JP2024064068A - ウイルス増殖阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ウイルスの増殖を抑制可能な新規のウイルス増殖阻害剤を提供する。【解決手段】ウイルス増殖抑制剤は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及びこれら化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの医薬的に許容される溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上を有効成分として含有する。ウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物は、前記ウイルス増殖阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む。［化１］TIFF2024064068000005.tif36170【選択図】なし
Description
本発明は、ウイルス増殖阻害剤に関する。
個別のウイルスに対する抗ウイルス剤の開発においては、ウイルスのゲノム情報や構造情報に基づきハイスループットスクリーニングを活用してウイルスの生活環を阻害する化合物を開発する方法が一般的である。この方法では、成功すれば効果は大きいが、（１）ウイルスの変異により薬剤が無効化する場合がある、（２）個々のウイルスに対して特異的な薬剤を開発する必要がある等の問題が存在する。また、ＳＡＲＳコロナウイルス－２による新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）のように治療及び予防に緊急を要する場合には、即効的に対処することが難しい。
一方、発明者らは、これまでに、イノシトールリン脂質キナーゼの一種であるホスファチジルイノシトール－５－リン酸－４－キナーゼβ（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ）のＧＴＰセンシング機能とがん増殖の関係を解明し（例えば、非特許文献１等参照）、１μＭ未満という極めて小さいＩＣ５０値でＰ１５Ｐ４Ｋβを強く阻害する化合物群を見出している（例えば、特許文献１等参照）。なお、発明者らは、反応液中の補酵素若しくは基質又はそれら由来の反応生成物のＮＭＲスペクトルを取得することで、酵素の活性を高精度かつ高効率に定量し、これにより阻害剤又は賦活剤の同定を行う方法（例えば、特許文献２等参照）を開発し、上記化合物群を同定した。
Sumita K et al., "The lipid kinase PI5P4Kβ is an intracellular GTP sensor for metabolism and tumorigenesis." Mol Cell, Vol. 61, Issue 2, pp. 187-198, 2016.
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、ウイルスの増殖を抑制可能な新規のウイルス増殖阻害剤を提供する。
発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するＰ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の投与によりウイルスの複製を抑えられることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１） 下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及びこれら化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの医薬的に許容される溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上を有効成分として含有する、ウイルス増殖阻害剤。
（１） 下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及びこれら化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの医薬的に許容される溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上を有効成分として含有する、ウイルス増殖阻害剤。
（２） 阻害対象となるウイルスがコロナウイルス又はインフルエンザウイルスである、（１）に記載のウイルス増殖阻害剤。
（３） （１）又は（２）に記載のウイルス増殖阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む、ウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物。
（３） （１）又は（２）に記載のウイルス増殖阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む、ウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物。
上記態様のウイルス増殖阻害剤によれば、ウイルスの増殖を抑制することができる。
≪ウイルス増殖阻害剤≫
本実施形態のウイルス増殖阻害剤は、下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」又は「化合物（ＩＩ）」と称する場合がある）及びこれら化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの医薬的に許容される溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上を有効成分として含有する。
本実施形態のウイルス増殖阻害剤は、下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ）」又は「化合物（ＩＩ）」と称する場合がある）及びこれら化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの医薬的に許容される溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上を有効成分として含有する。
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）はいずれもＰ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤として発明者らが同定した化合物である。発明者らは、これまでにＰ１５Ｐ４ＫβがＧＴＰ代謝において細胞内でのタンパク質の合成及び分解等の制御を行っていることを明らかにしている。
従来の抗ウイルス剤の開発方法は、ウイルスに直接的に働きかける薬剤の開発を主としている。これに対して、発明者らは、ウイルスが感染する宿主細胞におけるタンパク質合成及び分解を制御することで、大量のタンパク質合成によって複製を行うウイルスの増殖を抑制できると仮説を立て、ＧＴＰ代謝に関与するＰ１５Ｐ４Ｋβの機能を阻害する薬剤に着目した。その結果、後述する実施例に示すように、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤である、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）がウイルスの増殖を抑制できることを見出して、本発明を完成するに至った。
なお、本明細書において、「有効成分として含有する」とは、所定の化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の投与量においてウイルスの増殖を一定程度阻害できることを意味する。具体的には、所定の化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の投与量において、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）非投与時のウイルス量に対して、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％又は１０％以下のウイルス量となるようにウイルスの増殖を阻害できることを意味する。
本実施形態のウイルス増殖阻害剤において、阻害対象となるウイルスとしては、特に限定されず、各種感染症の原因となるウイルスを対象とすることができる。そのようなウイルスとして具体的には、例えば、ＲＳウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ）、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、インフルエンザウイルス等が挙げられる。中でも、本実施形態のウイルス増殖阻害剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性に特に優れるものである。
＜化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）＞
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）には、特に断らない限り、存在し得る互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体等の立体異性体のいずれもが含まれる。
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）には、特に断らない限り、存在し得る互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体等の立体異性体のいずれもが含まれる。
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の入手方法は任意であり、自ら合成してもよく、商業的に入手してもよい。
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の合成方法は特に限定されず、従来公知の種々の方法を単独又は組み合わせて合成すればよい。
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）を商業的に入手する場合、例えば、以下のとおり商業的に入手できる。
化合物（Ｉ）（ＣＡＳ番号：１９７９５－９６－１、Ｐｕｂｃｈｅｍ番号８８２５３）は、例えば、Ｖｉｔａｓ－Ｍ社から、商品名「ＳＴＫ２３８４５３」として、商業的に入手することができる。
化合物（ＩＩ）は、例えば、ＴｉｍＴｅｃ社から、商品名「ＳＴ０９５４６１」として、商業的に入手することができる。
なお、本明細書において、「医薬的に許容される」とは、所望の主作用を得るための投与量において投与対象者にとって通常、有害ではないことを意味する。
医薬的に許容される塩としては、化合物が酸性基を有する場合には、以下のものが挙げられる。
例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、リジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸付加塩等が挙げられる。さらにはアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミン付加塩等が挙げられる。
医薬的に許容される塩としては、化合物が塩基性基を有する場合には、以下のものが挙げられる。
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸塩等が挙げられる。さらにはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸付加塩等が挙げられる。
医薬的に許容される溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物の他、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、ベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン及びシクロヘキサンからなる群より選択される薬学的に許容される溶媒との溶媒和物等が挙げられる。これらの中では水和物が通常好ましい。ここで、化合物を合成する際に使用し残存した溶媒との溶媒和物も含まれる。
≪ウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物≫
本実施形態のウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物（以下、単に「本実施形態の医薬組成物」と称する場合がある）は、上述したウイルス増殖阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む。
本実施形態のウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物（以下、単に「本実施形態の医薬組成物」と称する場合がある）は、上述したウイルス増殖阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む。
本実施形態の医薬組成物は、ウイルス感染症に適用され、ウイルスの増殖を効果的に抑制することができる。そのため、本実施形態の医薬組成物は、ウイルス感染症の症状の進行を止める治療薬への応用が期待される。
ウイルス感染症としては、例えば、新型コロナウイルス感染症－２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、ＲＳウイルス感染症、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、インフルエンザ等が挙げられるが、これらに限定されない。中でも、本実施形態の医薬組成物は、ＣＯＶＩＤ－１９又はインフルエンザに好ましく適用される。
＜薬学的に許容される担体＞
薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。より具体的には、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；デンプン、結晶性セルロース等の賦形剤；アルギン酸等の膨化剤；水、エタノール、グリセリン等の注射剤用溶剤；ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。より具体的には、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；デンプン、結晶性セルロース等の賦形剤；アルギン酸等の膨化剤；水、エタノール、グリセリン等の注射剤用溶剤；ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤等が挙げられる。
＜添加剤＞
本実施形態の医薬組成物は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。
本実施形態の医薬組成物は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。
本実施形態の医薬組成物は、上述したウイルス増殖阻害剤と、上述した薬学的に許容される担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
本実施形態の医薬組成物は、経口的に使用される剤型であってもよく、非経口的に使用される剤型であってもよいが、非経口的に使用される剤型が好ましい。経口的に使用される剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等が挙げられる。非経口的に使用される剤型としては例えば注射剤、噴霧剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられる。
本実施形態の医薬組成物は、他の治療薬と組合せて、使用してもよい。例えば、上記ウイルス増殖阻害剤を、抗炎症剤や他の抗ウイルス剤等と組み合わせて使用することで、ウイルス感染症の症状を軽減しながら、治療効果を増強することができる。
上記ウイルス増殖阻害剤と他の治療薬とは、同一の製剤にしてもよく、別々の製剤にしてもよい。また、各製剤は、同一の投与経路で投与してもよく、別々の投与経路で投与してもよい。更に、各製剤は、同時に投与してもよく、逐次的に投与してもよく、一定の時間乃至期間を空けて別々に投与してもよい。一実施態様において、上記ウイルス増殖阻害剤と他の治療薬とは、これらを包含するキットとしてもよい。
上記ウイルス増殖阻害剤と他の治療薬とは、同一の製剤にしてもよく、別々の製剤にしてもよい。また、各製剤は、同一の投与経路で投与してもよく、別々の投与経路で投与してもよい。更に、各製剤は、同時に投与してもよく、逐次的に投与してもよく、一定の時間乃至期間を空けて別々に投与してもよい。一実施態様において、上記ウイルス増殖阻害剤と他の治療薬とは、これらを包含するキットとしてもよい。
＜投与方法＞
本実施形態のウイルス増殖阻害剤を投与する対象としては、限定されるものではないが、例えば、ヒト、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、及びそれらの細胞等が挙げられる。中でも、哺乳動物又は哺乳動物細胞が好ましく、ヒト又はヒト細胞が特に好ましい。
本実施形態のウイルス増殖阻害剤を投与する対象としては、限定されるものではないが、例えば、ヒト、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、及びそれらの細胞等が挙げられる。中でも、哺乳動物又は哺乳動物細胞が好ましく、ヒト又はヒト細胞が特に好ましい。
投与方法としては、例えば、髄腔内注射、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射、鼻腔内的、経気管支的、経肺的、経皮的、又は経口的に当業者に公知の方法により行うことができる。
投与量は、患者の体重や年齢、患者の症状、投与方法等により変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。
本実施形態のウイルス増殖阻害剤の投与量は、上記化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の量として、経口投与の場合、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日当たり、且つ、体重１ｋｇあたり、０．００１ｍｇ以上、０．０１ｍｇ以上、０．１ｍｇ以上、０．５ｍｇ以上、又は１ｍｇ以上程度を、１日１回、又は数回に分けて投与することが適切であると考えられる。また、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日当たり、且つ、体重１ｋｇあたり、１００ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、９ｍｇ以下、８ｍｇ以下、７ｍｇ以下、６ｍｇ以下、５ｍｇ以下、４ｍｇ以下、又は３ｍｇ以下程度を、１日１回、又は数回に分けて投与することが適切であると考えられる。
非経口的に投与を行う場合は、例えば注射剤の形で、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日当たり、且つ、体重１ｋｇあたり、０．０００１ｍｇ以上、０．００１ｍｇ以上、０．０１ｍｇ以上、０．０５ｍｇ以上、又は０．１ｍｇ以上程度を、１日１回、又は数回に分けて投与することが適切であると考えられる。また、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日当たり、且つ、体重１ｋｇあたり、１０ｍｇ以下、１ｍｇ以下、０．９ｍｇ以下、０．８ｍｇ以下、０．７ｍｇ以下、０．６ｍｇ以下、０．５ｍｇ以下、０．４ｍｇ以下、又は０．３ｍｇ以下程度を、１日１回、又は数回に分けて投与することが適切であると考えられる。
≪その他実施形態≫
一実施形態において、本発明は、治療的に有効量の上記ウイルス増殖阻害剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ウイルス感染症（好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９又はインフルエンザ）の予防又は治療方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、治療的に有効量の上記ウイルス増殖阻害剤を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ウイルス感染症（好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９又はインフルエンザ）の予防又は治療方法を提供する。
なお、ここでいう「治療的に有効な量」とは、望ましい治療措置に従って投与したときに、医師、臨床医、獣医、研究者、又は他の適切な専門家が求める生物学的、医学的効果若しくは応答を誘発する化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の量、又は化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）及び１種類以上の活性剤の組み合わせの量を意味する。好ましい治療的に有効な量はウイルス感染症の症状を改善する量である。また、「治療的に有効な量」には、予防に有効な量、すなわち、疾患状態の予防に適する量が包含される。
一実施形態において、本発明は、ウイルス感染症（好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９又はインフルエンザ）の予防又は治療のための、上記ウイルス増殖阻害剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、ウイルス感染症（好ましくは、ＣＯＶＩＤ－１９又はインフルエンザ）予防又は治療用医薬組成物を製造するための上記ウイルス増殖阻害剤の使用を提供する。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［材料］
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤）
化合物（Ｉ）：Ｖｉｔａｓ－Ｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより購入し、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの溶液を調製した。
化合物（ＩＩ）：ＴｉｍＴｅｃより購入し、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの溶液を調製した。
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤）
化合物（Ｉ）：Ｖｉｔａｓ－Ｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより購入し、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの溶液を調製した。
化合物（ＩＩ）：ＴｉｍＴｅｃより購入し、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの溶液を調製した。
（使用細胞及びウイルス株）
ＶｅｒｏＥ６－ＴＭＰＲＳＳ２アフリカミドリザル腎由来細胞（以下、「ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞」と略記する場合がある）は、医薬基盤・健康・栄養研究所から入手した。
ヒト肺腺癌由来細胞株であるＡ５４９細胞は、ＡＴＣＣより入手した。
ＶｅｒｏＥ６－ＴＭＰＲＳＳ２アフリカミドリザル腎由来細胞（以下、「ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞」と略記する場合がある）は、医薬基盤・健康・栄養研究所から入手した。
ヒト肺腺癌由来細胞株であるＡ５４９細胞は、ＡＴＣＣより入手した。
ＳＡＲＳコロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２） ＮＩＩＤ株は、国立感染症研究所より入手した。
インフルエンザＡ型ウイルス（ＩＡＶ） Ａ／Ｐｕｒｅｔｏ Ｒｉｃｏ／８／１９３４株は、国立遺伝学研究所より入手した。
（抗体）
ウエスタンブロッティング法で用いられた抗体は以下のとおりである。
抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体：慶応大学より入手。
抗ＮＳＰ１２タンパク質抗体：ＡＢｃｌｏｎａｌ社製
抗ＮＳＰ８タンパク質抗体：Ａｂｃａｍ社製
抗インフルエンザＡ型ウイルス核タンパク質（ＮＰ）抗体：自作
抗β-Ａｃｔｉｎタンパク質抗体：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製
ウエスタンブロッティング法で用いられた抗体は以下のとおりである。
抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体：慶応大学より入手。
抗ＮＳＰ１２タンパク質抗体：ＡＢｃｌｏｎａｌ社製
抗ＮＳＰ８タンパク質抗体：Ａｂｃａｍ社製
抗インフルエンザＡ型ウイルス核タンパク質（ＮＰ）抗体：自作
抗β-Ａｃｔｉｎタンパク質抗体：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製
（プライマー）
定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）に用いられたプライマーの配列は以下の表に示すとおりである。
定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）に用いられたプライマーの配列は以下の表に示すとおりである。
［測定方法］
（ＲＮＡの定量）
逆転写反応 ｃＤＮＡ合成キット（ＴＯＹＯＢＯ社；ＲｅｖｅｒＴｒａＡｃｅ）、定量ＰＣＲキット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社；ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘｅｓ）、及び上記表に示すプライマーを用いて、ＲＮＡの定量を行った。
（ＲＮＡの定量）
逆転写反応 ｃＤＮＡ合成キット（ＴＯＹＯＢＯ社；ＲｅｖｅｒＴｒａＡｃｅ）、定量ＰＣＲキット（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社；ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘｅｓ）、及び上記表に示すプライマーを用いて、ＲＮＡの定量を行った。
［実施例１］
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性及び細胞毒性）
以降の試験において、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞は、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で、ＤＭＥＭ（高グルコース）に非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０ｖ／ｖ％となるように添加した培地を用いて培養した。
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性及び細胞毒性）
以降の試験において、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞は、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で、ＤＭＥＭ（高グルコース）に非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を１０ｖ／ｖ％となるように添加した培地を用いて培養した。
ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、１、３、又は１０μＭの化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を含む培地で０．５時間培養した。細胞が接着したことを確認した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ：０．１）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１、３、又は１０μＭの化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で２０時間培養した。コントロールとして、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の代わりに、ＤＭＳＯを添加して培養した群も準備した。
培養上清は１５，０００ｒｐｍ、３分間の遠心後に回収し、ウイルスＲＮＡを精製した。精製したウイルスＲＮＡは、逆転転写反応後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳ遺伝子に特異的なプライマーを用いて、定量ＰＣＲ法を行った。化合物非添加（ＤＭＳＯを代わりに添加）であってウイルスを添加した群のＲＮＡ量を１．０として、各濃度の化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）添加群のウイルス産生量を評価した。結果を図１に示す。
図１に示すように、終濃度１０μＭで化合物（ＩＩ）を添加した結果、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス産生量は非添加群の約２０％まで低下し、また、終濃度１０μＭの化合物（Ｉ）では約半量まで低下することが見出された。よって、これらＰ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を持つことが示された。
次いで、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）を濃度が０、１、３、１０又は３０μＭとなるように培地に添加して２４時間培養した。各濃度の化合物を添加した細胞の観察像を図２に示す。次いで、テトラゾリウム塩ＷＳＴ－８[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4disulfophenyl)-2H-tetrazolium, monosodium salt]溶液（ＤＯＪＩＮＤＯ社製、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８）を添加し、１．５時間インキュベーションした。また、インキュベーション後に、４５０ｎｍの吸光度を測定した。化合物非添加条件下でインキュベーションした細胞（化合物非添加群）の吸光度（バックグラウンド）の値に対する、各濃度の化合物添加条件下でインキュベーションした細胞（化合物添加群）吸光度の比を算出した。結果を図３に示す。
図２及び図３に示すように、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）の細胞毒性は低いことが確かめられた。
［実施例２］
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤によるウイルスタンパク質の合成阻害作用）
ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む培地で０．５時間培養した。細胞が接着したことを確認した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ：０．３）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した。コントロールとして、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の代わりに、ＤＭＳＯを添加して培養した群も準備した。細胞を回収し、細胞溶解液を調製し、ウエスタンブロッティングによる解析を行った。結果を図４に示す。
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤によるウイルスタンパク質の合成阻害作用）
ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む培地で０．５時間培養した。細胞が接着したことを確認した後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ：０．３）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した。コントロールとして、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の代わりに、ＤＭＳＯを添加して培養した群も準備した。細胞を回収し、細胞溶解液を調製し、ウエスタンブロッティングによる解析を行った。結果を図４に示す。
図４に示すように、化合物（ＩＩ）添加群では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質、並びに、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを構成するＮＳＰ１２タンパク質、及びＮＳＰ８タンパク質の発現の低下が確認された。一方で、β－アクチンタンパク質の発現量は低下しなかった。よって、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスタンパク質の合成を特異的に阻害することが示唆された。
［実施例３］
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の抗ＩＡＶ活性）
Ａ５４９細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、１、３、又は１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む培地で０．５時間培養した。細胞が接着したことを確認した後にＩＡＶ（ＭＯＩ：０．１）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１、３、又は１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で２４時間培養した。コントロールとして、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の代わりに、ＤＭＳＯを添加して培養した群も準備した。
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の抗ＩＡＶ活性）
Ａ５４９細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、１、３、又は１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む培地で０．５時間培養した。細胞が接着したことを確認した後にＩＡＶ（ＭＯＩ：０．１）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１、３、又は１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で２４時間培養した。コントロールとして、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の代わりに、ＤＭＳＯを添加して培養した群も準備した。
培養上清は１５，０００ｒｐｍ、３分間の遠心後に回収し、ウイルスＲＮＡを精製した。精製したウイルスＲＮＡは、逆転転写反応後、ＩＡＶのＮＰ遺伝子に特異的なプライマーを用いて、定量ＰＣＲ法を行った。化合物非添加（ＤＭＳＯを代わりに添加）であってウイルスを添加した群のＲＮＡ量を１．０として、各濃度の化合物（ＩＩ）添加群のウイルス産生量を評価した。結果を図５に示す。
図５に示すように、終濃度１０μＭで化合物（ＩＩ）を添加した結果、ＩＡＶのウイルス産生量は非添加群の約１０％まで低下することが見出された。よって、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤は抗ＩＡＶ活性を持つことが示された。
次いで、Ａ５４９細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、１、３、又は１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む培地で０．５時間培養した。細胞が接着したことを確認した後にＩＡＶ（ＭＯＩ：１０）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１、３、又は１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した。コントロールとして、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の代わりに、ＤＭＳＯを添加して培養した群も準備した。細胞を回収し、細胞溶解液を調製し、ウエスタンブロッティングによる解析を行った。結果を図６に示す。
図６に示すように、化合物（ＩＩ）添加群では、ＩＡＶの内部構造タンパク質であるＮＰタンパク質の発現の低下が確認された。一方で、β－アクチンタンパク質の発現量は低下しなかった。よって、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤はＩＡＶのウイルスタンパク質の合成を特異的に阻害することが示唆された。
［実施例４］
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の投与タイミング）
Ａ５４９細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、細胞が接着後にＩＡＶ（ＭＯＩ：１０）を１０μＭの化合物（ＩＩ）と共に添加して、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した（以下、「ＩＡＶ ｏｎ ｉｃｅ群」と称する場合がある）。
（Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤の投与タイミング）
Ａ５４９細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、細胞が接着後にＩＡＶ（ＭＯＩ：１０）を１０μＭの化合物（ＩＩ）と共に添加して、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した（以下、「ＩＡＶ ｏｎ ｉｃｅ群」と称する場合がある）。
また、Ａ５４９細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、細胞が接着後にＩＡＶ（ＭＯＩ：１０）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した（以下、「ＩＡＶ ｐｏｓｔ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ群」と称する場合がある）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２についてもＩＡＶと同様の試験を行った。
すなわち、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、細胞が接着後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ：１０）を１０μＭの化合物（ＩＩ）と共に添加して、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した（以下、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｏｎ ｉｃｅ群」と称する場合がある）。
すなわち、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、細胞が接着後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ：１０）を１０μＭの化合物（ＩＩ）と共に添加して、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した（以下、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｏｎ ｉｃｅ群」と称する場合がある）。
また、ＶｅｒｏＥ６－ＴＭ２細胞を２×１０５細胞／ウェルで１２ウェルプレートに播種し、細胞が接着後にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＭＯＩ：１０）を添加した。１時間のウイルス吸着後、ＤＭＥＭで細胞を洗浄し、未吸着のウイルスを除去した。その後、１０μＭの化合物（ＩＩ）を含む１ｍＬのＤＭＥＭを添加し、３７℃、５ｖ／ｖ％ＣＯ２存在下で６時間培養した（以下、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｐｏｓｔ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ群」と称する場合がある）。
各群の細胞を回収し、細胞溶解液を調製し、ウエスタンブロッティングによる解析を行った。結果を図７（ＩＡＶ）及び図８（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に示す。
図７及び図８に示すように、ＩＡＶ ｏｎ ｉｃｅ群及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｏｎ ｉｃｅ群では、ウイルスタンパク質の発現の低下は見られなかった。一方、ＩＡＶ ｐｏｓｔ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ群及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｐｏｓｔ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ群では、ウイルスタンパク質の発現の低下が確認された。すなわち、化合物（ＩＩ）はウイルス吸着時ではなく、ウイルス吸着後から添加することで、顕著な抗ウイルス活性を示した。よって、Ｐ１５Ｐ４Ｋβ阻害剤はウイルスの細胞への吸着後からウイルスタンパク質発現までのいずれかの過程を抑制することが示された。
本実施形態のウイルス増殖阻害剤によれば、ウイルスの増殖を抑制可能な新規のウイルス増殖阻害剤を提供することができる。
Claims (3)
- 下記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物及びこれら化合物の医薬的に許容される塩、並びにそれらの医薬的に許容される溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上を有効成分として含有する、ウイルス増殖阻害剤。
- 阻害対象となるウイルスがコロナウイルス又はインフルエンザウイルスである、請求項１に記載のウイルス増殖阻害剤。
- 請求項１又は２に記載のウイルス増殖阻害剤と、薬学的に許容される担体と、を含む、ウイルス感染症予防又は治療用医薬組成物。
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