JP2023551250A - 虚血性脳卒中を治療するための金クラスター、組成物、および方法 - Google Patents

虚血性脳卒中を治療するための金クラスター、組成物、および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、虚血性脳卒中の治療、および虚血性脳卒中を治療するための医薬の製造のために使用されるリガンド結合金クラスター、および前記リガンド結合金クラスターを含む組成物を提供する。また、虚血性脳卒中の治療方法を提供する。

Description

本発明は、脳疾患治療の技術分野に関し、特にリガンド結合金クラスター（ＡｕＣｓ）、前記リガンド結合ＡｕＣｓを含む組成物、前記リガンド結合ＡｕＣｓの虚血性脳卒中の治療のための医薬の製造における使用、および前記リガンド結合ＡｕＣｓおよび組成物を利用して虚血性脳卒中を治療する方法に関する。
血管が血栓で詰まったり、破れたりすると、脳卒中は発症する。脳卒中には、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の三つのタイプがある。
出血性脳卒中は、血管が破れて、脳への血流が妨げられることで起こる。一般的な症状としては、突然の脱力感、体のどこかの麻痺、発話障害、嘔吐、歩行困難、昏睡、意識消失、首こり、めまいなどがある。特効薬はまだ存在しない。
虚血性脳卒中は、脳虚血（brain ischemia）や脳の虚血（cerebral ischemia）とも呼ばれ、ヒトに最も多く見られる病気の一つであり、死亡や身体障害の主な原因となっている。虚血性脳卒中は、脳卒中全体の８７％程度を占めている。虚血性脳卒中は、脳に血液を供給する動脈に血栓やプラークなどの塊が生じることで発症し、その塊が首や頭蓋骨に現れ、脳への血流や酸素が減少し、脳細胞の損傷や死滅を引き起こす。血液の循環が速やかに回復しない場合、永久的な脳損傷になる可能性がある。
虚血性脳卒中の具体的な症状は、影響を受けた脳の部位によって異なる。ほとんどの虚血性脳卒中に共通する症状としては、視力障害、手足の脱力や麻痺、浮動性めまい（dizziness）や回転性めまい（vertigo）、混乱、協調性の喪失、顔面の片側の垂れ下がりなどがある。症状が出現したら、できるだけ早く治療を受けることが重要で、そうすることで、永続的な障害が残る可能性を低くすることができる。
虚血性脳卒中の治療法は、非常に限られている。虚血性脳卒中の主な臨床的治療薬は、血栓を分解する組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）であるが、このｔＰＡを脳卒中の発症から４時間半以内に静脈内投与しなければ、効果がない。しかし、ｔＰＡは出血を引き起こすため、出血性脳卒中、脳内出血、最近の大手術や頭部外傷の既往歴のある患者の場合は、ｔＰＡによる治療を受けることができない。長期的な治療法としては、血栓の進展を防ぐためにアスピリンや抗凝固剤を使用することが挙げられる。
Ａｍａｎｉらは、２５ｎｍのコロイド状金ナノ粒子の表面にＯＸ２６－ＰＥＧを結合させたＯＸ２６＠ＧＮＰｓが壊死した脳組織を著しく増加させ、裸のＧＮＰとＰＥＧ化したＧＮＰは壊死した体積に影響を及ぼさなかったことから、ＯＸ２６＠ＧＮＰは脳卒中の治療に適さないことを示していることを開示している。
Ｚｈｅｎｇらは、ＯＧＤ／Ｒ損傷ラットモデルにおいて、２０ｎｍのＡｕ－ＮＰｓが細胞生存率を高め、神経細胞のアポトーシスと酸化ストレスを緩和し、ミトコンドリア呼吸を改善することを明らかにしている。しかし、Ｚｈｅｎｇらは、５ｎｍのＡｕＮＰｓは逆の効果を示し、脳卒中の治療には適さないことも実証している。
ＴＩＡは、一時的な血栓によって引き起こされるものである。一般的な症状としては、体の片側の脱力感やしびれ、麻痺、言葉が不明瞭になること、目が見えなくなること、めまいなどがある。特効薬はまだ存在しない。
虚血性脳卒中の治療のための有効な方法と薬剤が、依然として求められている。
本発明は、対象の虚血性脳卒中の治療のためのリガンド結合金クラスターの使用、対象のリガンド結合金クラスターで虚血性脳卒中を治療する方法、および対象の虚血性脳卒中を治療するための医薬の製造におけるリガンド結合金クラスターの使用を提供する。
本発明の特定の実施形態は、対象の虚血性脳卒中の治療のためのリガンド結合金クラスターの使用であって、前記リガンド結合金クラスターが、金コアと、前記金コアに結合したリガンドとを含む、使用である。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～３ｎｍの範囲にある。特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～２．６ｎｍの範囲にある。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記リガンドが、Ｌ－システインとその誘導体、Ｄ－システインとその誘導体、システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体、およびその他のチオール含有化合物からなる群より選ばれる一つである。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記Ｌ－システインとその誘導体が、Ｌ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれ、そして前記Ｄ－システインとその誘導体が、Ｄ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれる。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ジペプチドであり、前記システイン含有ジペプチドが、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、Ｌ（Ｄ）－ヒスチジン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＨＣ）、およびＬ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジンジペプチド（ＣＨ）からなる群より選ばれる。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有トリペプチドであり、前記システイン含有トリペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－リシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－プロリントリペプチド（ＫＣＰ）、およびＬ（Ｄ）－グルタチオン（ＧＳＨ）からなる群より選ばれる。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有テトラペプチドであり、前記システイン含有テトラペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）、およびグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）からなる群より選ばれる。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ペンタペプチドであり、前記システイン含有ペンタペプチドが、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）およびアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）からなる群より選ばれる。
前記治療使用の特定の実施形態では、前記その他のチオール含有化合物が、１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、Ｎ－（２－メルカプトプロピオニル）－グリシン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、および４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）からなる群より選ばれる。
本発明の特定の実施形態では、対象の虚血性脳卒中を治療するための医薬の製造におけるリガンド結合金クラスターの使用であって、前記リガンド結合金クラスターが、金コアと、前記金コアに結合したリガンドとを含む。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～３ｎｍの範囲にある。特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～２．６ｎｍの範囲にある。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記リガンドが、Ｌ－システインとその誘導体、Ｄ－システインとその誘導体、システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体、およびその他のチオール含有化合物からなる群より選ばれる一つである。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記Ｌ－システインとその誘導体が、Ｌ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれ、そして前記Ｄ－システインとその誘導体が、Ｄ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれる。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ジペプチドであり、前記システイン含有ジペプチドが、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、Ｌ（Ｄ）－ヒスチジン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＨＣ）、およびＬ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジンジペプチド（ＣＨ）からなる群より選ばれる。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有トリペプチドであり、前記システイン含有トリペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－リシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－プロリントリペプチド（ＫＣＰ）、およびＬ（Ｄ）－グルタチオン（ＧＳＨ）からなる群より選ばれる。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有テトラペプチドであり、前記システイン含有テトラペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）、およびグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）からなる群より選ばれる。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ペンタペプチドであり、前記システイン含有ペンタペプチドが、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）およびアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）からなる群より選ばれる。
前記製造使用の特定の実施形態では、前記その他のチオール含有化合物が、１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、Ｎ－（２－メルカプトプロピオニル）－グリシン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、および４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）からなる群より選ばれる。
本発明の目的および利点は、添付の図面に関連するその好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになる。
次に、本発明による好ましい実施形態を、同様の参照番号が同様の要素を示す図を参照して説明する。
様々な粒子サイズのリガンドＬ－ＮＩＢＣ修飾金ナノ粒子（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓ）の紫外線可視（ＵＶ）スペクトル、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像および粒子サイズ分布図を示す。
様々な粒子サイズのリガンドＬ－ＮＩＢＣ結合金クラスター（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ）の紫外線可視（ＵＶ）スペクトル、ＴＥＭ画像および粒子サイズ分布図を示す。
様々な粒子サイズのＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓの赤外線スペクトルを示す。
リガンドＣＲ結合金クラスター（ＣＲ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンドＲＣ結合金クラスター（ＲＣ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンド１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ－プロリン（即ち、Ｃａｐ）結合金クラスター（Ｃａｐ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンドＧＳＨ結合金クラスター（ＧＳＨ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンドＤ－ＮＩＢＣ結合金クラスター（Ｄ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンドＬ－システイン結合金クラスター（Ｌ－Ｃｙｓ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンド２－アミノエタンチオール結合金クラスター（ＣＳＨ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンド３－メルカプトプロピオン酸結合金クラスター（ＭＰＡ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンド４－メルカプト安息香酸結合金クラスター（ｐ－ＭＢＡ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、赤外線スペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンド４－システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）結合金クラスター（ＣＤＥＶＤ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
リガンド４－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）結合金クラスター（ＤＥＶＤＣ－ＡｕＣｓ）のＵＶスペクトル、ＴＥＭ画像、および粒子サイズ分布図を示す。
各群のラットの神経学的行動スコアを示す（各時点のヒストグラムにおいて、左から右へ順に、偽手術群（ブランク）、モデル対照群、Ａ１低用量群、Ａ１高用量群、Ａ２低用量群、Ａ２高用量群、Ａ３低用量群、Ａ３高用量群、Ａ４低用量群、Ａ４高用量群、Ｂ１低用量群、Ｂ１高用量群、Ｂ２低用量群 およびＢ２高用量群）。
各群のラットの脳梗塞面積の割合を示す（ヒストグラムにおいて、左から右へ順に、偽手術群（ブランク）、モデル対照群、Ａ１低用量群、Ａ１高用量群、Ａ２低用量群、Ａ２高用量群、Ａ３低用量群、Ａ３高用量群、Ａ４低用量群、Ａ４高用量群、Ｂ１低用量群、Ｂ１高用量群、Ｂ２低用量群 およびＢ２高用量群）。
金クラスター薬物と金ナノ粒子投与後のＭＣＡＯラットの脳組織の例示的ＴＴＣ染色画像である。（１）偽手術群；（２）モデル対照群；（３）Ａ１低用量群；（４）Ａ１高用量群；（５）Ｂ１低用量群；（６）Ｂ１高用量群。
本発明は、以下の本発明の特定の実施形態に対する詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。
本出願全体において、刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、本発明が属する技術の現状をより十分に説明するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
本明細書で使用される「投与」とは、経口（「ｐｏ」）投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内（「ｉｖ」）、腹腔内（「ｉｐ」）、筋肉内（「ｉｍ」）、病変内、海馬内、脳室内、鼻腔内または皮下（「ｓｃ」）投与、または対象へのミニ浸透圧ポンプもしくは侵食性インプラントのような徐放デバイスの埋め込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、経口、鼻腔、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内などの投与が含まれる。他の送達形態としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
用語「全身投与」および「全身的投与」とは、化合物又は組成物が循環系を介して、医薬作用の標的部位を含む体内の部位に送達されるように、哺乳動物に化合物又は組成物を投与する方法を意味する。全身投与には、経口、鼻腔内、直腸および非経口投与（すなわち、筋肉内、静脈内、動脈内、経皮および皮下などの消化管経由以外の投与）が含まれるが、これらに限定されない。ただし、本明細書において、全身投与は、髄腔内注射および頭蓋内投与などの循環系経由以外の手段による脳領域への直接投与を含まない。
本明細書で使用される場合、用語「治療する」および「治療」とは、その用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状のいずれかの発症を遅らせること、進行を遅らせることもしくは逆転させること、または緩和もしくは予防することを意味する。
用語「患者」、「対象」又は「個体」とは、互換的に、哺乳動物、例えば、ヒト又は霊長類（例えば、マカク、チンパンジー、ポンゴ）、家畜（例えば、ネコ、イヌ）、農業用哺乳動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ）、実験用哺乳動物またはげっ歯類（例えば、ラット、ネズミ、ラグモルファ、ハムスター、モルモット）などが挙げられる。
金クラスター（ＡｕＣｓ）は、金原子と金ナノ粒子の間にある特殊な形態の金である。ＡｕＣｓは、サイズが３ｎｍ未満であり、数個から数百個の金原子で構成されているため、金ナノ粒子の面心立方積層構造が崩壊する。その結果、ＡｕＣｓは、金ナノ粒子の連続又は準連続エネルギー準位とは異なり、違うＨＯＭＯ－ＬＵＭＯギャップを持つ分子のような個別の電子構造を示す。これにより、従来の金ナノ粒子が持つ表面プラズモン共鳴効果と、ｕｖ－ｖｉｓスペクトルでの対応するプラズモン共鳴吸収帯（５２０±２０ｎｍ）が消失する。
本発明は、リガンド結合ＡｕＣを提供する。
特定の実施形態では、前記リガンド結合ＡｕＣは、リガンドと、金コアとを含み、前記リガンドが前記金コアに結合している。前記リガンドと金コアとの結合とは、リガンドが、共有結合、水素結合、静電気力、疎水性力（hydrophobic force）、ファンデルワールス力等を介して金コアと溶液中で安定している複合体を形成することを意味する。特定の実施形態では、前記金コアの直径が、０．５～３ｎｍの範囲にある。特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～２．６ｎｍの範囲にある
特定の実施形態では、前記リガンド結合ＡｕＣの前記リガンドが、チオール含有化合物またはオリゴペプチドである。特定の実施形態では、前記リガンドが、Ａｕ－Ｓ結合を介して金コアに結合してリガンド結合ＡｕＣを形成する。
特定の実施形態では、前記リガンドが、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、またはシステイン誘導体であるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、前記システイン誘導体が、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）、またはＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）である。
特定の実施形態では、前記リガンドが、システイン含有オリゴペプチドとその誘導体であるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドが、システイン含有ジペプチドである。特定の実施形態では、前記システイン含有ジペプチドが、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、またはＬ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジンジペプチド（ＣＨ）である。特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドが、システイン含有トリペプチドである。特定の実施形態では、前記システイン含有トリペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、またはＬ－グルタチオン（ＧＳＨ）である。特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドが、システイン含有テトラペプチドである。特定の実施形態では、前記システイン含有テトラペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）またはグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）である。特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドが、システイン含有ペンタペプチドである。特定の実施形態では、前記システイン含有ペンタペプチドが、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）、またはアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）である。
特定の実施形態では、前記リガンドが、チオール含有化合物である。特定の実施形態では、チオール含有化合物が、１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、または４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）である。
本発明は、虚血性脳卒中の治療のための医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、前記対象が、ヒトである。特定の実施形態では、前記対象が、犬のようなペット動物である。
特定の実施形態では、前記医薬組成物が、上述のリガンド結合ＡｕＣと、薬理学的に許容される賦形剤とを含む。特定の実施形態では、前記賦形剤が、リン酸緩衝液、または生理食塩水である。
本発明は、虚血性脳卒中の治療のための医薬の製造における上述のリガンド結合ＡｕＣｓの使用を提供する。
本発明は、虚血性脳卒中を有する対象を治療するための上述のリガンド結合ＡｕＣｓの使用、または上述のリガンド結合ＡｕＣｓを使用して虚血性脳卒中を有する対象を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、前記治療方法は、前記対象に薬理学的有効な量のリガンド結合ＡｕＣを投与することを含む。前記薬理学的有効な量は、通常の体内研究により決定することができる。特定の実施形態では、リガンド結合ＡｕＣｓの前記薬理学的有効な量は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１ ｍｇ／ｋｇ／日、２ ｍｇ／ｋｇ／日、３ ｍｇ／ｋｇ／日、４ ｍｇ／ｋｇ／日、５ ｍｇ／ｋｇ／日、６ ｍｇ／ｋｇ／日、７ ｍｇ／ｋｇ／日、８ ｍｇ／ｋｇ／日、９ ｍｇ／ｋｇ／日、１０ ｍｇ／ｋｇ／日、１５ ｍｇ／ｋｇ／日、２０ ｍｇ／ｋｇ／日、３０ ｍｇ／ｋｇ／日、４０ ｍｇ／ｋｇ／日、５０ ｍｇ／ｋｇ／日、６０ ｍｇ／ｋｇ／日、７０ ｍｇ／ｋｇ／日、８０ ｍｇ／ｋｇ／日、または１００ ｍｇ／ｋｇ／日の用量である。
以下の実施例は、本発明の原理を説明することのみを目的として提供されている。それらは、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例
実施例１． リガンド結合ＡｕＣｓの製造
１．１ ＨＡｕＣｌ４をメタノール、水、エタノール、ｎ－プロパノール、又は酢酸エチルに溶解して、ＨＡｕＣｌ４濃度０．０１～０．０３Ｍの溶液Ａが得られた。
１．２ リガンドを溶媒に溶解して、リガンド濃度０．０１～０．１８Ｍの溶液Ｂが得られた。前記リガンドは、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、及び、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）、及びＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）等のその他のシステイン誘導体；システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体（Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジン（ＣＨ）、グリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－グルタチオン（ＧＳＨ）、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）及びグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸 ペンタペプチド（ＣＤＥＶＤ）およびアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システインペンタペプチド（ＤＥＶＤＣ）等の、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド及びその他のシステイン含有ペプチドを含むが、これらに限定されない）；及び１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、および４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）のうちの一つ又は複数等のその他のチオール含有化合物を含むが、これらに限定されない。前記溶媒は、メタノール、酢酸エチル、水、エタノール、ｎ－プロパノール、ペンタン、ギ酸、酢酸、ジエチルエーテル、アセトン、アニソール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ペンタノール、酢酸ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル、２－メチル－１－プロパノール及び酢酸プロピルのうちの一つ又は複数であった。
１．３ ＨＡｕＣｌ４とリガンドとのモル比が１：（０．０１～１００）となるように、溶液Ａと溶液Ｂを混合して、氷浴において０．１～４８時間撹拌し、０．０２５～０．８Ｍ ＮａＢＨ４の水、エタノール又はメタノール溶液を加えて、氷水浴において引き続き撹拌し、そして０．１～１２時間反応させた。ＮａＢＨ４とリガンドとのモル比は、１：（０．０１～１００）であった。
１．４ 反応終了した後、ＭＷＣＯが３Ｋ～３０Ｋの限外ろ過チューブを使用して、８０００～１７５００ｒ／分の勾配で反応溶液を１０～１００分間遠心することにより、異なる平均粒子サイズを有するリガンド結合ＡｕＣｓ沈殿を得た。異なるＭＷＣＯの限外ろ過チューブのろ過メンブレンの開きは、直接的に、前記メンブレンを通過できるリガンド結合ＡｕＣｓのサイズを決定した。当該ステップは、任意に省略されてもよい。
１．５ ステップ（１．４）で得られた異なる平均粒子サイズを有するリガンド結合ＡｕＣｓ沈殿を水に溶解し、透析バッグに投入し、そして水において室温で１～７日間透析した。
１．６ 透析後、リガンド結合ＡｕＣｓを１２～２４時間凍結乾燥して、粉末状又は凝集状物質であるリガンド結合ＡｕＣｓを得た。
測定からわかるように、前記方法により得られた粉末状又は凝集状物質の粒子サイズは、３ｎｍ未満であった（全体的に、０．５～２．６ｎｍにわたって分布した）。５２０ｎｍで明らかな吸収ピークがなかった。得られた粉末又は凝集体がリガンド結合ＡｕＣｓであったことが特定された。
実施例２． 異なるリガンドが結合されたＡｕＣｓの製造及び同定
２．１ Ｌ－ＮＩＢＣ結合ＡｕＣｓ、即ち、Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓの製造
リガンドであるＬ－ＮＩＢＣを例とし、Ｌ－ＮＩＢＣが結合したＡｕＣｓの製造及び確認について以下で詳細に説明する。
２．１．１ １．００ｇのＨＡｕＣｌ４を量り、そして１００ｍＬのメタノールに溶解して、０．０３Ｍｍの溶液Ａを得た。
２．１．２ ０．５７ｇのＬ－ＮＩＢＣを量り、そして１００ｍＬの氷酢酸（酢酸）に溶解して、０．０３Ｍの溶液Ｂを得た。
２．１．３ １ｍＬの溶液Ａを量り、０．５ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、又は５ｍＬの溶液Ｂとそれぞれ混合し（すなわち、ＨＡｕＣｌ４とＬ－ＮＩＢＣとのモル比が、それぞれ、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５であった。）、氷浴において撹拌しながら２時間反応させ、溶液が明るい黄色から無色になると、速やかに１ｍＬの新たに製造された０．０３Ｍ（１１．３ｍｇのＮａＢＨ４を量り、そして１０ｍＬのエタノールに溶解することにより製造された。）のＮａＢＨ４エタノール溶液を加えて、溶液が濃褐色になった後、引き続き３０分間反応し、そして１０ｍＬのアセトンを加えて反応を停止させた。
２．１．４ 反応後、反応溶液に対して勾配遠心を行い、異なる粒子サイズを有するＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ粉末を得た。具体的な方法は以下のとおりである。即ち、反応完了後、反応溶液を３０ＫのＭＷＣＯ及び５０ｍＬの体積を有する限外ろ過チューブに転移し、１００００ｒ／分で２０分間遠心し、そして内チューブ中の保持液（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）を超純水に溶解して、約２．６ｎｍの粒子サイズを有する粉末を得た。その後、外チューブ中の混合液を５０ｍＬの体積及び１０ＫのＭＷＣＯを有する限外ろ過チューブに転移し、１３,０００ｒ／分で３０分間遠心した。内チューブ中の保持液を超純水に溶解して、約１．８ｎｍの粒子サイズを有する粉末を得た。その後、外チューブ中の混合液を５０ｍＬの体積及び３ＫのＭＷＣＯを有する限外ろ過チューブに転移し、１７,５００ｒ／分で４０分間遠心した。内チューブ中の保持液を超純水に溶解して、約１．１ｎｍの粒子サイズを有する粉末を得た。
２．１．５ 勾配遠心により得られた３つの異なる粒子サイズでの粉末を沈殿させ、それぞれ溶媒を除去し、粗生成物をＮ２でブロー乾燥させて、５ｍＬの超純水に溶解し、透析バッグ（ＭＷＣＯが３ＫＤａ）に入れ、透析バッグを２Ｌの超純水に入れ、一日おきに水を交換し、７日間透析し、凍結乾燥し、将来の使用のために保持した。
２．２ Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓの同定
上記で得られた粉末（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ）に対して同定実験は行われた。同時に、リガンドであるＬ－ＮＩＢＣ結合金ナノ粒子（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓ）は、対照として使用された。前記リガンドがＬ－ＮＩＢＣである金ナノ粒子の製造方法は、参考文献（Ｗ．Ｙａｎ、Ｌ．Ｘｕ、Ｃ．Ｘｕ、Ｗ．Ｍａ、Ｈ．Ｋｕａｎｇ、Ｌ．Ｗａｎｇ及びＮ．Ａ．Ｋｏｔｏｖ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１２、１３４、１５１１４；Ｘ．Ｙｕａｎ、Ｂ．Ｚｈａｎｇ、Ｚ．Ｌｕｏ、Ｑ．Ｙａｏ、Ｄ．Ｔ．Ｌｅｏｎｇ、Ｎ．Ｙａｎ及びＪ．Ｘｉｅ、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１４、５３、４６２３）に参照する。
２．２．１ 透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）によるモーフォロジーの観察
試験粉末（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓサンプル及びＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓサンプル）を超純水に２ｍｇ／Ｌになるまで溶解してサンプルとし、そして懸滴法により試験サンプルを製造した。より具体的に、５μＬのサンプルを超薄型カーボンフィルムに滴下し、水滴がなくなるまで自然蒸発させ、そしてＪＥＭ－２１００Ｆ ＳＴＥＭ／ＥＤＳ電界放出形高分解能ＴＥＭによりサンプルのモーフォロジーを観察した。
Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓの４つのＴＥＭ画像は、図１のパネルＢ、Ｅ、Ｈ、及びＫに示され；Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓの３つのＴＥＭ画像は、図２のパネルＢ、Ｅ、及びＨに示される。
図２中の画像で示されるように、Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓサンプルは、均一な粒子サイズ及び良好な分散性を有し、かつ、Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓの平均直径（金コアの直径と指す）がそれぞれ１．１ｎｍ、１．８ｎｍ及び２．６ｎｍであり、図２のパネルＣ、Ｆ及びＩ中の結果とよく一致した。これに対して、Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓサンプルは、より大きい粒子サイズを有した。それらの平均直径（金コアの直径と指す）がそれぞれ３．６ｎｍ、６．０ｎｍ、１０．１ｎｍ及び１８．２ｎｍであり、図１のパネルＣ、Ｆ、Ｉ及びＬ中の結果とよく一致した。
２．２．２ 紫外線（ＵＶ）－可視光（ｖｉｓ）吸収スペクトル
試験粉末（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓサンプル及びＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓサンプル）を超純水に濃度が１０ｍｇ・Ｌ－１になるまで溶解し、室温でＵＶ－ｖｉｓ吸収スペクトルが測定された。走査範囲が１９０～１１００ｎｍであり、サンプルセルが光路長１ｃｍの標準石英キュベットであり、参照セルが超純水により充填された。
異なるサイズを有する４つのＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓサンプルのＵＶ－ｖｉｓ吸収スペクトルは、図１のパネルＡ、Ｄ、Ｇ及びＪに示され、粒子サイズの統計学的分布は、図１のパネルＣ、Ｆ、Ｉ及びＬに示され、異なるサイズを有する３つのＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓサンプルのＵＶ－ｖｉｓ吸収スペクトルは、図２のパネルＡ、Ｄ及びＧに示され、粒子サイズの統計学的分布は、図２のパネルＣ、Ｆ及びＩに示される。
図１で示されるように、表面プラズモン作用により、Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓは、約５２０ｎｍで吸収ピークを有した。吸収ピークの位置は、粒子サイズに関連した。粒子サイズが３．６ｎｍである場合、ＵＶ吸収ピークが５１６ｎｍで現れ；粒子サイズが６．０ｎｍである場合、ＵＶ吸収ピークが５１７ｎｍで現れ、粒子サイズが１０．１ｎｍである場合、ＵＶ吸収ピークが５２０ｎｍで現れ、粒子サイズが１８．２ｎｍである場合、吸収ピークが５２３ｎｍで現れた。４つのサンプルは、いずれも５６０ｎｍ以上で吸収ピークを有しなかった。
図２で示されるように、異なる粒子サイズを有するＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓサンプルのＵＶ吸収スペクトルでは、５２０ｎｍでの表面プラズモン作用による吸収ピークがなくなり、５６０ｎｍ以上で２つの明らかな吸収ピークが現れ、吸収ピークの位置がＡｕＣの粒子サイズによって僅かな相違があった。これは、ＡｕＣｓが、面心立方構造の崩壊により分子のような特性を示し、ＡｕＣｓの状態密度の不連続性、エネルギー準位の分裂、プラズモン共鳴効果の消失、及び長波方向の新しい吸収ピークに繋がったためである。上記で得られた異なる粒子サイズでの３つの粉末サンプルは、いずれもリガンド結合ＡｕＣｓであったと結論付けることができる。
２．２．３ フーリエ変換赤外線分光法
赤外線スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製のＶＥＲＴＥＸ８０Ｖフーリエ変換赤外線分光計を利用して固体粉末高真空全反射モードで測定された。走査範囲は、４０００～４００ ｃｍ－１であり、走査回数が６４であった。Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓサンプルを例とし、試験サンプルは、異なる３つの粒子サイズを有するＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ乾燥粉末であり、対照サンプルは、純粋なＬ－ＮＩＢＣ粉末であった。結果は、図３に示した。
図３は、異なる粒子サイズを有するＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓの赤外線スペクトルを示す。純粋なＬ－ＮＩＢＣ（下部の曲線）と比較すると、異なる粒子サイズを有するＬ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓのＳＨ伸縮振動は、全て、２５００～２６００ｃｍ－１で完全に消失したが、Ｌ－ＮＩＢＣの他の特徴的なピークは、依然として残っていて、Ｌ－ＮＩＢＣ分子がＡｕ－Ｓ結合を介してＡｕＣの表面に成功に固定されていたことが証明された。この図は、リガンド結合ＡｕＣｓの赤外スペクトルがそのサイズとは無関係であることも示した。
溶液Ｂの溶媒、ＨＡｕＣｌ４とリガンドとの仕込み比、反応時間及び添加されたＮａＢＨ４の量をわずかに調整した以外、上記方法と同様な方法で、その他のリガンドが結合したＡｕＣｓを製造した。例えば、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）又はＮ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）がリガンドとして使用される場合、溶媒として酢酸が選択され、ジペプチドＣＲ、ジペプチドＲＣ又は１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ－プロリンがリガンドとして使用される場合、溶媒として水が選択されることなど、その他のステップについても同じようにするため、更なる詳細はここで省略する。
本発明は、前述の方法により、一連のリガンド結合ＡｕＣｓを製造して得た。リガンドと製造プロセスのパラメーターを表１に示す。
表１．本発明において異なるリガンドが結合されたＡｕＣｓの製造パラメーター
表１に挙げられたサンプルは、前記方法により確認された。５つの異なるリガンド結合ＡｕＣｓの特性を図４（ＣＲ－ＡｕＣｓ）、図５（ＲＣ－ＡｕＣｓ）、図６（Ｃａｐ－ＡｕＣｓ）（Ｃａｐは１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ－プロリンである）、図７（ＧＳＨ－ＡｕＣｓ）、図８（Ｄ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ）、図９（Ｌ－Ｃｙｓ－ＡｕＣｓ）、図１０（ＣＳＨ－ＡｕＣｓ）、図１１（ＭＰＡ－ＡｕＣｓ）、図１２（ｐ－ＭＢＡ－ＡｕＣｓ）、図１３（ＣＤＥＶＤ－ＡｕＣｓ）、および図１３（ＤＥＶＤＣ－ＡｕＣｓ）に示す。図４～図１２は、ＵＶスペクトル（パネルＡ）、赤外線スペクトル（パネルＢ）、ＴＥＭ画像（パネルＣ）、及び粒子サイズ分布（パネルＤ）を示す。図１３および図１４は、ＵＶスペクトル（パネルＡ）、ＴＥＭ画像（パネルＢ）、及び粒子サイズ分布（パネルＣ）を示す。
その結果、表１から得られた異なるリガンドが結合したＡｕＣｓの直径は、いずれも、３ｎｍ未満であることがわかった。紫外線スペクトルは、５２０±２０ｎｍでのピークの消失、及び他の位置での吸収ピークの出現も示した。この吸収ピークの位置は、リガンド、粒子サイズ、及び構造によって異なった。特定の状況で、特殊な吸収ピークが形成されないが、主な原因は、粒子径や構造の異なるＡｕＣｓの混合物が形成されたこと、または、ある特殊なＡｕＣｓにより吸収ピークの位置が紫外線可視スペクトルの範囲外に移動されたことである。一方、フーリエ変換赤外スペクトルは、リガンドチオール赤外線吸収ピーク（図４Ｂ～図８のパネルＢの点線の間）の消失も示したが、他の赤外特性ピークはいずれも保持されていることから、全てのリガンド分子がＡｕＣの表面に成功に固定されており、本発明が表１に記載されたリガンドの結合したＡｕＣｓを取得することに成功したことを示した。
実施例３． 虚血性脳卒中動物モデル実験
３．１ 試験サンプル
金クラスター：
Ａ１： リガンドＬ－ＮＩＢＣ結合金クラスター（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＣｓ）、粒子サイズ分布０．５～３．０ｎｍ；
Ａ２： リガンドＬ－システイン結合金クラスター（Ｌ－Ｃｙｓ－ＡｕＣｓ）、粒子サイズ分布０．５～３．０ｎｍ；
Ａ３： リガンドＮ－アセチル－Ｌ－システイン結合金クラスター（Ｌ－ＮＡＣ－ＡｕＣｓ）、粒子サイズ分布０．５～３．０ｎｍ；および
Ａ４： リガンドＤＥＶＤＣ結合金クラスター（ＤＥＶＤＣ－ＡｕＣｓ）、粒子サイズ分布０．５～３．０ｎｍ。
金ナノ粒子：
Ｂ１： Ｌ－ＮＩＢＣ結合金ナノ粒子（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓ）、粒子サイズ分布６．１±１．５ｎｍ； および
Ｂ２： Ｌ－ＮＡＣ結合金ナノ粒子（Ｌ－ＮＡＣ－ＡｕＮＰｓ）、粒子サイズ分布９．０±２．４ｎｍ。
すべての試験サンプルは、上記の方法に従って調製されたがわずかな変更を加えた。それらの品質は上記の方法を使用して特徴づけられた。
３．２ 実験プロトコル
３．２．１ ラット中大脳動脈閉塞症（ＭＣＡＯ）モデルの作製と被験物質の投与
Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈｒｅｋ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからＳＰＦグレードの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系ラット（２２０～２６０ｇ）を購入した。すべてのラットに対して、実験前に７日間の環境馴化を行った。ラットを無作為に、偽手術群、モデル対照群、金クラスター薬物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４の低用量群（２ｍｇ／ｋｇラット体重）および高用量群（１０ｍｇ／ｋｇラット体重）、金ナノ粒子Ｂ１、Ｂ２の低用量群（２ｍｇ／ｋｇラット体重）および高用量群（１０ｍｇ／ｋｇラット体重）を含む１４群（ｎ=１０）に分けた。実験当日、ラットは１０％クロラールハイドレート（３５０ｍｇ／ｋｇ体重）で麻酔をかけた。正中切開により、右総頸動脈、内頸動脈、外頸動脈を露出させた。ＭＣＡ領域の血液供給が遮断されるまで、縫合糸を内頸動脈（ＩＣＡ）に１８ｍｍ±０．５ｍｍ、外頸動脈（ＥＣＡ）から挿入し、脳梗塞を発症させた。１．５時間後、再灌流のために縫合糸をＥＣＡ入口まで引き抜いた。手術前と塞栓後の基本脳血流（ＣＢＦ）をフローメーターで測定した。ＣＢＦが持続的に低下した動物（ｒＣＢＦ≧７０％）を中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）成功モデルとした。再灌流後、０時間、２４時間、４８時間、７２時間にそれぞれ薬物または溶媒（通常の生理食塩水）をラットに腹腔内注射した。０時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後に神経学的行動スコアを評価した。実験は、手術後９６時間で終了した。安楽死後、脳の採取とＴＴＣ染色を行った。脳切片の画像を撮影し、脳梗塞面積の割合を算出した。
３．２．２ 神経行動学的スコア
０点：正常なラットと差がない。１点：右前足の伸展がまっすぐでなく、頭は反対側へ向かう。２点：オープンスペースで不連続な円を歩く。３点：オープンスペースで連続した円を歩く。４点：無意識に歩き、片側に倒れる。５点：死亡。
３．２．３ 梗塞領域（ＴＴＣ染色）
ラットは炭酸ガス吸入により安楽死させた。脳を採取し、脳トラフに入れて、冠状切片（２ｍｍ）にした。染色は２％ＴＴＣを用い、室温で暗所にて行った。写真撮影後、ＩｍａｇｅＪで梗塞面積を解析した。梗塞面積の割合（％）＝（対側半球面積－（同側半球面積－梗塞面積））／対側半球面積×１００％とした。
３．２．４ 統計解析
統計解析は、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ７．０（ＣＡ，ＵＳ）により行った。データは平均値±標準誤差で表し、統計解析はＤｕｎｎｅｔｔ検定により行った。Ｐ＜０．０５は、統計的に有意であることを示す。
３．３ 結果
３．３．１ 脳虚血領域における脳血流量
ラット脳血流量が７０％以上減少（脳血流量減少、ｒＣＢＦ≧７０％）することは、ＭＡＣＯモデルの作製に成功したことを示す。偽手術群を除いた各群でｒＣＢＦは７０％以上、平均約８０％であり、ＭＣＡＯモデルの作製に成功したことを示す。
３．３．２ 各薬物のラット神経行動への影響
図１５は、各群のラットの神経学的行動スコアを示す（各時点のヒストグラムにおいて、左から右へ順に、偽手術群（ブランク）、モデル対照群、Ａ１低用量群、Ａ１高用量群、Ａ２低用量群、Ａ２高用量群、Ａ３低用量群、Ａ３高用量群、Ａ４低用量群、Ａ４高用量群、Ｂ１低用量群、Ｂ１高用量群、Ｂ２低用量群 およびＢ２高用量群）。偽手術群のラットは神経学的行動が正常であり、行動スコアは０であった。モデル対照群のラットは、手術後０時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間に重度の行動機能障害を示した（偽手術群と比較、Ｐ＜０．００１、＃）。モデル対照群と比較して、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４低用量群および高用量群の神経学的行動スコアは、手術後２４時間において有意な改善が見られなかった。術後４８時間で、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４低用量群および高用量群の神経学的行動スコアは低下し始めたが、統計的な差はなかった（モデル対照群との比較、Ｐ＞０．０５）。術後７２時間では、４つの薬物の神経学的行動スコアがさらに低下し、中でもＡ１低用量群、Ａ１高用量群、Ａ２高用量群には有意差が認められた（モデル対照群と比較、Ｐ＜０．０５、＊）。また、術後９６時間では、４つの薬物の低用量群、高用量群のいずれにも有意差が認められた（モデル対照群と比較、Ｐ＜０．０５、＊）。これらの結果から、４種類の金クラスター薬物はいずれも虚血性脳卒中によって引き起こされる神経行動障害を有意に改善することができ、その効果はある程度用量依存的であることが示唆された。
モデル対照群と比較して、金ナノ粒子Ｂ１およびＢ２の低用量群および高用量群は、術後２４時間、４８時間、７２時間および９６時間において、ＭＡＣＯモデルラットの神経行動スコアを有意に改善することが認められなかったことから、金ナノ粒子は虚血性脳卒中による行動障害を有意に改善することができないことが示された。
３．３．３ ＭＡＣＯモデルラットの脳梗塞部位に対する各薬物の影響
図１６は、各群のラットの脳梗塞面積の割合を示す（ヒストグラムにおいて、左から右へ順に、偽手術群（ブランク）、モデル対照群、Ａ１低用量群、Ａ１高用量群、Ａ２低用量群、Ａ２高用量群、Ａ３低用量群、Ａ３高用量群、Ａ４低用量群、Ａ４高用量群、Ｂ１低用量群、Ｂ１高用量群、Ｂ２低用量群 およびＢ２高用量群）。偽手術群では、脳組織は正常で梗塞は発生せず、梗塞面積は０％であった。モデル対照群では、梗塞面積は４４．７％±４．５％（Ｐ＜０．００１、###）であった。モデル対照群と比較して、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４低用量群および高用量群の脳梗塞面積の割合は明らかに減少したが、低用量群では有意差はなく、高用量群で有意差が認められた（モデル対照群と比較、Ｐ＜０．０５、＊）。Ａ１を例にとると、低用量群の梗塞面積は４４．７±４．５％から３６．０±４．０％に減少し（モデル対照群と比較、Ｐ＞０．０５）、高用量群の梗塞面積は２７．８±３．４％に減少（モデル対照群と比較、Ｐ＜０．０５、*）した。
図１７は、金クラスター薬物と金ナノ粒子投与後のＭＣＡＯラットの脳組織の例示的ＴＴＣ染色画像である。図１７において、（１）偽手術群；（２）モデル対照群；（３）Ａ１低用量群；（４）Ａ１高用量群；（５）Ｂ１低用量群；（６）Ｂ１高用量群。図１７からわかるように、偽手術群のラットには脳梗塞がなかったが、モデル対照群には大きな脳梗塞（右側の白い部分）があった。Ａ１剤の低用量投与により脳梗塞の面積は減少し（右側の白い部分が減少）、Ａ１剤の高用量投与により脳梗塞の面積は大幅に減少し（右側の白い部分が大幅に減少）、Ｂ１剤の低用量及び高用量投与は脳梗塞の面積に影響を与えなかった（右側の白い部分が減少しなかった）。Ａ２、Ａ３、Ａ４はＡ１と同様の梗塞面積の減少効果を示し、Ｂ２はＢ１と同様で梗塞面積の減少効果はなかった。
他のリガンド結合ＡｕＣｓも虚血性脳卒中治療において同様の効果を示すが、その効果は一定程度に異なる。これらについては、ここでは詳しく説明しない。
実施例４． 出血性脳卒中動物モデル実験
４．１ 試薬
リガンドＬ－システイン結合金クラスター（Ｌ－Ｃｙｓ－ＡｕＣｓ）、粒子サイズ分布０．５～３．０ｎｍ；Ｌ－ＮＩＢＣ結合金ナノ粒子（Ｌ－ＮＩＢＣ－ＡｕＮＰｓ）、粒子サイズ分布６．１±１．５ｎｍ。
４．２ 実験プロトコルと結果
ラットは麻酔をかけられ、定位フレームに入れられる。０日目に、VII型コラゲナーゼを右線条体に定位的注入した（座標：ブレグマより０．０ｍｍ吻側、３．０ｍｍ外側、頭蓋骨より５．５ｍｍ下）に０．４μｌ／ｍｉｎで５分間かけて注入した。試験薬は、１０ｍｇ／ｋｇラット体重の用量で０日目から４日目までｉ．ｐ．投与された。運動量は３日目に測定した。ラットは、分析および組織化学染色のために４日目に犠牲にされた。試験されたＡｕＣｓ薬剤および金ナノ粒子は、出血性脳卒中に対して同様の結果を示し、明らかな治療効果がないことが示された。
本発明は、特定の実施形態を参照して説明されてきたが、実施形態は例示であり、本発明の範囲はそれほど限定されないことが理解される。本発明の代替的な実施形態は、本発明が関係する技術分野における通常の技術を有する者に明らかになる。そのような代替の実施形態は、本発明の範囲内に包含されると考えられる。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義され、前記の説明によって支持される。

[参考文献]
Amani H, Mostafavi E, Mahmoud Reza Alebouyeh MR, Arzaghi H, Akbarzadeh A, Pazoki-Toroudi H, Webster TJ. Would Colloidal Gold Nanocarriers Present An Effective Diagnosis Or Treatment For Ischemic Stroke？ Int J Nanomedicine. 2019 Oct 7;14:8013-8031.

Zheng Y, Wu Y, Liu Y, Guo Z, Bai T, Zhou P, Wu J, Yang Q, Liu Z, Lu X. Intrinsic Effects of Gold Nanoparticles on Oxygen-Glucose Deprivation/Reperfusion Injury in Rat Cortical Neurons. Neurochem Res. 2019 Jul;44(7):1549-1566.
本発明は、脳疾患治療の技術分野に関し、特にリガンド結合金クラスター（ＡｕＣｓ）、前記リガンド結合ＡｕＣｓを含む組成物、前記リガンド結合ＡｕＣｓの虚血性脳卒中の治療のための医薬の製造における使用、および前記リガンド結合ＡｕＣｓおよび組成物を利用して虚血性脳卒中を治療する方法に関する。
血管が血栓で詰まったり、破れたりすると、脳卒中は発症する。脳卒中には、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の三つのタイプがある。
出血性脳卒中は、血管が破れて、脳への血流が妨げられることで起こる。一般的な症状としては、突然の脱力感、体のどこかの麻痺、発話障害、嘔吐、歩行困難、昏睡、意識消失、首こり、めまいなどがある。特効薬はまだ存在しない。
虚血性脳卒中は、脳虚血（brain ischemia）や脳の虚血（cerebral ischemia）とも呼ばれ、ヒトに最も多く見られる病気の一つであり、死亡や身体障害の主な原因となっている。虚血性脳卒中は、脳卒中全体の８７％程度を占めている。虚血性脳卒中は、脳に血液を供給する動脈に血栓やプラークなどの塊が生じることで発症し、その塊が首や頭蓋骨に現れ、脳への血流や酸素が減少し、脳細胞の損傷や死滅を引き起こす。血液の循環が速やかに回復しない場合、永久的な脳損傷になる可能性がある。
虚血性脳卒中の具体的な症状は、影響を受けた脳の部位によって異なる。ほとんどの虚血性脳卒中に共通する症状としては、視力障害、手足の脱力や麻痺、浮動性めまい（dizziness）や回転性めまい（vertigo）、混乱、協調性の喪失、顔面の片側の垂れ下がりなどがある。症状が出現したら、できるだけ早く治療を受けることが重要で、そうすることで、永続的な障害が残る可能性を低くすることができる。
虚血性脳卒中の治療法は、非常に限られている。虚血性脳卒中の主な臨床的治療薬は、血栓を分解する組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）であるが、このｔＰＡを脳卒中の発症から４時間半以内に静脈内投与しなければ、効果がない。しかし、ｔＰＡは出血を引き起こすため、出血性脳卒中、脳内出血、最近の大手術や頭部外傷の既往歴のある患者の場合は、ｔＰＡによる治療を受けることができない。長期的な治療法としては、血栓の進展を防ぐためにアスピリンや抗凝固剤を使用することが挙げられる。
Ａｍａｎｉらは、２５ｎｍのコロイド状金ナノ粒子の表面にＯＸ２６－ＰＥＧを結合させたＯＸ２６＠ＧＮＰｓが壊死した脳組織を著しく増加させ、裸のＧＮＰとＰＥＧ化したＧＮＰは壊死した体積に影響を及ぼさなかったことから、ＯＸ２６＠ＧＮＰは脳卒中の治療に適さないことを示していることを開示している。
Ｚｈｅｎｇらは、ＯＧＤ／Ｒ損傷ラットモデルにおいて、２０ｎｍのＡｕ－ＮＰｓが細胞生存率を高め、神経細胞のアポトーシスと酸化ストレスを緩和し、ミトコンドリア呼吸を改善することを明らかにしている。しかし、Ｚｈｅｎｇらは、５ｎｍのＡｕＮＰｓは逆の効果を示し、脳卒中の治療には適さないことも実証している。
ＴＩＡは、一時的な血栓によって引き起こされるものである。一般的な症状としては、体の片側の脱力感やしびれ、麻痺、言葉が不明瞭になること、目が見えなくなること、めまいなどがある。特効薬はまだ存在しない。
虚血性脳卒中の治療のための有効な方法と薬剤が、依然として求められている。
本発明は、リガンド結合金クラスターを含む、対象の虚血性脳卒中を治療するための医薬組成物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、対象の虚血性脳卒中を治療するための医薬組成物であって、リガンド結合金クラスターを含み、前記リガンド結合金クラスターが、金コアと、前記金コアに結合したリガンドとを含む、医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～３ｎｍの範囲にある。特定の実施形態では、前記金コアの直径が０．５～２．６ｎｍの範囲にある。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記リガンドが、Ｌ－システインとその誘導体、Ｄ－システインとその誘導体、システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体、およびその他のチオール含有化合物からなる群より選ばれる一つである。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記Ｌ－システインとその誘導体が、Ｌ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれ、そして前記Ｄ－システインとその誘導体が、Ｄ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれる。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ジペプチドであり、前記システイン含有ジペプチドが、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、Ｌ（Ｄ）－ヒスチジン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＨＣ）、およびＬ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジンジペプチド（ＣＨ）からなる群より選ばれる。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有トリペプチドであり、前記システイン含有トリペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－リシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－プロリントリペプチド（ＫＣＰ）、およびＬ（Ｄ）－グルタチオン（ＧＳＨ）からなる群より選ばれる。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有テトラペプチドであり、前記システイン含有テトラペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）、およびグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）からなる群より選ばれる。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ペンタペプチドであり、前記システイン含有ペンタペプチドが、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）およびアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）からなる群より選ばれる。
前記医薬組成物の特定の実施形態では、前記その他のチオール含有化合物が、１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、Ｎ－（２－メルカプトプロピオニル）－グリシン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、および４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）からなる群より選ばれる。

Claims (20)

  1. 対象の虚血性脳卒中の治療のためのリガンド結合金クラスターの使用であって、前記リガンド結合金クラスターが、
    金コアと、
    前記金コアに結合したリガンドとを含む、使用。
  2. 請求項１記載の使用であって、前記金コアの直径が０．５～３ｎｍの範囲にある、使用。
  3. 請求項１記載の使用であって、前記金コアの直径が０．５～２．６ｎｍの範囲にある、使用。
  4. 請求項１記載の使用であって、前記リガンドが、Ｌ－システインとその誘導体、Ｄ－システインとその誘導体、システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体、およびその他のチオール含有化合物からなる群より選ばれる一つである、使用。
  5. 請求項４記載の使用であって、前記Ｌ－システインとその誘導体が、Ｌ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれ、前記Ｄ－システインとその誘導体が、Ｄ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれる、使用。
  6. 請求項４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ジペプチドであり、前記システイン含有ジペプチドが、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、Ｌ（Ｄ）－ヒスチジン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＨＣ）、およびＬ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジンジペプチド（ＣＨ）からなる群より選ばれる、使用。
  7. 請求項４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有トリペプチドであり、前記システイン含有トリペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－リシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－プロリントリペプチド（ＫＣＰ）、およびＬ（Ｄ）－グルタチオン（ＧＳＨ）からなる群より選ばれる、使用。
  8. 請求項４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有テトラペプチドであり、前記システイン含有テトラペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）、およびグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）からなる群より選ばれる、使用。
  9. 請求項４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ペンタペプチドであり、前記システイン含有ペンタペプチドが、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）およびアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）からなる群より選ばれる、使用。
  10. 請求項４記載の使用であって、前記その他のチオール含有化合物が、１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、Ｎ－（２－メルカプトプロピオニル）－グリシン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、および４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）からなる群より選ばれる、使用。
  11. 対象の虚血性脳卒中を治療するための医薬の製造におけるリガンド結合金クラスターの使用であって、前記リガンド結合金クラスターが、
    金コアと、
    前記金コアに結合したリガンドとを含む、使用。
  12. 請求項１１記載の使用であって、前記金コアの直径が０．５～３ｎｍの範囲にある、使用。
  13. 請求項１１記載の使用であって、前記金コアの直径が０．５～２．６ｎｍの範囲にある、使用。
  14. 請求項１１記載の使用であって、前記リガンドが、Ｌ－システインとその誘導体、Ｄ－システインとその誘導体、システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体、およびその他のチオール含有化合物からなる群より選ばれる一つである、使用。
  15. 請求項１４記載の使用であって、前記Ｌ－システインとその誘導体が、Ｌ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｌ－システイン（Ｌ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれ、前記Ｄ－システインとその誘導体が、Ｄ－システイン、Ｎ－イソブチリル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＩＢＣ）、およびＮ－アセチル－Ｄ－システイン（Ｄ－ＮＡＣ）からなる群より選ばれる、使用。
  16. 請求項１４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ジペプチドであり、前記システイン含有ジペプチドが、Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンジペプチド（ＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－アルギニン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＲＣ）、Ｌ（Ｄ）－ヒスチジン－Ｌ（Ｄ）－システインジペプチド（ＨＣ）、およびＬ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－ヒスチジンジペプチド（ＣＨ）からなる群より選ばれる、使用。
  17. 請求項１４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有トリペプチドであり、前記システイン含有トリペプチドが、グリシン－（Ｄ）Ｌ－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＧＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－プロリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニントリペプチド（ＰＣＲ）、Ｌ（Ｄ）－リシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－プロリントリペプチド（ＫＣＰ）、およびＬ（Ｄ）－グルタチオン（ＧＳＨ）からなる群より選ばれる、使用。
  18. 請求項１４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有テトラペプチドであり、前記システイン含有テトラペプチドが、グリシン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＳＣＲ）、およびグリシン－Ｌ（Ｄ）－システイン－Ｌ（Ｄ）－セリン－Ｌ（Ｄ）－アルギニンテトラペプチド（ＧＣＳＲ）からなる群より選ばれる、使用。
  19. 請求項１４記載の使用であって、前記システイン含有オリゴペプチドとそれらの誘導体が、システイン含有ペンタペプチドであり、前記システイン含有ペンタペプチドが、システイン－アスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸（ＣＤＥＶＤ）およびアスパラギン酸－グルタミン酸－バリン－アスパラギン酸－システイン（ＤＥＶＤＣ）からなる群より選ばれる、使用。
  20. 請求項１４記載の使用であって、前記その他のチオール含有化合物が、１－［（２Ｓ）－２－メチル－３－チオール－１－オキソプロピル］－Ｌ（Ｄ）－プロリン、チオグリコール酸、メルカプトエタノール、チオフェノール、Ｄ－ペニシラミン、Ｎ－（２－メルカプトプロピオニル）－グリシン、ドデシルメルカプタン、２－アミノエタンチオール（ＣＳＨ）、３－メルカプトプロピオン酸（ＭＰＡ）、および４－メルカプト安息香酸（ｐ－ＭＢＡ）からなる群より選ばれる、使用。
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