JP2023517956A - 好中球減少症を処置する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、重度の慢性好中球減少症または関連障害などの好中球減少症の患者を処置する方法であって、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩をそのような患者に投与する方法に関する。場合によっては、本方法は、しばしば重度の骨痛に関連するＧ－ＣＳＦの投与の必要性を低減または排除するという利点を有する。一態様では、本発明は、好中球減少症を処置する方法であって、好中球減少症の処置を必要とする患者において、必要に応じて標準治療と組み合わせて、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を投与することを含む方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）を阻害する化合物を、必要に応じてＧ－ＣＳＦなどの標準治療処置と組み合わせて使用して、好中球減少症、例えば、特定の遺伝的に定義された先天性形態の好中球減少症を含む重度の慢性特発性好中球減少症を処置する方法に関する。

関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２０２０年３月１０日に出願された米国仮出願第６２／９８７，７０７号に基づく利点を主張し、その内容は参考としてその全体が本明細書に援用される。

発明の背景
好中球減少症は、血液中を循環する好中球の濃度が異常に低いことを特徴とする状態であり、１５００細胞／μＬ未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）によって定義される。重度の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００細胞／μＬ）は、細菌感染に対する感受性の危険因子である。好中球は、循環白血球の大部分を構成し、細菌または真菌の病原性感染に対する身体の防御、および感染に対する宿主応答の形成において重要な役割を果たす。さらに、好中球は免疫系の恒常性に関与する。好中球減少症は、先天性（すなわち、出生時に存在する）と後天性とに分けることができる。さらに、好中球減少症は、「急性」（放射線または化学療法などの好中球の本体を枯渇させる特定の事象に対する応答として一過性または一時的であることが多い）または「慢性」（遺伝的異常の存在に起因し得る長期または持続性の効果）であり得る。

急性または一過性の好中球減少症は、感染因子、例えば、結核を引き起こす細菌サルモネラエンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）およびサイトメガロウイルス、ならびにプロピルチオウラシル、レバミゾール、ペニシラミン、クロザピン、バルプロ酸、および癌化学療法を含む、化学薬剤によって引き起こされ得る。

慢性好中球減少症は、遺伝的異常（先天性好中球減少症）によって引き起こされ得る。ＥＬＡＮＥの変異は、先天性好中球減少症の最も一般的な原因である。好中球減少症の遺伝的原因の原因となり得る遺伝子の他の例としては、ＨＡＸ１、Ｇ６ＰＣ３、ＷＡＳ、ＳＢＤＳなどが挙げられる。さらに、一部の酵素欠損症は、好中球減少症、例えば糖原貯蔵障害１ｂに関連し得る。好中球減少症の他の原因としては、ミトコンドリア性疾患、例えばピアソン症候群が挙げられる。全身性エリテマトーデス（「ＳＬＥ」または「狼瘡」）などのいくつかの自己免疫疾患は、好中球減少症に関連し得る。骨髄不全に起因する再生不良性貧血は、血小板減少症、貧血および好中球減少症に関連する。エバンス症候群は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）ならびに免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）および／または免疫性好中球減少症を特徴とし、フェルティ症候群は、関節リウマチ、脾腫および好中球減少症を特徴とする。慢性好中球減少症はまた、異常に低いレベルの銅またはビタミンＢ１２などの栄養不足の結果であり得るか、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの慢性感染症、ＡＩＤ症候群を引き起こす薬剤であり得る。

好中球減少症は無症候性であってよく、しばしば偶然にしか診断されない。今日、重度の好中球減少症の標準的な処置は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の投与である。歴史的に、好中球減少症は、脾臓摘出、コルチコステロイド、アンドロゲン、ならびに免疫抑制療法および免疫調節療法を含む多くの方法で処置されてきた。しかしながら、現在、Ｇ－ＣＳＦによる処置が有効でない場合を除いて、これらの処置は一般に推奨されていない。Ｄａｌｅら（２０１７）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２４：４６－５３、Ｓｉｃｒｅ ｄｅ Ｆｏｎｔｂｒｕｎｅら（２０１５）Ｂｌｏｏｄ １２６：１６４３－１６５０。好中球減少症のための他の処置には、骨髄輸送および／または臍帯血幹細胞による処置が含まれ得る。
したがって、好中球減少症および関連疾患のより効果的な処置が依然として必要とされている。本発明は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。

Ｄａｌｅら（２０１７）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２４：４６－５３、Ｓｉｃｒｅ ｄｅ Ｆｏｎｔｂｒｕｎｅら（２０１５）Ｂｌｏｏｄ １２６：１６４３－１６５０

一態様では、本発明は、好中球減少症を処置する方法であって、好中球減少症の処置を必要とする患者において、必要に応じて標準治療と組み合わせて、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、標準治療処置はＧ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦである。

別の態様では、本発明は、感染症のリスクがある好中球減少症を有する患者を処置する方法であって、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。

別の態様では、本発明は、重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）を処置するためのＧ－ＣＳＦの投与量を減少させる方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、患者は、約５００細胞／μＬ未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）を有する。

いくつかの実施形態では、ＳＣＮもしくはＣＩＮまたは関連疾患を有する患者などの好中球減少症を有する患者は、単剤（単剤療法）として、または好中球減少症の他の処置と組み合わせて（併用療法）、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物で処置される。いくつかの実施形態では、併用療法は、有効量の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｇ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦの変異体（例えば、ペグ化バージョン）、骨髄移植、臍帯血幹細胞による処置、またはそれらの組み合わせによる処置を含む。

いくつかの実施形態では、好中球減少症は、慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）、重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）、または自己免疫性好中球減少症（ＡＩＮ）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、ＧＡＴＡ２欠損、または骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴うかまたは伴わない遺伝的に定義された状態から選択される遺伝子異常を有する。

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、（先天性好中球減少症を有する患者に対して）１日２回の皮下注射として約６ｍｃｇ／ｋｇの開始投与量で、または１日１回の皮下注射として約５ｍｃｇ／ｋｇ（特発性または周期性好中球減少症を有する患者に対して）患者に同時投与される。いくつかの実施形態では、患者は既にＧ－ＣＳＦを受けており、約６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症を有する患者に対して）、約２．１ｍｃｇ／ｋｇ（周期性好中球減少症を有する患者に対して）、または約１．２ｍｃｇ／ｋｇ（特発性好中球減少症を有する患者に対して）の量における１日投与などで、臨床的利点を維持するのに十分な投与量で慢性投与を継続する。

別の態様では、本発明は、好中球減少症を処置する方法であって、好中球減少症の処置を必要とする患者において、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を、有効量のＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体と組み合わせて投与することを含み、有効量のＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体が、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体で処置されている類似の患者に対する単剤療法として承認された投与量未満である、方法を提供する。

特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦの投与量が、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の患者の以前の用量と比較して少なくとも約２５％減少する。特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦの投与量は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の患者の以前の用量と比較して少なくとも約５０％、７５％、または９５％減少する。

特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与量は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％減少する。特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦ、またはその変異体の投与頻度は、低下し、例えば、頻度が少なくとも２５％、５０％、７５％、または９０％低下する。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、患者または代表的な患者群にわたる骨痛の発生率の減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、開示される方法は、患者または代表的な患者群にわたるインフルエンザ様症状の発生率の減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、開示される方法は、骨髄形成異常（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの骨髄性悪性腫瘍の発生率における低下を患者において、または代表的な患者群にわたって特徴とする。

いくつかの実施形態では、患者は以前にＧ－ＣＳＦで処置されている。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦ、またはその変異体で以前に処置されている。

いくつかの実施形態では、患者は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前にＧ－ＣＳＦで以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、患者は、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦ、またはその変異体で以前に処置されたことがない。

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦによる処置は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置を開始した後に（患者の好中球減少症の効果的な処置を維持しながら）完全に中止される。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体による処置は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置を開始した後に（患者の好中球減少症の有効な処置を維持しながら）完全に中止される。

いくつかの実施形態では、患者は特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は重度の特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は慢性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者はＳＣＮ、ＣＩＮまたはＡＩＮを有する。いくつかの実施形態では、患者は遺伝子検査を受けているが、遺伝子異常の診断は行われていない。いくつかの実施形態では、遺伝子検査は決定的ではなかった。いくつかの実施形態では、遺伝子検査により、既知の遺伝子異常、または好中球減少症に関連しない遺伝子異常は明らかにされなかった。いくつかの実施形態では、患者は、遺伝子異常に起因せず、感染性、炎症性、自己免疫性または悪性の原因のうちの１またはそれを超えるものに起因する好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、悪性の原因は癌である。

いくつかの実施形態では、患者は、重度の先天性好中球減少症、再生不良性貧血の疑い、Ｂ細胞免疫不全、若年性骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病、重度のエプスタイン・バーウイルス感染症もしくはエプスタイン・バー関連癌、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、または原因不明の骨髄不全を有する。いくつかの実施形態では、患者は、上記のうちの１またはそれを超えるリスクが高い。

いくつかの実施形態では、患者は、ＷＨＩＭ症候群（ＣＸＣＲ４遺伝子の機能獲得型変異）に関連する遺伝子異常を有さない。いくつかの実施形態では、患者は遺伝子検査を受けており、ＷＨＩＭ症候群に関連する遺伝子異常以外の遺伝子異常が診断されている。ＷＨＩＭ関連遺伝子異常には、典型的には、ＣＸＣＲ４遺伝子における機能獲得型変異が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は先天性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、ＧＡＴＡ２欠損、骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴う遺伝子的に定義された状態、骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴わない遺伝的に定義された状態、または未定義の遺伝子異常から選択される遺伝子異常を有する。

いくつかの実施形態では、提供される方法は、患者から生物学的試料を得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は血液試料である。特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、ＣＸＣＲ４、ＳＤＦ－１α／ＣＸＣＬ１２およびＧＲＫ３（Ｇタンパク質共役受容体キナーゼ３）からなる群から選択される。

特定の実施形態では、マボリキサフォルの投与開始後、患者に投与されるＧ－ＣＳＦの投与量は減少し、一方、絶対好中球数（ＡＮＣ）は５００細胞／μＬ以上に維持される。特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与量は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％減少する。特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与は、排除されるか、または例えばＡＮＣレベルが５００細胞／μＬ未満に低下した場合など、危機の場合にのみ投与される。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物の１日用量は、約１００ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日用量は分割用量で１日あたり２回投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物は、絶食状態で投与される。

図１は、マボリキサフォルを投与された患者の絶対好中球数（ＡＵＣ_ＡＮＣ）についての曲線下面積（ＡＵＣ）の箱ひげ図を示す。図１において、ＡＬＣ＝絶対リンパ球数、ＡＮＣ＝絶対好中球数、ＡＵＣａｂｓ＝血漿濃度曲線下の閾値調整されていない面積、ＡＵＣｌａｓｔ＝最後の測定可能な濃度に対する血漿濃度曲線下面積。単位：細胞・ｈｒ／μＬ。パネルＡ：ＡＮＣ。パネルＢ：ＡＬＣ。記号：太実線：中央、クロス：平均、ボックス：２５～７５パーセンタイル、ウィスカー：１．５×四分位範囲、破線：ベースライン閾値、全ての対象のベースラインＡＮＣの幾何平均値を仕様することによって２４時間の投与間隔を乗じて算出される。

図２は、マボリキサフォルを投与されている患者の絶対リンパ球数（ＡＵＣ_{ＡＬ Ｃ}）についての曲線下面積（ＡＵＣ）の箱ひげ図を示す。図１と同じ略語を使用する。

図３は、定常状態Ｇ－ＣＳＦにおける重度の慢性特発性好中球減少症を有する患者の研究スキーマ、および選択された先天性好中球減少症患者集団（Ｇ－ＣＳＦありまたはなし）を示す。略語：ＡＬＣ＝絶対リンパ球数、ＡＮＣ＝絶対好中球数、ＡＵＣ_ＡＬＣ＝ＡＬＣの曲線下面積、ＡＵＣ_ＡＮＣ＝ＡＮＣの曲線下面積、ＣＩＮ＝慢性特発性好中球減少症、Ｄ＝日、ＥＯＳ＝研究終了、ＥＯＴ＝処置終了、Ｇ６ＰＣ３＝グルコース－６－ホスファターゼ触媒サブユニット３、ＧＡＴＡ２＝ＧＡＴＡ結合タンパク質２、ＧＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子、Ｈ＝時間、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態。主要エンドポイント：安全性。副次的評価項目：定常状態のＧＣＳＦと組み合わせた重度のＣＩＮを有する患者におけるベースラインと比較した１４日目の６時間にわたるＡＮＣおよび ＡＵＣ_ＡＮＣ。探索的エンドポイント：（１）糖原貯蔵障害１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、またはＧＡＴＡ２欠損を有する患者（ＧＣＳＦの有無にかかわらず）におけるベースラインと比較した６時間にわたるＡＮＣおよびＡＵＣ_ＡＮＣ、（２）全患者におけるベースラインと比較した６時間にわたるＡＮＣおよびＡＵＣ_ＡＬＣ、（３）ＧＣＳＦで処置した患者の骨痛。 図３は、定常状態Ｇ－ＣＳＦにおける重度の慢性特発性好中球減少症を有する患者の研究スキーマ、および選択された先天性好中球減少症患者集団（Ｇ－ＣＳＦありまたはなし）を示す。略語：ＡＬＣ＝絶対リンパ球数、ＡＮＣ＝絶対好中球数、ＡＵＣ_ＡＬＣ＝ＡＬＣの曲線下面積、ＡＵＣ_ＡＮＣ＝ＡＮＣの曲線下面積、ＣＩＮ＝慢性特発性好中球減少症、Ｄ＝日、ＥＯＳ＝研究終了、ＥＯＴ＝処置終了、Ｇ６ＰＣ３＝グルコース－６－ホスファターゼ触媒サブユニット３、ＧＡＴＡ２＝ＧＡＴＡ結合タンパク質２、ＧＣＳＦ＝顆粒球コロニー刺激因子、Ｈ＝時間、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態。主要エンドポイント：安全性。副次的評価項目：定常状態のＧＣＳＦと組み合わせた重度のＣＩＮを有する患者におけるベースラインと比較した１４日目の６時間にわたるＡＮＣおよび ＡＵＣ_ＡＮＣ。探索的エンドポイント：（１）糖原貯蔵障害１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、またはＧＡＴＡ２欠損を有する患者（ＧＣＳＦの有無にかかわらず）におけるベースラインと比較した６時間にわたるＡＮＣおよびＡＵＣ_ＡＮＣ、（２）全患者におけるベースラインと比較した６時間にわたるＡＮＣおよびＡＵＣ_ＡＬＣ、（３）ＧＣＳＦで処置した患者の骨痛。

図４は、マボリキサフォルが、異種競合結合アッセイにおいて、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞（ＣＸＣＲ４［Ｃｒｕｍｐ １９９７］を天然に発現するＴリンパ芽球様細胞株）への［^１２５Ｉ］－ＳＤＦ－１αの結合を阻害することを示す。データを単一部位結合モデルに当てはめ、１２．５±１．３ｎＭのＩＣ_５０を得た。

図５および図６は、マボリキサフォルが、Ｅｕ－ＧＴＰ結合アッセイおよび［^{３ ５}Ｓ］－ＧＴＰγＳアッセイにおいて。それぞれ３９．８±２．５ｎＭおよび１９．０±４．１ｎＭのＩＣ_５０値でＣＸＣＲ４活性化を阻害することを示す。 図５および図６は、マボリキサフォルが、Ｅｕ－ＧＴＰ結合アッセイおよび［^{３ ５}Ｓ］－ＧＴＰγＳアッセイにおいて。それぞれ３９．８±２．５ｎＭおよび１９．０±４．１ｎＭのＩＣ_５０値でＣＸＣＲ４活性化を阻害することを示す。

図７は、Ｇタンパク質共役受容体の活性化時に細胞内シグナル伝達経路が引き起こされ、細胞内貯蔵部からカルシウムが放出されることを示す。このカルシウムフラックスは、カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウムキレート分子Ｆｌｕｏ－４を用いてアッセイすることができる。マボリキサフォルは、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞におけるＳＤＦ－１α（２．５ｎＭ ＳＤＦ－１α）媒介カルシウムフラックスを、９．０±２．０ｎＭのＩＣ_５０で阻害することができた。

図８は、雄ビーグル犬のＷＢＣならびに好中球およびリンパ球の絶対数に対するマボリキサフォルの効果を示す。ＷＢＣの最大増加は、投与４～１２時間後に起こった。ピーク上昇は、１５および３５ｍｇ／ｋｇ用量レベルでベースライン値より１．８～２．９倍高い範囲であり、５ｍｇ／ｋｇ用量レベルでは幾分低い（１．５倍）上昇が観察された。小さい試料サイズによって制限されるが、これらの結果は、より高い用量レベルで最大の増加が達成され得ることを示唆している。ＷＢＣ、好中球およびリンパ球数は、２４時間で１５および３５ｍｇ／ｋｇ用量レベルで上昇したままであり、ベースラインに戻る証拠が得られた。他の血液学的効果は観察されなかった。

発明の特定の実施形態の詳細な説明
ここで、マボリキサフォル（Ｘ４Ｐ－００１）などのＣＸＣＲ４阻害剤が、必要に応じてＧ－ＣＳＦなどの標準治療処置と組み合わせて、特定の遺伝的に定義された先天性形態の好中球減少症を含む重度の慢性特発性好中球減少症などの好中球減少症を処置するのに有用であることが分かった。

本明細書で使用される場合、「好中球減少症」という用語は、患者が約１０００細胞／μＬ以下の絶対好中球数（ＡＮＣ）を有することを意味する。本明細書で使用される場合、「重度の好中球減少症」は、患者が５００細胞／μＬ以下のＡＮＣを有することを意味する。

本明細書で使用される場合、「慢性好中球減少症」という用語は、少なくとも３ヶ月間持続する好中球減少症として定義される。本明細書で好中球減少症に適用される「特発性」という用語は、好中球減少症が薬物に起因しないか、または特定の遺伝的、感染性、炎症性、自己免疫性もしくは悪性の原因に起因しないことを意味する。

本明細書中で使用される場合、「先天性好中球減少症」症状には、ＳＬＣ３７Ａ４における突然変異に起因する糖原貯蔵障害１ｂ型（ＧＳＤ１ｂ）、Ｇ６ＰＣ３における変異に起因するグルコース－６－ホスファターゼ触媒サブユニット３（Ｇ６ＰＣ３）欠損、またはＧＡＴＡ２における変異に起因するＧＡＴＡ結合タンパク質２（ＧＡＴＡ２）欠損などの遺伝的に定義された変異に起因する好中球減少症（または重度の好中球減少症）を示す患者が含まれる。骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴わない他の遺伝子的に定義された状態もこの定義に含まれる。

慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）、重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）、および自己免疫性好中球減少症（ＡＩＮ）などの好中球減少症
慢性好中球減少症は、少なくとも３ヶ月間持続する好中球減少症と定義される。「特発性」という用語は、好中球減少症が薬物または同定された遺伝的、感染性、炎症性、自己免疫性もしくは悪性の原因に起因しないことを示す。したがって、慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）の診断は、他の原因を除外することによって行われる。最後に、絶対好中球数（ＡＮＣ）が５００細胞／μＬ未満である場合、好中球減少症は「重度」である。好中球の表面に存在する抗原に対する循環抗体を正確に検出することは困難であり、抗好中球抗体試験結果の臨床的解釈も困難であるため、ＣＩＮおよび「自己免疫性好中球減少症」（ＡＩＮ）の診断を有する患者の重複もある。（Ｄａｌｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ、２０１８年）。重度の慢性特発性好中球減少症の推定成人有病率は、約１００万人に５人である（ＤａｌｅおよびＢｏｌｙａｒｄ（２０１７）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２４：４６－５３）。ＣＩＮの女性優位性がある（ＫｙｌｅおよびＬｉｎｍａｎ（１９６８）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２７９：１０１５－１０１９）。好中球の減少した産生、増強された末梢除去、および過剰な周縁化を含む、明確な病態生理学的機構が見出されている（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら（１９８０）Ｂｌｏｏｄ ５５：９１５－９２１）。好中球数が５００細胞／μＬ未満であると、感染症の高くなるリスクと関連する。ある研究では、骨髄は一連の１０８人の患者の約１／３で分析され、結果は患者の３４％で正常であった。患者の３１％に後期成熟停止が見られた。顆粒球形成不全が患者の１５％において認められた。患者の２０％が細胞充実性の増加を有していた（Ｓｉｃｒｅ ｄｅ Ｆｏｎｔｂｒｕｎｅ ２０１５）。ＣＩＮを有する患者４２人を含む重度の慢性好中球減少症の処置のためのＧ－ＣＳＦの無作為化された対照試験で、この症状に対する有効な療法としてＧ－ＣＳＦを確立した（Ｄａｌｅ（１９９３）Ｂｌｏｏｄ ８１：２４９６－２５０２）。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による患者の特定の亜集団の処置が特に有効である。

いくつかの実施形態では、患者は男性である。いくつかの実施形態では、患者は女性である。

いくつかの実施形態では、患者は５０歳未満である。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも５０歳である。

いくつかの実施形態では、患者は以前にＧ－ＣＳＦで処置されている。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルもしくはその薬学的に許容され得る塩、およびＧ－ＣＳＦ、または本明細書に記載されるものなどの別の顆粒球コロニー刺激因子処置は、相乗的に作用する。相乗作用には、例えば、いずれかの薬剤を単独で使用した場合よりも効果的な疾患処置、または、いずれかの薬剤を単独で使用した場合よりも効果的な処置を提供する一方または両方の低用量の薬剤などが含まれる。

いくつかの実施形態では、患者は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置を開始する前にＧ－ＣＳＦで以前に処置されたことがない。

いくつかの実施形態では、患者は現在Ｇ－ＣＳＦで処置されている。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦの用量および／または投与頻度は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置が開始された後に（処置レジメンの有効性を維持しながら）減少する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦによる処置は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置を開始した後に（患者の好中球減少症の効果的な処置を維持しながら）完全に中止される。

いくつかの実施形態では、患者は特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は重度の特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は慢性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者はＳＣＮ、ＣＩＮまたはＡＩＮを有する。いくつかの実施形態では、患者は遺伝子検査を受けているが、遺伝子異常の診断は行われていない。いくつかの実施形態では、遺伝子検査は決定的ではなかった。いくつかの実施形態では、遺伝子検査により、既知の遺伝子異常、または好中球減少症に関連しない遺伝子異常は明らかにされなかった。いくつかの実施形態では、患者は、遺伝子異常に起因せず、感染性、炎症性、自己免疫性または悪性の原因のうちの１またはそれを超えるものに起因する好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、悪性の原因は癌である。

いくつかの実施形態では、患者は、重度の先天性好中球減少症、再生不良性貧血の疑い、Ｂ細胞免疫不全、若年性骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病、重度のエプスタイン・バーウイルス感染症もしくはエプスタイン・バー関連癌、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、または原因不明の骨髄不全を有する。

いくつかの実施形態では、患者は遺伝子検査を受けており、ＷＨＩＭ症候群に関連する遺伝子異常以外の遺伝子異常が診断されている。いくつかの実施形態では、患者は先天性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、ＧＡＴＡ２欠損、骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴わない遺伝子的に定義された状態、または未定義の遺伝子異常から選択される遺伝子異常を有する。

糖原貯蔵障害１ｂ
糖原貯蔵障害１ｂ型（ＧＳＤ１ｂ）は、１００万人に２人（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ（２００３）ｉｎ：Ｂｒｏｅｒ ａｎｄ Ｗａｇｎｅｒ，ｅｄｓ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ；１９１－２０５）の発生率を有する常染色体劣性障害である。これは、遍在的に発現されるグルコース６－リン酸（Ｇ６Ｐ）トランスポーター（Ｇ６ＰＴ）をコードするＳＬＣ３７Ａ４遺伝子におけるホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされる。Ｇ６ＰＴ酵素は、小胞体内腔とサイトゾルとの間に選択的チャネルを提供する膜貫通タンパク質である。Ｇ６ＰＴは、グルコース－６－ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）－αまたは遍在的に発現されたＧ６Ｐａｓｅ－βによって、Ｇ６Ｐを細胞質から小胞体の管腔に移行させる。好中球およびマクロファージでは、Ｇ６ＰＴ／Ｇ６Ｐａｓｅ－β複合体は、エネルギー恒常性および機能性を維持する（Ｃｈｏｕら（２０１０）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１７：３６－４２）。具体的には、酵素は、Ｇ６ＰＴ１（サブユニット１）、Ｇ６ＰＴ２（サブユニット２）、およびＧ６ＰＴ３（サブユニット３）と呼ばれる３つの別個の輸送サブユニットで構成されている。サブユニット１、Ｇ６ＰＴ１は、Ｇ６Ｐをサイトゾルから小胞体の管腔に輸送し、そこでＧ６Ｐａｓｅの触媒サブユニットによって加水分解される。加水分解後、グルコースおよび無機リン酸は、それぞれＧ６ＰＴ２およびＧ６ＰＴ３によってサイトゾルに戻される（Ｐａｒｋｅｒ（２００１）Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．２６：６８７）。機能性Ｇ６ＰＴ１酵素の非存在は、疾患ＧＳＤ１ｂを引き起こす。

好中球機能は、Ｇ６ＰＴ／Ｇ６Ｐａｓｅ－β複合体によるグルコースおよびＧ６Ｐ代謝の調節に関連しているので、ＧＳＤ１ｂ患者の大部分は、低血糖、肝臓および腎臓における過剰なグリコーゲン蓄積、ならびに異常な代謝血清プロファイルも特徴とするより広範な代謝障害に関連して好中球減少症、好中球機能不全、および再発性感染症を呈する。好中球減少症患者の最大７７％が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）も発症する。

欧州の共同研究は、５７人のＧＳＤ１ｂ患者のコホートのうち５４人が好中球減少症を有することを示した。これらのうち、６４％が１歳前に最初に好中球減少症であり、さらに１８％が６～９歳の間に好中球減少症になった（Ｖｉｓｓｅｒら（２０００）Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１３７：１８７－９１）。ＧＳＤ１ｂ患者由来の好中球は、運動性、走化性およびカルシウム動員の障害、ならびに呼吸バーストおよび食作用活性の低下を示す。ヒトＧＳＤ１ｂ好中球は、カスパーゼ活性の増加、凝縮した核、ミトコンドリアの核周辺へのクラスター化を伴うアポトーシスの兆候を示し、その際、アポトーシス促進因子ＢＣＬ２メンバーＢＣＬ２関連Ｘが既に転移していることが見出されている（Ｋｉｍら（２００８）Ｂｌｏｏｄ．１１１：５７０４－１１）。インビトロ培養物に添加したＧ－ＣＳＦは、Ｇ－ＣＳＦで発生したようにＧＳＤ１ｂ好中球をアポトーシスから救済しなかった（Ｕｅｎｏら（１９８６）Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１４５：３１２－１４；Ｒｏｅら（１９８６）Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ １０９：５５－９）。患者において、骨髄穿刺は、骨髄過形成に起因し、そのために骨髄成熟の停止に起因する過細胞性を示す。

好中球減少症および／または好中球機能不全は、ＧＳＤ１ｂ患者が頻繁な細菌感染、アフタ性口内炎および炎症性腸疾患になりやすい（Ｍｅｌｉｓら（２０１４）Ｉｔａｌｉａｎ Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ４０：３０）。脾腫は、Ｇ－ＣＳＦで処置したＧＳＤ１ｂ患者における用量制限有害事象（ＡＥ）であり、疼痛および早期満腹状態をもたらす。臨床所見および記録は、感染事象の頻度の減少を証明しているが、Ｇ－ＣＳＦ処置にもかかわらず、発熱および再発性感染は依然として重大な問題である。１つの研究では、Ｇ－ＣＳＦで処置されている患者の大部分が骨髄形成異常（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を発症した。（Ｄａｌｅら（２０１９）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２６：１６－２１；Ｖｉｓｓｅｒら（２０００）；Ｖｉｓｓｅｒら（２００２）Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１６１（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ ８３－７）。理論に拘束されることを望むものではないが、ＧＳＤ１ｂ患者におけるＡＭＬの発症は、慢性Ｇ－ＣＳＦ使用または疾患の自然経過または両方の組み合わせに関連し得ると考えられる（Ｃｈｏｕら（２０１０）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．１７：３６－４２）。

Ｇ６ＰＣ３欠損
Ｇ６ＰＣ３遺伝子は、遍在的に発現されたＧ６ＰＣ３をコードする。２００９年、Ｂｏｚｔｕｇは、Ｇ６ＰＣ３の有効な機能が、心臓および泌尿生殖器の奇形に関連する重度の先天性好中球減少症症候群の根底にあることを示した（Ｂｏｚｔｕｇら（２００９）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６０：３２－４３）。

２０１３年現在、５７人のＧ６ＰＣ３欠損を有する患者が文献に記載されている（ＢａｎｋａおよびＮｅｗｍａｎ（２０１３）Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．８：８４）。世界中で９１件の症例が報告されており、１，０００，０００人の出産で０．４人の発生率が推定されており、主にロシア人、ロシア人、フランス人の子孫である。Ｇ６ＰＣ３欠損は通常、生後数ヶ月の間に再発性細菌感染および１２０～５５０細胞／μＬの範囲のＡＮＣ数を呈する（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔら（２０１０）Ｂｌｏｏｄ．１１６：２７９３－８０２）。最初の重篤な感染症は、出生直後から成人期までのあらゆる年齢で起こり得る（Ｂａｎｋａ（２０１５、Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓにおいて、Ａｄａｍら、編集者ら．Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｓｅａｔｔｌｅ；１９９３－２０１９）。報告されている一般的な細菌感染は、気道感染症、中耳炎、口内炎、尿路感染症、腎盂腎炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎および敗血症である。Ｇ６ＰＣ３欠損は、その重症度および関連する臨床的特徴が異なる。それは、非症候性として、孤立性の重度の先天性好中球減少症と共に、またはより頻繁には症候性として、心血管および／または泌尿生殖器の特徴と共に存在し得る。症候性疾患を有する者のサブセットは、新生児期の原発性肺高血圧症および軽微な異形性特徴を特徴とする骨髄細胞のさらなる関与のために、重症型（ダーソン症候群）を呈する（Ｂａｎｋａ ２０１５）。Ｇ６ＣＰ３欠損のほぼ１０％が非症候性形態であると推定されているが、これは確認バイアス（すなわち、以前の研究におけるＧ６ＰＣ３の試験のためのより重度の表現型の選択）による過小評価であり得る（Ｂａｎｋａ ２０１３）。最初に非症候性形態を呈する一部の患者が、後年に古典的形態の特徴を発症し得ることも可能である（Ｂａｎｋａ ２０１５）。骨髄分析は骨髄系統における成熟停止を示し得るが、他のＧ６ＰＣ３欠損患者は、高細胞または正常細胞の骨髄を有し得る（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ２０１０；Ｂａｎｋａら（２０１１）Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．８６：２３５－７）。

ＧＡＴＡ２欠損
ＧＡＴＡ２欠損は、ＧＡＴＡ２タンパク質をコードするＧＡＴＡ２遺伝子の２コピー中１コピーにおいてヘテロ接合性生殖系列変異によって引き起こされる全身的特徴を有する常染色体優性骨髄不全障害である。生殖系列ＧＡＴＡ２変異は、重度の先天性好中球減少症、再生不良性貧血の疑い、Ｂ細胞免疫不全、若年性骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病、重度のエプスタイン・バーウイルス感染症およびエプスタイン・バー関連癌、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、ならびに骨髄不全の他の原因不明の症例を呈する患者の間で検出されている（ＣｒｉｓｐｉｎｏおよびＨｏｒｗｉｔｚ（２０１７）Ｂｌｏｏｄ．１２９：２１０３－１０）。２０１７年において、２０１８，４５７例のＧＡＴＡ２欠損が世界的に報告された。患者は、１１００～８４６０細胞／μＬ（Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ－Ｄｕｖａｌら（２０１６）Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏ．９９：１０６５－７６）の様々なＡＮＣレベル、およびしばしば１１２～１９８７細胞／μＬ（Ｖｉｎｈら（２０１０）Ｂｌｏｏｄ．１１５：１５１９－２９）または４９０～２９００×１０^６／ｍＬ（Ｍａｃｉｅｊｅｗｓｋｉ－Ｄｕｖａｌ ２０１６）の低いリンパ球レベルを呈した。ＧＡＴＡ２欠損患者の骨髄は、正常な細胞遺伝学を有する低細胞性骨髄から、好ましくない細胞遺伝学を有する過細胞性骨髄、８５％の単芽球を有する明白なＡＭＬまでの範囲に及ぶことが報告されている（Ｈｉｃｋｓｔｅｉｎ（２０１８）Ｂｌｏｏｄ．１３１：１２７２－７４）。ＧＡＴＡ２欠損表現型は、免疫不全から再生不良性貧血、ＭＤＳから白血病にまで及ぶ（Ｈｉｃｋｓｔｅｉｎ ２０１８）。

ＧＡＴＡ２の生殖系列変異がＧＡＴＡ２欠損の原因であるが、後天性変異がＭＤＳ、ＡＭＬおよび慢性骨髄性白血病の急性転化形質転換に見られるという観察のために、診断はさらに困難である。実際、ＧＡＴＡ２欠損は現在、小児および青年におけるＭＤＳの最も一般的な遺伝的原因である。ＧＡＴＡ２欠損の自然の履歴は、同一の変異を有する個体においてさえ、非常に変わりやすい。感染性合併症はＧＡＴＡ２欠損で一般的であり、選択的細胞欠損プロファイル、すなわち単球、ナチュラルキラー細胞およびＢリンパ球の欠損に起因する。ＧＡＴＡ２欠損の血液学的徴候は、主に進行性の血球減少であり、正常細胞性骨髄から低細胞性ＭＤＳまたはＡＭＬへの進行の可能性がある。

ＧＡＴＡ２欠損患者の約半数が同種造血幹細胞移植（Ｈｉｃｋｓｔｅｉｎ ２０１８）を受けており、同種幹細胞移植はＧＡＴＡ２欠損の唯一の治癒的療法である。無症候性ＧＡＴＡ２患者のためのモニタリングスケジュールまたは理想的な予防に関する明確な指針はない。しかしながら、提案には、３～６ヶ月ごとに末梢血数をモニタリングすること、および１～２年ごとに細胞遺伝学を用いて骨髄生検を行い、重度の終末器官損傷または白血病が発症する前に移植することが含まれる（Ｈｓｕら（２０１５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：１０４－９）。

マボリキサフォルは、これらの患者における好中球減少症およびリンパ球減少症の両方を改善する可能性のために、移植への有用な橋渡しを証明し得る。

慢性好中球減少症の処置のためのＧ－ＣＳＦ阻害およびＣＸＣＲ４阻害の組み合わせ
顆粒球コロニー刺激因子は、現在、重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）の標準治療である。実際、慢性好中球減少症と診断された患者、特に５００細胞／μＬ未満のＡＮＣを有する重度の好中球減少症を有する患者では、ＡＮＣを増加させ、感染のリスクを低下させるために、Ｇ－ＣＳＦの毎日（または週に複数回）の注射が一般的に行われる。この適応症におけるＧ－ＣＳＦの有効性は、様々な病因のＳＣＮを有する患者における感染リスクの低減におけるＧ－ＣＳＦの安全性および有効性を実証したプラセボ対照臨床試験によって証明された（Ｄａｌｅら（１９９３）Ｂｌｏｏｄ．８１：２４９６－５０２）。

重度の慢性好中球減少症の処置のために、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチムまたはＧ－ＣＳＦ）が、１日２回の皮下注射として開始投与量６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症）、または１日１回の皮下注射として５ｍｃｇ／ｋｇ（特発性または周期性好中球減少症）で示される。臨床的利点を維持するために、開始投与量とそれに続く長期毎日投与がさらに示される。示されている長期毎日投与は、６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症）、２．１ｍｃｇ／ｋｇ（周期性好中球減少症）、および１．２ｍｃｇ／ｋｇ（特発性好中球減少症）の量である。Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチムまたはペグ化Ｇ－ＣＳＦ）は、骨髄抑制化学療法または放射線を受けている患者以外の重度の慢性好中球減少症の処置については現在承認されていない。それは、２グレー（Ｇｙ）を超える放射線レベルに曝露された対象に対して、化学療法サイクルごとに１回投与され得る６ｍｇ／０．６ｍＬの単回用量予め充填されたシリンジで、または１週間間隔を置いて６ｍｇの各２回用量で、投与され得る。Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）はまた、「体内注射器」またはＯＢＩと共に使用するために利用可能であり、これは予め充填されたシリンジと一緒に包装され、ＯＢＩが対象の皮膚に適用されてから約２７時間後に始まり、約４５分の期間にわたってＮｅｕｌａｓｔａ（登録商標）の用量を投与する。

Ｇ－ＣＳＦの投与で経験する骨痛は、一般に、アセトアミノフェンおよび非ステロイド系抗炎症薬を第一選択療法として用いて処置されてきたが、抗ヒスタミン薬、例えばロラチジン（１０ｍｇ経口）またはファモチジンとロラタジンの組み合わせ、オピオイドは、第一選択療法として用いられてきた。Ｇ－ＣＳＦの用量減少は、第二選択療法として考えられる（Ｌａｍｂｅｒｔｉｎｉら、（２０１４）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８９：１１２－１２８）。

理論に拘束されることを望むものではないが、好中球の骨髄放出に対するＧ－ＣＳＦの効果は、ＣＸＣＲ４受容体のレベルでＣＸＣＬ１２の利用可能性を妨害することによって部分的に媒介され、他の造血細胞型に対する影響は最小限であると考えられる。

顆粒球コロニー刺激因子処置は骨髄におけるＣＸＣＬ１２発現の減少を誘導し（Ｓｅｍｅｒａｄら．（２００２）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１７：４１３－２３、Ｌｅｖｅｓｑｕｅら（２００３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１８７－９６）、Ｇ－ＣＳＦは好中球上のＣＸＣＲ４の表面発現の減少をもたらす（Ｋｉｍら（２００６）Ｂｌｏｏｄ．１０８：８１２－２０）。実際、Ｇ－ＣＳＦは、ＣＸＣＲ４シグナルの非存在下では骨髄からの好中球放出を刺激しない（Ｅａｓｈら（２００９）Ｂｌｏｏｄ．１１３：４７１１－１９）。

いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、好中球減少症を有する特定の患者集団は、マボリキサフォルなどの特異的ＣＸＣＲ４阻害剤、とＧ－ＣＳＦの組み合わせにより、またはＣＸＣＲ４阻害剤を単独により、効果的に処置することができると考えられる。そのような処置は、患者のベースラインＡＮＣの有意な増加をもたらすとさらに考えられる。また、現在Ｇ－ＣＳＦで処置されている好中球減少症（または重度の好中球減少症）の対象は、Ｇ－ＣＳＦを投与されることによる骨痛または他の重篤な有害作用を経験する対象を含み、マボリキサフォルなどのＣＸＣＲ４阻害剤で処置することができ、ＣＸＣＲ４阻害剤を用いる処置は、Ｇ－ＣＳＦによる処置の投与量および／または頻度の減少、またはＧ－ＣＳＦによる処置の必要性の排除を可能にする一方で、感染症および他の好中球減少症の症状発現（例えば、口腔潰瘍）を防ぐために最小閾値（例えば、少なくとも５００／μＬのＡＮＣ）を超えるＡＮＣを依然として維持すると考えられる。

マボリキサフォルとの組合せ
本発明のいくつかの実施形態では、マボリキサフォルを、約４００ｍｇを１日１回（ＱＤ）の用量レジメンで患者に経口（ＰＯ）投与する。

いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤の投与量は、どのような重度の毒性または処置を制限する毒性も引き起こすことなく、満足のいく治療結果を達成する良好に忍容される用量である。

本明細書で使用される場合、マボリキサフォルまたは他のＣＸＣＲ４阻害剤の用量に関して「良好に忍容される」という用語は、患者が処置を制限する毒性を経験することなく患者に与えることができる用量を意味する。本明細書で使用される場合、「処置制限毒性」（ＴＬＴ）は、患者が表１の毒性のうちの１またはそれを超えるものを経験することを意味する。

マボリキサフォルのような好中球減少症に対する効果的な標的処置は、例えばＧ－ＣＳＦに関連する重大な副作用のために、患者の管理に必要である。マボリキサフォルは、１日１回（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与することができ、これは、標的処置であることに加えて、ＳＣＮまたはＣＩＮを有する患者に必要とされる慢性処置環境における優れた候補となる。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルを１日１回（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与する。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルを１日２回（ＢＤ）経口（ＰＯ）投与する。

マボリキサフォルによるＳＣＮ、ＣＩＮ、およびＡＩＮなどの好中球減少症の処置および処置期間
基礎条件下では、ほとんどの好中球は骨髄に存在し、この好中球のプールは、感染またはストレスに応答して、またはＣＸＣＲ４アンタゴニスト投与時に生理学的に血液中に動員され、感染部位への好中球送達を急速に増加させる機構を提供することができる。選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストで処置したヒトおよびマウスは、好中球を血液中に迅速に動員する（Ｌｉｌｅｓ ２００３；Ｓｕｒａｔｔ ２００４；Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：１３０７－１３１８）。ＣＸＣＲ４の骨髄特異的欠失を有するトランスジェニックマウスは、顕著な好中球増加を示すので、好中球恒常性の調節におけるＣＸＣＲ４シグナル伝達の重要な役割を確認する。ＣＸＣＲ４は、主に骨髄からの好中球放出を調節することによって好中球恒常性を維持する（Ｅａｓｈ ２００９）。

慢性好中球減少症および重度のＣＩＮの処置を受けようとしているほとんどの患者は、現在Ｇ－ＣＳＦによる処置を受けていると予想されるが、それはこれが現在の標準治療であるからである（Ｄａｌｅ、Ｂｌｏｏｄ １９９３）。しかしながら、特定の実施形態では、対象は、マボリキサフォル単独で、またはペグ化Ｇ－ＣＳＦ（ペグ－フィルグラスチム）もしくはＧ－ＣＳＦの他の変異体、ＧＭ－ＣＳＦ（サルグラモスチム）、ペグ化ＧＭ－ＣＳＦ（ペグ－サルグラモスチム）およびＧＭ－ＣＳＦの他の変異体を含むがこれらに限定されないＧ－ＣＳＦ以外の療法と組み合わせて処置され得る。ＣＩＮ患者はまた、コルチコステロイド、ガンマグロブリン、メトトレキサート、シクロスポリンおよび他の薬剤で処置されている（Ｄａｌｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７年１月；２４（１）：４６－５３）。いくつかの実施形態では、患者は、コルチコステロイド、ガンマグロブリン、メトトレキサート、またはシクロスポリンで以前に処置されているか、または現在処置されている。いくつかの実施形態では、患者はＣＩＮを有する。

好中球は、基礎条件下で８～１６時間の非常に短い半減期を有することが報告されているが（Ｌｏｒｄ １９９１；Ｄｒｅｓｃｈ １９７５）、恒常性条件下では、平均循環好中球寿命が５．４日間であるという新しい情報が示されている（Ｐｉｌｌａｙ ２０１０）。今日、成熟好中球は、血液中で６～８時間の典型的な循環半減期を有し、次いで約２～３日間組織を通って移動すると推定される。それらの比較的短い寿命は、主に侵入微生物の監視に専念している。感染中、好中球寿命が延長され、顆粒球生成が増加し、多数の好中球が感染部位に急速に動員される（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｋ Ｔ．Ｑｕｉｎｎ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２０２０）。ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４シグナル伝達は、好中球恒常性の制御において重要な役割を果たし（Ｌｉｎｋ ２００５）、ＣＸＣＲ４は、基底およびストレス顆粒形成条件下での骨髄からの好中球放出の重要な調節因子である（Ｅａｓｈ他、Ｂｌｏｏｄ ２００９）。骨髄芽球段階からの成熟好中球の生成には約１４日間かかる。Ｂａｉｎｔｏｎら、（１９７１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３４：９０７－３４。

好中球減少症および関連障害の処置
マボリキサフォルなどの好中球減少症に対する効果的な標的処置が、患者の管理のために必要とされている。マボリキサフォルは、経口（ＰＯ）および１日１回（ＱＤ）投与することができ、これは、標的処置であることに加えて、ＳＣＮまたはＣＩＮを有する患者に必要とされる慢性処置環境における優れた候補となる。

ＣＸＣＲ４受容体の同族リガンドは、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン１２（ＣＸＣＬ１２）としても知られる間質細胞由来因子１－アルファ（ＳＤＦ－１α）であり、多くの生理学的プロセスに関与し、骨髄への造血細胞ホーミングおよび骨髄からの造血細胞の放出において中心的役割を果たす（Ｌａｐｉｄｏｔ ２００２）。ＷＨＩＭ症候群患者では、ＣＸＣＲ４遺伝子の機能獲得型変異が、骨髄から血液への成熟好中球の正常な放出を妨げる（Ｋａｗａｉ ２００５）。

ＣＸＣＲ４は、Ｇタンパク質共役受容体であり、ＳＤＦ－１αによる関与は、ケモカイン受容体のＧタンパク質依存性経路の典型的な活性化を誘導する（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ １９９８、Ｚｌｏｔｎｉｋ ２０００）。これらのプロセスは、さらなるＧタンパク質活性化（すなわち、脱感作）を妨げ、受容体内在化をもたらす受容体へのβ－アレスチンの動員によって適時に調節される。

マボリキサフォルは、野生型および変異型ＣＸＣＲ４受容体の増強されたシグナル伝達活性を遮断し、循環白血球の数を増加させる可能性を有するＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストである。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩は、毎日最大４００ｍｇの経口投与によって投与される。いくつかの実施形態では、用量は、有意な有害作用のリスクが低い、ＡＮＣとＡＬＣの両方の一貫した臨床的に関連する上昇を提供するように選択される。３．５日間にわたる４００ｍｇ／日のＢＩＤ（健常志願者）（Ｓｔｏｎｅ ２００７）および８～１０日間にわたる２００ｍｇのＢＩＤ（健常志願者およびＨＩＶ患者）の投与量は、有害事象パターンまたは臨床的に有意な臨床検査値の変化を伴うことなく良好に忍容された。これらの研究はまた、循環白血球（ＷＢＣ）における用量および濃度に関連する変化を伴う薬力学的活性、および高い分布容積（ＶＬ）を実証し、高い組織浸透率を示唆する。

本発明者らは、マボリキサフォルによるＣＸＣＲ４拮抗作用が、好中球減少症の患者、特に先天性好中球減少症および重度の先天性好中球減少症を含む慢性好中球減少症の患者、および本出願に記載の重度の慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）の患者に有意な処置利点を提供し得ることを着想した。

マボリキサフォルの投与は、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ４＋ＣＥＭ－ＣＣＲＦ細胞へのＳＤＦ－１α（ＣＸＣＬ１２）結合を阻害する。マボリキサフォルの投与はまた、ＣＸＣＲ４細胞シグナル伝達およびＳＤＦ－１α誘導性カルシウムフラックスを阻害する。このようにして、Ｘ４Ｐ－００１は、ＳＤＦ－１α刺激ＣＣＲＦ－ＣＥＭ走化性を阻害する。

さらに、本発明者らは、ＣＸＣＲ４標的化薬物が特異的に標的化され、正常に増殖する細胞集団において細胞周期停止を誘導しないので、そのような結果が比較的少ない毒性で達成され得ると考えた。したがって、本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤マボリキサフォル（Ｘ４Ｐ－００１、ＡＭＤ０７０、またはＡＭＤ１１０７０としても知られる）の効果および低い毒性を利用して、処置転帰に有意な利点を提供する。

したがって、一態様では、本発明は、好中球減少症を処置する方法であって、それを必要とする患者において、標準治療と組み合わせて、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、標準治療処置はＧ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦである。

別の態様では、本発明は、感染症のリスクがある好中球減少症を有する患者を処置する方法であって、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。

別の態様では、本発明は、重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）を処置するためのＧ－ＣＳＦの投与量を減少させる方法を必要とする患者におけるその方法であって、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、患者は、約５００細胞／μＬ未満の絶対好中球数（ＡＮＣ）を有する。

いくつかの実施形態では、ＳＣＮもしくはＣＩＮまたは関連疾患を有する患者などの好中球減少症を有する患者は、単剤（単剤療法）として、または好中球減少症の他の処置と組み合わせて（併用療法）、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物で処置される。いくつかの実施形態では、併用療法は、有効量の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｇ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦの変異体（例えば、ペグ化バージョン）、骨髄移植、臍帯血幹細胞による処置、またはそれらの組み合わせによる処置を含む。

いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは、（先天性好中球減少症を有する患者に対して）１日２回の皮下注射として約６ｍｃｇ／ｋｇの開始投与量で、または１日１回の皮下注射として約５ｍｃｇ／ｋｇ（特発性または周期性好中球減少症を有する患者に対して）患者に同時投与される。いくつかの実施形態では、患者は既にＧ－ＣＳＦを受けており、約６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症を有する患者に対して）、約２．１ｍｃｇ／ｋｇ（周期性好中球減少症を有する患者に対して）、または約１．２ｍｃｇ／ｋｇ（特発性好中球減少症を有する患者に対して）の量における１日投与などで、臨床的利点を維持するのに十分な投与量で慢性投与を継続する。

重度の慢性好中球減少症の処置のために、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（フィルグラスチムまたはＧ－ＣＳＦ）が、１日２回の皮下注射として開始投与量６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症）、または１日１回の皮下注射として５ｍｃｇ／ｋｇ（特発性または周期性好中球減少症）で示される。臨床的利点を維持するために、開始投与量とそれに続く長期毎日投与がさらに示される。示されている長期毎日投与は、６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症）、２．１ｍｃｇ／ｋｇ（周期性好中球減少症）、および１．２ｍｃｇ／ｋｇ（特発性好中球減少症）の量である。Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチムまたはペグ化Ｇ－ＣＳＦ）は、骨髄抑制化学療法または放射線を受けている患者以外の重度の慢性好中球減少症の処置については現在承認されていない。それは、２グレー（Ｇｙ）を超える放射線レベルに曝露された対象に対して、化学療法サイクルごとに１回投与され得る６ｍｇ／０．６ｍＬの単回用量予め充填されたシリンジで、または１週間間隔を置いて６ｍｇの各２回用量で、投与され得る。Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）はまた、「体内注射器」またはＯＢＩと共に使用するために利用可能であり、これは予め充填されたシリンジと一緒に包装され、ＯＢＩが対象の皮膚に適用されてから約２７時間後に始まり、約４５分の期間にわたってＮｅｕｌａｓｔａ（登録商標）の用量を投与する。

別の態様では、本発明は、好中球減少症を処置する方法であって、それを必要とする患者において、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を、有効量のＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体と組み合わせて投与することを含み、有効量のＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体が、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体で処置されている類似の患者に対する単剤療法として承認された投与量未満である、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、患者または代表的な患者群にわたる骨痛の発生率の減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、開示される方法は、患者または代表的な患者群にわたるインフルエンザ様症状の発生率の減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、開示される方法は、骨髄形成異常（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの骨髄性悪性腫瘍の発生率における低下を患者において、または代表的な患者群にわたって特徴とする。骨痛は、ペグフィルグラスチムの２４％から（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）およびペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）のラベルにそれぞれ報告される）、およびフィルグラスチムの６６％［Ｆｅｒｇｕｓｏｎ（２０１５）、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、ｖｏｌ．１５ ｏｎｌｉｎｅ ａｔ：ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｐａｉｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ｃｏｍ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ／ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ／ｎｏｎ－ｏｐｉｏｉｄｓ／ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ－ｇ－ｃｓｆ－ｉｎｄｕｃｅｄ－ｂｏｎｅ－ｐａｉｎ］および５９％（２４％の重度の骨痛）（Ｋｉｒｓｈｎｅｒら（２０１２）Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０：１９７４－７９）までのどこかで起こると推定される。Ｇ－ＣＳＦはまた、インフルエンザ様症状に関連する。さらに、Ｇ－ＣＳＦと骨髄性悪性腫瘍、例えば骨髄形成異常（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）との関連が報告されている。

本発明者らは、マボリキサフォルの投与により、少なくとも一部の患者のＧ－ＣＳＦの減少または中断が可能になると予想している。場合によっては、これは、Ｇ－ＣＳＦ関連悪性腫瘍および骨髄線維症のリスクを低下させ、感染からの保護を維持しながらＧ－ＣＳＦ関連骨痛を軽減する。

いくつかの実施形態では、好中球減少症はＳＣＮである。いくつかの実施形態では、好中球減少症はＣＩＮである。いくつかの実施形態では、好中球減少症はＡＩＮである。いくつかの実施形態では、好中球減少症は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫障害によって引き起こされる。

別の態様では、本発明は、慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）、重度の慢性特発性好中球減少症（ＳＣＮ）、または自己免疫性好中球減少症（ＡＩＮ）を処置する方法であって、マボリキサフォル、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、提供される方法は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を絶食状態で患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルは遊離塩基の形態である。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルは薬学的に許容され得る塩の形態である。

いくつかの実施形態では、患者は以前にＧ－ＣＳＦで処置されている。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルもしくはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物、およびＧ－ＣＳＦ、または本明細書に記載されるものなどの別の顆粒球コロニー刺激因子処置は、相乗的に作用する。いくつかの実施形態では、相乗作用は、いずれかの薬剤単独よりも有効な疾患の処置を含む。いくつかの実施形態では、相乗作用は、いずれかの薬剤が単独で使用された場合よりも、疾患の効果的な処置を提供する一方または両方の低用量の薬剤を含む。

いくつかの実施形態では、患者は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前にＧ－ＣＳＦで以前に処置されていない。

いくつかの実施形態では、患者は現在Ｇ－ＣＳＦで処置されている。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦの用量および／または投与頻度は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置が開始された後に（処置レジメンの有効性を維持しながら）減少する。いくつかの実施形態では、Ｇ－ＣＳＦによる処置は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩による処置を開始した後に（患者の好中球減少症の効果的な処置を維持しながら）完全に中止される。

いくつかの実施形態では、患者は特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は重度の特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は慢性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者はＳＣＮ、ＣＩＮまたはＡＩＮを有する。いくつかの実施形態では、患者は遺伝子検査を受けているが、遺伝子異常の診断は行われていない。いくつかの実施形態では、遺伝子検査は決定的ではなかった。いくつかの実施形態では、遺伝子検査により、既知の遺伝子異常、または好中球減少症に関連しない遺伝子異常は明らかにされなかった。いくつかの実施形態では、患者は、遺伝子異常に起因せず、感染性、炎症性、自己免疫性または悪性の原因のうちの１またはそれを超えるものに起因する好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、悪性の原因は癌である。

いくつかの実施形態では、患者は、重度の先天性好中球減少症、再生不良性貧血の疑い、Ｂ細胞免疫不全、若年性骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病、重度のエプスタイン・バーウイルス感染症もしくはエプスタイン・バー関連癌、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、または原因不明の骨髄不全を有する。

いくつかの実施形態では、患者は遺伝子検査を受けており、ＷＨＩＭ症候群（例えば、ＣＸＣＲ４遺伝子における機能獲得型変異）に関連する遺伝子異常以外の遺伝子異常が診断されている。いくつかの実施形態では、患者は先天性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、ＧＡＴＡ２欠損、骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴わない遺伝子的に定義された状態、または未定義の遺伝子異常から選択される遺伝子異常を有する。

いくつかの実施形態では、提供される方法は、患者から生物学的試料を得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、生物学的試料は血液試料である。特定の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、ＣＸＣＲ４、ＳＤＦ－１α／ＣＸＣＬ１２およびＧＲＫ３（Ｇタンパク質共役受容体キナーゼ３）からなる群から選択される。

用量レベルおよびレジメンは、処置する臨床医によって設定されてよく、典型的には、患者の年齢、体重、性別および全般的な健康状態などの要因に依存する。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩は、約２５ｍｇ／日～約１２００ｍｇ／日の経口用量、例えばＰＯ ＱＤで投与される。いくつかの実施形態では、１日用量は、約５０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日である。

いくつかの実施形態では、１日用量は、約１００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、または約３５０ｍｇ／日～約４５０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩は、約４００ｍｇ／日の１日用量をＰＯ ＱＤで投与される。１日用量は好ましくは１日１回投与されるが、臨床医はまた、１日の間に間隔を置いて２またはそれを超える部分に用量を分割することを選択してもよい。例えば、１日用量は２つの部分に分割されてよく、１日用量の半分は午前中に投与され、１日用量の後半は午後または夕方に投与される。１日用量の半分の間の間隔は、４時間～約１６時間、好ましくは約５時間～約１５時間、またはより好ましくは約６時間～約１４時間、約７時間～約１３時間、または約８時間～約１２時間であり得る。

いくつかの実施形態では、患者から採取された細胞は、ＣＸＣＲ４の発現増加を示す。

いくつかの実施形態では、方法は、患者から生物学的試料を得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定する工程をさらに含む。

いくつかの実施形態では、生物学的試料は血液試料である。

いくつかの実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、ＡＮＣ、ＡＬＣ、総白血球数（ＷＢＣ）、または循環ＣＸＣＲ４である。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物は、１日１回（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与される。

いくつかの実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物は、１日２回（ＢＩＤ）経口（ＰＯ）投与される。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、
（ａ）組成物の約１０～２０重量％としてのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）組成物の約７０～８５重量％としての微結晶性セルロースと、
（ｃ）組成物の約５～１０重量％としてのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｄ）組成物の約０．５～２重量％としてのフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｅ）組成物の約０．１～１．０重量％としてのコロイド状二酸化ケイ素と、
を含む組成物を含むマボリキサフォル単位剤形を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、単位剤形はカプセル形態である。

いくつかの実施形態では、剤形は、約２５ｍｇのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。他の実施形態では、剤形は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＣＮまたはＣＩＮなどの好中球減少症を処置する方法であって、それを必要とする患者において、開示された単位剤形を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＣＮまたはＣＩＮなどの好中球減少症を処置する方法であって、それを必要とする患者において、絶対好中球数（ＡＮＣ）を増加させるおよび／または患者の、例えば患者の血液中の絶対リンパ球数（ＡＬＣ）を増加させるのに有効な量で、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を、投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＮＣおよび／またはＡＬＣは、患者において、処置前のベースライン数の少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または少なくとも５０％増加する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＣＮまたはＣＩＮなどの好中球減少症を処置する方法であって、それを必要とする患者において、絶対好中球数（ＡＮＣ）を５００／μＬ以上のレベルまで増加させるおよび／または絶対リンパ球数（ＡＬＣ）を１０００／μＬ以上のレベルまで増加させるのに有効な量で、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を投与することを含む方法を提供する。

いくつかの実施形態では、患者は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置前に、６００／μＬ未満のＡＮＣおよび／または１０００／μＬ未満のＡＬＣを最初に示す。

いくつかの実施形態では、患者は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置前に、５００／μＬ未満のＡＮＣおよび／または６５０／μＬ未満のＡＬＣを最初に示す。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、少なくとも８５％の評価で、ＡＮＣレベルを少なくとも約５００／μＬ、少なくとも約６００／μＬ、少なくとも約７００／μＬ、少なくとも約８００／μＬ、少なくとも約９００／μＬ、少なくとも約１０００／μＬ、少なくとも約１，１００／μＬ、もしくは少なくとも約１，２００／μＬまで、または正常に機能する免疫系を有するヒトのそれと同程度まで上昇させる。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、評価の少なくとも８５％で、ＡＬＣを少なくとも約１０００／μＬ、約１，２００／μＬ、または約１，５００／μＬまで、または正常に機能する免疫系を有するヒトのそれと同程度まで増加させる。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、患者における感染の頻度の低下、例えば少なくとも１０％、少なくとも２５％、または少なくとも５０％少ない感染をもたらす。いくつかの実施形態では、本方法は、気道感染の頻度を減少させる。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、総循環ＷＢＣ、好中球、および／またはリンパ球のレベルの上昇をもたらす。いくつかの実施形態では、ＷＢＣ、好中球、および／またはリンパ球の細胞数は、ベースラインの約１．４倍に増加する。いくつかの実施形態では、ＷＢＣ、好中球、および／またはリンパ球の細胞数は、ベースラインの約１．６倍、ベースラインの約１．８倍、またはベースラインの約２．０倍に増加する。いくつかの実施形態では、ＷＢＣ、好中球、および／またはリンパ球の細胞数は、ベースラインの約２．９倍に増加する。いくつかの実施形態では、リンパ球の細胞数は、ベースラインの約２．９倍に増加する。いくつかの実施形態では、好中球の細胞数は、ベースラインの約２．７倍に増加し、リンパ球はベースラインの約１．９倍に増加する。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＣＮまたはＣＩＮなどの好中球減少症を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者において、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を、ＳＣＮまたはＣＩＮなどの好中球減少症の別の処置と共に患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＣＮまたはＣＩＮなどの好中球減少症を処置する方法を、それを必要とする患者において、提供し、患者は、処置を受けていないか、またはＧ－ＣＳＦまたはその変異体による定期的もしくは予防的処置を受けている。この方法は、有効量のマボリキサフォルを患者に投与することを含む。マボリキサフォルの投与のタイミングは、Ｇ－ＣＳＦまたはその変異体の投与前、投与と一緒、または投与後であり得る。

特定の実施形態では、マボリキサフォルの投与開始後、絶対好中球数（ＡＮＣ）を５００細胞／μＬ以上に維持しながら、上記患者に投与されるＧ－ＣＳＦの投与量を減少させることができる。

特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦの投与量が、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の患者の以前の用量と比較して少なくとも約２５％減少する。特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦの投与量は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の患者の以前の用量と比較して少なくとも約５０％、７５％、または９５％減少する。特定の実施形態では、患者に投与されるＧ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与量は、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％減少する。

特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与頻度は、低下し、例えば、頻度が少なくとも２５％、５０％、７５％、または９０％低下する。

特定の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与は、排除されるか、または例えばＡＮＣレベルが５００細胞／μＬ未満に低下した場合など、危機の場合にのみ投与されされてもよい。Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体の投与量の減少は、任意の一度に投与される用量を減少させることによって、および／または投与量投与間の間隔を増加させる、例えば２日に１回ではなく３日に１回によって、達成することができる。

いくつかの実施形態では、患者は、良好に忍容される経口の、毎日のマボリキサフォルの用量、例えば１日当たり４００ｍｇ、から開始し、患者は現在、全用量（１倍）のＧ－ＣＳＦまたはペグ－Ｇ－ＣＳＦを投与されている。患者は、典型的には、ＡＮＣについてモニターされる。いくつかの実施形態では、患者のＡＮＣが１０００細胞／μＬ以上である場合、患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量は、約２５％（すなわち、０．７５倍用量まで）減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＣが１０００細胞／μＬ以上のままである場合、（ａ）患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量は、さらに減少する。（ｂ）投与されるマボリキサフォルの１日投与量が増加または減少する、または（ａ）および（ｂ）の両方である。典型的には、そのような時点で、ＡＮＣは、少なくとも５００細胞／μＬのＡＮＣが維持されるという目標で、モニターされ続ける。患者のＡＮＣが５００細胞／μＬを超えたままである限り、患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量は必要に応じてさらに減少する。いくつかの実施形態では、本方法は、Ｇ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの骨痛または他の有害作用を軽減する。

患者の測定されたＡＮＣが５００～１０００細胞／μＬであることが判明した場合、（ａ）患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量をさらに減少させる、（ｂ）マボリキサフォルの１日投与量を増加させる、または（ａ）および（ｂ）の両方である。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも５００細胞／μＬのＡＮＣの維持を提供する。いくつかの実施形態では、患者のＡＮＣが５００細胞／μＬを超えたままである限り、患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量は必要に応じてさらに減少する。いくつかの実施形態では、本方法は、Ｇ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの骨痛または他の有害作用を軽減する。

投与量および製剤
マボリキサフォル
以下により詳細に記載されるように、ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、化合物マボリキサフォル（以前はＸ４Ｐ－００１、ＡＭＤ０７０、またはＡＭＤ１１０７０として知られていた）またはその薬学的に許容され得る塩もしくはその医薬組成物は、単剤療法および本明細書中に記載される１またはそれを超える他の治療薬との併用療法の両方として有用である。したがって、１つの態様において、本発明は、好中球減少症（例えば、本明細書中に記載される好中球減少症など）を処置することを必要とする患者に、有効量のＣＸＣＲ４阻害剤（例えば、マボリキサフォルなど）またはその薬学的に許容され得る塩もしくはその医薬組成物を投与することによって処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、有効量の１またはそれを超えるさらなる治療薬（例えば、本明細書中に記載される治療薬など）を同時投与または逐次投与することをさらに含む。

マボリキサフォル（以前はＸ４Ｐ－００１、ＡＭＤ０７０、またはＡＭＤ１１０７０として知られていた）は、野生型および変異型ＣＸＣＲ４の増強されたシグナル伝達活性を遮断する可能性を有するＣＸＣＲ４の小分子アンタゴニストであり、骨髄間質細胞と多くの系統の成熟白血球との間のＣＸＣＲ４依存性相互作用を阻害し、したがってこれらの細胞の循環中への放出を可能にすることによって、投与後２～４時間の間にピークを有するベースラインより２．９倍（４００ｍｇの単回投与対象）高い循環白血球数（白血球増加症）の増加をもたらす（Ｓｔｏｎｅ、２００７）（Ｌｉｌｅｓ Ｂｌｏｏｄ ２００３）。

マボリキサフォルは、ケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）の第二世代の小分子非競合的アロステリックアンタゴニストであり、受容体の細胞外ドメインに結合することによって作用し、そのリガンドＣ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン・リガンド１２（ＣＸＣＬ１２）に応答して受容体シグナル伝達の特異的かつ可逆的な阻害をもたらす。マボリキサフォルは現在、癌（腎細胞癌腫）、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ならびに疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、およびミエロカテキス（ＷＨＩＭ）症候群を有する患者において臨床開発中である。化学式はＣ_２１Ｈ_２７Ｎ_５であり、分子量は３４９．４８ａｍｕである。マボリキサフォルの化学構造は、式Ｉに従って以下の通りである：

２０１９年５月現在、およそ１９３人の健常志願者および患者が、臨床試験においてマボリキサフォルで処置されていた（ｎ＝７０人の健常志願者、ｎ＝１６人のＨＩＶ、ｎ＝９９人の腫瘍学、ｎ＝８人のＷＨＩＭ症候群）。全体として、マボリキサフォルは一般に忍容性が高く、マボリキサフォル関連の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）は患者のいずれにも致命的な転帰を引き起こさなかった。

特定の実施形態では、マボリキサフォル、その薬学的に許容され得る塩、またはマボリキサフォルもしくはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、１日約２５ｍｇ～約８００ｍｇの量で経口（ＰＯ）投与される。特定の実施形態では、投与組成物は、約１２時間間隔で分割投与量で１日２回提供され得る。他の実施形態では、投与組成物は、１日１回提供され得る。マボリキサフォルの最終半減期は、一般に、約１２～約２４時間、または約１４．５時間であると決定されている。特定の実施形態では、本発明で有用なマボリキサフォルの投与量は、１日当たり約２５ｍｇ～約１２００ｍｇである。他の実施形態では、本発明で有用なマボリキサフォルの投与量は、１日約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、１日約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、１日約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、１日約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、１日約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、１日約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、１日約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、１日約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ／日、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ／日、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ／日、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ／日の範囲であり得る。

他の実施形態では、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、１日約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、１日約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、１日約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、もしくは１日約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇの投与量範囲で、または約１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２７５ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、３２５ｍｇ／日、３５０ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、４２５ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、４７５ｍｇ／日、５００ｍｇ／日、５２５ｍｇ／日、５５０ｍｇ／日、５７５ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、６２５ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、６７５ｍｇ／日、７００ｍｇ／日、７２５ｍｇ／日、７５０ｍｇ／日、７７５ｍｇ／日もしくは８００ｍｇ／日の１日投与量において、投与される。まれな場合には、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、そのような投与の有害作用を最小限に抑えるかまたは回避するように注意しながら、８００ｍｇ／日を超える量で投与され得る。

いくつかの実施形態では、提供される方法は、マボリキサフォルを含む薬学的に許容され得る組成物を患者に投与することを含み、組成物は経口投与用に製剤化される。特定の実施形態では、組成物は、錠剤、カプレットまたはカプセルの形態で経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、マボリキサフォルを含む組成物は、カプセルの形態で経口投与用に製剤化される。

特定の実施形態では、提供される方法は、２５ｍｇ～１２００ｍｇのマボリキサフォル有効成分および１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む１またはそれを超える剤形を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、カプセルは硬ゼラチンからなる。いくつかの実施形態では、剤形は、２５ｍｇ～８００ｍｇのマボリキサフォル有効成分、５０ｍｇ～６００ｍｇのマボリキサフォル有効成分、１００ｍｇ～５００ｍｇのマボリキサフォル有効成分、１００ｍｇ～４００ｍｇのマボリキサフォル有効成分、１００ｍｇ～３００ｍｇのマボリキサフォル有効成分、または１００ｍｇ～２００ｍｇのマボリキサフォル有効成分を含む。

特定の実施形態では、開示される方法は、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩、１またはそれを超える希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動助剤および湿潤剤を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、開示される方法は、２５ｍｇ～１２００ｍｇのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、開示される方法は、２５ｍｇ～２００ｍｇのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。特定の実施形態では、開示される方法は、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、または約１２００ｍｇの量で存在するマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回患者に投与される。いくつかの実施形態では、提供される組成物（または単位剤形）は、１日１回または１日２回患者に投与される。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、
（ａ）組成物の約１０～３０重量％としてのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）組成物の約６０～８０重量％としての微結晶性セルロースと、
（ｃ）組成物の約５～１０重量％としてのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｄ）組成物の約０．５～２重量％としてのフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｅ）組成物の約０．１～１．０重量％としてのコロイド状二酸化ケイ素と、
を含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、
（ａ）組成物の約１５重量％としてのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）組成物の約７８重量％としての微結晶性セルロースと、
（ｃ）組成物の約６重量％としてのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｄ）組成物の約１重量％としてのフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｅ）組成物の約０．２重量％としてのコロイド状二酸化ケイ素と、
を含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、
（ａ）組成物の約１０～２０重量％としてのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）組成物の約２５～４０重量％としての微結晶性セルロースと、
（ｃ）組成物の約３５～５５重量％としての二塩基性リン酸カルシウム二水和物と、
（ｄ）組成物の約４～１５重量％としてのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）組成物の約０．３～２重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｆ）組成物の約０．１～１．５重量％としてのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｇ）組成物の約０．１～１．５重量％としてのラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、
（ａ）組成物の約１３重量％としてのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）組成物の約３２重量％としての微結晶性セルロースと、
（ｃ）組成物の約４４重量％としての二塩基性リン酸カルシウム二水和物と、
（ｄ）組成物の約８重量％としてのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）組成物の約１．４重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｆ）組成物の約０．４重量％としてのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｇ）組成物の約０．７重量％としてのラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、開示される方法は、
（ａ）組成物の約３５～７５重量％としてのマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩と、
（ｂ）組成物の約５～２８重量％としての微結晶性セルロースと、
（ｃ）組成物の約７～３０重量％としての二塩基性リン酸カルシウム二水和物と、
（ｄ）組成物の約２～１０重量％としてのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｅ）組成物の約０．３～２．５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｆ）組成物の約０．０５～１．２重量％としてのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｇ）組成物の約０．２～１．２重量％としてのラウリル硫酸ナトリウムと、
を含む組成物を含む単位剤形を投与することを含む。

例えば、特定の疾患または症状を処置する目的で、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい可能性があるため、本発明の範囲内で、その少なくとも１つが本発明による化合物を含有する２またはそれを超える医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で都合よく組み合わせることができる。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２またはそれを超える別個の医薬組成物と、上記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットとを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。

本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口を投与するため、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するため、または別々の組成物を互いに滴定するために特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは、典型的には、投与のための指示書を含み、記憶補助剤を提供され得る。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。以下の調製および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。しかしながら、本発明は、例示された実施形態によって範囲が限定されるものではなく、本発明の単一の態様の例示としてのみ意図されており、機能的に等価な方法は本発明の範囲内である。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明および添付の図面から当業者には明らかになる。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。

本明細書で引用する各文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

例示
実施例１：ＣＸＣＲ４に対するＸ４Ｐ－００１の効果の非臨床評価：インビトロ薬理学
Ｘ４Ｐ－００１（正式にＡＭＤ１１０７０と命名された）のインビトロ薬理学を広範囲に研究し、結果を報告した［Ｍｏｓｉ ２０１２］。Ｍｏｓｉ ２０１２の文献刊行物からの関連情報を以下に提示する。ＳＤＦ－１αアイソフォームを下記の実験に使用した。

ＣＸＣＲ４へのＳＤＦ－１α結合のＸ４Ｐ－００１阻害

Ｘ４Ｐ－００１は、異種競合結合アッセイにおいて、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞（ＣＸＣＲ４を天然に発現するＴリンパ芽球様細胞株［Ｃｒｕｍｐ １９９７］）への［１２５Ｉ］－ＳＤＦ－１αの結合を阻害することが示された。アッセイの結果を図４に示す。データを単一部位結合モデルに当てはめ、１２．５±１．３ｎＭのＩＣ５０を得た。

ＣＸＣＲ４細胞シグナル伝達のＸ４Ｐ－００１阻害

ＣＸＣＲ４は、Ｇタンパク質共役受容体である［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ １９９８、Ｚｌｏｔｎｉｋ ２０００］。したがって、受容体の活性化は、蛍光標識ユウロピウム－ＧＴＰ（Ｅｕ－ＧＴＰ）または放射標識［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳなどのＧＴＰの非加水分解性類似体を使用して測定することができる。図５および図６に示される結果は、Ｘ４Ｐ－００１が、Ｅｕ－ＧＴＰ結合アッセイおよび［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳアッセイにおいて。それぞれ３９．８±２．５ｎＭおよび１９．０±４．１ｎＭのＩＣ５０値でＣＸＣＲ４活性化を阻害したことを示した。

Ｇタンパク質共役受容体が活性化されると、細胞内シグナル伝達経路が引き起こされ、細胞内貯蔵部からカルシウムが放出される。このカルシウムフラックスは、カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウムキレート分子Ｆｌｕｏ－４を用いてアッセイすることができる。Ｘ４Ｐ－００１は、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞におけるＳＤＦ－１α（２．５ｎＭ ＳＤＦ－１α）媒介カルシウムフラックスを、９．０±２．０ｎＭのＩＣ５０で阻害することができた。結果を図７に示す。

すべてのケモカインの重要な特性は、ケモカイン濃度勾配に対する走化性応答を誘導することである。図８に示すように、Ｘ４Ｐ－００１は、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞のＳＤＦ－１α媒介性走化性を１９．０±４．０ｎＭのＩＣ５０で阻害することができた。

上記のインビトロ結果の概要を以下の表２に示す。

ＣＸＣＲ４についてのマボリキサフォルの選択性

ＣＸＣＲ４に対するＸ４Ｐ－００１の特異性を実証するために、ケモカイン受容体のパネルに対するカルシウムシグナル伝達アッセイ、ならびにＢＬＴ１、ロイコトリエンＢ４の受容体（ＬＴＢ４）およびＣＸＣＲ７に対するリガンド結合アッセイで試験した。ＬＴＢ４は強力な化学誘引物質であり、その受容体はＧタンパク質共役受容体である。表３の結果は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ３、およびＬＴＢ４に対するＸ４Ｐ－００１のＩＣ_５０がすべての場合で５０ｍＭ超であったことを示している。Ｘ４Ｐ－００１は、このアッセイで試験した最大濃度である１０ｍＭの濃度で、ＣＸＣＲ７へのＳＤＦ－１α結合を阻害しなかった。まとめると、これらのデータは、Ｘ４Ｐ－００１がＣＸＣＲ４の選択的阻害剤であることを示している。

インビトロ研究からの考察および結論
ＣＸＣＲ４を天然に発現するＣＣＲＦ－ＣＥＭ細胞株［Ｃｒｕｍｐ １９９７］を使用して、Ｘ４Ｐ－００１はＣＸＣＲ４へのＳＤＦ－１αリガンド結合を１２．５±１．３ｎＭのＩＣ_５０で阻害することが示された。Ｘ４Ｐ－００１はまた、それぞれ３９．８±２．５ｎＭおよび１９．０±４．１ｎＭのＩＣ_５０値を有する蛍光Ｅｕ－ＧＴＰまたは放射性標識［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳ結合アッセイのいずれかを使用する２つのアッセイにおいて、ＣＸＣＲ４受容体のＳＤＦ－１α媒介Ｇタンパク質活性化の阻害、および９．０±２．０ｎＭのＩＣ_５０値を有するＳＤＦ－１α媒介カルシウムフラックスの阻害によって示されるように、ＣＸＣＲ４活性化およびシグナル伝達を阻害した。Ｘ４Ｐ－００１はまた、ＣＸＣＲ４媒介生理学的応答、１９．０±４．０ｎＭのＩＣ５０を有する、ＳＤＦ－１α媒介性走化性を阻害した。さらに、Ｘ４Ｐ－００１は、ＭＩＰ１α、ＭＣＰ－１、ＴＡＲＣ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－３β、またはＩＰ１０媒介カルシウムフラックス、それぞれＣＣＲ１、ＣＣＲ２ｂ、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７およびＣＸＣＲ３のリガンド、またはＣＸＣＲ７に結合するＳＤＦ－１α、またはＢＬＴ１に結合するＬＴＢ４、走化性を媒介する代替Ｇタンパク質共役受容体のいずれかに対する阻害効果をほとんどまたは全く有していなかった。これらのデータは、Ｘ４Ｐ－００１が、評価された他のケモカイン受容体よりもＣＸＣＲ４の選択的阻害剤であることを示している。

さらに、増加する量のＸ４Ｐ－００１の存在下でカルシウムフラックスアッセイにおけるＳＤＦ－１αの用量／応答を比較することによって、Ｘ４Ｐ－００１がＣＸＣＲ４のアロステリック阻害剤であることが示された［Ｍｏｓｉ ２０１２］。したがって、非競合的結合によって媒介される阻害に基づいて、阻害の程度は、Ｘ４Ｐ－００１の濃度のみに依存し、ＳＤＦ－１αリガンドの濃度とは無関係である。

インビボ薬理学
Ｘ４Ｐ－００１の主要なインビボ薬理学的効果は、骨髄からの白血球（ＷＢＣ）の動員である。ビーグル犬およびＣ３Ｗ／Ｈｅ Ｊマウスの骨髄からのＷＢＣの動員を実証する３つの研究を以下に要約する。

雄ビーグル犬における血液学的効果
３匹の絶食雄ビーグル犬に、１ｍＬ／ｋｇの体積で５、１５、および３５ｍｇ／ｋｇ（用量レベルあたり１匹の犬）の用量レベルでの経口胃管栄養法による水溶液中のＸ４Ｐ－００１の単回用量を投与した。頸静脈の直接静脈穿刺によって各動物から複数の時点で血液試料（それぞれ約３ｍＬ）を得て、抗凝固剤としてＫ３ＥＤＴＡを含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブを使用して収集した。投与前ならびに投与０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、７、１２および２４時間後に血液試料を得た。血液試料を自動示差分析の前に周囲室温で保存した。

被験物質投与日の投与前に体重を決定した。動物を少なくとも１日１回および採血時に観察した。

血液学的パラメータには以下が含まれた。
・白血球数（ＷＢＣ）
・白血球数の差（絶対値および相対値）
・好中球
・リンパ球
・単球
・好酸球
・好塩基球
・大型の未染色細胞（ＬＵＣ）
・ヘマトクリット（ＨＣＴ）
・ヘモグロビン（ＨＧＢ）
・平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）
・平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）
・平均赤血球容積（ＭＣＶ）
・血小板数（ＰＬＴ）
・赤血球数（ＲＢＣ）

結果
ＷＢＣならびに好中球およびリンパ球の絶対数に対するＸ４Ｐ－００１の効果を図８に示す。ＷＢＣの最大増加は、投与４～１２時間後に起こった。ピーク上昇は、１５および３５ｍｇ／ｋｇ用量レベルでベースライン値より１．８～２．９倍高い範囲であり、５ｍｇ／ｋｇ用量レベルでは幾分低い（１．５倍）上昇が観察された。小さい試料サイズによって制限されるが、これらの結果は、より高い用量レベルで最大の増加が達成され得ることを示唆している。ＷＢＣ、好中球およびリンパ球数は、２４時間で１５および３５ｍｇ／ｋｇ用量レベルで上昇したままであり、ベースラインに戻る証拠が得られた。他の血液学的効果は観察されなかった。

１４日間の回復期間を有するビーグル犬における２８日間の経口（カプセル）研究
雄および雌のビーグル犬でＸ４Ｐ－００１を用いて２８日間のＧＬＰ経口（カプセル）毒性研究を実施し、血液学的効果が観察され、Ｘ４Ｐ－００１を経口カプセルによって２８日間１日２回（少なくとも７時間間隔で）投与した。処置動物のサブセットを１４日間の回復期間後に評価した。表４はプロトコル設計を示し、表５は評価スケジュールを示す。

以下の表６に示されるように、終了時（２８日目）に好中球、リンパ球及び単球の絶対数の増加が観察された。これらは女性の方が大きく、統計的に有意である可能性が高い。これらの変化は、Ｘ４Ｐ－００１の薬理学的効果と一致すると考えられた。１４日間の回復期間（１００ｍｇ／ｋｇ用量群のみ評価）の後、全ての血液学的結果は正常レベル内に戻った。

マウスにおけるＸ４Ｐ－００１の血液学的効果
さらなる研究を行って、Ｘ４Ｐ－００１がマウスにおいて前駆細胞／幹細胞を動員するかどうかを決定した。すべての実験をＣ３Ｗ／Ｈｅ Ｊマウスにおいて行った。Ｘ４Ｐ－００１およびＡＭＤ３１００／プレリキサホルを以下に記載される用量で単回皮下注射によって投与した。Ｘ４Ｐ－００１の動員能を、血液１ｍＬ当たりの顆粒球－マクロファージ（ＣＦＵ－ＧＭ）、赤血球（ＢＦＵ－Ｅ）および多分化能（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）前駆細胞の数によって評価した。ｌＵ／ｍＬ ｒｈｕ ＥＰＯ、５０ｎｇ／ｍＬ ｒｍｕ ＳＬＦ、５％ ｖｏｌ／ｖｏｌポークウィードマイトジェンマウス脾臓細胞馴化培地（ＰＷＭＳＣＭ）および０．１ｍＭヘミンの組み合わせを用いて、インビトロで前駆体を刺激してコロニーを形成させた。３７℃、５％ ＣＯ２、低下（５％ ＣＯ２）および加湿チャンバーでのインキュベーションの７日後にプレートを点数化した。

結果
Ｘ４Ｐ－００１は、単回皮下注射後にＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおいて前駆体を動員した。第１の実験（表７に示すデータ）では、マウスが５ｍｇ／ｋｇの用量を受けて、循環血液中の前駆体の数を様々な時点（０．２５、０．５、１、２、６および２４時間）で測定した。有核細胞動員のピークは、注射のおよそ１～２時間後に生じた。ＣＦＵ－ＧＭ、ＢＦＵ－ＥおよびＣＦＵ－ＧＥＭＭのピーク増加は、対照（生理食塩水注入）と比較して、それぞれ４．２１（３０分）、２．４９～２．５４（３０～６０分）および２．５８～２．６７（３０～６０分）倍であった。

Ｘ４Ｐ－００１用量応答を、様々な用量（１．５、２．５、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ）での注射１時間後の血中循環前駆体の数の測定によって行った。表８に示されるように、ＣＦＵ－ＧＭの倍数増加によって例示される、Ｘ４Ｐ－００１で動員され得る前駆体の数には上限があるようである。循環血液中のＣＦＵ－ＧＭの数は、５～２０ｍｇ／ｋｇで対照よりも６．０－７．７のピーク倍数増加と共に用量依存的に増加した。ＢＦＵ－ＥおよびＣＦＵ－ＧＥＭＭについてそれぞれ２．３および３．８のピーク倍数増加が１０ｍｇ／ｋｇで認められた。５ｍｇ／ｋｇ Ｘ４Ｐ－００１未満の用量では、ＢＦＵ－ＥおよびＣＦＵ－ＧＥＭＭの数の倍数増加は、統計学的に有意ではなかった。

最終実験を行って、Ｘ４Ｐ－００１およびＡＭＤ３１００／プレリキサホルの前駆細胞動員能を比較した。両薬物を５ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与し、循環血中の前駆体の数を、注射後０．２５、０．５、１および２時間でのＸ４Ｐ－００１に対する１時間の時点でＡＭＤ３１００について測定した（ＡＭＤ３１００による動員のピーク、データは示さない）。表９に示すように、ＣＦＵ－ＧＭ、ＢＦＵ－Ｅ、およびＣＦＵ－ＧＥＭＭの増加倍率を比較すると、ＡＭＤ３１００はそれぞれ９．１１、３．１２、および４．３５の最大増加を引き起こしたが、Ｘ４Ｐ－００１による動員の各ピークは３．５６、２．８４、および３．２１であった。

インビボ研究からの結論
ビーグル犬に５、１５、および３５ｍｇ／ｋｇのＸ４Ｐ－００１を単回経口用量は、総循環ＷＢＣ、好中球、およびリンパ球の増加したレベルをもたらした。増加は４時間で一貫して明らかであり、典型的には１２時間でピークに達し、場合によってはそれより早くピークに達した。５ｍｇ／ｋｇでは、３つすべての細胞数がベースラインの１．４７倍に増加した。１５ｍｇ／ｋｇで、好中球は１．８倍に、リンパ球は２．９倍に増加した。３５ｍｇ／ｋｇで、好中球は２．７倍に、リンパ球は１．９倍に増加した。

イヌにおける複数回投与毒性試験では、２８日後の血液学的効果は、ビーグル犬における単回用量研究の所見と定性的および定量的に一致していた。

Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスにおいて、Ｘ４Ｐ－００１は、循環前駆体の数を５～１０ｍｇ／ｋｇ皮下の用量まで用量依存的に増加させた。

実施例２：臨床プロトコル：処置される患者
重度のＣＩＮまたは選択された先天性好中球減少症を有し、予防的Ｇ－ＣＳＦで処置された患者

以下に記載される研究において処置され得る患者には、重症型のＣＩＮまたは選択された先天性好中球減少症障害を有する患者が含まれる。

本研究においてマボリキサフォルによる処置に適格であるためには、重度のＣＩＮを有する患者は、５００細胞／μＬ未満のＡＮＣの病歴を有さなければならず、診断後いつでも３ヶ月超持続する、かつ投薬、感染性、遺伝性、炎症性、自己免疫性または悪性の原因に起因しない、１２ヶ月超前に重度のＣＩＮと診断されていなければならない。この特定の試験では、患者は、最初の用量のマボリキサフォルを投与される前に１５日間超にわたって予防的定常状態Ｇ－ＣＳＦレジメンで現在処置されなければならず、実施される場合、最新の骨髄生検／吸引物で正常な細胞遺伝学を有していなければならず、かつＧ－ＣＳＦ療法開始前に関連する血小板減少症も貧血も有してはならない。

特定の臨床試験に適格であるために、ＧＳＤ１ｂ（ＧＳＤ１ｂ；ＳＬＣ３７Ａ４）、Ｇ６ＰＣ３欠損（Ｇ６ＰＣ３）、またはＧＡＴＡ２欠損（ＧＡＴＡ２）を含む選択された先天性好中球減少症の症状の患者は、現在、定常状態のＧ－ＣＳＦ投与を受けている可能性があるか、または１５日間を超えてＧ－ＣＳＦを投与されていない可能性がある。患者は、自身の変異状態の文書化を有さなければならない。

以下の実験の主な目的は、重度のＣＩＮおよび以下に定義される選択された先天性好中球減少症障害を有する患者におけるマボリキサフォルの安全性および忍容性を決定することである。

重度のＣＩＮは、このプロトコルでは、５００細胞／μＬ未満のＡＮＣを示し、３ヶ月超持続し、１２ヶ月超前に診断され、薬物または特定の遺伝的、感染性、炎症性、自己免疫性もしくは悪性の原因に起因しない患者として定義される。

本研究に従って処置され得る先天性好中球減少症の症状には、以下が含まれる。
ａ．ＳＬＣ３７Ａ４の変異に起因するＧＳＤ１ｂ、
ｂ．Ｇ６ＰＣ３の変異に起因するＧ６ＰＣ３欠損、および
ｃ．ＧＡＴＡ２の変異に起因するＧＡＴＡ２欠損。

ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損またはＧＡＴＡ２欠損を有する適格患者は、１２歳以上でなければならず、３つの特定の先天性好中球減少症：ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損またはＧＡＴＡ２欠損のうちの１つと一致する遺伝子型確認変異を有していなければならない。患者は、試験の設計および目的の議論において遺伝子スクリーニングの要件について助言される。インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名した後、患者は血液検査（またはスワブ）を受けて、既知の重度の先天性好中球減少症、他の慢性好中球減少症障害、および好中球減少症を伴う原発性免疫不全症について、標的化次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を用いて遺伝子スクリーニングを完了する。

全ての適格患者は、朝に１４日間、４００ｍｇ経口（ＰＯ）（ＱＤ）のマボリキサフォルで処置される。

重度のＣＩＮまたは選択された先天性好中球減少症の１つを有し、研究開始時に予防的Ｇ－ＣＳＦで処置された患者は、研究の経過中にＧ－ＣＳＦの用量またはレジメンを変更することができないし、研究処置の開始前の１５日間（両端を含む）以内にＧ－ＣＳＦの用量またはレジメンを変更してはならない。これらの患者は、標準的なＧ－ＣＳＦレジメンに加えて、マボリキサフォル、４００ｍｇ ＰＯ ＱＤを１４日間投与される。

適格患者の１日目のベースライン評価は、研究薬の開始前の６時間の入院中に行われ、以下の時間：０、３０、６０、および９０分（それぞれ±５分）、ならびに２、３、４、および６時間（それぞれ±１５分）で、ＡＮＣおよびＡＬＣレベルをモニターするための採血からなる。これらのベースラインＡＮＣおよびＡＬＣ値は平均化され、その後、ベースラインＡＮＣおよびＡＬＣと呼ばれる。さらに、患者は、０および４時間後の時間にＥＣＧを実行される。

４００ｍｇのマボリキサフォルの初回用量の投与を１日目に行う。ＥＣＧを投与の４時間後に行う。ＡＮＣおよびＡＬＣレベルをモニターするための採血（ＰＤ）ならびにＰＫサンプリングを１日目に以下の時間：０（投与前および１５分前まで）、３０、６０および９０分（それぞれ±５分）ならびに投与後２、３、４および６時間（それぞれ±１５分）で行う。

８日目に、以下の時間：０（投与前及び１５分前まで）、３０、６０、及び９０分（それぞれ±５分）、並びに投与後２、３、４、及び６時間（それぞれ±１５分）に採血（ＰＫ／ＰＤ）を行う。安全性評価のために、血液学的全血球カウントおよび血液分画をさらに行う。

１４日目（処置の終了、またはＥＯＴ）に、患者は、マボリキサフォル４００ｍｇの最終用量および最終採血（ＰＫ／ＰＤ）を以下の時間：０（投与前および１５分前まで）、３０、６０、および９０分（それぞれ±５分）、ならびに投与後２、３、４、および６時間（それぞれ±１５分）に受ける。

ＥＯＴで、患者は元の週用量の１００％でベースラインＧ－ＣＳＦレジメンを継続する。

選択された先天性好中球減少症／予防的Ｇ－ＣＳＦで処置されていない患者

研究開始から３０日以内に予防的Ｇ－ＣＳＦで処置されていない選択された先天性好中球減少症の１つを有する患者は、マボリキサフォル単独、４００ｍｇ ＰＯ ＱＤを１４日間受ける。

適格患者の１日目のベースライン評価は、研究薬の開始前の６時間の入院中に行われ、以下の時間：０、３０、６０、および９０分（それぞれ±５分）、ならびに２、３、４、および６時間（それぞれ±１５分）で、ＡＮＣレベルをモニターするための採血からなる。これらのベースラインＡＮＣおよびＡＬＣ値は平均化され、その後、ベースラインＡＮＣおよびＡＬＣと呼ばれる。さらに、患者は、０および４時間後の時間にＥＣＧを実行される。

４００ｍｇのマボリキサフォルの初回用量の投与を１日目に行う。ＥＣＧを投与の４時間後に行う。ＡＮＣレベルをモニターするための採血（ＰＤ）ならびにＰＫサンプリングを１日目に以下の時間：０（投与前および１５分前まで）、３０、６０および９０分（それぞれ±５分）ならびに投与後２、３、４および６時間（それぞれ±１５分）で行う。

８日目に、以下の時間：０（投与前及び１５分前まで）、３０、６０、及び９０分（それぞれ±５分）、並びに投与後２、３、４、及び６時間（それぞれ±１５分）に採血（ＰＫ／ＰＤ）を行う。安全性評価のために、血液学的全血球カウントおよび血液分画をさらに行う。

１４日目（ＥＯＴ）に、患者は、マボリキサフォル４００ｍｇの最終用量および最終採血（ＰＫ／ＰＤ）を以下の時間：０（投与前および１５分前まで）、３０、６０、および９０分（それぞれ±５分）、ならびに投与後２、３、４、および６時間（それぞれ±１５分）に受ける。

すべての患者において、感染の場合、患者は、任意の標準治療用抗生物質および／または術式（すなわち、排液）を受けることができる。

患者は、研究を通して安全性およびコンプライアンスについてモニターされる。

８日目に好中球数が任意の時点で３０，０００細胞／μＬ以上である場合、患者はマボリキサフォルを中止する。これは有意な有害作用（ＳＡＥ）と見なされ、結果が分かるまで事象が追跡される。

８日目に好中球数が２０，０００細胞／μＬ～３０，０００細胞／μＬ未満の間である場合、調査者は、１０および１２日目に好中球数をモニタリングする選択肢を有し、好中球数が３０，０００細胞／μＬを超える場合、患者はマボリキサフォルを中止する。これはＳＡＥと見なされ、結果が分かるまで事象が追跡される。

全ての患者は、処置後３０日（±５日）に研究終了（ＥＯＳ）来院に出席する。

研究スキーマを図３に示す。すべての評価は、記載されているように実施されるべきである。

有効性の評価
閾値およびＡＵＣを超える時間を計算するために、絶対好中球数およびＡＬＣを測定する。患者は、以下の時点で血液試料採取の予定が組まれる。
・ 投与後０（投与前、最大１５分前）、３０、６０および９０分（±５分）ならびに２、３、４および６時間（それぞれ±１５分）の時間。
絶対好中球数およびＡＬＣは、標準的な方法によって決定される。全血試料は、スポンサーによって選択された中央検査室に送られる。

全ての患者は、処置後３０日（±５日）に研究終了（ＥＯＳ）来院に出席する。

マボリキサフォルの効果を評価するために、詳細な統計分析を行う。データを疾患群（ＣＩＮ、先天性好中球減少症）によって要約し、提示する。適切な処置、人口統計学、ベースライン特性、薬物曝露、安全性および忍容性、ならびにＡＮＣ、ＡＬＣ、ＡＵＣ_ＡＮＣおよびＡＵＣ_ＡＬＣを含む有効性パラメータについて表を作成する。ＰＫパラメータおよび濃度を分析するために、要約統計を提示する。カテゴリ変数は頻度分布（患者の数およびパーセンテージ）によって要約され、連続変数は記述統計（平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）によって要約される。正式な統計試験は行われない。

Ｇ－ＣＳＦの減少および／または排除
現在、重度の好中球減少症、特に特発性好中球減少症、すなわち原因不明の対象における標準的な療法は、フィルグラスチム、レノグラスチムまたはペグフィルグラスチムなどの顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ－ＣＳＦ」）による処置である。しかしながら、Ｇ－ＣＳＦによる処置には、著しい骨痛の高い発生率を含むいくつかの実質的な欠点がある。骨痛は、ペグフィルグラスチムの２４％から［フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）およびペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）のラベルにそれぞれ報告される］、およびフィルグラスチムの６６％［Ｆｅｒｇｕｓｏｎ（２０１５）、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、ｖｏｌ．１５ ｏｎｌｉｎｅ ａｔ：ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｐａｉｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ｃｏｍ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ／ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ／ｎｏｎ－ｏｐｉｏｉｄｓ／ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ－ｇ－ｃｓｆ－ｉｎｄｕｃｅｄ－ｂｏｎｅ－ｐａｉｎ］および５９％（２４％の重度の骨痛）（Ｋｉｒｓｈｎｅｒら（２０１２）Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３０：１９７４－７９）までのどこかで起こると推定される。Ｇ－ＣＳＦはまた、インフルエンザ様症状に関連する。さらに、Ｇ－ＣＳＦと骨髄性悪性腫瘍、例えば骨髄形成異常（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）との関連が報告されている。

本発明のいくつかの実施形態では、マボリキサフォルは、感染症のリスクがあるＣＩＮを有する患者の処置に使用される。患者は、Ｇ－ＣＳＦを用いてまたは用いずに処置することができる。

本発明者らは、マボリキサフォルの投与により、少なくとも一部の患者のＧ－ＣＳＦの減少または中断が可能になると予想している。場合によっては、これは、Ｇ－ＣＳＦ関連悪性腫瘍および骨髄線維症のリスクを低下させ、感染からの保護を維持しながらＧ－ＣＳＦ関連骨痛を軽減する。

患者は、現在Ｇ－ＣＳＦまたはペグ－Ｇ－ＣＳＦの全用量（１倍）を投与されている患者への、例えば１日当たり４００ｍｇの、良好に忍容される用量の経口マボリキサフォルから始める。患者をＡＮＣについてモニターする。患者のＡＮＣが１０００細胞／μＬ以上である場合、臨床医は、患者のＧ－ＣＳＦまたはペグ－Ｇ－ＣＳＦの用量を約２５％（すなわち、０．７５倍用量まで）減少させることを検討する。ＡＮＣが１０００細胞／μＬ以上のままである場合、臨床医は、（ａ）患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量をさらに減少させること、（ｂ）投与されているマボリキサフォルの１日投与量を修正すること（すなわち、増加または減少させること）、または（ａ）および（ｂ）の両方を考慮し得る。ＡＮＣは、少なくとも５００細胞／μＬのＡＮＣが維持されるという目標で、モニターされ続ける。患者のＡＮＣが５００細胞／μＬ超を維持する限り、臨床医は、骨痛またはＧ－ＣＳＦもしくはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの他の有害作用を軽減する目的で患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量をさらに減少させることを検討することができ、ＡＮＣをモニターし続ける。

患者の測定されたＡＮＣが５００～１０００細胞／μＬであることが判明した場合、臨床医は、（ａ）患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量をさらに減少させること、（ｂ）１日のマボリキサフォル投与量を増加させること、または（ａ）および（ｂ）の両方を考慮し得る。ＡＮＣは、少なくとも５００細胞／μＬのＡＮＣが維持されるという目標で、モニターされ続ける。患者のＡＮＣが５００細胞／μＬ超を維持する限り、臨床医は、骨痛またはＧ－ＣＳＦもしくはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの他の有害作用を軽減する目的で患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量をさらに減少させることを検討することができ、ＡＮＣをモニターし続ける。

患者の測定されたＡＮＣが５００細胞／μＬ以下であることが判明した場合、臨床医は、（ａ）患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量を増加させること、（ｂ）１日のマボリキサフォル（ｍａｖｏｒｉｘａｆｏｒ）投与量を増加させる、または（ａ）および（ｂ）の両方を検討することができる。

長期研究は、ＡＮＣレベルを５００細胞／μＬ超に維持しながらＧ－ＣＳＦ用量を減少させる能力を評価する。患者のＡＮＣが５００細胞／μＬ超を維持する限り、臨床医は、患者のＧ－ＣＳＦまたはｐｅｇ－Ｇ－ＣＳＦの用量をさらに減少させることを検討し、ＡＮＣをモニターし続けることができる。

マボリキサフォルまたは他のＣＸＣＲ４阻害剤を使用する処置レジメンの有効性を決定するために、臨床的有効性または利点の他の尺度も使用することができる。
・絶対好中球数９００／μＬ未満および／または絶対リンパ球数１，５００／μＬ未満を示す末梢白血球数（急性感染の徴候または症状がなく、過去７日間にＧ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦを投与されていない場合に得られた、２つ以上の独立した試料）；
・循環好中球の持続的増加（例えば、ＡＮＣ＞６００／μＬ、ＡＮＣ＞８００／μＬ、ＡＮＣ＞１０００／μＬ、または少なくとも８５％の評価でＡＮＣ＞１，２００／μＬ）。
・循環リンパ球の持続的増加（例えば、ＡＬＣ＞１０００／μＬ、ＡＬＣ＞１，２００／μＬ、または少なくとも８５％の評価でＡＬＣ＞１，５００／μＬ）。
・そのレベルを達成することなく、以前に投与された少なくとも２つの承認済みワクチンに応答して所定のレベルの保護抗体を達成する。
・感染症による仕事や学校への欠席日数を５０％削減
・循環好中球の持続的増加。

すべてのエンドポイントが好中球減少症のすべての患者に適用できるわけではない。しかしながら、すべての患者は、少なくとも１つの臨床的メトリックおよび１つの検査メトリックを示す。

患者は、好ましくは、マボリキサフォル２５ｍｇを１日１回、２５ｍｇを１日２回、または５０ｍｇを１日１回で経口的に処置を開始し得る。毒性の場合の用量減少（これは、増加した間隔を介して行うことができる。例えば、１日おきまたは週に２回まで）または不十分な応答の場合の用量増加（例えば、１００ｍｇ／日または１５０ｍｇ／日など、５０ｍｇ超まで１日１回またはそれを超える１日投与量）が提供される。

例示的な初期投与量は、１００ｍｇのマボリキサフォルカプセルを介して、午前中に絶食状態で経口投与され、午前零時以降は飲食せず（水を除く）、投与後２時間まで継続する。１日２回の投与量レジメンでは、カプセルは好ましくは１２時間間隔で経口投与される。

実施例３：臨床的処置レジメン
慢性好中球減少症または先天性好中球減少症の患者に対する投与レジメン：
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（バージョン４．０３）によって定義されるように、患者がいつでも有害作用、特に処置制限毒性を経験する場合、用量減少（すなわち、より低い投与量および／または投与薬物間の増加する間隔）が規定されるか、または投与が停止される。さらに、処置する医師は、開始用量、およびどのようにして個々の患者に対して適切な用量のマボリキサフォルに最適に漸増するかを決定する際に、専門的な判断および裁量を使用することができる。

本明細書に開示される方法で使用され得るマボリキサフォル２５ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇカプセルの例示的な組成物を以下の表１０Ａ、表１０Ｂおよび表１０Ｃに示す。

実施例４：処置効果の評価
循環白血球
全血試料を、リンパ球、好中球およびＣＤ３４＋細胞の絶対数を含むＷＢＣ数を含む標準的な実験室方法によって、ＣＢＣおよび絶対的白血球分画について分析する。ＡＮＣ＞１，５００／μＬ、ＡＬＣ＞９００／μＬを達成する患者の数および割合。最大で投与後数時間に観察されたものを含む、各対象についての前処置ベースラインからの血中好中球数の絶対的増加、および安定な薬物投与レジメンで観察された投与前最大量。これらの結果を、Ｘ４Ｐ－００１を投与した健康な成人からのデータと比較する。

フローサイトメトリーによる末梢血単核球（ＰＢＭＣ）亜集団を以下の表１１に示す。

薬物動態評価
所望であれば、Ｘ４Ｐ－００１の血漿レベルについての血液試料の薬物動態評価を行うことができる。血液試料を予定通り収集する。試料を、ＭＳ／ＭＳ検出を伴う逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用してＸ４Ｐ－００１濃度について分析する。この生体分析方法の有効範囲は、血漿中で３０から３，０００ｎｇ／ｍＬである。

薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）。Ｘ４Ｐ－００１による療法の薬物動態学的特性を評価するために、Ｘ４Ｐ－００１、ＰＫ試料のレベルをパートＡのすべての患者について以下のように得ることができる。
・１日目：投与前；投与後３０、６０、９０分（各±１０％）および２、３、４時間（各±１５分）
・８日目の来院：投与前；投与後３０、６０、９０分（各±１０％）および２、３、４、６時間（各±１５分）
・１４日目の来院：投与前；投与後３０、６０、９０分（各±１０％）および２、３、４、６時間（各±１５分）

来院は、その日の早い時間に予定され、患者は、絶食して診療所に到着するように指示され、朝の用量のＸ４Ｐ－００１を服用していない。

ＰＫは、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＣｍｉｎの記述統計を使用して、患者および投与量レジメンによって前の週にわたって分析される。

ＰＤ試料を１日目、８日目および１４日目に、予定されたＰＫ試料（上記参照）と同時に収集する。
・総白血球（ＷＢＣ）数、ＡＮＣおよびＡＬＣ。
・評価は、ＰＢＭＣの亜集団についてフローサイトメトリーによって分析された試料を含み得る。

当然のことながら、処置する医師は、個々の患者の処置レジメンを決定する際に、どの評価パラメータ（例えば、所望のレベルのＡＮＣおよびＡＬＣ）を使用すべきか、彼または彼女の専門的な判断および裁量ならびに確立された標準治療を適用することができる。
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Last Revised June 2015.

Claims (30)

1. 重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）または慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）を処置する方法であって、その処置を必要とする患者において、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくはその組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
2. 前記患者が、約５００細胞／μＬ未満の絶対好中球数を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者が、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体による療法を受けている、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記患者が、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦ、またはその変異体による療法に起因する有害作用を経験している、請求項３に記載の方法。
5. 前記患者が、ＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３欠損、ＧＡＴＡ２欠損、または骨髄球／前骨髄球段階での骨髄成熟停止を伴わない遺伝的に定義された状態から選択される遺伝子異常を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩が、約１００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩が、約４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記患者が既にＧ－ＣＳＦを受けており、約６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症を有する患者について）、約２．１ｍｃｇ／ｋｇ（周期性好中球減少症を有する患者について）、または約１．２ｍｃｇ／ｋｇ（特発性好中球減少症を有する患者について）の１日量で、臨床的利点を維持するのに十分な投与量で慢性投与を継続する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 好中球減少症を有する患者における感染のリスクを低下させるための方法であって、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
10. 前記患者が、約５００細胞／μＬ未満の絶対好中球数を有する、請求項９に記載の方法。
11. 前記患者が、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体による療法を受けている、請求項９または１０に記載の方法。
12. 前記患者が、Ｇ－ＣＳＦもしくはＧＭ－ＣＳＦまたはその変異体による療法に起因する有害作用を経験している、請求項１１に記載の方法。
13. 前記患者が、気道感染症、中耳炎、口内炎、尿路感染症、腎盂腎炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎および敗血症から選択される感染症のリスク上昇を有する、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩が、約１００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩が、約４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記患者が既にＧ－ＣＳＦを受けており、約６ｍｃｇ／ｋｇ（先天性好中球減少症を有する患者に対して）、約２．１ｍｃｇ／ｋｇ（周期性好中球減少症を有する患者に対して）、または約１．２ｍｃｇ／ｋｇ（特発性好中球減少症を有する患者に対して）の１日量で、臨床的利点を維持するのに十分な投与量で慢性投与を継続する、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記患者に投与される前記Ｇ－ＣＳＦの投与量が、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の前記患者の以前の用量と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１６に記載の方法。
18. 重度の慢性好中球減少症（ＳＣＮ）を処置するための前記Ｇ－ＣＳＦの投与量を減少させる方法であって、その処置を必要とする患者において、有効量のマボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
19. 前記患者に投与される前記Ｇ－ＣＳＦの投与量が、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の前記患者の以前の用量と比較して少なくとも約２５％減少する、請求項１８に記載の方法。
20. 前記患者に投与される前記Ｇ－ＣＳＦの投与量が、マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩もしくは組成物による処置を開始する前の前記患者の以前の用量と比較して少なくとも約５０％減少する、請求項１８に記載の方法。
21. マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩が、約１００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. マボリキサフォルまたはその薬学的に許容され得る塩が、約４００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記患者が、先天性好中球減少症の症状を有する、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記先天性好中球減少症の症状が、ＳＬＣ３７Ａ４における変異に起因するＧＳＤ１ｂ、Ｇ６ＰＣ３における変異に起因するＧ６ＰＣ３欠損およびＧＡＴＡ２における変異に起因するＧＡＴＡ２欠損からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記患者が、慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）の症状を有する、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記患者が、約５００細胞／μＬ未満の絶対好中球数を示す、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記患者が、約６００細胞／μＬ未満の絶対好中球数を示す、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記患者が、前記Ｇ－ＣＳＦ療法に起因する有害作用を経験している、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記方法が、前記患者において、または代表的な患者群にわたって、骨痛の発生率の減少、前記患者におけるインフルエンザ様症状の発生率の減少、または前記患者における骨髄性悪性腫瘍の発生率の減少を提供する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記患者が、ＷＨＩＭ症候群（前記ＣＸＣＲ４遺伝子における機能獲得型変異）に関連する遺伝子異常を有しない、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

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