CN111568922B - 治疗非典型抗精神病药物引起的不良反应 - Google Patents

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Abstract

配体结合的金团簇和含有配体结合的金团簇的组合物在治疗非典型抗精神病药所致不良反应和在制备治疗非典型抗精神病药所致不良反应的药物中的用途。治疗非典型抗精神病药所致不良反应的方法。

Description

治疗非典型抗精神病药物引起的不良反应
技术领域
本发明涉及抗精神病药物技术领域，尤其涉及配体结合的金团簇(AuCs)，包含配体结合的金团簇的组合物，以及使用所述配体结构的金团簇和组合物来防止，抑制，减少和/或逆转由非典型抗精神病药物所引起的不良反应的方法。
背景技术
非典型抗精神病药是第二代抗精神病药物，目前用于治疗各种精神疾病，包括精神分裂症，双相情感障碍，抑郁症和自闭症。尽管有文献记载其疗效高且锥体外系症状的风险低，但非典型抗精神病药通常导致多种不良反应，包括以体重增加过多为特征的肥胖，脂代谢紊乱和糖代谢紊乱。服用奥氮平或氯氮平为例的患者发生体重增加的风险最高。体重增加的迅速发展表明非典型抗精神病药诱发的代谢综合症背后有其独特的病因。
不幸的是，尽管已经进行了广泛的研究，但是由第二代非典型抗精神病药引起的如体重增加和代谢紊乱的各种不良反应的潜在机制仍不清楚。
奥氮平(olanzapine)与多种神经递质受体(包括多巴胺D2、5-羟色胺5-HT2A和5-HT2C，组胺H1受体以及毒蕈碱M1和M3受体)具有高结合亲和力。已经尝试了多种药理辅助疗法来抵消奥氮平引起的体重增加。例如，奥氮平和倍他司汀(betahistine)(H1R激动剂和H3R拮抗剂)的联合治疗可显着降低奥氮平诱导的体重增加(Lian et al.PreventingOlanzapine-induced weight gain using betahistine:a study in a rat model withchronic olanzapine treatment.PLoS One.2014,9(8):e104160)。其他实例包括用于治疗奥氮平诱导的体重增加的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1亚型拮抗剂替伦西平(telenzepine)(WO 2011/011238A1)，多巴胺激动剂普拉克索(pramipexole)用于预防或减少接受包括氯氮平(clozapine)、奥氮平、喹硫平(quetiapine)和利培酮(risperidone)等非典型抗精神病药物的病人的体重增加和相关代谢综合征(WO 2009/059418A1)，以及选自尼扎替丁(nizatidine)、法莫替丁(famoditine)、西咪替丁(cimetidine)和雷尼替丁(ranitidine)的组胺H2受体拮抗剂(US 2003/0096808A1)。然而，那些激动剂或拮抗剂的结果是不确定或矛盾的。
仍然需要更好的策略来抵消第二代抗精神病药物如奥氮平和氯氮平引起的不良反应。
发明内容
本发明提供配体结合的金团簇在治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应中的用途，利用配体结合的金团簇治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应的方法，和配体结合的金团簇在制备治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应的药物中的用途。
本发明的一些实施方案利用配体结合的金团簇治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应；其中所述配体结合的金团簇包含金核，和与金核结合的配体。在该治疗用途的一些实施方案中，所述非典型抗精神病药是奥氮平、氯氮平、利培酮、或喹硫平。
在该治疗用途的一些实施方案中，金核的直径为0.5-3nm。在一些实施方案中，金核的直径为0.5-2.6nm。
在该治疗用途的一些实施方案中，配体是选自L-半胱氨酸及其衍生物、D-半胱氨酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物、和其他含硫醇化合物中的一种。
在该治疗用途的一些实施方案中，L-半胱氨酸及其衍生物选自L-半胱氨酸、N-异丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)和N-乙酰基-L-半胱氨酸(L-NAC)，D-半胱氨酸及其衍生物选自D-半胱氨酸、N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)和N-乙酰基-D-半胱氨酸(D-NAC)。
在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽及其衍生物是含半胱氨酸的二肽、含半胱氨酸的三肽或含半胱氨酸的四肽。
在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的二肽选自L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸二肽(CR)、L(D)-精氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(RC)、L(D)-组氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(HC)和L(D)-半胱氨酸-L(D)-组氨酸二肽(CH)。
在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的三肽选自甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(GCR)、L(D)-脯氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(PCR)、L(D)-赖氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-脯氨酸三肽(KCP)和L(D)-谷胱甘肽(GSH)。
在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的四肽选自甘氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GSCR)和甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GCSR)。
在该治疗用途的一些实施方案中，其他含硫醇的化合物选自1-[(2S)-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基]-L(D)-脯氨酸、硫代乙醇酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸、十二烷基硫醇、2-氨基乙硫醇、3-巯基丙酸和4-巯基苯酸。
本发明的一些实施方案使用配体结合的金团簇来制备用于治疗受试者由非典型抗精神病药所致不良反应的药物，其中所述配体结合的金团簇包含金核，和与金核结合的配体。在该制备用途的一些些实施方案中，所述非典型抗精神病药是奥氮平、氯氮平、利培酮、或喹硫平。
在该制备用途的一些些实施方案中，金核的直径为0.5-3nm。在一些实施方案中，金核的直径为0.5-2.6nm。
在该制备用途的一些些实施方案中，配体是选自L-半胱氨酸及其衍生物、D-半胱氨酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物、和其他含硫醇化合物中的一种。
在该制备用途的一些些实施方案中，L-半胱氨酸及其衍生物选自L-半胱氨酸、N-异丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)和N-乙酰基-L-半胱氨酸(L-NAC)，D-半胱氨酸及其衍生物选自D-半胱氨酸、N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)和N-乙酰基-D-半胱氨酸(D-NAC)。
在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽及其衍生物是含半胱氨酸的二肽、含半胱氨酸的三肽或含半胱氨酸的四肽。
在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的二肽选自L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸二肽(CR)、L(D)-精氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(RC)、L(D)-组氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(HC)和L(D)-半胱氨酸-L(D)-组氨酸二肽(CH)。
在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的三肽选自甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(GCR)、L(D)-脯氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(PCR)、L(D)-赖氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-脯氨酸三肽(KCP)和L(D)-谷胱甘肽(GSH)。
在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的四肽选自甘氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GSCR)和甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GCSR)。
在该制备用途的一些些实施方案中，其他含硫醇的化合物选自1-[(2S)-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基]-L(D)-脯氨酸、硫代乙醇酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸、十二烷基硫醇、2-氨基乙硫醇、3-巯基丙酸和4-巯基苯酸。
从以下结合附图对优选实施例的详细描述，本发明的目的和优点将变得显而易见。
附图说明
现在将参考附图描述根据本发明的优选实施例，其中相同的附图标记表示相同的元件。
图1显示具有不同粒径的配体L-NIBC-修饰的金纳米粒子(L-NIBC-AuNPs)的紫外-可见(UV)光谱、透射电子显微镜(TEM)图像和粒度分布图。
图2显示具有不同粒径的配体L-NIBC-结合的金团簇(L-NIBC-AuCs)的紫外可见(UV)光谱、TEM图像和粒度分布图。
图3显示具有不同粒径的L-NIBC-AuCs的红外光谱。
图4显示配体CR-结合的金团簇(CR-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图5显示配体RC-结合的金团簇(RC-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图6显示配体1-[(2S)-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(即Cap)结合的金团簇(Cap-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图7显示配体GSH-结合的金团簇(GSH-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图8显示配体D-NIBC-结合的金团簇(D-NIBC-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图9显示配体L-半胱氨酸-结合的金团簇(L-Cys-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图10显示配体2-氨基乙硫醇-结合的金团簇(CSH-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图11显示配体3-巯基丙酸-结合的金团簇(MPA-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图12显示配体4-巯基苯酸-结合的金团簇(p-MBA-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。
图13显示各组大鼠(A)血糖代谢曲线和(B)血糖曲线下面积(AUG)。1、CON：阴性对照组；2、OLZ：奥氮平模型对照组；3、OLZ+A1H：OLZ+A1高剂量给药组；4、OLZ+A1L：OLZ+A1低剂量给药组；5、OLZ+A2H：OLZ+A2高剂量给药组；6、OLZ+A2L：OLZ+A2低剂量给药组；7、OLZ+A3H：A3高剂量给药组；8、OLZ+A3L：A3低剂量给药组；9、OLZ+B：B高剂量给药组；*：P<0.05；**：P<0.01。
具体实施方式
通过参考以下对本发明一些实施方案的详细描述，可以更容易地理解本发明。
在引用出版物的情况下，这些出版物的公开内容被整体引用到本申请中，以便更全面地描述本发明相关的现有技术。
如本文所用，“给药”是指口服(“po”)给药，栓剂给药，局部接触给药，静脉给药(“iv”)，腹腔给药(“ip”)，肌肉给药(“im”)，病变内给药，鼻腔给药或皮下给药(“sc”)或将缓释装置例如微型渗透泵或易蚀植入物植入受试者。给药可以通过包括肠胃外和跨粘膜的任何途径进行(例如口服，鼻，阴道，直肠或皮)。肠胃外给药包括例如静脉，肌肉，小动脉，皮内，皮下，腹腔，心室和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体制剂，静脉输注，透皮贴剂等。
术语“系统性给药”是指将化合物或组合物给予哺乳动物以使该化合物或组合物通过循环系统被递送至体内的部位，包括药物作用的靶部位的方法。系统性给药包括但不限于口服，鼻内，直肠和肠胃外给药(即通过消化道以外的其他途径，例如肌内，静脉，动脉，经皮和皮下给药)，但前提是，如本文所用，系统性给药不包括通过除循环系统以外的其他方式直接给药至脑区域，例如鞘内注射和颅内给药。
如本文所用，术语“治疗”是指，对于该术语所适用的疾病或症状，延迟其发生或延缓/逆转其发展，或减轻/预防疾病或症状。在这里体重增加作为一个模式指标。根据患者的不同，例如，与同一个或不同患者经历的体重增加相比，或与在相同或相似的时间段内未经治疗就接受抗精神病药的患者群体的平均体重增加相比，治疗可导致体重增加减少5％，10％，15％，20％，25％或更多。在某些患者中，治疗可导致抗精神病药物引起的体重增加的逆转，即可以减轻体重。例如，一些接受治疗的患者可能会减少抗精神病药引起的体重增加的5％，10％，15％，20％，25％，50％，75％或100％，例如恢复至未经治疗服用抗精神病药前保持的体重。
术语“患者”，“受试者”或“个体”可互换地是指哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物，包括灵长类动物(例如猕猴、盘尾猿、长臂猿)、家养哺乳动物(例如猫科动物、犬科动物)、农业哺乳动物(例如牛、绵羊、猪、马)和实验室哺乳动物或啮齿动物(例如大鼠、鼠、兔形目、仓鼠、豚鼠)。
短语“非典型抗精神病药所致不良反应”是指任何一种已知的不良反应，包括以超体重增加为特征的肥胖、脂代谢紊乱和糖代谢紊乱。短语“抗精神病药诱发的体重增加”是指接受非典型抗精神病药治疗的患者经历的体重增加的副作用。非典型抗精神病药包括奥氮平、氯氮平、利培酮和喹硫平。
奥氮平和氯氮平均为非选择性乙酰胆碱M受体拮抗剂。
奥氮平的化学名称是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯并二氮卓。分子式为C17H20N4S，其分子量为312.44。奥氮平被归类为噻吩苯二氮卓类。化学结构为：
Figure BDA0002484993590000071
氯氮平的化学名称为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮杂卓。分子式为C18H19ClN4，对应分子量326.8。化学结构为：
Figure BDA0002484993590000081
配体结合的金团簇(AuCs)是存在于金原子和金纳米粒子之间的一种金的特殊形式。配体结合的金团簇的金核尺寸小于3nm，由仅仅几个到几百个金原子组成，导致金纳米粒子的面心立方堆叠结构的崩溃。因此，与金纳米粒子的连续或准连续能级不同，金团簇表现出具有不同HOMO-LUMO间隙的分子状离散电子结构。这导致常规金纳米粒子所具有的表面等离子体共振效应和相应的在紫外-可见光谱下等离子体共振吸收带(520±20nm)的消失。
本发明提供配体结合的金团簇。
在一些实施方案中，配体结合的金团簇包含配体和金核，其中配体与金核结合。配体与金核的结合表示配体通过共价键，氢键，静电力，疏水力，范德华力等等与金核一起形成在溶液中稳定的复合物。在一些实施方案中，金核的直径为0.5-3nm。在一些实施方案中，金核的直径在0.5-2.6nm的范围内。
在一些实施方案中，配体结合的金团簇的配体是含硫醇的化合物或寡肽。在一些实施方案中，配体通过Au-S键与金核键合以形成配体键合的金团簇。
在一些实施方案中，配体是，但不限于，L-半胱氨酸，D-半胱氨酸或半胱氨酸衍生物。在一些实施方案中，半胱氨酸衍生物是N-异丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)、N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(L-NAC)或N-乙酰基-D-半胱氨酸(D-NAC)。
在一些实施方案中，配体是，但不限于，含半胱氨酸的寡肽及其衍生物。在一些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽是含半胱氨酸的二肽。在一些实施方案中，含半胱氨酸的二肽是L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸二肽(CR)、L(D)-精氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(RC)或L(D)-半胱氨酸-L(D)-组氨酸二肽(CH)。在一些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽是含半胱氨酸的三肽。在一些实施方案中，含半胱氨酸的三肽是甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(GCR)、L(D)-脯氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(PCR)或L(D)-谷胱甘肽(GSH)。在一些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽是含半胱氨酸的四肽。在一些实施方案中，含半胱氨酸的四肽是甘氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GSCR)或甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GCSR)。
在一些实施方案中，配体是含硫醇的化合物。在一些实施方案中，含硫醇的化合物是1-[(2S)-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基]-L(D)-脯氨酸、硫代乙醇酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸,十二烷基硫醇，2-氨基乙硫醇，3-巯基丙酸，或4-巯基苯酸。
本发明提供用于治疗受试者由非典型抗精神病药所致不良反应的药物组合物；所述非典型抗精神病药包括奥氮平、氯氮平、利培酮和喹硫平。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是宠物动物，例如狗。
在一些实施方案中，药物组合物包含如上公开的配体结合的金团簇和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂是磷酸盐缓冲溶液或生理盐水。
本发明提供上述公开的配体结合的金团簇用于制造用于治疗受试者由非典型抗精神病药物(包括奥氮平、氯氮平、利培酮和奎硫平)所致不良反应的药物的用途。
本发明提供了上述公开的配体结合的金团簇用于治疗受试者由非典型抗精神病药物所致不良反应的用途或使用上述公开的配体结合的金团簇治疗受试者由非典型抗精神病药物所致不良反应的方法；所述非典型抗精神病药包括奥氮平、氯氮平、利培酮和喹硫平。在一些实施方案中，治疗方法包括向受试者施用药学有效量的配体结合的金团簇。药学有效量可通过常规体内研究确定。
在一些实施方案中，非典型抗精神病药和配体结合的金团簇可共同给药。在一些实施方案中，非典型抗精神病药和配体结合的金团簇可以通过相同或不同途径分开给药。
提供以下实施例仅用于说明本发明的原理；它们决不是要限制本发明的范围。
实施例
1、制备配体结合的金团簇
1.1将HAuCl4溶于甲醇、水、乙醇、正丙醇或乙酸乙酯中，得到溶液A，其中HAuCl4的浓度为0.01～0.03M；
1.2将配体溶解在溶剂中得到溶液B，其中配体的浓度为0.01～0.18M；配体包括，但不限于，L-半胱氨酸，D-半胱氨酸和其他半胱氨酸衍生物，如N-异丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)、N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(L-NAC)和N-乙酰基-D-半胱氨酸(D-NAC)，含半胱氨酸的寡肽及其衍生物，包括，但不限于，二肽，三肽，四肽和其他含有半胱氨酸的肽，例如L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸二肽(CR)，L(D)-精氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(RC)，L(D)-半胱氨酸L(D)-组氨酸(CH)，甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(GCR)，L(D)-脯氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(PCR)，L(D)-谷胱甘肽(GSH)，甘氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GSCR)和甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GCSR)，和其他含巯基化合物，如1-[(2S)-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基]-L(D)-脯氨酸，巯基乙酸，巯基乙醇，苯硫酚，D-3-巯基缬氨酸,十二烷基硫醇,2-氨基乙硫醇，3-巯基丙酸，和4-巯基苯酸中的一种或多种；溶剂是甲醇，乙酸乙酯，水，乙醇，正丙醇，戊烷，甲酸，乙酸，乙醚，丙酮，苯甲醚，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，戊醇，乙酸丁酯，三丁基甲基醚，乙酸异丙酯，二甲基亚砜，甲酸乙酯，乙酸异丁酯，乙酸甲酯，2-甲基-1-丙醇和乙酸丙酯中的一种或多种；
1.3将溶液A和溶液B混合，使HAuCl4与配体的摩尔比为1：(0.01～100)，在冰浴中搅拌0.1～48h，加入0.025～0.8M NaBH4水、乙醇或甲醇溶液，继续在冰水浴中搅拌反应0.1～12h。NaBH4与配体的摩尔比为1：(0.01～100)；
1.4反应结束后，用MWCO 3K～30K超滤管以8000～175r/min的速度离心反应液10～100min，得到不同平均粒径的配体结合的金团簇沉淀。不同MWCO的超滤管的过滤膜的孔直接决定了可以通过膜的配体结合的金团簇的尺寸。可以任选地省略该步骤；
1.5将在步骤(1.4)中得到的不同平均粒径的配体结合的金团簇沉淀溶于水中，置于透析袋中，室温下在水中透析1～7天；
1.6透析后冷冻干燥配体结合的金团簇12～24h，得到粉末状或絮凝剂物质，即配体结合的金团簇。
如所检测的，通过前述方法获得的粉末状或絮凝剂物质的粒度小于3nm(通常分布在0.5-2.6nm)。在520nm处没有明显的吸收峰。确定所获得的粉末或絮凝物是配体结合的金团簇。
2、制备和鉴定用不同配体结合的金团簇
2.1制备L-NIBC-结合的金团簇，即L-NIBC-AuCs
以配体L-NIBC为例，详细描述了制备和鉴定配体L-NIBC结合的金团簇。
2.1.1称取1.00g HAuCl4，将其溶于100mL甲醇中，得到0.03M溶液A；
2.1.2称取0.57g L-NIBC，将其溶于100mL冰醋酸(乙酸)中，得到0.03M溶液B；
2.1.3量取1mL溶液A，分别与0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、或5mL溶液B混合(即HAuCl4与L-NIBC之间的摩尔比分别为1：0.5、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5)，在冰浴中搅拌反应2h，当溶液从亮黄色变为无色时，快速加入1mL新制备的0.03M(称取11.3mg NaBH4并溶于10mL乙醇中)NaBH4乙醇溶液，在溶液变为深棕色后继续反应30分钟，并加入10mL丙酮终止反应。
2.1.4反应后，将反应溶液进行梯度离心，得到不同粒径的L-NIBC-AuCs粉末。具体方法：反应完成后，将反应液转移至MWCO为30K，体积为50mL的超滤管中，以10000r/min离心20min，将内管中的保留物溶于超纯水中。获得粒径约为2.6nm的粉末。然后，将外管中的混合溶液转移至体积为50mL，MWCO为10K的超滤管中，并以13,000r/min离心30分钟。将内管中的保留物溶解在超纯水中，得到粒径约为1.8nm的粉末。然后将外管中的混合溶液转移至体积为50mL，MWCO为3K的超滤管中，并以17,500r/min离心40分钟。将内管中的保留物溶解在超纯水中，得到粒径约为1.1nm的粉末。
2.1.5沉淀通过梯度离心得到的三种不同粒径的粉末，分别除去溶剂，用N2吹干粗产物，溶于5mL超纯水中，放入透析袋(MWCO为3KDa)，将透析袋放入2L超纯水中，每隔一天换水，透析7天，冷冻干燥后备用。
2.2鉴定L-NIBC-AuCs
对上面得到的粉末(L-NIBC-AuCs)进行鉴定实验。同时，配体L-NIBC修饰的金纳米粒子(L-NIBC-AuNP)用作对照。配体为L-NIBC的金纳米粒子的制备方法参考文献(W.Yan,L.Xu,C.Xu,W.Ma,H.Kuang,L.Wang and N.A.Kotov,Journal of the American ChemicalSociety 2012,134,15114；X.Yuan,B.Zhang,Z.Luo,Q.Yao,D.T.Leong,N.Yan and J.Xie,AngewandteChemie International Edition 2014,53,4623)。
2.2.1通过透射电子显微镜(TEM)观察形态
将测试粉末(L-NIBC-AuCs样品和L-NIBC-AuNPs样品)溶解在超纯水中至2mg/L作为样品，然后通过悬滴法制备测试样品。更具体地，将5μL样品滴在超薄碳膜上，自然挥发直至水滴消失，然后通过JEM-2100F STEM/EDS场发射高分辨率TEM观察样品的形态。
L-NIBC-AuNP的四个TEM图像显示在图1的B幅，E幅，H幅和K幅中；L-NIBC-AuCs的三个TEM图像显示在图2的B幅，E幅和H幅中。
图2中的图像表明每个L-NIBC-AuCs样品具有均匀的粒径和良好的分散性，并且L-NIBC-AuCs的平均直径(指金核的直径)分别为1.1nm、1.8nm和2.6nm，与图2的C幅，F幅和I幅中的结果完全一致。相比之下，L-NIBC-AuNPs样品具有更大的粒径。它们的平均直径(指金核的直径)分别为3.6nm、6.0nm、10.1nm和18.2nm，与图1的C幅，F幅，I幅和L幅中的结果有很好地一致。
2.2.2紫外(UV)-可见(vis)吸收光谱
将测试粉末(L-NIBC-AuCs样品和L-NIBC-AuNPs样品)溶解在超纯水中直至浓度为10mg·L-1，并在室温下测量UV-vis吸收光谱。扫描范围为190-1100nm，样品池是标准石英比色皿，光程为1cm，参比池内充满超纯水。
具有不同尺寸的四种L-NIBC-AuNP样品的UV-vis吸收光谱示于图1的A幅，D幅，G幅和J幅中，并且粒度的统计分布示于图1的C幅，F幅，I幅和L幅中；具有不同尺寸的三种L-NIBC-AuCs样品的UV-vis吸收光谱示于图2的A幅，D幅和G幅中，并且粒度的统计分布示于图2的C幅，F幅和I幅中。
图1表明，由于表面等离子体效应，L-NIBC-AuNP在约520nm处具有吸收峰。吸收峰的位置与粒径有关。当粒径为3.6nm时，UV吸收峰出现在516nm处；当粒径为6.0nm时，UV吸收峰出现在517nm处；当粒径为10.1nm时，UV吸收峰出现在520nm处，当粒径为18.2nm时，吸收峰出现在523nm处。四个样品中没有一个在560nm以上具有任何吸收峰。
图2表明，在三种不同粒径的L-NIBC结合的金团簇样品的紫外吸收光谱中，520nm处的表面等离子体效应吸收峰消失，在560nm以上出现两个明显的吸收峰，吸收峰的位置不同与金团簇的粒径略有差异。这是因为由于面心立方结构的坍塌，金团簇表现出类分子的性质，这导致金团簇的状态密度的不连续性、能级分裂、等离子共振效应的消失和在长波方向新的吸收峰的出现。可以得出结论，上面获得的三种不同粒径的粉末样品都是配体结合的金团簇。
2.2.3傅里叶变换红外光谱
红外光谱在Bruker制造的VERTEX80V型傅立叶变换红外光谱仪上采用固体粉末高真空全反射模式测定，扫描范围为4000-400cm-1，扫描64次。以L-NIBC结合的金团簇样品为例，测试样品为三种粒径不同的L-NIBC结合的金团簇干粉，对照样品纯净L-NIBC粉末。结果见图3。
图3为具有不同粒径的L-NIBC结合的金团簇的红外光谱。与纯L-NIBC(底部曲线)相比，不同粒径的L-NIBC结合的金团簇在2500-2600cm-1之间的S-H伸缩振动均完全消失，而仍观察到L-NIBC的其他特征峰。证明L-NIBC分子通过金硫键成功结合到金团簇表面。该图还显示配体结合的金团簇的红外光谱与其尺寸无关。
用上述类似的方法制备由其它配体结合的金团簇，只是溶液B的溶剂、HAuCl4与配体之间的进料比、反应时间和加入的NaBH4的量稍作调整，例如：当使用L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、N-异丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)或N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)作为配体时，选择乙酸作为溶剂；当使用二肽CR、二肽RC或1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸作为配体时，选择水作为溶剂，依此类推；其他步骤类似，因此这里不再提供进一步的细节。
本发明通过上述方法制备并获得了一系列配体结合的金团簇。配体和制备方法的参数如表1所示。
表1.本发明不同配体结合的金团簇的制备参数
Figure BDA0002484993590000141
Figure BDA0002484993590000151
表1中列出的样品通过前述方法确认。9种不同配体结合的金团簇的特征示于图4(CR-AuCs)，图5(RC-AuCs)，图6(Cap-AuCs)(Cap表示1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸)，图7(GSH-AuCs)，图8(D-NIBC-AuCs)，图9(L-Cys-AuCs)，图10(CSH-AuCs),图11(MPA-AuCs)，图12(p-MBA-AuCs)。图4-图12显示UV光谱(A幅)，红外光谱(B幅)，TEM图像(C幅)和粒度分布(D幅)。
结果表明，用表1得到的不同配体结合的金团簇的直径均小于3nm。紫外光谱还显示在520±20nm处峰的消失，并且在其他位置出现吸收峰，该吸收峰的位置随配体和粒径以及结构的不同而有所变化，有的情况并不出现特殊的吸收峰，这主要是由于多种尺寸不同和结构不同的金团簇形成混合物或者某些特殊金团簇使吸收峰的位置在常规紫外可见吸收光谱测定范围之外。同时，傅里叶变换红外光谱也显示配体的硫醇红外吸收峰消失(图4-8中B幅的虚线之间)，而其他红外特征峰都保留，表明配体分子已成功与金原子结合形成了配体结合的金团簇，表明本发明成功地获得了用表1中列出的配体结合的金团簇。
3、动物研究
3.1测试样品
A1：L-NIBC结合金团簇(L-NIBC-AuCs)，尺寸分布范围0.5-3nm。
A2：N-乙酰-L-半胱氨酸结合金团簇(L-NAC-AuCs)，尺寸分布范围0.5-3nm。
A3:L-半胱氨酸结合金团簇(L-Cys-AuCs)，尺寸分布范围0.5-3nm。B：L-NIBC结合金纳米粒子(L-NIBC-AuNPs)，尺寸分布范围5-9nm。
A4:2-氨基乙硫醇结合金团簇(CSH-AuCs)，尺寸分布范围0.5-3nm。
A5:3-巯基丙酸结合金团簇(MPA-AuCs)，尺寸分布范围0.5-3nm。
A6:4-巯基苯酸结合金团簇(p-MBA-AuCs)，尺寸分布范围0.5-3nm。
B：L-NIBC结合的金纳米粒子(L-NIBC-AuNPs)，尺寸分布范围5-9nm。
所有测试样品的制备方法参照前述方法，略有改动；他们的质量通过了上述方法的鉴定。
3.2建立奥氮平所致药源性不良反应的模型，探索不同配体结合的金团簇对奥氮平所致体重增加的抑制效果以及剂量效应
144只SPF级雌性Sprague Dawley大鼠(8-10周)购自斯贝福(北京)生物技术有限公司实验动物中心。所有大鼠饲养于屏障环境中，温度控制在22±2℃，昼夜间隔12小时，7:00-19:00为白昼，19:00-次日7:00为夜晚。大鼠适应性饲养一周后，将大鼠随机分为12组(n＝12/组，保证每组大鼠的平均体重和摄食大致相等)，分别为阴性对照组(CON，第1组)，奥氮平模型对照组(OLZ，第2组)，奥氮平+A1高剂量组(OLZ+A1H，第3组)，奥氮平+A1低剂量组(OLZ+A1L，第4组)，奥氮平+A2高剂量组(OLZ+A2H，第5组)，奥氮平+A2低剂量组(OLZ+A2L，第6组)，奥氮平+A3高剂量组(OLZ+A3H，第7组)，奥氮平+A3低剂量组(OLZ+A3L，第8组)，奥氮平+A4高剂量组(OLZ+A4H，第9组)，奥氮平+A5高剂量组(OLZ+A5H，第10组)，奥氮平+A6高剂量组(OLZ+A6H，第11组)，奥氮平+B高剂量组(OLZ+B，第12组)。第2-12组大鼠给以口服奥氮平(1mg/kg，每日三次(tid)，给药时间点为：7:00、15：00和23：00)，阴性对照组(第1组)给以等量的安慰剂作为对照。其中，奥氮平是均匀地混在0.3g食物(由24.3％酪蛋白，34.3％玉米淀粉，34.36％蔗糖，6.98％明胶混合而成)做成的丸剂中给大鼠口服。安慰剂为等量的不含奥氮平的食物丸剂。从奥氮平(或安慰剂)给药第1天开始，奥氮平+药物高剂量组给以腹腔注射药物A1、A2、A3、A4、A5、A6或B(20mg/kg，每天1次)，奥氮平+药物低剂量组腹腔注射药物A1、A2或A3(10mg/kg，每天1次)。阴性对照组和奥氮平模型对照组给以腹腔注射等量生理盐水作为对照。相同给药方式持续21天。每24小时测量动物摄食，每48小时测量动物体重以观察不同剂量的金团簇AuCs对奥氮平所致体重增加的抑制效果。
3.3糖耐受实验
在给药的第21天，所有大鼠禁食不禁水16小时。大鼠尾静脉采血，用血糖仪(强生穏豪one touch ultra，强生(中国)医疗器材有限公司)测定所有大鼠空腹血糖值(0h)，后各给药组腹腔注射相应剂量葡萄糖溶液(1g/kg)，测定给予葡萄糖溶液后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟后的血糖值，并计算每只大鼠的曲线下面积(Area Under Curve,AUC)。
3.4大鼠安乐死及组织采集
最后一次给药后，采用7％水合氯醛麻醉大鼠，心脏采血后，采集肝脏、肠周脂肪组织(mesentary)、肾周脂肪组织(perirenal)和卵巢周脂肪组织(periovary)；称重后于-80℃保存。
3.5数据统计与分析
采用SPSS 22.0统计软件对所有数据进行统计分析。所有数据均以平均值±SEM表示，统计学差异定义为P﹤0.05。
3.6实验结果
3.6.1金团簇药物给药显著性降低奥氮平所致的大鼠体重增加和进食量
表2给出了阴性对照组、奥氮平模型对照组、三种金团簇(A1、A2、A3)的高和低剂量给药组和金纳米粒子高剂量给药组大鼠的体重变化。如表2所示，各组大鼠的初始体重(IBW)大致相等(245.48g–247.86g)。在经历了21天的给药后，奥氮平模型对照组(OLZ组)大鼠的最终体重(FBW)显著性高于阴性对照组(CON组)大鼠(P<0.01)，说明造模成功。而金团簇药物(A1、A2和A3)高剂量给药组(OLZ+A1H、OLZ+A2H和OLZ+A3H)大鼠的最终体重(FBW)与奥氮平模型对照组(OLZ组)相比显著性降低(P均<0.05)；三种金团簇药物(A1、A2和A3)低剂量给药组(OLZ+A1L、OLZ+A2L和OLZ+A3L)大鼠的最终体重(FBW)与奥氮平模型对照组(OLZ组)相比明显降低。同时，与阴性对照组相比(CON组)，奥氮平模型对照组(OLZ组)的最终体重增加(最终体重与初始体重之差，BWG)显著性提高(P<0.01)；与奥氮平模型对照组(OLZ组)相比，金团簇药物(A1、A2、A3)的高剂量给药组(OLZ+A1H、OLZ+A2H和OLZ+A3H)的最终体重增加(BGW)均极显著性降低(P均<0.01)，低剂量给药组(OLZ+A1L、OLZ+A2L和OLZ+A3L)也显著性降低(P均<0.05)。其他三种金团簇(A4、A5和A6)高剂量组也有类似结果。但是，与奥氮平模型对照组(OLZ组)相比，所用的金纳米粒子药物(B)高剂量给药组(OLZ+B)的最终体重(FBW)及最终体重增加(BGW)均无明显减小(P>0.05)。
表2：不同药物给药对奥氮平所致大鼠体重增加的影响
Figure BDA0002484993590000181
在表2中，IBW：初始体重；FBW：最终体重；BWG：体重增加；CON：阴性对照组；OLZ：奥氮平对照组；OLZ+A1H：A1高剂量给药组；OLZ+A1L：A1低剂量给药组；OLZ+A2H：A2高剂量给药组；OLZ+A2L：A2低剂量给药组；OLZ+A3H：A3高剂量给药组；OLZ+A3L：A3低剂量给药组；OLZ+B：B高剂量给药组；*：P<0.05，OLZ vs.CON；**：P<0.01，OLZ vs.CON；#：P<0.05，各给药组vs.OLZ；##：P<0.01，各给药组vs.OLZ。
3.6.2金团簇药物给药显著性降低奥氮平所致肠系膜脂肪增加
奥氮平所致增重可导致脂肪肝。表3给出了阴性对照组、奥氮平模型对照组、三种金团簇(A1、A2、A3)高和低剂量给药组，和金纳米粒子高剂量给药组大鼠的肝脏组织和肠系膜脂肪的重量变化。如表3所示，相对于阴性对照组，奥氮平模型对照组增加了肝脏重量，但未有显著性差异(P>0.05)。与奥氮平模型对照组相比，金团簇药物的不同剂量给药组均能降低肝脏重量，其中A1的低剂量组和A3的高剂量组表现出显著性差异(P<0.05)。在外周脂肪中，相对于阴性对照组，奥氮平模型对照组显著性增加肠周脂肪累积(P<0.05)。相对于奥氮平对照组，A1、A2和A3的高剂量和低剂量均呈剂量依赖性降低奥氮平所致肠周脂肪增加(其中最高减重比例高达32％)。其他三种金团簇(A4、A5、A6)也有类似结果。综上所述，金团簇药物均可明显降低奥氮平所致脂肪增加，并呈现一定剂量依赖性。但是，金纳米粒子高剂量给药组则未表现出明显变化，说明金纳米粒子无效。
表3：药物对大鼠肝脏和肠周脂肪重量的影响
Figure BDA0002484993590000191
Figure BDA0002484993590000201
在表3中，CON：阴性对照组；OLZ：奥氮平模型对照组；OLZ+A1H：OLZ+A1高剂量给药组；OLZ+A1L：OLZ+A1低剂量给药组；OLZ+A2H：OLZ+A2高剂量给药组；OLZ+A2L：OLZ+A2低剂量给药组；OLZ+A3H：A3高剂量给药组；OLZ+A3L：A3低剂量给药组；OLZ+B：B高剂量给药组；*：P<0.05，OLZ vs.CON；#：P<0.05，各给药组vs.OLZ；##：P<0.01，各给药组vs.OLZ。
3.6.3金团簇药物给药显著性降低奥氮平所致血糖升高
在临床上，奥氮平给药会导致血糖升高和糖尿病。图13给出了阴性对照组、奥氮平模型对照组、三种金团簇(A1、A2、A3)高和低剂量给药组，和金纳米粒子高剂量给药组大鼠血糖代谢曲线和血糖曲线下面积的对比。
本研究发现，奥氮平模型对照组及不同给药组给药均未显著性影响空腹血糖(P>0.05)。然而，注射葡萄糖后，与阴性对照组相比，奥氮平模型对照组大鼠的血糖值在腹腔注射葡萄糖后的30分钟(P<0.01)和120分钟(P<0.05)时显著升高，从分别7.54±0.26mmol/L和6.11±0.12mmol/L升到分别9.16±0.48mmol/L和6.79±0.32mmol/L(图13A)。血糖曲线下面积(AUG)从766.83±15.05mmol/min明显增加至845.07±37.88mmol/min(P<0.05，图13B)，以上结果表明奥氮平给药显著性导致了动物糖代谢紊乱。
与奥氮平模型对照组相比，三种金团簇药物(A1、A2和A3)给药组大鼠的血糖水平均显著降低，尤其是高剂量组。三个高剂量组大鼠的血糖值在注射葡萄糖后的30分钟(P均<0.01)、60分钟(P均<0.01)及120分钟(P均<0.01)时均明显下降且血糖值接近阴性对照组大鼠血糖水平(图13A)。以A1药物为例，这三个时间点的血糖值从奥氮平模型对照组的9.16±0.48mmol/L、6.79±0.32mmol/L和6.30±0.33mmol/L分别下降至7.7±0.15mmol/L、5.74±0.18mmol/L和5.53±0.14mmol/L(图13A)。此外，三种金团簇药物高剂量给药组的血糖曲线下面积(AUG)也显著性低于奥氮平模型对照组(P均<0.01，图13B)。以A1(OLZ+A1H)为例，AUG值从奥氮平对照组(OLZ)的845.07±37.88mmol/min下降至743.50±13.04mmol/min。三种药物的低剂量组大鼠的血糖在不同时间点也有明显下降(图13A)，但均仅在30分钟处出现显著性差异(P<0.05)。其他三种金团簇(A4、A5、A6)也有类似结果。说明金团簇药物均能呈剂量依赖性地改善奥氮平所致血糖代谢紊乱。
但金纳米粒子(B)药物的给药无论对不同时间段血糖浓度(图13A)还是血糖曲线下面积(AUG)(图13B)均无显著性下降，因此对奥氮平所致血糖代谢紊乱无改善作用。
综上所述，金团簇长期给药可显著性降低奥氮平所致体重增加及脂肪增加，同时显著性改善了奥氮平所致糖代谢紊乱，为后期金团簇作为降低药源性不良反应药物的研发提供基础。但金纳米粒子则无上述作用，不能作为药物治疗奥氮平相关药源性肥胖。
具有不同尺寸的L-乙酰半胱氨酸结合的金团簇、L-NIBC结合的金团簇、L-Cys结合的金团簇、2-氨基乙硫醇结合的金团簇、3-巯基丙酸结合的金团簇和4-巯基苯酸结合的金团簇，以及其他配体结合的不同尺寸的金团簇也具有同样的效果，他们的效果会有所差别。这里不再详细描述它们。
工业实用性
配体结合的金团簇可用于治疗由非典型抗精神病药所致不良反应。它们适用于工业应用。

Claims (3)

1.配体结合的金团簇在制备用于治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应的药物中的用途，其特征在于，所述配体结合的金团簇包含：
金核；和
与金核结合的配体；
所述配体是选自L-半胱氨酸及其衍生物、D-半胱氨酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物和其它含硫醇化合物中的一种；
所述L-半胱氨酸及其衍生物选自L-半胱氨酸、N-异丁酰基-L-半胱氨酸（L-NIBC）和N-乙酰基-L-半胱氨酸（L-NAC），所述D-半胱氨酸及其衍生物选自D-半胱氨酸、N-异丁酰基-D-半胱氨酸（D-NIBC）和N-乙酰基-D-半胱氨酸（D-NAC）；
所述含半胱氨酸的寡肽及其衍生物是含半胱氨酸的二肽，含半胱氨酸的三肽或含半胱氨酸的四肽；
所述含半胱氨酸的二肽选自L（D）-半胱氨酸-L（D）-精氨酸二肽（CR）、L（D）-精氨酸-L（D）-半胱氨酸二肽（RC）、L（D）-组氨酸-L（D）-半胱氨酸二肽（HC）和L（D）-半胱氨酸-L（D）-组氨酸二肽（CH）；
所述含半胱氨酸的三肽选自甘氨酸-L（D）-半胱氨酸-L（D）-精氨酸三肽（GCR）、L（D）-脯氨酸-L（D）-半胱氨酸-L（D）-精氨酸三肽（PCR）、L（D）-赖氨酸-L（D）-半胱氨酸-L（D）-脯氨酸三肽（KCP）和L（D）-谷胱甘肽（GSH）；
所述含半胱氨酸的四肽选自甘氨酸-L（D）-丝氨酸-L（D）-半胱氨酸-L（D）-精氨酸四肽（GSCR）和甘氨酸-L（D）-半胱氨酸-L（D）-丝氨酸- L（D）-精氨酸四肽（GCSR）；
所述其它含硫醇的化合物选自1- [（2S）-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基] -L（D）-脯氨酸、硫代乙醇酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸、N-（2-巯基丙酰基）-甘氨酸、十二烷基硫醇、2-氨基乙硫醇、3-巯基丙酸和4-巯基苯酸；
所述非典型抗精神病药是奥氮平；
所述由非典型抗精神病药所致不良反应选自体重增加、肝脏和肠系膜脂肪增加、血糖升高。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述金核的直径为0.5-3nm。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述金核的直径为0.5-2.6nm。
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