JP2023552740A - 光線力学療法及び診断 - Google Patents

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Abstract

本発明は、フィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩、ならびにフィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩を含む組成物に関する。前記フィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩は、例えば、腫瘍の治療もしくは検出、または抗ウイルス治療での光線力学療法、細胞発光療法及び光線力学診断での使用に適している。本発明はまた、光線療法剤または光線診断剤の製造での前記フィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩の使用、ならびに例えば、腫瘍の治療もしくは検出、または抗ウイルス治療での光線力学療法、細胞発光療法または光線力学診断の方法に関する。【化１】TIFF2023552740000080.tif73162【選択図】なし

Description

本発明は、フィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩、ならびにフィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩を含む組成物に関する。フィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩は、例えば、腫瘍の治療もしくは検出、または抗ウイルス治療での光線力学療法、細胞発光療法及び光線力学診断での使用に適している。本発明はまた、光線療法剤または光線診断剤の製造でのフィロクロリン類似体及びその薬学的に許容される塩の使用、ならびに、例えば、腫瘍の治療もしくは検出、または抗ウイルス治療での光線力学療法、細胞発光療法または光線力学診断の方法に関する。
「フィロクロリン」の構造は以下のとおりである。
Figure 2023552740000002
ポルフィリン及びその類似体は、既知の感光性化学化合物であり、光子を吸収してより高い波長で放出することができる。このような独特の特性には多くの用途があり、ＰＤＴ（ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ、光線力学療法）はその１つである。
現在、ＰＤＴ用の光増感剤には２つの世代がある。第１世代はヘムポルフィリン（血液誘導体）を含み、第２世代は大部分がクロロフィル類似体である。後者の化合物は、クロリン及びバクテリオクロリンとして既知である。
クロリンｅ４は、良好な感光活性を示すことが示されている。クロリンｅ４は、ラットのインドメタシン誘発性胃病変及びマウスのＴＡＡまたはＣＣｌ４誘発性急性肝障害に対して保護効果を有することが示された。したがって、クロリンｅ４は抗胃腸炎及び肝障害保護のための有望な新薬候補であり得ることが示唆された。ＷＯ２００９／０４０４１１は、光線力学療法におけるクロリンｅ４亜鉛錯体の使用を示唆し、ＷＯ２０１４／０９１２４１は、光線力学療法におけるクロリンｅ４二ナトリウムの使用を示唆する。
Figure 2023552740000003
しかし、より優れた光増感剤が引き続き必要とされている。高い一重項酸素の量子収率を有する化合物、及び好ましくは有機媒体及び水性媒体中で強い光増感性を有する化合物が必要とされている。高い蛍光量子収率を有する化合物も必要とされている。更に、より高い光毒性、より低い暗毒性、良好な安定性を有し、及び／または容易に精製される化合物及び／または組成物が必要とされている。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体であって、


Figure 2023552740000004
 式中、
－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｓ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択され；
－Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｒα－Ｈ、－Ｒβ、－Ｒα－Ｒβ、－Ｒα－ＯＨ、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＨ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβ、－Ｒα－ＮＨ２、－Ｒα－ＮＨ（Ｒβ）、－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２、－Ｒα－Ｘ、－Ｒα－［Ｎ（Ｒ５）３］Ｙ、－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙまたは－Ｒα－［Ｒ６］Ｙから選択され；
－Ｒα－は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基から選択され、ここで、アルキレン基は、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルまたはハロ基で任意選択で置換され得、アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択で、１つ以上のヘテロ原子ＯまたはＳで置換され得；
－Ｒβは、それぞれ独立して、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状もしくは分枝状であってもよいか、または環式基であるかもしくは環式基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は任意選択で置換され得、ヒドロカルビル基は、任意選択でその炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅを含み得；
－Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールから選択され、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換され得；
－Ｒ６は、任意選択で１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換された－［ＮＣ５Ｈ５］であり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは対イオンであり；
Ｘはハロ基であり；
Ｍ２＋は金属イオンである；
式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、前記化合物は、
（１）フィロクロリン遊離酸；または
（２）フィロクロリンメチルエステルではないことを条件とする。
フィロクロリン遊離酸の構造は次のとおりである。
Figure 2023552740000005
フィロクロリンメチルエステルの構造は次のとおりである。
Figure 2023552740000006
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の錯体であって、
Figure 2023552740000007
 式中、
－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｓ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択され；
－Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｒα－Ｈ、－Ｒβ、－Ｒα－Ｒβ、－Ｒα－ＯＨ、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＨ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβ、－Ｒα－ＮＨ２、－Ｒα－ＮＨ（Ｒβ）、－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２、－Ｒα－Ｘ、－Ｒα－［Ｎ（Ｒ５）３］Ｙ、－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙまたは－Ｒα－［Ｒ６］Ｙから選択され；
－Ｒα－は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基から選択され、ここで、アルキレン基は、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルまたはハロ基で任意選択で置換され得、アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択で、１つ以上のヘテロ原子ＯまたはＳで置換され得；
－Ｒβは、それぞれ独立して、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基は、直鎖状もしくは分枝状であってもよいか、または環式基であるかもしくは環式基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は任意選択で置換され得、ヒドロカルビル基は、任意選択でその炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅを含み得；
－Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールから選択され、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換され得；
－Ｒ６は、任意選択で１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換された－［ＮＣ５Ｈ５］であり；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは対イオンであり；
Ｘはハロ基であり；
Ｍ２＋は金属イオンである；式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体、またはその薬学的に許容される塩を、
薬剤での使用のために提供する。
本発明の第２の態様のいくつかの実施形態では、化合物は、
（１）フィロクロリン遊離酸；または
（２）フィロクロリンメチルエステルである。
本明細書の文脈において、「ヒドロカルビル」置換基または置換基中のヒドロカルビル部分は、炭素及び水素原子のみを含むが、別段の記載がない限り、その炭素骨格にＮ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅなどの任意のヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基／部分は、飽和もしくは不飽和（芳香族を含む）であり得、直鎖もしくは分岐鎖であり得、または環式基であるかもしくは環式基を含み得、特に明記しない限り、環式基はその炭素骨格にＮ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅなどのヘテロ原子を含まない。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリール基／部分、ならびにこれらの基／部分のすべての組み合わせが挙げられる。典型的にはヒドロカルビル基はＣ１～Ｃ６０ヒドロカルビル基、より典型的にはＣ１～Ｃ４０ヒドロカルビル基、より典型的にはＣ１～Ｃ２０ヒドロカルビル基である。より典型的には、ヒドロカルビル基はＣ１～Ｃ１２ヒドロカルビル基である。より典型的には、ヒドロカルビル基はＣ１～Ｃ１０ヒドロカルビル基である。「ヒドロカルビレン」基は、二価のヒドロカルビル基と同様に定義される。
「アルキル」置換基または置換基中のアルキル部分は、鎖状（すなわち、直鎖状）または分岐状であり得る。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル及びｎ－ペンチル基／部分が挙げられる。特に明記しない限り、「アルキル」という用語は「シクロアルキル」を含まない。典型的には、アルキル基はＣ１～Ｃ１２アルキル基である。より典型的には、アルキル基はＣ１～Ｃ６アルキル基である。「アルキレン」基は、二価のアルキル基と同様に定義される。
「アルケニル」置換基または置換基中のアルケニル部分は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルケニル基／部分の例には、エテニル、プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１－ペンテニル、１－ヘキセニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル及び１，４－ヘキサジエニル基／部分が含まれる。特に明記しない限り、「アルケニル」という用語は「シクロアルケニル」を含まない。典型的には、アルケニル基はＣ２～Ｃ１２アルケニル基である。より典型的には、アルケニル基はＣ２～Ｃ６アルケニル基である。「アルケニレン」基は、二価のアルケニル基と同様に定義される。
「アルキニル」置換基または置換基中のアルキニル部分は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する不飽和アルキル基または部分を指す。アルキニル基／部分の例としては、エチニル、プロパルギル、ブタ－１－イニル及びブタ－２－イニルが挙げられる。典型的には、アルキニル基はＣ２～Ｃ１２アルキニル基である。より典型的には、アルキニル基はＣ２～Ｃ６アルキニル基である。「アルキニレン」基は、二価のアルキニル基と同様に定義される。
「環式」置換基または置換基中の環式部分は、任意のヒドロカルビル環を指し、ヒドロカルビル環は、飽和または不飽和（芳香族を含む）であり得、１つ以上のヘテロ原子、例えば、その炭素骨格にＮ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅを含み得る。環式基の例としては、以下で議論するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。環式基は、単環式、二環式（例えば、架橋、縮合またはスピロ）または多環式であり得る。典型的には、環式基は３～１２員の環式基であり、３～１２つの環原子を含むことを意味する。より典型的には、環式基は３～７員の単環式基であり、３～７つの環原子を含むことを意味する。
「複素環式」置換基または置換基中の複素環部分は、１つ以上の炭素原子及び１つ以上（１、２、３または４つなど）のヘテロ原子、例えば、環構造のＮ、Ｏ、Ｓ、ＰもしくはＳｅを含む環式基または部分を指す。複素環式基の例としては、以下で論じるヘテロアリール基、ならびにアゼチジニル、アゼチニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、チエタニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、チアニル及びジオキサニル基などの非芳香族複素環式基が挙げられる。
「シクロアルキル」置換基または置換基中のシクロアルキル部分は、例えば、３～７つの炭素原子を含む飽和ヒドロカルビル環を指し、その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。特に明記しない限り、シクロアルキル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を含み得る。
「シクロアルケニル」置換基または置換基中のシクロアルケニル部分は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、例えば、３～７つの炭素原子を含む非芳香族不飽和ヒドロカルビル環を指し、その例にはシクロペンテ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、及びシクロヘキサ－１，３－ジエン－１－イルが含まれる。特に明記しない限り、シクロアルケニル置換基または部分は、単環式、二環式または多環式ヒドロカルビル環を含み得る。
「アリール」置換基または置換基中のアリール部分は、芳香族ヒドロカルビル環を指す。「アリール」という用語は、単環式芳香族炭化水素及び多環式縮合環芳香族炭化水素を含み、縮合環系のすべて（任意の置換基の一部であるか、または任意の置換基によって形成される環系を除く）は芳香族である。アリール基／部分の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントレニルが挙げられる。特に明記しない限り、「アリール」という用語は「ヘテロアリール」を含まない。
「ヘテロアリール」置換基または置換基中のヘテロアリール部分は、芳香族複素環式基または部分を指す。「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族複素環及び多環式縮合環芳香族複素環を含み、縮合環系のすべて（任意の置換基の一部であるか、または任意の置換基によって形成される環系を除く）は芳香族である。ヘテロアリール基／部分の例には、以下が含まれ、
Figure 2023552740000008
 ここで、Ｇ＝Ｏ、ＳまたはＮＨである。
本明細書の目的のために、部分の組み合わせが１つの基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールと称される場合、最後に言及された部分は、基が結合する残りの分子の原子を含む。アリールアルキル基の例はベンジルである。
本明細書の目的のために、任意選択で置換される基または部分（－Ｒβなど）において、
（ｉ）各水素原子は、任意選択でハロ；－ＣＮ；－ＮＯ２；－Ｎ３；－Ｒｘ；－ＯＨ；－ＯＲｘ；－Ｒｙ－ハロ；－Ｒｙ－ＣＮ；－Ｒｙ－ＮＯ２；－Ｒｙ－Ｎ３；－Ｒｙ－Ｒｘ；－Ｒｙ－ＯＨ；－Ｒｙ－ＯＲｘ；－ＳＨ；－ＳＲｘ；－ＳＯＲｘ；－ＳＯ２Ｈ；－ＳＯ２Ｒｘ；－ＳＯ２ＮＨ２；－ＳＯ２ＮＨＲｘ；－ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｒｙ－ＳＨ；－Ｒｙ－ＳＲｘ；－Ｒｙ－ＳＯＲｘ；－Ｒｙ－ＳＯ２Ｈ；－Ｒｙ－ＳＯ２Ｒｘ；－Ｒｙ－ＳＯ２ＮＨ２；－Ｒｙ－ＳＯ２ＮＨＲｘ；－Ｒｙ－ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２；－ＮＨ２；－ＮＨＲｘ；－Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｎ＋（Ｒｘ）３；－Ｒｙ－ＮＨ２；－Ｒｙ－ＮＨＲｘ；－Ｒｙ－Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｒｙ－Ｎ＋（Ｒｘ）３；－ＣＨＯ；－ＣＯＲｘ；－ＣＯＯＨ；－ＣＯＯＲｘ；－ＯＣＯＲｘ；－Ｒｙ－ＣＨＯ；－Ｒｙ－ＣＯＲｘ；－Ｒｙ－ＣＯＯＨ；－Ｒｙ－ＣＯＯＲｘもしくは－Ｒｙ－ＯＣＯＲｘから独立して選択される一価の置換基で置換され得、及び／または、
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合した任意の２つの水素原子は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＮＨもしくは＝ＮＲｘから独立して選択されるπ結合置換基で任意選択で置換され得、及び／または、
（ｉｉｉ）同じ任意選択で置換された基もしくは部分内の同じもしくは異なる原子に結合した任意の２つの水素原子は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒｘ）－、－Ｎ＋（Ｒｘ）２－もしくは－Ｒｙ－から独立して選択される架橋置換基で任意選択で置換され得、
ここで、各－Ｒｙ－は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基から独立して選択され、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、その骨格に１～６つの原子を含み、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基の骨格の１つ以上の炭素原子は、任意選択で１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳで置換され得、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、任意選択で１つ以上のハロ及び／または－Ｒｘ基で置換され得；ならびに、
各－Ｒｘは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルまたはＣ２～Ｃ６環式基から選択され、または同じ窒素原子に結合する任意の２つまたは３つの－Ｒｘは、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｃ２～Ｃ７環式基を形成し得、任意の－Ｒｘは、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮまたはオキソ（＝Ｏ）基で置換され得る。
典型的には置換基は、１、２、３または４つの置換基、より典型的には１、２または３つの置換基、より典型的には１または２つの置換基、より典型的には１つの置換基を含む。
別段の記載がない限り、任意選択で置換された基の任意の二価架橋置換基（例えば、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒｘ）－、－Ｎ＋（Ｒｘ）２－または－Ｒｙ－）または部分は、指定された基または部分にのみ結合する必要があり、第２の基または部分自体が任意選択で置換され得る場合であっても、第２の基または部分に結合することはできない。
「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
別段の記載がない限り、ハロアルキルまたはハロメチル基などの「ハロ」という用語が頭に付く基の場合、問題の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される１つ以上のハロ基で置換されていることが理解されるべきである。通常、ハロ置換基の最大数は、ハロ接頭辞のない対応する基での置換に利用できる水素原子の数によってのみ制限される。例えば、ハロメチル基は、１、２または３つのハロ置換基を含有し得る。ハロエチルまたはハロフェニル基は、１、２、３、４または５つのハロ置換基を含有し得る。同様に、別段の記載がない限り、基が特定のハロ基ではじまる場合、問題の基は１つ以上の特定のハロ基で置換されていると理解されるべきである。例えば、「フルオロメチル」という用語は、１、２または３つのフルオロ基で置換されたメチル基を指す。
別段の記載がない限り、「ハロ置換」されている言われる基の場合、問題の基は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される１つ以上のハロ基で置換されていることが理解されるべきである。通常、ハロ置換基の最大数は、ハロ置換されていると言われる基での置換に利用できる水素原子の数によってのみ制限される。例えば、ハロ置換メチル基は、１、２または３つのハロ置換基を含有し得る。ハロ置換エチルまたはハロ置換フェニル基は、１、２、３、４または５つのハロ置換基を含有し得る。
特に明記しない限り、元素への言及は、その元素のすべての同位体への言及とみなされる。したがって、例えば、別段の記載がない限り、水素への言及は、重水素及び三重水素を含む水素のすべての同位体を包含するとみなされる。
特に明記しない限り、化合物または基への言及は、その化合物または基のすべての互変異性体への言及とみなされるべきである。
その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰもしくはＳｅを含むヒドロカルビルもしくは他の基に言及する場合、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＰもしくはＳｅ原子によって置換されているヒドロカルビルもしくは他の基の炭素原子に言及する場合、意図されているのは：
Figure 2023552740000009
 で置換されている；
－ＣＨ２－は、－ＮＨ－、－ＰＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－Ｓｅ－で置換されている；
－ＣＨ３は、－ＮＨ２、－ＰＨ２、－ＯＨ、－ＳＨもしくは－ＳｅＨで置換されている；
－ＣＨ＝は、－Ｎ＝もしくは－Ｐ＝で置換されている；
－ＣＨ２－は、－ＮＨ－、－ＰＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－Ｓｅ－で置換されている；または
ＣＨ≡は、Ｎ≡もしくはＰ≡で置換されている；ことであり、
ただし、得られる基は少なくとも１つの炭素原子を含むことを条件とする。例えば、メトキシ、ジメチルアミノ及びアミノエチル基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅを含むヒドロカルビル基であるとみなされる。
本明細書の文脈において、特に明記しない限り、Ｃｘ～Ｃｙ基は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有する基として定義される。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル基は、１～４つの炭素原子を含むアルキル基として定義される。任意の置換基で置換された及び／または任意の部分を含む親基中の炭素原子の総数を計算する場合、任意の置換基及び部分は考慮されない。疑義を避けるために、置換ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅは、Ｃｘ～Ｃｙ基中の炭素原子の数を計算する場合、炭素原子として数えられるべきである。例えば、モルホリニル基は、Ｃ４複素環基ではなく、Ｃ６複素環基とみなされるべきである。
クロリン環のπ電子は非局在化しているため、クロリン環は複数の共鳴構造で表すことができる。共鳴構造は、同じ化合物を描画する異なる方法である。クロリン環の共鳴構造のうちの２つが、すぐ下に示される。


Figure 2023552740000010
通常、錯体は、配位中心として知られる中心金属原子またはイオンと、配位子として知られる結合分子またはイオンを含む。本明細書では、配位中心と配位子の間の結合は、左下の錯体に示すように表され（陰イオン配位子と中心金属陽イオンの間の引力は４本の破線で表される）が、同等に、それは、右下の錯体に示すように表される（配位子分子と中心金属原子の間の引力は、２つの共有結合と２本の破線で表される）。
Figure 2023552740000011
本明細書の文脈において、「フィロクロリン類似体」という用語は、本発明の第２の態様におけるフィロクロリン遊離酸を含む本発明の化合物を包含する。
本明細書で使用する場合、－［ＮＣ５Ｈ５］Ｙは、


Figure 2023552740000012
 を指す。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、Ｙは、ハロゲン化物（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物）または他の無機アニオン（例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩またはリン酸塩）もしくは有機アニオン（例えば、プロパン酸塩、酪酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ガラクタル酸塩、グルコン酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、オルニチン酸塩、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩）から選択される対イオンである。一実施形態では、Ｙはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物である。一実施形態では、Ｙは塩化物または臭化物である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、Ｘは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロ基である。一実施形態では、Ｘはクロロまたはブロモである。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、Ｍ２＋は、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋、Ｐｄ２＋またはＰｔ２＋から選択される金属イオンである。一実施形態では、Ｍ２＋はＺｎ２＋である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供される。
－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｓ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択される。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択される。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択される。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｓ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択され、各－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択され、各－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３または－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３から選択され、－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβまたは－Ｒα－ＳＲβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。通常、これらの実施形態では、－Ｒα－は、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ８アルキレン基またはＣ１～Ｃ６アルキレン基）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｍ－基、すべては任意選択で置換され、ここで、ｍは１、２、３または４である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）から選択され、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβまたは－Ｒα－ＳＲβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。通常、これらの実施形態では、－Ｒα－は、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ８アルキレン基またはＣ１～Ｃ６アルキレン基）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｍ－基、すべては任意選択で置換され、ここで、ｍは１、２、３または４である。
－Ｒ３’基は、別の－Ｒ３基と同じ原子に結合した－Ｒ３基を指す。－Ｒ３と－Ｒ３’は同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、－Ｒ３と－Ｒ３’は異なる。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）から選択され、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－Ｒβまたは－Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－Ｒβまたは－Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。通常、これらの実施形態では、－Ｒα－は、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ８アルキレン基またはＣ１～Ｃ６アルキレン基）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｍ－基、すべては任意選択で置換され、ここで、ｍは１、２、３または４である。
前の４つの段落の実施形態のいずれでも、サッカリジイル基は、例えば、アセチルなどの保護基またはバリンなどの天然アミノ酸で任意選択で置換され得る。アミノ酸は、例えば、アミノ酸のカルボン酸基とサッカリジイル基のヒドロキシル基との間でエステルを形成することにより、サッカリジイル基に結合することができる。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）から選択され、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－Ｒβまたは－Ｒβから選択され、－Ｒβは、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたは８つ）のヒドロキシル基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキレン基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－Ｒβまたは－Ｒβから選択され、－Ｒβは、任意選択で１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたは８つ）のヒドロキシル基で置換されたＣ１～Ｃ８アルキレン基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。通常、これらの実施形態では、－Ｒα－は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキレン基、または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキレン基、または非置換Ｃ１～Ｃ２アルキレン基である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）から選択され、－Ｒ３は、－Ｒα－Ｈまたは－Ｒα－ＯＨから選択され、－Ｒα－は、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基から選択され、ここで、アルキレン基は、任意選択で１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルまたはハロ基で置換され得、アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択で１つ以上のヘテロ原子ＯまたはＳで置換され得、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は、－Ｒα－Ｈまたは－Ｒα－ＯＨから選択され、－Ｒα－は、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基から選択され、アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択で１つ以上のヘテロ原子ＯまたはＳで置換され得、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）から選択され、ここで、－Ｒ３は－Ｒβであり、－Ｒβは、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＯＲｘ、－ＳＨ、－ＳＲｘ、－ＳＯＲｘ、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２Ｒｘ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、－ＮＨ２、－ＮＨＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）２、－Ｎ＋（Ｒｘ）３、－ＣＨＯ、－ＣＯＲｘ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲｘ、－ＯＣＯＲｘまたは－ＮＨ－ＣＯ－ＣＲｚ－ＮＨ２から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ）の置換基で任意選択で置換されたＣ１～Ｃ１２アルキル基であり、各－Ｒｘは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、－Ｒｚは天然アミノ酸の側鎖であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は－Ｒβであり、－Ｒβは、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＨ、－ＯＲｘ、－ＳＨ、－ＳＲｘ、－ＳＯＲｘ、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２Ｒｘ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、－ＮＨ２、－ＮＨＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）２、－Ｎ＋（Ｒｘ）３、－ＣＨＯ、－ＣＯＲｘ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＲｘ、－ＯＣＯＲｘまたは－ＮＨ－ＣＯ－ＣＲｚ－ＮＨ２から選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で任意選択で置換されたＣ１～Ｃ８アルキル基であり、各－Ｒｘは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルから選択され、－Ｒｚは天然アミノ酸の側鎖であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）から選択され、ここで、－Ｒ３は－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙであり、各－Ｒ５は、独立して、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールから選択され、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換され得、ｎは１、２、３または４であり、Ｙはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、ここで、－Ｒ３は－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙであり、各－Ｒ５は、独立して、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールから選択され、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールは、任意選択で１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換され得、ｎは１、２、３または４であり、Ｙはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）である。通常、これらの実施形態では、－Ｒα－は、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ８アルキレン基またはＣ１～Ｃ６アルキレン基）、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｍ－基、すべては任意選択で置換され、ここで、ｍは１、２、３または４である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３であり、ここで、－Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、またはカチオン（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、アミン（コリンまたはメグルミンなど）またはアミノ酸（アルギニンなど）カチオンなど）から選択される。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２である。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｒ３）または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ３である。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ３）または－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ３である。一実施形態では、－Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）（Ｒ３）である。一実施形態では、－Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）（Ｒ３）である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、各－Ｒα－は、独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｍ－基であり、すべては任意選択で置換されており、ここで、ｍは１、２、３または４である。一実施形態では、各－Ｒα－は、独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基であり、両方とも任意選択で置換されており、ここで、ｍは１、２、３または４である。一実施形態では、各－Ｒα－は、独立して、任意選択で置換された－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－基であり、ここで、ｍは１、２、３または４である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、各－Ｒα－は、独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキレン基、またはＣ１～Ｃ６アルキレン基、またはＣ２～Ｃ４アルキレン基であり、すべては任意選択で置換されている。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、各－Ｒα－は、独立して、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。一実施形態では、各－Ｒα－は、独立して、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている。一実施形態では、各－Ｒα－は非置換である。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、各－Ｒβは、独立して、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、ここで、ヒドロカルビル基は、直鎖状もしくは分岐状であってもよいか、または環式基であるかもしくは環式基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は任意選択で置換され得、ヒドロカルビル基は、任意選択でその炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含み得る。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ４アルキル基、またはメチル基であり、すべては任意選択で置換されている。一実施形態では、各－Ｒβは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ４アルキル基、またはメチル基であり、すべては任意選択で置換されている。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβは独立してサッカリジイル基である。一実施形態では、各－Ｒβは独立してサッカリジイル基である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、各－Ｒβは、独立して、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、またはＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。一実施形態では、各－Ｒβは、独立して、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、もしくはＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されている。一実施形態では、各－Ｒβは非置換である。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、各－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－Ｈ、－Ｒβ、－Ｒα－Ｒβ、－Ｒα－ＯＨ、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＨ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβ、－Ｒα－ＮＨ２、－Ｒα－ＮＨ（Ｒβ）、－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２、－Ｒα－Ｘ、－Ｒα－［Ｎ（Ｒ５）３］Ｙ、－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙまたは－Ｒα－［ＮＣ５Ｈ５］Ｙから選択される。一実施形態では、各－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択される。一実施形態では、各－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。一実施形態では、各－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβまたは－Ｒα－ＳＲβから選択される。一実施形態では、各－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβまたは－Ｒα－ＳＲβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβまたは－Ｒα－ＳＲβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である。
本発明の目的のために、「サッカリジイル基」は、少なくとも１つの単糖サブユニットを含む任意の基であり、各単糖サブユニットは任意選択で置換及び／または修飾され得る。通常、サッカリジイル基は、１つ以上の単糖サブユニットからなり、各単糖サブユニットは任意選択で置換及び／または修飾され得る。
通常、各サッカリジイル基の単一の単糖サブユニットの炭素原子は、最も典型的には単結合を介して、化合物の残りに直接結合している。
本明細書の目的のために、第１の原子または基が第２の原子または基に「直接結合している」と述べられている場合、第１の原子または基は第２の原子または基に共有結合し、介在する原子（複数可）または基（複数可）は存在しないと理解されるべきである。例えば、基－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２の場合、各メチル基の炭素原子は窒素原子に直接結合し、カルボニル基の炭素原子は窒素原子に直接結合しているが、カルボニル基の炭素原子は、どちらのメチル基の炭素原子にも直接結合していない。
通常、各サッカリジイル基は、サッカリドのヒドロキシル基を化合物の残りによって定義される基で置換することにより、対応するサッカリドから誘導される。
単糖サブユニットのアノマー炭素と置換基の間の単結合は、グリコシド結合と呼ばれる。グリコシド基は、グリコシド結合によって単糖サブユニットのアノマー炭素に結合している。サッカリジイル基と化合物の残りとの間の結合は、グリコシド結合または非グリコシド結合であり得る。通常、サッカリジイル基と化合物の残りとの間の結合はグリコシド結合であり、サッカリジイル基はグリコシル基である。サッカリジイル基と化合物の残りとの間の結合が、グリコシド結合である場合、グリコシド結合はαまたはβ配置中にあり得る。通常、そのようなグリコシド結合は、β配置中にある。
本発明の目的のために、サッカリジイル基が「ｘ個の単糖サブユニットを含有する」場合、これは、サッカリジイル基がｘ個の単糖サブユニットを有し、それ以上はないことを意味する。対照的に、サッカリジイル基が「ｘ個の単糖サブユニットを含む」場合、これは、サッカリジイル基がｘ個以上の単糖サブユニットを有することを意味する。
各サッカリジイル基は、独立して、モノサッカリジイル、ジサッカリジイル、オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基から選択され得る。理解されるように、モノサッカリジイル基は単一の単糖サブユニットを含有する。同様に、ジサッカリジイル基は２つの単糖サブユニットを含有する。本明細書で使用する場合、「オリゴサッカリジイル基」は、２～９つの単糖サブユニットを含有する。オリゴサッカリジイル基の例としては、トリサッカリジイル、テトラサッカリジイル、ペンタサッカリジイル、ヘキササッカリジイル、ヘプタサッカリジイル、オクタサッカリジイル及びノナサッカリジイル基が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ポリサッカリジイル基」は、１０つ以上の単糖サブユニット（１０～５０、または１０～３０、または１０～２０、または１０～１５つの単糖サブユニットなど）を含有する。
ジサッカリジイル、オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基内の各単糖サブユニットは、同じであっても異なっていてもよい。ジサッカリジイル、オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基内の各単糖サブユニットは、グリコシド結合または非グリコシド結合を介して、基内の別の単糖サブユニットに結合され得る。通常、ジサッカリジイル、オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基内の各単糖サブユニットは、グリコシド結合を介して、基内の別の単糖サブユニットに結合され、それはαまたはβ配置中にあり得る。
各オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基は、直鎖状、分岐状もしくは大環状のオリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基であり得る。通常、各オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基は、直鎖状もしくは分岐状のオリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基である。
一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβは、モノサッカリジイル基またはジサッカリジイル基である。
更なる実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβは、モノサッカリジイル基である。例えば、少なくとも１つの－Ｒβは、単一の単糖サブユニットを含有するグリコシル基であり得、ここで、単糖サブユニットは、任意選択で置換及び／または修飾され得る。典型的には、少なくとも１つの－Ｒβは、単一の単糖サブユニットを含有するグリコシル基であり、ここで、単糖サブユニットは、任意選択で置換され得る。より典型的には、少なくとも１つの－Ｒβは、単一の単糖サブユニットを含有するグリコシル基であり、ここで、単糖サブユニットは非置換である。
一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβはアルドシル基であり、ここで、アルドシル基は任意選択で置換及び／または修飾され得る。例えば、少なくとも１つの－Ｒβは、グリセロシル、アルドテトロシル（エリスロシルまたはスレオシルなど）、アルドペントシル（リボシル、アラビノシル、キシロシルまたはリキソシルなど）またはアルドヘキソシル（アロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガラクトシルまたはタロシルなど）基から選択され得、これらのいずれも任意選択で置換及び／または修飾され得る。
別の実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβはケトシル基であり、ここで、ケトシル基は任意選択で置換及び／または修飾され得る。例えば、少なくとも１つの－Ｒβは、エリスルロシル、ケトペントシル（リブロシルまたはキシルロシルなど）またはケトヘキソシル（プシコシル、フルクトシル、ソルボシルまたはタガトシルなど）基から選択され得、これらのいずれも任意選択で置換及び／または修飾され得る。
各単糖サブユニットは、閉環（環状）または開鎖（非環状）形態で存在し得る。典型的には、少なくとも１つの－Ｒβにおける各単糖サブユニットは、閉環（環状）形態で存在する。例えば、少なくとも１つの－Ｒβは、単一の閉環単糖サブユニットを含有するグリコシル基であり得、ここで、単糖サブユニットは、任意選択で置換及び／または修飾され得る。典型的には、このようなシナリオでは、少なくとも１つの－Ｒβは、アルドピラノシル、アルドフラノシル、ケトピラノシルまたはケトフラノシル基などのピラノシルまたはフラノシル基であり、これらのいずれも任意選択で置換及び／または修飾され得る。より典型的には、少なくとも１つの－Ｒβは、アルドピラノシルまたはケトピラノシル基などのピラノシル基であり、これらのいずれも任意選択で置換及び／または修飾され得る。
一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβは、リボピラノシル、アラビノピラノシル、キシロピラノシル、リキソピラノシル、アロピラノシル、アルトロピラノシル、グルコピラノシル、マンノピラノシル、グロピラノシル、イドピラノシル、ガラクトピラノシルまたはタロピラノシル基から選択され、これらのいずれも任意選択で置換及び／または修飾され得る。
更なる実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβはグルコピラノシル基などのグルコシル基であり、ここで、グルコシル基またはグルコピラノシル基は任意選択で置換及び／または修飾され得る。典型的には、少なくとも１つの－Ｒβはグルコシル基であり、ここで、グルコシル基は任意選択で置換され得る。より典型的には、少なくとも１つの－Ｒβは非置換グルコシル基である。
各単糖サブユニットは、Ｄ配置またはＬ配置で存在し得る。典型的には、各単糖サブユニットは、自然界で最も一般的に見られる配置で存在する。
一実施形態では、少なくとも１つの－ＲβはＤ－グルコピラノシル基などのＤ－グルコシル基であり、ここで、Ｄ－グルコシル基またはＤ－グルコピラノシル基は任意選択で置換及び／または修飾され得る。典型的には、少なくとも１つの－ＲβはＤ－グルコシル基であり、ここで、Ｄ－グルコシル基は任意選択で置換され得る。より典型的には、少なくとも１つの－Ｒβは非置換Ｄ－グルコシル基である。
本発明の目的のために、置換されたモノサッカリジイル基または単糖サブユニットにおいて、
（ａ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの１つ以上のヒドロキシル基は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＳＨ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＮＨ＝ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒｂ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、－Ｒａ－Ｓ－Ｒｂ、－ＳＯ－Ｒｂ、－ＳＯ２－Ｒｂ、－ＳＯ２－ＯＲｂ、－Ｏ－ＳＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ２－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－ＮＲｂ－ＳＯ－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＳＯ２－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－Ｒａ－ＳＯ－Ｒｂ、－Ｒａ－ＳＯ２－Ｒｂ、－Ｒａ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｎ（Ｒｂ）３ ＋、－Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）３ ＋、－Ｐ（Ｒｂ）２、－ＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＰ（Ｒｂ）２、－ＯＰＯ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－Ｐ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＳｉ（Ｒｂ）３、－Ｒａ－Ｓｉ（Ｒｂ）３、－ＣＯ－Ｒｂ、－ＣＯ－ＯＲｂ、－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＯ－ＯＲｂ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＣＯ－ＯＲｂ、－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｒａ－ＣＯ－ＯＲｂ、もしくは－Ｒａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２で置換されている；及び／または、
（ｂ）モノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの炭素原子に直接結合する１つ、２つまたは３つの水素原子は、それぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＮＨ＝ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒｂ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｒａ－Ｏ－Ｒｂ、－Ｒａ－Ｓ－Ｒｂ、－ＳＯ－Ｒｂ、－ＳＯ２－Ｒｂ、－ＳＯ２－ＯＲｂ、－Ｏ－ＳＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ２－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－ＮＲｂ－ＳＯ－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＳＯ２－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－Ｒａ－ＳＯ－Ｒｂ、－Ｒａ－ＳＯ２－Ｒｂ、－Ｒａ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｎ（Ｒｂ）３ ＋、－Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－Ｎ（Ｒｂ）３ ＋、－Ｐ（Ｒｂ）２、－ＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＰ（Ｒｂ）２、－ＯＰＯ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－Ｐ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＳｉ（Ｒｂ）３、－Ｒａ－Ｓｉ（Ｒｂ）３、－ＣＯ－Ｒｂ、－ＣＯ－ＯＲｂ、－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＯ－ＯＲｂ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＣＯ－ＯＲｂ、－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｒａ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｒａ－ＣＯ－ＯＲｂ、もしくは－Ｒａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２で置換されている；及び／または、
（ｃ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの１つ以上のヒドロキシル基は、ヒドロキシル基と同じ炭素原子に結合した水素と共に、それぞれ独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｂ、もしくは＝Ｎ（Ｒｂ）２ ＋で置換されている；及び／または、
（ｄ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの任意の２つのヒドロキシル基は、一緒に、－Ｏ－Ｒｃ－、－Ｓ－Ｒｃ－、－ＳＯ－Ｒｃ－、－ＳＯ２－Ｒｃ－、または－ＮＲｂ－Ｒｃ－で置換され；
ここで、
各－Ｒａ－は、その炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含み、ならびに好ましくは１～１０個の炭素原子を含む、独立して、置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
各－Ｒｂ－は、独立して、水素、またはその炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含みならびに好ましくは１～１５個の炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基であり；
各－Ｒｃ－は、その炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含み、ならびに好ましくは１～１０個の炭素原子を含む、独立して、化学結合、または置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基であり；
ただし、モノサッカリジイル基または単糖サブユニットは、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つまたは少なくとも３つの、－ＯＨ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ２－Ｒｂ、－Ｏ－ＳＯ２－ＯＲｂ、－Ｏ－ＳＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－Ｏ－ＳＯ２－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＰ（Ｒｂ）２、－ＯＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＳｉ（Ｒｂ）３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＯ－ＯＲｂ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、または－Ｏ－Ｒｃ－を含むことを条件とする。
通常、置換されたモノサッカリジイル基または単糖サブユニットにおいて、
（ａ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの１つ以上のヒドロキシル基は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＳＨ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒｂ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＳｉ（Ｒｂ）３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＯ－ＯＲｂ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＣＯ－ＯＲｂ、もしくは－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２で置換されている；及び／または、
（ｂ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの炭素原子に直接結合する水素原子の１つまたは２つは、それぞれ独立して、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－Ｎ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯＯＨ、－Ｒｂ、－Ｏ－Ｒｂ、－Ｓ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＳｉ（Ｒｂ）３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＯ－ＯＲｂ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｒｂ、－ＮＲｂ－ＣＯ－ＯＲｂ、もしくは－ＮＲｂ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２で置換されている；及び／または
（ｃ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの１つのヒドロキシル基は、ヒドロキシル基と同じ炭素原子に結合する水素と共に、＝Ｏで置換されている；及び／または、
（ｄ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットの任意の２つのヒドロキシル基は、一緒に、－Ｏ－Ｒｃ－、－ＮＲｂ－Ｒｃ－で置換され；
ここで、
各－Ｒｂ－は、独立して、水素、またはその炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ及びＮから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を任意選択で含みならびに１～８個の炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基であり；
各－Ｒｃ－は、その炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ及びＮから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を任意選択で含み、ならびに１～８個の炭素原子を含む、独立して、置換もしくは非置換アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；
ただし、モノサッカリジイル基または単糖サブユニットは、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つの－ＯＨ、－Ｏ－Ｒｂ、－ＯＰＯ（Ｒｂ）２、－ＯＳｉ（Ｒｂ）３、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂ、－Ｏ－ＣＯ－ＯＲｂ、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒｂ）２、または－Ｏ－Ｒｃ－を含むことを条件とする。
一実施形態では、－Ｒβはサッカリジイル基であり、サッカリジイル基の１つ以上のヒドロキシル基は、それぞれ独立して、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂで置換されており、各－Ｒｂは独立してＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくはメチルである。一実施形態では、－Ｒβはサッカリジイル基であり、サッカリジイル基のすべてのヒドロキシル基は、それぞれ独立して、－Ｏ－ＣＯ－Ｒｂで置換されており、各－Ｒｂは独立してＣ１－Ｃ４アルキル、好ましくはメチルである。
修飾されたモノサッカリジイル基または単糖サブユニットにおいて、
（ａ）修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの環、または修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの閉環形態の環となるものは、部分的に不飽和であり；及び／または、
（ｂ）修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの環酸素、または修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの閉環形態の環酸素となるものは、－Ｓ－または－ＮＲｄ－で置換され、ここで、各－Ｒｄ－は、独立して、水素、またはその炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意選択で含みならびに好ましくは１～１５つの炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基である。
あるいは、修飾された単糖サブユニットがジサッカリジイル、オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基の一部を形成する場合、－Ｒｄは、ジサッカリジイル、オリゴサッカリジイルまたはポリサッカリジイル基の一部を形成する更なる単糖サブユニットまたはサブユニットであってもよく、そのような更なる単糖サブユニットまたはサブユニットは任意選択で置換及び／または修飾され得る。
通常、修飾されたモノサッカリジイル基または単糖サブユニットにおいて、
（ａ）修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの環、または修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの閉環形態の環となるものは、単一のＣ＝Ｃを含有する；及び／または、
（ｂ）修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの環酸素、または修飾されたモノサッカリジイル基もしくは単糖サブユニットの閉環形態の環酸素となるものは、－ＮＲｄ－で置換され、ここで、各－Ｒｄ－は、独立して、水素、またはその炭素骨格中にそれぞれ独立してＯ及びＮから選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を任意選択で含みならびに１～８つの炭素原子を含む、置換もしくは非置換の直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリール基である。
置換及び／または修飾された単糖サブユニットの典型的な例には、以下に対応するものが含まれる。
（ｉ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットのヒドロキシル基が－Ｈで置換されている、デオキシリボース、フコース、フクロース及びラムノースなどのデオキシ糖；
（ｉｉ）モノサッカリジイル基または単糖サブユニットのヒドロキシル基が－ＮＨ２で、最も典型的には２位で置換されている、グルコサミン及びガラクトサミンなどのアミノ糖；ならびに、
（ｉｉｉ）アルドン酸（例えば、グルコン酸）、ウロソン酸、ウロン酸（例えば、グルクロン酸）及びアルダル酸（例えば、グラリン酸またはガラクタル酸）などの－ＣＯＯＨ基を含有する糖酸。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒβは、
Figure 2023552740000013
 から選択されるサッカリジイル基である。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体では、少なくとも１つの－Ｒβは、
Figure 2023552740000014
 である。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβ（好ましくは－Ｒα－ＯＲβまたは－Ｒα－ＳＲβ）から選択され、－Ｒβは、


Figure 2023552740000015
Figure 2023552740000016
 から選択される。
本発明の第１及び第２の態様の一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒ３は、独立して、－Ｒα－［Ｎ（Ｒ５）３］Ｙ、－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙまたは－Ｒα－［Ｒ６］Ｙから選択される。一実施形態では、少なくとも１つの－Ｒ３は、独立して、
Figure 2023552740000017
 から選択される。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、各－Ｒ５は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは２つの置換基で置換されている。一実施形態では、各－Ｒ５は非置換である。
本発明の第１または第２の態様の一実施形態では、各－Ｒ６は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは２つの置換基で置換されている。一実施形態では、－Ｒ６は非置換である。
一実施形態では、－Ｒ６は、ピリジン環の４位でハロ基で置換されていない。一実施形態では、－Ｒ６は、ピリジン環の４位で置換されていない。一実施形態では、－Ｒ６は非置換である。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体では、化合物または錯体は、
Figure 2023552740000018
 （式中、Ｙは対イオンであり、ｑは０、１、２、３または４（好ましくはｑは１）である）；
またはその錯体もしくは薬学的に許容される塩である。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体では、化合物または錯体は、

Figure 2023552740000019
Figure 2023552740000020
Figure 2023552740000021
Figure 2023552740000022
Figure 2023552740000023
Figure 2023552740000024
Figure 2023552740000025
Figure 2023552740000026
Figure 2023552740000027
Figure 2023552740000028
またはその錯体もしくは薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体は、薬学的に許容される塩の形態である。一実施形態では、化合物または錯体は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウム塩などの無機塩の形態である。一実施形態では、化合物または錯体は、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態である。一実施形態では、化合物または錯体は、ナトリウム塩の形態である。別の実施形態では、化合物または錯体は、アミン塩（例えば、コリンまたはメグルミン塩）またはアミノ酸塩（例えば、アルギニン塩）などの有機塩の形態である。
一実施形態では、第１もしくは第２の態様による化合物または錯体は、薬学的に許容される塩の形態のフィロクロリンである。一実施形態では、化合物または錯体は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウム塩などの薬学的に許容される無機塩の形態のフィロクロリンである。一実施形態では、化合物または錯体は、フィロクロリン一ナトリウムまたはフィロクロリン一カリウムである。一実施形態では、化合物または錯体は、フィロクロリン一ナトリウムである。別の実施形態では、化合物または錯体は、アミン塩（例えば、コリンまたはメグルミン塩）またはアミノ酸塩（例えば、アルギニン塩）などの薬学的に許容される有機塩の形態のフィロクロリンである。
本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体は、少なくとも２つのキラル中心を有する。本発明の第１もしくは第２の態様の化合物または錯体は、好ましくは実質的に鏡像異性的に純粋であり、これは、化合物が、ＸＲＰＤまたはＳＦＣで測定して、１０％未満、好ましくは５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満の他の立体異性体を含むことを意味する。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体は、９７％を超える、より好ましくは９８％を超える、より好ましくは９９％を超える、より好ましくは９９．５％を超える、より好ましくは９９．８％を超える、及び最も好ましくは９９．９％を超えるＨＰＬＣ純度を有する。本明細書で使用されるように、ＨＰＬＣ純度％は、面積正規化法によって測定される。
本発明の第３の態様は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
一実施形態では、本発明の第３の態様による組成物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を更に含む。一実施形態では、組成物は、組成物の総重量のパーセンテージとして０．０１～１０ｗ／ｗ％のＰＶＰ、好ましくは組成物の総重量のパーセンテージとして０．１～５ｗ／ｗ％のＰＶＰ、好ましくは組成物の総重量のパーセンテージとして０．５～５ｗ／ｗ％のＰＶＰを含む。一実施形態では、ＰＶＰはＫ３０である。
一実施形態では、本発明の第３の態様による組成物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を更に含む。一実施形態では、組成物は、組成物の総重量のパーセンテージとして０．０１～９９ｗ／ｗ％のＤＭＳＯ、好ましくは組成物の総重量のパーセンテージとして４０～９９ｗ／ｗ％のＤＭＳＯ、好ましくは組成物の総重量のパーセンテージとして６５～９９ｗ／ｗ％のＤＭＳＯを含む。
一実施形態では、本発明の第３の態様による組成物は、免疫チェックポイント阻害剤を更に含む。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）またはＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）の阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはイピリムマブから選択される。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、光線力学療法または細胞発光療法での使用に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患の治療に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、良性または悪性の腫瘍の治療に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、光線力学診断での使用に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の検出に適している。
好ましくは、本発明の第１または第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生によって影響を受ける領域の検出に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、良性または悪性の腫瘍の検出に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の検出に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、上に列挙した疾患の蛍光またはリン光検出、好ましくは前記疾患の蛍光またはリン光検出及び定量化に適している。
好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び本発明の第３の態様による医薬組成物は、照射もしくは音響の投与と同時またはその前の投与、好ましくは照射の投与前の投与に適合されている。
本発明の第１もしくは第２の態様による化合物もしくは錯体、または本発明の第３の態様による医薬組成物が光線力学療法または細胞発光療法で使用するためのものである場合、次に、それらは、好ましくは、照射の５～１００時間前、好ましくは照射の６～７２時間前、好ましくは照射の２４～４８時間前の投与に適合されている。
本発明の第１もしくは第２の態様による化合物もしくは錯体、または本発明の第３の態様による医薬組成物が光線力学診断で使用するためのものである場合、次に、それらは、好ましくは、照射の３～６０時間前、好ましくは照射の８～４０時間前の投与に適している。
好ましくは、光線力学療法、細胞発光療法または光線力学診断で使用される照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である。電磁放射線は、約０．１～５Ｗ、好ましくは約１Ｗで、約５～６０分間、好ましくは約１５～２０分間投与することができる。本発明の一実施形態では、２つの電磁放射線源（例えば、レーザー光及びＬＥＤ光）が使用され、両方の放射線源は、５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長の照射を提供するのに適している。本発明の別の実施形態では、照射は、体腔内に挿入するための前立腺、肛門、膣、口及び鼻のデバイスによって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、細針を使用して肺、肝臓、リンパ節または乳房内に光ファイバーレーザーを挿入する、介在性光活性化によって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、肺、胃、結腸、膀胱または頸部に光を送達するために、内視鏡の光活性化によって提供され得る。
本発明の第３の態様による医薬組成物は、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、腫瘍内、関節内、腹内、頭蓋内及び硬膜外を含む）、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣または局所（頬、粘膜及び舌下を含む）投与に適した形態であり得る。医薬組成物はまた、注腸による投与または腫瘍への注射による投与に適した形態であり得る。好ましくは、医薬組成物は、経口、非経口（静脈内、腹腔内及び腫瘍内など）または気道投与に適した形態であり、好ましくは経口または非経口投与に適した形態であり、好ましくは経口投与に適した形態である。
１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は経口投与に好適な形態である。好ましくは、医薬組成物は、錠剤、カプセル、硬または軟ゼラチンカプセル、カプレット、トローチまたはドロップの形態で、粉末もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁液もしくは分散液として提供される。より好ましくは、医薬組成物は、経口投与用の水溶液、懸濁液もしくは分散液の形態で提供されるか、または投与前に水と混合できる凍結乾燥粉末の形態で経口投与用の水溶液、懸濁液もしくは分散液を提供する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体を０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１～２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日提供するのに適した形態である。
別の好ましい実施形態では、医薬組成物は非経口投与に好適な形態である。好ましくは、医薬組成物は静脈内投与に好適な形態である。好ましくは、医薬組成物は、非経口投与用の水溶液の形態で提供されるか、または投与前に水と混合できる凍結乾燥粉末の形態で非経口投与用の水溶液を提供する。好ましくは、医薬組成物は、ｐＨ６～８．５を有する水溶液または懸濁液である。好ましくは、医薬組成物は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体を０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１～２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日提供するのに適した形態である。
別の好ましい実施形態では、医薬組成物は気道投与に好適な形態である。好ましくは、医薬組成物は、気道投与用の水溶液、懸濁液もしくは分散液の形態で提供されるか、または投与前に水と混合できる凍結乾燥粉末の形態で気道投与用の水溶液、懸濁液もしくは分散液を提供する。好ましくは、医薬組成物は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体を０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１～２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日提供するのに適した形態である。
本発明の第４の態様は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のための薬剤の製造での本発明の第１または第２の態様による化合物または錯体の使用を提供する。
本発明の第４の態様は、光線力学療法または細胞発光療法で使用するための光線療法剤の製造での本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の使用を提供する。好ましくは、光線療法剤は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様による薬剤または光線療法剤は、良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患の治療に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様による薬剤または光線療法剤は、良性または悪性の腫瘍の治療に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様による薬剤または光線療法剤は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療に適している。
本発明の第４の態様はまた、光線力学診断で使用するための光線診断剤の製造での本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の使用を提供する。
好ましくは、本発明の第４の態様の光線診断剤は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の検出に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様による光線診断剤は、良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖によってまたは血管新生の領域によって影響を受ける領域の検出に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様による光線診断剤は、良性または悪性の腫瘍の検出に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様による光線診断剤は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の検出に適している。
好ましくは、本発明の第４の態様の光線診断剤は、前記疾患の蛍光またはリン光検出、好ましくは前記疾患の蛍光またはリン光検出及び定量化に適している。
好ましくは、薬剤、光線療法剤または光線診断剤は、照射もしくは音響の投与と同時またはその前の投与、好ましくは照射の投与前の投与に適合されている。
薬剤または光線療法剤が光線力学療法または細胞発光療法に使用するためのものである場合、次に、それは、好ましくは、照射の５～１００時間前、好ましくは照射の６～７２時間前、好ましくは照射の２４～４８時間前の投与に適合されている。
光線診断剤が光線力学診断に使用される場合、次に、それは、好ましくは、照射の３～６０時間前、好ましくは照射の８～４０時間前の投与に適合されている。
好ましくは、光線力学療法、細胞発光療法または光線力学診断で使用される照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である。電磁放射線は、約０．１～５Ｗ、好ましくは約１Ｗで、約５～６０分間、好ましくは約１５～２０分間投与することができる。本発明の一実施形態では、２つの電磁放射線源（例えば、レーザー光及びＬＥＤ光）が使用され、両方の放射線源は、５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長を照射するように適合される。本発明の別の実施形態では、照射は、体腔内に挿入するための前立腺、肛門、膣、口及び鼻のデバイスによって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、細針を使用して肺、肝臓、リンパ節または乳房内に光ファイバーレーザーを挿入する、介在性光活性化によって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、肺、胃、結腸、膀胱または頸部に光を送達するために、内視鏡の光活性化によって提供され得る。
本発明の第５の態様は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌を治療する方法を提供する。方法は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の治療有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。
本発明の第５の態様はまた、ヒトまたは動物の疾患の光線力学療法または細胞発光療法の方法を提供し、方法は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の治療有効量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。好ましくは、ヒトまたは動物の疾患は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌である。
好ましくは、本発明の第５の態様の方法は、良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域を治療する方法である。
好ましくは、本発明の第５の態様の方法は、良性もしくは悪性の腫瘍を治療する方法である。
好ましくは、本発明の第５の態様の方法は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌を治療する方法である。
本発明の第５の態様はまた、ヒトまたは動物の疾患の光線力学診断の方法を提供し、方法は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の診断上有効な量をヒトまたは動物に投与することを含む。好ましくは、ヒトまたは動物の疾患は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌である。好ましくは、ヒトまたは動物の疾患は、良性もしくは悪性の細胞過剰増殖によって、または血管新生の領域によって特徴付けられる。好ましくは、ヒトまたは動物の疾患は良性または悪性腫瘍である。好ましくは、ヒトまたは動物の疾患は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌である。好ましくは、光線力学診断の方法は、前記疾患の蛍光またはリン光検出、好ましくは前記疾患の蛍光またはリン光検出及び定量化に適している。
本発明の第５の態様の方法のいずれかでは、ヒトまたは動物は、好ましくは、本発明の第１または第２の態様による化合物または錯体の投与と同時またはその投与後に、照射または音響を更に受ける。好ましくは、ヒトまたは動物は、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の投与後に、照射を受ける。
方法が光線力学療法または細胞発光療法の方法である場合、次に、ヒトまたは動物は、好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の投与の５～１００時間後、好ましくは６～７２時間後、好ましくは投与２４～４８時間後に照射を受ける。
方法が光線力学診断の方法である場合、次に、ヒトまたは動物は、好ましくは、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体の投与の３～６０時間後、好ましくは８～４０時間後に照射を受ける。
好ましくは、照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である。電磁放射線は、約０．１～５Ｗ、好ましくは約１Ｗで、約５～６０分間、好ましくは約１５～２０分間投与することができる。本発明の一実施形態では、２つの電磁放射線源（例えば、レーザー光及びＬＥＤ光）が使用され、両方の放射線源は、５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長の照射を提供するのに適している。本発明の別の実施形態では、照射は、体腔内に挿入するための前立腺、肛門、膣、口及び鼻のデバイスによって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、細針を使用して肺、肝臓、リンパ節または乳房内に光ファイバーレーザーを挿入する、介在性光活性化によって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、肺、胃、結腸、膀胱または頸部に光を送達するために、内視鏡の光活性化によって提供され得る。
本発明の第５の態様の方法のいずれかでは、好ましくは、ヒトまたは動物はヒトである。
本発明の第６の態様では、本発明は、
（ａ）本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び、
（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬配合剤を提供する。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）またはＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）の阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはイピリムマブから選択される。
好ましくは、第６の態様の配合剤は、疾患、障害または状態の治療に使用するためのものであり、疾患、障害または状態はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ４阻害に応答する。好ましくは、第６の態様の配合剤は、癌の治療に使用するためのものである。一実施形態では、癌は、黒色腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、またはホジキンリンパ腫である。
第６の態様はまた、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１もしくはＣＴＬＡ４阻害に応答する疾患、障害または状態の治療のための薬剤の製造で本発明の第６の態様の配合剤の使用を提供する。第６の態様はまた、がんの治療のための薬剤の製造で本発明の第６の態様の配合剤の使用を提供する。一実施形態では、癌は、黒色腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、またはホジキンリンパ腫である。
第６の態様はまた、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１もしくはＣＴＬＡ４阻害に応答する疾患、障害または状態を治療する方法を提供し、方法は、本発明の第６の態様の配合剤の治療有効量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。第６の態様はまた、がんを治療する方法を提供し、方法は、本発明の第６の態様の配合剤の治療有効量をそれを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。一実施形態では、癌は、黒色腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、腎臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、またはホジキンリンパ腫である。
本発明の第６の態様の配合剤について、本発明の第１もしくは第２の態様による化合物または錯体、及び免疫チェックポイント阻害剤は、１つの医薬組成物で一緒に、または２つの医薬組成物で別々に提供され得る。２つの医薬組成物で提供される場合、これらは同時にまたは異なる時間に投与することができる。
好ましくは、第６の態様の配合剤は、照射もしくは音響の投与と同時またはその前の投与、好ましくは照射の投与前の投与に適合されている。一実施形態では、第６の態様の配合剤は、照射の５～１００時間前、好ましくは照射の６～７２時間前、好ましくは照射の２４～４８時間前の投与に適合されている。
好ましくは、光線力学療法または細胞発光療法で使用される照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍ、好ましくは５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である。電磁放射線は、約０．１～５Ｗ、好ましくは約１Ｗで、約５～６０分間、好ましくは約１５～２０分間投与することができる。本発明の一実施形態では、２つの電磁放射線源（例えば、レーザー光及びＬＥＤ光）が使用され、両方の放射線源は、５５０ｎｍ～７５０ｎｍ、好ましくは６００ｎｍ～７００ｎｍ、好ましくは６４０ｎｍ～６７０ｎｍの範囲の波長の照射を提供するのに適している。本発明の別の実施形態では、照射は、体腔内に挿入するための前立腺、肛門、膣、口及び鼻のデバイスによって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、細針を使用して肺、肝臓、リンパ節または乳房内に光ファイバーレーザーを挿入する、介在性光活性化によって提供され得る。本発明の別の実施形態では、照射は、例えば、肺、胃、結腸、膀胱または頸部に光を送達するために、内視鏡の光活性化によって提供され得る。
誤解を避けるために、実行可能な限り、本発明の所与の態様の任意の実施形態は、本発明の同じ態様の任意の他の実施形態と組み合わせて生じ得る。更に、実行可能な限り、本発明の任意の態様の任意の好ましいまたは任意選択の実施形態は、本発明の任意の他の態様の好ましいまたは任意選択の実施形態とみなされるべきであることが理解されるべきである。
フィロクロリン溶液の吸光度スペクトルを示す。％はＤＭＳＯの量を示す。残りの溶媒はＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）である。 ＰＶＰ（溶液の総体積のパーセンテージとして１ｗ／ｖ％）の存在下でのフィロクロリン溶液の吸光度スペクトルを示す。％はＤＭＳＯの量を示す。残りの溶媒はＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）である。図２はまた、フィロクロリンを含む溶液、及びフィロクロリンと１ｗ／ｖ％のＰＶＰ（溶液の総体積のパーセンテージとして）を含む溶液の最大吸光度％に対するＤＭＳＯ％のグラフも示す。 ＰＶＰを含まないクロリンｅ４二ナトリウム、１ｗ／ｖ％のＰＶＰ（溶液の総体積のパーセンテージとして）を含むクロリンｅ４二ナトリウム、ＰＶＰを含まないフィロクロリン、及び１ｗ／ｖ％のＰＶＰを含むフィロクロリン（溶液の総体積のパーセンテージとして）の細胞毒性を示す。 ＰＶＰを含まないクロリンｅ４二ナトリウム、１ｗ／ｖ％のＰＶＰ（溶液の総体積のパーセンテージとして）を含むクロリンｅ４二ナトリウム、ＰＶＰを含まないフィロクロリン、及び１ｗ／ｖ％のＰＶＰを含むフィロクロリン（溶液の総体積のパーセンテージとして）の光毒性を示す。 Ａは、化合物１及び化合物１ｃのｉｎ ｖｉｔｒｏでの取り込みならびに保持時間を示す。ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を、化合物１または化合物１ｃと最大２４時間インキュベートした。フィロクロリンの固有蛍光を使用して、経時的な細胞の取り込み及び損失を監視した。各ポイントは３回測定された。いずれの場合も平均±ＳＤ。Ｂは、化合物１と化合物１ｃの間で細胞局在に明らかな違いがなかったことを示す。 Ａは、化合物１及び化合物２のｉｎ ｖｉｔｒｏでの取り込みならびに保持時間を示す。ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を、化合物１または化合物２と最大２４時間インキュベートした。フィロクロリンの固有蛍光を使用して、経時的な細胞の取り込み及び損失を監視した。各ポイントは３回測定された。いずれの場合も平均±ＳＤ。Ｂは、化合物２が細胞内で明確に点状の分布を示したのに対し、化合物１は細胞質全体に拡散して分布していた。 Ａは、サッカリジイル基による官能化がｉｎ ｖｉｔｒｏでフィロクロリン類似体の細胞取り込みを増強することを示す。ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を化合物２、６、８または１７と共にインキュベートし、細胞取り込みを４時間にわたって監視した。各ポイントは３回測定された。いずれの場合も平均±ＳＤ。Ｂは、化合物２が細胞内で明確に点状の分布を示したのに対し、化合物６、８及び１７は細胞質全体に拡散して分布していた。 腫瘍での化合物６の局在化と保持を示す。Ａは、経口、ＩＶ、及びＩＴまたはＩＰ投与後の化合物６の腫瘍関連蛍光の定量分析を詳述する。腫瘍は、原発性乳房（上パネル）または播種性腹膜転移（下パネル）のいずれかだった。ｎ＝３／群。平均±ＳＤ。Ｂは、死亡解剖時の青色光によって刺激された化合物６の赤色蛍光を示す。原発腫瘍では、化合物６は、青色光で照らされると、強い赤色蛍光として視覚化された。転移性疾患では、化合物６は複数の腹膜表面の個々の転移性結節に局在し、転移性卵巣癌と一致する連続した大網腫瘤に局在していた。Ｃは、原発性乳房腫瘍におけるＩＴ注射後のタラポルフィンナトリウム及び５－ＡＬＡと比較した、化合物６の局在化及び保持を示す。 化合物６を使用した光線力学療法により、確立された腫瘍が完全に退縮したことを示す。確立された乳房腫瘍を有するマウスを、化合物６及びレーザー（処理済）または化合物６のみ（対照）で処理した（移植後６日目）。エンドポイントまで腫瘍サイズを監視した（腫瘍サイズ＞１００ｍｍ２）。処理により、確立された腫瘍は処理後１４日以内に検出不可能なレベルに退縮した。ｎ＝２／群。平均±ＳＤ。 化合物１５の１Ｈ ＮＭＲを示す。
合成実験の詳細
合成例１－フィロクロリンナトリウム塩（化合物１）の合成
Figure 2023552740000029
 １００ｍＬのナシ形のＲＢＦにフィロクロリン（１２１ｍｇ、純度８８．７％、０．２１１ミリモル）を秤量して入れ、続いて蒸留した脱イオン水（１５ｍＬ）を渦流させながら入れた。目盛り付きピペットを使用して、水酸化ナトリウム溶液（２．１ｍＬ、０．１０１Ｍ、１当量）を手でかき混ぜながら滴下した。材料を超音波処理（１０分間）し、透明な暗褐色にした。溶液を一晩凍結乾燥に供し、フィロクロリンナトリウム塩（化合物１）を微細黒色粉末（９７ｍｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ－２．４２（ｓ，１Ｈ），－２．２６（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
合成例１ａ－フィロクロリンカリウム塩（化合物１ａ）の合成
Figure 2023552740000030
 １００ｍＬのナシ形のＲＢＦにフィロクロリン（１２７ｍｇ、純度９１．５％、０．２３０ミリモル）を秤量して入れ、続いて蒸留した脱イオン水（１５ｍＬ）を撹拌しながら入れた。目盛り付きピペットを使用して、水酸化カリウム溶液（２．３ｍＬ、０．１００Ｍ、１当量）を撹拌しながら滴下した。材料を超音波処理（１５分間）し、透明な暗褐色にした。溶液を一晩凍結乾燥に供し、フィロクロリンカリウム塩（化合物１ａ）を微細黒色粉末（１２７ｍｇ、９３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），－２．２７（ｓ，１Ｈ），－２．４３（ｓ，１Ｈ）．
合成例１ｂ－フィロクロリンリチウム塩（化合物１ｂ）の合成
Figure 2023552740000031
 １００ｍＬのナシ形のＲＢＦにフィロクロリン（１２７ｍｇ、純度９１．５％、０．２３０ミリモル）を秤量して入れ、続いて蒸留した脱イオン水（１５ｍＬ）を撹拌しながら入れた。目盛り付きピペットを使用して、水酸化リチウム溶液（２．３ｍＬ、０．１００Ｍ、１当量）を撹拌しながら滴下した。材料を超音波処理（１５分間）し、透明な暗褐色にした。溶液を一晩凍結乾燥に供し、フィロクロリンリチウム塩（化合物１ｂ）を微細黒色粉末（１１５ｍｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），－２．２６（ｓ，１Ｈ），－２．４３（ｓ，１Ｈ）．
合成例１ｃ－フィロクロリンコリン塩（化合物１ｃ）の合成
Figure 2023552740000032
 １００ｍＬのナシ形のＲＢＦにフィロクロリン（１２７ｍｇ、純度９１．５％、０．２３０ミリモル）を秤量して入れ、続いて蒸留した脱イオン水（１５ｍＬ）を撹拌しながら入れた。水酸化コリン（Ｈ２Ｏ中２０ｗ／ｗ％、１３９ｍｇ、０．２３０ミリモル、１当量）を撹拌しながら滴下した。材料を超音波処理（５分間）し、透明な暗褐色にした。溶液を一晩凍結乾燥に供し、フィロクロリンコリン塩（化合物１ｃ）を黒色粉末（１５２ｍｇ、定量的）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，１２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），－２．２６（ｓ，１Ｈ），－２．４２（ｓ，１Ｈ）．
合成例１ｄ－フィロクロリンアルギニン塩（化合物１ｄ）の合成


Figure 2023552740000033
 １００ｍＬのナシ形のＲＢＦにフィロクロリン（１２７ｍｇ、純度９１．５％、０．２３０ミリモル）を秤量して入れ、続いて蒸留した脱イオン水（１５ｍＬ）を撹拌しながら入れた。アルギニン（４０ｍｇ、０．２３０ミリモル、１当量）を添加した。更に水（１０ｍＬ）を加え、次に溶液を６０℃で１時間加熱した。アセトン（２ｍＬ）を添加し、撹拌を周囲温度で３０分間続けた。アセトンを減圧下で除去し、残りの溶液を一晩凍結乾燥に供させ、フィロクロリンアルギニン塩（化合物１ｄ）を黒色粉末として得た（１４０ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，３Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），－２．２８（ｓ，１Ｈ），－２．４４（ｓ，１Ｈ）．
合成例１ｅ－フィロクロリンメグルミン塩（化合物１ｅ）の合成


Figure 2023552740000034
 １００ｍＬのナシ形のＲＢＦにフィロクロリン（１２７ｍｇ、純度９１．５％、０．２３０ミリモル）を秤量して入れ、続いて蒸留した脱イオン水（１５ｍＬ）を撹拌しながら入れた。メグルミン（４５ｍｇ、０．２３０ミリモル、１当量）を添加した。更に水（１０ｍＬ）を加え、次に溶液を６０℃で１時間加熱した。アセトン（２ｍＬ）を添加し、撹拌を周囲温度で３０分間続けた。アセトンを減圧下で除去し、残りの溶液を一晩凍結乾燥に供させ、フィロクロリンメグルミン塩（化合物１ｅ）を黒色粉末として得た（１４０ｍｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，８Ｈ），－２．２８（ｓ，１Ｈ），－２．４４（ｓ，１Ｈ）．
合成例２－フィロクロリンメチルエステル（化合物２）の合成


Figure 2023552740000035
 １つ口の１００ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２．４０ｇ、４．７２ミリモル、１当量）、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．６６ミリモル、１．２当量）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、及び小型の撹拌棒を加えた。フラスコをＮ２下に置き、３００ｒｐｍで撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（３８２μＬ、６．１３ミリモル、１．３当量）を添加し、フラスコを室温で撹拌した。２時間後及び週末にかけて撹拌した後にＨＰＬＣ分析を行い、反応が完了したことを確認した。溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（深さ１ｃｍ）を通して濾過し、色が溶出しなくなるまでＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、約４ｇの青色固体を得た。粗物質をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を濃青色／緑色固体（２．７ｇ）として得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、４×２３ｃｍ、ＤＣＭから３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの段階的溶媒）で精製し、フィロクロリンメチルエステル（化合物２）を濃青色／緑色固体（１．６０ｇ、６４．８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－２．２２（ｂｒ，１Ｈ），－２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１．７２－１．８０（ｍ，６Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｑ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），８．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），９．７１（ｂｒｓ，２Ｈ）．
合成例３－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（３－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）チオ）プロピル）プロパンアミド（化合物３）の合成


Figure 2023552740000036
 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（３－アミノプロピル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートの合成
Figure 2023552740000037
 ステップ１：窒素注入口とゴムセプタムを取り付けた２つ口の５００ｍＬのＲＢＦに、乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコース（６．２３ｇ、１５．９５モル、１当量）溶液及び撹拌棒を入れ、混合物をＮ２下に置いた。この溶液に、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（３－メルカプトプロピル）カルバメート（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ，２０１０，１１（６），７７８－７８１）（６．００ｇ、１９．１ミリモル、１．２当量）を添加し、その後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（５．９ｍＬ、４７．９ミリモル、３当量）を２～３分間にわたってゴムセプタムを介して滴下した。混合物を室温にてＮ２下で一晩撹拌した（３１５ｒｐｍ）。この時点でのＴＬＣ分析は、微量の出発物質しか残っていないことを示した。１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、分液漏斗に移した。有機相を回収し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、回転蒸発により濃縮し、粗製グリコシル化生成物を淡色シロップ状物（１８ｇ）として得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、溶離液中の溶液として充填、Ｒｆ＝０．５）で精製し、Ｎ－Ｆｍｏｃ－３’－アミノ－１－チオ－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを放置すると固化する無色のシロップ状物（５．５５ｇ、５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ－Ｆｍｏｃ－３’－アミノ－１－チオ－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース（６３３ｍｇ、０．９８３ミリモル、２当量）及び撹拌棒を含む５０ｍＬのフラスコに２０％ピペリジン／ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を周囲雰囲気下で１０分間撹拌（４２０ｒｐｍ）した。アリコートを採取し、１Ｈ ＮＭＲ分析のために濃縮したところ、Ｆｍｏｃ基の切断が示された。反応混合物を濃縮し、次いでトルエンから５回再構成／濃縮して（すべてのピペリジンを除去するため）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（３－アミノプロピル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートをゴム状のベージュ色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（３－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）チオ）プロピル）プロパンアミド（化合物３）の合成
Figure 2023552740000038
 ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（３－アミノプロピル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートを含み、窒素注入口を備えた５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２５０ｍｇ、０．４９１ミリモル、１当量）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）、及び撹拌棒を入れた。得られた暗色溶液に、ＰｙＢＯＰ（３０７ｍｇ、０．５９０ミリモル、１．２当量）、次いでトリエチルアミン（２０４μＬ、１．４７ミリモル、３当量）を添加し、混合物をＮ２下で１時間撹拌（４２０ｒｐｍ）した。３０分でのＴＬＣ分析は、微量の出発物質のみが残っていること、及び所望の生成物（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（出発物質）＝０．３７、Ｒｆ（生成物）＝０．７０）を示した。反応混合物を１００ｍＬの分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）（有機相はこの時点で濃い紫色になった）、次にｐＨ７の緩衝液（２０ｍＬ）（有機相は緑色に変わった）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮し、粗製アミドを褐色の膜状物として得た（約１．１０ｇ）。残留物をＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィーにより精製し、フィロクロリンβ－１－チオグルコースプロピルアミドコンジュゲートペルアセテートを青黒色固体として得た（４１７ｍｇ、９５％）。粗物質は、更に精製することなく脱保護した。
ステップ２：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）／ＤＣＭ（４ｍＬ）中のフィロクロリンβ－１－チオグルコースプロピルアミドコンジュゲートペルアセテート（４１７ｍｇ、０．４５７ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、０．５０ｍＬ、２．２８６ミリモル、５当量）を加え、混合物をＮ２下で３０分間撹拌した（４２０ｒｐｍ）。ＴＬＣ分析は、脱アセチル化生成物へのきれいな変換を示した（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（出発物質）＝０．６、Ｒｆ（生成物）＝０）。反応物をＡｃＯＨ（５滴）でクエンチし、回転蒸発により濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（３×１７ｃｍ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを充填し、５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用）で精製し、化合物３を濃青色固体（２５５ｍｇ、７０％－２工程以上）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．９２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，１０Ｈ），－２．２５（ｓ，１Ｈ），－２．４５（ｓ，１Ｈ）．
合成例４－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（化合物４）の合成
Figure 2023552740000039
 窒素注入口を備え、小さな撹拌棒を含む５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（５００ｍｇ、０．９８３ミリモル、１当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（５６３ｍｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（４０９μＬ、３当量）及び２－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エタノール（１９３ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を分液漏斗に移し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して、粗生成物を青色／褐色膜状物（１．１０ｇ）として得た。粗混合物をシリカカラムに直接充填し、３～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．２０）による緑色／青色化合物を含む純粋な画分を合わせて、最終生成物である化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，６Ｈ），－２．１０（ｂｒ，１Ｈ），－２．２４（ｂｒ，１Ｈ）．
合成例５－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（化合物５）の合成
Figure 2023552740000040
 窒素注入口を備え、小さな撹拌棒を含む１００ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２．００ｇ、３．９３ミリモル、１当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（２．２６ｍｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（１．６４ｍＬ、３当量）及び３－（メチルアミノ）－プロパノール（０．４２ｇ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を分液漏斗に移し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して、粗生成物を青色／褐色膜状物として得た（５．１ｇ）。粗混合物をシリカカラムに直接充填し、１．５～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。Ｒｆ０．３０のＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による緑色／青色スポットを含む純粋な画分を合わせて、化合物５（１．２９ｇ、５７％）を得た（ＨＰＬＣ純度：８６．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５－９．７０（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１６（３，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，２Ｈ），－２．１０（ｓ，１Ｈ），－２．２２（ｍ，１Ｈ）．
合成例６－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）チオ）プロピル）プロパンアミド（フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオグルコース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートとも称される）（化合物６）の合成
Figure 2023552740000041
 ステップ１：１つ口の５０ｍＬのＲＢＦに、化合物５（１．２５ｇ、２．１５６ミリモル、１当量）、ジクロロエタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）を入れた。塩化チオニル（０．２３ｍＬ、３．２３３ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた溶液をＮ２下にて４０℃で撹拌した（３５０ｒｐｍ）。２時間後、フラスコを６０℃で更に２時間加熱した。次いで、氷／水浴を使用して反応物を冷却し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去して、約１．４ｇの粗生成物を得た。残った青色固体を、２～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、溶出する最初の暗帯を含む画分を合わせて、フィロクロリンＮ－３－クロロプロピル－Ｎ－メチルプロピルアミドを青色／緑色固体（０．８７５ｇ、６７．８％）として得た。
ステップ２：１つ口の２５ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリンＮ－３－クロロプロピル－Ｎ－メチルプロピルアミド（１４５ｍｇ、０．２４２ミリモル、１当量）、２－ブタノン（５ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（７３ｍｇ）を入れた。得られた溶液をＮ２下にて９０℃で撹拌した（３５０ｒｐｍ）。３時間後のＴＬＣは、反応が完了したことを示し、次いでフラスコを氷／水浴を使用して冷却した。粗ヨウ化物にチオグルコーステトラアセテート（１０６ｍｇ、０．２９１ミリモル、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．２９１ミリモル、１．２当量）を加え、溶液を２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、いくらかの出発物質が存在することを示し、溶液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残った青色固体を、２～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、最も暗帯（Ｒｆ約０．６、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を含む画分を合わせて、フィロクロリンβ－１－チオグルコースＮ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテートを青色／緑色固体（１４５ｍｇ）として得て、次のステップで直接使用した。
ステップ３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）中のフィロクロリンβ－１－チオグルコースＮ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテート（１４０ｍｇ、０．１５１２ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、０．１６ｍＬ、０．７５６ミリモル、５当量）を加え、混合物をＮ２下で３０分間撹拌した（２５０ｒｐｍ）。ＴＬＣ分析は、脱アセチル化生成物への変換を示した（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（出発物質）＝０．６、Ｒｆ（生成物）＝０）。反応物を酢酸（１０滴）でクエンチし、回転蒸発により濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、化合物６を濃青色の固体（３０ｍｇ、１６％－塩化物から２工程で）として溶出した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３２．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２６－３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．３，１４．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，７Ｈ），－２．２６（ｓ，１Ｈ），－２．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
合成例７－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（５－ヒドロキシペンチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（フィロクロリンＮ－５－ヒドロキシペンチル－Ｎ－メチルプロピルアミドとも称される）（化合物７）の合成
Figure 2023552740000042
 窒素注入口を備え、小さな撹拌棒を含む１００ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（０．８７ｇ、１．７１ミリモル、１当量）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（０．９８ｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、３当量）及び５－（メチルアミノ）－ペンタノール（０．２４ｇ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を分液漏斗に移し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して、粗生成物を青色／緑色膜状物として得た（２．１ｇ）。粗混合物をシリカカラム（３×２２ｃｍ、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで事前に平衡化）に直接充填し、最初の淡帯が溶出するまで同じ溶媒で溶出し、次に溶媒を１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに変更した。最も強い青／緑帯が溶出し始めたら、溶媒を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに変更した。Ｒｆ０．３０のＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による緑色／青色スポットを含む純粋な画分を合わせて、化合物７（０．９３ｇ、８９％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９８．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８７－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２２（ｍ，１Ｈ），０．１５－０．０７（ｍ，１Ｈ），－２．１０（ｓ，１Ｈ），－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
合成例８－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）チオ）ペンチル）プロパンアミド（化合物８）の合成
Figure 2023552740000043
 ステップ１：１つ口の５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリンＮ－５－ヒドロキシペンチル－Ｎ－メチルプロピルアミド（０．９０ｇ、１．４８１ミリモル、１当量）、ジクロロエタン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）を入れた。塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．２２１ミリモル、１．５当量）を添加し、得られた溶液をＮ２下にて４０℃で撹拌した（３００ｒｐｍ）。３０分後のＴＬＣは、生成物（Ｒｆ０．６、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が存在する主な化合物であることを示し、フラスコを５５℃で更に３０分間加熱した。次いで、氷／水浴を使用して反応物を冷却し、ｐＨ＝７のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。残留する青色固体を、１～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィー（３×２０ｃｍのシリカ）によって精製した。茶帯が最初に溶出し、次に約３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用すると生成物（Ｒｆ約０．６～０．７）が溶出した。暗帯を含む画分を合わせて、フィロクロリンＮ－５－クロロペンチル－Ｎ－メチルプロピルアミドを青色／緑色の油状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２８（ｍ，１Ｈ），－２．１０（ｓ，１Ｈ），－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：１つ口の２５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリンＮ－５－クロロペンチル－Ｎ－メチルプロピルアミド（０．７１ｇ、１．１３ミリモル、１当量）、２－ブタノン（２５ｍＬ）及びヨウ化ナトリウム（３４０ｍｇ）を入れた。得られた溶液をＮ２下にて９０℃（外部温度、油浴）で撹拌した（３５０ｒｐｍ）。３時間後のＴＬＣは、ごくわずかに出発物質が存在していることを示し、次いでフラスコを氷／水浴を使用して冷却した。粗ヨウ化物にチオグルコーステトラアセテート（４９６ｍｇ、１．３６ミリモル、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１７６ｍｇ、１．３６ミリモル、１．２当量）を加え、溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、いくらかの出発物質が存在することを示し、次に溶液を４０℃で１．５時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を精製した。残った青色固体を、２～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィー（４×２１ｃｍのシリカ）で精製し、最暗帯（Ｒｆ約０．５、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を含む画分を合わせて、フィロクロリンβ－１－チオグルコースＮ－ペンチルＮ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテートを青色／緑色固体（１．２０ｇ）として得た。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のフィロクロリンβ－１－チオグルコースＮ－ペンチルＮ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテート（１．０５ｇ、１．１０ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、１．２０ｍＬ、５．５０ミリモル、５当量）を加え、混合物をＮ２下で３０分間撹拌した（２５０ｒｐｍ）。ＴＬＣ分析は、脱アセチル化生成物への変換を示した（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（出発物質）＝０．６、Ｒｆ（生成物）＝０）。反応物をＡｃＯＨ（３０滴）でクエンチし、回転蒸発により濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４×１８ｃｍ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを充填）により精製した。充填後、カラムを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（高Ｒｆを溶出するため）、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（中Ｒｆを溶出するため）、及び８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して連続的に溶出し、化合物８を濃青色の固体として溶出した（２６２ｍｇ、２９％－塩化物から３工程で）。
合成例９－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）チオ）プロピル）プロパンアミドスルホキシド（化合物９）の合成


Figure 2023552740000044
 １つ口の２５ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオグルコース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲート（１００ｍｇ、０．１３２ミリモル、１当量）、尿素－過酸化水素（１８．６ｍｇ、０．１９８ミリモル、１．５当量）及び酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を５５℃（外部温度、油浴）で２時間撹拌した。酢酸を減圧下（ロータリーエバポレーター、４０℃、完全真空）で除去すると、暗緑色の粘性油状物が残った。粗生成物を、１０～１６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカカラムクロマトグラフィー（３×２０ｃｍ）によって精製した。生成物（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．３）を含有する画分を合わせて、化合物９を暗緑色／青色フレーク状固体（９１ｍｇ、８９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７６－９．７２（ｍ，２Ｈ），９．１１－９．０５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７０－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｑ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，７Ｈ），－２．２５（ｓ，１Ｈ），－２．４３（ｓ，１Ｈ）．
合成例１０－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（化合物１０）の合成


Figure 2023552740000045
 窒素注入口を備え、小さな撹拌棒を含む２５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（３．００ｇ、５．９０ミリモル、１当量）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（３．３０ｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（２．４６ｍＬ、３当量）及び２－（メチルアミノ）－エタノール（０．５３ｇ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を分液漏斗に移し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗生成物を青色／褐色膜状物として得た（６．０ｇ）。粗生成物をシリカカラムに直接充填し、１～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．４０）による緑色／青色スポットを含む純粋な画分を合わせて、化合物１０（０．６２ｇ、２５％）を得た（ＨＰＬＣ純度：８３．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８－９．７０（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．６２－１．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），－２．０５ － －２．３２（ｍ，２Ｈ）．
合成例１１－（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（３－（３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド）プロピル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（化合物１１）の合成


Figure 2023552740000046
 １つ口の１００ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオグルコース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲート（２．００ｇ、２．６４ミリモル、１当量）、ピリジン（１５ｍＬ）、無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．４ミリモル、１０当量）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。溶液を３５℃（外部温度、熱ブロック）で９０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離し、酢酸エチル層を０．５ＭのＨＣｌ（４×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を暗緑色固体として得た（２．２ｇ）。粗生成物を、１～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィー（４×３０ｃｍのシリカ）によって精製した。生成物（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．６）を含有する画分を合わせて、化合物１１を暗緑色／青色フレーク状固体（２．２５ｇ、９２％）として得た（ＨＰＬＣ純度：９８．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｍ，２Ｈ），８．９０－８．８５（ｍ，２Ｈ），８．２３－８．１１（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１９－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，０．５Ｈ），５．０１（ｔ，０．５Ｈ），４．９３（ｔ，０．５Ｈ），４．７８（ｂｒｔ，０．５Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，０．５Ｈ），４．２０－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，０．５Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｓ），１．９７（ｓ），１．９４（２ ｘ ｓ），１．８８（ｓ），１．８３－１．７２（ｍ，９Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．２５（ｍ，１Ｈ），－２．１０（ｂｒ，１Ｈ），－２．２５（ｂｒ，１Ｈ）．
合成例１２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（（３－（３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド）プロピル）チオ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルＬ－バリネートヒドロクロリド（化合物１２）の合成
Figure 2023552740000047
 ステップ１：１つ口の２５ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオグルコース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲート（２８３ｍｇ、０．３７４ミリモル、１当量）、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン－Ｎ－無水カルボキシ（１００ｍｇ、０．４１１ミリモル、１．１当量）、ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＤＭＡＰ（結晶）を加えた。溶液を、窒素下にて暗所で３５０ｒｐｍで５時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下（ロータリーエバポレーター、５０℃）で除去すると、暗緑色の粘性油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（４×２０ｃｍのシリカ）により２～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製した。Ｂｏｃ保護生成物（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．１～０．２）を含む画分を合わせて、暗緑色／青色油状物（１１３ｍｇ、３２％）を得た（ＨＰＬＣ純度：位置異性体の混合物として９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４－９．６９（ｍ，２Ｈ），８．９４－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．０８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｂｒｑ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．３５（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１０Ｈ），１．００－０．７３（ｍ，７Ｈ），－２．２１ － －２．４５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：１つ口の２５ｍＬのＲＢＦに、ステップ１からのＢｏｃ保護生成物（１１３ｍｇ、０．１１８ミリモル、１当量）、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．２０ミリモル、１０当量）、ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下にて暗所で室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、暗緑色／紫色の粘性油状物が残り、それを５～５０％ＭｅＣＮ／０．１ＭのＨＣｌ水溶液を使用してＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィー（逆相、Ｓｆａｒ Ｃ１８Ｄ ３０ｇカラム）によって精製した。生成物（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．２）を含有する画分を合わせて、化合物１２を暗緑色／紫色の固体（４１ｍｇ、３９％）として得た（ＨＰＬＣ純度：９７．７％）。
合成例１３－フィロクロリン２－デオキシグルコサミン－プロピルアミド（化合物１３）の合成
Figure 2023552740000048
 撹拌棒を含む１０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２００ｍｇ、０．３９５２ミリモル、１当量）、ＰｙＢＯＰ（２２５ｍｇ、０．４３２５ミリモル、１．１当量）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６５０ミリモル、２．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素下にて周囲温度で５分間撹拌し（４２０ｒｐｍ）、次いでＤ－グルコサミンヒドロクロリド（９３ｍｇ、０．４３２５ミリモル、１．１当量）を一度に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、その時までに反応はＨＰＬＣで監視して完了していた。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、黒色の残留物を得、これを最小限のＤＭＳＯに溶解させ、Ｃ－１８カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせて、化合物１３を暗緑色／黒色固体（３８．４ｍｇ、１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１３－９．０６（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，７Ｈ），－２．２７（ｓ，１Ｈ），－２．４３（ｓ，１Ｈ）。溶液中の生成物はエピマーの混合物として存在し、２セットのシグナルを約３：１の比率で発生させる。
合成例１４－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）プロパンアミド（化合物１４）の合成
Figure 2023552740000049
 ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－２－（２－メチルアミノ－エトキシ）－エタノール（１．３５ｇ、５．３３ミリモル、１当量）及びペンタ－アセチルグルコース（２．２９ｇ、１．１当量）の溶液を窒素下で氷／水浴で冷却し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．７８ｇ、３．２９ｍＬ、５当量）を注射器で滴下した。溶液を０～５℃（外部）で１時間撹拌し（４２０ｒｐｍ）、次に室温で一晩撹拌した。反応の進行はＮＭＲで確認した。反応が完了したら、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、Ｃｂｚ保護ＰＥＧグルコースを淡黄色油状物（約４ｇ）として得、これを０．５～３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して溶出するカラムクロマトグラフィー（４×２５ｃｍのシリカ）によって部分的に精製した。得られた油状物（２．８５ｇ）を次のステップで直接使用した。
ステップ２：３つ口の２５０ｍＬのＲＢＦに、Ｃｂｚ保護ＰＥＧグルコース（２．８５ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、５ｗ／ｗ％）を加えた。水素バルーンをフラスコに取り付け、フラスコを排気し、窒素を３回再充填した。次にフラスコを排気し、水素を再充填した。溶液を、一晩３２５ｒｐｍで撹拌した。フラスコを排気し、窒素を再充填した後、溶液を濾過し（セライト（登録商標））、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に取り、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、アミンＰＥＧグルコース（１．５ｇ）を黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
ステップ３：５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（１．０４ｇ、２．０５ミリモル、１当量）、ＰｙＢＯＰ（１．２８ｇ、２．４６ミリモル、１．２当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１３．９ミリモル、６．７当量）を加えた。得られた混合物を窒素下にて周囲温度で３０分間撹拌し（２５０ｒｐｍ）、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアミンＰＥＧグルコースを一度に加えた。得られた混合物を、窒素下にて暗所で一晩撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ７の緩衝液（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して青色／黒色の油状物を得、これを１％～２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して溶出するカラムクロマトグラフィー（４×２６ｃｍのシリカ）で精製した。フィロクロリンβ－Ｄ－１－グルコース－Ｎ－メチルエトキシエチルアミドコンジュゲートテトラアセテート（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでＲｆ約０．４）を含む画分を合わせて、青色／黒色の油状物（約０．７ｇ）を得、これをＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィーを使用して更に精製した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のＲｆ約０．４の画分を合わせて、フィロクロリンβ－Ｄ－１－グルコース－Ｎ－メチルエトキシエチルアミドコンジュゲートテトラアセテート（０．３８ｇ）（ＨＰＬＣ純度：８８％）を得、これを更に精製することなく、次のステップで脱保護した。
ステップ４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のフィロクロリンβ－Ｄ－１－グルコース－Ｎ－メチルエトキシエチルアミドコンジュゲートテトラアセテート（３５０ｍｇ、０．３７２ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、０．４０ｍＬ、１．８６２ミリモル、５当量）を添加し、混合物を窒素下で１時間撹拌した（４２０ｒｐｍ）。ＴＬＣ分析は、脱アセチル化生成物への変換を示した（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（出発物質）＝０．８５、Ｒｆ（生成物）＝０．２５）。反応物をＡｃＯＨ（１１２ｍｇ、１．８６２ミリモル、５当量）でクエンチし、回転蒸発により濃縮して黒色膜状物を得、これを、３～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して溶出するカラムクロマトグラフィー（３×２１ｃｍのシリカ）により精製し、化合物１４を青色／黒色固体として得た（２０４ｍｇ、７１％）（ＨＰＬＣ純度：９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），５．３０－４．７０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，３Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，３Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，１４Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，７Ｈ），－２．２５（ｓ，１Ｈ），－２．４２（ｓ，１Ｈ）．
合成例１５－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）プロパンアミド（フィロクロリンβ－Ｄ－グルコシル－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートとも称される）（化合物１５）の合成


Figure 2023552740000050
 ステップ１：内部温度計、窒素注入口及びゴム製セプタムを取り付けた２５０ｍＬの３つ口ＲＢＦに、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（２．６８ｇ、１４．１７ミリモル、１．０５当量）、撹拌棒、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－α－Ｄ－グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート（１０．００ｇ、１３．５ミリモル、１当量）、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）、及び粉砕した４Ａモレキュラーシーブ（５．０ｇ）を入れた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下に置き、０．５時間撹拌（４２０ｒｐｍ）した後、ＥｔＯＨ／氷／ＮａＣｌ浴を用いて－１５℃（内部温度）に冷却した。ＴＭＳＯＴｆの溶液（ＤＣＭ中０．２Ｍ、３．３ｍＬ、０．６７ミリモル）を１分間かけて滴下し、撹拌を低温で０．５時間続け、その時点でＴＬＣ分析は反応の完了を示した（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ（出発物質）＝０．４、Ｒｆ（生成物）＝０．２、ＵＶで可視化）。反応物をトリエチルアミン（８滴）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、更なるＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して粗グリコシル化生成物を黄色のシロップ状物（１５．４ｇ）として得、これを最少量のＤＣＭに溶解させ、溶液をカラムクロマトグラフィー（４×２２ｃｍのシリカ）でヘキサン中２５～３５％ＥｔＯＡｃの勾配溶媒を使用して精製し、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－β－Ｄ－グルコピラノース－Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－メチルプロプロキシアミンコンジュゲートを無色のシロップ状物（７．９５ｇ、７７％）（３５％ＥｔＯＡｃ中Ｒｆ０．４）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．２４（ｍ，９Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２：２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－β－Ｄ－グルコピラノース－Ｎ－Ｂｏｃ－Ｎ－メチルプロプロキシアミンコンジュゲート（７．９５ｇ、１０．３５ミリモル、１当量）を含む５００ｍＬのＲＢＦに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び撹拌棒を入れた。溶液が形成されるまで、混合物を短時間撹拌し（２５０ｒｐｍ）、その後、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ（出発物質）＝０．４、Ｒｆ（生成物）＝０）、ＵＶによって可視化）によって監視した。反応物を回転蒸発により濃縮し、次にＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）から再濃縮して、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－β－Ｄ－グルコピラノース－Ｎ－メチルプロプロキシアンモニウムトリフルオロアセテートコンジュゲートを明色のシロップ状物として得（１１．０ｇ）、これを更に精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．８８（ｍ，４Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．２４（ｍ，９Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ａｐｐ．ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ａｐｐ．ｐ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３：５００ｍＬのＲＢＦに撹拌棒、フィロクロリン（４．０５ｇ、７．９６ミリモル、１当量）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を入れた。２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンゾイル－β－Ｄ－グルコピラノース－Ｎ－メチルプロピルオキシアンモニウムトリフルオロアセテートコンジュゲート（６．９１ｇ、１０．３５ミリモル、１．３当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＲＢＦに移した。トリエチルアミン（６．６２ｍＬ、４７．８ミリモル、６当量）、続いてＰｙＢＯＰ（４．９７ｇ、９．５５ミリモル、１．２当量）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費及び生成物の存在を示した（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（フィロクロリン）＝０．２５、Ｒｆ（生成物）＝０．９５、ＵＶによって可視化）。混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ７のリン酸緩衝液（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して、粗生成物を緑色の膜状物（１６．３ｇ）として得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィー（０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、フィロクロリンβ－Ｄ－グルコシル－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートテトラベンゾエートを緑色の膜状物として得た（４．７５ｇ、５２％）（ＨＰＬＣ純度：９５．９％）。
ステップ４：フィロクロリンβ－Ｄ－グルコシル－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートテトラベンゾエート（４．６５ｇ、４．０１ミリモル、１当量）を含む５００ｍＬのＲＢＦに、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び撹拌棒を入れた。暗色の溶液が形成されるまで混合物を短時間撹拌し（３００ｒｐｍ）、その後すぐにＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、０．４４ｍＬ、２．０１ミリモル、０．５当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。この時点でのＴＬＣ分析は、完全な反応を示した（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（出発物質）＝０．９５、Ｒｆ（生成物）＝０）。反応混合物を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィー（５～１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物１５を青色／緑色フレーク状固体として得た（２．３４ｇ、７９％）（ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）を図１０に示す。
合成例１６－フィロクロリンα－Ｄ－１－チオマンノース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲート（化合物１６）の合成


Figure 2023552740000051
 ステップ１：ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２５０ｍｇ、０．４６６８ミリモル、１．３当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し（４２０ｒｐｍ）、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物を再懸濁させ、クロロホルム（２×３ｍＬ）から２回濃縮して、脱保護アミンを粘性油状物として得、これを次のカップリング反応のためにＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。
ステップ２：１０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（１８２．６ｍｇ、０．３５９０ミリモル、１当量）、ＰｙＢＯＰ（２４２．９ｍｇ、０．４６６７８ミリモル、１．３当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．５００５ミリモル、６当量）を加えた。得られた混合物を窒素下にて周囲温度で１５分間撹拌し（４２０ｒｐｍ）、次いでＤＣＭ中の脱保護アミンの調製溶液を一度に加えた。得られた混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×３ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ７の緩衝液（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して、泡状の青色／黒色膜状物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、フィロクロリンα－Ｄ－１－チオマンノース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテートを青色／黒色固体として得た（０．１６ｇ、４８％）。
ステップ３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のフィロクロリンα－Ｄ－１－チオマンノース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテート（０．１８ｇ、０．１７２８ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、３８μＬ、０．１７２８ミリモル、１当量）を加え、混合物をＮ２下で９０分間撹拌した（４２０ｒｐｍ）。反応物をＡｃＯＨ（１０．０μＬ、０．１７２８ミリモル、１当量）でクエンチし、回転蒸発により濃縮して、黒色膜状物を得た。粗アミドをＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１６を青色／黒色の固体（７１．８ｍｇ、５５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．３７（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７Ｈ），－２．２７（ｓ，１Ｈ），－２．４３（ｓ，１Ｈ）．
合成例１７－フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオマンノース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲート（化合物１７）の合成


Figure 2023552740000052
 ステップ１：ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（２５０ｍｇ、０．４６６８ミリモル、１．３当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し（４２０ｒｐｍ）、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物を再懸濁させ、クロロホルム（２×３ｍＬ）から２回濃縮して、脱保護アミンを粘性油状物として得、これを次のカップリング反応のためにＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。
ステップ２：１０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（１８２．６ｍｇ、０．３５９０ミリモル、１当量）、ＰｙＢＯＰ（２４２．９ｍｇ、０．４６６７８ミリモル、１．３当量）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．５００５ミリモル、６当量）を加えた。得られた混合物を窒素下にて周囲温度で１５分間撹拌し（４２０ｒｐｍ）、次いでＤＣＭ中の脱保護アミンの調製溶液を一度に加えた。得られた混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×３ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ７の緩衝液（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して、泡状の青色／黒色膜状物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオマンノース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテートを青色／黒色固体として得た（０．１８ｇ、５４％）。
ステップ３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のフィロクロリンβ－Ｄ－１－チオマンノース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲートペルアセテート（０．１８ｇ、０．１９４４ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、４３μＬ、０．１９４４ミリモル、１当量）を加え、混合物をＮ２下で９０分間撹拌した（４２０ｒｐｍ）。反応物をＡｃＯＨ（１１．１μＬ、０．１９４４ミリモル、１当量）でクエンチし、回転蒸発により濃縮して、黒色膜状物を得た。粗アミドをＢｉｏｔａｇｅオートカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１７を青色／黒色の固体（１０７．９ｍｇ、７３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．５２（ｍ，７Ｈ），４．４７（ｄｔ，Ｊ＝２２．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｓ，５Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，７Ｈ），－２．２６（ｓ，１Ｈ），－２．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
合成例１８－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（フィロクロリンＮ－（２－（２－ヒドロキエトキシ）エチル）－Ｎ－メチルプロピルアミドとも称される）（化合物１８）の合成
Figure 2023552740000053
 窒素注入口を備え、撹拌棒を含む１００ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２．００ｇ、３．９３ミリモル、１当量）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（２．４６ｇ、４．７２ミリモル、１．２当量）、及びトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、３当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（２－メチルアミノエトキシ）エタノール（０．６１ｇ、１．３当量）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ７の緩衝液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮し、粗生成物を青色／緑色の膜状物（４．２ｇ）として得、これを１～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出するカラムクロマトグラフィー（５×２５ｃｍのシリカ）で精製した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ０．４０）による純粋な画分を合わせて、化合物１８（１．４０ｇ、５８％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９４．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｍ，２Ｈ），８．８７－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，７Ｈ），－２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），－２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
合成例１９－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）チオ）プロピル）プロパンアミド亜鉛錯体（化合物１９）の合成
Figure 2023552740000054
 ２５ｍＬの１つ口ＲＢＦに、フィロクロリンβ－Ｄ－１－チオグルコース－Ｎ－メチルプロピルアミドコンジュゲート（５０ｍｇ、０．０６６ミリモル、１当量）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。メタノール（１ｍＬ）中の酢酸亜鉛（２４ｍｇ、０．１３２ミリモル、２当量）の溶液を加え、混合物を窒素下にて暗所で２時間撹拌した。次いで、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、化合物１９を青色固体として得た（５４ｍｇ、定量的）（ＨＰＬＣ純度：９８．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０－９．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．７０－８．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２０－８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２５－５．９０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．５０－４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００－３．２０（ｂｒ ｍ，１４Ｈ），３．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７０－２．１０（ｂｒ ｍ，１０Ｈ），２．００－１．３０（ｂｒ ｍ，２８Ｈ），１．２０－０．８０（ｂｒ ｍ，５Ｈ）．
合成例２０－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（２－（２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）プロパンアミド（化合物２０）の合成
Figure 2023552740000055
 ステップ１：３つ口の１００ｍＬのＲＢＦに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（１．００ｇ、２．１６７ミリモル、１当量）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、及び撹拌棒を入れた。水素バルーンを接続し、フラスコを排気してから窒素を再充填し（３回）、排気して水素を再充填した（２回）。次いで、得られた溶液を水素雰囲気下で１時間撹拌した（５５０ｒｐｍ）。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（０．５×３ｃｍ）を通して濾過し、ＤＣＭ（約３０ｍＬ）で洗浄し、次に溶媒を減圧下で除去して、粗アミン生成物１．０２ｇを得て、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２：５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（０．８５ｇ、１．６７ミリモル、１当量）、ＰｙＢＯＰ（１．０４ｇ、２．０１ミリモル、１．２当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０３ミリモル、６当量）を加えた。得られた混合物を窒素下にて周囲温度で１５分間撹拌し（２５０ｒｐｍ）、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミン（１．０２ｇ）を一度に加えた。得られた混合物を、窒素下にて暗所で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、１ＭのＨＣｌ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次にｐＨ７の緩衝液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発により濃縮して青色／黒色の油状物を得（約２．５ｇ）、これを１％～２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（４×２５ｃｍのシリカ）で精製した。生成物を含有する画分（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のＲｆ約０．４）を合わせて、フィロクロリンβ－Ｄ－１－グルコース－Ｎ－エトキシエチルアミドコンジュゲートテトラアセテートを青色／黒色固体（０．６５ｇ、４２％）（ＨＰＬＣ純度：８３％）として得、これを更に精製することなく脱保護した。
ステップ３：ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＤＣＭ（７ｍＬ）中のフィロクロリンβ－Ｄ－１－グルコース－Ｎ－エトキシエチルアミドコンジュゲートテトラアセテート（６００ｍｇ、０．６４８ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中４．６Ｍ、０．１４ｍＬ、０．６４８ミリモル、１当量）を添加し、混合物を窒素下で９０分撹拌した（３００ｒｐｍ）。ＨＰＬＣ分析は、脱アセチル化生成物への変換を示した。反応物をＡｃＯＨ（１９ｍｇ、０．５当量）でクエンチし、回転蒸発により濃縮して黒色の膜状物を得、これを５～１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィー（４×２４ｃｍのシリカ）で精製した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でＲｆ０．２０を有する画分を合わせて、化合物２０を青色／黒色固体（３１０ｍｇ、６３％）として得た。
合成例２１－３－（（７Ｓ，８Ｓ）－１８－エチル－２，５，８，１２，１７－ペンタメチル－１３－ビニル－７Ｈ，８Ｈ－ポルフィリン－７－イル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド亜鉛錯体（化合物２１）の合成
Figure 2023552740000056
 ５０ｍＬの１つ口ＲＢＦに、フィロクロリンＮ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－Ｎ－メチルプロピルアミド（２００ｍｇ、０．３２８ミリモル、１当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。メタノール（５ｍＬ）中の酢酸亜鉛（１２０ｍｇ、０．６５６ミリモル、２当量）の溶液を加え、混合物を窒素下にて暗所で２時間撹拌した。次いで、溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を青色固体として得た。粗生成物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶媒混合物を使用するカラムクロマトグラフィー（３×１８ｃｍのシリカ）によって精製した。純粋な画分（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中Ｒｆ＝０．４５）を合わせて、化合物２１を青色フレーク状固体（２０３ｍｇ、９２％）（ＨＰＬＣ純度：９３．２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０－９．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８０－８．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２０－８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０－６．１５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．１０－５．９５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．８０－４．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．００－３．７０（ｂｒ ｍ，９Ｈ），３．７０－３．２０（ｂｒ ｍ，１４Ｈ），２．８５－２．６０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３０（ｂｒｍ，５Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２０－１．００（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．
合成例２２－フィロクロリン（６－ヘキシル）トリフェニルホスホニウムクロリドプロピルアミド（化合物２２）の合成
Figure 2023552740000057
 ２５ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（１００ｍｇ、０．１９６６ミリモル、１当量）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン－４－イウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（７６ｍｇ、０．２７５２ミリモル、１．４当量）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（４４μＬ、０．３１４５ミリモル、１．６当量）及び（６－アミノヘキシル）トリフェニルホスホニウムクロリドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．２７５２ミリモル、１．４当量）を加えた。得られた混合物を、窒素下にて周囲温度で３０分間撹拌した（４２０ｒｐｍ）。ロータリーエバポレーターを使用して反応混合物を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、化合物２２を濃青色／緑色固体（１８０ｍｇ、定量的）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６７（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｍ，９Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，７Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，８Ｈ），－２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），－２．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
合成例２３－フィロクロリンＮ－メグルミン－プロピルアミド（化合物２３）の合成
Figure 2023552740000058
 ５０ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（０．５０ｇ、０．９８３ミリモル、１当量）、ＤＭＴＭＭ（０．３０ｇ、１．０８１ミリモル、１．１当量）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、及びメグルミン（０．２３ｇ、１．１７９ミリモル、１．２当量）を加えた。得られた混合物を、窒素下にて周囲温度で１時間間撹拌した。更にメグルミン（０．１０ｇ、０．５１ミリモル、０．５当量）を加え、溶液を更に３時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、クロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、０．５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルムで再抽出し、合わせた有機物をｐＨ７の緩衝液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発によって濃縮し、青色／黒色の膜状物を得た。これを、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、次いで９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）の勾配を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカ）で精製し、化合物２３を濃青色／緑色固体（４３２ｍｇ、６４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），５．１０＆４．７５（２ｘｄ，１Ｈ），４．６５－４．４０（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１Ｈ），－２．２６（ｓ，１Ｈ），－２．４２（ｓ，１Ｈ）．
合成例２４－フィロクロリン２－デオキシ－Ｄ－マンノサミン－プロピルアミド（化合物２４）の合成
Figure 2023552740000059
 撹拌棒を含む２５ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２５０ｍｇ、０．４９１ミリモル、１当量）、ＤＭＴＭＭ（１２７ｍｇ、０．５４１ミリモル、１．１当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、トリエチルアミン（７５μＬ、０．５４１ミリモル、１．１当量）及び（Ｄ）－マンノサミンヒドロクロリド（１１７ｍｇ、０．５４１ミリモル、１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。更にＤＭＴＭＭ（１３ｍｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（７μＬ、０．１当量）及び（Ｄ）－マンノサミンヒドロクロリド（１０ｍｇ、０．１当量）を加え、溶液を更に３０分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、黒色の残留物を得た。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に取り込み、０．５ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を回収し、ｐＨ７のリン酸緩衝液で洗浄した。混合物を１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して暗色固体（約２２０ｍｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ）に付した。８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用してカラムを溶出させた。化合物２４を含有する画分を合わせ、真空下で乾燥させ、濃青色の固体（１０５ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０５－９．１２（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５４＆７．１８（２ｘｄ，１Ｈ），６．６０－６．４２（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，７Ｈ），－２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），－２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．生成物はエピマーの混合物として存在し、２セットのシグナルを約３：１の比率で発生させる。
合成例２５－フィロクロリン２－デオキシ－Ｄ－ガラクトサミン－プロピルアミド（化合物２５）の合成
Figure 2023552740000060
 撹拌棒を含む２５ｍＬのＲＢＦに、フィロクロリン（２５０ｍｇ、０．４９１ミリモル、１当量）、ＤＭＴＭＭ（１４９ｍｇ、０．５４１ミリモル、１．１当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、トリエチルアミン（７５μＬ、０．５４１ミリモル、１．１当量）及び（Ｄ）－（＋）－ガラクトサミンヒドロクロリド（１１６ｍｇ、０．５４１ミリモル、１．１当量）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は約４％のフィロクロリンが残っていることを示した。更にＤＭＴＭＭ（１４ｍｇ、０．１当量）、トリエチルアミン（７μＬ、０．１当量）及び（Ｄ）－（＋）－ガラクトサミンヒドロクロリド（１１ｍｇ、０．１当量）を加え、溶液を更に３０分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、黒色の残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーに付した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ）、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ）、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用してカラムを溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、回転蒸発により溶媒を除去した。固体を６０℃で真空乾燥し、化合物２５を濃青色固体として得た（２７５ｍｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），９．１３－８．９５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３６．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２７－６．０７（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．２２（ｍ，５Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２４Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，８Ｈ），－２．２５（ｓ，１Ｈ），－２．４１（ｓ，１Ｈ）．生成物はエピマーの混合物として存在し、２セットのシグナルを約３：１の比率で発生させる。
生物学的な実験の詳細
実施例１－フィロクロリン類似体の溶解度の測定
吸光度の最大値（フィロクロリンの場合は６６０±２ｎｍ）を溶解度の代替測定値として使用した。関連するフィロクロリン類似体は、ＤＭＳＯの量を１００％から０％に減少させることを含む、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）溶液で５０μＭに希釈した。
実験ではＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）が使用され、フィロクロリン（及び、他の関連するクロリンの同じカルボキシ基）のカルボン酸のｐＫａは５未満であると推定されるため、ＰＢＳ緩衝液中のフィロクロリンは、主に遊離酸がほとんどまたはまったくないナトリウム塩とカリウム塩として存在する。
必要に応じて、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）を最終濃度１ｗ／ｖ％まで添加した。Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マルチモードプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）をスペクトルスキャニングモードで使用して吸光度を測定し、スペクトルは５００～８００ｎｍの間で２ｎｍ刻みでキャプチャされた。当量のブランク溶液も測定し、それに応じて差し引いた。各スペクトルは、０の最小シグナル、及び１００％の純粋なＤＭＳＯ溶液（最も可溶性の状態）での最大シグナルを有するように正規化された。
結果－フィロクロリンの溶解度と吸光度の最大値
フィロクロリンの溶解度は、有機溶媒としてＤＭＳＯを含む溶液で評価された。フィロクロリン（最終濃度５０μＭ）を１００％ＤＭＳＯに再懸濁させ、フィロクロリンを完全に溶解させた。フィロクロリン濃度を５０μＭに維持すると、ＤＭＳＯ％は１００％から０％まで段階的に減少した。すべての溶液をボルテックスで混合し、次に２分間遠心分離して不溶性物質をペレット化した。１５０μｌのアリコートを９６ウェル透明マイクロプレートの個々のウェルに移し、２ｎｍ刻みで５００～８００ｎｍの吸収スペクトルを収集した。バックグラウンドを制御するために、減少するＤＭＳＯ％を含む当量の溶液を使用した。
水性溶媒中で、フィロクロリンは６８８±２ｎｍに最大値を持つ単一の広い吸光度ピークを示し、６８８及び６６０±２ｎｍにそれぞれ最大値を持つ２つの異なるピークに分解された（図１）。６８８ｎｍでの吸光度ピークはＤＭＳＯ濃度の増加と共に減少し、７５％ＤＭＳＯでは６６０±２ｎｍで単一の吸光度最大値のみが観察された。したがって、フィロクロリンの溶解度は有機溶媒濃度に依存していた。有機溶媒に完全に可溶化すると、吸光度の最大値は６６０±２ｎｍだった。
結果－ＰＶＰの添加によりフィロクロリンの溶解性が向上した
フィロクロリンの溶解度を改善するために、１ｗ／ｖ％のＰＶＰの添加を試験した。ＰＶＰは溶解度を大幅に増加させ、フィロクロリンは１％ＰＶＰの存在下で（ＤＭＳＯを含まず）水性溶媒に溶解したままだった。更に、ＰＶＰが導入された場合、６８８ｎｍでのフィロクロリンの吸光度ピークは存在しなかった。これは、ＰＶＰの存在下でフィロクロリンの溶解度が向上したことを示す（図２）。
結果－フィロクロリン類似体の溶解度と吸光度の最大値
いくつかのフィロクロリン類似体（化合物１～３）の吸光度スペクトルは、前述のように１％ＰＶＰ（ｗ／ｖ）の存在下で測定された。試験されたフィロクロリン類似体の大部分は、１％ＰＶＰ（ｗ／ｖ）の存在下で以前に測定されたように、６６０±２ｎｍで最大吸光度を有した。
実施例２－細胞毒性、光毒性及び治療指数
クロリン原液の調製
光増感剤（例えば、フィロクロリン、フィロクロリン類似体、クロリンｅ４二ナトリウム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓｃｏｒｅｓｂｙ）から提供）またはタラポルフィンナトリウム（Ｆｏｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号 ＨＹ－１６４７７－５ＭＧから購入））を５．５ｍＭの濃度で１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に再懸濁させた。試料は、遮光して４℃にて保存した。
細胞培養
ヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ－７７）は、１０ｖ／ｖ％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２）に維持した。単層培養物は、３７℃にて５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで増殖させた。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のためのクロリンの調製
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、光増感剤（１００％ＤＭＳＯ中の原液５．５ｍＭ）を、１０ｖ／ｖ％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１０ｗ／ｖ％Ｋｏｌｌｉｄｏｎ－１２を補充した細胞培地（ダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２）に希釈した。細胞が約８０％のコンフルエンスに達したら、使用済みの培地を光増感剤を含む培地に交換し、細胞を必要な時間インキュベートして、光増感剤を取り込ませた。
統計解析
すべてのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ ｖ８．３．１（５４９）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＣＡ））を使用して分析した。スペクトル吸光度と生存率の測定値は、０～１００％の範囲で正規化され、最小値は０、最大値はデータセットから決定された。用量反応は、勾配が可変のシグモイド４点非線形回帰を使用して決定し、各化合物についてＩＣ５０を計算した。すべてのデータは、平均±ＳＤ（該当する場合）として表示される。
細胞毒性
ＳＫＯＶ３細胞を、９６ウェルブラックウォールプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５５０９０）に１ウェルあたり１００μｌの培地中５０００細胞の細胞密度で播種した。約６０％のコンフルエンスに達したら、培地を吸引し、ＤＭＳＯ中の０～１００μＭの関連するフィロクロリン類似体を含む新鮮な培地と交換した。細胞を更に２４時間インキュベートし、フィロクロリン類似体を取り込んだ。
フィロクロリン類似体の固有の細胞毒性（すなわち「暗毒性」）を試験するために、２４時間後に培地を１０％（ｖ／ｖ）ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ細胞生存率試薬（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を含む新鮮な培地に交換し、細胞を３７℃にて６時間インキュベートした。未処理の細胞を対照として使用した。Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マルチモードプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して蛍光（Ｅｘ５５５ｎｍ／Ｅｍ５９６ｎｍ）を測定し、生存細胞の残存率に従って細胞毒性を評価した。すべての測定は４連で行われた。
結果－クロリンｅ４二ナトリウムと比較したフィロクロリンの細胞毒性
フィロクロリンの固有の細胞毒性（すなわち「暗毒性」）を評価するために、ＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を０～１００μＭ（ＤＭＳＯ中）のフィロクロリン濃度で２４時間インキュベートした。細胞生存率は、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ細胞生存率試薬を使用して評価し、未処理の対照と比較した。測定は、ＰＶＰの存在下または非存在下の両方でフィロクロリンを使用して行われた。
ＰＶＰの非存在下で、最大８０μＭのクロリンｅ４二ナトリウムで処理した細胞は、２４時間後も８０％を超える生存率を維持した。ＰＶＰの添加により、生存率は１００μＭで維持された。ＰＶＰの非存在下でフィロクロリンで処理した細胞は、１０μＭでも生存率が８０％を超えていた。ただし、ＰＶＰの添加により、細胞は２５μＭまでの濃度で８０％未満の生存率を維持した（図３）。したがって、ＰＶＰの添加により、両方の化合物の固有の毒性が低下し、溶解度が増加してフィロクロリンに対する細胞の耐性が改善された。
驚くべきことに、ＰＶＰを添加したフィロクロリンは、ＰＶＰを添加しないフィロクロリンよりも暗毒性が低く、治療指数が高くなる。
光毒性
ＳＫＯＶ３細胞を、９６ウェルブラックウォールプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５５０９０）に１ウェルあたり１００μｌの培地中５０００細胞の細胞密度で播種した。約６０％のコンフルエンスに達したら、培地を吸引し、ＤＭＳＯ中の０～１００μＭの関連するフィロクロリン類似体を含む新鮮な培地と交換した。細胞を更に２４時間インキュベートし、フィロクロリン類似体を取り込んだ。
光毒性を試験するために、フィロクロリン類似体（ＤＭＳＯ中０～１０μＭ）と共にインキュベートした細胞を、２４時間後に（上記のように）培地を交換し、次に５０ｍＷ／ｃｍ２のレーザー密度で６５２ｎｍレーザー（Ｉｎｖｉｏｎ）に５分間曝露した（合計１５Ｊ／ｃｍ２）。活性化後、細胞を更に２４時間培養した。次に、培地をＡｌａｍａｒＢｌｕｅを含む新鮮な培地と交換し、生存細胞の残存率を上記のように評価した。対照には、フィロクロリン類似体で処理されたがレーザー光によって活性化されていない細胞、フィロクロリン類似体で処理されていないがレーザー光が照射された細胞及び未処理の対照が含まれた。すべての測定は４連で行われた。
比較の目的で、フィロクロリン類似体を試験し、クロリンｅ４二ナトリウムと、肺癌の光線力学治療に使用される臨床的に承認された光増感剤であるタラポルフィンナトリウムの両方と比較した。光毒性ＩＣ９０値及び暗毒性ＩＣ１０値は、ｌｏｇ［阻害剤］－ｖｓ式Ｙ＝１００／（１＋（ＩＣ９０／Ｘ）＾ヒルスロープ（光毒性ＩＣ９０）、またはＹ＝１００／（１＋（ＩＣ１０／Ｘ）＾ヒルスロープ（暗毒性ＩＣ１０）を使用して傾きが変化する正規化応答線量曲線を使用して計算した。
結果－クロリンｅ４二ナトリウムと比較したフィロクロリンの光毒性
光毒性を評価するために、細胞を漸増濃度のフィロクロリンまたはクロリンｅ４二ナトリウム（ＤＭＳＯ中０～１０μＭ、ＰＶＰの存在下または非存在下で調製）で処理し、続いてレーザー（６５２ｎｍ）活性化を行った。クロリンｅ４二ナトリウムは、それらの比較有効性を評価するために含まれた。それぞれの場合において、適合曲線からＩＣ５０値を推定した。ＰＶＰの非存在下で、クロリンｅ４二ナトリウムは４．５３μＭのＩＣ５０を返した。これは、ＰＶＰを１．３５μＭに添加することで改善された。対照的に、フィロクロリンの計算されたＩＣ５０は６３．０７ｎＭだった。ＰＶＰを添加すると、これが５３．８５ｎＭに減少した（図４）。
驚くべきことに、フィロクロリンは、卵巣癌細胞の直接比較試験で、クロリンｅ４二ナトリウム塩よりも光毒性物質として約７５倍強力だった（０．０６μＭ～４．５３μＭ）。したがって、フィロクロリンは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでクロリンｅ４二ナトリウムよりも実質的に優れた光毒性を示す。
フィロクロリン類似体の毒性プロファイル
いくつかのフィロクロリン類似体の光毒性及び固有の細胞毒性（すなわち「暗毒性」）は、以前にＳＫＯＶ３卵巣癌細胞を使用して評価した。比較の目的で、フィロクロリン類似体を、クロリンｅ４二ナトリウムと、肺癌の光線力学治療に使用される臨床的に承認された光増感剤であるタラポルフィンナトリウムと比較した。光毒性ＩＣ９０値及び暗毒性ＩＣ１０値は、ｌｏｇ［阻害剤］－ｖｓ式Ｙ＝１００／（１＋（ＩＣ９０／Ｘ）＾ヒルスロープ（光毒性ＩＣ９０）、またはＹ＝１００／（１＋（ＩＣ１０／Ｘ）＾ヒルスロープ（暗毒性ＩＣ１０）を使用して傾きが変化する正規化応答線量曲線を使用して計算した。結果を表１に要約する。
フィロクロリンとフィロクロリン一ナトリウム塩（化合物１）の両方は、細胞培養で使用される炭酸ナトリウム緩衝系での遊離酸の塩形態への変換で予想されるように、同様の光毒性及び暗毒性プロファイルを示した。クロリンｅ４二ナトリウムとタラポルフィンナトリウムは、試験したすべてのフィロクロリン類似体よりもｉｎ ｖｉｔｒｏで光毒性が大幅に低く、ＩＣ９０値はμＭ範囲だった（フィロクロリン類似体のｎＭ範囲に対して）。化合物３、５、６、７及び８は、各事例で見かけのＩＣ９０＜１００ｎＭで試験した他のすべての種よりも大きな光毒性を有した。したがって、フィロクロリン類似体種は、臨床的に承認された光増感剤であるタラポルフィンナトリウムと比較して、光毒性が約４５０倍増加した。
フィロクロリン類似体の治療指数
フィロクロリン類似体の治療可能性を評価するために、試験した各化合物について治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ、ＴＩ）を計算した。ＴＩは、望ましい効果に必要な薬物濃度と望ましくないオフターゲット毒性をもたらす濃度を比較することにより、相対的な薬物安全性を説明する定量的測定を提供する。それぞれの場合のＴＩは、光毒性ＩＣ９０対暗毒性ＩＣ１０を使用して計算した。
試験したすべての化合物のＴＩ値を表１に示す。タラポルフィンナトリウムは計算した治療指数が最も低く（ＴＩ＝０．４９）、クロリンｅ４二ナトリウムはわずかに優れていた（ＴＩ＝１．８９）。これは、その使用可能な治療領域が小さいことを示す。本発明のフィロクロリン類似体は、実質的により大きな光毒性を有する比較的改善されたＴＩを有した（表１）。
したがって、フィロクロリン類似体は、臨床的に適用される光増感剤よりも優れた望ましい治療指数を有している。更に、フィロクロリン類似体のより大きな光毒性は、ｉｎ ｖｉｖｏで大幅に低減された用量での使用の可能性を示唆している。したがって、フィロクロリン類似体は、臨床適用に適した治療プロファイルを有する。
Figure 2023552740000061
Figure 2023552740000062
Figure 2023552740000063
フィロクロリン類似体のスペクトル特性
調製されたフィロクロリン類似体はすべて、４０４±４ｎｍのソーレー帯と、それぞれ緑、赤及び遠赤のＱ帯とを持つ４つの吸収ピークを示した。クロリンｅ４二ナトリウムとタラポルフィンナトリウムは、同様のスペクトル特性を有した。Ｚｎ２＋イオン（化合物１９及び化合物２１）との錯体形成により、スペクトルが圧縮され、ソーレー帯とＱ１帯が赤方偏移し、Ｑ２帯とＱ３帯が青方偏移した。
フィロクロリン類似体は、光増感剤としてクロリンｅ４二ナトリウム及び臨床的に承認されたタラポルフィンナトリウムよりも優れている
多数のフィロクロリン類似体の一重項酸素（１Ｏ２）の産生、細胞の光毒性、及び光非依存性細胞毒性（「暗毒性」）を、クロリンｅ４二ナトリウム、及びレザフィリン（商標）の有効成分であるタラポルフィンナトリウム（モノ－Ｌ－アスパルチルクロリンｅ６）と比較した。
すべてのフィロクロリン類似体は、クロリンｅ４二ナトリウム及びタラポルフィンナトリウムの両方と比較して、ＳＫＯＶ３癌細胞に対する１Ｏ２生成率及び光毒性が同様にまたは著しく向上したことを示した（表１）。この法則の例外は、Ｚｎ２＋がフィロクロリン類似体と錯体を形成した場合に発生し、その結果、化合物１９及び化合物２１のＲＯＳが低減した。
場合によっては、ＲＯＳ生成速度がいずれかの比較対象の２倍を超えていた（例えば、化合物５）。また、いくつかの化合物（例えば、化合物３、５、６、７及び８）は、１００ｎＭ未満で細胞の光毒性を達成した（表１）。非特異的細胞毒性ＩＣ１０は、すべての場合でタラポルフィンナトリウムと同等かそれ以上であり、フィロクロリン類似体が使用のための改善された治療プロファイルを提供することを示唆している。
したがって、フィロクロリン類似体は、クロリンｅ４二ナトリウムと臨床的に承認された光増感剤タラポルフィンナトリウムの両方よりも優れており、（ｉ）一重項酸素産生率が高い、（ｉｉ）がん細胞に対する光毒性が大幅に高い、及び（ｉｉｉ）非特異的細胞毒性が類似または減少していることから、フィロクロリン類似体は治療用途ではオフターゲット効果が低いはずであることが示唆される。
金属イオンはフィロクロリン類似体のスペクトル特性及び活性を変える
化合物１８をＺｎ２＋イオンと錯化して化合物２１を生成し、それらの活性を比較した。Ｚｎ２＋との錯体形成により、化合物１８のスペクトル特性が変化し、ソーレー帯とＱ１帯で明らかな１４～１６ｎｍの赤方偏移が見られた。対照的に、Ｑ３帯とＱ４帯は、それぞれ８ｎｍと２２ｎｍだけ青方偏移した。また、Ｚｎ２＋イオンを含めると、ＲＯＳ生成速度が約２．５倍減少し、非特異的暗毒性が増加して光毒性活性が大幅に失われた（表１）。
したがって、金属イオンは、フィロクロリンの活性とスペクトル特性に大きな影響を及ぼし、必要に応じて活性を調節するために使用できる。
サッカリジイル基による官能化が光毒性を強化
フィロクロリンは、様々な配置を用いてサッカリジイル基（グルコースまたはマンノース）で官能化され、グルコース結合種（例えば、化合物６及び化合物８）及びマンノース結合種（例えば、化合物１７）を得た。１Ｏ２生成速度はすべての種で類似していたが、化合物２と比較して、各サッカリジイルコンジュゲートフィロクロリン類似体の細胞光毒性が著しく増加した（表１）。特に、化合物６及び化合物８は、化合物２と比較して約４倍の増加である０．０６μＭという顕著な細胞光毒性ＩＣ９０を達成した（表１）。
実施例３－細胞の取り込みと保持
塩置換は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞取り込みまたは保持を変更しない
化合物１に対する化合物１ｃの光毒性の増加に基づいて、この塩の置換が細胞の取り込みまたは保持を経時的に変化させるかどうかを評価した。
ＳＫＯＶ３細胞を、化合物１または化合物１ｃのいずれかの存在下で最大２４時間インキュベートした（上述のように）。定義された時間間隔で（図５）、培地を吸引し、無菌ＰＢＳと交換し、Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マルチモードプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して細胞の蛍光（Ｅｘ４０５ｎｍ／Ｅｍ６６０ｎｍ）を撮像した。２４時間後、培地を吸引し、新鮮な培地と交換し、細胞蛍光の損失を同様に監視した。次に、すべての画像（時点あたり最小１００個の細胞）を定量的に分析し（Ｇｅｎ５．０ソフトウェア）、平均蛍光／細胞／時点を決定した。平均蛍光測定値は、各光増感剤について測定された最大平均値に対して正規化され、経時的な全蛍光パーセント（平均±ＳＤ）としてプロットされた。
化合物１と化合物１ｃの相対的な取り込み、及び２４時間にわたる細胞からのそれらのクリアランスを図５に示す。２つの塩形態間で、取り込みまたはクリアランスに有意差はなかった（図５Ａ）。また、どちらの場合も細胞局在に明らかな違いはなく（図５Ｂ）、コリン置換が細胞の親和性またはフィロクロリンの取り込みに影響を与えなかったことを示唆する。
したがって、フィロクロリンの塩置換は、がん細胞に対するその活性を変え得る。特に、フィロクロリンコリン塩（化合物１ｃ）は、ＲＯＳ産生速度または細胞取り込みに明らかな変化がないにもかかわらず、他の塩と比較して予想外に改善された性能を示した。
化合物２は細胞保持の延長を示す
化合物１及び化合物２の取り込みと保持を、ＳＫＯＶ３癌細胞で４８時間にわたって比較した。ＳＫＯＶ３細胞を、化合物１または化合物２のいずれかの存在下で最大２４時間インキュベートした（上述のように）。定義された時間間隔で（図６）、培地を吸引し、無菌ＰＢＳと交換し、Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マルチモードプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して細胞の蛍光（Ｅｘ４０５ｎｍ／Ｅｍ６６０ｎｍ）を撮像した。２４時間後、培地を吸引し、新鮮な培地と交換し、細胞蛍光の損失を同様に監視した。次に、すべての画像（時点あたり最小１００個の細胞）を定量的に分析し（Ｇｅｎ５．０ソフトウェア）、平均蛍光／細胞／時点を決定した。平均蛍光測定値は、各光増感剤について測定された最大平均値に対して正規化され、経時的な全蛍光パーセント（平均±ＳＤ）としてプロットされた。
化合物１と化合物２の相対的な取り込み、及び２４時間にわたる細胞からのそれらのクリアランスを図６に示す。２つの化合物間で、取り込み速度に有意差はなかった。しかし、化合物２は、４時間以内に８０％の蛍光が失われた化合物１と比較して、２４時間後に細胞内に有意に高いレベルで保持された。対照的に、２４時間後、化合物２の５０％超が細胞内に残っていた（図６）。化合物２はまた、細胞内で明確に点状の分布を示し、化合物１とは異なる小胞の局在を示唆する（図６Ｂ）。
サッカリジイル基による官能化が細胞取り込みを強化
フィロクロリンは、様々な配置を使用してサッカリジイル基（グルコースまたはマンノース）で官能化され、細胞による取り込み速度への影響は、上記のように４時間のインキュベーション期間にわたって評価した。サッカリジイルコンジュゲートフィロクロリン類似体の取り込み速度は、非コンジュゲート化合物２の取り込み速度を上回った（図７に例示を示す）。２時間後、サッカリジイルコンジュゲートフィロクロリン類似体（化合物６、８及び１７）は、化合物２の３７％と比較して、最大取り込みの５７～６８％に達していた（図７Ａ）。４時間までに総取り込み量は同様になり、グルコース（化合物６及び化合物８）及びマンノース（化合物１７）結合種の間で細胞分布に明らかな違いはなかった（図７Ｂ）。注目すべきは、官能化によって相対溶解度も増加し、化合物２よりも化合物１により類似する拡散分布パターンが得られた（図７Ｂ）。
実施例４－フィロクロリン類似体は、複数のがん細胞型に対して有効
複数のがん細胞型に対するフィロクロリン類似体の活性を、例として化合物３及び化合物６を使用して、上記のように評価した。光毒性を表２に示す。化合物３及び化合物６は複数のがん細胞型に対して並外れた活性を示し、場合によっては光毒性ＩＣ９０が０．０３μＭと低かった（表２）。これらのデータは、フィロクロリン類似体が汎がん治療に使用できる可能性を示す。


Figure 2023552740000064
実施例５－フィロクロリン類似体は非毒性であり、ｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍組織に局在する
代表的なフィロクロリン種としての化合物６の潜在的な用途を、ｉｎ ｖｉｖｏで調査した。野生型マウス（Ｂａｌｂ／Ｃ及びＣ５７ＢＬ／６）は、０．５～５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、静脈内または腹腔内注射によって化合物６を投与された。いずれの用量でも有害な毒性事象は観察されず、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータと一致する良好な安全性プロファイルを示す。
腫瘍の局在化と保持は、２つのモデルを使用して調査された。
モデル１は、１０４×４Ｔ１マウス乳癌細胞を皮下移植したＢａｌｂ／Ｃ野生型マウスを使用した。腫瘍が触知可能なサイズ（直径約３～６ｍｍ）に達したとき、マウスは経口胃管栄養法（経口：２．５ｍｇ／ｋｇ）、静脈内注射（ＩＶ：１．０ｍｇ／ｋｇ）、または腫瘍内注射（ＩＴ：５０μｌ中の１．０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによって化合物６を投与された。化合物６の局在化を確立するために、ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ ＩＩＩ Ｉｎ Ｖｉｖｏ撮像システム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してマウスを撮像し、青色（４００～４６０ｎｍ）光下で照射したときに６６０ｎｍで蛍光を検出した。
モデル２は、１×１０６個のＩＤ８マウス卵巣癌細胞を腹腔内に移植したＣ５７ＢＬ／６野生型マウスを使用した。４週間のインキュベーション（この時点で、肉眼で見える腫瘍沈着物を伴う転移性腹膜疾患が確立された）の後、マウスは、経口胃管栄養法（経口：２．５ｍｇ／ｋｇ）、静脈内注射（ＩＶ：１．０ｍｇ／ｋｇ）、または腹腔内注射（ＩＰ：１．０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで化合物６を投与された。定量的撮像は上記のように実行された。ただし、卵巣癌の播種性のため、死体解剖時に青色光（４００ｎｍ）照射を使用して、腫瘍沈着物中の化合物６に関連する赤色蛍光を可視化する撮像が行われた。
すべての場合において、化合物６は、投与後少なくとも２４時間、腫瘍組織に特異的に保持された。一方、健康な組織からのクリアランスは、組織の種類に依存して通常４～１６時間以内に達成された。時期と蓄積は、モデルと投与経路によって次のように異なる。
経口投与：原発性皮下腫瘍（モデル１）では、化合物６のピークレベルは投与後４時間で発生し、少なくとも２４時間はバックグラウンドを上回っていた（図８のＡ）。同様のパターンが転移性腹膜腫瘍（モデル２）で観察された（図８のＡ）。
ＩＶ投与：原発性皮下腫瘍（モデル１）では、化合物６が注射直後に同定され、投与後１時間でピークに達した（図８のＡ）。蛍光は、投与後少なくとも４時間保持され、注射後２４時間で検出できなくなった。転移性腹膜腫瘍（モデル２）では、腫瘍分布は注射後４時間でピークに達した。化合物６は、注入後少なくとも２４時間保持された（図８のＡ）。
腫瘍内投与（モデル１のみ）：化合物６の腫瘍組織への直接のＩＴ送達により、少なくとも４８時間、腫瘍組織での強力な局在化と保持が得られた（図８のＡ）。
腹腔内投与（モデル２のみ）：ＩＰ投与により、化合物６がｉｎ ｖｉｖｏで転移性結節に迅速かつ高度に選択的に局在化された（図８のＡ）。
化合物６の蛍光も青色光の下で容易に撮像され、肉眼で見ることができた（図８のＢ）。死体解剖では、原発腫瘍が鮮赤色な塊として視覚化された（図８のＢ、左）。転移性疾患のマウスでは、複数の沈着物が腹膜表面に見られ、特に肝臓、横隔膜、腸及び卵巣癌と一致する隣接する腹膜塊にまで広がっている（図８のＢ、右）。
２番目の実験では、投与の２４時間後の化合物６の局在を、すべての化合物をＩＴで０．１ｍｇ／ｋｇ注射して、タラポルフィンナトリウム及び５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）の局在と比較した。ＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ ＩＩＩ機器（上記）を使用して蛍光測定を行った。化合物６は腫瘍に強く局在し、周囲の非腫瘍組織の明らかな関与はなかった（図８のＣ）。対照的に、タラポルフィンナトリウム及び５－ＡＬＡのどちらも、２４時間で正確に検出できなかった。いずれの場合も（特に５－ＡＬＡの場合）、びまん性で局所化されていない分布パターンが明らかだった（図８のＣ）。
したがって、化合物６は、腫瘍組織に特異的に局在し、保持され、複数の臨床的に関連する経路を介して投与することができた。化合物６の局在化は、すでに臨床で使用されている同等の光増感剤よりも表面上は優れていた。更に、青色光の下で照射されたときの化合物６の固有の蛍光を使用して、腫瘍沈着物及びがん組織の縁をｉｎ ｓｉｔｕでより正確に識別または定義できる。
実施例６－フィロクロリン類似体は、ｉｎ ｖｉｖｏで確立された腫瘍沈着を退行させる
確立された４Ｔ１同所性移植乳房腫瘍を有するＢａｌｂ／Ｃ野生型マウスに、ＩＴ注射によって化合物６を投与した。注射の２４時間後（化合物６が非腫瘍組織から除去されることを可能にする）に、マウスを透明なパースペックス製ケージに入れ、赤色（６６０ｎｍ）光で（全身を）２０分間照射した。光（６６０ｎｍ）を１００ｍＷ／ｃｍ２の強度で２０分間連続して照射し、総光量１２０Ｊ／ｃｍ２を達成した。その後、腫瘍のサイズと外観を合計２週間監視した。
化合物６のみを投与されたマウスでは、腫瘍が急速に増殖し、マウスは１３日以内にエンドポイントに達した（図９）。対照的に、化合物６とレーザー処理を受けたマウスでは、腫瘍は１４日後に検出できないレベルまで退縮した（図９）。３週間後でも再成長の証拠はなく（図示せず）、処理後の目に見える瘢痕もなかった（図９、右）。
したがって、化合物６は光線力学療法で使用するための有効な光増感剤であり、組織損傷の瘢痕化の形跡を伴わずに完全な腫瘍退縮をもたらす。
実施例７－フィロクロリンはマウスに注射しても無毒である
急性毒性を評価するために、フィロクロリンまたはクロリンｅ４二ナトリウム（それぞれＰＢＳ中１％ＰＶＰ＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳで調製）を５ｍｇ／ｋｇの用量でＣ５７ＢＬ／６マウスに腹腔内注射により投与した。
実験ではＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）が使用され、フィロクロリン（及び他の関連するクロリンの同じカルボキシ基）のカルボン酸のｐＫａは５未満であると推定されるため、ＰＢＳ緩衝液中のフィロクロリンは、主に、遊離酸がほとんどまたはまったくないナトリウム塩及びカリウム塩として存在する。
急性毒性の臨床徴候（例えば、斜視、立毛、運動性の喪失、一般的な行動）について、マウスを３０分間観察した。どちらの化合物を投与しても副作用は認められず、５ｍｇ／ｋｇの用量で送達されたフィロクロリンが注射しても安全であることを示唆している。
本発明が例示としてのみ、上に記載されていることは理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していない。以下の特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、様々な変更及び実施形態を行うことができる。

Claims (56)

  1. 式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体であって、
    Figure 2023552740000065
     式中、
    －Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｓ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択され；
    －Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｒα－Ｈ、－Ｒβ、－Ｒα－Ｒβ、－Ｒα－ＯＨ、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＨ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβ、－Ｒα－ＮＨ２、－Ｒα－ＮＨ（Ｒβ）、－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２、－Ｒα－Ｘ、－Ｒα－［Ｎ（Ｒ５）３］Ｙ、－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙまたは－Ｒα－［Ｒ６］Ｙから選択され；
    －Ｒα－は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基から選択され、ここで、前記アルキレン基は、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルまたはハロ基で任意選択で置換され得、前記アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択で、１つ以上のヘテロ原子ＯまたはＳで置換され得；
    －Ｒβは、それぞれ独立して、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖状もしくは分枝状であってもよいか、または環式基であるかもしくは環式基を含んでいてもよく、前記ヒドロカルビル基は任意選択で置換され得、前記ヒドロカルビル基は、任意選択でその炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅを含み得；
    －Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールから選択され、前記フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換され得；
    －Ｒ６は、任意選択で１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換された－［ＮＣ５Ｈ５］であり；
    ｎは１、２、３または４であり；
    Ｙは対イオンであり；
    Ｘはハロ基であり；
    Ｍ２＋は金属イオンである；式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体、またはその薬学的に許容される塩であって、
    ただし、前記化合物は、
    （１）フィロクロリン遊離酸；または
    （２）フィロクロリンメチルエステルではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体であって、
    Figure 2023552740000066
     式中、
    －Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｏ）－ＳＲ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ３、－Ｃ（Ｓ）－ＳＲ３または－Ｃ（Ｓ）－Ｎ（Ｒ３）２から選択され；
    －Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｒα－Ｈ、－Ｒβ、－Ｒα－Ｒβ、－Ｒα－ＯＨ、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＨ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβ、－Ｒα－ＮＨ２、－Ｒα－ＮＨ（Ｒβ）、－Ｒα－Ｎ（Ｒβ）２、－Ｒα－Ｘ、－Ｒα－［Ｎ（Ｒ５）３］Ｙ、－Ｒα－［Ｐ（Ｒ５）３］Ｙまたは－Ｒα－［Ｒ６］Ｙから選択され；
    －Ｒα－は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ１２アルキレン基から選択され、ここで、前記アルキレン基は、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルまたはハロ基で任意選択で置換され得、前記アルキレン基の骨格中の１つ以上の炭素原子は、任意選択で、１つ以上のヘテロ原子ＯまたはＳで置換され得；
    －Ｒβは、それぞれ独立して、飽和または不飽和のヒドロカルビル基であり、前記ヒドロカルビル基は、直鎖状もしくは分枝状であってもよいか、または環式基であるかもしくは環式基を含んでいてもよく、ヒドロカルビル基は任意選択で置換され得、前記ヒドロカルビル基は、任意選択でその炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＳｅを含み得；
    －Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ハロ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３、フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールから選択され、前記フェニルまたはＣ５～Ｃ６ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換され得；
    －Ｒ６は、任意選択で１つ以上のＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル）、ハロ、－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－Ｈまたは－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－ＣＨ３基で置換された－［ＮＣ５Ｈ５］であり；
    ｎは１、２、３または４であり；
    Ｙは対イオンであり；
    Ｘはハロ基であり；
    Ｍ２＋は金属イオンである；式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体、またはその薬学的に許容される塩であって、
    薬剤での使用のためである、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 各－Ｒα－は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキレンから選択される、請求項１または２に記載の化合物または錯体。
  4. 少なくとも１つの－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基である、先行請求項のいずれに記載の化合物または錯体。
  5. －Ｒβは、
    Figure 2023552740000067
     から選択されるサッカリジイル基である、請求項４に記載の化合物または錯体。
  6. 前記サッカリジイル基は、
    Figure 2023552740000068
     である、請求項５に記載の化合物または錯体。
  7. －Ｒβは、
    Figure 2023552740000069
     から選択されるサッカリジイル基であり、
    式中、－Ｒ７はＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物または錯体。
  8. －Ｒ７はメチルである、請求項７に記載の化合物または錯体。
  9. －Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）２である、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  10. －Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３’）であり、－Ｒ３は、－Ｒα－ＯＲβ、－Ｒα－ＳＲβ、－Ｒα－Ｓ（Ｏ）Ｒβまたは－Ｒα－Ｓ（Ｏ）２Ｒβから選択され、－Ｒβはサッカリジイル基であり、－Ｒ３’は、ＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項９に記載の化合物または錯体。
  11. 前記化合物または前記錯体は、

    Figure 2023552740000070
    Figure 2023552740000071
    Figure 2023552740000072
    Figure 2023552740000073
    Figure 2023552740000074
    Figure 2023552740000075
    Figure 2023552740000076
    Figure 2023552740000077
    Figure 2023552740000078
    Figure 2023552740000079
    またはその錯体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物または錯体。
  12. 前記化合物は、薬学的に許容される塩の形態のフィロクロリンである、請求項１または２に記載の化合物または錯体。
  13. 前記化合物は、フィロクロリンナトリウム、カリウム、リチウム、コリン、アルギニンまたはメグルミンである、請求項１２に記載の化合物または錯体。
  14. 前記化合物は、
    （１）フィロクロリン遊離酸；または
    （２）フィロクロリンメチルエステルである、請求項２に記載の化合物または錯体。
  15. 光線力学療法または細胞発光療法に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または錯体。
  16. アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  17. 良性もしくは悪性の細胞過剰増殖によって、または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患の治療のための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  18. 良性または悪性腫瘍の治療ための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  19. 早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  20. 光線力学診断に使用するための、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  21. 前記化合物は、照射の投与前に投与するのに適合されている、先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体。
  22. 前記照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である、請求項２１に記載の化合物または錯体。
  23. 先行請求項のいずれかに記載の化合物または錯体、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  24. ポリビニルピロリドンを更に含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 免疫チェックポイント阻害剤を更に含む、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはイピリムマブから選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 光線力学療法または細胞発光療法に使用するための、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のための、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 良性もしくは悪性の細胞過剰増殖によって、または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患の治療のための、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. 良性または悪性腫瘍の治療のための、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のための、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 光線力学診断での使用のためである、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
  33. 前記医薬組成物は、照射の投与前の投与に適合されている、請求項２３～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記医薬組成物は、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、皮内、気管内、腹腔内、腫瘍内、関節内、腹内、頭蓋内及び硬膜外を含む）、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣または局所（頬、粘膜及び舌下を含む）投与に適した形態である、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 前記医薬組成物は、経口または非経口投与に適した形態である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の使用。
  38. 光線力学療法または細胞発光療法で使用するための光線療法剤の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の使用。
  39. 前記光線療法剤は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のためである、請求項３８に記載の使用。
  40. 前記薬剤または前記光線療法剤は、良性もしくは悪性の細胞過剰増殖によって、または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患の治療のためである、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の使用。
  41. 前記薬剤または前記光線療法剤は、良性または悪性腫瘍の治療のためである、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の使用。
  42. 前記薬剤または前記光線療法剤は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌の治療のためである、請求項３７～４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 光線力学診断で使用するための光線診断剤の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の使用。
  44. 前記薬剤、前記光線療法剤または前記光線診断剤は、照射の投与前の投与に適合されている、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の使用。
  45. 前記照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である、請求項４４に記載の使用。
  46. アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌を治療する方法であって、前記方法は、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の治療有効量を、前記化合物または前記錯体を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、前記方法。
  47. ヒトまたは動物の疾患の光線力学療法または細胞発光療法の方法であって、前記方法は、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の治療有効量を、前記化合物または前記錯体を必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、前記方法。
  48. 前記ヒトまたは前記動物の疾患は、アテローム性動脈硬化症；多発性硬化症；糖尿病；糖尿病性網膜症；関節炎；関節リウマチ；真菌、ウイルス、クラミジア、細菌、ナノバクテリアまたは寄生虫の感染症；ＨＩＶ；ＡＩＤＳ；ｓａｒｓウイルス（好ましくは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））、アジア（鶏）インフルエンザウイルス、単純ヘルペスまたは帯状疱疹による感染；肝炎；ウイルス性肝炎；心血管疾患；冠動脈狭窄；頸動脈狭窄；間欠性跛行；皮膚科的状態；にきび；乾癬；良性もしくは悪性の細胞の過剰増殖または血管新生の領域によって特徴付けられる疾患；良性または悪性腫瘍；早期がん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性の付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ヒトまたは前記動物の疾患は、良性もしくは悪性の細胞過剰増殖によって、または血管新生の領域によって特徴付けられる、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ヒトまたは前記動物の疾患は良性または悪性腫瘍である、請求項４６～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ヒトまたは前記動物の疾患は、早期のがん；子宮頸部異形成；軟部肉腫；生殖細胞腫瘍；網膜芽細胞腫；加齢性黄斑変性症；リンパ腫；ホジキンリンパ腫；頭頸部癌；口腔癌；または血液、前立腺、子宮頸部、子宮、膣もしくは他の女性付属器、乳房、鼻咽頭、気管、喉頭、気管支、細気管支、肺、中空器官、食道、胃、胆管、腸、結腸、結腸直腸、直腸、膀胱、尿管、腎臓、肝臓、胆嚢、脾臓、脳、リンパ系、骨、皮膚または膵臓の癌である、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. ヒトまたは動物の疾患の光線力学診断の方法であって、前記方法は、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の診断上有効な量をヒトまたは動物に投与することを含む、前記方法。
  53. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体の投与後に、前記ヒトまたは前記動物は照射を受ける、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記照射は、５００ｎｍ～１０００ｎｍの範囲の波長を有する電磁放射線である、請求項５３に記載の方法。
  55. （ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または錯体と、
    （ｂ）免疫チェックポイント阻害剤と、を含む、医薬配合剤。
  56. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはイピリムマブから選択される、請求項５５に記載の医薬配合剤。
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