JP2023551455A - 子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用 - Google Patents

Abstract

子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用、係る薬物及び治療方法を提供する。ザナミビルは、子癇前症の高血圧、タンパク尿、クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇の症状を効果的に改善し、ＮＯ値を増加させ、妊娠転帰を改善することができる。ザナミビルは、ヒドロキシプロゲステロンカプロートと併用すると、より優れた効果を示す。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年１１月２４日に中国特許庁に提出された、出願番号が２０２０１１３３１７８２．９、発明の名称が「子癇前症の治療方法」の中国特許出願の優先権を主張しており、そのすべての内容は引用により本願に組み込まれている。

本願は、２０２０年１２月０１日に中国特許庁に提出された、出願番号が２０２０１１３８８４８２．４、発明の名称が「子癇前症の治療方法」の中国特許出願の優先権を主張しており、そのすべての内容は引用により本願に組み込まれている。

本願は、２０２１年１１月２４日に中国特許庁に提出された、出願番号が２０２１１１４００７０９．７、発明の名称が「子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用」の中国特許出願の優先権を主張しており、そのすべての内容は引用により本願に組み込まれている。

［技術分野］
本願は、子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用、係る薬物、及び治療方法を提供する。

子癇前症は子癇前期や妊娠中毒症とも呼ばれ、高血圧、タンパク尿や水腫を主な症状とし、頭痛、目のかすみ、悪性、嘔吐、腹部の不快感などを伴う、妊娠２０週後に出現する臨床症候群である。子癇前症は胎児の発育を影響するだけでなく、妊産婦の生命安全を危うくすることが多い。統計によると、子癇前症は毎年世界範囲内で約８５０万人の妊娠女性に影響し、約６３０００人の妊産婦と約５０万人の周囲産児の死亡をもたらし、妊産婦と周囲産児の発病及び死亡を引き起こす重要な要素の１つである。また、前兆子癇は発展途上国でもっと高い発病率があり、中国では約９．４％であることを証明した証拠もある。この疾患の病理過程は大きく２つの段階に分けられる。１）異常な胎盤形成、特に子宮螺旋細動脈拡張障害であって、母体から胎児への血流供給に影響する。減少した胎盤血流灌流は胎盤放出に関連するサイトカインを活性化し、全身性血液動力学の変化を引き起こす。２）妊産婦には、主に母体の血管内皮細胞の機能障害による循環系の障害であって、血管反応性の変化、凝固カスケード反応の活性化、血管完全性の破壊などを含む臨床症状が現れる。子癇前症は妊産婦のほとんどの臓器に影響を及ぼすが、主に腎臓、肝臓、脳に影響を及ぼす。

子癇前症に対する大量の臨床前と臨床研究があるが、現在、その発病機序は複雑であることが知られているが、まだ明確ではなく、係る治療手段もかなり乏しく、一般的には病状に応じた血圧降下、利尿、鎮静治療などのみであり、重度子癇が出現する時に硫酸マグネシウムを使用して痙攣症状を解消することができ、現在妊娠を中止することは依然として最も有効な臨床治療措置である。子癇前症の病因は多遺伝子遺伝因子に加えて、感受性因子による細胞免疫異常、胎盤と栄養細胞低酸素・虚血、酸化ストレス反応異常、続発性全身血管内皮細胞損傷を引き起こし、この疾患の発生を招く可能性がある。このため、科学界では、子癇前症の発症機序を解明するために、胎盤や栄養細胞の虚血説、酸化ストレス説、免疫調節異常説、遺伝説、血管内皮損傷説などを含む一連の機序説が提案されている。胎盤螺旋細動脈リモデリング障害と胎盤浅着床、栄養細胞の低酸素・虚血及び血管内皮細胞の損傷は通常子癇前症発症の病理生理的基礎であると考えられている。大量の研究によると、低酸素・虚血による胎盤や、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、可溶性血管内皮成長因子－１（ｓＦｌｔ－１）、アンギオテンシンＩＩ受容体１の自己抗体と腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン１（ＩＬ－１）とＩＬ－６、ペントラキシン３（ＰＴＸ３）などを含む血管源性循環因子の放出は、異なる経路を通じて母体の血管内皮機能損傷を引き起こすことができる。また、子癇前症患者の血液中の血管拡張因子と血管収縮因子の比が不整合であり、血管内皮の損傷は血管収縮因子に対する血管の感受性を増加させ、血管拡張因子に対する感受性を低下させ、全身細動脈痙攣を引き起こす。高血圧、糖尿病、肥満及び高脂血症の患者は、妊娠前に酸化ストレスと血管内皮機能異常が存在する可能性があり、妊娠後に子癇前症が発生しやすい。

血管内皮細胞は血管内腔面に敷き詰められ、流動せん断力の直接の受容者と応答者であり、内皮細胞は各種の経路を通じて細胞外の機械的シグナルを細胞内シグナルに転化し、さらに下流の生化学反応を誘発する。血管内皮細胞糖衣は内皮細胞の頂端膜に位置する絨毛様多糖タンパク質複合構造であり、管壁と血液の間に介在し、内皮細胞表面の動的な天然バリアであり、内皮細胞の力伝導機能を媒介する。血管内皮細胞糖衣は、末端にシアル酸残基を有するオリゴ糖鎖糖タンパク質と、グリコサミノグリカン側鎖を含むプロテオグリカンとからなる、高度に負帯電した内皮細胞表面層である。血管壁の選択的透過バリアとして、微小循環のレオロジー性質を調節し、血管の保護とシグナル伝達に参与する以外に、大量の証拠により、内皮細胞糖衣も流動せん断力の感受と伝導過程に関与することを表明した。Ｍａｎｏｌｉｓらは、選択的酵素分解法を用いて、糖衣中のシアル酸、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸を同時に選択的に分解することにより、ウシ胸部大動脈内皮細胞を処理した結果、流動せん断力による一酸化窒素（ＮＯ）合成が阻害されることを見出し、完全で無傷の糖衣がせん断力によるＮＯ合成に重要な役割を果たしていることを示した。また、研究によれば、糖衣が完全で無傷である場合、流動せん断力がコアタンパク質を介してアクチン細胞骨格に伝達されるか、コアタンパク質を介して細胞膜に直接伝達され、ＮＯの生成、細胞骨格の組み換えなどの細胞下流のシグナル伝達を媒介することが確認されている。一方、糖衣が損傷すると、血管内皮細胞の正常な機能が影響を受ける。最近の臨床研究では、早発型子癇前症患者でより多くの糖衣分解が検出され、血液中の糖衣成分であるヘパラン硫酸プロテオグリカンとヒアルロン酸レベルの上昇に伴い、血管内皮糖衣分解が早発型子癇前症の発症と密接に関連していることが示された。

血管内皮糖衣の分解は通常多種の特異性酵素によって媒介される。ノイラミニシダーゼはシアリダーゼとも呼ばれ、糖衣末端にシアル酸残基を含むオリゴ糖鎖糖タンパク質に作用し、そのケトグリコシド結合を加水分解してシアル酸を放出させ、最終的に糖衣分解と相応する血管内皮機能の損傷を引き起こす。ある文献により、いくつかの心血管系関連疾患、例えばＩＩ型糖尿病の患者の血液中にノイラミニダーゼレベルの上昇を検出することができ、ノイラミニダーゼを阻害することは糖衣分解を抑制することによって、血管内皮機能及び心血管系全体の機能を改善することができることを表明した。現在、臨床上に子癇前症の予防と治療に有効な薬物がなく、当分野においてこの疾患の予防と治療に用いる薬物に対する大きな需要が存在し、ノイラミニシダーゼを阻害する薬物は子癇前症を予防及び治療する薬物の開発に全く新しい構想と手段を提供した。

一態様、本願は、子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用であって、
前記ザナミビルは化合物ザナミビルと、その医学的又は薬学的に許容可能な誘導体又は塩と、を含む使用を提供する。

さらに、前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤である。

さらに、前記注射剤は注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む。

さらに、前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である。

別の態様では、本願は、子癇前症のリスクがある又は子癇前症に罹患している患者にザナミビルを投与することを含む子癇前症の治療又は予防方法を提供する。

さらに、前記ザナミビルの剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤である。

前記注射剤は注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、咽喉又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む。

さらに、前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である。

さらに、前記ザナミビルの投与方法は、任意に、筋肉内注射、静脈内注射、静脈内点滴、好ましくは筋肉内注射であり、週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日である。

別の態様では、本願は、子癇前症を治療又は予防する薬物を提供する。

さらに、前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤、さらに好ましくは筋肉内注射剤である。

さらに、前記薬物は、ザナミビルの投与方法は週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日であるとの記載がある取扱書を含む。

さらに、前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である。

さらに、本願の方法又は薬物を投与するときに、用量は２０～４０ｍｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ又は１２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２０ｍｇ／日である。

さらに、前記薬物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、溶剤、助溶剤、安定剤、分散剤、粘度調整剤、酸化防止剤、甘味剤、バインダ、ガス発生剤を含むが、これらに限定されない。

さらに、ザナミビルは方法又は薬物の唯一な活性成分であり、又は、方法は、他の活性成分を投与することをさらに含むか、又は薬物は他の活性成分をさらに含み、前記他の活性成分は降圧薬、プロテインサプリメント、抗めまい薬、心血管疾患治療薬を含むが、これらに限定されない。

別の態様では、本願は、子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるノイラミニダーゼ阻害剤の使用を提供する。

前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、化合物ノイラミニダーゼ阻害剤と、その医学的又は薬学的に許容可能な誘導体又は塩と、を含む。

さらに、前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤である。

さらに、前記注射剤は、注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む。

さらに、前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である。

別の態様では、本願は、子癇前症のリスクがある又は子癇前症に罹患している患者にノイラミニダーゼ阻害剤を投与することを含む子癇前症の治療又は予防方法を提供する。

さらに、前記ノイラミニダーゼ阻害剤の剤形は、注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤を含む。

前記注射剤は、注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は、括錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む。

さらに、前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である。

さらに、前記ノイラミニダーゼ阻害剤の投与方法は、任意に、筋肉内注射、静脈内注射、静脈内点滴、好ましくは筋肉内注射であり、週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日である。

別の態様では、本願は、子癇前症を治療又は予防する薬物を提供する。

さらに、前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤、さらに好ましくは筋肉内注射剤である。

さらに、前記薬物は、ノイラミニダーゼ阻害剤の投与方法は、週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日であるとの記載がある取扱書を含む。

さらに、前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である。

さらに、本願の方法又は薬物を投与するときに、用量は２０～４０ｍｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ又は１２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２０ｍｇ／日である。

さらに、前記薬物は薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、溶剤、助溶剤、安定剤、分散剤、粘度調整剤、酸化防止剤、甘味剤、バインダ、ガス発生剤を含むが、これらに限定されない。

さらに、ノイラミニダーゼ阻害剤は方法又は薬物の唯一な活性成分であり、又は、方法は他の活性成分を投与することをさらに含むか、又は薬物は他の活性成分をさらに含み、前記他の活性成分は降圧薬、プロテインサプリメント、抗めまい薬、心血管疾患治療薬を含むが、これらに限定されない。

本願の前記ザナミビルは、ＣＡＳ番号１３９１１０－９０－８の化学構造（即ち、５－アセチルアミノ－４－［（アミノイミノメチル）－アミノ］－２，６－ヒドロ－３，４，５－トリデオキシ－Ｄ－グリセロール－Ｄ－ガラクトース－２－エノール酸、又は４－グアニジノ－２－デオキシ－２，３－ジデヒドロ－Ｎ－アセチルノイラミン酸）に限定されず、医学的又は薬学的に許容可能な他の誘導体又は塩も含む。本願のノイラミニダーゼ阻害剤とは、ノイラミニダーゼを阻害する作用を有する化合物又は組成物を指し、本分野に知られており、また研究中の各種のノイラミニダーゼ阻害剤を含み、ザナミビルを含むが、これに限定されない。

本願では、ヒドロキシプロゲステロンカプロエートは１７－αヒドロキシプロゲステロンカプロエート、１７－ＨＰＣ、１７－ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、１７－カプロン酸ヒドロキシプロゲステロンとも呼ばれ、ＣＡＳ番号が６３０－５６－８である。

本願の前記子癇前症とは、妊娠中に高血圧、タンパク尿及び浮腫を主な症状とし、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感などが伴う臨床症候群であり、主な症状には、クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇や血液ＮＯ値低下も含まれるが、その具体的な症状はこれらを含むが、これらに限定されない。

本願では、ザナミビルは子癇前症を治療する唯一な活性成分として投与されるか、又は対応する薬物を調製してもよく、子癇前症又は子癇前症関連症状を治療するための公知又は研究中の薬物と併用して投与されるか、又は薬物組み合わせ若しくは医薬組成物を調製してもよい。これらの薬物は、降圧薬、プロテインサプリメント、抗めまい薬、心血管疾患治療薬などを含むが、これらに限定されない。

本願におけるザナミビルの注射投与方式は、筋肉内注射、静脈内注射、静脈内点滴などであってもよいが、好ましくは筋肉内注射である。

剤形と病状によって、本願におけるザナミビルの投与頻度は、週に１～７回であってもよいが、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回であり、投与持続時間は１～３０日であってもよいが、好ましくは１～１４日、より好ましくは１～７日である。

本願では、ザナミビル投与量は明細書及び特許請求の範囲に記載の範囲に限定されず、臨床医は患者の状況や薬物の剤形などの因素に応じて用量を調整することができる。

本願のザナミビルの利用可能な剤形は、注射液、粉末注射剤などの注射剤、錠剤、カプセル剤、経口液など、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤のような経口製剤、軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤などの外用製剤であってもよく、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤である。

本願では、前記妊娠転帰の改善は、子癇前症又は血圧に関連する流産や胎児・乳児の健康問題を含むが、これらに限定されない。

当業者は、薬学分野の一般知識に基づいて、本願に係る薬物に適切な補助剤を選択することができ、使用可能な補助剤の種類には、溶剤、助溶剤、安定剤、分散剤、粘度調整剤、酸化防止剤、甘味剤、バインダ、ガス発生剤等が含まれるが、これらに限定されない。

本発明において、ザナミビル等のノイラミニダーゼ阻害剤の投与量は９０ｍｇ／ｋｇ～１２０ｍｇ／ｋｇであってもよいが、好ましくは１２０ｍｇ／ｋｇである。

実験の結果により、ザナミビルは、子癇前症の高血圧及びタンパク尿症状を改善し、尿中クレアチニンレベルを下げ、血中のノイラミニシダーゼとシアル酸レベルを低下させ、血中のＮＯ値を上昇できることが明らかになった。ザナミビルとヒドロキシプロゲステロンカプロエートとの併用は、子癇前症に対してより優れた予防及び治療効果を示す。子癇前症の予防と治療薬の開発に全く新しい構想と手段を提供した。

各群の妊娠ラットの妊娠１２日目の平均動脈圧を示す図であり、ザナミビル（１２０ｍｇ／ｋｇ）はＬ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの平均動脈圧上昇を有意に低下できることを示す（データは平均値±標準誤差、Ｎ＝９－２２、＊ｐ＜０．０５）。 各群の妊娠ラットの妊娠１２日目の拡張期血圧を示す図であり、ザナミビル（１２０ｍｇ／ｋｇ）はＬ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの拡張期血圧上昇を有意に低下できることを示す（データは平均値±標準誤差、Ｎ＝９－２２、＊ｐ＜０．０５）。 各群の妊娠ラットの妊娠１２日目の収縮期血圧図であり、ザナミビル（１２０ｍｇ／ｋｇ）はＬ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの収縮期血圧上昇を有意に低下できることを示す（データは平均値±標準誤差、Ｎ＝９－２２、＊＊ｐ＜０．０１）。 各群の妊娠マウスの妊娠１７～１８日目の２４時間尿中タンパク質を示す図であり、ザナミビルはＬ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの２４時間尿タンパク上昇を有意に低下できることを示す（データは平均値±標準誤差、Ｎ＝５－２２、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。 各群の妊娠マウスの出産数を示す図であり、ザナミビルは、Ｌ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの出産数の減少を有意に改善できることを示す（データは平均値±標準誤差、Ｎ＝９－１６、＊ｐ＜０．０５）。

実施例１ 子癇前症動物モデルの作製
妊娠したＣＤ－１マウス（週齢８～１０週）を無作為に対照群と子癇前症モデル群に分けた。妊娠周期の７～１６日目に、モデル群マウスは毎日５０ｍｇ／ｋｇのＮ－ニトロ－Ｌ－アルギニンメチル（Ｌ－ＮＡＭＥ）を皮下注射することにより子癇前症を誘導した。対照群では同体積の溶剤を皮下注射した。

実施例２ 実験群分け

実施例３ 治療効果の評価
Ｌ－ＮＡＭＥ誘導子癇前症動物モデルは、文献報告によると、Ｌ－ＮＡＭＥ初回投与の２日後に高血圧症状が出現し、少なくともＬ－ＮＡＭＥ初回投与の５日後まで持続した。タンパク尿症状の出現は比較的に遅かった。そこで、本実験では、妊娠マウスの妊娠１２日目（Ｌ－ＮＡＭＥ初回投与の５日後）の血圧の変化を焦点として監視し、妊娠１７～１８日目の２４時間の尿を採取して総タンパク質のレベルを測定した。また、各群の妊娠マウスが出産した子の数も記録した。

実施例４ 実験結果
妊娠マウスの妊娠１２日目の血圧を測定した結果（図１～３）、妊娠モデル群のマウスでは、妊娠対照群と比較して、平均動脈圧、収縮期血圧及び拡張期血圧がいずれも有意に上昇しており、本動物モデルは子癇前症の高血圧症状を示すことに成功していることが示唆された。９０ｍｇ／ｋｇのザナミビルでは、血圧に有意な変化を認めなかった。しかし、１２０ｍｇ／ｋｇのザナミビル投与により、Ｌ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの平均動脈圧、収縮期血圧及び拡張期血圧の上昇は有意に低下し、いずれも統計学的有意差が認められた。

妊娠１７～１８日目の２４時間尿中総タンパク質を測定した結果（図４）、妊娠モデル群マウスでは、妊娠対照群と比較して、２４時間尿中タンパク質は有意に上昇しており、本動物モデルは子癇前症のタンパク尿症状を示すことに成功していることが示唆された。ザナミビル９０ｍｇ／ｋｇと１２０ｍｇ／ｋｇ投与後に、Ｌ－ＮＡＭＥによる妊娠ラットの尿中タンパク質上昇を有意に低下させ、統計学的有意差を認めた。

本実験において、各群の妊娠マウスが出産した子数も記録した。図５に示すように、妊娠モデル群では、妊娠対照群と比較して、妊娠マウスの出産数が有意に減少していた。ザナミビル９０ｍｇ／ｋｇと１２０ｍｇ／ｋｇ投与後に、Ｌ－ＮＡＭＥによる妊娠マウスの出生数減少を有意に改善し、その中で１２０ｍｇ／ｋｇ投与群の出生数は妊娠対照群と同程度に回復し、統計学的有意差が認められた。

以上のことから、ザナミビルは、Ｌ－ＮＡＭＥ誘導子癇前症妊娠ラットの高血圧及びタンパク尿症状を顕著に改善し、妊娠ラットの出産数を増加させることができる。その結果、ザナミビルは子癇前症に対する予防と治療作用があり、母体の高血圧とタンパク尿の症状を改善でき、また胎児の発育を保護する潜在力があることが示唆された。

Claims (37)

1. 子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるザナミビルの使用であって、
   前記ザナミビルはザナミビル化合物と、その医学的又は薬学的に許容可能な誘導体又は塩と、を含む使用。
2. 前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤である請求項１に記載の使用。
3. 前記注射剤は注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む請求項２に記載の使用。
4. 前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；妊娠転帰の改善である請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
5. 子癇前症のリスクがある又は子癇前症に罹患している患者にザナミビルを投与することを含むことを特徴とする子癇前症の治療又は予防方法。
6. 前記ザナミビルの剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤である請求項５に記載の方法。
7. 前記注射剤は注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む請求項６に記載の方法。
8. 前記ザナミビルの投与方法は筋肉内注射、静脈内注射、静脈内点滴、好ましくは筋肉内注射であり、週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日である請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である請求項５～８のいずれか１項に記載の方法。
10. ザナミビルを含むことを特徴とする子癇前症を治療又は予防する薬物。
11. 前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤である請求項１０に記載の薬物。
12. 前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤、さらに好ましくは筋肉内注射剤である請求項１１に記載の薬物。
13. 前記薬物は、ザナミビルの投与方法は週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日であるとの記載がある取扱書を含む請求項１０～１２のいずれか１項に記載の薬物。
14. 前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である請求項１０～１３のいずれか１項に記載の薬物。
15. ザナミビル投与量又は取扱書に記載のザナミビル投与量は２０～４０ｍｇ／日である請求項５～９のいずれか１項に記載の方法又は請求項１０～１４のいずれか１項に記載の薬物。
16. ザナミビル投与量又は取扱書に記載のザナミビル投与量は２０ｍｇ／日である請求項１５に記載の方法又は薬物。
17. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、溶剤、助溶剤、安定剤、分散剤、粘度調整剤、酸化防止剤、甘味剤、バインダ、ガス発生剤を含むが、これらに限定されない請求項１０～１６のいずれか１項に記載の薬物。
18. ザナミビルは方法又は薬物の唯一な活性成分であり、又は、方法は他の活性成分を投与することをさらに含むか、薬物は他の活性成分をさらに含み、前記他の活性成分は降圧薬、プロテインサプリメント、抗めまい薬、心血管疾患治療薬を含むが、これらに限定されない請求項５～９のいずれか１項に記載の方法又は請求項１０～１７のいずれか１項に記載の薬物。
19. 子癇前症を治療又は予防する薬物の調製におけるノイラミニダーゼ阻害剤の使用であって、前記ノイラミニダーゼ阻害剤はノイラミニダーゼ阻害剤、及びその医学的又は薬学的に許容可能な誘導体又は塩を含む使用。
20. 前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤であり、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤である請求項１９に記載の使用。
21. 前記注射剤は注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む請求項２０に記載の使用。
22. 前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である請求項１９～２１のいずれか１項に記載の使用。
23. 子癇前症のリスクがある又は子癇前症に罹患している患者にノイラミニダーゼ阻害剤を投与することを含むことを特徴とする子癇前症の治療又は予防方法。
24. 前記ノイラミニダーゼ阻害剤の剤形は注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤である請求項２３に記載の方法。
25. 前記注射剤は注射液、粉末注射剤を含み、経口製剤は錠剤、カプセル剤、経口液、喉噴霧剤又は鼻噴霧剤を含み、外用製剤は軟膏剤、噴霧剤、パッチ剤を含む請求項２４に記載の方法。
26. 前記ノイラミニダーゼ阻害剤の投与方法は筋肉内注射、静脈内注射、静脈内点滴、好ましくは筋肉内注射であり、週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日である請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である請求項２５～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. ノイラミニダーゼ阻害剤を含むことを特徴とする子癇前症を治療又は予防する薬物。
29. 前記薬物の剤形は注射剤、経口製剤である請求項２８に記載の薬物。
30. 前記薬物の剤形は、注射剤、経口製剤又は外用製剤、好ましくは注射剤、経口製剤、特に好ましくは注射剤、さらに好ましくは筋肉内注射剤である請求項２９に記載の薬物。
31. 前記薬物は、ノイラミニダーゼ阻害剤の投与方法は週に１～７回、好ましくは１～４回、より好ましくは１～２回投与し、投与持続時間は１～３０日、好ましくは１～７日、より好ましくは１～７日であるとの記載がある取扱書を含む請求項２８～３０のいずれか１項に記載の薬物。
32. 前記子癇前症の治療又は予防は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、腹部不快感、高血圧、タンパク尿、浮腫、肝腎機能、血小板減少及び／又は凝固系異常；クレアチニン、ノイラミニダーゼ及びシアル酸上昇、血液ＮＯ値低下の改善；及び妊娠転帰の改善である請求項２８～３１のいずれか１項に記載の薬物。
33. ノイラミニダーゼ阻害剤投与量又は取扱書に記載のノイラミニダーゼ阻害剤投与量は２０～４０ｍｇ／日である請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法又は請求項２８～３２のいずれか１項に記載の薬物。
34. ノイラミニダーゼ阻害剤用量又は取扱書に記載のノイラミニダーゼ阻害剤用量は２０ｍｇ／日である請求項１５に記載の方法又は薬物。
35. 薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み、前記薬学的に許容可能な賦形剤は溶剤、助溶剤、安定剤、分散剤、粘度調整剤、酸化防止剤、甘味剤、バインダ、ガス発生剤を含むが、これらに限定されない請求項２８～３４のいずれか１項に記載の薬物。
36. ノイラミニダーゼ阻害剤は方法又は薬物の唯一な活性成分であり、又は、方法は他の活性成分を投与することをさらに含むか、薬物は他の活性成分をさらに含み、
    前記他の活性成分は、降圧薬、プロテインサプリメント、抗めまい薬、心血管疾患治療薬を含むが、これらに限定されない請求項２３～２７のいずれか１項に記載の方法又は請求項２８～３５のいずれか１項に記載の薬物。
37. ノイラミニダーゼ阻害剤例えばザナミビルの投与量は９０ｍｇ／ｋｇ～１２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１２０ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする上記の請求項のいずれか１項に記載の使用、方法又は薬物。