JP2023551018A - エンベロープウィルス感染の治療のための化合物 - Google Patents

エンベロープウィルス感染の治療のための化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、個体における、エンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するための方法における使用のための以下の式（Ｉ）の化合物：TIFF2023551018000025.tif44134又はその薬学的に許容される塩に関する。

Description

本発明は、エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科に属するウィルス、より詳細にはウィルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症を治療するための化合物に関する。
２０１９年１２月、中国の武漢で原因不明の肺炎症例が発生し、そして、瞬く間に全国各地に拡大した。２０２０年１月７日、原因病原体が新型コロナウィルスであると特定され、そして、それは、２０１９－ｎＣｏＶ、及び後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と命名された。
当該新型ウィルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（８２％の塩基配列の同一性）とＭＥＲＳ－ＣｏＶ（５０％の塩基配列の同一性）に密接に関連するが、それらとは異なる。
初期の死亡率は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる疾患の名称であるＣＯＶＩＤ－１９は、ＳＡＲＳやＭＥＲＳよりも重症化しないかもしれないことを示唆した。しかし、急速に増加する人々の間での疾患の発症により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はＳＡＲＳ－ＣｏＶとＭＥＲＳ－ＣｏＶの両方よりも感染力が強いことが示唆された。２０２０年１０月２８日現在、ＣＯＶＩＤ－１９の約４４００万症例（感染国での適用症例定義と検査戦略による）が報告され、うち１１６６９２３人の死亡を含んでいる。
コロナウィルスワクチンの競争に加えて（ＤｅＦｒａｎｃｅｓｃｏ （２０２０）． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３８（１０）： １１３２－１１４５）、新しくそして未知のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する有効な薬剤を見つけるために、多大な努力がなされ、そして、現在も進行中である。
試験された様々な化合物のうち、それらのいくつか（例えば、エボラウィルス感染症の治療薬として以前開発されたレムデシビル、抗マラリアのクロロキン、そして、ヒドロキシクロロキン）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した培養Ｖｅｒｏ細胞の治療において、有望な有効性と許容できる安全性を示すことが報告されている。しかし、これらの薬剤は、ヒトの患者における証明された有効性を持っていない。
コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）のみが、ＣＯＶＩＤ－１９の重症患者における減少された死亡率と関連している（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ａｎｄ Ｒｉｃｅ （２０２０）． ＪＡＭＡ ３２４： １２９２－１２９５）。
従って、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の代替治療のニーズが依然としてある。
本発明は、本発明者らによる、あるペプチド化合物がエンベロープウィルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の治療に有効であるかもしれないという予想外の発見から生まれたものである。従って、本発明は、個体におけるエンベロープウィルス、特にコロナウィルス科による感染を予防または治療するための医薬品としてまたは方法において使用するため以下の式（Ｉ）の化合物：

Figure 2023551018000002
 ｎは、０、１、又は２を表し；
Ｒ０は、アルデヒド基又は保護されたアルデヒド基を表し；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ４基が同一又は異なってもよいという条件で、
Ｈ（水素原子）；
任意に、１又は複数のアミノ基又はカルボン酸基で置換されている、１～６の炭素原子を有するアルキル基；
又は、任意に１又は複数のアミノ基、ヒドロキシル基又はカルボン酸基で置換されている、５～１０の炭素原子を有するアルカリル基又はアリール基を表し；特に、イソブチル基、イソペンチル基、フェニルエチル基またはヒドロキシフェニルエチル基を表し；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ３基が同一又は異なってもよいという条件で、Ｈ（水素原子）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）官能基、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基、ノルロイシン（Ｎｌｅ）官能基、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）官能基、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）官能基、ノルバリン（Ｎｖａ）官能基、又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）官能基を表し；そして、
Ｒ７は以下を表す：
保護基又は
以下の式（ＩＩ）の基であって：
Figure 2023551018000003
 ここで、ｍは、０、１、又は２を表し；
Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１３は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ１１基が同一又は異なってもよいという条件で、Ｈ（水素原子）；任意に、１又は複数のアミノ基又はカルボン酸基で置換されている、１～６の炭素原子を有するアルキル基；又は、任意に１又は複数のアミノ基、ヒドロキシル基又はカルボン酸基で置換されている、５～１０の炭素原子を有するアルカリル基又はアリール基を表し；特に、イソブチル基、イソペンチル基、フェニルエチル基またはヒドロキシフェニルエチル基を表し；
Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１４は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ１２基が同一又は異なってもよいという条件で、Ｈ（水素原子）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）官能基、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基、ノルロイシン（Ｎｌｅ）官能基、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）官能基、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）官能基、ノルバリン（Ｎｖａ）官能基、又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）官能基を表し；
Ｒ８は、リンカー部分を表し：そして、
Ｒ１５は、アルデヒド基又は保護されたアルデヒド基を表す；
又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科、より詳しくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防又は治療に適した少なくとも１の他の化合物との併用である、上記で定義された使用のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩にも関する。
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグ又は代謝産物の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるエンベロープウィルス、特にコロナウィルス科による感染の予防または治療のための方法にも関する。
本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科の、より詳細にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防または治療に適した少なくとも１つの他の化合物との併用で投与する、上記で定義された方法にも関する。
本発明は、特に個体におけるエンベロープウィルス、特にコロナウィルス科による感染の予防または治療に使用するために、活性物質として上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科、より詳細にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防または治療に適した少なくとも１つの他の化合物をさらに含む、上記で定義された通りに使用するための医薬組成物にも関連する。
個体におけるエンベロープウィルスによる感染を予防または治療する方法における、同時、別々または連続的に使用するための組み合わせ製剤として、本発明は、以下を含む製品にも関する：
上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び
エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科、より詳細にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防または治療に適した少なくとも１つの他の化合物。
（発明の詳細な説明）
本明細書で意図されるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」と同義である。主題物が１つ又はいくつかの特徴を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）と言われる場合、言及された特徴以外の特徴も主題物に含まれ得ることを意味する。逆に、「から構成される（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｆ）」という表現は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」と同義である。ある主題が１つまたはいくつかの特徴からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）と言われる場合、言及された特徴以外の特徴がその主題に含まれないことを意味するものである。
化合物
式（Ｉ）の化合物は、当業者によって、特に固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）によって容易に合成されることができる。
ペプチドのＮ末端を保護するための保護基は当業者によく知られており、そして、任意のそのような保護基を本発明に従って使用されてもよい。しかしながら、本発明による保護基は、カルボキシベンジル（ＺまたはＣｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、ジクロロベンジル、ピラジニルカルボニル、ジフルオロフェニルからなる群から選択されることが好ましい。
本明細書で意図されるように、アルデヒド基は、以下の式：
Figure 2023551018000004
 の基である。
保護されたアルデヒド基は、当業者によく知られており、そして、任意のそのような保護されたアルデヒド基を本発明に従って使用されてもよい。しかしながら、本発明による保護されたアルデヒド基は、アミド、カルボン酸、セミカルバゾン、イミン、オキシム、ヒドラゾン、重亜硫酸ナトリウムおよびチアゾリジンからなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、本発明による前記保護されたアルデヒド基は、以下の式で表される基から選択される：
Figure 2023551018000005
 ここで、Ｒ’０はＨ（水素原子）又は１～１００の炭素原子、好ましくは、１～５０の炭素原子であり、そして、より好ましくは、１～２０の炭素原子を含む基を表す。
Ｒ’０が１～２０、５０または１００個の炭素原子を含む基を表す場合、それは好ましくは極性基またはポリマーライゲーション基である。最も好ましくは、本発明による保護されたアルデヒド基は、以下の式で表される：
Figure 2023551018000006
本明細書で意図されるように、リンカー部分は、２つのアミン基を架橋することができる任意の基を意味する。好ましくは、当該リンカー部分は、３～２０の炭素原子を有し、そして、少なくとも２のカルボン酸基を含む。当業者にとって明らかであるように、前記好ましいリンカー部分の２つのカルボン酸基は、２つのアミン基とアミド結合を形成し、それにより当該リンカー部分は架橋している。より好ましくは、前記リンカー部分は、前記２つのアミン基を架橋している時は、以下の式を持っている基から選択される：
Figure 2023551018000007
Ｒ７が式（ＩＩ）の基を表すとき、前記式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）で表せられる得ることは、当業者に明らかであるべき通りである：
Figure 2023551018000008
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、R５はピラジニル保護基ではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態において、R０はボロン基ではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態において、ｎ＝１、Ｒ２はＨ（水素原子）であり、Ｒ７はアセチル（Ａｃ）、ピラジニル、ジフルオロフェニルおよびカルボキシベンジル（Ｚ）から選ばれる保護基であり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、同一又は異なって、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基、ノルバリン（Ｎｖａ）官能基またはフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表す。
本発明の式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態において、前記保護基は、アセチル（Ａｃ）、ピラジニル、ジフルオロフェニルまたはカルボキシベンジル（Ｚ）であり、ただし、前記保護基が、Ｚであるとき、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はすべてロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表さない。
本発明の式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態において、前記保護基が、Ｚであるとき、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はすべてロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表さないという条件で、前記保護基は、アセチル（Ａｃ）、またはカルボキシベンジル（Ｚ）である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態において：
Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５およびＲ３はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し、そして、Ｒ１はノルバリン（Ｎｖａ）官能基を表し；
Ｒ７はアセチル（Ａｃ）であり、そして、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表し、そして、Ｒ１およびＲ３はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５およびＲ３はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し、そして、Ｒ１はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表し；
Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し、Ｒ３はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表し、そして、Ｒ１はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
Ｒ７はピラジニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
Ｒ７はジフルオロフェニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表す。
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
Figure 2023551018000009
Figure 2023551018000010
Figure 2023551018000011
Figure 2023551018000012
Figure 2023551018000013
より好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群より選択される：
Figure 2023551018000014
Figure 2023551018000015
本発明の好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下とは異なる：
Figure 2023551018000016
ウィルス
本明細書で意図されるように、エンベロープウィルスとは、外側のラッピングまたはエンベロープを有するウィルスのことである。このエンベロープは、"出芽"と呼ばれるプロセスにおいて、感染細胞、すなわち宿主からもたらされる。出芽プロセスの間、新しく形成されたウィルス粒子は、細胞の細胞膜の小片から作られる外側のリン脂質コートで包まれる（enveloped）または包まれる（wrapped）ようになる。
好ましくは、上記で定義された前記ウィルスは以下の通りである。：
・ヘルペスウィルス、特に単純ヘルペスウィルス、水痘帯状疱疹ウィルス、サイトメガロウィルス、エプスタインーバーウィルス、
・プレオリポウィルス科ウィルス（Ｐｌｅｏｌｉｐｏｖｉｒｉｄａｅ ｖｉｒｕｓ）、特にＨＨＰＶ１、ＨＲＰＶ１、ＨＧＰＶ１、Ｈｉｓ２Ｖ、トガウィルス科ウィルス、特に風疹ウィルス、アルファウィルス、
・アレナウィルス科ウィルス、特にリンパ球性脈絡髄膜炎ウィルス、
・フラビウィルス科ウィルス、特にデングウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、黄熱ウィルス、ジカウィルス、
・オルソミクソウィルス科ウィルス、特にインフルエンザウィルスＡ、インフルエンザウィルスＢ、インフルエンザウィルスＣ、イサウィルス、トゴトウィルス、
・パラミクソウィルス科ウィルス、特に麻疹ウィルス、ムンプスウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、牛疫ウィルス、イヌジステンパーウィルス、
・ブニヤウィルス科ウィルス、特にカリフォルニア脳炎ウィルス、ハンタウィルス、
・ラブドウィルス科ウィルス、特に狂犬病ウィルス、
・フィロウィルス科ウィルス、特にエボラウィルス、マールブルグウィルス、
・コロナウィルス科ウィルス、特にコロナウィルス、
・ボルナウィルス科ウィルス、特にボルナ病ウィルス、
・アルテリウィルス科ウィルス、特にアルテリウィルス、ウマ動脈炎ウィルス、
・レトロウィルス科ウィルス、特にＨＩＶ、より詳細にはＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２、
・ヘパドナウィルス科ウィルス、特にＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）。
好ましくは、前記エンベロープウィルスはコロナウィルス科である。
好ましくは、上記で定義されたウィルスは、アルファコロナウィルス属、ベータコロナウィルス属、デルタコロナウィルス属、またはガンマコロナウィルス属であり、より好ましくはベータコロナウィルス属であり、最も好ましくはサルベコウィルス（Ｓａｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓ）亜属またはメルベコウィルス（Ｍｅｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓ）亜属のものである。
好ましくはまた、上記で定義されたウィルスはヒトウィルス、すなわちヒトに感染しうるウィルスである。
好ましくは、上記で定義されたウィルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびそれらの変異体またはバリアントからなる群から選択される。
好ましくは、上記で定義されたウィルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはその変異体もしくはバリアントである。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｆｕｋ－Ｗｏｏ Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ＆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ９：２２１－２３６に特に記載されており、それは、援用により本明細書に組み込まれ、そして、２０１９－ｎＣｏＶ、ＨＣｏＶ－１９、ＳＡＲＳ２、ＣＯＶＩＤ－１９ウィルス、武漢コロナウィルス、武漢海鮮市場肺炎ウィルス、そして、ヒトコロナウィルス２０１９とも命名されている。
好ましくは、上記で定義されたウィルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、そして、ＮＣＢＩ参照配列ＮＣ＿０４５５１２．２（配列番号１）で定義されたゲノム配列、またはその相補配列を有するか、またはその変異体もしくはバリアントである。
本明細書で意図されるように、上記で定義されたウィルスの「変異体またはバリアント」、または上記で定義されたウィルスのゲノム配列の「変異体またはバリアント」は、上記で定義されたウィルスのゲノム配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％の同一性を有するゲノム配列を有するか、またはヌクレオチド配列である。
配列番号１の変異体又はバリアントは、「NCBIウィルス」のウェブサイトにおいて、SARS-CoV-2 taxid:2697049について検索することにより特に見つけることができる。本発明によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の好ましい変異体は、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ｋ、Ｅ４８４Ｑ、Ｎ５０１ＹおよびＤ６１４Ｇからなる群から選択される少なくとも１つの変異、特にスパイクタンパク質の変異を保有し、これは配列番号１の２３４０３位においてＡからＧのヌクレオチド変異を保有する。本発明によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の好ましい変異体は、関心対象（ｃｏｎｃｅｒｎ）の変異体であり、より好ましくは、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．１．７ ＋ Ｅ４８４Ｋ、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．６１７．１、Ｂ．１．６１７．２およびＢ．１．６１７．３からなる群から選択される。
本明細書で意図されるように、第２のヌクレオチド配列と「少なくともＸ％の同一性を有する」第１のヌクレオチド配列は、特に、少なくとも１つのヌクレオチドの挿入、サプレッション（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）または置換によって第２の配列と異なる。さらに、２つのヌクレオチド配列間の同一性のパーセンテージは、本明細書では、２つの配列が最適に整列されたときに塩基が同一である位置の数を、２つの配列の長い方の塩基の総数で割ったものとして定義される。２つの配列は、同一性のパーセンテージが最大であるとき、最適に整列していると言われる。さらに、当業者に明らかなように、２つの配列間の最適なアラインメントを得るためにギャップを追加する必要がある場合がある。さらに、ＲＮＡヌクレオチド配列とＤＮＡヌクレオチド配列の同一性の割合を計算するとき、同じ位置にあるウラシル（Ｕ）塩基とチミン（Ｔ）塩基は同一であるとみなされる。
本明細書で意図されるように、個体におけるエンベロープウィルス、特にコロナウィルス科による感染を予防または治療することは、エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科、より詳細にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染に関連する症状、障害、症候、状態または疾患、例えば肺炎またはＣＯＶＩＤ－１９を予防または治療することを包含する。
特に、本発明は、ポストＣＯＶＩＤ－１９症候群、ＣＯＶＩＤ－１９のポスト急性後遺症（ＰＡＳＣ）、慢性ＣＯＶＩＤ症候群（ＣＣＳ）および長期間ＣＯＶＩＤ（ｌｏｎｇ－ｈａｕｌ ＣＯＶＩＤ）としても知られる長期ＣＯＶＩＤを予防または治療することを目的とする。それは、コロナウィルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の典型的な回復期以降に現れる、または持続する長期的な後遺症によって特徴づけられる疾患である。
個体
好ましくは、個体は、ニワトリのような鳥類、またはヒト、イヌ科（canine）、特にイヌ、ネコ科（feline）、特にネコ、ウマ、ウシ、ブタ、カプリン（caprine）、例えば、ヒツジまたは、ヤギまたはラクダ科のような哺乳動物であり、より好ましくは、前記個体はヒトである。
好ましくは、上記で定義された個体はヒトである。好ましくは、上記で定義された個体は、４０歳以上、より好ましくは５０歳以上、より好ましくは６０歳以上、よりいっそう好ましくは７０歳以上、及び最も好ましくは８０歳以上のヒトである。
好ましくは、上記で定義された個体は男性個体である。
好ましくは、上記で定義された個体は、特に高血圧、糖尿病、特に2型糖尿病、メタボリックシンドローム、心血管疾患、特に虚血性心筋症、慢性呼吸器疾患、自己免疫疾患またはガンから選択される少なくとも1つの他の疾患または状態に罹患している。
好ましくは、上記で定義された個体は過体重または肥満である。
通常の定義によれば、肥満度指数（ＢＭＩ、身長（ｍ）の２乗に対する体重（ｋｇ）の比）が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満である場合、ヒトは過体重とみなされ、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上である場合、ヒトは肥満とみなされる。本発明による個体は、特にＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２以上であることを特徴とする重度の肥満を呈することがある。
より一般的には、上記で定義された個体がヒトであり、そして、２５ｋｇ／ｍ２、２６ｋｇ／ｍ２、２７ｋｇ／ｍ２、２８ｋｇ／ｍ２、２９ｋｇ／ｍ２、３０ｋｇ／ｍ２、３１ｋｇ／ｍ２、３２ｋｇ／ｍ２、３３ｋｇ／ｍ２、３４ｋｇ／ｍ２、３５ｋｇ／ｍ２または４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有することが好ましい
さらに、上記で定義された個体は、特に内臓脂肪組織過剰に対応する腹部肥満も有してよい。通常の定義によれば、腹囲が９４ｃｍ以上、特に１０２ｃｍ以上の場合、男性ヒト個体は腹部肥満を有し、そして、腹囲が８０ｃｍ以上、特に８８ｃｍ以上の場合、女性ヒト個体は腹部肥満を有する。腹囲の測定は、当業者にはよく知られている：したがって、腹囲は、好ましくは、穏やかな呼気で立っている個体の最後の浮動肋骨と腸骨稜の上端との中間の位置で測定される。
上記で定義された個体が男性であり、そして、９０ｃｍ、９１ｃｍ、９２ｃｍ、９３ｃｍ、９４ｃｍ、９５ｃｍ、９６ｃｍ、９７ｃｍ、９８ｃｍ、９９ｃｍ、１００ｃｍ、１０１ｃｍまたは１０２ｃｍ以上の腹囲を呈することが特に好ましい。本発明による個体が女性であり、そして、腹囲が７５ｃｍ、７６ｃｍ、７７ｃｍ、７８ｃｍ、７９ｃｍ、８０ｃｍ、８１ｃｍ、８２ｃｍ、８３ｃｍ、８４ｃｍ、８５ｃｍ、８６ｃｍ、８７ｃｍまたは８８ｃｍ以上であることも好ましい。
好ましくは、本発明による前記個体はＣＯＶＩＤ－１９に罹患しているか、またはＣＯＶＩＤ－１９に罹患する危険性がある。
追加の化合物
好ましくは、コロナウィルス科のウィルス、特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防または治療に適した他の化合物は、可溶性組換えヒトＡＣＥ、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体、特に組換え抗体；抗凝固剤、アミノビスホスホネート、アピリモド、アルビドール、アジスロマイシン、ベバシズマブ、塩酸ブロムヘキシン、メシル酸カモスタット、カルフィルゾミブ、カリマイシン（ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）、クロロキン、クロルプロマジン、コビシスタット、ダノプレビル、ダルナビル、デキサメタゾン、エクリズマブ、ファビピラビル、フィンゴリモド、ヒドロキシクロロキン、インターフェロンオメガまたはそのペグ化誘導体、組換えヒトインターフェロンアルファ１Ａまたはそのペグ化誘導体、組換えヒトインターフェロンアルファ１Ｂまたはそのペグ化誘導体、組換えヒトインターフェロンアルファ２Ａまたはそのペグ化誘導体、組換えヒトインターフェロンアルファ２Ｂまたはそのペグ化誘導体、組換えヒトインターフェロンベータ１Ａまたはそのペグ化誘導体、組換えヒトインターフェロンベータ１Ｂまたはそのペグ化誘導体、静脈内免疫グロブリン、レジパスビル、ロピナビル／リトナビル、ロピナビル、リトナビル メプラズマブ、メチルプレドニゾロン、Ｎ－アセチルシステイン、ナファモスタット、ニコチン、ニタゾキサニド、オセルタミビル、ペンシクロビル、ピルフェニドン、レムデシビル、リバビリン、サリルマブ、ソホスブビル（ｓｏｆｏｂｕｓｖｉｒ）、スタチン、サリドマイド、トシリズマブ、ベルパタスビル（ｖｅｌｐａｄａｓｖｉｒ）、ビタミンＣ、ボキシラプレビル、亜鉛、ＧＳ－４４１５２４、ＭＫ－７１１、モルヌピラビル、ＰＦ－０７３２１３３２、ＰＡＸＬＯＶＩＤ（登録商標）（ＰＦ－０７３２１３３２＋リトナビル）、およびそれらの薬学的に許容される塩、エステル、水和物、誘導体、プロドラッグまたは代謝物からなる群から選択される。
医薬品組成物
本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意に、エンベロープウィルス、特にコロナウィルス科、より詳細にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防または治療に適した少なくとも１種の他の化合物と併用で、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤を含むことができる医薬組成物中に含有させることができる。薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤は、分散剤、可溶化剤、ネブライザー、安定剤、保存剤などから選択され得る。その上、製剤、特に液体製剤および／または注射製剤に使用することができる薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤は、好ましくは、スクロース、ラクトース、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシアガム、リポソームなどから選択される。
投与
本明細書において意図する場合、「組み合わされた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）」または「併用（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、上記で定義した、式（I）の化合物、又はその医薬として許容される塩が、上記で定義される追加の化合物と同時に、一緒に、すなわち同じ投与部位で、又は別々に、或いは異なる時間において投与されることを意味し、ただし上で定義された組成物が対象において薬効を発揮する期間と、上記で定義された追加の化合物が個体において薬効を発揮する期間とが、少なくとも部分的に交わる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれと組み合わされる付加的化合物は、エンベロープウィルスによる感染の予防または治療において、相加を超える効果または相乗効果を発揮する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又は上記で定義される医薬組成物は、経口、非経口、粘膜性または皮膚性で投与されてもよい。非経口経路は、好ましくは、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内投与を含むが、後者はむしろ動物に留保される。粘膜経路は、好ましくは、鼻腔内投与、口腔咽頭投与、肺内投与又は直腸粘膜を介した投与を含む。皮膚経路は、有利には、経皮経路、特に経皮デバイス、典型的にはパッチを介した経路を含む。
本発明による式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記で定義した医薬組成物は、注射液もしくは懸濁液、ゲル、オイル、錠剤、坐剤、粉末、ゲルカプセル、カプセル、エアロゾルなどの形態で、任意に徐放性および／もしくは遅延放出を提供するデバイス又は投与形態を用いて製剤化することができる。このタイプの製剤には、セルロース、炭酸塩またはデンプンなどの薬剤が有利に使用される。
上記で定義された、本発明による式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または前記医薬組成物は、上記で定義された個体に、上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～１００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～１００ｍｇの用量で投与されてもよい。もちろん、当業者であれば、治療される個体の体重または体表面積に応じて、上記で定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量を調節することができる。好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量範囲は、０．１ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日、より好ましくは１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。
本発明は、以下の非制限的な実施例により、さらに明確に述べられる。
本発明の化合物の抗ウィルス特性は、Ｔｏｕｒｅｔ ｅｔ ａｌ． （２０２０） “Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ ａ ＦＤＡ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｂｒａｒｙ ｒｅｖｅａｌｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ” Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０， １３０９３において開示されている一般的な方法に従って評価した。
材料及び方法
１．化合物
以下の化合物を試験した。
Figure 2023551018000017
Figure 2023551018000018
Figure 2023551018000019
化合物１～８は、本発明による例示化合物である。化合物９は比較例示化合物である。
レムデシビル（Ｒｅｍ）もポジティブコントロールとして試験した。
２．細胞株
ＶｅｒｏＥ６（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８６）、Ｃａｃｏ－２（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－３７）、およびＶｅｒｏＥ６－ＴＭＰＲＳＳ２＋（ＮＩＢＳＣ １００９７８）細胞を、５％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ； Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）を添加した最小必須培地（ＭＥＭ； Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）で培養した；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）、３７℃、５％ＣＯ２、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（それぞれ５０００Ｕ／ｍＬと５０００μｇ／ｍＬ；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）、１％非必須アミノ酸（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）とＬ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）を添加した培地で培養した。
３．ウィルス
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株ＢａｖＰａｔ１はＥＶＡ ＧＬＯＢＡＬから入手した。ウィルスのワーキングストックを調製するために、２．５％ＦＢＳ添加ＭＥＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｗａｌｔｈａｍ， ＵＳＡ）で増殖したコンフルエントなＶｅｒｏＥ６細胞の２５ｃｍ２培養フラスコを、０．００１の多重感染度（ＭＯＩ）で接種した。小分けにして－８０℃で凍結保存する前に、細胞上清培地を、複製がピークに達した時点で採取し、そして、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＵＳＡ）を添加した。実験はバイオセーフティレベル３の施設で行った。
４．ＥＣ５０及びＣＣ５０の決定
感染の１日前、９６ウェルプレート中の１００μＬのアッセイ培地（２．５％ＦＣＳ含有）に５×１０４個のＶｅｒｏＥ６／Ｃａｃｏ－２／ＶｅｒｏＥ６－ＴＭＰＲＳＳ２＋細胞を播種した。翌日、７の化合物の２倍連続希釈液（０．６～４０μＭ、トリプルケート）を細胞に添加した（２５μＬ／ウェル、アッセイ培地中）。４のウィルスコントロールウェルには２５μＬのアッセイ培地を添加した。１５分後、培地で希釈したウィルスミックス２５μＬを前記ウェルに添加した。使用するウィルスのワーキングストックの量は、複製速度論に基づいてアッセイ前に較正し、その結果、複製増殖がまだ指数関数的増殖期にある。４つの細胞コントロールウェル（すなわちウィルスなし）には、５０μＬのアッセイ培地を添加した。各プレートに、コントロール化合物（レムデシビル、ＢＬＤＰＨＡＲＭ， Ｓ ｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ）を７の２倍連続希釈液（０．１６～２０μＭ、デュプリケート）で デュプリケートで添加した。リアルタイムＲＴ－ＰＣＲでウィルスゲノムを定量する前に、プレートを３７℃で２日間インキュベートした。そのために、１００μＬのウィルス上清を予めプロテイナーゼＫとＲＮＡキャリアーを含むＶＸＬ溶解バッファーで充填されたＳ－Ｂｌｏｃｋ（ＱＩＡＧＥＮ， Ｈｉｌｄｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）に集めた。ＲＮＡ抽出は、Ｑｉａｃｕｂｅ ＨＴ ａｕｔｏｍａｔとＣａｄｏｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎ ９６ ＨＴキットを使用し、メーカーの指示に従って行った。ウィルスＲＮＡは、リアルタイムＲＴ－ｑＰＣＲ（ＥＸＰＲＥＳＳ Ｏｎｅ－Ｓｔｅｐ Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ｑＲＴ－ＰＣＲ Ｋｉｔ、ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、３．５μＬのＲＮＡと６．５ μＬのＲＴ ｑＰＣＲミックスを用い、そして、標準的なファストサイクリングパラメーター、すなわち、５０℃で１０分間、９５℃で２分間、そして、増幅サイクルを４０回（９５ ℃で３秒間、その後６０℃で３０秒間）行う）により定量した。定量は、既知の量（１０２から１０８コピー）の適切なＴ７生成合成ＲＮＡ標準の４つの２ｌｏｇ連続希釈によって行った。プライマーとプローブの配列は、それは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｎ遺伝子を標的とし、以下の通りであった。Ｆｗ： ＧＧＣ ＣＧＣ ＡＡＡ ＴＴＧ ＣＡＣ ＡＡＴ （配列番号２）； Ｒｅｖ： ＣＣＡ ＡＴＧ ＣＧＣ ＧＡＣ ＡＴＴＣＣ （配列番号３）；プローブ： ＦＡＭ－ＣＣＣ ＣＣＡ ＧＣＧ ＣＴＴ ＣＡＧ ＣＧＴ ＴＣＴ－ＢＨＱ１ （配列番号４）。５０％および９０％有効濃度（ＥＣ５０、ＥＣ９０；ウィルスＲＮＡ複製を５０％および９０％阻害するのに必要な化合物濃度）は、対数補間を用いて決定した。ＣＣ５０（総細胞数を５０％減少させる濃度）の評価には、ウィルスを添加せず、ＥＣ５０の決定と同じ培養条件を設定し、そして、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ（ＰＲＯＭＥＧＡ， Ｆｉｔｃｈｂｕｒｇ， ＵＳＡ）を用いて細胞生存率を測定した。ＣＣ５０は対数補間を用いて決定した。試験された各薬剤について、ＥＣ５０とＥＣ９０を決定し、細胞死を誘導する場合と比較してウィルス複製を阻害する相対的な有効性を、治療指数または選択性指数（ＴＩ／ＳＩ ＝ ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）として定義する。ＴＩ／ＳＩ比の高い化合物を求める。
結果
Ｖｅｒｏ－Ｅ６で得られた結果を以下の表に示す：
Figure 2023551018000020
化合物２、３、４、５および６は、最も優れた選択性指数（ＳＩ）、すなわち、ウィルス阻害作用と細胞毒性との間の最も優れたバランスを示す。
化合物１、７および８も、化合物２、３、４、５および６のＳＩに比べると特徴的ではないが、有利なバランスを示す。
比較化合物９のウィルス阻害と細胞毒性のバランスは有利ではない。
レムデシビル（Ｒｅｍ）（ポジティブコントロール）のＥＣ５０は、本発明による化合物のＥＣ５０より高く、すなわち効力が弱い。
３つの化合物をＣａｃｏ－２細胞上で評価し、そして、結果を以下の表にまとめる：
Figure 2023551018000021
最後に、パイロット試験において、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭＰＲＳＳ２＋細胞で試験した４つの化合物の結果を得て、そして、結果を下表に示す：
Figure 2023551018000022

Claims (14)

  1. 個体における、エンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するための方法における使用のための以下の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023551018000023
     式中、
    ｎは、０、１、又は２を表し；
    Ｒ０は、アルデヒド基又は保護されたアルデヒド基を表し；
    Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ４基が同一又は異なってもよいという条件で、
    Ｈ；
    任意に、１又は複数のアミノ基又はカルボン酸基で置換されている、１～６の炭素原子を有するアルキル基；又は、
    任意に１又は複数のアミノ基、ヒドロキシル基又はカルボン酸基で置換されている、５～１０の炭素原子を有するアルカリル基又はアリール基を表し；
    Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ３基が同一又は異なってもよいという条件で、Ｈ、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）官能基、ロイシン（Ｌｅｕ、 Ｌ）官能基、ノルロイシン（Ｎｌｅ）官能基、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）官能基、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）官能基、ノルバリン（Ｎｖａ）官能基、又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）官能基を表し；そして、
    Ｒ７は以下を表す：
    保護基又は
    以下の式（ＩＩ）の基であって：
    Figure 2023551018000024
     式中、
    ｍは、０、１、又は２を表し；
    Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１３は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ１１基が同一又は異なってもよいという条件で、Ｈ；任意に、１又は複数のアミノ基又はカルボン酸基で置換されている、１～６の炭素原子を有するアルキル基；又は、任意に１又は複数のアミノ基、ヒドロキシル基又はカルボン酸基で置換されている、５～１０の炭素原子を有するアルカリル基又はアリール基を表し；
    Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１４は、同一又は異なって、ｎ＝２の時、当該２つのＲ１２基が同一又は異なってもよいという条件で、Ｈ、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）官能基、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基、ノルロイシン（Ｎｌｅ）官能基、メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）官能基、フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基、バリン（Ｖａｌ、Ｖ）官能基、ノルバリン（Ｎｖａ）官能基、又はチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）官能基を表し；
    Ｒ８は、リンカー部分を表し：そして、
    Ｒ１５は、アルデヒド基又は保護されたアルデヒド基を表す；
    式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記ウィルスが、コロナウィルス科、より詳しくは、ベータコロナウィルス（Ｂｅｔａｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）属である、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記ウィルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びその変異体又はそのバリアントからなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記ウィルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はその変異体又はそのバリアントである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記個体が、４０歳以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記個体が、少なくとも一の他の疾患又は状態、特に、高血圧、糖尿病、循環器疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性呼吸器疾患、又はガンより選択される疾患又は状態を患う、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. エンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するために適した少なくとも１の他の化合物との併用である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. ｎ＝１の時、Ｒ２がＨであり、Ｒ７がアセチル（Ａｃ）、ピラジニル、ジフルオロフェニル、及びカルボキシベンジル（Ｚ）から選択される保護基であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、同一又は異なって、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基、ノルバリン（Ｎｖａ）官能基、又はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記保護基が、アセチル（Ａｃ）、ピラジニル、ジフルオロフェニル、又はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、ただし、前記保護基がＺであるとき、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５がすべてロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表さない、請求項８に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５およびＲ３はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し、そして、Ｒ１はノルバリン（Ｎｖａ）官能基を表し；
    Ｒ７はアセチル（Ａｃ）であり、そして、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
    Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表し、そして、Ｒ１およびＲ３はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
    Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５およびＲ３はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し、そして、Ｒ１はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表し；
    Ｒ７はカルボキシベンジル（Ｚ）であり、Ｒ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し、Ｒ３はフェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）官能基を表し、そして、Ｒ１はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
    Ｒ７はピラジニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表し；
    Ｒ７はジフルオロフェニルであり、そして、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）官能基を表す、
    請求項８又は９に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１、請求項８～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、任意に、少なくとも１の薬学的に許容される担体又は賦形剤を伴った、請求項１～６のいずれか一項において定義されている通り個体におけるエンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するための方法における使用のための医薬組成物。
  12. エンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するために適した少なくとも１の他の化合物をさらに含む、請求項１１に記載の前記医薬組成物。
  13. 有効成分として：
    請求項１、請求項８～１０のいずれか一項に定義された通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び
    任意に、少なくとも１の薬学的に許容される担体又は賦形剤を伴った、エンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するために適した少なくとも１の他の化合物
    を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１～６のいずれか一項に定義された通り個体におけるエンベロープウィルスによる感染を予防または治療する方法における、同時、別々または連続的に使用するための組み合わせ製剤として、以下：
    請求項１、請求項８～１０のいずれか一項に定義された通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び
    エンベロープウィルスによる感染を予防又は治療するために適した少なくとも１の他の化合物
    を含む製品。
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