している。対象は、鎌状赤血球病に罹患していないことがさらに好ましい。さらなる好ましい実施形態では、対象は、鎌状赤血球病、遺伝性球状赤血球症又は遺伝性乾燥赤血球症のいずれの１つにも罹患していない。
詳細な説明
ＡＩにおけるＲＢＣの分解は、健康なＲＢＣの破壊をもたらす増加したマクロファージ活性化の結果であると常に見なされてきた。本発明者らは、健康なＲＢＣにおけるダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）への、ＡＩ関連の炎症性ケモカイン、例えばＩＬ－８の結合が、本質的に調節されるアポトーシス様プロセスを誘導することを見出した。最終的に、これにより、ＲＢＣがヒト脾臓の赤髄マクロファージによる食作用の標的とされる。本発明者らは、ＩＬ－８が健康な赤血球におけるＣａ２＋流入を誘導することを見出した。これは、Ｃａ２＋イオノフォアを必要とせずに、Ｋ＋流出による赤血球脱水をもたらす。上記に引用される文献と対照的に、これらの発見は、炎症性貧血に罹患している患者におけるケモカイン媒介性赤血球脱水の防止に生理科学的根拠を与える。この疾患では、それ以外には健康な赤血球は、炎症状態によって誘導される高レベルのケモカインに連続して曝される。赤血球脱水が健康な状態及び罹患状態の両方でそれらの破壊に関連するとき、ケモカインに応答して赤血球脱水を防止することは、炎症性貧血における貧血を予防するのに役立ち得る。さらに、本発明者らは、ＤＡＲＣが赤芽球で発現されることを確立しており、炎症性ケモカインがＤＡＲＣ媒介性シグナル伝達を介して赤芽球増殖及び／又は分化を阻害すると考える。したがって、ＤＡＲＣへの炎症性ケモカインの結合は、ＲＢＣ分解を誘導するだけでなく、赤血球産生に影響も与える。最後に、本発明者らは、ＤＡＲＣに結合するＩＬ－８の刺激により、健康な赤血球がラミニン－α５への増加した接着を示し、これがＲＢＣの表面におけるそのリガンドＬｕ／ＢＣＡＭの活性化に起因することを示した。以前に実証されているように（Klei et al. 2020, Blood）、ラミニン－α５とＬｕ／ＢＣＡＭとの間の相互作用は、Ｃａ２＋流入誘導性脱水後、溶血及びその後のＲＢＣの分解を誘導する。ラミニン－α５へのＲＢＣの増加した接着は、ガルドスチャネルの阻害剤（TRAM34）の添加によって抑えられた。したがって、ラミニン－α５への接着は、ガルドス効果によって媒介される溶血の直接的尺度である。重要なことに、炎症性サイトカイン及びケモカインを含有する敗血症患者の血清と共にインキュベートされたＲＢＣは、Ｌｕ／ＢＣＡＭの活性化及びラミニン－α５への接着も増加させ、これもTRAM34によって阻害され得る（図８）。
ＡＩにおけるＲＢＣの分解は、健康なＲＢＣの破壊をもたらす増加したマクロファージ活性化の結果であると常に見なされてきた。本発明者らは、健康なＲＢＣにおけるダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）への、ＡＩ関連の炎症性ケモカイン、例えばＩＬ－８の結合が、本質的に調節されるアポトーシス様プロセスを誘導することを見出した。最終的に、これにより、ＲＢＣがヒト脾臓の赤髄マクロファージによる食作用の標的とされる。本発明者らは、ＩＬ－８が健康な赤血球におけるＣａ２＋流入を誘導することを見出した。これは、Ｃａ２＋イオノフォアを必要とせずに、Ｋ＋流出による赤血球脱水をもたらす。上記に引用される文献と対照的に、これらの発見は、炎症性貧血に罹患している患者におけるケモカイン媒介性赤血球脱水の防止に生理科学的根拠を与える。この疾患では、それ以外には健康な赤血球は、炎症状態によって誘導される高レベルのケモカインに連続して曝される。赤血球脱水が健康な状態及び罹患状態の両方でそれらの破壊に関連するとき、ケモカインに応答して赤血球脱水を防止することは、炎症性貧血における貧血を予防するのに役立ち得る。さらに、本発明者らは、ＤＡＲＣが赤芽球で発現されることを確立しており、炎症性ケモカインがＤＡＲＣ媒介性シグナル伝達を介して赤芽球増殖及び／又は分化を阻害すると考える。したがって、ＤＡＲＣへの炎症性ケモカインの結合は、ＲＢＣ分解を誘導するだけでなく、赤血球産生に影響も与える。最後に、本発明者らは、ＤＡＲＣに結合するＩＬ－８の刺激により、健康な赤血球がラミニン－α５への増加した接着を示し、これがＲＢＣの表面におけるそのリガンドＬｕ／ＢＣＡＭの活性化に起因することを示した。以前に実証されているように（Klei et al. 2020, Blood）、ラミニン－α５とＬｕ／ＢＣＡＭとの間の相互作用は、Ｃａ２＋流入誘導性脱水後、溶血及びその後のＲＢＣの分解を誘導する。ラミニン－α５へのＲＢＣの増加した接着は、ガルドスチャネルの阻害剤（TRAM34）の添加によって抑えられた。したがって、ラミニン－α５への接着は、ガルドス効果によって媒介される溶血の直接的尺度である。重要なことに、炎症性サイトカイン及びケモカインを含有する敗血症患者の血清と共にインキュベートされたＲＢＣは、Ｌｕ／ＢＣＡＭの活性化及びラミニン－α５への接着も増加させ、これもTRAM34によって阻害され得る（図８）。
現在、脾臓におけるＲＢＣ保持は、主に脱水による変形性の減少に起因することが提示されている。本発明者らは、ＲＢＣ老化中、貯蔵中及び鎌状赤血球病で発生するようなＲＢＣ脱水が接着分子の活性化をもたらし、これらが一緒に循環からのＲＢＣクリアランスをもたらすことを見出した（Klei et al. 2020, Blood）。
炎症性貧血（ＡＩ）では、赤血球産生が減少し、ＲＢＣ破壊が悪化する。本発明者らは、健康なＲＢＣがＤＡＲＣへのＩＬ－８の結合時に破壊の標的とされ、それによりＡＩで観察されるような循環ＲＢＣの急速な減少をもたらすことを見出した。さらに、ＤＡＲＣは、様々なケモカインに同時に結合することが可能であるだけでなく、ＲＢＣの変形性及び分解に対する大きい影響と共に、ＲＢＣにおけるシグナル伝達応答にも強く影響を与えることも示された。理論によって制約されるものではないが、健康なＲＢＣで誘発されるＩＬ－８依存的シグナル伝達応答が赤芽球で同様に発生し、それにより慢性炎症がＤＡＲＣ媒介性シグナル伝達を介して赤血球産生にかなり影響し得ると考えられる。要約すると、ＤＡＲＣ媒介性シグナル伝達は、ＲＢＣの増加した分解及びＡＩにおける赤血球産生の阻害をもたらすと考えられる。
上記を考慮して、本発明者らは、ＡＩにおけるそれ以外には健康な赤血球でのガルドス効果の阻害が魅力的な治療法を提供し、ＡＩ中に起こる複数の有害な機構を抑え、特にＲＢＣの増加した分解及び赤血球産生の阻害をもたらす接着分子の活性化を抑えることを確立した。
したがって、本発明は、炎症性貧血の治療又は予防のための方法で使用するための、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を提供する。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を提供する。
慢性炎症及び／又は慢性疾患に罹患している対象における赤血球脱水を軽減又は予防するための方法で使用するための、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物も提供される。
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物も提供される。
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、ヒト及び動物、好ましくは哺乳動物を包含する。好ましくは、対象は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という用語は、治療される疾患又は病態の症状の１つ以上をある程度軽減するのに十分である、投与される化合物の量を指す。これは、症状の軽減若しくは緩和、疾患若しくは病態の原因の軽減若しくは緩和又は任意の他の所望の治療効果であり得る。
本明細書で使用されるとき、「予防」という用語は、疾患の臨床症状を依然として生じていない対象における、疾患若しくは病態、例えば炎症性貧血若しくは赤血球脱水の発生及び／又は疾患若しくは病態の臨床症状の出現を防止するか又は遅らせることを指す。「治療」という用語は、疾患又は病態、例えば炎症性貧血を阻害すること、すなわちその発生又は疾患若しくは病態の少なくとも１つの臨床症状を停止若しくは軽減すること及び／又は疾患若しくは病態の症状を軽減することを指す。
本明細書で使用されるとき、「減少された」は、示される活性（例えば、赤血球脱水）が、本発明に従って使用される化合物の投与前と比較して少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、例えば少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少されることを意味する。
本明細書で使用されるとき、慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）とも呼ばれる炎症性貧血（ＡＩ）は、炎症を引き起こす疾患に罹患している対象を侵す貧血のタイプを指す。特に、ＡＩは、全身性炎症に関連する疾患に罹患している対象を侵す貧血を指す。
本明細書で使用されるとき、「貧血」は、血液中のＲＢＣ若しくはヘモグロビンの総量の減少又は酸素を運ぶ血液の能力の低下を指す。貧血の症状は、疲労感、脱力感、息切れ、頭痛、精神錯乱及び意識消失を含む。重症貧血は、生命に関わり得る。好ましい一実施形態では、貧血は、溶血性貧血である。本明細書で使用されるとき、「溶血性貧血」という用語は、対象におけるＲＢＣの総量の減少を指す。
炎症性貧血は、炎症性疾患、例えばウイルス、細菌、寄生虫又は真菌感染症、敗血症、癌、自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶又は慢性腎疾患及び炎症によって誘導され得る。本発明に係る自己免疫疾患の例としては、限定されないが、関節炎疾患、例えば関節リウマチ、若年性特発性関節炎及び乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性硬化症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、慢性肝炎及び糸球体腎炎が挙げられる。癌の場合、ＡＩは、癌自体又は化学療法などの癌治療によって引き起こされ得る。ＡＩに関連する癌の例としては、限定されないが、癌様白血病、リンパ腫及び骨髄腫並びに消化管癌、尿路癌、男性生殖器癌、頭頸部癌及び子宮頸部癌及び膣癌が挙げられる。
したがって、好ましい実施形態では、対象は、慢性疾患及び／又は慢性炎症に罹患している。本明細書で使用されるとき、「慢性」は、例えば、少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１年間にわたる持続性の又は持続的な疾患又は病状を指す。好ましい実施形態では、前記慢性炎症及び／又は慢性疾患は、炎症性疾患、例えば細菌若しくはウイルス感染、自己免疫疾患癌又は慢性腎疾患である。
さらなる好ましい実施形態では、対象は、炎症性疾患、例えばウイルス、細菌、寄生虫又は真菌感染症、敗血症、癌、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、脈管炎、サルコイドーシス及び炎症性腸疾患など）、臓器移植後の拒絶及び慢性腎疾患からなる群から選択される疾患に罹患している。
さらなる実施形態では、対象は、炎症性貧血に罹患している。
一実施形態では、対象は、炎症性貧血に罹患しており、炎症性疾患、例えばウイルス、細菌、寄生虫又は真菌感染症、敗血症、癌、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、脈管炎、サルコイドーシス及び炎症性腸疾患など）、臓器移植後の拒絶及び慢性腎疾患からなる群から選択される疾患に罹患している。
好ましい実施形態では、対象は、鎌状赤血球病に罹患していない。さらなる好ましい実施形態では、対象は、遺伝性球状赤血球症又は遺伝性乾燥赤血球症に罹患していない。
実施例で実証され、本明細書で上述されるように、本明細書に記載される方法に関して考えられるガルドス効果の阻害は、赤血球に対していくつかの影響を与える。特に、赤血球脱水、赤血球の変形性の低下及び赤血球において発現される接着分子の活性化の１つ以上が考えられる。したがって、治療又は予防は、好ましくは、赤血球脱水、赤血球の変形性の低下及び／又はＬｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４など、赤血球において発現される１つ以上の接着分子の活性化を抑え、好ましくは赤血球脱水、赤血球の変形性の低下並びにＬｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４など、赤血球において発現される１つ以上の接着分子の活性化の全てを抑える。
本明細書で使用されるとき、「抑える」は、示される影響が減少されること又はその進行が停止若しくは減速されることを意味する。例えば、赤血球脱水を抑えることは、脱水が減少されること又は脱水の進行が停止若しくは減速されることを意味する。本明細書で使用されるとき、「減少された」は、示される活性が、本発明に従って使用される化合物の投与前と比較して少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、例えば少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少されることを意味する。本明細書で使用されるとき、「進行が停止される」は、関連する影響が、本発明に従って使用される化合物の投与前と比較してほぼ同じレベルに維持されることを意味する。本明細書で使用されるとき、「進行が減速される」は、関連する影響が、本発明に従って使用される化合物の投与前と比較して、より低い程度であるが、依然として増加していることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「赤血球の変形性」は、溶血せずに形状を変化させる赤血球の能力を指す。変形性は、毛細血管及び脾洞内の通過の成功に不可欠である。「赤血球の変形性の低下」は、赤血球が変形する、すなわちその形状を変化させる能力の低下を指す。赤血球の変形性及び本発明に従って使用される化合物が変形性の低下を抑えるか又は阻害するか否かは、当技術分野で公知の任意の好適な方法を用いて、例えば化合物の存在下及び非存在下において、Van Zwieten et al.（参照により本明細書に援用される）によって記載されるように、３０ダイン／ｃｍ２（３Ｐａ）のせん断応力で自動化検流器及び細胞分析装置（ＡＲＣＡ）を用いて測定され得る。
本明細書で使用されるとき、「赤血球脱水」は、細胞内脱水、特に細胞内へのＣａ２＋の漏出並びにＫ＋及びＨ２Ｏの流出を指す。脱水は、典型的には、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）の増加及び赤血球の密度の増加をもたらす。化合物が赤血球の脱水を阻害することができるか否かは、当技術分野で公知の任意の方法によって決定され得る。例えば、赤血球からのカリウム流出は、赤血球脱水の尺度として決定され得る。例えば、細胞アッセイを用いて、検出可能な形態又は８６Ｒｂなどのカリウムの類似体が測定される。例えば、赤血球は、８６Ｒｂに曝され、化合物の存在下及び非存在下におけるその取り込みが測定され得る。代わりに、赤血球中のＫ＋含量は、イオン選択性電極を用いて決定され得る。
赤血球（ＲＢＣ）脱水は、鎌状赤血球貧血、遺伝性乾燥赤血球症（ＨＸ）及び球状赤血球症（ＨＳ）を含むいくつかの血液疾患に特有の特徴であるが、健康なＲＢＣと以前には関連付けられていなかった。鎌状赤血球貧血は、赤血球の鎌状赤血球化、慢性溶血性貧血及び微小循環の閉塞によって特徴付けられる。鎌状赤血球病では、ヘモグロビンのβ－グロビンサブユニットにおける点突然変異は、鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）として知られているものをもたらす。低い酸素圧でＨｂＳが重合し、線維性沈殿物を形成し、これが血管閉塞性発作の発生を引き起こし得る。脱水された鎌状赤血球は、特に酸素圧も低い条件下でさらに鎌状になりやすい。Ｃａ２＋活性化Ｋ＋流出チャネル（ガルドスチャネル）の活性化は、鎌状赤血球脱水の主な原因である。したがって、ガルドスチャネルの遮断は、鎌状赤血球病における血管閉塞性発作を防止するための可能な治療手法として提示されている（例えば、Rivera et al. 2020）。しかしながら、Rivera et al.は、流出の代わりに、Ｃａイオノフォア依存性Ｋ＋流入を測定している。Ｋ＋流入は、ガルドスチャネルを介して調節されず、赤血球脱水の原因ではない。さらに、ガルドスチャネル阻害剤Senicapocによる鎌状赤血球患者の治療を示したAtaga et al.は、血管閉塞性イベントの減少をもたらさなかった。鎌状赤血球でも、ＩＬ－８及びＲＡＮＴＥＳの存在下におけるＤＡＲＣ陽性鎌状赤血球の脱酸素時の細胞内Ｋ＋の損失が記載されている（Durpes et al. 2010）。
好ましい実施形態では、本発明に従って使用される化合物は、ガルドスチャネルとも呼ばれるＣａ２＋活性化カリウムチャネルの阻害剤である。ガルドスチャネルは、ヒト赤血球からのＣａ２＋依存的Ｋ＋流出に関与し、これは、そのため、ガルドス効果としても知られている。本明細書で使用されるとき、「ガルドスチャネルの阻害剤」は、好ましくは、炎症性貧血におけるこのチャネルを介した赤血球からのカリウム流出を阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用されるとき、「阻害する」は、好ましくは、赤血球脱水が減少されるようにカリウム流出が減少されることを意味する。好ましくは、カリウム流出は、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％減少される。一実施形態では、ガルドスチャネルを介したカリウム流出は、本質的にブロックされるか又はブロックされる。
いずれのガルドスチャネル阻害剤も本発明に係る使用のために好適である。このような阻害剤の多くは、当技術分野で現在知られており、これらは、全て本発明で使用するのに好適である。ガルドスチャネル阻害剤の非限定的な例は、カリブドトキシン、イミダゾール及びトリアゾール誘導体、例えばクロトリマゾール（ＣＬＴ）及びTRAM-34（１－［（２－クロロフェニル）ジフェニルメチル］－１Ｈ－ピラゾール）などの類似体、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾール及びスルコナゾール、ICA-17043（senicapoc（登録商標）としても知られている４－フルオロ－α－（４－フルオロフェニル）－α－フェニル－ベンゼンアセトアミド）、NS6180（４－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３（４Ｈ）－オン）、１１－フェニル－ジベンザゼピン、ジフェニルインダノン、スルホンアミド、ニフェジピン、４－フェニル－４Ｈ－ピラン及びシクロヘキサジエン及び（二環式）シクロヘキサジエンラクトンである。好適なガルドスチャネル阻害剤は、米国特許第６０２８１０３号、米国特許出願公開第２００７１８５２０９号、米国特許出願公開第２００９０３６５３８号、米国特許出願公開第２０１００５６６３７号、米国特許第６２８８１２２号、米国特許第５４４１９５７号、米国特許第５２７３９９２号、米国特許第７７０９５３３号、欧州特許第０７８１１２８号、国際公開第９６／０８２４２号、国際公開第２００５／００３１４３号、国際公開第９７／３４５８９号、国際公開第００／５００２６号、国際公開第９９／２４０３４号、米国特許第７１１９１１２号、国際公開第２００４／０１６２２１号、米国特許出願公開第２００３０１３４８４２号、国際公開第９９／０２６６２８号、米国特許出願公開第２００２０１１９９５３号、米国特許出願公開第２００９００７６１５７号、米国特許出願公開第２００９１８６８１０号及びWulff and Castle (2012)にさらに記載されており、これらの文献は、参照により本明細書に援用される。ガルドスチャネル阻害剤のさらに別の例は、ガルドスチャネルを介したカリウム流出をブロックする抗体又はその抗原結合部分である。
好ましい実施形態では、ガルドスチャネル阻害剤は、クロトリマゾール、TRAM-34、Senicapoc、NS6180からなる群、より好ましくはクロトリマゾール、TRAM-34及びSenicapocからなる群から選択され、より好ましくは、阻害剤は、TRAM-34又はSenicapocである。
別の好ましい実施形態では、本発明に従って使用される化合物は、好ましくは、赤血球における１つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤である。このような阻害剤は、本明細書で「ＤＡＲＣ阻害剤」とも呼ばれる。好ましくは、インターロイキン－８（ＩＬ－８、ＣＸＣＬ８）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ１７、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１３からなる群から選択される１つ以上のケモカインの少なくとも結合が阻害される。最も好ましくは、ＤＡＲＣとのＩＬ－８及びＲＡＮＴＥＳの少なくとも１つの相互作用が阻害され、最も好ましくはＩＬ－８及びＲＡＮＴＥＳの両方の相互作用が阻害される。相互作用は、好ましくは、ガルドスチャネルを介したカリウム流出をもたらす１つ以上のプロセスが阻害されるように阻害される。
本明細書で使用されるとき、「１つ以上のケモカインとＤＡＲＣとの相互作用の阻害剤」は、好ましくは炎症性貧血において、赤血球におけるＤＡＲＣへの１つ以上のケモカインの結合を阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用されるとき、「阻害する」は、好ましくは、赤血球脱水が減少されるように結合が減少されることを意味する。好ましくは、１つ以上のケモカインの結合、より好ましくはカリウムの流出は、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％減少される。一実施形態では、ＤＡＲＣへの１つ以上のケモカインの結合は、本質的にブロックされるか又はブロックされる。さらなる好ましい実施形態では、ガルドスチャネルを介したカリウム流出は、本質的にブロックされるか又はブロックされる。
ＤＡＲＣへの少なくとも１つのケモカインの結合を阻害するいずれの化合物も本発明の方法で有用である。結合をブロックするいずれの機構も用いられ得る。化合物は、好ましくは、ＤＡＲＣへの結合によってＤＡＲＣへのケモカインの結合をブロックする。
好ましい実施形態では、１つ以上のケモカインとＤＡＲＣとの相互作用の阻害剤は、ＤＡＲＣに特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分である。本明細書で使用されるとき、「特異的に結合する」及び「に特異的な」という用語は、抗体又はその抗原結合部分とそのエピトープとの間の相互作用を指す。これらの用語は、前記抗体又はその部分が他のアミノ酸配列若しくは抗原の部分又は他の抗原よりも前記エピトープに優先的に結合することを意味する。抗体又は部分は、他の部分、アミノ酸配列又は抗原に非特異的に結合し得るが、そのエピトープに対する前記抗体又は部分の結合親和性は、他の部分、アミノ酸配列又は抗原に対する前記抗体又は部分の非特異的な結合親和性よりかなり高い。好ましくは、抗体又はその部分は、ブロッキング抗体又はその部分である。一実施形態では、その部分の抗体は、ＤＡＲＣ Ｆｙ６エピトープに結合し、これは、ＩＬ－８などのケモカインによって結合されたエピトープである。好ましくは、抗体又はその部分は、ヒト若しくはヒト化抗体又はその部分である。当技術分野で公知のＤＡＲＣへのケモカインの結合を阻害する、ヒト又はヒト化マウス抗体を含むいずれの抗ＤＡＲＣ抗体又は抗Ｆｙ６抗体も本発明に従って使用され得る。本発明で使用するための例示的なＤＡＲＣ抗体は、抗ＤＡＲＣ抗体 Ｆｙ６、欧州特許出願公開第１８７７０３０号若しくはPatterson et al., (2002)によって記載される抗体（これらの文献は、両方とも参照により本明細書に援用される）、抗Ｆｙａ抗体、抗Ｆｙｂ抗体及び／又は抗Ｆｙ３抗体である。これらの抗体は、好ましくは、ヒト又はヒト化抗体である。本発明で使用するための好適な抗ＤＡＲＣ抗体は、例えば、ドナーの血液に由来し得、好ましくはドナー血漿から単離される。したがって、好ましい実施形態では、１つ以上のケモカインとＤＡＲＣとの相互作用の阻害剤は、抗Ｆｙａ抗体又はその抗原結合部分、抗Ｆｙｂ抗体又はその抗原結合部分、抗Ｆｙ３抗体又はその抗原結合部分、抗Ｆｙ６抗体又はその抗原結合部分及びそれらの組合せからなる群から選択され、より好ましくは抗Ｆｙａ抗体、抗Ｆｙｂ抗体、抗Ｆｙ３抗体、抗Ｆｙ６抗体及びそれらの組合せからなる群から選択される。このような抗体は、例えば、Sanquin（Amsterdam, the Netherlands）から市販されている。
別の好ましい実施形態では、本発明に従って使用される化合物は、赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物である。本明細書で使用されるとき、「赤血球において発現される接着分子の活性化」は、赤血球の表面における任意の接着分子の活性化の増加を指す。このような接着分子の非限定的な例は、Ｌｕ／ＢＣＡＭ、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ１４７、ＬＷ／ＩＣＡＭ－４）である。好ましい実施形態では、赤血球において発現される少なくともＬｕ／ＢＣＡＭ及び／又はＣＤ４４の活性化が考えられる。接着分子の活性化及び化合物がこのような活性化を阻害するか否かは、当技術分野で公知の任意の方法を用いて決定され得る。これは、例えば、本明細書における実施例で実証されるように、Ｌｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４のそれぞれのリガンドである、ラミニン－α５及びヒアルロン酸などの基質への赤血球の接着を定量することによって行われる。したがって、好ましくは、「赤血球において発現される接着分子の活性化」は、ラミニン－α５及び／又はヒアルロン酸（ＨＡ）への赤血球の増加した接着によって決定される、Ｌｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４接着分子の増加した活性化を指す。
本明細書で使用されるとき、「赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物」は、炎症性貧血における赤血球の分解が減少されるように、接着分子の活性化を阻害することができる化合物を指す。したがって、本明細書で使用されるとき、「阻害する」は、好ましくは、赤血球分解が減少されるように、赤血球における接着分子の活性化が減少されることを意味する。好ましくは、赤血球における接着分子の活性化は、少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約１５％、より好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約２５％、より好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％減少される。一実施形態では、赤血球における少なくとも１つの接着分子の活性化は、本質的にブロックされるか又はブロックされる。
活性化が本発明に従って阻害され得るこのような接着分子の非限定的な例は、Ｌｕ／ＢＣＡＭ、ＣＤ４４、ＣＤ４７、ＣＤ１４７及びＬＷ／ＩＣＡＭ－４である。好ましい実施形態では、赤血球において発現される少なくともＬｕ／ＢＣＡＭ及び／又はＣＤ４４の活性化が阻害される。
赤血球における接着分子の活性化を阻害するいずれの化合物も本発明の方法で有用である。好適な例としては、抗Ｌｕ／ＢＣＡＭ、抗ＣＤ４４、抗ＣＤ４７、抗ＣＤ１４７及び／又は抗ＬＷ／ＩＣＡＭ－４抗体など、接着分子に対する抗体が挙げられる。当業者は、例えば、接着分子によって特異的に認識されるリガンドへの赤血球の接着の頻度を測定することにより、化合物が赤血球における前記接着分子の活性化を阻害するかどうかを決定することが十分に可能である。このような測定のための好適な実験は、本明細書で実施例に記載されるフローアッセイであり、ここで、例えば敗血症患者のＩＬ－８又は血清に応答してラミニン－α５又はヒアルロン酸への赤血球接着が増加される。化合物が赤血球における接着分子の活性化を阻害することが可能であるか否かは、このような化合物が、敗血症患者のＩＬ－８又は血清に応答して赤血球の増加した接着を阻害することが可能であるか否かを判断することによって評価され得る。
本発明に従って使用される化合物は、好ましくは、化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物において投与される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害でないことを意味する。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に好適な添加剤が使用され得る。本発明に従って使用される医薬組成物は、好ましくは、ヒト使用に好適である。
好適な担体の例は、溶液、ラクトース、でんぷん、セルロース誘導体など、又はそれらの混合物を含む。好ましい実施形態では、前記好適な担体は、溶液、例えば生理食塩水である。投与単位、例えば錠剤を作製するために、充填剤、着色剤、ポリマーバインダーなどの従来の添加剤の使用が考えられる。錠剤、カプセルなどに組み込まれ得る賦形剤の例は、ゴムトラガカント、アカシア、トウモロコシでんぷん又はゼラチンなどのバインダー；微結晶性セルロースなどの賦形剤；トウモロコシでんぷん、アルファでんぷん、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーン又はチェリーの油などの香味剤である。投薬単位形態がカプセルである場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。コーティングとして又は他に投薬単位の物理的形態を改変するために、様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方で被覆され得る。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジ香料などの香味料を含有し得る。静脈内投与用の組成物は、例えば、滅菌等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液であり得る。必要に応じて、静脈内組成物は、例えば、可溶化剤、安定剤及び／又は注射部位における疼痛を軽減するための局所麻酔薬を含み得る。
化合物の好適な投与経路は、当業者の能力の範囲内である。本発明に従って使用される化合物は、様々な経路によって対象に投与され得る。例えば、化合物は、例えば、局所（例えば、クリーム、軟膏、点眼剤）又は鼻腔内（例えば、溶液、懸濁液）を含む任意の好適な非経口又は経口経路によって投与され得る。非経口投与は、例えば、関節内、筋肉内、静脈内、脳室内、動脈内、髄腔内、皮下又は腹腔内投与を含み得る。さらに、化合物は、病院内で医療従事者から注入又は注射によって対象に投与され得る。特に、小分子は、経口又は非経口経路によって投与され得る。抗体及びその部分を含むタンパク性分子も経口又は非経口経路によって対象に投与され得るが、好ましくは注射又は注入、好ましくは静脈注射又は注入によって投与される。
これらの化合物及びその組成物の正確な用量及びレジメンは、化合物自体の生物学的活性、対象の年齢、体重及び性別、薬剤が投与される個々の対象の要求、苦痛の程度又は医師の要求及び判断に依存するであろう。一般に、非経口投与は、吸着により依存する投与の他の方法より少ない投与量を必要とする。しかしながら、ヒト用の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．００１～１０ｍｇである。一般に、腸内及び非経口投与量は、総有効成分の１日当たり０．１～１．０００ｍｇの範囲であろう。
本明細書で上述されるように、炎症性貧血の現在の治療は、赤血球の損失を補うために、全血又はその分画を含有する赤血球のいずれかの輸血を含む。しかしながら、輸血の有効性は、内因性赤血球の分解に加えて、輸血された赤血球の増加した分解によって損なわれる。本発明者らは、炎症性貧血における赤血球脱水及び分解を抑える可能性を確認したため、両方の治療を組み合わせることにより、輸血された赤血球の脱水及び／又は分解を抑えることも可能になった。したがって、本発明の一実施形態では、本発明に係る化合物による炎症性貧血の治療又は予防は、赤血球輸血と組み合わされる。これは、患者に、全血の輸血又は赤血球を含有するか若しくは含む血液分画の輸血など、赤血球を輸血するための任意のタイプの輸血であり得る。このように、内因性赤血球及び輸血された赤血球の脱水及び分解の両方が抑えられる。このような組合せ療法は、その場合、赤血球数が、炎症性貧血に罹患している対象で典型的に既に低下しているため、炎症性貧血の治療で特に有利である。
特徴は、明確さ及び簡潔な説明のために、本発明の同じ又は別個の態様又は実施形態の一部として本明細書に記載され得る。本発明の範囲は、同じ又は別個の実施形態の一部として本明細書に記載される特徴の全て又はいくつかの組合せを有する実施形態を含み得ることが当業者によって理解されるであろう。
本発明は、以下の非限定的な例でより詳細に説明される。
図面の簡単な説明
脾臓における老化ＲＢＣは、変形しにくく、活性化された接着分子を発現する。ヒト脾臓組織をコラゲナーゼ緩衝液で処理して、ＲＢＣを単離する単一細胞懸濁液を生成した。ヒト脾臓及び循環に由来するＲＢＣを溶解させ、細胞内カリウムをイオン選択性電極（脾臓ＲＢＣ ｎ＝２）によって測定した。
脾臓における老化ＲＢＣは、変形しにくく、活性化された接着分子を発現する。自動化検流器及び細胞分析装置を用いて、循環及び脾臓に由来するＲＢＣの変形性を測定した。ＲＢＣを１０ダイン／ｃｍ２のせん断応力にかけ、その後、ＲＢＣが変形する能力（幅に対する長さの比率）を自動的に測定した。黒色の棒のある線は、５人の健康な対照の変形性を示し、灰色は、２人の脾臓試料からのＲＢＣの変形性を示す。
脾臓における老化ＲＢＣは、変形しにくく、活性化された接着分子を発現する。循環及び脾臓に由来するＲＢＣを０．２ダイン／ｃｍ２のせん断応力下でヒアルロン酸又はラミニン－α５被覆チャンバーに流した。ＲＢＣがラミニン－α５に確実に接着するが、代わりにヒアルロン酸の上を転がるとき、これらの２つのパラメータがEVOS顕微鏡法によって定量され、接着分子活性化４、５についての読み取りである（Ｎ＝４～５、ｔ検定、＊Ｐ＜０．０５）。
ＲＢＣ脱水は、接着分子活性化に関連している。ＲＢＣを密度遠心分離によって単離して、古いＲＢＣを得るか、又は鎌状赤血球患者の全血から若しくはＲＢＣ貯蔵培地生理食塩水アデニングルコースマンニトール（ＳＡＧＭ）中で４週間にわたる貯蔵後に単離し、その後、細胞内カリウムをイオン選択性電極によって測定した（ｎ＝３～８、一元配置ＡＮＯＶＡ；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
ＲＢＣ脱水は、接着分子活性化に関連している。合計で１ｅ７個の対照ＲＢＣ、古いＲＢＣ、貯蔵ＲＢＣ及び鎌状ＲＢＣを０．２ダイン／ｃｍ２でラミニン－α５ IBIDIチャンバーに流し、接着頻度を顕微鏡法によって評価した（ｎ＝３～７、一元配置ＡＮＯＶＡ、±ＳＥＭ）。
ＲＢＣ脱水は、接着分子活性化に関連している。同じフロー実験をヒアルロン酸について行った。ここで、ローリング頻度を接着頻度の代わりに定量した（ｎ＝３～７、ｔ検定、±ＳＥＭ、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１）。
炎症性貧血のマウスモデル。ＡＩを誘導するために、動物に熱殺菌Ｂアボルツス（B abortus）（菌株１１１９－３）の、１マウス当たり５×１０８個の粒子を腹腔内注射した。対照マウスに生理食塩水を腹腔内注射した。
ＲＢＣへのＩＬ－８の結合は、ＲＢＣの脱水及び接着分子活性化をもたらす。合計で１×１０６個のＲＢＣを３７Ｃで３０分間にわたって５０ｎＭのＩＬ－８と共にインキュベートした。この期間中、Ｃａ２＋流入（Fluo4）をフローサイトメトリーによって測定した（ｎ＝４、ｔ検定、＊Ｐ＜０．０５）。
ＲＢＣへのＩＬ－８の結合は、ＲＢＣの脱水及び接着分子活性化をもたらす。合計で１×１０６個のＲＢＣを３７Ｃで３０分間にわたって５０ｎＭのＩＬ－８と共にインキュベートした。この期間中、Ｃａ２＋流入（Fluo4）をフローサイトメトリーによって測定した（ｎ＝４、ｔ検定、＊Ｐ＜０．０５）。
ＲＢＣへのＩＬ－８の結合は、ＲＢＣの脱水及び接着分子活性化をもたらす。５０ｎＭのＩＬ－８に曝されたＲＢＣの変形性をＡＲＣＡによって評価した。
赤血球前駆体は、ＤＡＲＣ依存的にＳＤＦ－１に結合する。合計で１×１０６個のＲＢＣを３７Ｃで３０分間にわたって５０ｎＭのＩＬ－８と共にインキュベートした。この期間中、Ｃａ２＋流入（Fluo4）をフローサイトメトリーによって測定した（ｎ＝４、ｔ検定、＊Ｐ＜０．０５）。
赤血球前駆体は、ＤＡＲＣ依存的にＳＤＦ－１に結合する。Ｆｙ６ ＤＡＲＣエピトープをモノクローナル抗体によって染色し、フローサイトメトリーによって定量した。データをＲＢＣに対して正規化した（ｎ＝６、一元配置ＡＮＯＶＡ、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１）。
ＩＬ－８は、ＲＢＣへのＳＤＦ－１結合を促進し、これがＲＢＣの脱水をもたらす。ＳＤＦ－１を５０ｎＭのＩＬ－８の非存在下又は存在下で網状赤血球又はＲＢＣに加えた。網状赤血球へのＳＤＦ－１結合をフローサイトメトリーによって定量した（Ｎ＝４、一元配置ＡＮＯＶＡ、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
ＩＬ－８は、ＲＢＣへのＳＤＦ－１結合を促進し、これがＲＢＣの脱水をもたらす。ＳＤＦ－１を５０ｎＭのＩＬ－８の非存在下又は存在下で網状赤血球又はＲＢＣに加えた。網状赤血球へのＳＤＦ－１結合をフローサイトメトリーによって定量した（Ｎ＝４、一元配置ＡＮＯＶＡ、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
ＩＬ－８は、ＲＢＣへのＳＤＦ－１結合を促進し、これがＲＢＣの脱水をもたらす。５０ｎＭのＩＬ－８をＳＤＦ－１の存在下又は非存在下でＲＢＣに加え、Ｃａ２＋流入をフローサイトメトリー（Fluo-4）によって定量した。
ＩＬ－８は、ＲＢＣへのＳＤＦ－１結合を促進し、これがＲＢＣの脱水をもたらす。ＡＲＣＡによって評価したときの、対照並びに５０ｎＭのＩＬ－８及び１μＭのＳＤＦ－１で処理されたＲＢＣの変形性。
ＩＬ－８は、ＲＢＣへのＳＤＦ－１結合を促進し、これがＲＢＣの脱水をもたらす。合計で１ｅ７個の対照、ＩＬ－８刺激及び脾臓ＲＢＣをラミニン－α５及びヒアルロン酸被覆IBIDIチャンバーに流した。接着及びローリング頻度を上述のように定量した。
ＩＬ－８は、ＲＢＣへのＳＤＦ－１結合を促進し、これがＲＢＣの脱水をもたらす。ＳＤＦ－１を、培養された赤芽球に加えた。分化の様々な段階をＣＤ７１及びＣＤ２３５ａ発現に基づいて確認した。ＳＤＦ－１結合をフローサイトメトリーによって定量した（ｎ＝４、一元配置ＡＮＯＶＡ、＊＊＊Ｐ＜０．００１）。
炎症性貧血におけるＤＡＲＣの役割のモデル。炎症性貧血の病態生理学におけるＤＡＲＣの仮定された役割がＲＢＣ破壊のレベル及び赤血球産生の阻害の両方について示される。
敗血症患者からのＩＬ－８及び血清に応答したラミニン－α５へのドナーＲＢＣの接着。ドナーＲＢＣを接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたってＩｌ－８と共にインキュベートした。
敗血症患者からのＩＬ－８及び血清に応答したラミニン－α５へのドナーＲＢＣの接着。ドナーＲＢＣをまず３０分間にわたってTRAM34と共に、次に接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたってＩＬ－８と共にインキュベートした。
敗血症患者からのＩＬ－８及び血清に応答したラミニン－α５へのドナーＲＢＣの接着。ドナーＲＢＣをまず３０分間にわたって抗ＤＡＲＣ抗体と共に、次に接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたってＩＬ－８と共にインキュベートした。
敗血症患者からのＩＬ－８及び血清に応答したラミニン－α５へのドナーＲＢＣの接着。ドナーＲＢＣをまず３０分間にわたってTRAM34又は抗ＤＡＲＣ抗体と共に、次に接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたって敗血症患者の血清と共にインキュベートした。
実施例
実施例１
材料及び方法
血液試料並びに高密度及び低密度赤血球の単離
ヘパリン化静脈血をインフォームドコンセント後に健康なボランティアから得た。血液検査は、Medical Ethical Committee of Sanquin Researchによって承認され、the 2013 Declaration of Helsinkiに従って行われた。赤血球を１５分間にわたって２４０ｇで全血の遠心分離によって単離した。次に、血漿及び軟膜を除去し、赤血球を生理食塩水－アデニン－グルコース－マンニトール培地（ＳＡＧＭ培地、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．２５ｍＭのアデニン、５０ｍＭのグルコース、２９ｍＭのマンニトール、ｐＨ５．６；Fresenius SE）で２回洗浄した。次に、洗浄された赤血球を実験に使用するか、又は最大で４週間にわたってＳＡＧＭ中で貯蔵した。高密度及び低密度赤血球を、Percoll（GE Healthcare, Little Chalfont, UK）密度遠心分離を用いて単離した。簡潔に述べると、等張Percollを、１００ｍｌのPercoll当たり８．１ｍｌの１０×ＰＢＳを加えることによって調製した。次に、Percoll緩衝液（２６．３ｇ／ＬのＢＳＡ、１３２ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）を用いて、等張Percollを１．０９６ｇ／ｍＬ（８０％）、１．０８７ｇ／ｍＬ（７１％）、１．０８３ｇ／ｍＬ（６７％）１．０８０ｇ／ｍＬ（６４％）及び１．０６０ｇ／ｍＬ（４０％）まで希釈した。Percoll希釈物を１５ｍＬ管中に積み重ね、２ｍＬの単離された赤血球を上部に加え、室温で１５分間にわたって２１００ｇで遠心分離した。１．０９６ｇ／ｍＬのPercollより高密度の分画から単離された赤血球を高密度の老化赤血球として定義した一方、１．０８０ｇ／ｍＬのPercollより低密度の赤血球を本明細書では低密度の若い赤血球として定義した。
実施例１
材料及び方法
血液試料並びに高密度及び低密度赤血球の単離
ヘパリン化静脈血をインフォームドコンセント後に健康なボランティアから得た。血液検査は、Medical Ethical Committee of Sanquin Researchによって承認され、the 2013 Declaration of Helsinkiに従って行われた。赤血球を１５分間にわたって２４０ｇで全血の遠心分離によって単離した。次に、血漿及び軟膜を除去し、赤血球を生理食塩水－アデニン－グルコース－マンニトール培地（ＳＡＧＭ培地、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．２５ｍＭのアデニン、５０ｍＭのグルコース、２９ｍＭのマンニトール、ｐＨ５．６；Fresenius SE）で２回洗浄した。次に、洗浄された赤血球を実験に使用するか、又は最大で４週間にわたってＳＡＧＭ中で貯蔵した。高密度及び低密度赤血球を、Percoll（GE Healthcare, Little Chalfont, UK）密度遠心分離を用いて単離した。簡潔に述べると、等張Percollを、１００ｍｌのPercoll当たり８．１ｍｌの１０×ＰＢＳを加えることによって調製した。次に、Percoll緩衝液（２６．３ｇ／ＬのＢＳＡ、１３２ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）を用いて、等張Percollを１．０９６ｇ／ｍＬ（８０％）、１．０８７ｇ／ｍＬ（７１％）、１．０８３ｇ／ｍＬ（６７％）１．０８０ｇ／ｍＬ（６４％）及び１．０６０ｇ／ｍＬ（４０％）まで希釈した。Percoll希釈物を１５ｍＬ管中に積み重ね、２ｍＬの単離された赤血球を上部に加え、室温で１５分間にわたって２１００ｇで遠心分離した。１．０９６ｇ／ｍＬのPercollより高密度の分画から単離された赤血球を高密度の老化赤血球として定義した一方、１．０８０ｇ／ｍＬのPercollより低密度の赤血球を本明細書では低密度の若い赤血球として定義した。
フローサイトメトリー及び染色手順
フローサイトメトリー分析をLSRII+HTS（BD Biosciences, Franklin Lakes, US）に対して行い、データをFACS Divaソフトウェア（BD Biosciences, Franklin Lakes, US）によって分析した。赤血球を、１μＭのFLUO-4（Invitrogen, Carlsbad, US）又は０．４％のpluronicを補充された０．１μＭのPBFI（Invitrogen, Carlsbad, US）のいずれかで染色し、５００ｕＭのプロプラノロール又は１０ｕＭのバリノマイシン（All Sigma-Aldrich, Spruce, US）で刺激した。ブロッキング実験を、２５μＭのBAPTA-AM、１０μＭのTRAM-34、２５μＭのカルパイン１阻害剤（Ａ６１８５）、１μｇ／ｍｌのＤＦＰ（All Sigma-Aldrich, Spruce, US）又は４０μＭのZVAD-FMK（R&D systems, Minneapolis, US）を用いて行った。α２，３－結合シアル酸を、ビオチン化イヌエンジュ（Maackia Amurensis）ＩＩ型レクチン（Vector Laboratories, Peterborough, UK）、続いてストレプトアビジンalexa fluor 488コンジュゲーション（ThermoFisher, Waltham, US）を用いたフローサイトメトリーによって定量した。赤血球におけるグリコホリン－Ａ及びグリコホリン－Ｃ発現を抗グリコホリン－Ａ－ＰＥ（M1732、Sanquin, Amsterdam, NL）及び抗ＧｐＣ（BRIC10及びBRIC4、IBRGL（Bristol）製の製品）によって定量した。本発明者らが赤血球及びその前駆体へのＳＤＦ－１結合を決定する、あらゆるフローサイトメトリー実験では、本発明者らは、補足の表１に列挙されるビオチン化ＳＤＦ－１抗体、続いてストレプトアビジン－６４７コンジュゲーションを使用した。その後、本発明者らは、核染色（hoechst）、抗トランスフェリン受容体（抗ＣＤ７１－ＦＩＴＣ）及びグリコホリン－Ａ染色（抗ＣＤ２３５ａ－ＰＥ）を伴って赤血球発生の様々な段階を区別した。ＳＤＦ相互作用及び非相互作用網状赤血球におけるＦｙエピトープ露出（例えば、Ｆｙａ、Ｆｙｂ、Ｆｙ３又はＦｙ６）を決定する場合などでさらなる染色を行う必要があった場合、本発明者らは、順序を入れ替えて、抗原特異的染色を確実にした。簡潔に述べると、本発明者らは、まずＦｙエピトープについて、続いて二次抗ヒト－４０５（Ｆｙａ及びＦｙｂの場合）又は抗マウス－４０５（Ｆｙ３又はＦｙ６の場合）について染色し、その後、本発明者らは、ＳＤＦ、続いてストレプトアビジン－６４７コンジュゲーションについて染色し、その後、本発明者らは、抗ＣＤ７１－ＦＩＴＣ及び抗２３５ａ－ＰＥ）を伴った。抗原特異的染色をさらに確実にするために、本発明者らは、適切なＩｇＧアイソタイプコントロールを伴った。赤血球細胞へのＳＤＦ－１の外からの添加を３０分間にわたって３７℃で行った一方、染色を４℃で行った。
フローサイトメトリー分析をLSRII+HTS（BD Biosciences, Franklin Lakes, US）に対して行い、データをFACS Divaソフトウェア（BD Biosciences, Franklin Lakes, US）によって分析した。赤血球を、１μＭのFLUO-4（Invitrogen, Carlsbad, US）又は０．４％のpluronicを補充された０．１μＭのPBFI（Invitrogen, Carlsbad, US）のいずれかで染色し、５００ｕＭのプロプラノロール又は１０ｕＭのバリノマイシン（All Sigma-Aldrich, Spruce, US）で刺激した。ブロッキング実験を、２５μＭのBAPTA-AM、１０μＭのTRAM-34、２５μＭのカルパイン１阻害剤（Ａ６１８５）、１μｇ／ｍｌのＤＦＰ（All Sigma-Aldrich, Spruce, US）又は４０μＭのZVAD-FMK（R&D systems, Minneapolis, US）を用いて行った。α２，３－結合シアル酸を、ビオチン化イヌエンジュ（Maackia Amurensis）ＩＩ型レクチン（Vector Laboratories, Peterborough, UK）、続いてストレプトアビジンalexa fluor 488コンジュゲーション（ThermoFisher, Waltham, US）を用いたフローサイトメトリーによって定量した。赤血球におけるグリコホリン－Ａ及びグリコホリン－Ｃ発現を抗グリコホリン－Ａ－ＰＥ（M1732、Sanquin, Amsterdam, NL）及び抗ＧｐＣ（BRIC10及びBRIC4、IBRGL（Bristol）製の製品）によって定量した。本発明者らが赤血球及びその前駆体へのＳＤＦ－１結合を決定する、あらゆるフローサイトメトリー実験では、本発明者らは、補足の表１に列挙されるビオチン化ＳＤＦ－１抗体、続いてストレプトアビジン－６４７コンジュゲーションを使用した。その後、本発明者らは、核染色（hoechst）、抗トランスフェリン受容体（抗ＣＤ７１－ＦＩＴＣ）及びグリコホリン－Ａ染色（抗ＣＤ２３５ａ－ＰＥ）を伴って赤血球発生の様々な段階を区別した。ＳＤＦ相互作用及び非相互作用網状赤血球におけるＦｙエピトープ露出（例えば、Ｆｙａ、Ｆｙｂ、Ｆｙ３又はＦｙ６）を決定する場合などでさらなる染色を行う必要があった場合、本発明者らは、順序を入れ替えて、抗原特異的染色を確実にした。簡潔に述べると、本発明者らは、まずＦｙエピトープについて、続いて二次抗ヒト－４０５（Ｆｙａ及びＦｙｂの場合）又は抗マウス－４０５（Ｆｙ３又はＦｙ６の場合）について染色し、その後、本発明者らは、ＳＤＦ、続いてストレプトアビジン－６４７コンジュゲーションについて染色し、その後、本発明者らは、抗ＣＤ７１－ＦＩＴＣ及び抗２３５ａ－ＰＥ）を伴った。抗原特異的染色をさらに確実にするために、本発明者らは、適切なＩｇＧアイソタイプコントロールを伴った。赤血球細胞へのＳＤＦ－１の外からの添加を３０分間にわたって３７℃で行った一方、染色を４℃で行った。
赤血球変形性
若い及び老化赤血球の変形性を、上述されるように（van Zwieten et al.）、３０ダイン／ｃｍ２（３Ｐａ）のせん断応力で自動化検流器及び細胞分析装置（ＡＲＣＡ）を用いて測定した。
若い及び老化赤血球の変形性を、上述されるように（van Zwieten et al.）、３０ダイン／ｃｍ２（３Ｐａ）のせん断応力で自動化検流器及び細胞分析装置（ＡＲＣＡ）を用いて測定した。
フローアッセイ
ラミニン－α５及びヒアルロン酸への赤血球接着を、非被覆IBIDI u-slideVI0.4又はibiTreatμ-slideVI0.4フローチャンバー（IBIDI）における受動吸着によって１レーン当たりＨＥＰＥＳ緩衝液（１３２ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、１ｍＭのＣａ２＋、全てSigma-Aldrich（Spruce,US）製）中で希釈された０．５μｇのラミニン－５１１（BioLamina, Sundyberg, Sweden）又は７．５ｕｇのヒアルロン酸（Sigma-Aldrich, Spruce, US）を被覆することによって評価した。特に記載されない限り、赤血球をＨＥＰＥＳ＋培地（０．５％のヒト血清アルブミン及び１ｍｇ／ｍｌのグルコースを補充された上記のＨＥＰＥＳ緩衝液）に流した。接着をEVOS顕微鏡法（ThermoFisher, Waltham, US）及び画像分析ソフトウェアVision4D（Arivis, Rostock, Germany）によって定量した。実験データを、Graphpad Prism 6ソフトウェアを用いて分析した。図の説明中に特に示されない限り、データは、平均±ＳＤとして示される。データは、正規分布を辿ると仮定された。
ラミニン－α５及びヒアルロン酸への赤血球接着を、非被覆IBIDI u-slideVI0.4又はibiTreatμ-slideVI0.4フローチャンバー（IBIDI）における受動吸着によって１レーン当たりＨＥＰＥＳ緩衝液（１３２ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、１ｍＭのＣａ２＋、全てSigma-Aldrich（Spruce,US）製）中で希釈された０．５μｇのラミニン－５１１（BioLamina, Sundyberg, Sweden）又は７．５ｕｇのヒアルロン酸（Sigma-Aldrich, Spruce, US）を被覆することによって評価した。特に記載されない限り、赤血球をＨＥＰＥＳ＋培地（０．５％のヒト血清アルブミン及び１ｍｇ／ｍｌのグルコースを補充された上記のＨＥＰＥＳ緩衝液）に流した。接着をEVOS顕微鏡法（ThermoFisher, Waltham, US）及び画像分析ソフトウェアVision4D（Arivis, Rostock, Germany）によって定量した。実験データを、Graphpad Prism 6ソフトウェアを用いて分析した。図の説明中に特に示されない限り、データは、平均±ＳＤとして示される。データは、正規分布を辿ると仮定された。
赤芽球培養
混合段階の赤芽球及び網状赤血球を上述のように培養した（van den Akker et al.；Leberbauer et al.、Heideveld et al.）。
混合段階の赤芽球及び網状赤血球を上述のように培養した（van den Akker et al.；Leberbauer et al.、Heideveld et al.）。
敗血症患者からのＩＬ－８及び血清に応じたラミニン－α５へのドナーＲＢＣの接着。
ラミニン－α５及びヒアルロン酸への赤血球接着を、非被覆IBIDI u-slideVI0.4又はibiTreatμ-slideVI0.4フローチャンバー（IBIDI）における受動吸着によって１レーン当たりＨＥＰＥＳ緩衝液（１３２ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、１ｍＭのＣａ２＋、全てSigma-Aldrich（Spruce, US）製）中で希釈された０．５μｇのラミニン－５１１（BioLamina, Sundyberg, Sweden）又は７．５ｕｇのヒアルロン酸（Sigma-Aldrich, Spruce, US）を被覆することによって評価した。特に記載されない限り、赤血球をＨＥＰＥＳ＋培地（０．５％のヒト血清アルブミン及び１ｍｇ／ｍｌのグルコースを補充された上記のＨＥＰＥＳ緩衝液）に流した。接着をEVOS顕微鏡法（ThermoFisher, Waltham, US）及び画像分析ソフトウェアVision4D（Arivis, Rostock, Germany）によって定量した。実験データを、Graphpad Prism 6ソフトウェアを用いて分析した。図の説明中に特に示されない限り、データは、平均±ＳＤとして示される。データは、正規分布を辿ると仮定された。
ラミニン－α５及びヒアルロン酸への赤血球接着を、非被覆IBIDI u-slideVI0.4又はibiTreatμ-slideVI0.4フローチャンバー（IBIDI）における受動吸着によって１レーン当たりＨＥＰＥＳ緩衝液（１３２ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、１．２ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、１ｍＭのＣａ２＋、全てSigma-Aldrich（Spruce, US）製）中で希釈された０．５μｇのラミニン－５１１（BioLamina, Sundyberg, Sweden）又は７．５ｕｇのヒアルロン酸（Sigma-Aldrich, Spruce, US）を被覆することによって評価した。特に記載されない限り、赤血球をＨＥＰＥＳ＋培地（０．５％のヒト血清アルブミン及び１ｍｇ／ｍｌのグルコースを補充された上記のＨＥＰＥＳ緩衝液）に流した。接着をEVOS顕微鏡法（ThermoFisher, Waltham, US）及び画像分析ソフトウェアVision4D（Arivis, Rostock, Germany）によって定量した。実験データを、Graphpad Prism 6ソフトウェアを用いて分析した。図の説明中に特に示されない限り、データは、平均±ＳＤとして示される。データは、正規分布を辿ると仮定された。
ドナーＲＢＣを接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたってＩｌ－８と共にインキュベートした。TRAM34の効果を決定するために、ドナーＲＢＣをまず３０分間にわたってTRAM34（Sigma-Aldrich, Inc）と共に、次に接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたってＩＬ－８と共にインキュベートした。抗ＤＡＲＣ抗体の効果を決定するために、ドナーＲＢＣをまず３０分間にわたって抗ＤＡＲＣ抗体（ヒトドナー血漿から単離された、Sanquin（Amsterdam, the Netherlands）から市販されている）と共に、次に接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたってＩＬ－８と共にインキュベートした。敗血症患者の血清の効果を決定するために、ドナーＲＢＣをまず３０分間にわたってTRAM34又は抗ＤＡＲＣ抗体と共に、次に接着アッセイ前に３７℃で３０分間にわたって敗血症患者の血清と共にインキュベートした。
結果
毎日、数十億もの老化ＲＢＣが定常状態ＲＢＣターンオーバー中に脾臓で分解される。脾臓の赤髄マクロファージは、老化ＲＢＣを認識し、それを除去し、ＲＢＣを分解し、赤血球産生のために鉄を再利用する機構を備えている。しかしながら、老化ＲＢＣが認識され、捕捉され、最終的に分解される正確な機構は、大部分が不明なままである。現在、脾臓におけるＲＢＣ保持は、主に脱水による変形性の低下によって引き起こされることが提示されている。脾臓内において、ＲＢＣは、再循環するために内皮細胞小孔を横断する必要がある。健康な変形性ＲＢＣは、これらの細胞小孔を通過することができるが、非変形性の老化ＲＢＣは、捕捉され、それにより赤髄マクロファージがこれらの細胞を認識し、貪食することが可能になる。脱水による変形性の低下の次に、古いＲＢＣは、それらの表面におけるＬｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４を含む接着分子を活性化し、これは、この器官におけるラミニン－α５及びヒアルロン酸に結合することによって脾臓における老化ＲＢＣの保持をもたらす。実際に、ヒト脾臓から単離されたＲＢＣを調べると、低下された変形性（図１ｂ）を示す脱水されたＲＢＣの大きい亜集団（図１ａ）があることが分かった。さらに、これらのＲＢＣは、接着分子Ｌｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４を活性化し、これにより、それらは、はるかに高い頻度でラミニン－α５及びヒアルロン酸に接着される（図１ｃ）。したがって、分解されることが運命付けられたＲＢＣは、脱水、低下した変形性及び接着分子活性化によって特徴付けられる。
毎日、数十億もの老化ＲＢＣが定常状態ＲＢＣターンオーバー中に脾臓で分解される。脾臓の赤髄マクロファージは、老化ＲＢＣを認識し、それを除去し、ＲＢＣを分解し、赤血球産生のために鉄を再利用する機構を備えている。しかしながら、老化ＲＢＣが認識され、捕捉され、最終的に分解される正確な機構は、大部分が不明なままである。現在、脾臓におけるＲＢＣ保持は、主に脱水による変形性の低下によって引き起こされることが提示されている。脾臓内において、ＲＢＣは、再循環するために内皮細胞小孔を横断する必要がある。健康な変形性ＲＢＣは、これらの細胞小孔を通過することができるが、非変形性の老化ＲＢＣは、捕捉され、それにより赤髄マクロファージがこれらの細胞を認識し、貪食することが可能になる。脱水による変形性の低下の次に、古いＲＢＣは、それらの表面におけるＬｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４を含む接着分子を活性化し、これは、この器官におけるラミニン－α５及びヒアルロン酸に結合することによって脾臓における老化ＲＢＣの保持をもたらす。実際に、ヒト脾臓から単離されたＲＢＣを調べると、低下された変形性（図１ｂ）を示す脱水されたＲＢＣの大きい亜集団（図１ａ）があることが分かった。さらに、これらのＲＢＣは、接着分子Ｌｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４を活性化し、これにより、それらは、はるかに高い頻度でラミニン－α５及びヒアルロン酸に接着される（図１ｃ）。したがって、分解されることが運命付けられたＲＢＣは、脱水、低下した変形性及び接着分子活性化によって特徴付けられる。
脱水によるＲＢＣの変形性の低下は、ＲＢＣ老化中に起こるだけでなく、輸血のためのＲＢＣ貯蔵中及び鎌状赤血球病でも起こり（図２ａ）、これは、悪化したＲＢＣクリアランスが観察される２つの状況である。特に、これらの状況では接着分子活性化も観察され（図２ｂ～ｃ）、これは、増加したＲＢＣ分解の条件下において、ＲＢＣの同じ固有の変化が通常の生理的老化下でそれらの破壊をもたらすことを強く示唆している。
ＲＢＣ脱水及び同時に起こる変形性の低下は、ＲＢＣが細胞内恒常性を維持することができない場合に起こる。これは、Ｈ２Ｏ流出を伴うガルドスチャネルとして知られているＣａ２＋依存的Ｋ＋流出チャネルの活性化を引き起こす、細胞内のＣａ２＋への一時的な漏出によって特徴付けられる。この現象は、ガルドス効果と呼ばれ、ＲＢＣ老化の特徴であると見なされる。本発明者らは、老化ＲＢＣにおけるガルドス効果が、貯蔵された赤血球だけでなく、老化赤血球及び鎌状赤血球でも変形性の低下並びにＲＢＣ接着分子Ｌｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４の活性化を直接引き起こすことを以前に発見した（Klei et al. 2020, Blood Advances）。これは、脾臓における赤血球の保持をもたらすことを本発明者らが発見したＲＢＣ脱水及び接着分子活性化が複雑に結び付いていることを示す。
炎症性貧血（ＡＩ）では、赤血球産生が減少し、ＲＢＣ破壊が悪化する。これは、例えば、活発な出血を伴わずに、ヘモグロビンレベルが時間と共に急速に低下するＩＣＵの患者で示される。さらに、熱殺菌Ｂ．アボルツス（B. abortus）を用いて炎症を誘導するＡＩのマウスモデルにおいて、ＲＢＣ破壊及び赤血球産生に対する同じ影響が観察され得る（図３）。
ＡＩにおける増加したＲＢＣ破壊は、脾臓マクロファージの炎症媒介性過剰活性化に起因するとされてきた。しかしながら、高感度のフローサイトメトリーに基づくアッセイを用いて、本発明者らは、ＩＬ－８を伴うＲＢＣのインキュベーションがＲＢＣのサブセットにおける細胞内カルシウムレベルの一時的なＤＡＲＣ依存的上昇を誘導するのに十分であったことを見出した（図４ａ～ｂ）。ＲＢＣのサブセットのみがＩＬ－８処理に応答したが、これは、全集団の変形性に対して影響を与えることが分かった（図４ｃ）。これらの結果は、ＲＢＣの分解に寄与し得る、ＲＢＣの完全性に対するこの炎症性ケモカインの直接の影響を示す。本明細書に示されるように、ＲＢＣへのケモカイン結合の短期の影響は、ＲＢＣへの長期のケモカイン結合がＡＩの場合と同様にＲＢＣ水和状態にどのように影響を与え得るかの提示不足である可能性が大いにある（図６を参照されたい）。
ＤＡＲＣは、循環ＲＢＣにおけるケモカインシンクとして機能するに過ぎない非シグナル伝達受容体であることが示唆されている。しかしながら、ＤＡＲＣへのケモカイン結合は、詳細に調べられておらず、ＤＡＲＣへのケモカイン結合の多くの側面は、依然として明らかになっていない。これは、ＳＤＦ－１、好中球を骨髄に制限するケモカインが赤血球前駆細胞で特異的にＤＡＲＣに結合することが分かったという、本発明者らが確認した最近の発見によって強調される（Klei et al., 2019 Sci Rep.）。本発明者らは、ＲＢＣと対照的に、赤血球前駆細胞がＤＡＲＣ依存的にＳＤＦ－１に結合することを見出した（図５ａ）。本発明者らは、ＤＡＲＣが、ＳＤＦ－１相互作用網状赤血球（図５ｂ）におけるいわゆるＦｙ６エピトープ（図６ｂ）の比較的高いアクセス性／露出によって反映されるように、異なる立体配置でＲＢＣ膜上に存在し得ることを確立した。
ＩＬ－８がＳＤＦ－１と同様にＤＡＲＣ Ｆｙ６エピトープに結合することが記載されているため、本発明者らは、ＩＬ－８によってＤＡＲＣへのＳＤＦ－１結合をブロックすることを最初に目的とした。驚くべきことに、ＩＬ－８の存在下において、網状赤血球は、少なく結合する代わりにはるかに多くＳＤＦ－１に結合していた（図６ａ）。さらに特筆すべきは、ＩＬ－８が、ＳＤＦ－１が成熟ＲＢＣに結合することを可能にしたという発見であった（図６ｂ）。ＳＤＦ－１は、恒常性ケモカインであるため、本発明者らは、ＲＢＣにおけるＤＡＲＣへのＳＤＦ－１のＩＬ－８誘導性結合が、ＩＬ－８に関連するＲＢＣ脱水を抑え得るかどうか疑問を呈した（図５）。しかしながら、ＳＤＦ－１の存在下において、ＩＬ－８は、さらにより強力なＣａ２＋流入を誘導し（図６ｃ）、ＲＢＣ変形性の悪化した低下を引き起こした（図６ｄ）。これは、Ｌｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４接着分子の著しい活性化をもたらすことが分かった（図６ｅ）。
最後に、それ以外には健康なＲＢＣの促進された分解の次に、ＡＩは、減少した赤血球産生によっても特徴付けられる。本発明者らは、赤芽球が赤血球と対照的にＳＤＦ－１に結合することを見出した（図６ｆ）。
総合すると、これらのデータは、健康なＲＢＣがＤＡＲＣへのＩＬ－８の結合時に破壊の標的とされ、それによりＡＩで観察されるような循環ＲＢＣの急速な減少をもたらすことを示す。さらに、本発明者らは、ＤＡＲＣが様々なケモカインに同時に結合することが可能であることを示すだけでなく、本発明者らは、これが、ＲＢＣの変形性及び分解に対する大きい影響と共に、ＲＢＣにおけるシグナル伝達応答に強く影響を与えることも決定した。本発明者らは、ＲＢＣで誘発されるＩＬ－８依存的シグナル伝達応答が赤芽球で同様に起こり、それにより慢性炎症がＤＡＲＣ媒介性シグナル伝達を介して赤血球産生にかなり影響し得ると仮定する（図７）。要約すると、本発明者らは、ＤＡＲＣ媒介性シグナル伝達がＲＢＣの増加した分解及びＡＩにおける赤血球産生の阻害をもたらすと仮定する。
次に、炎症性ケモカインに応答したガルドスチャネルの阻害剤の効果を評価した。本発明者らによって実証されるように（Klei et al 2020、出版が決定された）、老化赤血球及び他に循環からクリアランスされやすい赤血球は、Ｃａ２＋流入誘導性脱水（ガルドス効果）に応答して、ＲＢＣの表面におけるラミニン－α５（Ｌｕ／ＢＣＡＭのリガンド）及びヒアルロン酸（ＣＤ４４のリガンド）への増加した接着を示す。したがって、接着分子とラミニン－α５（Ｌｕ／ＢＣＡＭのリガンド）及び／又はヒアルロン酸との間のこの相互作用は、ＲＢＣ脱水の尺度として評価される。
したがって、敗血症患者のＩＬ－８及び血清に応答したラミニン－α５及びヒアルロン酸への赤血球接着をTRAM34、ガルドスチャネルの阻害剤の非存在下及び存在下で評価した。
図８Ａで実証されるように、ドナーＲＢＣの接着は、ＩＬ－８インキュベーションによって促進される。ＩＬ－８インキュベーションに応答したドナーＲＢＣの接着は、ガルドスチャネルの阻害剤、TRAM34（図８Ｂ）及び抗ＤＡＲＣ抗体（図８Ｃ）によって阻害される。重要なことに、敗血症患者の血清に応答したドナーＲＢＣの接着もガルドスチャネルの阻害剤、TRAM34及び抗ＤＡＲＣ抗体によって阻害される（図８Ｄ）。
実施例２
この実施例では、炎症性貧血（ＡＩ）におけるＲＢＣガルドスチャネルの阻害剤であるSenicapocの有効性を試験するときのマウスモデルの使用が記載される。マウスモデルにおいて、ＡＩは、熱殺菌Ｂ．アボルツス（B. abortus）（ＢＡ）の注射によって誘導され得る。このモデルは、ヒトにおけるＡＩに酷似しており、ＲＢＣ分解は、実際に、循環におけるＲＢＣの増加したアポトーシスの結果として起こることが分かった。このプロトコルにおいて、インビボでＡＩを制限するSenicapocの有効性、ＲＢＣガルドスチャネルの阻害剤であるSenicapocを調べた。Senicapocは、全身性炎症中の貧血の発生を制限することが予想される。インビトロで、本発明者らは、SenicapocがＲＢＣのＡＩ媒介性分解を抑えるという強力な証拠を得た（実施例１を参照されたい）。Senicapocは、忍容性良好であることが示されている。要約すると、この実施例からの結果は、全身性炎症中の貧血の可能な治療としてのSenicapocの使用を示すであろう。
この実施例では、炎症性貧血（ＡＩ）におけるＲＢＣガルドスチャネルの阻害剤であるSenicapocの有効性を試験するときのマウスモデルの使用が記載される。マウスモデルにおいて、ＡＩは、熱殺菌Ｂ．アボルツス（B. abortus）（ＢＡ）の注射によって誘導され得る。このモデルは、ヒトにおけるＡＩに酷似しており、ＲＢＣ分解は、実際に、循環におけるＲＢＣの増加したアポトーシスの結果として起こることが分かった。このプロトコルにおいて、インビボでＡＩを制限するSenicapocの有効性、ＲＢＣガルドスチャネルの阻害剤であるSenicapocを調べた。Senicapocは、全身性炎症中の貧血の発生を制限することが予想される。インビトロで、本発明者らは、SenicapocがＲＢＣのＡＩ媒介性分解を抑えるという強力な証拠を得た（実施例１を参照されたい）。Senicapocは、忍容性良好であることが示されている。要約すると、この実施例からの結果は、全身性炎症中の貧血の可能な治療としてのSenicapocの使用を示すであろう。
簡潔に述べると、マウスに、熱殺菌ＢＡを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、その後、対照マウスは、１４日の期間にわたって貧血を発生した。実験群にも熱殺菌ＢＡを注射したが、それらは、実験中にSenicapocで処置されていた。６匹の動物が各条件について使用されていた。担体のみを投与された非感染動物について、これらのマウスが群内で大きいばらつきを示さないという仮定に基づき、１実験当たり３匹のマウスを使用した。
本発明者らは、検出力分析を基準にするために、ＢＡが全身性炎症を誘導した後に対照及びSenicapoc処置マウスを比較することを目的とするこの実験設備を使用した。本発明者らは、ＢＡ注射後の群のヘマトクリット値が主要な読み取りであることを確認した。ヘマトクリット値を読み取りとして用いて、検出力分析は、ヘマトクリット値の差がSenicapoc処置動物で少なくとも１０％であることを本発明者らが予測する手段によるものである。本発明者らは、αを０．０５に、及び９０％の検出力を設定した。ヘマトクリット値の減少は、ＢＡ注射後のＷＴマウスにおけるＨｔの４５％の減少と共にKautz et al. (2014)から推定される。この検出力分析は、１群当たり６匹のマウスの推定をもたらした。
参照文献
・van den Akker, E., et al. The majority of the in vitro erythroid expansion potential resides in CD34(-) cells, outweighing the contribution of CD34(+) cells and significantly increasing the erythroblast yield from peripheral blood samples. Haematologica 95, 1594-1598, doi:10.3324/haematol.2009.019828 (2010).
・Ataga KI, et al. Efficacy and safety of the Gardos channel blocker, senicapoc (ICA-17043), in patients with sickle cell anemia. Blood 2008;111:3991-7.
・Durpes MC, et al. Effect of interleukin-8 and RANTES on the Gardos channel activity in sickle human red blood cells: role of the Duffy antigen receptor for chemokines. Blood Cells Mol Dis. 2010;44:219-23.
・Heideveld, E. et al. CD14+ cells from peripheral blood positively regulate hematopoietic stem and progenitor cell survival resulting in increased erythroid yield. Haematologica 100, 1396-1406, doi:10.3324/haematol.2015.125492 (2015).
・Klei TRL et al. Differential interaction between DARC and SDF-1 on erythrocytes and their precursors. Sci Rep. 2019 Nov 7;9(1):16245. doi: 10.1038/s41598-019-52186-6.Klei TRL. et al. Hemolysis in the spleen drives erythrocyte turnover. Blood. 2020 Oct 1;136(14):1579-1589. doi: 10.1182/blood.2020005351.
・Klei TRL. et al. The Gardos effect drives erythrocyte senescence and leads to Lu/BCAM and CD44 adhesion molecule activation; 2020 accepted for publication in Blood Advances.
・Leberbauer, C. et al. Different steroids co-regulate long-term expansion versus terminal differentiation in primary human erythroid progenitors. Blood 105, 85-94, doi:10.1182/blood-2004-03-1002 (2005).
・Patterson et al.,“Expression of the Duffy Antigen/Receptor for Chemokines (DARC) by the Inflamed Synovial Endothelium,”J. Pathol. 197(1): 108-116 (2002)
・Rivera A, et al. Modulation of Gardos channel activity by cytokines in sickle erythrocytes. Blood. 2002;99(1):357-603.
・Wulff and Castle. Therapeutic potential of KCa3.1 blockers: an overview of recent advances, and promising trends. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010 May; 3(3): 385-396.
・van Zwieten, R. et al. Partial pyruvate kinase deficiency aggravates the phenotypic expression of band 3 deficiency in a family with hereditary spherocytosis. Am J Hematol 90, E35-39, doi:10.1002/ajh.23899 (2015).
・van den Akker, E., et al. The majority of the in vitro erythroid expansion potential resides in CD34(-) cells, outweighing the contribution of CD34(+) cells and significantly increasing the erythroblast yield from peripheral blood samples. Haematologica 95, 1594-1598, doi:10.3324/haematol.2009.019828 (2010).
・Ataga KI, et al. Efficacy and safety of the Gardos channel blocker, senicapoc (ICA-17043), in patients with sickle cell anemia. Blood 2008;111:3991-7.
・Durpes MC, et al. Effect of interleukin-8 and RANTES on the Gardos channel activity in sickle human red blood cells: role of the Duffy antigen receptor for chemokines. Blood Cells Mol Dis. 2010;44:219-23.
・Heideveld, E. et al. CD14+ cells from peripheral blood positively regulate hematopoietic stem and progenitor cell survival resulting in increased erythroid yield. Haematologica 100, 1396-1406, doi:10.3324/haematol.2015.125492 (2015).
・Klei TRL et al. Differential interaction between DARC and SDF-1 on erythrocytes and their precursors. Sci Rep. 2019 Nov 7;9(1):16245. doi: 10.1038/s41598-019-52186-6.Klei TRL. et al. Hemolysis in the spleen drives erythrocyte turnover. Blood. 2020 Oct 1;136(14):1579-1589. doi: 10.1182/blood.2020005351.
・Klei TRL. et al. The Gardos effect drives erythrocyte senescence and leads to Lu/BCAM and CD44 adhesion molecule activation; 2020 accepted for publication in Blood Advances.
・Leberbauer, C. et al. Different steroids co-regulate long-term expansion versus terminal differentiation in primary human erythroid progenitors. Blood 105, 85-94, doi:10.1182/blood-2004-03-1002 (2005).
・Patterson et al.,“Expression of the Duffy Antigen/Receptor for Chemokines (DARC) by the Inflamed Synovial Endothelium,”J. Pathol. 197(1): 108-116 (2002)
・Rivera A, et al. Modulation of Gardos channel activity by cytokines in sickle erythrocytes. Blood. 2002;99(1):357-603.
・Wulff and Castle. Therapeutic potential of KCa3.1 blockers: an overview of recent advances, and promising trends. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010 May; 3(3): 385-396.
・van Zwieten, R. et al. Partial pyruvate kinase deficiency aggravates the phenotypic expression of band 3 deficiency in a family with hereditary spherocytosis. Am J Hematol 90, E35-39, doi:10.1002/ajh.23899 (2015).
Claims (23)
- 炎症性貧血の治療又は予防のための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法。 - 炎症性貧血の治療又は予防のための方法で使用するための、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物。 - 前記化合物は、前記ガルドスチャネルの阻害剤である、請求項１又は２に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、senicapoc、TRAM-34又はNS6180である、請求項３に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、１つ以上のケモカインとＤＡＲＣとの相互作用の阻害剤である、請求項１又は２に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記ケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ－８、ＣＸＣＬ８）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ１７、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１２及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、ＤＡＲＣに特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分である、請求項５又は６に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物である、請求項１又は２に記載の方法又は使用のための化合物。
- 赤血球において発現される前記接着分子は、Ｌｕ／ＢＣＡＭ及び／又はＣＤ４４である、請求項８に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記治療又は予防は、赤血球脱水、赤血球の変形性の低下及び／又はＬｕ／ＢＣＡＭ及びＣＤ４４など、赤血球において発現される１つ以上の接着分子の活性化を抑える、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記貧血は、溶血性貧血である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記治療は、赤血球輸血をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記治療又は予防は、炎症性疾患、例えば細菌若しくはウイルス感染、自己免疫疾患、癌、臓器移植後の拒絶又は慢性腎疾患に罹患している対象に前記化合物を投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法又は使用のための化合物。
- 慢性炎症に罹患している対象における赤血球脱水を軽減又は予防するための方法であって、前記対象に、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法。 - 慢性炎症に罹患している対象における赤血球脱水を軽減又は予防するための方法で使用するための、
－ Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）の阻害剤、及び
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤
からなる群から選択される化合物。 - 前記慢性炎症は、炎症性疾患、自己免疫疾患、癌又は慢性腎疾患である、請求項１４又は１５に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記炎症性疾患は、細菌又はウイルス感染である、請求項１６に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、ガルドスチャネル阻害剤である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、senicapoc、TRAM-34又はNS6180である、請求項１８に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、赤血球において発現されるダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）へのケモカインの結合の阻害剤である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記ケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ－８、ＣＸＣＬ８）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ１１、ＣＣＬ１７、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ２、ＣＣＬ１、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１２及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法又は使用のための化合物。
- 前記化合物は、ＤＡＲＣに特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分である、請求項２０又は２１に記載の方法又は使用のための化合物。
- 炎症性貧血に罹患している対象におけるＣａ２＋活性化カリウムチャネル（ガルドスチャネル）を介した赤血球からのカリウム流出を阻害するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、
－ 前記ガルドスチャネルの阻害剤、
－ １つ以上のケモカインとダッフィー抗原ケモカイン受容体（ＤＡＲＣ）との相互作用の阻害剤、及び
－ 赤血球において発現される接着分子の活性化を阻害する化合物
からなる群から選択される化合物を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20213523.2 | 2020-12-11 | ||
| EP20213523 | 2020-12-11 | ||
| PCT/NL2021/050756 WO2022124900A1 (en) | 2020-12-11 | 2021-12-10 | Treatment and prevention of anaemia of inflammation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023553161A true JP2023553161A (ja) | 2023-12-20 |
Family
ID=73834351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023535627A Pending JP2023553161A (ja) | 2020-12-11 | 2021-12-10 | 炎症性貧血の治療及び予防 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240024335A1 (ja) |
| EP (1) | EP4259130A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023553161A (ja) |
| CN (1) | CN116847838A (ja) |
| AU (1) | AU2021398521A1 (ja) |
| CA (1) | CA3201648A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022124900A1 (ja) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273992A (en) | 1992-11-02 | 1993-12-28 | Beth Israel Hospital Assoc. Inc. | Method for reducing sickle erythrocyte dehydration and delaying the occurrence of erythrocyte sickling in-situ |
| US6028103A (en) | 1994-09-16 | 2000-02-22 | Children's Medical Center Corporation | Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation |
| WO1996008242A2 (en) | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Children's Medical Center Corporation | Clotrimazole metabolites in the treatment of sickle cell disease |
| ATE314060T1 (de) | 1996-03-20 | 2006-01-15 | Harvard College | Triarylmethanverbindungen zur behandlung von krebs, aktinischer keratose und kaposisarkom |
| CA2308854A1 (en) | 1997-11-07 | 1999-05-20 | Children's Medical Center Corporation | Use of divalent cations for inhibiting erythrocyte dehydration in vivo |
| JP2001523720A (ja) | 1997-11-20 | 2001-11-27 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 鎌状赤血球病、異常な細胞増殖によって特徴づけられる炎症性疾患、下痢症および伝染性下痢症の治療または予防用の置換１１−フェニル−ジベンザゼピン化合物の使用。 |
| US20030134842A1 (en) | 1997-11-20 | 2003-07-17 | Carlo Brugnara | Methods for the treatment or prevention of inflammatory diseases characterized by abnormal cell proliferation |
| US6288122B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-09-11 | Icagen, Inc. | Gardos channel antagonists |
| US7119112B2 (en) | 2002-02-28 | 2006-10-10 | Icagen, Inc. | Sulfonamides as potassium channel blockers |
| WO2005003143A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Novel potassium channel modulators |
| US20060088501A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-04-27 | New York Blood Center, Inc. | Duffy antigen receptor for chemokines and use thereof |
| CA2594505A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Icagen, Inc. | Imines as ion channel modulators |
| WO2006116688A2 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Yale University | Mif agonists and antagonists and therapeutic uses thereof |
| US20100056637A1 (en) | 2005-12-20 | 2010-03-04 | Icagen, Inc. | Treatment methods using triaryl methane compounds |
| JP2009520826A (ja) | 2005-12-20 | 2009-05-28 | アイカジェン， インコーポレイテッド | トリアリールメタン化合物を使用する処置方法 |
| WO2007112367A2 (en) | 2006-03-27 | 2007-10-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity |
| US20090076157A1 (en) | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched senicapoc |
-
2021
- 2021-12-10 CA CA3201648A patent/CA3201648A1/en active Pending
- 2021-12-10 US US18/256,750 patent/US20240024335A1/en active Pending
- 2021-12-10 EP EP21830531.6A patent/EP4259130A1/en active Pending
- 2021-12-10 JP JP2023535627A patent/JP2023553161A/ja active Pending
- 2021-12-10 CN CN202180093552.XA patent/CN116847838A/zh active Pending
- 2021-12-10 WO PCT/NL2021/050756 patent/WO2022124900A1/en active Application Filing
- 2021-12-10 AU AU2021398521A patent/AU2021398521A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022124900A1 (en) | 2022-06-16 |
| EP4259130A1 (en) | 2023-10-18 |
| US20240024335A1 (en) | 2024-01-25 |
| CA3201648A1 (en) | 2022-06-16 |
| CN116847838A (zh) | 2023-10-03 |
| AU2021398521A1 (en) | 2023-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Talbot et al. | CCR2 expression in neutrophils plays a critical role in their migration into the joints in rheumatoid arthritis | |
| US10195204B2 (en) | Methods of treating hemoglobinopathies | |
| US20060154857A1 (en) | Compositions for down-regulation of CCR5 expression and methods of use thereof | |
| EP3393468A1 (en) | Methods for treating immunodeficiency disease | |
| US20120252896A1 (en) | Methods and compositions for modulation of t-cells via the kynurenine pathway | |
| JP2024054143A (ja) | 抗ｐ－セレクチン抗体の使用 | |
| JP2023553161A (ja) | 炎症性貧血の治療及び予防 | |
| JP2023517956A (ja) | 好中球減少症を処置する方法 | |
| JPH04504260A (ja) | エイズの痴呆症、脊髄障害および失明の治療 | |
| AU2016212067B2 (en) | New compositions and methods of treating and/or preventing chronic obstructive pulmonary disease | |
| WO2023172640A1 (en) | Treatments for single-mutant waldenström's macroglobulinemia | |
| JP5583575B2 (ja) | 感染症と関連炎症過程の治療のためのタンパク質生成物 | |
| JP2023526890A (ja) | Ｃｏｖｉｄ－１９を包含するコロナウイルスの負の効果を処置および低減をするための抗ｃｄ６抗体組成物および方法 | |
| EP4061374A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for treating ischemia-reperfusion injury and/or lung injury | |
| Bhatt et al. | Effectiveness of mavrilimumab in viral infections including SARS-CoV-2 infection-a brief review | |
| TW202313028A (zh) | 使用s-羥氯喹的抗磷脂質症候群之治療 | |
| US20050042202A1 (en) | Compositions for and methods of treating and preventing sirs/sepsis | |
| Unit et al. | Effect of tocilizumab on clinical status at 15 days in patients with severe covid-19: randomised controlled trial | |
| US20050020580A1 (en) | Materials and methods for the prevention or treatment of apoptosis and apoptosis-related diseases and conditions | |
| Masso-Silva et al. | Jorge Adrian Masso-Silva1, 2, George Sakoulas3, 4, Jarod Olay1, 2, Victoria Groysberg5, Matthew Geriak6, Victor Nizet5, 7, Laura E. Crotty Alexander1, 2 and Angela Meier8 | |
| Huang et al. | Upregulated voltage-gated potassium channel Kv1. 3 on CD4+ CD28null T lymphocytes from patients with acute coronary syndrome | |
| Loelius | Human Platelet Dysregulation by Antiretroviral Drugs and Cigarette Smoke in vitro | |
| Gladdines et al. | Targeting steroid resistance by combined MEK-inhibitor and BH3-mimetic treatment in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia | |
| EA040016B1 (ru) | Применение композиции, содержащей антагонист или ингибитор рецептора хемокинов cxcr4 для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения copd и aecopd, способ подавления миграции фиброцитов у пациентов с copd или aecopd и набор | |
| Martin | Molecular and cellular mechanisms of increased angiogenesis in multiple myeloma: a role for CXCL12. |