JP2023550227A - 細胞保持装置 - Google Patents
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Abstract
細胞保持デバイスは、複数の、周囲方向に配置されたリブを有する構造化支持体を含み、可撓性の多孔質膜フィルター媒体の、活性濾過表面を保持する。濾過媒体は、リブの頂部と接して支持体を取り囲むことで、リブ頂部間に軸方向の空隙を形成する。この配置により、濾過媒体の小領域にわたり、十分な構造支持を付与し、細胞の流体散逸物のハイスループットを支えるのに十分な流路体積をもたらしながら、循環(または、他の周回)構成での、濾過媒体の使用を容易にする。【選択図】図1
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関連出願の相互参照
本出願は、2020年9月8日に出願された、米国シリアル番号第63/075,443号に対する優先権及びその利益を主張し、当該明細書の全体を参照により、本明細書に組み込み、その開示全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
本出願は、2020年9月8日に出願された、米国シリアル番号第63/075,443号に対する優先権及びその利益を主張し、当該明細書の全体を参照により、本明細書に組み込み、その開示全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書は概して、バイオリアクター内で増殖した微生物を濾過して保持することに関する。
バイオ製剤及びワクチンは一般に、流体媒体内で細胞の生存能及び生産力を維持するように設計された、バイオリアクターシステムで製造される。バイオリアクターに媒体を添加して除去すること、及び、流体から細胞を分離することにより、製造プロセスの重要な態様が提示される。細胞培養または発酵の典型的なプロセスは、流体のバッチに対して、固定ボーラスで媒体を添加すること、または、供給バッチプロセスに対して、一定の反復量の媒体を添加することを伴う。バイオリアクターに媒体を連続して供給することで、細胞の生存能、生産力、組み換えにより発現したタンパク質の質、またはこれら3つ全てが向上するという、大きな利点が存在する。バイオリアクターへの連続供給を維持するために、流体をリアクターに添加するのと同様の速度で、バイオリアクターから流体もしくは細胞、またはこれら両方を除去し、オーバーフローを避けることが、一般的に必要である。細胞の流体散逸物を除去して、「還流」と呼ばれる操作モードにおいて、リアクター内で高細胞密度を維持するのが好ましい場合がある。
バイオリアクター内で、流体から細胞を濾過することは、バイオリアクターの連続操作を可能にするために不可欠な工程である。フィルターは、リアクター内の流体を通過させながら、細胞及び微粒子物質を廃棄しなければならない。バイオリアクターから細胞の流体散逸物を引き出すために、フィルター構成部品、管材などの流体接続、及びポンプを用いることができる。さらなる要素としては、圧力センサー、流れセンサー、または、流体の流れを監視する、他のインラインセンサーを挙げることができる。システム構成部品は、1回の使用を意図されてもよく、または、代わりに、化学、酸化、熱、光、もしくは、他の衛生化の方法を許容することができる。
フィルター構成部品が、流体を細胞及び微粒子物質から分離することができる能力は、非常に重要である。一般的なデザインは、リアクターの外部に位置し、1つ以上の流体コネクター及びポンプにより接続されている、濾過デバイスである。細胞で満ちたバイオリアクターからの流体は、濾過デバイスを通って循環することができ、ここで、浸透物は、細胞の回収された散逸物であり、保持された細胞はリアクターに戻される。副産物の流れの方向性は、循環または交互であることができる。外部構成により、セットアップ、及び、目詰まりした場合の、操作中の、リアクターの洗浄またはフィルターの交換が簡単となる。哺乳類細胞を含む細胞培養物に対しては、濾過システムのこの構成が一般的に使用される。
バイオ製剤及びワクチンの製造では、酵母菌、真菌、藻類、珪藻類、及び細菌などの、他の真核細胞及び原核細胞微生物が伴い得る。製造のためのこれらの代替宿主細胞は通常、哺乳類細胞よりも速い増殖速度、及び、高い呼吸要件を有する。これらの理由により、バイオリアクターからの細胞の外部循環は、バイオリアクター内に位置する濾過デバイスほど望ましくはない。さらに、これらの構成部品に対しては、バイオリアクター内で利用可能な空間が限定されているため、内部フィルターが用いられるデザインに対して、物理的な制限が加わる。
リアクター内の開口部は通常、リアクターのサイズに基づいて異なる数、かつ、標準的なサイズの直径を有して利用可能である。この構成により一般的に、フィルターがリアクターに嵌まるような円筒形のデザインとなる。例えば、高密度の中空繊維を束ねて円筒形態にすることができる。第2のアプローチは、リアクター内に位置するセラミック濾過部品を用いることである。いくつかのデザインでは、フィルターは、インペラシャフトなどの、リアクター内の他の構成部品と一体化している。
複数の濾過膜を含む中空繊維フィルターは、大きな公称表面積をもたらす。リアクター内の細胞密度が大きくなる(バイオリアクターの生産力を最適化するための好ましい状態となる)とき、微生物還流のためのこれらのデザインにおける制限の1つは、繊維の内部表面へのアクセスが限定されるということである。構造化され、離間された繊維による代替のデザインは、高密度の繊維束と比較して、総表面積は低下し、これらのデザインを生み出すには複雑な製造要件があるにもかかわらず、この制限を克服することができる。
セラミックフィルターは一定の表面積をもたらし、円筒デザインで、バイオリアクターの内部に嵌めることができる。他の構成では、ディスクを用いることができる。セラミック材料の濾過特性は、バイオリアクター内で流体から細胞を分離するのに適しているが、大型セラミックデザインの製造は高価であり、多くの数を製造するのは困難であり得る。材料は脆性でもあり、導入または操作中に破壊または亀裂を受けやすい。
高分子膜などの、他の幅広く利用可能な濾過材料は、細胞を濾過するために適切な多孔率、バイオ製剤製造で使用するための適合性、及び、滅菌または衛生化の方法との適合性を特徴とする。高分子膜は、バイオリアクターの外側にあるフィルターの平面構造、または、生体物質の精製もしくは回収での他の操作で、多くの場合使用される。脆く、多くの場合薄いこれらの材料は一般に、円筒構成には適しておらず、チューブのように巻いた場合、例えば、流体をポンプにより、膜の内または外に送ることで、その機械的安定性を圧倒する可能性がある、著しい放射状の応力を生み出す。したがって、使用における過酷さに耐えることができ、便利かつ廉価で製造可能な、リアクター内での実装に好適な形状因子を有するフィルターが必要とされている。
本発明の実施形態は、複数の、周囲方向に配置されたリブを有する構造化支持体を利用して、可撓性の多孔質膜濾過媒体の、活性濾過表面を保持する。濾過媒体は、リブの頂部と接して支持体を取り囲むことで、リブ頂部間に軸方向の空隙を形成する。この配置により、濾過媒体の小領域にわたり、十分な構造支持を付与し、細胞の流体散逸物のハイスループットを支えるのに十分な流路体積をもたらしながら、循環(または、他の周回)構成での、濾過媒体の使用を容易にする。
したがって、第1の態様では、本発明は、様々な実施形態において、その外部の周りに、周囲方向に配置された複数の軸方向リブを有する、細長い無孔構成部品を含む、フィルターに関し、リブは、放射状の頂部、及び、頂部の間の半径方向くぼみを有する。フィルターは、リブの頂部と接触した無孔構成部品の外部を取り囲む膜濾過媒体であって、これにより、半径方向くぼみと、上記膜濾過媒体との間に複数の軸方向の空隙を形成する、膜濾過媒体と、無孔構成部品の少なくとも一部を軸方向に通って延び、出口にて終了する中央流路と、軸方向の空隙を中央流路に流体的に連結することにより、出口における負圧が、上記軸方向の流路を通って上記膜濾過媒体に伝わる、少なくとも1つの放射状流路と、をもまた含む。
いくつかの実施形態では、細長い構成部品は実質的に、または完全に無孔である。他の実施形態では、細長い構成部品は、細胞を除外し、タンパク質及び流体を選択的に通過させる寸法の細孔を有する。細孔は、10nm~5μmの範囲の直径を有することができる、及び/または、500kDa以下の重量を有するタンパク質を通過させる寸法となり得る。
様々な実施形態では、放射状流路(複数可)は、中央流路に向かって開いている第1端と、リブに対して半径方向にくぼんだ環状領域に向かって開いている第2端と、を有する。環状領域はリブがなくてもよく、環状領域を通る、周囲方向に配置された複数の放射状流路を有することができる。いくつかの実施形態では、細長い構成部品は、複数の、リブのない環状領域であって、それぞれ、当該環状領域を通って周囲方向に配置された複数の放射状流路を有する、上記環状領域を含む。
様々な実施形態では、濾過媒体は、セルロースエステル、ポリエーテルスルホン、酢酸セルロース、ポリフッ化ビニリデン、またはポリカーボネートのうちの1つ以上である。無孔構成部品は、実質的に環状の断面を有することができる。
いくつかの実施形態では、放射状の頂部はそれぞれ、その周辺幅にほぼ等しい半径方向の高さを有する。中央流路の直径と、膜濾過媒体がその周りを囲む細長い構成部品の直径との比率は、0.1~0.95(例えば、0.75)であり得る。細長い構成部品の長さは、膜濾過媒体がその周りを囲む細長い構成部品の直径と関連し得る。例えば、構成部品の長さと、その直径との比率は、およそ3.0であり得る。
本明細書で使用する場合、「およそ」という用語は±10%を、及び、いくつかの実施形態では±5%を意味する。本明細書を通しての、「一実施例(one example/an example)」、または「一実施形態(one embodiment/an embodiment)」とは、実施例と関連して説明される特定の形質、構造、または特徴が、本科学技術の少なくとも1つの例に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して、様々な場所で、「一実施例では(in one example/in an example)」、または「一実施形態(one embodiment/an embodiment)」という語句の出現は必ずしも、同一実施例を全て言及しているものではない。さらに、特定の形質、構造、ルーチン、工程、または特性は、科学技術の1つ以上の実施形態において任意の好適な方法で組み合わせることができる。本明細書で提供する見出しは単に便宜上のものであり、特許請求される科学技術の範囲または意味を限定、または解釈することを意図するものではない。
前述の、及び、以下の詳細の説明は、図面と合わせて読解したときに、より速やかに理解されるであろう。
まず図1を参照すると、この図は、105でまとめて示す、第1及び第2の、反対側にあるポートまたは出口1101、1102にて終了する、詰められた一連の長手方向セグメントを備える支持体100を示している。いくつかの実施形態では、支持体100は、1個のみの出口110を備える。支持体100は、1つ以上の半径方向にくぼんだ環状領域120により中断されている、一連の軸方向の、周囲方向に配置されたリブ115もまた備える。くぼんだ領域120はそれぞれ、以下でさらに詳細に論じる、内部中央流路に繋がっている1つ以上のボア125を含有する。支持体100は、任意の好適な方法(例えば、成形、エッチング、3Dプリントなど)を使用して、ステンレス鋼もしくは他の金属、高架橋型ポリマー、またはセラミック材料などの、任意の好適な、丈夫な固体の無孔材料から製造することができる。好適な材料の例としては、酢酸セルロース(CA)、ポリカーボネート、セルロースエステル(CE)、ポリエーテルスルホン(PES)、または、修飾ポリエーテルスルホン(mPES)が挙げられる。このような材料は、本明細書では「完全に無孔」とも呼ばれる。細孔が、細胞を除外し、流体内のタンパク質または他の構成要素を選択的に通過させる寸法となっている限り、若干の多孔性も許容することができる。これらの細孔は、10nm~5μmの寸法であり得る。細孔は、5kDa、10kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、90kDa、100kDa、110kDa、120kDa、130kDa、140kDa、150kDa、160kDa、170kDa、または最大500kDaの、または、これらの値の間の任意の重量のタンパク質を通過させることができる。いくつかの実施形態では、細孔の寸法設計は、0.22μm、0.45μm、0.9μm、1μm、2μm、5μm、または、これらの値の間の任意の直径となるように選択される。このような材料は、本明細書では「実質的に無孔」とも呼ばれる。
図2A及び2Bは、支持体100の軸方向長さの少なくとも一部を通って、即ち、図1を参照すると、少なくとも出口110から、単一のまたは遠位のくぼんだ領域120の半径方向ボア125に延びる、中央内部流路130を示す。膜フィルター135は、支持体100を囲み、その内面は、リブ115の頂部に寄りかかることで、支持体100に沿って軸方向の空隙140が形成される。これらの空隙140は、くぼんだ領域(複数可)120と流体連通し、故に、半径方向ボア125を通って中央流路130と流体連通する。
図2A及び2Bの矢印は、デバイスを通る流体の流れを示す。出口110で印加される負圧は、周りの流体を、膜フィルター135を通って、及び、軸方向の空隙140に沿って、中央流路130に繋がる半径方向ボア125に引き出す。デバイスは双方向的であり、負圧は代わりに、他の出口110で印加されることができる。
膜フィルター135は、フォーム100で引き出され得る円筒スリーブとして成形されることができるか、代わりに、フォーム100の周りで巻かれる平面シートであり得る。取り囲む、緊密に離間したリブ115によって、膜フィルター135は、その内面に真空が適用されるにもかかわらず、過剰な曲げ、または他の放射状ひずみを受けず、それ故に、操作中にリブ115間のくぼみへの崩壊を避けるのに十分な剛性を有する必要があるのみである。これにより、セルロースエステル、ポリエーテルスルホン、及び酢酸セルロースを含む、広範囲の従来のフィルター材料の使用が容易となる。上述のとおり、支持体100は、互いにネジ止めされ得る、または別の方法で封止されるように合わされる、連続して詰められたセグメント105としてアセンブルされることができ、これにより、特定用途に対してテイラーメイド可能な可変長が得られる。
図3に示すように、中間セグメント3051は、対応する雌型及び雄型ネジ付きコネクター310、315を含み得、このような複数のセグメントは、上部セグメントと下部セグメントの間で所望の数でアセンブルされ、最終の支持体100を形成することができる。半径方向にくぼんだ環状領域120は、2つのセグメントが接続される箇所で生じ、例えば、ボアは、雄型ネジ付きコネクター315の、平坦な(ネジが付いていない)上部領域を通って延びることができる。
例示的な上部セグメント405を、図4に示す。セグメント405は、対応する末端及び雄型ネジ付きコネクター410、415を備えることができる。末端コネクター410は、中央内部流路130への、流体の接続を容易にする。典型的な支持体100の全長に対するセグメント3051、405の最適な寸法は、ユーザーの設計柔軟性の所望の程度、及び、全長の小さな変化に対する性能の感度に左右される。一般に、セグメント3051、405は、1cm~10cmの長さの範囲であり得る。支持体全体の典型的な長さは、5cm~50cmの範囲であり得る。
様々な他の寸法及びパラメーターを変化させて、特定用途に合わせることができる。内径(ID)、即ち、中央流路130の直径は、デバイスを通る流速を決める。例えば、タンパク質の速度を2m/s以下に維持するのが望ましい場合がある。様々な実施形態では、1~147mmの範囲のIDを利用し、例示的なIDは4mmである。半径方向ボア125は、1mm~5mmの範囲の直径を有することができる。半径方向にくぼんだ各環状領域120を通るボアの数は通常、1~10の範囲であり得るが、より大きなデバイスは、20個以上のボアを有することができる。
膜フィルター135を含むデバイス100の外径(OD)は多くの場合、フィルター全体の十分な表面積(デバイス長を考慮する)と、バイオリアクター内の空間制限との折衷を提示する。例示的な(しかし、非限定的な)最小値は10mmであり、一般的な値は20mmである。ОDとIDは、合わせて考慮することができる。差(即ち、支持体100の厚さ)は、支持体が供される圧力差を支えるのに十分でなければならない。ID:OD比率の増加は、壁厚の減少、質量の減少、及び故に機械的耐久性の低下、しかしまた、支持体にわたる圧力低下の低減を意味する。ID:OD値の例示的な範囲は0.1~0.95であり、最適値は約0.75である。
最適なデバイス全体の長さは、用途に関連した考慮事項(例えば、バイオリアクターのサイズ、必要な表面積の大きさなど)、加えて、製造での考慮事項(例えば、アセンブリ及び熱封止)を反映し得る。典型的な支持体100は、50mm~400mmの長さであり得る。長さはまた、ОDと共に、例えば、比率として考慮することができる。この比率は、最も小さくて1.0から、バイオリアクターの形状及び作動液濃度により制限される、非常に大きなレベルまでの範囲を取ることができる。この時点では、約3.0の比率が最適のようである。
リブ115は、深さ(即ち、くぼみの最低点に対する、リブ頂部の高さ)及び幅、または、深さと幅の比率の観点で規定することができる。最適な深さと幅の比は約1.0であるが、0.1~15の範囲の値が好適である。1.0の比率では、頂部の高さは、頂部の幅とほぼ同じである。これは、製造するのに最も容易な形態である(深いくぼみは、鋳型から無傷で取り出すのが難しい可能性がある)。より大きな比率を有するリブは、より低い機械的安定性及びより小さな流路をもたらし得、機械加工がより困難となり得る。比率が小さいということは、フィルター材料の、圧力によるたわみが少なくなることで、流路を通る流れを減らす、または取り除くことができるということを意味する。典型的な深さの値は0.1mm~10mmの範囲であり、約1mmが、実用的なバイオプロセスシステムにおいて最適である。
リブ115の数は、少なくて3つから、用途、製造、及び形状(即ち、個別性を保つ)の考慮事項により主に制限されるより大きな値の範囲を取り得る。所与のОDに対して使用されるリブの数が多くなるほど、膜135と支持体100との間の流れは少なくなるが、膜に提供される支持体の数は多くなり、圧力下での崩壊が防がれる。所与の流速及び圧力低下を伴う用途に対する、リブ115の最小数は、フィルター材料の、軸方向の空隙140への過剰のたわみ(即ち、流れを遅らせるほどのたわみ)を防ぐ数である。
リブ115の数は、ОDに対する比率としても考えることができる。即ち、同じリブの形状であれば、支持体100の周囲方向に配置されるリブの数は変化することができる。最適には、上述のとおり、流路幅がリブ幅と一致し、これは、1.0(または、およそ1.0)の比率に対応する。しかし、この比率は、例えば0.5~2で変化し得、比率が小さいほど流路が多くなり、比率が大きいほど、流路の数が少なくなる。性能の観点では、比率を減らすことは、リブの数を少なくすることと等しく、比率を大きくすることは、リブの数を増やすことと等しい。
本明細書で用いた用語及び表現は、説明の用語及び表現として用いており、限定のものではない。このような用語及び表現を用いる場合、図示及び説明した特徴またはその一部の任意の均等物を除外する意図はない。加えて、本発明の特定の実施形態を説明したので、本明細書で開示した考え方を取り入れた他の実施形態を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく用い得ることが当業者には明らかである。したがって、説明した実施形態は全ての点で単に例示的であって限定的ではないと考えるべきである。
Claims (20)
- フィルターであって、
細長い無孔構成部品であって、前記細長い無孔構成部品の外部の周囲方向に配置された複数の軸方向リブを有し、前記リブが、前記リブの間に放射状の頂部、及び半径方向くぼみを有する、前記細長い無孔構成部品と、
前記リブの前記頂部と接触した前記無孔構成部品の前記外部を取り囲む膜濾過媒体であって、前記取り囲むことにより、前記半径方向くぼみと、前記膜濾過媒体との間に複数の軸方向の空隙を形成する、前記膜濾過媒体と、
前記無孔構成部品の少なくとも一部を軸方向に通って延び、出口にて終了する中央流路と、
前記軸方向の空隙を前記中央流路に流体的に連結することにより、前記出口における負圧が、前記軸方向の流路を通って前記膜濾過媒体に伝わる、少なくとも1つの放射状流路と、を備える前記フィルター。 - 前記細長い構成部品が実質的に無孔である、請求項1に記載のフィルター。
- 前記細長い構成部品が、細胞を除外し、タンパク質及び流体を選択的に通過させる寸法の細孔を有する、請求項1に記載のフィルター。
- 前記細孔が、10nm~5μmの範囲の直径を有する、請求項3に記載のフィルター。
- 前記細孔が、500kDa以下の重量を有するタンパク質を通過させる寸法となっている、請求項3に記載のフィルター。
- 前記細長い構成部品が完全に無孔である、請求項1に記載のフィルター。
- 前記少なくとも1つの放射状流路が、前記中央流路に向かって開いている第1端と、前記リブに対して半径方向にくぼんだ環状領域に向かって開いている第2端と、を有する、請求項1に記載のフィルター。
- 前記環状領域にリブがない、請求項7に記載のフィルター。
- 前記環状領域が、前記環状領域を通る、周囲方向に配置された複数の放射状流路を有する、請求項7に記載のフィルター。
- 前記細長い構成部品が、複数の、リブのない環状領域であって、それぞれ、前記環状領域を通って周囲方向に配置された複数の放射状流路を有する、前記環状領域を備える、請求項7に記載のフィルター。
- 前記濾過媒体がセルロースエステルである、請求項1に記載のフィルター。
- 前記濾過媒体がポリエーテルスルホンである、請求項1に記載のフィルター。
- 前記濾過媒体が酢酸セルロースである、請求項1に記載のフィルター。
- 前記濾過媒体がポリフッ化ビニリデンである、請求項1に記載のフィルター。
- 前記濾過媒体がポリカーボネートである、請求項1に記載のフィルター。
- 前記無孔構成部品が実質的に環状の断面を有する、請求項1に記載のフィルター。
- 前記放射状の頂部がそれぞれ、(i)前記半径方向くぼみに対する半径高さ、及び(b)周囲幅、を有し、前記半径高さが前記周囲幅にほぼ等しい、請求項1に記載のフィルター。
- 前記中央流路が第1の直径を有し、前記膜フィルター媒体が周りを取り囲む前記細長い構成部品が第2の直径を有し、前記第1の直径と前記第2の直径の比率が、0.1~0.95の範囲である、請求項1に記載のフィルター。
- 前記第1の直径と前記第2の直径の前記比率が0.75である、請求項18に記載のフィルター。
- 前記細長い構成部品がある長さを有し、前記膜フィルター媒体が周りを取り囲む前記細長い構成部品がある直径を有し、前記構成部品の長さと前記直径の比率がおよそ3.0である、請求項1に記載のフィルター。
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