JP2023545871A - 反応性共役体 - Google Patents
反応性共役体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023545871A JP2023545871A JP2023546389A JP2023546389A JP2023545871A JP 2023545871 A JP2023545871 A JP 2023545871A JP 2023546389 A JP2023546389 A JP 2023546389A JP 2023546389 A JP2023546389 A JP 2023546389A JP 2023545871 A JP2023545871 A JP 2023545871A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- amino acid
- covalent bond
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 245
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 118
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 118
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 297
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 296
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 278
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 188
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 108
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 93
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 72
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 64
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 mercaptoacetyl-serine-serine Chemical compound 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 53
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Chemical group 0.000 claims description 53
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 48
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 claims description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- URYYVOIYTNXXBN-OWOJBTEDSA-N trans-cyclooctene Chemical class C1CCC\C=C\CC1 URYYVOIYTNXXBN-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 38
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical class C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 35
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 30
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 30
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 30
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 28
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 28
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 28
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 27
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 27
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 20
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 19
- ZMPZNCDIFIQVJZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-[2-(cyclohexylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCNC1CCCCC1 ZMPZNCDIFIQVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 18
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 18
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 13
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 12
- JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N wob38vs2ni Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N 0.000 claims description 12
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 claims description 9
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 claims description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 9
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 claims description 9
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 9
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ALRKEASEQOCKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 ALRKEASEQOCKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetrazabicyclo[6.6.2]hexadecan-11-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCCN2CCN(CC(=O)O)CCCN1CC2 SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KCKDRILDHNXAAI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclododecylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCCCCCCCCCC1 KCKDRILDHNXAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZNYVGVMHKCUCAT-UHFFFAOYSA-N 3-[[4,7-bis[[hydroxy(hydroxymethyl)phosphoryl]methyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]methyl-hydroxyphosphoryl]propanoic acid Chemical compound OCP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(=O)CO)CCN(CP(O)(=O)CCC(O)=O)CC1 ZNYVGVMHKCUCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 8
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000010432 diamond Substances 0.000 claims description 8
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 7
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical compound NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 7
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 6
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 claims description 6
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 claims description 6
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 claims description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 6
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 claims description 6
- GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-1-piperazinyl]-3-(propan-2-ylamino)-1-propanone Chemical compound C1([C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C=2C=3[C@H](C)C[C@@H](O)C=3N=CN=2)CNC(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N 0.000 claims description 5
- SLURUCSFDHKXFR-WWMWMSKMSA-N (7s,9s)-7-[[(1s,3r,4as,9s,9ar,10as)-9-methoxy-1-methyl-3,4,4a,6,7,9,9a,10a-octahydro-1h-pyrano[1,2][1,3]oxazolo[3,4-b][1,4]oxazin-3-yl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(OC)=C2C(=O)C(C(O)=C23)=C1C(O)=C3C[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]2N3CCO[C@H](OC)[C@H]3O[C@@H]2[C@H](C)O1 SLURUCSFDHKXFR-WWMWMSKMSA-N 0.000 claims description 5
- KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclotridecan-11-one Chemical compound O=C1CCNCCNCCNCCN1 KIUIVKNVSSLOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 claims description 5
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 5
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims description 5
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 5
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims description 5
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 5
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 claims description 5
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 claims description 5
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 5
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 5
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960005347 belatacept Drugs 0.000 claims description 5
- 108010073357 cyanoginosin LR Proteins 0.000 claims description 5
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 5
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229950000133 filanesib Drugs 0.000 claims description 5
- LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N filanesib Chemical compound C1([C@]2(CCCN)SC(=NN2C(=O)N(C)OC)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CC=CC=C1 LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 5
- 229950006331 ipatasertib Drugs 0.000 claims description 5
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 5
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N microcystin-LR Chemical compound C([C@H](OC)[C@@H](C)\C=C(/C)\C=C\[C@H]1[C@@H](C(=O)N[C@H](CCC(=O)N(C)C(=C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(O)=O)C(O)=O)C)C1=CC=CC=C1 ZYZCGGRZINLQBL-GWRQVWKTSA-N 0.000 claims description 5
- DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N microcystin-LR Natural products COC(Cc1ccccc1)C(C)C=C(/C)C=CC2NC(=O)C(NC(CCCNC(=N)N)C(=O)O)NC(=O)C(C)C(NC(=O)C(NC(CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(=C)N(C)C(=O)CCC(NC(=O)C2C)C(=O)O)C(=O)O DIDLWIPCWUSYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 claims description 5
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 claims description 5
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 claims description 5
- YOFPFYYTUIARDI-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-aminooctanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCC(O)=O YOFPFYYTUIARDI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- CICLCIIIUOCDBN-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 CICLCIIIUOCDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- HHCPAKJHIFSCSD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetrazacyclotetradecan-5-one Chemical compound O=C1CCNCCNCCCNCCN1 HHCPAKJHIFSCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGVLBVASHIQNIO-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane-5,7-dione Chemical compound O=C1CC(=O)NCCNCCCNCCN1 BGVLBVASHIQNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQFZKDXSJZVGDA-UHFFFAOYSA-N 1,5,9-triazacyclododecane Chemical compound C1CNCCCNCCCNC1 VQFZKDXSJZVGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PWJHXHMUGFXPSN-UHFFFAOYSA-N 1,7-dioxa-4,10-diazacyclododecane Chemical compound C1COCCNCCOCCN1 PWJHXHMUGFXPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNLDMZVBFXARKJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CN1CCCNCCN(C)CCCNCC1 BNLDMZVBFXARKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MLMFTXKJFAATEO-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclotridec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 MLMFTXKJFAATEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTHDJYYROCOPPR-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclotridec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTHDJYYROCOPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZDJBZFMQLZGRRK-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCNCCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 ZDJBZFMQLZGRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JTTDZIRFXXXDCF-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclotridec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCCNCCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 JTTDZIRFXXXDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBRUPBYQJCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CC1 WBRUPBYQJCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGDVXSDNEFDTGV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[bis(carboxymethyl)amino]hexyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCCCCCN(CC(O)=O)CC(O)=O YGDVXSDNEFDTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SPSJFVXUOKRIGT-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCNCC1 SPSJFVXUOKRIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 2-aza-L-phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- PDRJLZDUOULRHE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N L-Homotyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(O)C=C1 LOOZZTFGSTZNRX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950008995 aducanumab Drugs 0.000 claims description 4
- CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950003269 bectumomab Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 4
- 229950008086 bezlotoxumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 claims description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 4
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 229950001954 crenezumab Drugs 0.000 claims description 4
- CMHJBNKGPWROQM-UHFFFAOYSA-N cyclan glyoxal, cis-ptap Chemical compound C1CN2CCCN(CC3)C2C2N3CCCN21 CMHJBNKGPWROQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 4
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 claims description 4
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950004645 emapalumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 4
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 claims description 4
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229950005015 inebilizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940055661 lecanemab Drugs 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- FQTCUKQMGGJRCU-UHFFFAOYSA-N n,n-diacetylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)C(C)=O FQTCUKQMGGJRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- JZRYQZJSTWVBBD-UHFFFAOYSA-N pentaporphyrin i Chemical compound N1C(C=C2NC(=CC3=NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 JZRYQZJSTWVBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- FKKCPZSMQFVXFV-UHFFFAOYSA-N phosphonooxymethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCOP(O)(O)=O FKKCPZSMQFVXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009416 polatuzumab vedotin Drugs 0.000 claims description 4
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims description 4
- 229950001460 sacituzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 claims description 4
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121611 semorinemab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950007874 solanezumab Drugs 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 229950010259 teprotumumab Drugs 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940121627 tilavonemab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 229940049679 trastuzumab deruxtecan Drugs 0.000 claims description 4
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229940020818 zagotenemab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229950004930 enfortumab vedotin Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 25
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 5
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 40
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 38
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 20
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 14
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 5
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 5
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- JERGUCIJOXJXHF-DBAXYKBZSA-N 2,2,2-trideuterio-1-[(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C([2H])([2H])[2H])(O)[C@@]1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-DBAXYKBZSA-N 0.000 description 4
- VAKXPQHQQNOUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[bis[[1-(3-hydroxypropyl)triazol-4-yl]methyl]amino]methyl]triazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound N1=NN(CCCO)C=C1CN(CC=1N=NN(CCCO)C=1)CC1=CN(CCCO)N=N1 VAKXPQHQQNOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJYLNMFEXSLGAW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CCC(=O)O)SC(=O)CCOCCN Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCC(=O)O)SC(=O)CCOCCN HJYLNMFEXSLGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBCOANZVHYZWFX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCOCCC(OC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCOCCC(OC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1)=O)=O MBCOANZVHYZWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUKJZNZNMHFMJP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCOCCOC(OC(C=C1)=CC=C1C(F)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCOCCOC(OC(C=C1)=CC=C1C(F)=O)=O)=O VUKJZNZNMHFMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDFKPTNHMSKXAL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCOCCC(OC(C=C1)=CC=C1C(O)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCOCCC(OC(C=C1)=CC=C1C(O)=O)=O)=O KDFKPTNHMSKXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 229920001281 polyalkylene Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 3
- IADUWZMNTKHTIN-MLSWMBHTSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[[3-[3-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-3-oxopropyl]sulfanyl-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl]methyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCSC2CC(=O)N(CC3CCC(CC3)C(=O)ON3C(=O)CCC3=O)C2=O)[C@]2(C)O[C@H]2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 IADUWZMNTKHTIN-MLSWMBHTSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSOBASOXWBKMSC-QFIPXVFZSA-N 2-[(8s)-3,9-bis(carboxymethyl)-8-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H]1N(CC(O)=O)CC=2C=CC=C(N=2)CN(CC(O)=O)CCN(C1)CC(=O)O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 FSOBASOXWBKMSC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUWDURNWORUHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-hydroxy-4,4-bis(hydroxymethyl)pentane-2-sulfonic acid Chemical compound OCC(CC(S(=O)(=O)O)(N)C)(CO)CO HNUWDURNWORUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)NC1=O BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQWPHBFLHAJVCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-sulfanylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(S)C=C1 YQWPHBFLHAJVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUNYBJVQYEMOW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(SCCC(O)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SZUNYBJVQYEMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGNSGMAPLOVGIU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethoxy]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOCCC(O)=O YGNSGMAPLOVGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- AWTHSQWWNXTJHK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(=O)NCCOCCOC(=O)OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(OC(C)(C)C)=O)CC(=O)NCCOCCOC(=O)OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)=O AWTHSQWWNXTJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 241001000287 Helvetia Species 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XHIAXXULSGTIOY-UHFFFAOYSA-N NCCOCCOC(=O)OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound NCCOCCOC(=O)OC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 XHIAXXULSGTIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFAOMIOQKSVBBH-UHFFFAOYSA-N NCCOCCOC(OC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1)=O Chemical compound NCCOCCOC(OC1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1)=O WFAOMIOQKSVBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 2
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940101815 blincyto Drugs 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 108010021848 cyclosomatostatin Proteins 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229940094732 darzalex Drugs 0.000 description 2
- XCEBOJWFQSQZKR-UHFFFAOYSA-N dbco-nhs Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C#CC2=CC=CC=C2N1C(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XCEBOJWFQSQZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940038483 empliciti Drugs 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940047834 lemtrada Drugs 0.000 description 2
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 2
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- IHBMMJGTJFPEQY-UHFFFAOYSA-N sulfanylidene(sulfanylidenestibanylsulfanyl)stibane Chemical compound S=[Sb]S[Sb]=S IHBMMJGTJFPEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940053017 sylvant Drugs 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- WEHDCBONCFYXKK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 WEHDCBONCFYXKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 2
- 229940022919 unituxin Drugs 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WOLXSUFTTIRQOU-BVCQTOFBSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WOLXSUFTTIRQOU-BVCQTOFBSA-N 0.000 description 1
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZABBFAHZPHMIJC-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dibromopropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)Br ZABBFAHZPHMIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,2-dimethylpropoxy)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CC(C)(C)COC(N(C)C)OCC(C)(C)C KEXFRBIOHPDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKXKKSAGNHWXPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-3,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C(Br)=C1C AKXKKSAGNHWXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUXKULRFRATXSI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrole-2,5-dione Chemical compound ON1C(=O)C=CC1=O BUXKULRFRATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKPNGVKZQBPCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C=CC1=O GBKPNGVKZQBPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEIJMWLNYUWMD-KRWDZBQOSA-N 2-[(5s)-4,7-bis(carboxymethyl)-5-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)C[C@@H]1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 ABEIJMWLNYUWMD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XSVWFLQICKPQAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XSVWFLQICKPQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBLLVHUXJXXNS-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-6-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound C1N(CC(N)=O)CCN(CC(=O)N)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)C1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 LZBLLVHUXJXXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZTVAULYUGBHSF-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 DZTVAULYUGBHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYQZCZUWQXKHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]-5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1C(C(O)=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KHYQZCZUWQXKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQJFIOBQVKNDI-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)O)N1C(=O)CCC1=O JUQJFIOBQVKNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSULWPSUVMOMAN-UHFFFAOYSA-N 2-azidoethanol Chemical compound OCCN=[N+]=[N-] BSULWPSUVMOMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJPXPFRPNEYSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C(O)=O)=C1 MNJPXPFRPNEYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPBZHLJXQAQON-VWLOTQADSA-N 4-[[(3s)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]-n-[4-methyl-3-[(5-pyrimidin-5-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=CC(=CN=3)C=3C=NC=NC=3)C(C)=CC=2)C=C1C(F)(F)F ZOPBZHLJXQAQON-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJKOAWTWHFDFV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromopyridazine-3,4-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)C(=O)N=N1 MZJKOAWTWHFDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAUFMLRKFUOID-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxo-4-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(C(CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 SUAUFMLRKFUOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 231100000729 Amatoxin Toxicity 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDSZMLGHCVERA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NCCOCCC(=O)SC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NCCOCCC(=O)SC1=CC=C(C=C1)CCC(=O)O DEDSZMLGHCVERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- TZAGWNFELPYVSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(=O)OCCOCCNC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(=O)OCCOCCNC(=O)OC(C)(C)C TZAGWNFELPYVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYGOKORAHMWLC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CCOCCC(O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCC(O)=O ZDYGOKORAHMWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKNNYNKMBDDSV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CN1CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(NCCNC(OCCOCCOCCOC(ON(C(CC2)=O)C2=O)=O)=O)=O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CN1CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(NCCNC(OCCOCCOCCOC(ON(C(CC2)=O)C2=O)=O)=O)=O)CC1)=O AXKNNYNKMBDDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKTZFVNNRJILI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CN1CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(NCCOCCC(SC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2)=O)=O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CN1CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(NCCOCCC(SC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2)=O)=O)CC1)=O ALKTZFVNNRJILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFBRAGGYJZSHH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CN1CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(NCCOCCOC(OC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2)=O)=O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CN1CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(OC(C)(C)C)=O)CCN(CC(NCCOCCOC(OC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2)=O)=O)CC1)=O FVFBRAGGYJZSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000006117 Diels-Alder cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101001133085 Homo sapiens Sialomucin core protein 24 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 239000005462 Mubritinib Substances 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N N-(3-aminopropyl)-N-[(1R)-1-[7-chloro-4-oxo-3-(phenylmethyl)-2-quinazolinyl]-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)C)C=1N(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2N=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000020241 Neonatal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037129 Newborn Diseases Infant Diseases 0.000 description 1
- 229940121753 Nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034258 Sialomucin core protein 24 Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- LJFFDOBFKICLHN-IXWHRVGISA-N [(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[methyl(4-sulfanylpentanoyl)amino]propanoate Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 LJFFDOBFKICLHN-IXWHRVGISA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SKTDJYHCSCYLQU-FOSCPWQOSA-N [(1s,8r)-9-bicyclo[6.1.0]non-4-ynyl]methyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound C1([C@H]2CCC#CCC[C@H]21)COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O SKTDJYHCSCYLQU-FOSCPWQOSA-N 0.000 description 1
- OUGQJOKGFAIFAQ-OWOJBTEDSA-N [(4e)-cyclooct-4-en-1-yl] (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OC1CCC\C=C\CC1 OUGQJOKGFAIFAQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940094361 arcalyst Drugs 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IOVVFSGCNWQFQT-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) carbonate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F IOVVFSGCNWQFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-YCVQJEHTSA-N bryostatins Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)C([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-YCVQJEHTSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 238000001360 collision-induced dissociation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical compound C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NMXIQTLNOSPPEB-UHFFFAOYSA-N diethoxy carbonate Chemical compound CCOOC(=O)OOCC NMXIQTLNOSPPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229950002133 iniparib Drugs 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950007344 ispinesib Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 230000002979 macrophagic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 1
- 229950002212 mubritinib Drugs 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(C(F)(F)F)C=1NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229940017335 nulojix Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 108010082974 polysarcosine Proteins 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-dione Chemical group O=C1C=CN=NC1=O MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004725 rapid separation liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000009420 retrofitting Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229950009855 rociletinib Drugs 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- SHJFQCHBHKANBY-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 SHJFQCHBHKANBY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XIICJKXKEDCZEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[7-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethyl]-4,10-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XIICJKXKEDCZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[SiH](C(C)C)C(C)C YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
- A61K47/557—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells the modifying agent being biotin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68035—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a pyrrolobenzodiazepine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明は、治療用抗体又は治療用タンパク質の化学修飾のための化合物(反応性共役体)に関する。当該化合物により、ペイロードが抗体又は抗体断片に一段階で位置選択的に付着することができ、それにより、疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療に用いうる修飾抗体又は修飾抗体断片が生成される。【選択図】なし
Description
本発明は、抗体又は抗体断片、例えば治療用抗体の化学修飾のための化合物(以下、「反応性共役体」という場合がある)に関する。この化合物は、1つ以上のペイロードを抗体又は抗体断片に一段階で位置選択的に結合させることができ、それによって修飾抗体又は修飾抗体断片を生成し、これは、疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療、及び/又は当該疾患の治療のモニタリング又は画像化に用いることができる。
化学療法等の従来のがん治療は、(その毒性が誘発する重度の副作用のために)極めて過酷であり、また、ある患者に有効な治療が他の患者には完全に無効であるというように、治療効果が読めない場合もある。つまり、毒性が低く、及び/又は効果的な新しい治療法の開発及び治療の有効性を監視する方策(例えば、「反応者」と「非反応者」の患者を区別する)が望まれてきた。
当該要望に応えて、「抗体薬物共役体」(ADC)という新しいクラスの治療薬が登場した。ADCは、モノクローナル抗体(mAb)等の抗体の標的機能を利用して、細胞毒性剤や標識剤等のペイロードを直接がん細胞に送達する。がん細胞を特異的に標的とすることで、ペイロードの治療効果を最大化する一方で、健康な細胞に対する毒性効果を最小限に抑えることができる。ペイロードに応じて、ADCは様々な役割(例えば、診断、モニタリング、治療)を果たすことができる。
ADCは様々な方法で調製することができる。しかし、これらの方法の大部分は、様々な結合部位及び/又はペイロード(薬物)抗体比(又は「DAR」、「薬剤負荷量(ing)」;1つの抗体部分に結合している薬物分子の平均数をいう)がある化学的に異なるADCの不均一な混合物をもたらす。この不均一性により製造が複雑になる場合があり、その結果、バッチ間のばらつきが大きく、安全性及び効能が予測できない場合がある。さらに、多種多様なペイロード及び/又は高いDAR値を備えるADCの達成は、ペイロードの疎水性と、結果として得られる共役体の凝集傾向の増加により、しばしば制限される。
ADCは様々な方法で調製することができる。しかし、これらの方法の大部分は、様々な結合部位及び/又はペイロード(薬物)抗体比(又は「DAR」、「薬剤負荷量(ing)」;1つの抗体部分に結合している薬物分子の平均数をいう)がある化学的に異なるADCの不均一な混合物をもたらす。この不均一性により製造が複雑になる場合があり、その結果、バッチ間のばらつきが大きく、安全性及び効能が予測できない場合がある。さらに、多種多様なペイロード及び/又は高いDAR値を備えるADCの達成は、ペイロードの疎水性と、結果として得られる共役体の凝集傾向の増加により、しばしば制限される。
そのため、例えば位置選択的又は部位特異的共役法、及び/又は広範なペイロードがある共役体等の、均質な混合物の調製をもたらすことができる方法に関心が高まっている。当該方法は、DAR、及びペイロード(薬物)共役部位の予測可能性を大幅に高めることができ、より予測可能な安全性及び/又は改善された効能を備える、より明確なADC製品、例えば均質で高いDAR分布の開発及びその製造の簡素化に役立つ。部位特異的共役法では、結合プロセス中に抗体エピトープが確実に変化せず、その結果、標的に対する結合親和性が高いADCが得られる。
ペイロードの抗体への部位特異的及び部位特異的共役のために、いくつかのアプローチが開発されている。しかし、多くの場合、既知のアプローチでは、例えば非天然アミノ酸の取り込み又は炭水化物部分の修飾による抗体の修飾/工学が必要である。当該修飾は、対応するADCの治療効果及び/又は安全性に悪影響を及ぼす可能性がある(例えば、抗体の活性、標的化、代謝及び/又は排泄に関する好ましくない影響、ならびに抗体に対する免疫応答のため)。他のアプローチには、例えば特許文献1に開示されたアプローチのように、複数の工程が含まれる。当該複数工程のアプローチは、高費用であり、及び/又は煩雑であり、魅力的でなく、例えば「ポイント・オブ・ケア」(POC)診断アプリケーションのように、迅速かつ単純な抗体修飾プロセスが好ましいアプリケーションには適さない場合さえある。
したがって、ペイロードを抗体又は抗体断片に領域又は部位特異的に結合させるための代替方法を見つける必要がまだある。特に、それ以前の抗体又は抗体断片のエンジニアリングが必要なく、可能な限り少ない工程で、好ましくは、一段階で抗体薬物共役体の調製を可能にする方法を見つける必要があり、例えば、ポイント・オブ・ケア診断へ適用するために、ペイロード、例えば、金属キレート剤や蛍光プローブ等のシグナル伝達ユニットを治療用抗体に部位特異的に結合させる単純な手順が必要である。特に、抗体結合親和性を保持し、インビボにおける抗体の分布の変化を最小限に抑える単純な凝集法が必要である。さらに、幅広いペイロード及び/又は高い薬物抗体比があるADCを調製する方法が必要である。
上記の観点から、化合物(反応性共役体)を提供することが本発明の目的であり、それは、それ以前に抗体又は抗体断片を操作及び/又は修正する必要なく、ペイロードの抗体又は抗体断片への位置選択的共役を一段階で可能にする。さらに、当該化合物を含むキットを提供することも目的である。
本発明のさらに他の目的は、疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療の方法に用いることができる、修飾抗体又は修飾抗体断片、例えばADCを製造する方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療の方法に用いることができる、修飾抗体又は修飾抗体断片、例えばADCを製造する方法を提供することである。
本発明は、抗体、例えば治療用抗体、又は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれる抗体断片への1つ以上のペイロードの位置選択的付着を可能にする化合物を提供する。この位置選択的付着は、1つの(接合)工程で達成することができる。得られる修飾抗体又は修飾抗体断片、例えばADC又は抗体-放射性核種共役体は、疾患、特にがんの診断、モニタリング、画像化又は治療の方法に用いることができる。
本発明の化合物(反応性共役体)は、以下の式(1):
Vは、抗体又はその断片の断片結晶化可能(Fc)領域と相互作用することができるベクターを含むペプチドであり、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる;
Pは、1つ以上のペイロードP1を含む群である;
Yは、アミノ酸、好ましくはリジン、の側鎖と反応することができる反応性部位であり、かつ、Vに含まれるアミノ酸の側鎖に共有結合している;及び
nは1~3の整数で、1又は2が好ましく、1が最も好ましい)
で表される化合物である。
本発明はまた、抗体又は抗体断片の位置選択的修飾のためのキットであって、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれ、ここで、当該キットは、場合によっては、ビーズ上等の固相マトリクスに固定化された、上記化合物及び緩衝液を含む。
さらに、本発明は、抗体又は抗体断片の位置選択的修飾のための方法であって、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれ、ここで、当該方法は上記化合物を用いる。
さらに、本発明は、疾患、特にがんを診断、モニタリング、画像化及び/又は治療する方法において用いるための、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる、修飾抗体又は修飾抗体フラグメント(例えば、本明細書に記載の方法によって入手可能又は得られる)に関する。
本発明は、特に、以下の実施形態(「項目」)を含む:
1.以下の式(1):
1.以下の式(1):
Vは、抗体又はその断片の断片結晶化可能(Fc)領域と相互作用することができるベクターを含むペプチドであり、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる;
Pは、1つ以上のペイロードP1を含む群である;
Yは、アミノ酸の側鎖、好ましくは、リジンと反応することができる反応性部位であり、YはVに含まれるアミノ酸の側鎖に共有結合している;及び
nは1~3の整数で、1又は2が好ましく、1が最も好ましい)
で表される化合物である。
2.Pは、P1、又は、以下の式(2a)、(2b)若しくは(2c):
P1はペイロードであり;
Lはリンカーであり、ここで、前記リンカーは、場合によっては、切断可能であり、かつ、好ましくは、炭素、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択された1つ以上の原子を含み;
Kは、Y群、及び、前記式(2b)の2つ以上のリンカー(L)、又は、前記式(2c)の2つ以上のペイロード(P1)に共有結合してデンドリマー構造を形成する分岐群である;
n’は、2~8の整数、2~4が好ましく、2がより好ましく;かつ、
*は反応性部位(Y)への共有結合を示す)
で表される、項目1に記載の化合物である。
3.P1は以下の:
(i)以下の:
発色団であって、前記発色団は、好ましくは、
リン光団、及び
フルオレセイン及びローダミン等の蛍光団、から選択され、
放射性核種を含むことができる標識部位であって、前記標識部位は、放射性核種を含む、又は含むことができる部分であることが好ましく、より好ましくは、以下の放射性核種であり:
125I、123I、131I、11C、15O、18F等の非金属放射性核種を含む、又は含むことができる標識部位、例えば、125I、123I、131I等の放射性核種を含む4-ヒドロキシフェニルプロピオナート由来の部分、及び
場合によっては、以下の:ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸(CH-X-DTPA)、デスフェリオキサミン(DFO)、N1-(27-アミノ-11、22-ジヒドロキシ-7、10、18、21-テトラオキソ-6、11、17、22-テトラアザヘプタコシル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO’)、N1-(5-(3-(4-アミノブチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシアミド)ペンチル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシ-4-(((5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)アミノ)-4-オキソブタンアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO-シクロ’)、1-(1,3-カルボキシプロピル)-4,7-カルボキシメチル-1、4,7-テトラ酢酸(NODAGA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-トリ酢酸(DOTAGA)、2,2’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ジイル)ジアセタート(NO2A)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、メルカプトアセチル-グリシル-グリシル-グリシン(maGGG)、メルカプトアセチル-セリン-セリン(maSSS)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸-メトニン(DOTA-Met)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ酢酸(NOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレンジアミン二酢酸、トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(TTHA)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(CYCLAM)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)、1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸(CB-TE2A)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(DO3AM)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-二酢酸(DO2A)、1,5,9-トリアザシクロドデカン(TACD)、(3a1s,5a1s)-ドデカヒドロ-3a、5a、8a、10a-テトラアザピレン(cis-グリオキサール-シクラム)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(シクレン)、トリ(ヒドロキシピリジノン)(THP)、3-(((4,7-ビス((ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン酸(NOPO)、3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-トリ酢酸(PCTA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸(TRITA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)テトラアセトアミド(TRITAM)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(TRITRAM)、trans-N-ジメチル-シクラム、2,2’,2’’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(NOTAM)、オキソシクラム、ジオキソシクラム、1,7-ジオキサ-4,10-ジアザシクロドデカン、架橋シクラム(CB-シクラム)、トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、ジピリドキシル二リン酸(DPDP)、メソ-テトラ-(4-スルファノトフェニル)ポルフィン(TPPS4)、エチレンジヒドロキシフェニルグリシン(EHPG)、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、ジメチルホスフィノメタン(DMPE)、メチレンジリン酸、ジメルカプトコハク酸(DMPA)、1、4,7、11-テトラアザ-1、4,7、10-テトラ(2-カルバモイルメチル)シクロドデカン(TCMC)又はその誘導体、に由来するキレート剤等のキレート化された放射性核種を含むキレート剤;
から選択される;
(ii)場合によっては、置換された共役ジエン、場合によっては、置換されたテトラジン(TZ)、場合によっては、置換されたアルキン又はアジド、場合によっては、置換されたジベンゾシクロオクチン(DBCO)、場合によっては、置換されたtrans-シクロオクテン(TCO)、場合によっては、置換されたビシクロ[6.1.0]ノニン(BCN)、場合によっては、置換されたアルデヒド、場合によっては、置換されたケトン、場合によっては、置換されたハロゲノアセトアミド、場合によっては、置換されたマレイミド、及び、場合によっては、置換された又は保護されたチオールから選択される共役基を含む部分で、チオールは好ましくはモノメトキシトリチル基で保護されている;
(iii)以下の:
抗悪性腫瘍剤であって、以下の:
DNAアルキル化剤、又はデュオカルマイシン、
トポイソメラーゼ阻害剤、又はドキソルビシン、
RNAポリメラーゼII阻害剤、又はα-アマニチン、
DNA切断剤、又はカリケアマイシン、
抗有糸分裂剤、微小管破壊剤、タキサン、アウリスタチン又はメイタンシノイド、
代謝拮抗薬、又はゲムシタビンの誘導体
キネシン紡錘体タンパク質阻害薬、又はフィラネシブ
等のキナーゼ阻害薬、イパタセルチブ、又はゲフィチニブ
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、又は2241014-82-2、
マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、又はCGS 27023 Aの誘導体、
ホスファターゼ阻害薬、又はミクロシスチン-LR;
免疫調節薬、又はフルチカゾン
抗感染症薬、リファマイシン、クリンダマイシン、又はレプタムリン
放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグ
から選択される薬物に由来する部分;
(iv)1つ以上の可溶化基を含む部分で、前記可溶化基はは各々独立して、アンモニウム基、硫酸基、又はスルホン酸基等の1つ以上のイオン基、及びポリアルキレンオキシド基を含む部分から選択されることが好ましく、;ここで、前記部分は、1つ以上のC2-3ポリアルキレンオキシド基を含むことが好ましく、C2-3ポリアルキレンオキシド基は各々独立して、4~600、10~200、又は15~80の繰り返し単位を含む;
から選択される、項目1又は2に記載の化合物であって、
ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1はは各々独立して、前記(i)~(iii)又は(i)~(iv)から選択され、かつ、場合によっては、前記P1は互いに同一であることが好ましい、項目1又は2に記載の化合物である。
4.前記P1は、場合によっては、キレートされた放射性核種を含むキレート剤であり、ここで、前記キレート剤は、DTPA、DOTA、DFO、NOTA、PCTA、CH-X-DTPA、NODAGA、DOTAGA、maSSS、maGGG又はDOTA-メチオニンに由来する部分であることが好ましく、DOTA、DTPA、CH-X-DTPA、PCTA、NOTA又はDFOに由来する部分であることがより好ましい、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物である。
5.前記放射性核種が、124I、131I、86Y、90Y、177Lu、111In、188Re、55Co、64Cu、67Cu、68Ga、89Zr、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、72As、211At、225Ac、223Ra、97Ru、149Tb、152Tb、161Tb、99mTc、226Th、227Th、201Tl、89Sr、44/43Sc、47Sc、153Sm、133Xe、及びAl18Fから選択され、より好ましくは、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、99mTc、203Pb、72As、55Co、97Ru、201Tl、152Tb、133Xe、86Y、及びAl18Fから選択されるか、又は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、及び99mTcから選択され、最も好ましくは、64Cu、99mTc、及び111Inから選択される、項目3又は4に記載の化合物である。
6.前記P1は、エキサテカン、DM4、PNU-159682、アマニチン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、メイタンシン、ツブリシン、カリケアマイシン、SN-38、タキソール、ツブリシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン、ピロール系キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤、インドリノ-ベンゾジアゼピン二量体、又はその放射性同位体及び/又は薬学的に許容される塩に由来する部分であって、
ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々独立して、項目3に記載された前記(i)~(iii)又は(i)~(iv)から選択され、前記ペイロードは互いに同一であることが好ましい、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物である。
7.少なくとも1つの前記P1は、1つ以上のポリエチレンオキシド基を含む化合物に由来する部分であり、前記ポリエチレンオキシド基は各々独立して、好ましくは4~600、より好ましくは10~200、さらに好ましくは15~80の繰り返し単位を含み、
前記P1は、好ましくは、以下の式(12c):
n19’は4~600の整数か、好ましくは、10~200の整数か、好ましくは、15~80である;
X6は、単一の共有結合、-(C=O)-、及び-N(R)-(式中、Rは水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す)から選択される;
X7は、メチル基若しくは、炭素数が1~6であるアルキル基、アセチル基若しくは、カルボニル基を含む基、式-(CH2)n4-CO2Hで表される群、チオカルボニル含有基、式-(CH2)n4ORで表される群、式-(CH2)n4-SO3Hで表される群、又は、式-(CH2)n4-(C=X)-N(R’)(R)又は式-(CH2)n4-N(R’)(R)等のアミノ基を表し、XはO又はS、R、かつ、R’は各々独立して、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基から選択され、n4は1~6の整数である;
X7は、-CH3であることが好ましいか、又は、以下の式(12a’):
Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
n5及びn6は各々独立して、1~6の整数、好ましくは、1若しくは2である)
で表される群であるか、あるいは、
X7は、最も好ましくは-CH3である)
で表される部分であり、ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々独立して、項目3に記載された前記(i)~(iii)又は(i)~(iv)から選択されるか、より好ましくは上記の式(12c)の部分であるか、又は互い同一であることが好ましい、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物である。
8.前記リンカー(L)は、以下の:
(a1)炭素数が1~12であるアルキレン基、好ましくはプロピレン基等の、炭素数が2~6であるアルキレン基;
(b1)1~36個の繰り返し単位がある炭素原子が2又は3つであるポリアルキレンオキシド基か、好ましくは、以下の式:
(c1)2~12のアミノ酸を含むペプチド基;
好ましくは、リンカー(L)は、前記群(b1)であり、
ここで、式(1)で表される化合物が複数のリンカー(L)を含む場合、前記リンカー(L)は各々独立して、前記群(a1)~(c1)までから選択されるか、好ましくは、前記群(b1)である)
から選択される、項目2~7のいずれか一項に記載の化合物である。
9.前記分岐群(K)は式*-CH(R1-**)(R2-**)(3a)で表されるか、又は以下の式(3b):
R1及びR2は各々独立して、-(CH2)m1-**又は-(CH2)m1R3-**であり、
R3は-NH-**、-(C=X)R4-**及び-NH(C=X)R4-**からなる群から選択されるか、好ましくは、-NH-**あるいは-NH(C=X)R4-**であり;
R4は-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH-**、又は以下の式(3c):
R5及びR6は各々独立して、-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S**-、-CH(CH2S-**)2、-(CH2)m2NH-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH(C=X)R8-**、-CH2(CH2)m2H-**から独立に選択される)
R7は-CH2S-**、(CH2)m2-**、又は-(CH2)m2R9-**であり;
R8は-(CH2)m3S-**であり;
R9は-NH(C=X)m3S-**であり;
Xは各々独立して、OあるいはSであるか、好ましくは、Oであり;
*は、場合によっては、リンカー(L2)を介して反応性部位(Y)に共有結合していることを示し;
**は、式(2b)のリンカー(L)、又は式(2c)のペイロード(P1)に共有結合していることを示し;
m1、m2、m3は、各々独立して、0、1、2、及び3から選択され、ただし、Kが式(3a)の場合、m1は0ではなく;好ましくは、m1、m2、m3は1である)
で表される、項目2~8のいずれか一項に記載の化合物である。
10.分岐群(K)は、以下の式(3d)~(3l):
m1は0、1、2、若しくは3であるか、好ましくは、1であり;
m2は1、2、3、若しくは4であるか、好ましくは、1であり;
m3は0、1、2、若しくは3であるか、好ましくは、1であり;
*は反応性部位(Y)への共有結合を示し;及び
**はリンカー(L)又はペイロード(P1)への共有結合を示す)
か、あるいは;式(3d)
で表される、項目2~9のいずれか一項に記載の化合物である。
11.分岐群(K)が以下の式(3m):
m4は1~10、好ましくは、1~6、さらに好ましくは、1、2、3であり;
AA1は各々独立して、ジアミノカルボン酸等の三官能性アミノ酸に由来する部分であり、AA1は各々独立して、Orn、Lys、Dab又はDap、より好ましくはOrn又はLysに由来する部分であり;三官能性アミノ酸に由来する側鎖は、式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)に共有結合し;
Gは存在しないか、又は、以下の:
水素原子、
式-N(H)(R)(式中、Rは水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択される)で表される化合物の群;及び
式-N(H)(R)-(CH2)n13-(C=O)N(H)(R)の群で、各Rは水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基から独立して選択され、n13は1~6の整数、好ましくは、1あるいは2である;
から選択され、
Gが存在しない場合、得られる自由原子価は式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)と共有結合を形成し;
*は反応性部位(Y)への共有結合を示し;及び
**はリンカー(L)又はペイロード(P1)への共有結合を示し、
ただし、m4が1の場合、Gは存在しない)
で表される、項目2~8のいずれか一項に記載の化合物である。
12.反応性部位(Y)は、以下の式(4a)又は(4b):
RCは反応中心、好ましくは求電子反応中心、より好ましくはC=OとC=Sから選択される基であり;
F1は、単一の共有結合、原子、又は原子団であるか;好ましくは、CH2又はNHの原子団、O又はSで選択された原子、又はC、N、O、及びSから選択された1つ以上の原子を含む原子団であるか;より好ましくは、CH2の原子団、又はO又はSであり選択された原子であり;
F2は原子、又は原子団か;好ましくは、O又はSであり選択された原子、又はC、N、O、Sから選択された1つ以上の原子を含む原子団;好ましくは、O又はSであり選択された原子であり;
MはF2の電子密度と安定性を調整できる群であるか、好ましくは、電子を引き抜くことができる群であり;
*’は群(P)への共有結合を示し;かつ、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表されるか、又は、式(4b)で表される、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物である。
13.F2の電子密度及び安定性を調節できる基(M)が、以下の式(4c):
M’は、スクシンイミドから誘導された部分、又はは各々独立して、6、10、又は14個の環員及び1、2、又は3個の縮合環があるアリール基、又は5~20個の環員、1、2、又は3個の縮合環、及び、N、O及びSから選択された、1~4個のヘテロ原子があるヘテロアリール基であり、前記基は各々、場合によっては、1個以上の置換基で置換されている;好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はベンゾトリアゾリル基に由来する二価基、であり、前記基は各々、場合によっては、1つ以上の置換基で置換され、好ましくは、置換基は各々-C(O)NH2、-F、-Br、-Cl、-I、-NO2、-CN、-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アミド、あるいは、-CCl3、-CF3又は-CH2NO2等のそれらの組み合わせから選択され;
Bは以下の:
単一の共有結合、O、S、又は原子団NR’(R’は水素原子、-OH、アルキル基、シクロアルキル基、C2-6-アルケニレン基、又はC2-6-アルキニレン基を表す);
一般式(4d):
X1は-C(=O)NH-、-C(=O)-、-NH-又は-S-、好ましくは、-C(=O)NH-であり;
n2は、1~24の整数、好ましくは、1~10の整数、好ましくは、1~3の整数であり;
ダイヤ形はM’への共有結合を示し、
ダイヤ形2つはEへの共有結合を示す)
で表される群:
主鎖にアミノ酸6~25個か、例えば9個あるペプチド群であって、好ましくは、前記アミノ酸は各々Pro、Gly、Ala、Asn、Asp、Thr、Glu、Gln、Serから選択されるか、より好ましくは、Pro、Gly、Serから選択される;
かつ、それらのいかなる組み合わせ、から選択され、
ここで、Bは、単共有結合、好ましくは、一般式(4d)である基であるか、より好ましくは、単共有結合であり;
EはC=O、C=S又はC(=NR’’)であり、ここでR’’は水素原子、OH、アルキル基、シクロアルキル基、S=O又はS(=O’)2を表すか、又は好ましくは、C=Oであり;
***’はF2への共有結合を示し、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表される、項目12に記載の化合物である。
14.部分(F1-RC-F2)が以下の式(4a’)~(4l’)のいずれかで表され、及び/又は基(M)が以下の式(5a)から(5i’)のいずれかで表される:
*’は群への共有結合を示し(P)、
***はペプチド(V)への共有結合を示し、Mが存在する場合は群(M)への共有結合を示し、
***’は反応性部位(Y)のF2への共有結合を示す)
で表される、項目12又は13に記載の化合物である。
15.反応性部位(Y)が以下の式(6a)~(6l’):
*’は群への共有結合を示す(P);及び
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
のいずれかで表される、項目1~14のいずれか一項に記載の化合物である。
16.ペプチド(V)は、11~17アミノ酸、例えば13~17アミノ酸の配列を含むか、11~17アミノ酸、好ましくは、13~17アミノ酸の配列を含む環状か、より好ましくは、以下の式(7a)
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、ホモチロシン(hTyr)、メタチロシン(mTyr)から選択されるアミノ酸であるか;好ましくは、Lys、ホモリジン(hLys)、オルニチン(Orn)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dap)、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrから選択されるアミノ酸であるか;より好ましくはAlaであり;
Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxxは各々独立してアミノ酸を表し;
Axxは、以下の式(8a):
Axx1は単一の共有結合、又はArg等のアミノ酸を表し;
Axx2はGly、Cys、又はGly等のアミノ酸を表し;かつ、
Axx3は、Asp又はAsn等のアミノ酸を表す)
で表されるアミノ酸、ジカルボン酸、又はペプチド部分を表し;
Hxxはアミノ酸、又は以下の式(8b):
Hxx1は、Thr等のアミノ酸を表し;
Hxx2は、単一の共有結合又はTyrやCys等のアミノ酸を表し;
Hxx3は、単一の共有結合、又はHis等のアミノ酸を表し;かつ、
Axx2の側鎖はHxx2の側鎖に共有結合して環を形成してよく;又は
好ましくは、Hxx2とHxx3はともに単一の共有結合を表す)
で表されるペプチド部分を表し:
Axx2がCys、Hxx2がCysの場合、好ましくはAxx2とHxx2の側鎖が結合して式の群-(S-X3-S)-を形成する(ここで、X3は1つの共有結合、又は2価のマレイミド基、2価のアセトン基、2価のアリーレン基等の炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価の基を表す)。好ましくは、X3は単一の共有結合を表し;
Lxx1とLxx2は各々独立して、単一の共有結合又はジアミノカルボン酸又は三官能性アミノ酸を表すが、ここで、Lxx1とLxx2の少なくとも1つは単一の共有結合であり;
Z1は以下の:
Lxx1は、水素原子、アセチル基等のカルボニルを含む基、C2-3ポリアルキレンオキシドを含む基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物に由来する基から選択される単一の共有結合である場合、AxxのN末端に共有結合的に結合した群で、共役基は、場合によっては、スペーサー(S1)を介して結合し;
Lxx1は、三官能性アミノ酸であり、Y1が側鎖に結合している場合、Lxx1のN末端に共有結合的に結合している基で、水素原子、アセチル基等のカルボニル基、C2-3ポリアルキレンオキシドを含む基から選択され;かつ、
Lxx1は、三官能性アミノ酸であり、Y1がLxx1のN末端に共有結合している場合、Lxx1の側鎖に共有結合している水素原子又はC2-3ポリアルキレンオキシド含有基;
から選択される群を表し;
Z2は以下の:
Lxx2が単一の共有結合である場合、HxxのC末端に共有結合している基で、Rが水素原子、アルキル又はシクロアルキル基、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物から誘導される基を表す-N(H)(R)から選択され、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合し;
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2の側鎖に共有結合している場合、Lxx2のC末端に共有結合している基;好ましくは、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、N(H)(R)で表される基(Rは水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す);及び
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2のC末端に共有結合している場合、Lxx2の側鎖に共有結合している水素原子又はC2-3ポリアルキレンオキシド含有基である;
から選択される基を表し;
Y1は、Lxx1が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z1がLxx1のN末端に結合している場合はY1がLxx1の側鎖に共有結合しており、Z1がLxx1の側鎖に結合している場合はLxx1のN末端に共有結合しており、
ここでY1は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合しており;
Y2は、Lxx2が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z2がLxx2のC末端に結合している場合はLxx2の側鎖に、Z2がLxx2の側鎖に結合している場合はLxx2のC末端にY2が共有結合しており、
ここでY2は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合しており;
S1は、以下の式(8c):
X4はNH,O又はS;好ましくは、NHであり;
X5はNH又はC=Oであり、好ましくは、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はC=Oであり;
n2は1~46の整数、好ましくは、1~24の整数、より好ましくは、1~12の整数であり;
αは、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示し、X5がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し;
βは、X4がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し、X4がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示す)
で表されるスペーサーであり;
X2は、1つの共有結合、又は炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価基(2価マレイミド基、2価アセトン基、2価アリーレン基など)を表すか、好ましくは、1つの共有結合であり、
ここで、Axx、Bxx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx及びHxxのうちの少なくとも1つ、好ましくは、Bxx、Dxx、Exx、Fxx及びGxxのうちの1つ以上、より好ましくは、Bxx、Exx及びGxxのうちの1つ以上、最も好ましくは、Bxx及び/又はExxが、アミノ基含有側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr若しくはmTyr、好ましくは、アミノ基含有側鎖を有するアミノ酸、より好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap及びDabから選択され、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているアミノ酸を表すが、ペプチド(V)はアミノ基含有側鎖を有する3つ以上のアミノ酸を含まず、かつ、反応性部位(Y)がTyr、hTyr、又はmTyrを介してペプチド(V)に結合している場合、好ましくは、反応性部位(Y)は、項目10に定義された式(4a)の部分であることが好まれる)
で表される、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物である。
17.Axx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx、Hxx、Lxx1及びLxx2の少なくとも一つが以下の:
Axxは、Ala、2,3-ジアミノ-プロピオン酸(Dap)、Asp、Glu、2-アミノスベリン酸、α-アミノ酪酸、Asn及びGlnから選択されるアミノ酸、コハク酸、グルタル酸及びアジピン酸から選択されるジカルボン酸を表すか;好ましくは、Ala、Asp又はAsnを表すか;より好ましくは、Aspを表すか;あるいは、式(8a)のペプチド部分(式中、Axx1は単一の共有結合、Axx2はCys、Axx3はAspである)を表し;
Cxxは、Trp、Phe、Tyr、フェニルグリシン(Phg)、3-ベンゾチオオープン-2-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-2-イル-L-アラニン、3-ビフェニル-4-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-1-イル-L-アラニンから選択されるアミノ酸を表すか、好ましくは、Trpを表し;
Dxxは、His、Ala、3-ピリジン-2-イル-L-アラニン、mTyr、Pheから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、His、Ala又はmTyrを表すか;より好ましくは、Hisを表し;
Exxは、Ala、2-アミノ酪酸(Abu)、Gly、Leu、Ile、Val、Met、シクロヘキシルアラニン(Cha)、Phe、Thr、Cys、Tyr、ノルロイシン(Nle)から選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Ala、Nle又はLeuを表すか;より好ましくは、Leuを表し;
Fxxは、Ala、Gly、Asn、Ser、Abu、Aspから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Ala又はGlyを表すか;より好ましくは、Glyを表し;
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表すか;Asp又はGluを表すか;より好ましくは、Gluを表し;
Hxxは、Thr、Ser、Ala、Asn、Val、Abu、Ile、Met、Leu、Pro、Gln、Cysから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Thr又はSerを表すか;より好ましくは、Thrを表すか;あるいは、式(8b)(式中、Hxx1はThr、Hxx2はCys、Hxx3は単一の共有結合である)のペプチド部分を表し;
Lxx1及びLxx2は各々独立して、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸を表すか、又は、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸を表し;かつ、
Dxx又はExxはアミノ基を含む側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrがあるアミノ酸を表し、その側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している場合、Gxxは、好ましくは、Glu、Gln、His、Arg、又はAsnであるか、あるいは、Glnである;
と定義される、項目16に記載の化合物。
18.ペプチド(V)が以下の式(9a):
Z1、Z2、Bxx、Exx、Gxx及びX2は、項目16で定義されたとおりであり、
Bxx、Exx及びGxxの少なくとも1つ、好ましくは、Bxx及び/若しくはExxは、側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrを含むアミノ基があるアミノ酸を表すか;好ましくは、側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸を表すか;より好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap、Dabから選択されたアミノ酸を表すか;又は、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している前記アミノ酸を表し;
Exxがアミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr、若しくはmTyrを表す場合、好ましくは、側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸であるか;より好ましくは、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているLys、hLys、Orn、Dap、及びDabから選択されたアミノ酸であるか、好ましくは、GxxはGlu、Gln、His、Arg又はAsnであるか、より好ましくは、Glnであり;
より好ましくは、Bxx、Exx、及びGxxのうちの1つ又は2つは、以下の:
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrから選択されるアミノ酸を表すか、好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap、Dab、Ala、Tyr、hTyr、又は、mTyrを表すか、より好ましくは、Alaを表し;
ExxはAla、Abu、Gly、Leu、Ile、Val、Met、Cha、Phe、Thr、Cys、Tyr、Nleから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Ala、Nle、Leuを表すか;より好ましくは、Leuを表し;かつ、
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Asp若しくはGluを表すか;より好ましくは、Gluを表す;
と定義される)
で表される、項目1~17のいずれか一項に記載の化合物である。
19.ペプチド(V)は、以下の式(10a)~(10v)、(10b’)及び(10g’):
Z1、Z2及びX2は、項目14に定義されたとおりであり;
式(10a)~(10v)、(10b’)及び(10g’)において、ペプチド(V)は、Vに含まれる、Tyr、Lys、hLys、Orn、Dap若しくはDabの側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しており;
ペプチド(V)は、好ましくは、式(10a)、(10b)、(10b’)(10c)、(10e)、(10f)、(10g)、(10g’)(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10m)、(10n)、(10p)、(10q)、(10s)、(10t)、(10u)のいずれかで表されるか;より好ましくは、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)、(10u)のいずれかで表されるか;さらにより好ましくは、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)のいずれかで表されるか;さらにさらにより好ましくは、式(e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)のいずれかで表されるか;最も好ましくは、(10j)若しくは(10k)で表される、項目1~18のいずれか一項に記載の化合物である。
20.Z1及びZ2の少なくとも一方が、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、好ましくは、ポリエチレンオキシド含有基であり、好ましくは、4~600、より好ましくは、10~200、さらに好ましくは、15~80の繰り返し単位を含む、項目16~19のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、
Z1は、好ましくは、以下の式(13a):
X8は、エチル基等の炭素数1~6のアルキル基、又はアミノ基を含む基、好ましくは、式(CH2)n8-N(H)(R)の基を表し、Rは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アセチル基等のカルボニル基から選択され、n8は1~6の整数、好ましくは2であり;
X9は-(C=X)-を表し、XはO又はS、好ましくは、Oから選択され;かつ、
n7は4~100、好ましくは、10~80、より好ましくは、15~40、20、最も好ましくは、24、の整数である)
で表され
並びに/あるいは
Z2は、好ましくは、以下の式(13b):
n9は、4~100、好ましくは、10~80、又はより好ましくは、15~40の整数であり;
X10は単一の共有結合であるか、NH、O又はSであるか、好ましくは、NHであり;
X11は、メチル基、炭素数1~6のアルキル基、アセチル基、及びカルボニル基を含む基、式-(CH2)n10CO2Hの群、チオカルボニルを含む基、式-(CH2)n10ORの群、式-(CH2)n10-SO3Hの群、式-(CH2)n10-(C=X)-N(R’)(R)の群、又は式-(CH2)n10-N(R’)(R)の群、等のアミノ基を表し、XはO又はSを示し、R及びR’は各々独立して、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基から選択され、n10は1~6の整数であり;
X11はメチル基、-CH3、又は、好ましくは、以下の式(13b’):
Xは各々独立して、O又はS、好ましくは、Oであり;
Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基から選択され;かつ、
n11とn12は各々独立して、1~6、好ましくは、1か2、好ましくは、2の整数である)
で表される基か、最も好ましくは、-CH3である))
で表される、化合物である。
21.Z1は、10~200、好ましくは、15~80の繰り返し単位を含むポリエチレンオキシド含有基、より好ましくは、項目20で定義された式(13a)の基であり、かつ、Z2は-N(H)(R)で表される基であり、ここで、Rは、水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す、項目20に記載の化合物であって、ここで、
ここで、ペプチド(V)は、好ましくは、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)及び(10u)のいずれかで表されるか、より好ましくは、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)及び(10k)のいずれかで表されるか、さらに好ましくは、式(10f)で表される、化合物である。
22.以下の式:
23.抗体又はその断片の位置選択的修飾のためのキットであって、前記抗体の断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれ、項目1~22のいずれか一項に記載された化合物及び緩衝液を含み;ここで、好ましくは、前記緩衝液のpHは5.5~11、さらに好ましくは、7.0~9.5である。
24.項目23に記載の抗体又はその断片の位置選択的修飾用キットであって、ここで、好ましくは、前記化合物は固相マトリクス上に固定化されており、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応によって得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応によって得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応によって得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応によって得られる共有結合、を介して、化合物が固体支持体上に固定化されている。
24.項目23に記載の抗体又はその断片の位置選択的修飾用キットであって、ここで、好ましくは、前記化合物は固相マトリクス上に固定化されており、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応によって得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応によって得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応によって得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応によって得られる共有結合、を介して、化合物が固体支持体上に固定化されている。
25.抗体又はその断片の位置選択的修飾の方法であって、前記抗体又はその断片を、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込む方法であって、項目1~22のいずれか一項に記載された化合物と反応させることを含む。
26.項目25に記載の方法であって、前記抗体はモノクローナル抗体、好ましくは、アダリムマブ、アデュカヌマブ、アレムツズマブ、アルツモマブペンテタート、アテゾリズマブ、アネツマブ、アベルマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベクツモマブ、ベルメキマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブレンツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、カツマキソマブ、セプリマブ、セツキシマブ、シンパネマブ、クリバツズマブ、クレネズマブ、テトラキセタン、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エマパルマブ、エンホルツマブベドチン、エプラツズマブ、エプラツズマブ-SN-38、エタラシズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、ゴスラネマブ、イブリツモマブ、イネビリズマブインフリキシマブ、イノツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イサツキシズマブ、イクセキツマブ、J591PSMA抗体、ラベツズマブ、レカネマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ポラツズマブベドチン、プラシネズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、sacituzumab、sacituzumab govitecan、semorinemab、siltuximab、solanezumab、tacatuzumab、teprotumumab、tilavonemab、tocilizumab、tositumomab、trastuzumab、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、TS23、ustekinumab、vedolizumab、votumumab、zagotenemab、zalutumumab、zanolimumab、その断片及び誘導体か、より好ましくは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ若しくはトラスツズマブ;又は前記抗体の断片は、Fc融合タンパク質に取り込まれ、好ましくは、前記Fc融合タンパク質はベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択される。
26.項目25に記載の方法であって、前記抗体はモノクローナル抗体、好ましくは、アダリムマブ、アデュカヌマブ、アレムツズマブ、アルツモマブペンテタート、アテゾリズマブ、アネツマブ、アベルマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベクツモマブ、ベルメキマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブレンツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、カツマキソマブ、セプリマブ、セツキシマブ、シンパネマブ、クリバツズマブ、クレネズマブ、テトラキセタン、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エマパルマブ、エンホルツマブベドチン、エプラツズマブ、エプラツズマブ-SN-38、エタラシズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、ゴスラネマブ、イブリツモマブ、イネビリズマブインフリキシマブ、イノツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イサツキシズマブ、イクセキツマブ、J591PSMA抗体、ラベツズマブ、レカネマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ポラツズマブベドチン、プラシネズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、sacituzumab、sacituzumab govitecan、semorinemab、siltuximab、solanezumab、tacatuzumab、teprotumumab、tilavonemab、tocilizumab、tositumomab、trastuzumab、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、TS23、ustekinumab、vedolizumab、votumumab、zagotenemab、zalutumumab、zanolimumab、その断片及び誘導体か、より好ましくは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ若しくはトラスツズマブ;又は前記抗体の断片は、Fc融合タンパク質に取り込まれ、好ましくは、前記Fc融合タンパク質はベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択される。
27.抗体又は抗体断片を反応させることによって得られる修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる、項目1~22のいずれか一項に記載された化合物であって、好ましくは、前記抗体又は抗体断片は項目26と同一である。
28.以下の式(11):
28.以下の式(11):
Pは、項目3~7のいずれか一項に記載されている1つ以上のペイロード(P1)を含む群であり、好ましくは、Pは式(2a)の群であり;
WはF1-RC’であり、ここで、F1はPに結合し、かつ、RC’はAに結合した反応中心(RC)に由来する部分であり、F1及びRCは式(4a)及び(4b)で定義されており;
Aは、抗体又は抗体断片に由来する部分であり、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれ、前記抗体又は抗体断片は、上記の項目25又は26に定義され;かつ、
pは1~5の整数であるか、好ましくは、1~3の整数であるか、より好ましくは、1若しくは2である)
で表される、項目27に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片である。
29.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療、及び/又は前記治療のモニタリング又は画像化の方法に用いるための、項目27又は28に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記方法は、被験体に前記修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
30.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療のための方法であって、それが必要な被験体に、項目27又は28に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
31.疾患は、神経疾患、心血管疾患、自己免疫疾患又はがんである、項目29又は30に記載された方法で用いるための修飾抗体又は修飾抗体断片である。
32.疾患又は、その治療は、以下の:アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳動脈硬化症、脳症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、不安定狭心症を含む狭心症、大動脈瘤、動脈硬化症、心臓移植、心毒性診断、冠動脈バイパスグラフト、心房細動終期収縮期心不全を含む心不全、高コレステロール血症、虚血、心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓症、強直性脊椎炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、クローン病、移植片対宿主病、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、ループス、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、局面型乾癬、乾癬、関節炎性乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、ぶどう膜炎及び血管炎から選択される、項目29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目30若しくは31に記載された方法である。
33.疾患は、がんであるか;好ましくは、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、大腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、肺がん細胞、精巣がん細胞、膵がん細胞、肝がん細胞、黒色腫、頭頸部がん細胞、及びがんを誘発する制御されない迅速なペースで成長及び分裂する細胞から選択される細胞が関与するか;又は、乳がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、大腸がん細胞、頭頸部がん細胞から選択される、項目24若しくは26に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目25若しくは26に記載された方法である。
30.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療のための方法であって、それが必要な被験体に、項目27又は28に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
31.疾患は、神経疾患、心血管疾患、自己免疫疾患又はがんである、項目29又は30に記載された方法で用いるための修飾抗体又は修飾抗体断片である。
32.疾患又は、その治療は、以下の:アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳動脈硬化症、脳症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、不安定狭心症を含む狭心症、大動脈瘤、動脈硬化症、心臓移植、心毒性診断、冠動脈バイパスグラフト、心房細動終期収縮期心不全を含む心不全、高コレステロール血症、虚血、心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓症、強直性脊椎炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、クローン病、移植片対宿主病、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、ループス、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、局面型乾癬、乾癬、関節炎性乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、ぶどう膜炎及び血管炎から選択される、項目29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目30若しくは31に記載された方法である。
33.疾患は、がんであるか;好ましくは、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、大腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、肺がん細胞、精巣がん細胞、膵がん細胞、肝がん細胞、黒色腫、頭頸部がん細胞、及びがんを誘発する制御されない迅速なペースで成長及び分裂する細胞から選択される細胞が関与するか;又は、乳がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、大腸がん細胞、頭頸部がん細胞から選択される、項目24若しくは26に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目25若しくは26に記載された方法である。
他のある側面では、本発明は以下の実施形態(「項目」)を含む。
1.以下の式(1):
1.以下の式(1):
Vは、抗体又はその断片の断片結晶化可能(Fc)領域と相互作用することができるベクターを含むペプチドであり、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる;
Pは、1つ以上のペイロードP1を含む群である;
Yは、アミノ酸の側鎖、好ましくは、リジンと反応することができる反応性部位であり、YはVに含まれるアミノ酸の側鎖に共有結合している;及び
nは1~3の整数で、1又は2が好ましく、1が最も好ましい)
で表される化合物である。
2.Pは、P1、又は、以下の式(2a)、(2b)若しくは(2c):
P1はペイロードであり;
Lはリンカーであり、ここで、前記リンカーは、場合によっては、切断可能であり、かつ、好ましくは、炭素、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択された1つ以上の原子を含み;
Kは、Y群、及び、前記式(2b)の2つ以上のリンカー(L)、又は、前記式(2c)の2つ以上のペイロード(P1)に共有結合してデンドリマー構造を形成する分岐群である;
n’は、2~8の整数、2~4が好ましく、2がより好ましく;かつ、
*は反応性部位(Y)への共有結合を示す)
で表される、項目1に記載の化合物である。
3.P1は以下の:
(i)以下の:
発色団であって、前記発色団は、好ましくは、
リン光団、及び
フルオレセイン及びローダミン等の蛍光団、から選択され、
放射性核種を含むことができる標識部位であって、前記標識部位は、放射性核種を含む、又は含むことができる部分であることが好ましく、より好ましくは、以下の放射性核種であり:
125I、123I、131I、11C、15O、18F等の非金属放射性核種を含む、又は含むことができる標識部位、例えば、125I、123I、131I等の放射性核種を含む4-ヒドロキシフェニルプロピオナート由来の部分、及び
場合によっては、以下の:ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸(CH-X-DTPA)、デスフェリオキサミン(DFO)、N1-(27-アミノ-11、22-ジヒドロキシ-7、10、18、21-テトラオキソ-6、11、17、22-テトラアザヘプタコシル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO’)、N1-(5-(3-(4-アミノブチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシアミド)ペンチル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシ-4-(((5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)アミノ)-4-オキソブタンアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO-シクロ’)、1-(1,3-カルボキシプロピル)-4,7-カルボキシメチル-1、4,7-テトラ酢酸(NODAGA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-トリ酢酸(DOTAGA)、2,2’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ジイル)ジアセタート(NO2A)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、メルカプトアセチル-グリシル-グリシル-グリシン(maGGG)、メルカプトアセチル-セリン-セリン(maSSS)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸-メトニン(DOTA-Met)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ酢酸(NOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレンジアミン二酢酸、トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(TTHA)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(CYCLAM)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)、1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸(CB-TE2A)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(DO3AM)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-二酢酸(DO2A)、1,5,9-トリアザシクロドデカン(TACD)、(3a1s,5a1s)-ドデカヒドロ-3a、5a、8a、10a-テトラアザピレン(cis-グリオキサール-シクラム)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(シクレン)、トリ(ヒドロキシピリジノン)(THP)、3-(((4,7-ビス((ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン酸(NOPO)、3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-トリ酢酸(PCTA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸(TRITA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)テトラアセトアミド(TRITAM)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(TRITRAM)、trans-N-ジメチル-シクラム、2,2’,2’’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(NOTAM)、オキソシクラム、ジオキソシクラム、1,7-ジオキサ-4,10-ジアザシクロドデカン、架橋シクラム(CB-シクラム)、トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、ジピリドキシル二リン酸(DPDP)、メソ-テトラ-(4-スルファノトフェニル)ポルフィン(TPPS4)、エチレンジヒドロキシフェニルグリシン(EHPG)、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、ジメチルホスフィノメタン(DMPE)、メチレンジリン酸、ジメルカプトコハク酸(DMPA)、1、4,7、11-テトラアザ-1、4,7、10-テトラ(2-カルバモイルメチル)シクロドデカン(TCMC)又はその誘導体、に由来するキレート剤等のキレート化された放射性核種を含むキレート剤;
から選択される;
(ii)場合によっては、置換された共役ジエン、場合によっては、置換されたテトラジン(TZ)、場合によっては、置換されたアルキン又はアジド、場合によっては、置換されたジベンゾシクロオクチン(DBCO)、場合によっては、置換されたtrans-シクロオクテン(TCO)、場合によっては、置換されたビシクロ[6.1.0]ノニン(BCN)、場合によっては、置換されたアルデヒド、場合によっては、置換されたケトン、場合によっては、置換されたハロゲノアセトアミド、場合によっては、置換されたマレイミド、及び、場合によっては、置換された又は保護されたチオールから選択される共役基を含む部分で、チオールは好ましくはモノメトキシトリチル基で保護されている;
(iii)以下の:
抗悪性腫瘍剤であって、以下の:
DNAアルキル化剤、又はデュオカルマイシン、
トポイソメラーゼ阻害剤、又はドキソルビシン、
RNAポリメラーゼII阻害剤、又はα-アマニチン、
DNA切断剤、又はカリケアマイシン、
抗有糸分裂剤、微小管破壊剤、タキサン、アウリスタチン又はメイタンシノイド、
代謝拮抗薬、又はゲムシタビンの誘導体
キネシン紡錘体タンパク質阻害薬、又はフィラネシブ
等のキナーゼ阻害薬、イパタセルチブ、又はゲフィチニブ
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、又は2241014-82-2、
マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、又はCGS 27023 Aの誘導体、
ホスファターゼ阻害薬、又はミクロシスチン-LR;
免疫調節薬、又はフルチカゾン
抗感染症薬、リファマイシン、クリンダマイシン、又はレプタムリン
放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグ
から選択される薬物に由来する部分;
ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々前記(i)~(iii)から独立して選択され、かつ、互いに同一であることが好ましい、項目1又は2に記載の化合物である。
4.前記P1は、場合によっては、キレートされた放射性核種を含むキレート剤であり、ここで、前記キレート剤は、DTPA、DOTA、DFO、NOTA、PCTA、CH-X-DTPA、NODAGA、DOTAGA、maSSS、maGGG又はDOTA-メチオニンに由来する部分であることが好ましく、DOTA、DTPA、CH-X-DTPA、PCTA、NOTA又はDFOに由来する部分であることがより好ましい、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物である。
5.前記放射性核種が、124I、131I、86Y、90Y、177Lu、111In、188Re、55Co、64Cu、67Cu、68Ga、89Zr、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、72As、211At、225Ac、223Ra、97Ru、149Tb、152Tb、161Tb、99mTc、226Th、227Th、201Tl、89Sr、44/43Sc、47Sc、153Sm、133Xe、及びAl18Fから選択され、より好ましくは、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、99mTc、203Pb、72As、55Co、97Ru、201Tl、152Tb、133Xe、86Y、及びAl18Fから選択されるか、又は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、及び99mTcから選択され、最も好ましくは、64Cu、99mTc、及び111Inから選択される、項目3又は4に記載の化合物である。
6.前記P1は、エキサテカン、PNU-159682、アマニチン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、メイタンシン、ツブリシン、カリケアマイシン、SN-38、タキソール、ツブリシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン、ピロール系キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤、インドリノ-ベンゾジアゼピン二量体、又はその放射性同位体及び/又は薬学的に許容される塩に由来する部分であって、
ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々独立して、項目3に記載された前記(i)~(iii)から選択され、前記ペイロードは互いに同一であることが好ましい、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物である。
7.前記リンカー(L)は、以下の:
(a1)炭素数が1~12であるアルキレン基、好ましくはプロピレン基等の、炭素数が2~6であるアルキレン基;
(b1)1~36個の繰り返し単位がある炭素原子が2又は3つであるポリアルキレンオキシド基か、好ましくは、以下の式:
(式中、n1は0~35の整数、例えば1~20の整数)で表される基;
(c1)2~12のアミノ酸を含むペプチド基;
好ましくは、リンカー(L)は、前記群(b1)であり、
ここで、式(1)で表される化合物が複数のリンカー(L)を含む場合、前記リンカー(L)は各々独立して、前記群(a1)~(c1)までから選択されるか、好ましくは、前記群(b1)である)
から選択される、項目2~6のいずれか一項に記載の化合物である。
8.前記分岐群(K)は式*-CH(R1-**)(R2-**)(3a)で表されるか、又は以下の式(3b):
R1及びR2は各々独立して、-(CH2)m1-**又は-(CH2)m1R3-**であり、
R3は-NH-**、-(C=X)R4-**及び-NH(C=X)R4-**からなる群から選択されるか、好ましくは、-NH-**あるいは-NH(C=X)R4-**であり;
R4-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH-**、又は以下の式(3c):
R5及びR6は各々独立して、-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S**-、-CH(CH2S-**)2、-(CH2)m2NH-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH(C=X)R8-**、-CH2(CH2)m2H-**から独立に選択される)
R7は-CH2S-**、(CH2)m2-**、又は-(CH2)m2R9-**であり;
R8は-(CH2)m3S-**であり;
R9は-NH(C=X)m3S-**であり;
Xは各々独立して、OあるいはSであるか、好ましくは、Oであり;
*は、場合によっては、リンカー(L2)を介して反応性部位(Y)に共有結合していることを示し;
**は、式(2b)のリンカー(L)、又は式(2c)のペイロード(P1)に共有結合していることを示し;
m1、m2、m3は、各々独立して、0、1、2、及び3から選択され、ただし、Kが式(3a)の場合、m1は0ではなく;好ましくは、m1、m2、m3は1である)
で表される、項目2~7のいずれか一項に記載の化合物である。
9.分岐群(K)は、以下の式(3d)~(3l):
m1は0、1、2、若しくは3であるか、好ましくは、1であり;
m2は1、2、3、若しくは4であるか、好ましくは、1であり;
m3は0、1、2、若しくは3であるか、好ましくは、1であり;
*は反応性部位(Y)への共有結合を示し;及び
**はリンカー(L)又はペイロード(P1)への共有結合を示す)
か、あるいは;式(3d)
で表される、項目2~8のいずれか一項に記載の化合物である。
10.反応性部位(Y)は、以下の式(4a)又は(4b):
RCは反応中心、好ましくは求電子反応中心、より好ましくはC=OとC=Sから選択される基であり;
F1は、単一の共有結合、原子、又は原子団であるか;好ましくは、CH2又はNHの原子団、O又はSで選択された原子、又はC、N、O、及びSから選択された1つ以上の原子を含む原子団であるか;より好ましくは、CH2の原子団、又はO又はSであり選択された原子であり;
F2は原子、又は原子団か;好ましくは、O又はSであり選択された原子、又はC、N、O、Sから選択された1つ以上の原子を含む原子団;好ましくは、O又はSであり選択された原子であり;
MはF2の電子密度と安定性を調整できる群であるか、好ましくは、電子を引き抜くことができる群であり;
*’は群(P)への共有結合を示し;かつ、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表されるか、又は、式(4b)で表される、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物である。
11.F2の電子密度及び安定性を調節できる基(M)が、以下の式(4c):
M’は、スクシンイミドから誘導された部分、又はは各々独立して、6、10、又は14個の環員及び1、2、又は3個の縮合環があるアリール基、又は、5~20個の環員、1、2、又は3個の縮合環、及び、N、O及びSから選択された、1~4個のヘテロ原子があるヘテロアリール基であり、前記基は各々、場合によっては、1個以上の置換基で置換されている;好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はベンゾトリアゾリル基に由来する二価基、であり、前記基は各々、場合によっては、1つ以上の置換基で置換され、好ましくは、置換基は各々-C(O)NH2、-F、-Br、-Cl、-I、-NO2、-CN、-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アミド、あるいは、-CCl3、-CF3又は-CH2NO2等のそれらの組み合わせから選択され;
Bは以下の:
単一の共有結合、O、S、又は原子団NR’(R’は水素原子、-OH、アルキル基、シクロアルキル基、C2-6-アルケニレン基、又はC2-6-アルキニレン基を表す);
一般式(4d):
X1は-C(=O)NH-、-C(=O)-、-NH-又は-S-、好ましくは、-C(=O)NH-であり;
n2は、1~24の整数、好ましくは、1~10の整数、好ましくは、1~3の整数であり;
ダイヤ形はM’への共有結合を示し、
ダイヤ形2つはEへの共有結合を示す)
で表される群:
主鎖にアミノ酸6~25個か、例えば9個あるペプチド群であって、好ましくは、前記アミノ酸は各々Pro、Gly、Ala、Asn、Asp、Thr、Glu、Gln、Serから選択されるか、より好ましくは、Pro、Gly、Serから選択される;
かつ、それらのいかなる組み合わせ、から選択され、
ここで、Bは、単共有結合、好ましくは、一般式(4d)である基であるか、より好ましくは、単共有結合であり;
EはC=O、C=S又はC(=NR’’)であり、ここでR’’は水素原子、OH、アルキル基、シクロアルキル基、S=O又はS(=O’)2を表すか、又は好ましくは、C=Oであり;
***’はF2への共有結合を示し、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表される、項目10に記載の化合物である。
12.部分(F1-RC-F2)が以下の式(4a’)~(4l’)のいずれかで表され、及び/又は基(M)が以下の式(5a)から(5i’)のいずれかで表される:
*’は群への共有結合を示し(P)、
***はペプチド(V)への共有結合を示し、Mが存在する場合は群(M)への共有結合を示し、
***’は反応性部位(Y)のF2への共有結合を示す)
で表される、項目10又は11に記載の化合物である。
13.反応性部位(Y)が以下の式(6a)~(6l’):
*’は群への共有結合を示す(P);及び
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
のいずれかで表される、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物である。
14.ペプチド(V)は、11~17アミノ酸、例えば13~17アミノ酸の配列を含むか、11~17アミノ酸、好ましくは、13~17アミノ酸の配列を含む環状か、より好ましくは、以下の式(7a)
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、ホモチロシン(hTyr)、メタチロシン(mTyr)から選択されるアミノ酸であるか;好ましくは、Lys、ホモリジン(hLys)、オルニチン(Orn)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dap)、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrから選択されるアミノ酸であるか;より好ましくはAlaであり;
Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxxは各々独立してアミノ酸を表し;
Axxは、以下の式(8a):
Axx1は単一の共有結合、又はArg等のアミノ酸を表し;
Axx2はGly、Cys、又はGly等のアミノ酸を表し;かつ、
Axx3は、Asp又はAsn等のアミノ酸を表す)
で表されるアミノ酸、ジカルボン酸、又はペプチド部分を表し;
Hxxはアミノ酸、又は以下の式(8b):
Hxx1は、Thr等のアミノ酸を表し;
Hxx2は、単一の共有結合又はTyrやCys等のアミノ酸を表し;
Hxx3は、単一の共有結合、又はHis等のアミノ酸を表し;かつ、
Axx2の側鎖はHxx2の側鎖に共有結合して環を形成してよく;又は
好ましくは、Hxx2とHxx3はともに単一の共有結合を表す)
で表されるペプチド部分を表し:
Axx2がCys、Hxx2がCysの場合、好ましくはAxx2とHxx2の側鎖が結合して式の群-(S-X3-S)-を形成する(ここで、X3は1つの共有結合、又は2価のマレイミド基、2価のアセトン基、2価のアリーレン基等の炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価の基を表す)。好ましくは、X3は単一の共有結合を表し;
Lxx1とLxx2は各々独立して、単一の共有結合又はジアミノカルボン酸又は三官能性アミノ酸を表すが、ここで、Lxx1とLxx2の少なくとも1つは単一の共有結合であり;
Z1は以下の:
Lxx1は、水素原子、アセチル基等のカルボニルを含む基、C2-3ポリアルキレンオキシドを含む基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物に由来する基から選択される単一の共有結合である場合、AxxのN末端に共有結合的に結合した群で、共役基は、場合によっては、スペーサー(S1)を介して結合し;
Lxx1は、三官能性アミノ酸であり、Y1が側鎖に結合している場合、Lxx1のN末端に共有結合的に結合している基で、水素原子、アセチル基等のカルボニル基から選択され;かつ、
Lxx1は、三官能性アミノ酸であり、Y1がLxx1のN末端に共有結合している場合、Lxx1の側鎖に共有結合している水素原子;
から選択される群を表し;
Z2は以下の:
Lxx2が単一の共有結合である場合、HxxのC末端に共有結合している基で、Rが水素原子、アルキル又はシクロアルキル基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物から誘導される基を表す-N(H)(R)から選択され、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合し;
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2の側鎖に共有結合している場合、Lxx2のC末端に共有結合している基;好ましくは、N(H)(R)で表される基(Rは水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す);及び
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2のC末端に共有結合している場合、Lxx2の側鎖に共有結合している水素原子である;
から選択される基を表し;
Y1は、Lxx1が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z1がLxx1のN末端に結合している場合はY1がLxx1の側鎖に共有結合しており、Z1がLxx1の側鎖に結合している場合はLxx1のN末端に共有結合しており、
ここでY1は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合しており;
Y2は、Lxx2が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z2がLxx2のC末端に結合している場合はLxx2の側鎖に、Z2がLxx2の側鎖に結合している場合はLxx2のC末端にY2が共有結合しており、
ここでY2は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合しており;
S1は、以下の式(8c):
X4はNH,O又はS;好ましくは、NHであり;
X5はNH又はC=Oであり、好ましくは、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はC=Oであり;
n2は1~46の整数、好ましくは、1~24の整数、より好ましくは、1~12の整数であり;
αは、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示し、X5がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し;
βは、X4がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し、X4がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示す)
で表されるスペーサーであり;
X2は、1つの共有結合、又は炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価基(2価マレイミド基、2価アセトン基、2価アリーレン基など)を表すか、好ましくは、1つの共有結合であり、
ここで、Axx、Bxx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx及びHxxのうちの少なくとも1つ、好ましくは、Bxx、Dxx、Exx、Fxx及びGxxのうちの1つ以上、より好ましくは、Bxx、Exx及びGxxのうちの1つ以上、最も好ましくは、Bxx及び/又はExxが、アミノ基含有側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr若しくはmTyr、好ましくは、アミノ基含有側鎖を有するアミノ酸、より好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap及びDabから選択され、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているアミノ酸を表すが、ペプチド(V)はアミノ基含有側鎖を有する3つ以上のアミノ酸を含まず、かつ、反応性部位(Y)がTyr、hTyr、又はmTyrを介してペプチド(V)に結合している場合、好ましくは、反応性部位(Y)は、項目10に定義された式(4a)の部分であることが好まれる)
で表される、項目1~13のいずれか一項に記載の化合物である。
15.Axx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx、Hxx、Lxx1及びLxx2の少なくとも一つが以下の:
Axxは、Ala、2,3-ジアミノ-プロピオン酸(Dap)、Asp、Glu、2-アミノスベリン酸、α-アミノ酪酸、Asn及びGlnから選択されるアミノ酸、コハク酸、グルタル酸及びアジピン酸から選択されるジカルボン酸を表すか;好ましくは、Ala、Asp又はAsnを表すか;より好ましくは、Aspを表すか;あるいは、式(8a)のペプチド部分(式中、Axx1は単一の共有結合、Axx2はCys、Axx3はAspである)を表し;
Cxxは、Trp、Phe、Tyr、フェニルグリシン(Phg)、3-ベンゾチオオープン-2-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-2-イル-L-アラニン、3-ビフェニル-4-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-1-イル-L-アラニンから選択されるアミノ酸を表すか、好ましくは、Trpを表し;
Dxxは、His、Ala、3-ピリジン-2-イル-L-アラニン、mTyr、Pheから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、His、Ala又はmTyrを表すか;より好ましくは、Hisを表し;
Exxは、Ala、2-アミノ酪酸(Abu)、Gly、Leu、Ile、Val、Met、シクロヘキシルアラニン(Cha)、Phe、Thr、Cys、Tyr、ノルロイシン(Nle)から選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Ala、Nle又はLeuを表すか;より好ましくは、Leuを表し;
Fxxは、Ala、Gly、Asn、Ser、Abu、Aspから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Ala又はGlyを表すか;より好ましくは、Glyを表し;
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表すか;Asp又はGluを表すか;より好ましくは、Gluを表し;
Hxxは、Thr、Ser、Ala、Asn、Val、Abu、Ile、Met、Leu、Pro、Gln、Cysから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Thr又はSerを表すか;より好ましくは、Thrを表すか;あるいは、式(8b)(式中、Hxx1はThr、Hxx2はCys、Hxx3は単一の共有結合である)のペプチド部分を表し;
Lxx1及びLxx2は各々独立して、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸を表すか、又は、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸を表し;かつ、
Dxx又はExxはアミノ基を含む側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrがあるアミノ酸を表し、その側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している場合、Gxxは、好ましくは、Glu、Gln、His、Arg、又はAsnであるか、あるいは、Glnである;
と定義される、項目14に記載の化合物。
16.ペプチド(V)が以下の式(9a):
Z1、Z2、Bxx、Exx、Gxx及びX2は、項目16で定義されたとおりであり、
Bxx、Exx及びGxxの少なくとも1つ、好ましくは、Bxx及び/若しくはExxは、側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrを含むアミノ基があるアミノ酸を表すか;好ましくは、側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸を表すか;より好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap、Dabから選択されたアミノ酸を表すか;又は、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している前記アミノ酸を表し;
Exxがアミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr、若しくはmTyrを表す場合、好ましくは、側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸であるか;より好ましくは、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているLys、hLys、Orn、Dap、及びDabから選択されたアミノ酸であるか、好ましくは、GxxはGlu、Gln、His、Arg又はAsnであるか、より好ましくは、Glnであり;
より好ましくは、Bxx、Exx、及びGxxのうちの1つ又は2つは、以下の:
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrから選択されるアミノ酸を表すか、好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap、Dab、Ala、Tyr、hTyr、又は、mTyrを表すか、より好ましくは、Alaを表し;
ExxはAla、Abu、Gly、Leu、Ile、Val、Met、Cha、Phe、Thr、Cys、Tyr、Nleから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Ala、Nle、Leuを表すか;より好ましくは、Leuを表し;かつ、
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表すか;好ましくは、Asp若しくはGluを表すか;より好ましくは、Gluを表す;
と定義される)
で表される、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物である。
17.ペプチド(V)は、以下の式(10a)~(10v)、(10b’)及び(10g’):
Z1、Z2及びX2は、項目14に定義されたとおりであり;
式(10a)~(10v)、(10b’)及び(10g’)において、ペプチド(V)は、Vに含まれる、Tyr、Lys、hLys、Orn、Dap若しくはDabの側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しており;
ペプチド(V)は、好ましくは、式(10a)、(10b)、(10b’)(10c)、(10e)、(10f)、(10g)、(10g’)(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10m)、(10n)、(10p)、(10q)、(10s)、(10t)、(10u)のいずれかで表されるか;より好ましくは、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)、(10u)のいずれかで表されるか;さらにより好ましくは、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)のいずれかで表されるか;さらにさらにより好ましくは、式(e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)のいずれかで表されるか;最も好ましくは、(10j)若しくは(10k)で表される、項目1~16のいずれか一項に記載の化合物である。
18.以下の式:
19.抗体又はその断片の位置選択的修飾のためのキットであって、前記抗体の断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれ、項目1~18のいずれか一項に記載された化合物及び緩衝液を含み;ここで、好ましくは、前記緩衝液のpHは5.5~11、さらに好ましくは、7.0~9.5である。
20.項目19に記載の抗体又はその断片の位置選択的修飾用キットであって、ここで、好ましくは、前記化合物は固相マトリクス上に固定化されており、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応によって得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応によって得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応によって得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応によって得られる共有結合、を介して、化合物が固体支持体上に固定化されている。
21.抗体又はその断片の位置選択的修飾の方法であって、前記抗体又はその断片を、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込む方法であって、項目1~18のいずれか一項に記載された化合物と反応させることを含む。
22.項目21に記載の方法であって、前記抗体はモノクローナル抗体、好ましくは、アダリムマブ、アデュカヌマブ、アレムツズマブ、アルツモマブペンテタート、アテゾリズマブ、アネツマブ、アベルマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベクツモマブ、ベルメキマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブレンツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、カツマキソマブ、セプリマブ、セツキシマブ、シンパネマブ、クリバツズマブ、クレネズマブ、テトラキセタン、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エマパルマブ、エンホルツマブベドチン、エプラツズマブ、エプラツズマブ-SN-38、エタラシズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、ゴスラネマブ、イブリツモマブ、イネビリズマブインフリキシマブ、イノツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イサツキシズマブ、イクセキツマブ、J591PSMA抗体、ラベツズマブ、レカネマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ポラツズマブベドチン、プラシネズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、sacituzumab、sacituzumab govitecan、semorinemab、siltuximab、solanezumab、tacatuzumab、teprotumumab、tilavonemab、tocilizumab、tositumomab、trastuzumab、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、TS23、ustekinumab、vedolizumab、votumumab、zagotenemab、zalutumumab、zanolimumab、その断片及び誘導体か、より好ましくは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ若しくはトラスツズマブ;又は前記抗体の断片は、Fc融合タンパク質に取り込まれ、好ましくは、前記Fc融合タンパク質はベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択される。
23.抗体又は抗体断片を反応させることによって得られる修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる、項目1~18のいずれか一項に記載された化合物であって、好ましくは、前記抗体又は抗体断片は項目22と同一である。
24.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療、及び/又は前記治療のモニタリング又は画像化の方法に用いるための、項目23に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記方法は、被験体に前記修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
25.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療のための方法であって、それが必要な被験体に、項目23に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
26.疾患は、神経疾患、心血管疾患、自己免疫疾患又はがんである、項目24に記載された方法で用いるための修飾抗体又は修飾抗体断片である。
27.疾患又は、その治療は、以下の:アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳動脈硬化症、脳症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、不安定狭心症を含む狭心症、大動脈瘤、心臓移植、心毒性、冠動脈バイパスグラフト、心房細動終期収縮期心不全を含む心不全、高コレステロール血症、虚血、心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓症、強直性脊椎炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、クローン病、移植片対宿主病、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、ループス、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、局面型乾癬、乾癬、関節炎性乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、ぶどう膜炎及び血管炎から選択される、項目29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目26若しくは27に記載された方法である。
28.疾患は、がんであるか;好ましくは、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、大腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、肺がん細胞、精巣がん細胞、膵がん細胞、肝がん細胞、黒色腫、頭頸部がん細胞、及びがんを誘発する制御されない迅速なペースで成長及び分裂する細胞から選択される細胞が関与するか;又は、乳がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、大腸がん細胞、頭頸部がん細胞から選択される、項目29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目30若しくは31に記載された方法である。
20.項目19に記載の抗体又はその断片の位置選択的修飾用キットであって、ここで、好ましくは、前記化合物は固相マトリクス上に固定化されており、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応によって得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応によって得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応によって得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応によって得られる共有結合、を介して、化合物が固体支持体上に固定化されている。
21.抗体又はその断片の位置選択的修飾の方法であって、前記抗体又はその断片を、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込む方法であって、項目1~18のいずれか一項に記載された化合物と反応させることを含む。
22.項目21に記載の方法であって、前記抗体はモノクローナル抗体、好ましくは、アダリムマブ、アデュカヌマブ、アレムツズマブ、アルツモマブペンテタート、アテゾリズマブ、アネツマブ、アベルマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベクツモマブ、ベルメキマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブレンツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、カツマキソマブ、セプリマブ、セツキシマブ、シンパネマブ、クリバツズマブ、クレネズマブ、テトラキセタン、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エマパルマブ、エンホルツマブベドチン、エプラツズマブ、エプラツズマブ-SN-38、エタラシズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、ゴスラネマブ、イブリツモマブ、イネビリズマブインフリキシマブ、イノツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イサツキシズマブ、イクセキツマブ、J591PSMA抗体、ラベツズマブ、レカネマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ポラツズマブベドチン、プラシネズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、sacituzumab、sacituzumab govitecan、semorinemab、siltuximab、solanezumab、tacatuzumab、teprotumumab、tilavonemab、tocilizumab、tositumomab、trastuzumab、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、TS23、ustekinumab、vedolizumab、votumumab、zagotenemab、zalutumumab、zanolimumab、その断片及び誘導体か、より好ましくは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ若しくはトラスツズマブ;又は前記抗体の断片は、Fc融合タンパク質に取り込まれ、好ましくは、前記Fc融合タンパク質はベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択される。
23.抗体又は抗体断片を反応させることによって得られる修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる、項目1~18のいずれか一項に記載された化合物であって、好ましくは、前記抗体又は抗体断片は項目22と同一である。
24.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療、及び/又は前記治療のモニタリング又は画像化の方法に用いるための、項目23に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記方法は、被験体に前記修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
25.疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療のための方法であって、それが必要な被験体に、項目23に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む。
26.疾患は、神経疾患、心血管疾患、自己免疫疾患又はがんである、項目24に記載された方法で用いるための修飾抗体又は修飾抗体断片である。
27.疾患又は、その治療は、以下の:アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳動脈硬化症、脳症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、不安定狭心症を含む狭心症、大動脈瘤、心臓移植、心毒性、冠動脈バイパスグラフト、心房細動終期収縮期心不全を含む心不全、高コレステロール血症、虚血、心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓症、強直性脊椎炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、クローン病、移植片対宿主病、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、ループス、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、局面型乾癬、乾癬、関節炎性乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、ぶどう膜炎及び血管炎から選択される、項目29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目26若しくは27に記載された方法である。
28.疾患は、がんであるか;好ましくは、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、大腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、肺がん細胞、精巣がん細胞、膵がん細胞、肝がん細胞、黒色腫、頭頸部がん細胞、及びがんを誘発する制御されない迅速なペースで成長及び分裂する細胞から選択される細胞が関与するか;又は、乳がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、大腸がん細胞、頭頸部がん細胞から選択される、項目29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は項目30若しくは31に記載された方法である。
1.定義
本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、抗体又は抗体断片に結合(共役)すると新しい機能性を付与できる物質(例えば、天然に存在する物質や合成物質)を特徴づける。ある実施形態では、本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、それが結合している相補的部分(例えば抗体)の検出及び/又は可視化を可能及び/又は容易にする標識部位(例えば発色団、蛍光団、放射標識部位)として理解される。例えば、標識部位は、コンピュータ断層撮影(CT)、陽電子放射断層撮影(PET)等の当業界で公知の機能的(生理学的)画像化技術によって検出及び/又は可視化することができる。ある実施形態では、本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、細胞の機能を阻害又は防止及び/又は細胞を殺傷することができる薬理学的に活性な物質として理解される。ある実施形態では、「ペイロード」は、がん治療の分野で用いられる「細胞毒性剤」、「毒素」又は「薬物」等の当業界で一般的に用いられる他の用語と同義であると理解される。あるいは、ペイロードは共役群であってよい。ペイロードとしては、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、ヒドロキシル基、チオール基等の化合物の残りの部分(例えば式(1)の反応性部位Yに対して)へのペイロードの共有結合を可能にする官能基から誘導可能な基があげられる。ある実施形態では、本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、それが結合している化合物の水溶性を高める(向上させる)ことができる(可溶化する)部分として理解される。水溶性を高めることができる部分の非限定的な例としては、(a)グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール等のポリマー等のポリオールポリマー、(b)ショ糖、グルコース、フルクトース、ソルビトール等のポリマー等の多糖類、(c)サルコシンポリマー(ポリサルコシン)、すなわち一般式-(N(CH3)-CH2-(C=O))n-のポリマー(nはサルコシンの繰り返し単位の数を示す)、(d)1つ以上の可溶化基を含む部分(後述)、及びそれらのいかなる組み合わせ又は誘導体があげられる。
本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、抗体又は抗体断片に結合(共役)すると新しい機能性を付与できる物質(例えば、天然に存在する物質や合成物質)を特徴づける。ある実施形態では、本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、それが結合している相補的部分(例えば抗体)の検出及び/又は可視化を可能及び/又は容易にする標識部位(例えば発色団、蛍光団、放射標識部位)として理解される。例えば、標識部位は、コンピュータ断層撮影(CT)、陽電子放射断層撮影(PET)等の当業界で公知の機能的(生理学的)画像化技術によって検出及び/又は可視化することができる。ある実施形態では、本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、細胞の機能を阻害又は防止及び/又は細胞を殺傷することができる薬理学的に活性な物質として理解される。ある実施形態では、「ペイロード」は、がん治療の分野で用いられる「細胞毒性剤」、「毒素」又は「薬物」等の当業界で一般的に用いられる他の用語と同義であると理解される。あるいは、ペイロードは共役群であってよい。ペイロードとしては、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、ヒドロキシル基、チオール基等の化合物の残りの部分(例えば式(1)の反応性部位Yに対して)へのペイロードの共有結合を可能にする官能基から誘導可能な基があげられる。ある実施形態では、本明細書で用いられる用語「ペイロード」は、それが結合している化合物の水溶性を高める(向上させる)ことができる(可溶化する)部分として理解される。水溶性を高めることができる部分の非限定的な例としては、(a)グリセロール、エリスリトール、ペンタエリスリトール等のポリマー等のポリオールポリマー、(b)ショ糖、グルコース、フルクトース、ソルビトール等のポリマー等の多糖類、(c)サルコシンポリマー(ポリサルコシン)、すなわち一般式-(N(CH3)-CH2-(C=O))n-のポリマー(nはサルコシンの繰り返し単位の数を示す)、(d)1つ以上の可溶化基を含む部分(後述)、及びそれらのいかなる組み合わせ又は誘導体があげられる。
本明細書で用いられる用語「可溶化基」又は「可溶化部分」は、親水性基又は部分をいい、それが結合している部分又は化合物の水溶性を高める(向上させる)ことができる。可溶化基は、例えば、ポリエチレンオキシド(PEO)又はポリプロピレンオキシド(PPO)基等のポリアルキレンオキシド基、又は、例えば、Lys、Glu、Asp、His、Arg、ジアミノプロピオン酸(Dap)、ジアミノ酪酸(Dab)、2-アミノアジピン酸(Aad)、Ornなどからアミノ酸に由来する部分等の、生理的pH(7.4)で電荷(アニオン又はカチオン)を帯びた官能基、すなわち、一つ以上のイオン基を含む部分であり得る。イオン基の例としては、アンモニウム基、グアニジニウム基、硫酸基、リン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基等があげられる。ある実施形態では、「可溶化部分」は、1つ以上の可溶化基を含む部分をいう。さらなる実施形態では、可溶化部分は、1つ以上の可溶化基、例えば、アミノ酸、PEO基からなることができる。
本明細書で用いられる用語(又は「ポリアルキレングリコール」、「ポリオキシアルキレン」)という用語は、一般構造HO-(X-O)n-Hの物質をいい、ここで、Xは、炭素原子が2又は3個であるアキレン基を表し、nは、20又は40の繰り返し単位、例えば、16、20、2000又は600 PEOの繰り返し単位等の、例えば、2~24、4~32、10~200、又は15~80の繰り返し単位の数を示す。したがって、用語「ポリアルキレンオキシド基」は、式*-O-(X-O)n-**の2価の基として理解されるべきであり、ここで、X及びnは上で定義されたとおりであり、*及び**は隣接部分への共有結合を示す。ある実施形態において、用語「ポリアルキレンオキシド」は、ポリエチレンオキシド(又はポリエチレングリコール、C2-ポリアルキレンオキシド)、又はポリプロピレンオキシド(又はポリプロピレングリコール、C3-ポリアルキレンオキシド)をいうことができる。また、上記のように2つ以上の異なるアルキレン基がランダム又はブロック状に配置されたポリアルキレンオキシド基を提供することもできる。
本明細書で用いられる用語「ペプチド」は、ペプチド結合を介して互いに結合した少なくとも3つのアミノ酸の連続配列を含む化合物をいう。この関連での「ペプチド結合」は、ペプチド配列に非天然アミノ酸が導入された場合に得られる修飾結合だけでなく、(バックボーン)アミド結合も含むことを意味する。この場合、修飾された結合は、2つのアミノ酸残基のアミノ基とカルボキシル基を反応させることによって連続ペプチド配列で形成される(バックボーン)アミド結合を置き換える。例えば、修飾された結合は、エステル、チオエステル、カルバミド、チオカルバミド又はトリアゾール結合である。好ましくは、連続ペプチド配列を形成するアミノ酸は、バックボーンアミド結合を介して互いに結合している。ペプチドは直線状又は分岐状である。一側面では、ペプチドは、例えば、「頭から尾へ」環化のように、環状を形成するように修飾されたアミノ酸の直鎖から作られるか、又は、例えば、ジスルフィド結合形成又はその他の修飾によって、側鎖が互いに共有結合しているアミノ酸の直鎖から作られる。ここで、アミノ酸は、後述するように、天然に存在するアミノ酸と非天然(合成)アミノ酸の両方を含む。
本明細書で用いられる用語「アミノ酸」は、少なくとも1つのアミノ基と少なくとも1つの酸性基、好ましくはカルボキシル基を含む化合物を含むか、又はそれに由来する化合物をいう。アミノ基と酸性基の距離は特に限定されない。α-、β-、y-アミノ酸が適しているが、特にα-アミノ酸、特にα-アミノカルボン酸が好まれる。「アミノ酸」は、天然に存在するタンパク質原性アミノ酸等の天然に存在するアミノ酸と、天然には存在しない合成アミノ酸の両方を含む。以下では、3文字のアミノ酸コード(Arg、Phe、Ala、Cys、Gly、Glnなど)又は1文字のアミノ酸コード(R、F、A、C、G、Qなど)によってアミノ酸を参照することができる。以下では、N末端からC末端まで(左から右)にアミノ酸配列を記述する。
本明細書で用いられる用語「アミノ酸の側鎖」は、アミノ酸のα炭素に結合した部分をいう場合がある。例えば、Alaの側鎖はメチル、Pheの側鎖はフェニルメチル、Cysの側鎖はチオメチル、Tyrの側鎖は4-ヒドロキシフェニルメチルなどであり、天然に存在する側鎖と天然に存在しない側鎖の両方がこの定義に含まれる。
本明細書で用いられる用語「三官能性」は、隣接する部分と3つの共有結合を形成することができる、又は形成した3つの官能基がある化合物又は部分をいう。したがって、用語「三官能性アミノ酸」(例えばカルボキシル基)は、少なくともアミノ基、酸基、及びアミノ基やカルボキシル基等の他の官能基を含む化合物を含む、又はそれらに由来する化合物をいう。
本明細書で用いられる用語「C末端」は、アミノ酸(ペプチド)鎖のC末端をいう。「C末端」に結合するとは、アミノ酸残基の主鎖(主鎖)の酸基と結合相手との間に共有結合が形成されることを意味する。例えば、アミノ酸残基「Axx」のC末端に基「X」が結合すると、エステル型又はアミド型の構造要素*-C(O)-Xが生成し、カルボニル基はAxxの酸基に由来し、(*)は主鎖への結合を示す。
本明細書で用いられる用語「N末端」は、アミノ酸(ペプチド)鎖のN末端をいう。「N末端」に結合するということは、アミノ酸残基の主鎖(主鎖)のアミノ基と結合相手(1つの水素原子を置換する)との間に共有結合が形成されることを意味する。例えば、アミノ酸残基「Axx」のN末端に「X」基が結合すると、構造要素X-NH-*が得られ、アミノ基はAxxに由来し、(*)は主鎖への結合を示す。
本明細書で用いられる用語「抗体又はその断片の断片結晶化可能な(Fc)領域と相互作用できる」は、ベクターが以下に定義される抗体又は抗体断片のFc領域に結合できることを示す。この相互作用/結合は、ターゲティング効果、すなわち、抗体又は抗体断片のアミノ酸(例えばリジン残基)の側鎖の近くでの反応性部位の濃度の局所的な増加を引き起こすことができる。ベクターと抗体又は抗体断片のFc領域との相互作用(結合)は、当業界で既知であり、以下でさらに説明する蛍光偏光(FP)技術を用いて評価することができる。ある側面では、「抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができる化合物」という表現は、DeLanoら(Science 2000,287,1279-1283)によって記述され、蛍光偏光によって測定されたように、IgGのFc領域に対するリガンド「Fc-III」の結合親和性の少なくとも20%、好ましくは、少なくとも50%、より好ましくは少なくとも80%を保持する化合物をいう。抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができる化合物は、Fc-IIIと比較して、Fc領域に対する優れた結合親和性を有する場合がある。
本明細書で用いられる用語「抗体」(同義的に「免疫グロブリン」(Ig)ともいう)は、少なくとも1つの断片結晶化可能(Fc)領域を含む場合、モノクローナル抗体、ポリクローン抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体(例えば二重特異抗体)、前装抗体、及び免疫低タンパク質をカバーする。抗体は、特定の抗原を認識して結合することができる免疫系によって生成されるタンパク質である。通常、標的抗原にはエピトープともいう多数の結合部位があり、これは複数の抗体の相補性決定領域によって認識される。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は各々異なる構造がある。したがって、1つの抗原が複数の対応する抗体がある場合がある。抗体は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、目的の標的又はその一部の抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含む。抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等のIgGである。抗体は、IgGタンパク質であることが好ましく、より好ましくは、IgG1、IgG2又はIgG4タンパク質である。最も好ましくは、抗体は、IgG1タンパク質である。抗体は、ヒト又は他の種に由来することができる。抗体は、ヒト抗体であることが好ましい。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は、1種類の免疫細胞によって生産され、すべて1つの親細胞のクローンであるために同一である抗体を特徴づける。
本明細書で用いられる用語「抗体断片」は、全長ではなく、ベクターとの相互作用を可能にする少なくとも断片結晶化領域を有する抗体に由来する少なくとも1つのポリペプチド鎖を含む分子をいう。
本明細書で用いられる用語「抗体断片」は、全長ではなく、ベクターとの相互作用を可能にする少なくとも断片結晶化領域を有する抗体に由来する少なくとも1つのポリペプチド鎖を含む分子をいう。
本明細書で用いられる用語「市販製剤抗体」は、治療用抗体と1つ以上の賦形剤を含む市販製剤をいう。市販製剤抗体は、欧州連合で市販されている製剤であることが好ましい。市販製剤の抗体の例としては、Humira(登録商標)、Lemtrada(登録商標)、Campath(登録商標)、Tecentriq(登録商標)、Bavencio(登録商標)、Simulect(登録商標)、LymphoScan(登録商標)、Xilonix(登録商標)、Scintimun(登録商標)、Avastin(登録商標)、Zinplava(登録商標)、Blincyto(登録商標)、Libtayo(登録商標)、Erbitux(登録商標)、hPAM 4-Cide(登録商標)、Zenapax(登録商標)、Darzalex(登録商標)、Prolia(登録商標)、Unituxin(登録商標)、Imfinzi(登録商標)、Panorex(登録商標)、Empliciti(登録商標)、Gamifant(登録商標)、Rencarex(登録商標)、Remicade(登録商標)、Besponsa(登録商標)、Yervoy(登録商標)、CEA-Cide(登録商標)、Poteligeo(登録商標)、Tysabri(登録商標)、Portrazza(登録商標)、Theracim(登録商標)、Opdivo(登録商標)、Arzerra(登録商標)、Lartruvo(登録商標)、Omnitarg(登録商標)、Vaxira(登録商標)、Cyramza(登録商標)、MabThera(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Sylvant(登録商標)、Bexxar(登録商標)、Herceptin(登録商標)、Kadcyla(登録商標)、Stelara(登録商標)、HuMax-EGFr(登録商標)、HuMax-CD4(登録商標)及びそのバイオ後続品があげられる。商業的に製剤化された抗体に関する情報は、例えば、Allgemeine and Spezielle Pharmakologie und Toxicologie,Thomas Karow and Ruth Lang-Roth,Karow,27 ed(2018)に記載されている。
好ましくは、商業的に製剤化された抗体は、欧州医薬品庁(EMA)により欧州連合における販売承認番号EU/1/00/145/001及びEU/1/00/145/002(Roche社から入手可能)の下で承認されたHerceptin(登録商標)(トラスツズマブ含有製剤)、又はEMAにより欧州連合における販売承認番号EU/1/98/067/001、EU/1/98/067/002、EU/1/98/067/003及びEU/1/98/067/004の下で承認されたMabThera(登録商標)(リツキシマブ含有製剤)である。
好ましくは、商業的に製剤化された抗体は、欧州医薬品庁(EMA)により欧州連合における販売承認番号EU/1/00/145/001及びEU/1/00/145/002(Roche社から入手可能)の下で承認されたHerceptin(登録商標)(トラスツズマブ含有製剤)、又はEMAにより欧州連合における販売承認番号EU/1/98/067/001、EU/1/98/067/002、EU/1/98/067/003及びEU/1/98/067/004の下で承認されたMabThera(登録商標)(リツキシマブ含有製剤)である。
本明細書で用いられる用語「Fc融合タンパク質」は、少なくともFc含有抗体断片-すなわち、少なくとも1つのFc領域を含む免疫グロブリン由来部分-及び第2の非免疫グロブリンタンパク質に由来する部分を含むタンパク質をいう。Fc含有抗体断片はFc融合タンパク質の一部を形成するため、Fc融合タンパク質に取り込まれる。Fc含有抗体断片は、上述の抗体、特にIgG1、IgG2、IgG3、IgG4などから得ることができる。好ましくは、Fc含有部分はIgG1タンパク質に由来し、より好ましくはヒトIgG1タンパク質に由来する。非Igタンパク質は、例えば、エリスロポエチン(EPO)、THPO結合ペプチド等のトロンボポエチン(THPO)、成長ホルモン、IFNα、IFNβ、IFNγ等のインターフェロン(IFN)、血小板由来成長因子(PDGF)、IL1αやIL1β等のインターロイキン(IL)、TGFαやTGFβ等のトランスフォーミング成長因子(TGF)、TNFαやTNFβ等の腫瘍壊死因子(TNF)に由来する治療タンパク質、又は受容体に由来する治療タンパク質、特に受容体の細胞外ドメインのリガンド結合断片に由来する治療タンパク質、例えば、分化クラスター2(CD2)、CD4、CD8、CD11、CD14、CD18、CD20、CD22、CD23、CD25、CD33、CD40、CD44、CD52、CD58(LFA 3)、CD80、CD86、CD147、CD164、IL2受容体、IL4受容体、IL6受容体、IL12受容体、上皮成長因子(EGF)受容体、血管内皮成長因子(VEGF)受容体、上皮細胞接着分子(EpCAM)、又は細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)等があげられる。Fc融合タンパク質の例としては、ベラタセプト(Nulojix(登録商標))、アフリベルセプト(Eyla(登録商標))、リロナセプト(Arcalyst(登録商標))、ロミプロスチム(NPlate(登録商標))、アブタセプト(Orencia(登録商標))、アレファセプト(Amevine(登録商標))、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))等があげられる。
本明細書で用いられる用語「反応性部位」は、例えば求核剤とのように、他の分子上の結合パートナーと容易に反応できる部分をいう。これは、反応するために触媒の添加又は極めて非実用的な反応条件を必要とする部分(すなわち、「非反応性」又は「不活性」部分)とは対照的である。特に、「反応性部位」という表現は、反応性共役体の部分をいい、室温でpH9.0の50mMのNaHCO3中で1000rpmで2時間撹拌すると、抗体のLysの側鎖、好ましくは、トラスツズマブ(Roche社から入手可能なハーセプチン(登録商標))と2対1のモル比で容易に反応し、共役体の少なくとも25%、好ましくは、共役体の少なくとも50%、より好ましくは共役体の少なくとも70%の反応(例:トラスツズマブへのペイロードの装着)を導く。トラスツズマブへのペイロードの付着は、下記の9.3.4項に記載されている方法に従って、高分解能質量分析法(HRMS)によって測定することができる。
本明細書で用いられる用語「発色団」は、350nm~1100nmの範囲の電磁放射を吸収することができる有機又は金属-有機化合物、又はそのサブレンジ、例えば、350~500nm又は500~850nm、又は350~850nmをいう。
本明細書で用いられる用語「リン光団」は、特定の波長の光にさらされることによって励起されたときに、例えば、数時間まで等の長時間にわたって、異なる波長でより低い強度で光を発する化合物をいう。
本明細書で用いられる用語「蛍光団」とは、特定の波長の光に曝されて励起されると、異なる(より高い)波長の光を発する化合物をいう。蛍光団は通常、その発光プロファイル又は「色」の観点から記述される。例えば、Cy3やFITC等の緑色蛍光団は一般的に515~540nmの範囲の波長で発光し、Cy5やテトラメチルローダミン等の赤色蛍光団は一般的に590~690nmの範囲の波長で発光する。本明細書で用いられる用語「蛍光団」は、特にフルオレセイン、ローダミン、AMCA、アレクサ・フルオル染料(例:AlexaFluor 647)等の有機蛍光染料、及び生物学的蛍光団を含むものと理解される。
本明細書で用いられる用語「標識部位」(又は同義的に「ラベル」又は「ラベル群」)は、それが結合している相補的な部分(例えば抗体)の視覚的又は機器的手段による検出及び/又は可視化を可能にし、及び/又は容易にする基を含む部分をいう。標識部位の例としては、放射性標識(例えば放射性核種)、磁気共鳴画像法(MRI)用の造影剤、及び光を吸収又は放出する化学物質、例えば発色団及び蛍光団があげられる。
本明細書で用いられる用語「発色団」は、350nm~1100nmの範囲の電磁放射を吸収することができる有機又は金属-有機化合物、又はそのサブレンジ、例えば、350~500nm又は500~850nm、又は350~850nmをいう。
本明細書で用いられる用語「リン光団」は、特定の波長の光にさらされることによって励起されたときに、例えば、数時間まで等の長時間にわたって、異なる波長でより低い強度で光を発する化合物をいう。
本明細書で用いられる用語「蛍光団」とは、特定の波長の光に曝されて励起されると、異なる(より高い)波長の光を発する化合物をいう。蛍光団は通常、その発光プロファイル又は「色」の観点から記述される。例えば、Cy3やFITC等の緑色蛍光団は一般的に515~540nmの範囲の波長で発光し、Cy5やテトラメチルローダミン等の赤色蛍光団は一般的に590~690nmの範囲の波長で発光する。本明細書で用いられる用語「蛍光団」は、特にフルオレセイン、ローダミン、AMCA、アレクサ・フルオル染料(例:AlexaFluor 647)等の有機蛍光染料、及び生物学的蛍光団を含むものと理解される。
本明細書で用いられる用語「標識部位」(又は同義的に「ラベル」又は「ラベル群」)は、それが結合している相補的な部分(例えば抗体)の視覚的又は機器的手段による検出及び/又は可視化を可能にし、及び/又は容易にする基を含む部分をいう。標識部位の例としては、放射性標識(例えば放射性核種)、磁気共鳴画像法(MRI)用の造影剤、及び光を吸収又は放出する化学物質、例えば発色団及び蛍光団があげられる。
本明細書で用いられる用語「キレート剤」は、単一の中心金属イオン、例えば放射性核種に対して配位結合を形成することができる2つ以上の電子供与体原子を含む分子をいう。通常、キレート剤は酸素又は窒素供与体原子、又はその両方を介して金属イオンを配位する。最初の配位結合が形成された後、結合する供与体原子が連続するたびに、金属イオンを含む環が形成される。キレート剤は、金属イオンと結合できる供与体原子を2個、3個、4個以上含むか否かによって、二座、三座、四座等になる。しかし、キレート機構は完全には解明されておらず、キレート剤や放射性核種に依存する。例えば、DOTAはカルボン酸基とアミノ基(Dai et al.Nature Com.2018,9,857)を介して放射性核種を配位し、高い安定性がある錯体を形成することができると考えられている。「キレート剤」は、キレート剤及びその塩を含むものとして理解されるべきである。例えば、DOTA、TRITA、HETA、HEXA、EDTA、DTPA等のように、カルボン酸基を有するキレート剤は、例えば、1つ以上のカルボン酸基をアミド基に変換して化合物に結合させるために、すなわち、反応性部位又はリンカーに結合させるために、あるいは、例えば、キレート環のCH2基の1つを介して化合物に結合できるように誘導体化することができる。
本明細書で用いられる用語「放射性核種」は、不安定な核がある原子をいい、これは、核内で新しく作成された放射線粒子又は原子電子に与えることができる過剰なエネルギーによって特徴付けられる核である。放射性核種は自然に発生するか、人工的に生成することができる。ある実施形態では、本発明で用いられる放射性核種は、例えばY、In、Cu、Lu、Tc、Re、Co、Fe等の放射性金属の正電荷イオンを含む医学的に有用な放射性核種である。放射性核種は、124I、131I、86Y、90Y、177Lu、111In、188Re、55Co、64Cu、67Cu、68Ga、89Zr、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、72As、211At、225Ac、223Ra、97Ru、149Tb、152Tb、161Tb、99mTc、226Th、227Th、201Tl、89Sr、44/43Sc、47Sc、153Sm、133Xe、及びAl18Fから選択することができる。放射性核種は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、99mTc、203Pb、72As、55Co、97Ru、201Tl、152Tb、133Xe、86Y、及びAl18Fから選択することが好ましく、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、及び99 mTcから選択することがより好ましく、64Cu、99mTc、及び111In、特に111Inから選択することが最も好ましい。
本明細書で用いられる用語「薬物に由来する部分」は、天然薬物に対応する部分をいい、これは隣接する部分への結合、例えば本発明の化合物に含まれる反応性部位、リンカー又は分岐基への結合に必要な構造修飾のみが天然薬物と異なる。これには、既存の官能基によって形成される共有結合(天然薬物で利用可能)又はこの目的のために新たに導入された共有結合及び隣接する官能基が含まれる。結果として、薬物は、修飾されていない形態で用いることができる(水素原子の共有結合による置換を除く)か、又は本発明の化合物に含まれる反応性部位、リンカー又は分岐基への共有結合を可能にする1つの官能基を組み込むために化学的に修飾することができる。本明細書で用いられる用語「薬物に由来する部分」は、両方の意味を含むことを意味する。
類似の方法で、「誘導体」は、隣接する部分に結合している部分を特徴づけるために用いられ、その部分は、隣接する部分への結合に関与する構造要素によってのみ、由来する分子とは異なる。これには、既存の官能基によって形成される共有結合や、この目的のために新たに導入された共有結合及び隣接する官能基が含まれる場合がある。
「天然薬物」は、インビトロ及び/又はインビボ試験によって治療効果が確立されている化合物を特徴づける。好ましい実施形態では、天然薬物は、臨床試験によって治療効果が確立されている化合物である。最も好ましくは、天然薬物は既に市販されている薬物である。確立される治療効果の種類と適用される適当な検査は、当然ながら治療される医学的適応の種類に依存する。
抗腫瘍薬、トポイソメラーゼ阻害薬、RNAポリメラーゼII阻害薬、DNA切断薬、抗有糸分裂薬又は微小管破壊薬、抗代謝物、キナーゼ阻害薬、免疫調節薬、又は抗感染症薬等の特定のクラスの薬物分子をいう場合、これらの用語は、例えばMosby’s Medical Dictionary,Mosby,Elsevier 10th ed.(2016)又はOxford Textbook of Oncology,David J.Kerr,OUP Oxford 3rd ed.(2016)に反映されているように、医学の分野で一般的に受け入れられている意味があることを意図している。
類似の方法で、「誘導体」は、隣接する部分に結合している部分を特徴づけるために用いられ、その部分は、隣接する部分への結合に関与する構造要素によってのみ、由来する分子とは異なる。これには、既存の官能基によって形成される共有結合や、この目的のために新たに導入された共有結合及び隣接する官能基が含まれる場合がある。
「天然薬物」は、インビトロ及び/又はインビボ試験によって治療効果が確立されている化合物を特徴づける。好ましい実施形態では、天然薬物は、臨床試験によって治療効果が確立されている化合物である。最も好ましくは、天然薬物は既に市販されている薬物である。確立される治療効果の種類と適用される適当な検査は、当然ながら治療される医学的適応の種類に依存する。
抗腫瘍薬、トポイソメラーゼ阻害薬、RNAポリメラーゼII阻害薬、DNA切断薬、抗有糸分裂薬又は微小管破壊薬、抗代謝物、キナーゼ阻害薬、免疫調節薬、又は抗感染症薬等の特定のクラスの薬物分子をいう場合、これらの用語は、例えばMosby’s Medical Dictionary,Mosby,Elsevier 10th ed.(2016)又はOxford Textbook of Oncology,David J.Kerr,OUP Oxford 3rd ed.(2016)に反映されているように、医学の分野で一般的に受け入れられている意味があることを意図している。
本明細書で用いられる用語「疎水性ペイロード」(又は「疎水性薬物」)は、計算されたCLogPが0以上、又はモノメチルアウリスタチンE(MMAE)と同等以上の疎水性がある薬物をいい、「同等」とは薬物の疎水性がMMAEの疎水性の20%以内であることを意味する。疎水性は、オクタノール/水分配係数(陰的水素を含む)のログとして定義されるSlogPを用いて測定することができる。これは、ChemicalComputing群(Wildman et al.JChemInfComput Sci1999、39(5)、868-873を参照。)のプログラムMOE(商標)を用いて計算することができる。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体(反応性共役体を含む)をいい、親化合物はその酸又は塩基塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒の無機酸又は有機酸又は塩基から形成される、無毒の塩又は親化合物の第四アンモニウム塩が含まれる。適当な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,page 1418,S.M.Berge,L.M. Bighley,and D.C.Monkhouse,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.66(1),1-19(1977);P.H.Stahl and C.G.Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zuerich,Wiley-VCH,2008及びA.K.Bansal et al.,Pharmaceutical Technology,3(32),2008に記載されている。医薬品塩は、通常の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。反応性共役体の場合、これは、本発明の化合物に薬物部分を組み込む前又は後に行うことができる。文脈上特に指示されない限り、本発明の化合物(共役体、修飾抗体など。)への言及は全て、各々の化合物の薬学的に許容される塩への言及としても理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「Xの電子密度及び安定性を調節できる基」は、隣接基(X)の特性(電子密度/安定性)を調節(増減)できる基、例えば式(4a)及び(4b)の部分(F2)をいう。調節基(M)は、例えば誘導効果及び/又はメソメア効果(国際純正・応用化学連合、Compendium ofChemical Technology, Gold Book 2012,477-480を参照)によって、隣接基に電子を引き抜いたり供与したりすることができる。好ましくは、誘導効果及びメソメア効果によって、電子密度分布が調節基に向かって変位し、それによって隣接基の電子密度及び安定性を調節することができる(例:F2)。電子密度の変調は、例えば、炭酸基の炭素原子のシフトを測定し、これを参照化合物、例えば下記の実施形態5に記載の化合物L6K-炭酸塩-DOTAのシフトと比較することによって、13CnmR分光法によって決定することができる。炭酸塩信号のNMRシフトが(参照化合物のシフトと比較して)より高いppm値に変化することは、電子密度の減少、ひいては安定性の低下を示す。炭酸塩信号のNMRシフトが(参照化合物のシフトと比較して)より低いppm値に変化することは、電子密度の増加と安定性の増加を示す。上記の電子密度の変調は、本発明の共役体の反応性と安定性を最適化するために用いることができる。
本発明の一実施形態では、「Xの電子密度と安定性を変調することができる群」は、さらに試薬が存在しない場合に、共役体が分解に対して安定である(例えば加水分解)ように選択される。これは、HPLCによって決定されるように、pH9で1mg/mLの濃度の水/DMSO(95/5、v/v)と混合し、500rpmで25°Cで1時間撹拌したときに、共役体が50%未満、好ましくは25%未満、より好ましくは10%未満、特に5%未満の分解を示すことを意味する。
本明細書で用いられる用語「電子求引基」は、結合した部分から電子を引き抜くことができる基又は置換基をいい、すなわち、電子求引基の代わりに水素原子を運ぶ同じ部分と比較して、この部分の電子密度を減少させる。代表的な電子求引基としては、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、カルボキシル、アリール、スルホニル等があげられるが、これらに限定されず、電子求引基は誘導効果及び/又はメソマー効果によって電子求引性効果を発揮することができる(上述)。本明細書で用いられる用語「電子求引性」とは、両方の意味を含むことを意味する。電子求引性基/置換基は当分野では公知であり、例えばCarey&SundbergによるAdvancedOrganicChemistry,Part A:Structure and Mechanisms,4th Editionに記載されている。
本明細書で用いられる用語「脱離基」は、特定の反応、例えば求核置換反応(Pure Appl.Chem.1994,66,1134)に関与する分子の残基又は主要部分と考えられる原子又は分子から分離される原子又は基(電荷を帯びていても、電荷を帯びていなくてよい)をいう。脱離基の例としては、チオフェノラート、フェノラート、カルボキシラート、スルホン酸塩等があげられる。
本明細書で用いられる用語「固相マトリクス」(又は同義語として「固体支持体」「固相」「固相材料」は、不溶性であるか、又はその後の反応によって不溶性にすることができる物質を特徴づける。固相物質の代表的な例としては、ポリマー又はガラスビーズ、微粒子、チューブ、シート、プレート、スライド、ウェル、及びテープがあげられる。
本明細書で用いられる用語「がん」は、調節されない細胞増殖を特徴とする哺乳類の生理的状態を意味する。腫瘍は1つ以上のがん細胞を含む。がんの例としては、がん、リンパ腫、芽腫、肉腫、白血病やリンパ系の悪性腫瘍等がある。がんのさらなる例としては、扁平上皮がん(上皮扁平上皮がんなど)、小細胞肺がんを含む肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃がん又は胃がん、消化管間質腫瘍、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、大腸がん、子宮内膜がん又は子宮体がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、肝がん等があげられる。
本明細書で用いられる用語「アルキル基」は、1~20個の炭素原子、好ましくは1~5個の炭素原子、より好ましくはメチル基又はエチル基がある直鎖状又は分岐状の炭化水素基、又は3~20個の炭素原子、好ましくは5~8個の炭素原子があるシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基は単一の環からなることもあるが、2つ以上の縮合環によって形成されることもある。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、芳香環系に提供される環炭素原子が6~14個及びヘテロ原子が0個である単環又は多環(例えば二環式又は三環式)4n+2芳香環系(例えば、6個、10個、又は14個のπ電子を環状配列で共有している)のラジカルをいう。ある実施形態では、アリール基には環炭素原子が6個(例えばフェニル)ある。ある実施形態では、アリール基には環炭素原子が10個(例えば、1-ナフチルや2-ナフチル等のナフチル)ある。ある実施形態では、アリール基には環炭素原子が14個(例えばアントラシル)ある。本明細書で用いられる用語「アリール」は、アリール環が一つ以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、そのラジカル又は結合点がアリール環上にある、環系を包含することを意味する(その場合、炭素原子の数はアリール環系の炭素原子の数を示す)。特に明記しない限り、アリール基は無置換(「無置換アリール」)又は1つ以上の置換基で(例1~5)置換(「置換アリール」)され得る。アリール基の非限定的な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルがあげられる。本開示の文脈における用語「カルボシクリル」は、非芳香環系に環炭素原子が3~14個及びヘテロ原子が0個ある非芳香族環状炭化水素基のラジカルをいう。「ヘテロシクリル」は、環炭素原子及び環ヘテロ原子が1~4個ある3~14員環の非芳香環系のラジカルをいい、ヘテロ原子はは各々独立して、N、O及びSから選択される。1つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、原子価が許す限り、結合点を炭素原子又は窒素原子とすることができる。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」(二環式、三環式)という用語は、環炭素原子及び芳香環系に提供されるヘテロ原子が1~4個ある5~14員環の単環又は多環の4n+2芳香環系(例えば、6個、10個、又は14個のπ電子を環状配列で共有している)のラジカルをいい、ヘテロ原子は各々独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される。1つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、原子価が許す限り、結合点を炭素原子又は窒素原子とすることができる。ヘテロアリール多環系は、一方又は両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含むことができる。本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が1つ以上のアリール基、カルボシクリル基又はヘテロシクリル基と融合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系(その場合、リングメンバーの数はヘテロアリール環系のリングメンバーの数を示す)を含むことを意味する。用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と融合し、結合点がアリール環又はヘテロアリール環上にある環系(その場合、環の数は縮合多環(アリール/ヘテロアリール)環系の環の数を示す)を含むことも意味する。
本明細書で用いられる用語「置換アリール基」は、1つ以上の水素原子が各々独立して、置換基と置換されたアリール基を意味する。置換基の非限定的な例としては、-Z、-R、-OR、-SR、-NR2、-NR3、-CZ3、-CN、-OCN、-SCN、-NO2、-C(O)R、-C(O)NR2、-SO3、-S(O)2R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)SRがあり、Zは各々独立して、ハロゲン(すなわち、-F、-Cl、-Br、又は-I)であり、Rは各々独立して、-H、-C1-20アルキル、メトキシ基やエトキシ基等の-C1-20アルコキシ、無置換の-C6-20アリール、又は無置換の-C5-14ヘテロアリールである。上記のヘテロアリール基も同様に置換することができる。
用語「二価アリーレン基」は、上記で定義したように、場合によっては、置換されたアリール又はヘテロアリール基に由来する二価部分をいい、そこではさらに1つの水素原子が共有結合によって置換され、隣接部分への結合が可能になる。二価のアリーレン型ジスルフィド架橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の2価基(X2/X3は2価のアリーレン基を表す))は、当業界の公知技術(Stefanucci et al.in ACS Med.Chem.Lett.2017,8,449-454及びBeard et al.Bioorg.&Med.Chem.2018,26,3039-3045)による側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「二価キシレン」(すなわち、オルト-キシレン、メタ-キシレン、パラ-キシレン)とは、ジメチルベンゼンの3つの異性体のうちの1つに由来する二価部分をいい、各メチル基の1つの水素原子が隣接部分への結合を可能にする共有結合によって置換されている。好ましくは、二価キシレン基は二価のメタキシレン基である。二価のキシレン型ジスルフィド架橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の2価基(X2/X3は2価のキシレン基を表す))は、例えば、Stefanucci et al.ACS Med.Chem.Lett.2017,8,449-454で報告されているように、ジブロモキシレンの存在下で側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「二価マレイミド基」は、マレイミドから誘導された二価部分をいい、位置2及び3の水素原子が各々隣接部分への結合を可能にする共有結合で置換されている。二価マレイミド型ジスルフィド橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の二価基(X2/X3は二価のマレイミド基を表す))は、例えば2,3-ジブロモマレイミド又はKuan et al.Chem.Eur.J.2016,22,17112-17129で報告された他の適当な試薬の存在下で側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「二価アセトン基」は、アセトン(ACE)に由来する二価部分をいい、各メチル基の1つの水素原子が隣接部分への結合を可能にする共有結合で置換されている。二価ACE型ジスルフィド橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の二価基(X2/X3は二価のACE基を表す))は、例えばジブロモアセトン又はジクロロアセトン(Assem et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2015,54(30),8665-8668を参照)の存在下で側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
用語「二価アリーレン基」は、上記で定義したように、場合によっては、置換されたアリール又はヘテロアリール基に由来する二価部分をいい、そこではさらに1つの水素原子が共有結合によって置換され、隣接部分への結合が可能になる。二価のアリーレン型ジスルフィド架橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の2価基(X2/X3は2価のアリーレン基を表す))は、当業界の公知技術(Stefanucci et al.in ACS Med.Chem.Lett.2017,8,449-454及びBeard et al.Bioorg.&Med.Chem.2018,26,3039-3045)による側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「二価キシレン」(すなわち、オルト-キシレン、メタ-キシレン、パラ-キシレン)とは、ジメチルベンゼンの3つの異性体のうちの1つに由来する二価部分をいい、各メチル基の1つの水素原子が隣接部分への結合を可能にする共有結合によって置換されている。好ましくは、二価キシレン基は二価のメタキシレン基である。二価のキシレン型ジスルフィド架橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の2価基(X2/X3は2価のキシレン基を表す))は、例えば、Stefanucci et al.ACS Med.Chem.Lett.2017,8,449-454で報告されているように、ジブロモキシレンの存在下で側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「二価マレイミド基」は、マレイミドから誘導された二価部分をいい、位置2及び3の水素原子が各々隣接部分への結合を可能にする共有結合で置換されている。二価マレイミド型ジスルフィド橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の二価基(X2/X3は二価のマレイミド基を表す))は、例えば2,3-ジブロモマレイミド又はKuan et al.Chem.Eur.J.2016,22,17112-17129で報告された他の適当な試薬の存在下で側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本明細書で用いられる用語「二価アセトン基」は、アセトン(ACE)に由来する二価部分をいい、各メチル基の1つの水素原子が隣接部分への結合を可能にする共有結合で置換されている。二価ACE型ジスルフィド橋(例えば、式-S-X2-S-/-S-X3-S-の二価基(X2/X3は二価のACE基を表す))は、例えばジブロモアセトン又はジクロロアセトン(Assem et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2015,54(30),8665-8668を参照)の存在下で側鎖から側鎖への環化によって得ることができる。
本説明が「好ましい」実施形態/特徴に言及している場合、これらの「好ましい」実施形態/特徴の組合わせも、この「好ましい」実施形態/特徴の組合わせが技術的に意味がある限り、開示されたものとみなす。
以下、本発明及び特許請求の範囲の説明における用語「含有する」及び「含む」は、言及された要素に加えて、さらなる言及されていない要素が存在しうるように理解されるものとする。しかし、当該用語は、技術的に意味がある限り、さらなる言及されていない要素が存在し得ないように、より制限された実施形態として、用語「からなる」も開示していると理解されるべきである。
特に明記されていない限り、又は文脈が別に指示していない限り、「置換された」又は「、場合によっては、置換された」基への言及は、F,Clから選択された少なくとも1つの置換基の存在(場合によっては省略可能な存在)への言及として理解されるべきである。Br,I,CN,NO2,NH2,NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2,-X-C1-6-アルキル、-X-C2-6-アルケニル、-X-C2-6-アルキニル、-X-C6-14-アリール、-X-(N,O,Sから選択された1~3個のヘテロ原子がある5~14員のヘテロアルキル)ここで、Xは単結合、-(CH2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-CO-、又はこれらのいかなる組み合わせ、例えば-C(O)-NH-、-NH-C(O)-を表す。置換基の数は特に制限されておらず、1~置換基で飽和できる価数の最大値までの範囲である。通常1、2又は3であり、典型的には1又は2、最も典型的には1である。
特に明記しない限り、本明細書に記載されている化合物又は部分の個々の原子の原子価はすべて飽和している。特に、示された結合パートナーによって飽和される。結合パートナーがないか、又は結合パートナーの数が少なすぎる場合、各々の原子の残りの原子価は対応する数の水素原子によって飽和される。
特に明記されていない限り、キラル化合物及び部分は純粋な立体異性体の形で、又は50:50ラセミ体を含む立体異性体の混合物の形で存在してよい。本発明の文脈において、特定の立体異性体への言及は、化合物又は部分への言及として理解されるべきであり、ここで、指定された立体異性体は、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率(ee)、より好ましくは少なくとも95%ee及び最も好ましくは100%eeで存在し、ここで、%eeは(|R-S|)/(R+S)*100%として定義され、R及びSは各々のエナンチオマーのモル量を表す。
特に明記されない限り、又は文脈によって別途指示されない限り、隣接するアミノ酸基間のすべての結合はペプチド(アミド)結合によって形成される。
文脈によって別途指示されない限り、及び/又は代替の意味が明示的にここに規定されない限り、すべての用語は、IUPAC Gold Book(2020年8月1日の状態)又はDictionary ofChemistry,Oxford,6thEd.に反映されているように、当業界で一般的に受け入れられている意味があることを意図している。
以下、本発明及び特許請求の範囲の説明における用語「含有する」及び「含む」は、言及された要素に加えて、さらなる言及されていない要素が存在しうるように理解されるものとする。しかし、当該用語は、技術的に意味がある限り、さらなる言及されていない要素が存在し得ないように、より制限された実施形態として、用語「からなる」も開示していると理解されるべきである。
特に明記されていない限り、又は文脈が別に指示していない限り、「置換された」又は「、場合によっては、置換された」基への言及は、F,Clから選択された少なくとも1つの置換基の存在(場合によっては省略可能な存在)への言及として理解されるべきである。Br,I,CN,NO2,NH2,NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2,-X-C1-6-アルキル、-X-C2-6-アルケニル、-X-C2-6-アルキニル、-X-C6-14-アリール、-X-(N,O,Sから選択された1~3個のヘテロ原子がある5~14員のヘテロアルキル)ここで、Xは単結合、-(CH2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-CO-、又はこれらのいかなる組み合わせ、例えば-C(O)-NH-、-NH-C(O)-を表す。置換基の数は特に制限されておらず、1~置換基で飽和できる価数の最大値までの範囲である。通常1、2又は3であり、典型的には1又は2、最も典型的には1である。
特に明記しない限り、本明細書に記載されている化合物又は部分の個々の原子の原子価はすべて飽和している。特に、示された結合パートナーによって飽和される。結合パートナーがないか、又は結合パートナーの数が少なすぎる場合、各々の原子の残りの原子価は対応する数の水素原子によって飽和される。
特に明記されていない限り、キラル化合物及び部分は純粋な立体異性体の形で、又は50:50ラセミ体を含む立体異性体の混合物の形で存在してよい。本発明の文脈において、特定の立体異性体への言及は、化合物又は部分への言及として理解されるべきであり、ここで、指定された立体異性体は、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率(ee)、より好ましくは少なくとも95%ee及び最も好ましくは100%eeで存在し、ここで、%eeは(|R-S|)/(R+S)*100%として定義され、R及びSは各々のエナンチオマーのモル量を表す。
特に明記されない限り、又は文脈によって別途指示されない限り、隣接するアミノ酸基間のすべての結合はペプチド(アミド)結合によって形成される。
文脈によって別途指示されない限り、及び/又は代替の意味が明示的にここに規定されない限り、すべての用語は、IUPAC Gold Book(2020年8月1日の状態)又はDictionary ofChemistry,Oxford,6thEd.に反映されているように、当業界で一般的に受け入れられている意味があることを意図している。
2.概要
本発明は、本発明の化合物を用いて、ペイロードの抗体又は抗体断片への位置選択的結合を達成することができ、より具体的には、ベクターと抗体又は抗体断片との間の共有結合を切断するためのさらなる化学反応が必要なく、上記の位置選択的結合を一段階で達成できるという驚くべき発見に基づく。
効率的な接合プロセスは、保存及び合成時に安定を維持しつつ、抗体又は抗体断片の表面でアミノ酸の側鎖と共有結合を形成することができる反応性基を導入することによって達成され、同時に他の共有結合を切断してベクターを解放した。
得られた修飾抗体又は修飾抗体断片、例えばADC又は抗体放射性核種共役体は、疾患、特にがんの診断、モニタリング、画像化又は治療の方法に用いることができる。
本発明は、本発明の化合物を用いて、ペイロードの抗体又は抗体断片への位置選択的結合を達成することができ、より具体的には、ベクターと抗体又は抗体断片との間の共有結合を切断するためのさらなる化学反応が必要なく、上記の位置選択的結合を一段階で達成できるという驚くべき発見に基づく。
効率的な接合プロセスは、保存及び合成時に安定を維持しつつ、抗体又は抗体断片の表面でアミノ酸の側鎖と共有結合を形成することができる反応性基を導入することによって達成され、同時に他の共有結合を切断してベクターを解放した。
得られた修飾抗体又は修飾抗体断片、例えばADC又は抗体放射性核種共役体は、疾患、特にがんの診断、モニタリング、画像化又は治療の方法に用いることができる。
3.式(1)の化合物
本発明は、一般式(1)で表される化合物に関する。
本発明は、一般式(1)で表される化合物に関する。
1つの好ましい実施形態では、化合物は、アミノ酸の側鎖と反応することができる1つ又は2つの反応性部位、ペプチドに含まれるアミノ酸の側鎖に結合する各反応性部位、及びそれに結合する1つ又は2つの(n=1又は2)基(P)を含み、これらは各々1つ以上のペイロードP1を含むことができる。最も好ましくは、化合物は、アミノ酸の側鎖と反応することができる1つの(n=1)反応性部位、ペプチドに含まれるアミノ酸の側鎖に結合する反応性部位、及び1つ以上のペイロードP1を含む1つの(n=1)基(P)を含む。
3.1 群(P)
群Pは、1つ以上のペイロードP1で構成される群である。この群は特に制限されておらず、ラベリング及び/又は医薬活性分子等のペイロードを構成する群は、反応性部位Yに共有結合できる限り、用いることができる。
一実施形態では、Pは、下記のセクション3.2に記載されているペイロードP1である。
他の実施形態では、基(P)の反応性部位への結合は、連結基(又は「リンカー」)及び/又は分岐基を介して行うことができる。本開示の文脈では、連結基及び/又は分岐基は、基(P)の一部であると考えることができる。従って、一実施形態では、基(P)は、以下の式(2a)、(2b)及び(2c):
群Pは、1つ以上のペイロードP1で構成される群である。この群は特に制限されておらず、ラベリング及び/又は医薬活性分子等のペイロードを構成する群は、反応性部位Yに共有結合できる限り、用いることができる。
一実施形態では、Pは、下記のセクション3.2に記載されているペイロードP1である。
他の実施形態では、基(P)の反応性部位への結合は、連結基(又は「リンカー」)及び/又は分岐基を介して行うことができる。本開示の文脈では、連結基及び/又は分岐基は、基(P)の一部であると考えることができる。従って、一実施形態では、基(P)は、以下の式(2a)、(2b)及び(2c):
P1は、以下にさらに説明するペイロードであり、場合によっては、例えば、177Lu-DOTA等のキレート化された放射性核種を含むキレート剤、又は薬物に由来する部分であり;
Lはリンカーであり;
n’は2~8、好ましくは、2~4、好ましくは、2の整数であり;
Kは反応性部位(Y)と式(2b)の2つ以上のリンカー(L)、又は式(2c)の2つ以上のペイロード(P1)に共有結合し、デンドリマー構造を形成する分岐群であり;かつ
*は反応性部位(Y)への共有結合を示す)
のいずれかによって表される。
好ましい一実施形態では、PはP1又は式(2a)又は(2c)で表される基である。より好ましくは、PはP1又は式(2a)で表される群であり、最も好ましくは式(2a)で表される。
したがって、本発明の化合物は、以下の式(2a’)~(2d’):
したがって、本発明の化合物は、以下の式(2a’)~(2d’):
V,Y,L,K,n,n’は上記のとおりであり、
P1は以下に記載するペイロードである)
のいずれかで表される。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は式(2a’)又は(2b’)で表される。最も好ましくは、本発明の化合物は式(2b’)で表される。
式(2a)及び(2b)の群に含まれるリンカーは2価の群であり、炭素、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される1つ以上の原子を含むことが好ましい。
一実施形態では、リンカーは以下の:
(a1)炭素数1~12のアルキレン基、好ましくは、エチレン基及びプロピレン基等の炭素数2から6のアルキレン基;
(b1)アミノ基又は付加的なアルキレン基を介して隣接部分の一方又は両方に、場合によっては、1~36個の繰り返し単位結合したか、炭素原子が2又は3つであるポリアルキレンオキシド基;式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-(式中、n1は0~35の整数、例えば1~20)で表される基が好ましい;かつ
(c1)アミノ酸を2~12個含むペプチド基;
から選択することができる。
リンカーは切断可能又は非切断可能なリンカーである。一実施形態では、リンカーは切断不可能なリンカーである。他の実施形態では、リンカーは切断可能なリンカー、例えば切断可能なペプチド基(c1)である。
切断可能なリンカーは、標的細胞における内在化でペイロードを特異的に解放することができるリンカーであってよい。それは、標的細胞、例えば腫瘍細胞の固有の特性を利用して、修飾された抗体又は修飾された抗体断片からペイロードを選択的に解放することができる、すなわち、(1)プロテアーゼ感受性(酵素誘発性放出リンカーシステム)、(2)pH感受性、(3)グルタチオン感受性、又は(4)グルコロニダーゼ感受性である。具体的な実施形態では、リンカーは、カテプシンB(CatB)による細胞内切断の基質となり得るバリン-シトルリン(Val-Cit)又はバリン-アラニン(Val-Ala)ジペプチドを含む切断可能なリンカーである。
(a1)炭素数1~12のアルキレン基、好ましくは、エチレン基及びプロピレン基等の炭素数2から6のアルキレン基;
(b1)アミノ基又は付加的なアルキレン基を介して隣接部分の一方又は両方に、場合によっては、1~36個の繰り返し単位結合したか、炭素原子が2又は3つであるポリアルキレンオキシド基;式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-(式中、n1は0~35の整数、例えば1~20)で表される基が好ましい;かつ
(c1)アミノ酸を2~12個含むペプチド基;
から選択することができる。
リンカーは切断可能又は非切断可能なリンカーである。一実施形態では、リンカーは切断不可能なリンカーである。他の実施形態では、リンカーは切断可能なリンカー、例えば切断可能なペプチド基(c1)である。
切断可能なリンカーは、標的細胞における内在化でペイロードを特異的に解放することができるリンカーであってよい。それは、標的細胞、例えば腫瘍細胞の固有の特性を利用して、修飾された抗体又は修飾された抗体断片からペイロードを選択的に解放することができる、すなわち、(1)プロテアーゼ感受性(酵素誘発性放出リンカーシステム)、(2)pH感受性、(3)グルタチオン感受性、又は(4)グルコロニダーゼ感受性である。具体的な実施形態では、リンカーは、カテプシンB(CatB)による細胞内切断の基質となり得るバリン-シトルリン(Val-Cit)又はバリン-アラニン(Val-Ala)ジペプチドを含む切断可能なリンカーである。
他の具体的な実施形態では、リンカーは、除去又は環化に基づくメカニズムによってペイロードを解放することができる自己固定部分を含む切断可能なリンカーである。自己固定部分を含む切断可能なリンカーの例は、例えばブレムツキシマブベドチン共役体のアドセトリス(登録商標)(Younes et al.N.Engl.J.Med.2010,363,1812-1821;Jain et al.Pharm.Res.2015,32(11),3526-3540)で用いられるようなパラ-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)リンカーである。PABC含有リンカーは、CatBによって認識され切断されるプロテアーゼ感受性Val-Cit-PABCジペプチドリンカーユニットを含む。リンカーユニットは、マレイミドカプロイル部分によって反応性部位(及び抗体への抗体修飾後)に結合することができる。当該リンカーは、CatBによる基質認識における立体競合を回避するのに役立つ可能性がある。シトルリン-PABCアミド結合の酵素的切断後、生成されたPABC置換ペイロードは自発的に1,6脱離を受け、生成物としてのフリーペイロードが標的細胞に放出される。したがって、式(2a)による基は、ベドチン、すなわちVal-Cit-PABCユニットを含むリンカーを介して反応性部位に結合したモノメチルアウリスタチンEに由来するペイロード部分からなる基を表す可能性がある。
他の具体的な実施形態では、リンカーは、CatB(exo-CatB)のエキソペプチダーゼ活性の高度に特異的な基質として作用することができるC末端ジペプチドユニットを含む切断可能なリンカーである。exo-CatB切断可能なリンカーシステムの例は、国際公報第2019/096867号に記載されている。特に、リンカーは、国際公報第2019/096867号のクレーム1、2又は3に定義されているように、C末端ジペプチドユニット(「Axx-Ayy」又は「Ayy-Axx」)を含むことができる。
他の具体的な実施形態では、リンカーは、CatB(exo-CatB)のエキソペプチダーゼ活性の高度に特異的な基質として作用することができるC末端ジペプチドユニットを含む切断可能なリンカーである。exo-CatB切断可能なリンカーシステムの例は、国際公報第2019/096867号に記載されている。特に、リンカーは、国際公報第2019/096867号のクレーム1、2又は3に定義されているように、C末端ジペプチドユニット(「Axx-Ayy」又は「Ayy-Axx」)を含むことができる。
分岐基は、例えば3価又は4価の基等の多価基であり、反応性部位だけでなく、2つ以上のペイロード又はリンカーに共有結合し、それによって分岐した(ツリー様の)デンドリマー構造を形成する。分岐基は、反応性部位へ共有結合させる官能基を含むコア分子に由来する基であってよく、さらに、2つ以上の分岐、好ましくは2つの分岐であり、各分岐は、例えばペイロード又はリンカー等の、さらなる部分を共有結合させるる官能基を含む。一実施形態では、各分岐は、2つ以上のさらなる分岐でサブ分岐してよく、各末端分岐は、ペイロード又はリンカー等の、さらなる部分を共有結合させるる官能基を含む。コア分子から始まるすべての分岐に沿った連続する各繰り返し単位は、終端生成に至るまで「分岐生成」を形成する。例えば、コア分子が反応性部位に共有結合しており、各々がさらに他の部分に結合している2つの分岐を含む場合、コア分子から始まるすべての分岐に沿って1つの繰り返し単位があり、分岐群は第1世代(G1)のものである(コア分子は第0世代として指定される)。第1世代の各分岐が2つの分岐でサブ分岐し、各々がさらに他の部分に結合している場合、コア分子から始まるすべての分岐に沿って2つの繰り返し単位があり、第1世代の分岐に結合している2つの分岐群の各々が第2世代(G2)のものである、というように続く。本明細書で用いられる用語分岐群は、G1又はG2世代のものが好ましい。
一実施形態では、分岐群は以下の式(3a)及び(3b):
R1及びR2は各々独立して、-(CH2)m1-**及び-(CH2)m1R3-**からなる群から選択され;
R3は、-NH-**、-(C=X)R4-**又は-NH(C=X)R4-**であり、-NH-**又は-NH(C=X)R4-**が好ましく;
R4は、-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH-**、又は以下の式(3c):
R5及びR6は各々独立して、-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S**-、-CH(CH2S-**)2、-(CH2)m2NH-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH(C=X)R8-**、-CH2(CH2)m2H-**から独立に選択される)であるアリール基であり;
R7は-CH2S-**、-(CH2)m2-**、又は-(CH2)m2R9-**であり;
R8は-(CH2)m3S-**であり;
R9は-NH(C=X)m3S-**であり;
Xは各々独立して、O又はSであり、好ましくは、Oであり;
*は反応性部位(Y)への共有結合を示し、場合によっては、リンカー(L2)を介して;
**は式(2b)のリンカー(L)、又は式(2c)のペイロード(P1)への共有結合を示し;
m1、m2、m3は各々独立に0、1、2、3から選択され、ただし、Kが式(3a)の場合、m1は0ではなく、各m1、m2、m3は、好ましくは、1である))
のいずれかで表される。
一実施形態では、分岐群は、以下の式(3d)~(3l):
m1は0、1、2、若しくは3であるか、好ましくは1であり;
m2は1、2、3、若しくは4であるか、好ましくは1であり;
m3は0、1、2、若しくは3であるか、好ましくは1であり;
*は反応性部位への共有結合を示し;かつ
**はリンカー(L)又はペイロード(P1)への共有結合を示す)
で表される。
好ましい実施形態では、分岐群は式(3d)又は式(3e)で表される。したがって、分岐群が存在する場合、本発明の化合物は式(2c’)又は式(2d’)で表され、Kは式(3d)又は式(3e)の分岐群である。より好ましくは、本発明の化合物は式(2d’)で表され、Kは式(3d)又は式(3e)の分岐群、具体的には式(3d)の分岐群である。
分岐基(K)がリンカー(L2)を介して反応性部位に結合している場合、リンカーは二価基であり、好ましくは炭素、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択された1つ以上の原子を含む二価基であり、より好ましくは
(a2)炭素数が1~12のアルキレン基、好ましくはエチレン基やプロピレン基等の炭素数が2から6のアルキレン基;及び
(b2)1~6個の繰り返し単位がアミノ基又は付加的なアルキレン基を介して隣接部分の一方又は両方に、場合によっては、結合している炭素原子が2又は3個であるポリアルキレンオキシド基;式η-(C=X)-NH-(CH2CH2O)n3-CH2CH2-θ(式中、n3は0から10の整数、例えば1~4、XはO又はSであり選択され、ηはKへの共有結合を示し、θはYへの共有結合を示す)で表される基である。
一実施形態では、分岐基(K)は、Lys、Orn、Dab、又はDap等の1つ以上の三官能性アミノ酸を含む化合物に由来する部分であり、三官能性アミノ酸の1つ以上は、反応性部位(Y)へ共有結合させる官能基を提供し、少なくとも2つの分岐を提供し、各分岐は、ペイロード、リンカー、又はアミノ酸等のさらなる部分へ共有結合させる官能基を含む。例えば、分岐基は、ペプチドN末端が反応性部位(Y)に共有結合し、ペプチドC末端がNH2等のペイロード(P1)(後述)又は鎖終端基(G)(後述)に共有結合し、各三官能性アミノ酸の側鎖が式(2c)のペイロード(P1)又は式(2b)のリンカー(L)に共有結合している、2つ以上の三官能性アミノ酸、三官能性アミノ酸を、例えば2、3又は4つの含むペプチド部分であってよい。ペプチド部分がアミノ酸残基を3つ以上含む場合、当該残基は線形に配置され、各アミノ酸は2つ以下の隣接するアミノ酸に結合している。あるいは、3つ以上のアミノ酸に結合している少なくとも1つのアミノ酸が存在するように、少なくとも1つのアミノ酸が他のアミノ酸の側鎖に結合している、例えばデンドリマー等の分岐構造を形成してよい。
一実施形態では、分岐群(K)は、以下の式(3m):
m4は1~10の整数、好ましくは、1~6の整数、さらに好ましくは、1、2、3であり*は式(1)の反応性部位(Y)への共有結合を示し、**は式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)への共有結合を示す)
で表される。
AA1は各々独立して、例えばOrn、Lys、Dab、Dap等のジアミノカルボン酸等の三官能性アミノ酸に由来する部分である。好ましくは、各AA1はOrn、Lys、Dab、Dapから、より好ましくはOrnとLysから、さらにより好ましくはLysから選択される。三官能性アミノ酸の側鎖は、式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)に結合する。
他の側面では、AA1は、上記の三官能性アミノ酸に加えて、さらなるリンカー及び/又はアミノ酸を含むことができる。当該さらなるリンカー及び/又はアミノ酸は、例えば、1~20、例えば、1~10、反復単位及び/又は1つ以上のアミノ酸(分岐に寄与しない)、例えば、アミノ酸が2、3又は4であるポリエチレンオキシド基から選択することができ、アミノ酸は各々独立して、Arg、Cit、homo-Phe(hPHe)及びPheから選択される。一実施形態では、AA1は、上記の三官能性アミノ酸に加えて、場合によっては、2~12の切断可能なアミノ酸を含むペプチドリンカー、好ましくは、Val-Citユニット、Val-Alaユニット、Val-Cit-PABC、又はVal-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なペプチドリンカーを含む。
Gは存在しないか、又は以下の:
水素原子、
式-N(H)(R)(式中、Rは水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択される)の一群;かつ
式-N(H)(R)-(CH2)n13-(C=O)N(H)(R)の群で、Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、n13は1~6、好ましくは1又は2の整数である;
から選択されたものを表す。
Gが存在しない場合、得られる自由原子価は式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)と共有結合を形成するが、m4が1の場合、Gは存在しない;
から選択されたものを表す。
水素原子、
式-N(H)(R)(式中、Rは水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択される)の一群;かつ
式-N(H)(R)-(CH2)n13-(C=O)N(H)(R)の群で、Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、n13は1~6、好ましくは1又は2の整数である;
から選択されたものを表す。
Gが存在しない場合、得られる自由原子価は式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)と共有結合を形成するが、m4が1の場合、Gは存在しない;
から選択されたものを表す。
好ましい実施形態では、分岐群(K)は以下の式(3n):
*、**、m4,Gは式(3m)の定義に従う。
AA2はアミノ酸を表し、好ましくは、Arg、Cit、hPhe、Pheから独立して選択される。
AA3は三官能性アミノ酸を表し、好ましくは、Dap、Dab、Orn、Lysから選択され、より好ましくは、OrnとLysから選択される。三官能性アミノ酸の側鎖は、式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)に結合する。
n14は各々独立して、0~10、好ましくは1~8、より好ましくは5の整数である。n15は各々独立して、0~5、好ましくは0~3、より好ましくは0又は1の整数であり;n16及びn17は各々独立して、0~10、好ましくは0~5、より好ましくは0又は1の整数である。
より好ましい実施形態では、分岐群(K)は以下の式(3о):
*、**、m4,Gは式(3m)の定義に従う。
AA2はアミノ酸を表し、好ましくは、Arg、Cit、hPhe、Pheから独立して選択される。
AA3は三官能性アミノ酸を表し、好ましくは、Dap、Dab、Orn、Lysから選択されるのが好ましく、OrnとLysから選択されるのがより好ましく、Lysがさらにより好ましい。三官能性アミノ酸の側鎖は、式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)に結合する。
n14は各々独立して、0~10、好ましくは1~8、より好ましくは5の整数である。n15は各々独立して、0~5、好ましくは0~3、より好ましくは0又は1の整数である。
3.2 ペイロード(P1)
用いるペイロード(P1)は特に制限されておらず、ラベリング及び/又は医薬活性分子等のいかなるペイロードを用いることができる。
一実施形態では、ペイロードは以下の:
(i)以下の:
発色団であって、前記発色団は、好ましくは、
リン光団、及び
フルオレセイン及びローダミン等の蛍光団、から選択され、
放射性核種を含むことができる標識部位であって、前記標識部位は、放射性核種を含む、又は含むことができる部分であることが好ましく、より好ましくは、以下の放射性核種であり:
125I、123I、131I、11C、15O、18F等の非金属放射性核種を含む、又は含むことができる標識部位、例えば、125I、123I、131I等の放射性核種を含む4-ヒドロキシフェニルプロピオナート由来の部分、及び
場合によっては、以下の:ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸(CH-X-DTPA)、デスフェリオキサミン(DFO)、N1-(27-アミノ-11、22-ジヒドロキシ-7、10、18、21-テトラオキソ-6、11、17、22-テトラアザヘプタコシル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO’)、N1-(5-(3-(4-アミノブチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシアミド)ペンチル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシ-4-(((5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)アミノ)-4-オキソブタンアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO-シクロ’)、1-(1,3-カルボキシプロピル)-4,7-カルボキシメチル-1、4,7-テトラ酢酸(NODAGA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-トリ酢酸(DOTAGA)、2,2’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ジイル)ジアセタート(NO2A)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、メルカプトアセチル-グリシル-グリシル-グリシン(maGGG)、メルカプトアセチル-セリン-セリン(maSSS)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸-メトニン(DOTA-Met)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ酢酸(NOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレンジアミン二酢酸、トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(TTHA)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(CYCLAM)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)、1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸(CB-TE2A)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(DO3AM)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-二酢酸(DO2A)、1,5,9-トリアザシクロドデカン(TACD)、(3a1s,5a1s)-ドデカヒドロ-3a、5a、8a、10a-テトラアザピレン(cis-グリオキサール-シクラム)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(シクレン)、トリ(ヒドロキシピリジノン)(THP)、3-(((4,7-ビス((ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン酸(NOPO)、3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-トリ酢酸(PCTA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸(TRITA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)テトラアセトアミド(TRITAM)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(TRITRAM)、trans-N-ジメチル-シクラム、2,2’,2’’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(NOTAM)、オキソシクラム、ジオキソシクラム、1,7-ジオキサ-4,10-ジアザシクロドデカン、架橋シクラム(CB-シクラム)、トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、ジピリドキシル二リン酸(DPDP)、メソ-テトラ-(4-スルファノトフェニル)ポルフィン(TPPS4)、エチレンジヒドロキシフェニルグリシン(EHPG)、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、ジメチルホスフィノメタン(DMPE)、メチレンジリン酸、ジメルカプトコハク酸(DMPA)、1、4,7、11-テトラアザ-1、4,7、10-テトラ(2-カルバモイルメチル)シクロドデカン(TCMC)又はその誘導体、に由来するキレート剤等のキレート化された放射性核種を含むキレート剤;
から選択される;
(ii)場合によっては、置換された共役ジエン、場合によっては、置換されたテトラジン(TZ)、場合によっては、置換されたアルキン又はアジド、場合によっては、置換されたジベンゾシクロオクチン(DBCO)、場合によっては、置換されたtrans-シクロオクテン(TCO)、場合によっては、置換されたビシクロ[6.1.0]ノニン(BCN)、場合によっては、置換されたアルデヒド、場合によっては、置換されたケトン、場合によっては、置換されたハロゲノアセトアミド、場合によっては、置換されたマレイミド、及び、場合によっては、置換された又は保護されたチオールから選択される共役基を含む部分で、チオールは好ましくはモノメトキシトリチル基で保護されている;
(iii)以下の:
抗悪性腫瘍剤であって、以下の:
DNAアルキル化剤、又はデュオカルマイシン、
トポイソメラーゼ阻害剤、又はドキソルビシン、
RNAポリメラーゼII阻害剤、又はα-アマニチン、
DNA切断剤、又はカリケアマイシン、
抗有糸分裂剤、微小管破壊剤、タキサン、アウリスタチン又はメイタンシノイド、
代謝拮抗薬、又はゲムシタビンの誘導体
キネシン紡錘体タンパク質阻害薬、又はフィラネシブ
等のキナーゼ阻害薬、イパタセルチブ、又はゲフィチニブ
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、又は2241014-82-2、
マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、又はCGS 27023 Aの誘導体、
ホスファターゼ阻害薬、又はミクロシスチン-LR;
免疫調節薬、又はフルチカゾン
抗感染症薬、リファマイシン、クリンダマイシン、又はレプタムリン
放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグ
から選択される薬物に由来する部分;
(iv)1つ以上の可溶化基を含む部分で、例えば2、3、4、又は5つの可溶化基、可溶化基は各々独立して、好ましくは、1つ以上のイオン基及びポリアルキレンオキシド基を含む部分から選択され;ここで、前記部分は、好ましくは、1つ以上のC2-3ポリアルキレンオキシド基を含み、C2-3ポリアルキレンオキシド基は各々独立して、好ましくは、4~600、好ましくは10~200、より好ましくは15~80の繰り返し単位を含む。
から選択される。
式(1)の化合物が複数のペイロードを含む場合、P1は各々独立して、上記(i)~(iii)又は(i)~(iv)の部分から選択することができる。ペイロードは互いに同一であることが好ましい。
用いるペイロード(P1)は特に制限されておらず、ラベリング及び/又は医薬活性分子等のいかなるペイロードを用いることができる。
一実施形態では、ペイロードは以下の:
(i)以下の:
発色団であって、前記発色団は、好ましくは、
リン光団、及び
フルオレセイン及びローダミン等の蛍光団、から選択され、
放射性核種を含むことができる標識部位であって、前記標識部位は、放射性核種を含む、又は含むことができる部分であることが好ましく、より好ましくは、以下の放射性核種であり:
125I、123I、131I、11C、15O、18F等の非金属放射性核種を含む、又は含むことができる標識部位、例えば、125I、123I、131I等の放射性核種を含む4-ヒドロキシフェニルプロピオナート由来の部分、及び
場合によっては、以下の:ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸(CH-X-DTPA)、デスフェリオキサミン(DFO)、N1-(27-アミノ-11、22-ジヒドロキシ-7、10、18、21-テトラオキソ-6、11、17、22-テトラアザヘプタコシル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO’)、N1-(5-(3-(4-アミノブチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシアミド)ペンチル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシ-4-(((5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)アミノ)-4-オキソブタンアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO-シクロ’)、1-(1,3-カルボキシプロピル)-4,7-カルボキシメチル-1、4,7-テトラ酢酸(NODAGA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-トリ酢酸(DOTAGA)、2,2’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ジイル)ジアセタート(NO2A)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、メルカプトアセチル-グリシル-グリシル-グリシン(maGGG)、メルカプトアセチル-セリン-セリン(maSSS)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸-メトニン(DOTA-Met)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ酢酸(NOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレンジアミン二酢酸、トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(TTHA)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(CYCLAM)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)、1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸(CB-TE2A)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(DO3AM)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-二酢酸(DO2A)、1,5,9-トリアザシクロドデカン(TACD)、(3a1s,5a1s)-ドデカヒドロ-3a、5a、8a、10a-テトラアザピレン(cis-グリオキサール-シクラム)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(シクレン)、トリ(ヒドロキシピリジノン)(THP)、3-(((4,7-ビス((ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン酸(NOPO)、3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-トリ酢酸(PCTA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸(TRITA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)テトラアセトアミド(TRITAM)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(TRITRAM)、trans-N-ジメチル-シクラム、2,2’,2’’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(NOTAM)、オキソシクラム、ジオキソシクラム、1,7-ジオキサ-4,10-ジアザシクロドデカン、架橋シクラム(CB-シクラム)、トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、ジピリドキシル二リン酸(DPDP)、メソ-テトラ-(4-スルファノトフェニル)ポルフィン(TPPS4)、エチレンジヒドロキシフェニルグリシン(EHPG)、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、ジメチルホスフィノメタン(DMPE)、メチレンジリン酸、ジメルカプトコハク酸(DMPA)、1、4,7、11-テトラアザ-1、4,7、10-テトラ(2-カルバモイルメチル)シクロドデカン(TCMC)又はその誘導体、に由来するキレート剤等のキレート化された放射性核種を含むキレート剤;
から選択される;
(ii)場合によっては、置換された共役ジエン、場合によっては、置換されたテトラジン(TZ)、場合によっては、置換されたアルキン又はアジド、場合によっては、置換されたジベンゾシクロオクチン(DBCO)、場合によっては、置換されたtrans-シクロオクテン(TCO)、場合によっては、置換されたビシクロ[6.1.0]ノニン(BCN)、場合によっては、置換されたアルデヒド、場合によっては、置換されたケトン、場合によっては、置換されたハロゲノアセトアミド、場合によっては、置換されたマレイミド、及び、場合によっては、置換された又は保護されたチオールから選択される共役基を含む部分で、チオールは好ましくはモノメトキシトリチル基で保護されている;
(iii)以下の:
抗悪性腫瘍剤であって、以下の:
DNAアルキル化剤、又はデュオカルマイシン、
トポイソメラーゼ阻害剤、又はドキソルビシン、
RNAポリメラーゼII阻害剤、又はα-アマニチン、
DNA切断剤、又はカリケアマイシン、
抗有糸分裂剤、微小管破壊剤、タキサン、アウリスタチン又はメイタンシノイド、
代謝拮抗薬、又はゲムシタビンの誘導体
キネシン紡錘体タンパク質阻害薬、又はフィラネシブ
等のキナーゼ阻害薬、イパタセルチブ、又はゲフィチニブ
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、又は2241014-82-2、
マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、又はCGS 27023 Aの誘導体、
ホスファターゼ阻害薬、又はミクロシスチン-LR;
免疫調節薬、又はフルチカゾン
抗感染症薬、リファマイシン、クリンダマイシン、又はレプタムリン
放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグ
から選択される薬物に由来する部分;
(iv)1つ以上の可溶化基を含む部分で、例えば2、3、4、又は5つの可溶化基、可溶化基は各々独立して、好ましくは、1つ以上のイオン基及びポリアルキレンオキシド基を含む部分から選択され;ここで、前記部分は、好ましくは、1つ以上のC2-3ポリアルキレンオキシド基を含み、C2-3ポリアルキレンオキシド基は各々独立して、好ましくは、4~600、好ましくは10~200、より好ましくは15~80の繰り返し単位を含む。
から選択される。
式(1)の化合物が複数のペイロードを含む場合、P1は各々独立して、上記(i)~(iii)又は(i)~(iv)の部分から選択することができる。ペイロードは互いに同一であることが好ましい。
一実施形態では、ペイロードは、場合によっては、キレートされた放射性核種を含むキレート剤であり、ここで、前記キレート剤は、DTPA、DOTA、DFO、NOTA、PCTA、CH-X-DTPA、NODAGA、DOTAGA、maSSS、maGGG又はDOTA-メチオニンに由来する部分であることが好ましく、DOTA、DTPA、CH-X-DTPA、PCTA、NOTA又はDFOに由来する部分であることがより好ましい。
一実施形態では、放射性核種は、124I、131I、86Y、90Y、177Lu、111In、188Re、55Co、64Cu、67Cu、68Ga、89Zr、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、72As、211At、225Ac、223Ra、97Ru、149Tb、152Tb、161Tb、99mTc、226Th、227Th、201Tl、89Sr、44/43Sc、47Sc、153Sm、133Xe、及びAl18Fから選択され、より好ましくは、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、99mTc、203Pb、72As、55Co、97Ru、201Tl、152Tb、133Xe、86Y、及びAl18Fから選択されるか、又は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、及び99mTcから選択され、最も好ましくは、64Cu、99mTc、及び111Inから選択される。
一実施形態では、放射性核種は、124I、131I、86Y、90Y、177Lu、111In、188Re、55Co、64Cu、67Cu、68Ga、89Zr、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、72As、211At、225Ac、223Ra、97Ru、149Tb、152Tb、161Tb、99mTc、226Th、227Th、201Tl、89Sr、44/43Sc、47Sc、153Sm、133Xe、及びAl18Fから選択され、より好ましくは、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、99mTc、203Pb、72As、55Co、97Ru、201Tl、152Tb、133Xe、86Y、及びAl18Fから選択されるか、又は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、及び99mTcから選択され、最も好ましくは、64Cu、99mTc、及び111Inから選択される。
1つの好ましい実施形態では、ペイロードは以下の:
111InをキレートするDOTA、PCTA、DTPA又はCH-X-DTPAに由来する部分(i)、最も好ましくは111InをキレートするCH-X-DTPA;
64CuをキレートするNOTA、NODAGA又はPCTAに由来する部分(i)、最も好ましくは64CuをキレートするNOTA;
89ZrをキレートするDOTA、DFO、DFO’又はDFO-cyclo’に由来する部分(i)、最も好ましくは89ZrをキレートするDFO;から選択される。
一実施形態では、ペイロードは、(ii)ここで(i)項及び(iii)項に規定されたさらなるペイロードを後付けするために、共役基(上記のように)を含む部分から選択された部分である。これは、例えば、ひずみ促進環状付加、[2+3]双極性環状付加、又はDiels-Alder環状付加を介して、(すなわち、共役パートナー群を構成するペイロード)パートナー基を含む他の部分と反応することによって、共有結合を迅速かつ確実に生成する、「クリック化学」に適した共役基を含む部分であってよい。
111InをキレートするDOTA、PCTA、DTPA又はCH-X-DTPAに由来する部分(i)、最も好ましくは111InをキレートするCH-X-DTPA;
64CuをキレートするNOTA、NODAGA又はPCTAに由来する部分(i)、最も好ましくは64CuをキレートするNOTA;
89ZrをキレートするDOTA、DFO、DFO’又はDFO-cyclo’に由来する部分(i)、最も好ましくは89ZrをキレートするDFO;から選択される。
一実施形態では、ペイロードは、(ii)ここで(i)項及び(iii)項に規定されたさらなるペイロードを後付けするために、共役基(上記のように)を含む部分から選択された部分である。これは、例えば、ひずみ促進環状付加、[2+3]双極性環状付加、又はDiels-Alder環状付加を介して、(すなわち、共役パートナー群を構成するペイロード)パートナー基を含む他の部分と反応することによって、共有結合を迅速かつ確実に生成する、「クリック化学」に適した共役基を含む部分であってよい。
一実施形態では、部分は、例えばBecer et al.“Click Chemistry beyond Metal-Catalysed Cycloaddition”Angewandte Chemie Int.Ed.2009,48(27),4900-4908で説明しているように、金属触媒の非存在下(「金属フリー」)で共有結合を形成するために反応することができる共役基を含む部分である。金属触媒が存在しない場合に反応できる共役基の例としては、電子欠損アルキン、シクロオクチン等のひずみのあるアルキン、テトラジン、アジド等があげられる。
好ましい実施形態では、部分は(ii)アジド(N3)、TZ、TCO、BCN及びDBCO、より好ましくはBCN又はDBCO、最も好ましくはDBCOから選択された共役基を含む部分である。
好ましい実施形態では、部分は(ii)アジド(N3)、TZ、TCO、BCN及びDBCO、より好ましくはBCN又はDBCO、最も好ましくはDBCOから選択された共役基を含む部分である。
一実施形態では、ペイロードは(iii)薬物に由来する部分である。以下に、本発明の化合物においてペイロードとして用いることができる例示的な薬物を示す。
(A)以下の抗悪性腫瘍剤
(A1)DNAアルキル化剤、例えば、デュオカルマイシン(合成類似体を含む:アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、KW-2189及びCBI-TMI)、二トロジェンマスタード類似体(例えば、シクロホスファミドクロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、イホスファミド、トロホスファミド、プレドニゾロン、ベンダムスチン、クロルナファジン、エストラムスチン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、マンノムスチン、ミトラクトール、ノベンビチン、フェネステリン、ウラシルマスタード)、アルキルスルホナート(例:ブスルファン、トレオスルファン、マンノスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン)、エチレンイミン(例えばチオテパ、トリアジコン、カルボコン)、ニトロソウレア(例:カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン)、エポキシド(例えばエトグルシド)、その他のアルキル化剤(例:ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド、ダカルバジン);
(A2)トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エトポシド、エトポシドリン酸、イリノテカン及びその代謝産物、例えばSN-38、テニポシド、トポテカン、レスベラトロール、エピポドフィリン(例:9-アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール)、9-ニトロカンプトテシン(RFS2000));
(A3)RNAポリメラーゼII阻害剤、例えば、α-アマニチン、その他のアマトキシン類;
(A4)DNA切断剤、例えば、カリケアマイシン;
(A5)抗有糸分裂剤又は微小管破壊剤、例えば、ビンカアルカロイド(例:ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ビンフルニド、ビンタフォリド)、タキサン(例:パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、カバジタキセル)及びその類似体、メイタンシノイド(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサミトシン)及びその類似体、クリプトフィシン(例えば、クリプトフィシン1とクリプトフィシン8)、エポチロン類、エレウテロビン、ジスコデルモリド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、アウリスタチン類(例えば、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF)、ツブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、デメコルシン、マイトマイシン類;
(A6)例えば、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4-アミノプテリン酸)、又はその他の葉酸類似体であるラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサートなど)、IMP脱水素酵素阻害剤(例:ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤(例えばヒドロキシウレア、デフェロキサミン)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビン、フルオロウラシル、5-フルオロウラシル及びその代謝物、テガフール、カルモフール、ゲムシタビン、カペシタビン、アザシチジン、デシタビン、フルオロウラシルの組み合わせ、テガフールの組み合わせ、トリフルリジンの組み合わせ、シトシンアラビノシド、アンシタビン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン)、ウラシル類似体(例:6-アザウリジン、デオキシウリジン)、シトシン類似体(例えばエノシタビン)、プリン類似体(例:アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン、ネララビン)、フォリン酸等の葉酸補充剤;
(A7)フィラネシブ等のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤;
(A8)キナーゼ阻害薬、例えばイパタセルチブ、BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、レゴラフェニブ、マシチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、セディラニブ、パルボシジブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、アレクチニブ、ロシレチニブ、コビメチニブ、ミドスタウリン、オルムチニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO-406)、ボスチニブ(SKI-606)、カボザンチニブ、ビスモデジブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、チボザニブ、イスピネシブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス;
(A9)ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、例:CAS No.2241014-82-2;
(A10)マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、例:CGS 27023Aの誘導体;
(A11)ミクロシスチン-LR等のホスファターゼ阻害薬;
(B)免疫調整剤:免疫刺激薬、免疫抑制薬、シクロスポリン、シクロスポリンA、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド(例:アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フルオコルトロン・ダナゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン)、DHEA、ヒドロキシクロロキン、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェニル酸、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、フィンゴリモド、イブルチニブ、イミキモド、レジキモド、サイトカイン、TLRアゴニスト等のペプチド性免疫調節薬(例えばCpGオリゴヌクレオチド);
(C)抗菌薬、抗酸菌薬、抗ウイルス薬等の抗感染症薬。抗生物質-抗体薬物共役体に用いられる抗生物質の非限定的な例は、rifalogue、すなわちラファマイシン誘導体である;
(D)(A)から(C)のいずれかの放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩、及び/又はプロドラッグである。
(A)以下の抗悪性腫瘍剤
(A1)DNAアルキル化剤、例えば、デュオカルマイシン(合成類似体を含む:アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、KW-2189及びCBI-TMI)、二トロジェンマスタード類似体(例えば、シクロホスファミドクロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、イホスファミド、トロホスファミド、プレドニゾロン、ベンダムスチン、クロルナファジン、エストラムスチン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、マンノムスチン、ミトラクトール、ノベンビチン、フェネステリン、ウラシルマスタード)、アルキルスルホナート(例:ブスルファン、トレオスルファン、マンノスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン)、エチレンイミン(例えばチオテパ、トリアジコン、カルボコン)、ニトロソウレア(例:カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン)、エポキシド(例えばエトグルシド)、その他のアルキル化剤(例:ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド、ダカルバジン);
(A2)トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エトポシド、エトポシドリン酸、イリノテカン及びその代謝産物、例えばSN-38、テニポシド、トポテカン、レスベラトロール、エピポドフィリン(例:9-アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール)、9-ニトロカンプトテシン(RFS2000));
(A3)RNAポリメラーゼII阻害剤、例えば、α-アマニチン、その他のアマトキシン類;
(A4)DNA切断剤、例えば、カリケアマイシン;
(A5)抗有糸分裂剤又は微小管破壊剤、例えば、ビンカアルカロイド(例:ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ビンフルニド、ビンタフォリド)、タキサン(例:パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、カバジタキセル)及びその類似体、メイタンシノイド(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサミトシン)及びその類似体、クリプトフィシン(例えば、クリプトフィシン1とクリプトフィシン8)、エポチロン類、エレウテロビン、ジスコデルモリド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、アウリスタチン類(例えば、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、モノメチルアウリスタチンF)、ツブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンジスタチン、デメコルシン、マイトマイシン類;
(A6)例えば、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4-アミノプテリン酸)、又はその他の葉酸類似体であるラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサートなど)、IMP脱水素酵素阻害剤(例:ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤(例えばヒドロキシウレア、デフェロキサミン)、ピリミジン類似体(例えば、シタラビン、フルオロウラシル、5-フルオロウラシル及びその代謝物、テガフール、カルモフール、ゲムシタビン、カペシタビン、アザシチジン、デシタビン、フルオロウラシルの組み合わせ、テガフールの組み合わせ、トリフルリジンの組み合わせ、シトシンアラビノシド、アンシタビン、フロクスウリジン、ドキシフルリジン)、ウラシル類似体(例:6-アザウリジン、デオキシウリジン)、シトシン類似体(例えばエノシタビン)、プリン類似体(例:アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン、ネララビン)、フォリン酸等の葉酸補充剤;
(A7)フィラネシブ等のキネシン紡錘体タンパク質阻害剤;
(A8)キナーゼ阻害薬、例えばイパタセルチブ、BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、クリゾチニブ、レゴラフェニブ、マシチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イブルチニブ、セリチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、セディラニブ、パルボシジブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、アレクチニブ、ロシレチニブ、コビメチニブ、ミドスタウリン、オルムチニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO-406)、ボスチニブ(SKI-606)、カボザンチニブ、ビスモデジブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、チボザニブ、イスピネシブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス;
(A9)ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、例:CAS No.2241014-82-2;
(A10)マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、例:CGS 27023Aの誘導体;
(A11)ミクロシスチン-LR等のホスファターゼ阻害薬;
(B)免疫調整剤:免疫刺激薬、免疫抑制薬、シクロスポリン、シクロスポリンA、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド(例:アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フルオコルトロン・ダナゾール、デキサメタゾン、プレドニゾン、トリアムシノロン・アセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン)、DHEA、ヒドロキシクロロキン、メロキシカム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェニル酸、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、フィンゴリモド、イブルチニブ、イミキモド、レジキモド、サイトカイン、TLRアゴニスト等のペプチド性免疫調節薬(例えばCpGオリゴヌクレオチド);
(C)抗菌薬、抗酸菌薬、抗ウイルス薬等の抗感染症薬。抗生物質-抗体薬物共役体に用いられる抗生物質の非限定的な例は、rifalogue、すなわちラファマイシン誘導体である;
(D)(A)から(C)のいずれかの放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩、及び/又はプロドラッグである。
一実施形態では、ペイロードは、エキサテカン、PNU-159682、DM4、アマニチン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、メイタンシン、チューブリシン、カリケアマイシン、SN-38、タキソール、ダウノマイシン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン、ピロール系キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤、インドリノ-ベンゾジアゼピン二量体、又はそれらの放射性同位元素及び/又は薬学的に許容される塩に由来する部分である。式(1)の化合物が複数のペイロードを含む場合、P1は各々独立して、上記部分から選択することができる。ペイロードは互いに同一であることが好ましい。
一実施形態では、ペイロードは(iv)1つ以上の可溶化基、例えば1~10の可溶化基、好ましくは、1、2、3、4、又は5の可溶化基を含む(可溶化)部分である。
1つ以上の可溶化部分の共有結合は、結合している化合物、例えば抗体又は抗体断片の水溶性を著しく高めることができる。1つ以上の可溶化部分によって発揮される可溶化効果は、好ましい薬物動態(PK)特性を維持しながら、より高いDAR値を達成することを可能にするかもしれない。ある側面では、可溶化部分は、ベドチン(MMAE)又はDM4等のペイロードの疎水性をマスクすることができ、それによって、得られる修飾抗体又は抗体断片の物理的会合特性及び/又はPK特性が改善される。いくつかのさらなる側面では、1つ以上の可溶化部分の抗体への結合は、例えば、血清半減期の増加(延長)、及び凝集の減少や多量体形成等の物理的会合特性の変調を含む変化をもたらす可能性がある。
可溶化基は、水溶性を高めることができるいかなる基であり得る。可溶化基は各々独立して、PEO又はPPO基等のポリアルキレンオキシド基からなる基と、アミノ酸等の1つ以上のイオン基からなる部分、例えば、Lys、Glu、Asp、His、Arg、Dap、Dab、Orn、Aadから選択されることが好ましい。可溶化部分は、4~600、好ましくは10~200、より好ましくは15~80の繰り返し単位を含む、1つ以上のC2~3のポリアルキレンオキシド基、例えば、PEO基を含むのが好ましい。
一実施形態では、ペイロードは(iv)1つ以上の可溶化基、例えば1~10の可溶化基、好ましくは、1、2、3、4、又は5の可溶化基を含む(可溶化)部分である。
1つ以上の可溶化部分の共有結合は、結合している化合物、例えば抗体又は抗体断片の水溶性を著しく高めることができる。1つ以上の可溶化部分によって発揮される可溶化効果は、好ましい薬物動態(PK)特性を維持しながら、より高いDAR値を達成することを可能にするかもしれない。ある側面では、可溶化部分は、ベドチン(MMAE)又はDM4等のペイロードの疎水性をマスクすることができ、それによって、得られる修飾抗体又は抗体断片の物理的会合特性及び/又はPK特性が改善される。いくつかのさらなる側面では、1つ以上の可溶化部分の抗体への結合は、例えば、血清半減期の増加(延長)、及び凝集の減少や多量体形成等の物理的会合特性の変調を含む変化をもたらす可能性がある。
可溶化基は、水溶性を高めることができるいかなる基であり得る。可溶化基は各々独立して、PEO又はPPO基等のポリアルキレンオキシド基からなる基と、アミノ酸等の1つ以上のイオン基からなる部分、例えば、Lys、Glu、Asp、His、Arg、Dap、Dab、Orn、Aadから選択されることが好ましい。可溶化部分は、4~600、好ましくは10~200、より好ましくは15~80の繰り返し単位を含む、1つ以上のC2~3のポリアルキレンオキシド基、例えば、PEO基を含むのが好ましい。
好ましい実施形態では、可溶化部分は、1つ以上のPEO基を含み、各PEO基は、好ましくは、4~600、より好ましくは、10~200、さらに好ましくは、30~50、例えば、40の繰り返し単位等の、15~80の繰り返し単位を含む。
可溶化部分の可溶化基の一般的な配置については特に制限はない。したがって、可溶化部分は、例えば、いくつかの可溶化基がランダム又はブロック状に配置された線形構造があっても、例えば、いくつかの可溶化基がペンタエリスリトール又はグリセロール等のコア分子にグラフト又はデンドリマ状に結合した分岐構造があってもよい。可溶化部分は、いくつかのブロックを含んでよく、ブロックは各々独立して、線形又は分岐構造がある。
可溶化部分の可溶化基の一般的な配置については特に制限はない。したがって、可溶化部分は、例えば、いくつかの可溶化基がランダム又はブロック状に配置された線形構造があっても、例えば、いくつかの可溶化基がペンタエリスリトール又はグリセロール等のコア分子にグラフト又はデンドリマ状に結合した分岐構造があってもよい。可溶化部分は、いくつかのブロックを含んでよく、ブロックは各々独立して、線形又は分岐構造がある。
一側面では、可溶化部分は、直線的にブロック状に配置された1つ以上の可溶化基を含む。例えば、可溶化部分は、-(So1)-(So2)-[...]-(Son)で表される構造を含むことができ、ここで、各So1~Sonは、4~600の繰り返し単位があるPEO基等の可溶化基、又はArg等の1つ以上のイオン基を含む部分を表し、nは1~20の整数、たとえば1~10であり、ただし、同じ構造の直接接続されたポリアルキレンオキシド基は、同じ可溶化基の複数の繰り返し単位と見なされる(隣接するSo基としてではない)。つまり、隣接するポリアルキレンオキシド基を別々のSo基として扱うためには、異なる構造であるか、-C(O)-O-等の官能基を介して接続されている必要がある。
一実施形態では、P1は以下の式(12a):
式(12a)において、n18は1~20の整数、好ましくは1~10、より好ましくは1~6、2又は4であり、n20は0又は1である。
各Soは可溶化基を表し、Soは各々独立して、ポリアルキレンオキシド基、例えば4~600個の繰り返し単位があるPEO基、及びArg等の一つ以上のイオン基を含む部分から選択されることが好ましい。
X6は各々独立して、単一の共有結合、-(C=O)-、及び-N(R)-から選択され、Rは水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表す。
X7は、メチル基等の炭素数1~6のアルキル基、アセチル基等のカルボニル基を含む基又は式-(CH2)n4-CO2Hの基、チオカルボニル基、式-(CH2)n4ORの基、式-(CH2)n4-SO3Hの基、又は式-(CH2)n4-(C=X)-N(R’)(R)又は-(CH2)n4-N(R’)(R)の基等のアミノ基を表し、XはO又はS、RとR’は各々独立して、水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、n4は1~6の整数である。
X7はメチル基であること、又は以下の式(12a’):
Xは各々独立して、O及びS、好ましくは、Oから選択され;
Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基から選択され;
n5及びn6は各々独立して、1~6、好ましくは、1又は2の整数である)
で表される基であることが好ましい。
最も好ましくは、X7はメチル基である。
一実施形態では、P1は以下の式(12b):
式(12b)において、X6及びX7は式(12a)で定義されたとおりである。
AA4は、一つ以上のイオン基、好ましくはAsp、Glu、Lys、Arg、His、より好ましくはArgから選択されたアミノ酸を含む部分を表す。
n19は0~600、好ましくは10~200、より好ましくは15~80の整数で、例えば30~50、例えば40;n20は0又は1;であり、n21は1~10、好ましくは1~5、より好ましくは1~3である。
好ましい実施形態では、P1は以下の式(12c):
式(12c)において、X6及びX7は式(12a)で定義される通りであり、n19’は4~600の整数、好ましくは10~200、より好ましくは15~80、例えば30から50、例えば40である。
他の側面では、可溶化部分は、ペンタエリスリトール又はグリセロール等のコア分子に結合した1つ以上の可溶化基を、繋留されていない、移植片又はデンドリマーの方法で含む。例えば、可溶化部分は、以下のように:
Xは多価、例えば3価又は4価の基、Yは2価の基、各So1~Sonは、ポリアルキレンオキシド基、例えば4~600個の繰り返し単位があるPEO基、又は1つ以上のイオン基を含む部分等の可溶化基として独立に選択され、nは1~20の整数、例えば1~10;
あるいは、以下の式
X’は多価(分岐)基であり、So1~Sonは各々独立して、ポリアルキレンオキシド基、例えば、4~600個の繰り返し単位があるPEO基、又は1つ以上のイオン基を含む部分等の可溶化基として選択され、nは1~20の整数、例えば1~10である)
で表されるツリー状のデンドリマー構造である。
一実施形態では、P1は以下の式(12d):
式(12d)中、X6、X7、n18は式(12a)で定義された通りである。そしてn22は1又は2、好ましくは、1である。
Soは各々独立して、可溶化基として選択され、Soは各々独立して、ポリアルキレンオキシド基、例えば4~600個の繰り返し単位があるPEO基、及び1つ以上のイオン基を含む部分から選択されることが好ましい。最も好ましくは、Soは、4~600個の繰り返し単位があるPEO基を表す。
K1は各々独立して、3価又は4価の基になるように選択される。例えば、可溶化基へ共有結合させる1つ又は2つの官能基と、隣接部分へ共有結合させるさらに2つの官能基を含むコア分子に由来する基である。
K1は各々独立して、3価又は4価の基になるように選択される。例えば、可溶化基へ共有結合させる1つ又は2つの官能基と、隣接部分へ共有結合させるさらに2つの官能基を含むコア分子に由来する基である。
他の実施形態では、P1は以下の式(12e):
式(12e)において、X6及びn18は式(12a)で定義されたとおりである。
Soは各々独立して、可溶化基として選択され、Soは各々独立して、ポリアルキレンオキシド基、例えば4~600個の繰り返し単位を有するPEO基、及び一つ以上のイオン基を含む部分から選択されることが好ましい。最も好ましくは、各Soは4~600の繰り返し単位があるPEO群を表す。
K2は、3価又は4価の基等の(n18+1)-価の基を表し、X6に共有結合し、かつ、2つ以上の可溶化基にも共有結合し、それによって枝分かれした(ツリー状又はデンドリマー状の)構造を形成する。
好ましくは、K2は、以下の式(12e’):
n18は上で定義されたとおりであり;
R10は式-(CH2)m5-**又は-(CH2)m5R11-**の群であり、ここでR11は-NH-**、-(C=X)R12-**及び-NH(C=X)R12-**からなる群から選択され、-NH-**が好ましい。
R12は-(CH2)m6-**、-(CH2)m6S-**、-CH(R13-**)2、又は-(CH2)m6NH-**;
R13は-CH2S-**、(CH2)m7-**、又は-(CH2)m7R14-**;
R14は-NH(C=X)m15S-**;
Xは各々独立して、O又はSであり選択され、Oであることが好ましい;
*はX6への共有結合を示す;
**は可溶化基への共有結合を示すSo;
m5は1,2又は3;m6及びm7は各々独立して、0,1,2,3から選択され;m5,m6,m7は各々1であることが好ましい)
で表されることが好ましい。
一実施形態では、P1は以下の式のいずれかで表される部分である:-(CH2CH2O)n19-CH2CH3、-(CH2CH2O)n19-(C=O)CH3、-(CH2CH2O)n19-(C=O)NH2、-(CH2CH2CH2O)n19-CH2-N(H)(R)、-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-N(H)(R)、-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-(C=O)N(R)-CH2-(C=O)N(H)(R)、-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-(C=O)N(R)-(CH2)2-(C=O)N(H)(R)、-(C=O)-(CH2CH2O)n19-CH2CH3,-(C=O)-(CH2CH2O)n19-(C=O)CH3,-(C=O)-(CH2CH2CH2O)n19-(C=O)NH2,-(C=O)-(CH2CH2O)n19-CH2-N(H)(R)、-(C=O)-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-N(H)(R)、-(C=O)-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-(C=O)N(R)-CH2-(C=O)N(H)(R)、-(C=O)-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-(C=O)N(R)-(CH2)2-(C=O)N(R)-(CH2)2-(C=O)N(H)(R)、-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-CH2CH3,-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-(C=O)CH3,-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-(C=O)NH2,、-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-CH2-N(H)(R)、-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-N(H)(R)、-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-(C=O)N(H)(R)、及び-N(H)(R)-(CH2CH2O)n19-(CH2)2-(C=O)N(R)(ここで、n19とRは上記の定義に従う。Rは水素原子、n19は15~80の整数、例えば30~50、又は35~45、特に40が好ましい。
3.3 反応性部位(Y)
本発明の化合物は、抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖と、例えば求核置換反応を介して反応することができる反応性部位(Y)を含む。好ましくは、反応性部位はリジン残基の側鎖と反応することができる。この反応は、ペプチド(V)の同時放出を伴って、1つ以上のペイロード(P1)を含む基(P)の抗体又は抗体断片への共有結合につながる。反応性部位(Y)が抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖と反応して共有結合を形成すると、Y内又はYとVの間の共有結合が自発的に切断されてペプチドが放出される(加水分解や還元等のさらなる化学反応を必要としない)。
反応性部位は、例えば求核置換反応を介してアミノ酸の側鎖、好ましくは、リジン残基の側鎖と反応することができる反応性中心(RC)を含む。好ましくは、反応性中心は求電子性である。アミノ酸の側鎖と反応できる求電子性反応性中心の非限定的な例としては、C=O及びC=Sがあげられる。好ましい反応性中心はカルボニル(C=O)又はチオカルボニル(C=S)であり、特に好ましくは、カルボニル(C=O)である。
本発明の化合物は、抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖と、例えば求核置換反応を介して反応することができる反応性部位(Y)を含む。好ましくは、反応性部位はリジン残基の側鎖と反応することができる。この反応は、ペプチド(V)の同時放出を伴って、1つ以上のペイロード(P1)を含む基(P)の抗体又は抗体断片への共有結合につながる。反応性部位(Y)が抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖と反応して共有結合を形成すると、Y内又はYとVの間の共有結合が自発的に切断されてペプチドが放出される(加水分解や還元等のさらなる化学反応を必要としない)。
反応性部位は、例えば求核置換反応を介してアミノ酸の側鎖、好ましくは、リジン残基の側鎖と反応することができる反応性中心(RC)を含む。好ましくは、反応性中心は求電子性である。アミノ酸の側鎖と反応できる求電子性反応性中心の非限定的な例としては、C=O及びC=Sがあげられる。好ましい反応性中心はカルボニル(C=O)又はチオカルボニル(C=S)であり、特に好ましくは、カルボニル(C=O)である。
反応性中心の片側に共有結合で結合している部分(F1)は、反応性中心が基(P)に結合している部分である。反応性中心の反対側に共有結合で結合している部分(F2)は、反応性中心がペプチド(V)に結合している部分であり、場合によっては、スペーサー(S)を介して結合する。したがって、反応性部位は以下の式(4a):
RCは反応中心、好ましくは求電子反応中心、より好ましくはC=OとC=Sから選択される基である;
F1は単一の共有結合、原子、又は原子団である;好ましくは、CH2又はNHの原子団、又はO又はSであり選択された原子、又はC、N、O、及びSから選択された1つ以上の原子を含む原子団である;より好ましくは、CH2の原子団、又はO又はSであり選択された原子である;
F2は原子、又は原子団を表す;好ましくは、O又はSであり選択された原子、又はC、N、O、Sから選択された1つ以上の原子を含む原子団;好ましくは、O又はSであり選択された原子;
*’は基(P)への共有結合を示し、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表すことができる。
F1とF2は同一の原子又は原子団であってよい。しかし、F2を構成する原子又は原子団は、求核置換反応においてF1よりも優れた/好ましい脱離基にすることが好ましい。これにより、反応中心(RC)が求核置換反応を介して抗体又は抗体断片上のアミノ酸残基の側鎖、例えばリジン残基の側鎖と反応する場合、F2が好ましい脱離基であることが保証される。その結果、ペイロードは抗体又は抗体断片に結合され、ベクター/スペーサー構築物には結合されない。
特にF1とF2が同じ原子又は原子団である場合、F2が求核置換反応においてF1よりも優れた又はより好ましい脱離基であることを保証するために、F2を修飾基(M)に結合させることができる。ここで、Mは、例えば電子を引き抜いたり供与したりすることによって(それによってRCの反応性も)、隣接するF2部分の電気陰性度及び/又は安定性を調整することができる基である。したがって、一実施形態では、反応性部位は以下の式(4b):
RC,F1,F2,*’、***は上記(4a)式で定義されたとおりであり;かつ
MはF2の電子密度と安定性を変調できる群であり、好ましくは、電子を引き抜くことができる群である)
で表される。
好ましい一実施形態では、反応性部位は式(4b)で表される。
本発明の反応性共役体に修飾基(M)が存在する場合、抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖とY(具体的にはRC)との一段階反応の間に放出されるペプチドは、部分H-F2-M-***を含む。
一実施形態では、Mは以下の式(4c):
M’は、スクシンイミドから誘導された部分、又は各々環員が6個、10個又は14個及び縮合環が1個、2個又は3個あるアリール基、又は環員が5個~14個及びの縮合環が1個、2個又は3個及びヘテロ原子がN、O及びSから独立に選択された1個~4個あるヘテロアリール基であり、上記の各基は、場合によっては、1個以上の置換基で置換されており、好ましくは、M’はフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基及びベンゾトリアゾリル基から誘導される二価基であり、上記の各基は、場合によっては、1つ以上の置換基で置換され、各置換基は好ましくは-F、-Br、-Cl、-I、-NO2、-CN、-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、例えば-O-CH3又は-O-CH2CH3、-C1-6-アミド、例えば-CH2-C(O)NH2、及び-CCl3、-CF3又は-CH2NO2等のそれらの組み合わせから選択され;
Bは、以下の:
単一の共有結合、O、S、又は原子団NR’(R’は水素原子、-OH、アルキル基、シクロアルキル基、C2-6-アルケニレン基、又はC2-6-アルキニレン基を表す);
以下の式(4d):
X1は-C(O)NH-、-CO-、-NH-又は-S-;好ましくは、-C(O)NH-;
n2は1~24の整数、好ましくは、1~10の整数、好ましくは、1~3の整数;
ダイヤ形はM’への共有結合であり、
ダイヤ形2つはEへの共有結合である)
で表される基であり、
主鎖に6~25個のアミノ酸、例えば主鎖に9個のアミノ酸があるペプチド群で、各アミノ酸は、好ましくは、Pro、Gly、Ala、Asn、Asp、Thr、Glu、Gln、Serから;より好ましくはPro、Gly、Serから選択される;
並びにそれらのいかなる組み合わせ;
から選択され、
ここで、Bは単共有結合又は一般式(4d)がある基であることが好ましく、単共有結合であることがより好ましく;
EはC=O、C=S又はC(=NR’’)であり、ここでR’’は水素原子、OH、アルキル基、シクロアルキル基、S=O又はS(=O’)2を表す;EはC=Oが好ましく;
***’はF2への共有結合を示す;かつ
***はペプチド(V)への共有結合を示す。
選択される)
で表される。
F2とペプチド(V)の間にスペーサー(S)が存在する場合、スペーサーは2価の基であり、炭素、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択された1つ以上の原子からなることが好ましい。
一実施形態では、スペーサーは、1~24個の繰り返し単位と、繰り返し単位あたり2又は3個の炭素原子、好ましくは、1~10個の繰り返し単位を有するポリアルキレンオキシド基を含む。また、好ましくは、式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-E’で表される基(ここで、n1は0~24の整数、例えば1~10であり、E’は(C=O)又は(C=S)である)。
一実施形態では、部分(F1-RC-F2)は式(4a’)~(4m’)のいずれかで表され、及び/又はMは独立して以下の式(5a)~(5h’)のいずれかで表される。
***はペプチド(V)への共有結合を示し、Mが存在する場合は群(M)への共有結合を示し、
***’は反応性部位(Y)のF2への共有結合を示す)である。
好ましい実施形態では、反応性部位は以下の式(6a)~(6l’):
*’は基(P)への共有結合を示し、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
のいずれかで表される。
より好ましくは、反応性部位は式(6a)、(6l’)、(6m)、(6j’)のいずれかで表される。さらに好ましくは、反応性部位は式(6a)又は(6l’)で表される。最も好ましくは、反応性部位は式(6a)で表される。
3.4 ペプチド(V)
本発明の化合物は、抗体又はその断片の断片結晶化可能(Fc)領域と相互作用(結合)することができるベクター(又は「リガンド」)を含むペプチド(V)を含み、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる。ベクターとFc領域との相互作用は、抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖に近接する反応性部位の濃度の増加をもたらし、ペイロードを側鎖に共有結合させる。ある側面では、ベクターとFc領域との相互作用は、反応性部位が抗体又は抗体断片(例えば248番目のリジン残基)の表面に露出した特定のアミノ酸の側鎖と反応する限りで標的化効果をもたらし、1つ以上のペイロードを含む可能性がある群(P)の抗体又は抗体断片への位置選択的な付着をもたらす。一実施形態では、ペプチドは抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができるベクターであり、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれる。
抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができるベクターは当業界で公知であり、例えばChoe et al.Materials 2016,9,994に記載されている。適当なベクターも国際公報第2018/199337号に開示されている。抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができるベクターの非限定的な例としては、プロテインZ及びFc-IIIがあげられる。特に、環状ペプチドFcIIIは、IgGタンパク質のFc領域に高い親和性があるペプチドベクター/リガンドとして報告されており、解離定数Kdは約16nm(DeLano et al.Science 2000,287,1279-1283)と報告されている。
一実施形態では、ペプチドはアミノ酸が11~17ある配列、例えばアミノ酸を13~17含み、環状であることが好ましい。
本発明の化合物は、抗体又はその断片の断片結晶化可能(Fc)領域と相互作用(結合)することができるベクター(又は「リガンド」)を含むペプチド(V)を含み、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる。ベクターとFc領域との相互作用は、抗体又は抗体断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖に近接する反応性部位の濃度の増加をもたらし、ペイロードを側鎖に共有結合させる。ある側面では、ベクターとFc領域との相互作用は、反応性部位が抗体又は抗体断片(例えば248番目のリジン残基)の表面に露出した特定のアミノ酸の側鎖と反応する限りで標的化効果をもたらし、1つ以上のペイロードを含む可能性がある群(P)の抗体又は抗体断片への位置選択的な付着をもたらす。一実施形態では、ペプチドは抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができるベクターであり、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれる。
抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができるベクターは当業界で公知であり、例えばChoe et al.Materials 2016,9,994に記載されている。適当なベクターも国際公報第2018/199337号に開示されている。抗体又はその断片のFc領域と相互作用することができるベクターの非限定的な例としては、プロテインZ及びFc-IIIがあげられる。特に、環状ペプチドFcIIIは、IgGタンパク質のFc領域に高い親和性があるペプチドベクター/リガンドとして報告されており、解離定数Kdは約16nm(DeLano et al.Science 2000,287,1279-1283)と報告されている。
一実施形態では、ペプチドはアミノ酸が11~17ある配列、例えばアミノ酸を13~17含み、環状であることが好ましい。
一実施形態では、ペプチドは以下の式(7a):
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、homo-tyrosine(hTyr)、meta-tyrosine(mTyr)から選択されるアミノ酸を表し;好ましくは、Lys、homo-lysine(hLys)、ornithine(Orn)、2,3-diaminopropionic acid(Dap)、2,4-diamiobutyric acid(Dab)、Ala、Tyr、hTyr、mTyrから選択されるアミノ酸;より好ましくはAlaであり;
Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxxは各々独立して、アミノ酸を表す;
Axxは以下の式(8a):
Axx2はGly又はCys、好ましくは、Gly等のアミノ酸を表す;と
Axx3はAspやAsn等のアミノ酸を表す)
で表されるアミノ酸、ジカルボン酸、又はペプチド部分を表す;
Hxxはアミノ酸、又は以下の式(8b):
Hxx2は単一の共有結合又はTyrやCys等のアミノ酸を表す;及び
Hxx3は単一の共有結合、又はHis等のアミノ酸を表す;とAxx2の側鎖がHxx2の側鎖に共有結合して環を形成している可能性がある;
ここで、Hxx2とHxx3の両方が単一の共有結合を表すことが好ましい)
で表されるペプチド部分を表す:
Axx2がCys、Hxx2がCysの場合、好ましくはAxx2とHxx2の側鎖が結合して式の群-(S-X3-S)-を形成する(ここで、X3は1つの共有結合、又は2価のマレイミド基、2価のアセトン基、2価のアリーレン基等の炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価の基を表す)。好ましくは、X3は単一の共有結合を表す;
Lxx1とLxx2は各々独立して、単一の共有結合又はジアミノカルボン酸等の三官能性アミノ酸を表す;ただし、Lxx1とLxx2の少なくとも1つは単一の共有結合である;
Z1は以下の:
Lxx1が水素原子、アセチル基、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基等のカルボニル含有基、PEG含有基、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物に由来する基から選択される単共有結合である場合に、AxxのN末端に共有結合している基で、場合によっては、スペーサー(S1)を介して共役基が結合しているもの;
Lxx1が三官能性アミノ酸であり、Y1がLxx1の側鎖に結合している場合に、Lxx1のN末端に共有結合している基であり、水素原子、アセチル基等のカルボニル含有基、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、PEG含有基などから選択されるもの;及び
Lxx1が三官能性アミノ酸であり、Y1がLxx1のN末端に共有結合している場合、Lxx1の側鎖に共有結合している水素原子又はC2-3ポリアルキレンオキシド含有基、例えばPEG含有基;
から選択された群を表す:
Z2は以下の:
Lxx2が単一の共有結合である場合、HxxのC末端に共有結合的に結合した基で、Rが水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を表す-N(H)(R)、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、例えばPEG含有基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド又はチオールから誘導される共役基を含む化合物から誘導される基から選択され、ここで、当該共役基は、場合によっては、スペーサー(S1)を介して結合することができる;
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2の側鎖に共有結合的に結合している場合、Lxx2のC末端に共有結合的に結合した基;好ましくはC2-3ポリアルキレンオキシド含有基、例えばPEG含有基、Rが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表すN(H)(R)で表される基;及び
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2のC末端に共有結合している場合、Lxx2の側鎖に共有結合している水素原子又はC2-3ポリアルキレンオキシド含有基、例えばPEG含有基;から選択される基を表す:
Y1は、Lxx1が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z1がLxx1のN末端に結合している場合はY1がLxx1の側鎖に共有結合しており、Z1がLxx1の側鎖に結合している場合はLxx1のN末端に共有結合し、
ここでY1は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して当該共役基が結合している;
Y2は、Lxx2が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z2がLxx2のC末端に結合している場合はLxx2の側鎖に、Z2がLxx2の側鎖に結合している場合はLxx2のC末端にY2が共有結合しており、
ここで、Y2は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して当該共役基が結合している;
S1は、以下の式(8c):
X4はNH,O又はS;好ましくは、NH;
X5はNH又はC=Oであり、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はC=Oが好ましい;
n2は1~46の整数であり、1~24が好ましく、1~12が最も好ましい;かつ、
αは、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示し、X5がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示す;及び
βは、X4がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し、X4がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示す)
で表されるスペーサーである;
X2は、1つの共有結合、又は炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価基(2価マレイミド基、2価アセトン基、2価アリーレン基など)を表し、好ましくは、1つの共有結合を表し;
ここで、Axx、Bxx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx及びHxxのうちの少なくとも1つ、好ましくは、Bxx、Dxx、Exx、Fxx及びGxxのうちの1つ以上、より好ましくはBxx、Exx及びGxxのうちの1つ以上、最も好ましくはBxx及び/又はExxが、アミノ基含有側鎖を有するアミノ酸、Tyr、hTyr又はmTyr、好ましくはアミノ基含有側鎖を有するアミノ酸、より好ましくはLys、hLys、Orn、Dap及びDabから選択され、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているアミノ酸を表す。ただし、ペプチド(V)はアミノ基含有側鎖を有する3つ以上のアミノ酸を含まないことを条件とする)
で表され、
かつ、ここで、
反応性部位(Y)がTyr、hTyr、又はmTyrを介してペプチド(V)に結合している場合、反応性部位(Y)は上記で定義された式(4a)の部分であることが好ましい。
一実施形態では、部分Y1又はY2は以下の式(8d):
Y3は、ビオチン、DBCO、TCO、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基に由来する部分である;
L1は2価の基であり、好ましくはC、N、O及びSから選択される1つ以上の原子を含み、より好ましくは1~12個の繰り返し単位、例えば4個の繰り返し単位を有するポリエチレンオキシド基を含む;かつ
****はLxx1又はLxx2への共有結合を示す)
で表される。
リンカーL1は2価の基であり、炭素、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択された1つ以上の原子からなることが好ましい。
一実施形態では、リンカーL1は以下の:
(a1)炭素数1~12のアルキレン基、好ましくは、エチレン基やプロピレン基等の炭素数2から6のアルキレン基;
(b1)炭素数2又は3の繰り返し単位36があるポリアルキレンオキシド基;式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2で表される基(n1は0~35の整数、例えば1~20)が好ましい;及び
(c1)2個から12個のアミノ酸があるペプチド基;
から選択することができる。
一つの好ましい実施形態では、式(7a)のAxx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx、Hxx、Lxx1及びLxx2の少なくとも一つは以下のように定義される:
Axxは、Ala、2,3-ジアミノ-プロピオン酸(Dap)、Asp、Glu、2-アミノスベリン酸、α-アミノ酪酸、Asn、Glnから選択されるアミノ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸から選択されるジカルボン酸を表す。好ましくはAla、Asp又はAsn;より好ましくはAsp;又は式(8a)のペプチド部分(式中、Axx1は単一の共有結合、Axx2はCys、Axx3はAsp);
CxxはTrp、Phe、Tyr、フェニルグリシン(Phg)、3-ベンゾチオペン-2-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-2-イル-L-アラニン、3-ビフェニル-4-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-1-イル-L-アラニンから選択されるアミノ酸を表す;好ましくはTrpである;
DxxはHis、Ala、3-ピリジン-2-イル-L-アラニン、メタ-チロシン(mTyr)、Pheから選択されるアミノ酸を表す;好ましくは、His、Ala又はmTyr;より好ましくはHisである;
Exxは、Ala、2-アミノ酪酸(Abu)、Gly、Leu、Ile、Val、Met、シクロヘキシルアラニン(Cha)、Phe、Thr、Cys、Tyr、ノルロイシン(Nle)から選択されるアミノ酸を表す;好ましくはAla、Nle又はLeu;より好ましくはLeuである;
FxxはAla、Gly、Asn、Ser、Abu、Aspから選択されたアミノ酸を表す;Ala又はGlyが好ましい;より好ましくはGlyである;
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表す;好ましくは、Asp又はGlu;好ましくは、Gluである;
HxxはThr、Ser、Ala、Asn、Val、Abu、Ile、Met、Leu、Pro、Cysから選択されるアミノ酸を表す;Thr又はSerが好ましい;Thrがより好ましい;又は式(8b)(式中、Hxx1はThr、Hxx2はCys、Hxx3は単一の共有結合)のペプチド部分;及び
Lxx1及びLxx2は各々独立して、Dap、Dab、Lys、Orn及びホモリジン(hLys)から選択されたアミノ酸を表し、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸が好ましい。
ある実施形態では、Dxx又はExxが側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているアミノ基を含む側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrがあるアミノ酸を表す場合、GxxはGlu、Gln、His、Arg又はAsnが好ましく、Glnがより好ましい。
Axxは、Ala、2,3-ジアミノ-プロピオン酸(Dap)、Asp、Glu、2-アミノスベリン酸、α-アミノ酪酸、Asn、Glnから選択されるアミノ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸から選択されるジカルボン酸を表す。好ましくはAla、Asp又はAsn;より好ましくはAsp;又は式(8a)のペプチド部分(式中、Axx1は単一の共有結合、Axx2はCys、Axx3はAsp);
CxxはTrp、Phe、Tyr、フェニルグリシン(Phg)、3-ベンゾチオペン-2-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-2-イル-L-アラニン、3-ビフェニル-4-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-1-イル-L-アラニンから選択されるアミノ酸を表す;好ましくはTrpである;
DxxはHis、Ala、3-ピリジン-2-イル-L-アラニン、メタ-チロシン(mTyr)、Pheから選択されるアミノ酸を表す;好ましくは、His、Ala又はmTyr;より好ましくはHisである;
Exxは、Ala、2-アミノ酪酸(Abu)、Gly、Leu、Ile、Val、Met、シクロヘキシルアラニン(Cha)、Phe、Thr、Cys、Tyr、ノルロイシン(Nle)から選択されるアミノ酸を表す;好ましくはAla、Nle又はLeu;より好ましくはLeuである;
FxxはAla、Gly、Asn、Ser、Abu、Aspから選択されたアミノ酸を表す;Ala又はGlyが好ましい;より好ましくはGlyである;
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表す;好ましくは、Asp又はGlu;好ましくは、Gluである;
HxxはThr、Ser、Ala、Asn、Val、Abu、Ile、Met、Leu、Pro、Cysから選択されるアミノ酸を表す;Thr又はSerが好ましい;Thrがより好ましい;又は式(8b)(式中、Hxx1はThr、Hxx2はCys、Hxx3は単一の共有結合)のペプチド部分;及び
Lxx1及びLxx2は各々独立して、Dap、Dab、Lys、Orn及びホモリジン(hLys)から選択されたアミノ酸を表し、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸が好ましい。
ある実施形態では、Dxx又はExxが側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているアミノ基を含む側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrがあるアミノ酸を表す場合、GxxはGlu、Gln、His、Arg又はAsnが好ましく、Glnがより好ましい。
ある実施形態では、ペプチドは以下の式(9a)
式(7a)について、Z1,Z2,Bxx,Exx,Gxx,X2は上記の定義のとおりである;
Bxx、Exx及びGxxの少なくとも1つ、好ましくは、Bxx及び/又はExxは、側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrを含むアミノ基があるアミノ酸を表す;好ましくはアミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、より好ましくはGln、Lys、hLys、Orn、Dap及びDabから選択されるアミノ酸であり、当該アミノ酸が側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している;
Bxx及び/又はExxがアミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr、又はmTyrを表す場合、側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸が好ましい;そしてより好ましくはGln、Lys、hLys、Orn、Dap、及びDabから選択されるアミノ酸で、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している場合、GxxはGlnが好ましい;
かつ、Bxx、Exx、及びGxxの1つ又は2つは以下のように定義されることが好ましい:
Bxxは、アミノ基を含む側鎖、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrがあるアミノ酸から選択されたアミノ酸を表す;好ましくは、Lys、hLys、Orn、Dap、Dab、Ala、Tyr、hTyr、又はmTyr;より好ましくはAlaである;
ExxはAla、Abu、Gly、Leu、Ile、Val、Met、Cha、Phe、Thr、Cys、Tyr、Nleから選択されるアミノ酸を表す;Ala、Nle、Leuが好ましい;Leuがより好ましい;かつ、
GxxはAla、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表す;好ましくは、Asp又はGlu;好ましくは、Gluが好ましい)
で表される。
一実施形態では、ペプチドは以下の式(10a)~(10k’)のいずれかで表される:
好ましくは、ペプチドは式(10a)から(10v)、(10b’)及び(10g’)のいずれかで表される。
好ましい実施形態では、ペプチド(V)は式(10a)、(10b)、(10b’)(10c)、(10e)、(10f)、(10g)、(10g’)(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10m)、(10n)、(10p)、(10q)、(10s)、(10t)、(10u)のいずれかで表され、より好ましくは式式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)及び(10u)のいずれかで表され、さらにより好ましくは式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)のいずれかで表される、(10i)、(10j)、及び(10k)。最も好ましくは、ペプチドは式(10f)、(10g)、(10j)、(10k)のいずれかで表される。
一実施形態では、上記の式(7a)、(9a)及び(10a)から(10k’)において、Z1及びZ2の少なくとも1つはC2-3ポリアルキレンオキシド含有基、好ましくはポリエチレンオキシド含有基であり、好ましくは4~600、より好ましくは10~200、さらにより好ましくは15~80の繰り返し単位を含む。
C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、例えばポリエチレンオキシド含有基をペプチド(V)のN末端及び/又はC末端に共有結合させることは、反応性共役体の水溶性を著しく向上させ、共役反応中の反応性共役体と抗体との間の不特定の親油性相互作用を防止するという点で有利である。これにより、より高い選択性及びDAR値を達成すること、及び/又はより広い範囲のペイロード、特にベドチン(MMAE)又はDM4等の疎水性ペイロードを用いることができる。
一実施形態では、上記の式(7a)、(9a)、及び(10a)から(10k’)において、Z1は以下の式(13a):
X8は、メチル基、エチル基等の炭素数1~6のアルキル基、又はアミノ基を含む基、好ましくは、式(CH2)n8-N(H)(R)の基を表し、Rは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、及びアセチル基等のカルボニル基から選択され、n8は1~6の整数、好ましくは、2である;
X9は-(C=X)-を表し、XはOとS、好ましくは、Oから選択される;かつ、
n7は4~100、好ましくは、10~80、より好ましくは15~40、最も好ましくは20又は24の整数である)
並びに/あるいは
Z2は以下の式(13b):
n9は4~100、好ましくは、10~80、もっと好ましくは、15~40の整数である;
X10は単一の共有結合、NH、O又はS;好ましくは、NHであり;
X11は、メチル基等の炭素数1~6のアルキル基、アセチル基等のカルボニル基を含む基又は式の群-(CH2)n10CO2H、チオカルボニルを含む基、式-(CH2)n10ORの群、式-(CH2)n10-SO3Hの群、又は式-(CH2)n10-(C=X)-N(R’)(R)の群又は式-(CH2)n10-N(R’)(R)の群等のアミノ基を表し、XはO又はS、R及びR’は各々独立して、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基から選択され、n10は1~6の整数である;
X11は、好ましくは、メチル基であるか、又は以下の式(13b’):
Xは各々独立して、OとS、好ましくは、Oから選択される;
Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基から選択される;かつ
n11及びn12は各々独立して、1~6、好ましくは、1か2、好ましくは、2の整数である;)で表される;
X11は最も好ましくはメチル基である)
で表される。
一実施形態では、上記の式(7a)、(9a)、及び(10a)から(10k’)において、Z1は10~200、好ましくは15~80のポリエチレンオキシド繰り返し単位からなるポリエチレンオキシド含有基を表し、より好ましくは上記で定義した式(13a)の基を表し、Z2はN(H)(R)で表される基を表し、Rは水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す。ペプチド(V)は、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)及び(10u)のいずれかで表されることが好ましく、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)のいずれかで表されることがより好ましく、式(10f)で表されることがさらに好ましい。
より好ましい実施形態では、ペプチドは以下の式(14a)から(14k’)のいずれかで表される:
好ましくは、ペプチドは式(14a)~(14v)、(14b’)及び(14g’)のいずれかで表される。
好ましい実施形態では、ペプチド(V)は式(14a)、(14b)、(14b’)(14c)、(14e)、(14f)、(14g)、(14g’)(14h)、(14i)、(14j)、(14k)、(14m)、(14n)、(14p)、(14q)、(14s)、(14t)、(14u)のいずれかで表され、より好ましくは式(14e)、(14f)、(14g)、(14h)、(14i)、(14j)、(14k)、(14t)、(14u)のいずれかで表され、さらにより好ましくは式(14e)、(14f)、(14g)、(14h)のいずれかで表される、(14i)、(14j)、及び(14k)。最も好ましくは、ペプチドは式(14f)、(14g)、(14j)、(14k)のいずれかで表される。
一実施形態では、上記の式(すなわち、式-(S-X2-S)-又は-(S-X3-S)-のジスルフィド架橋)のシステイン残基間のジスルフィド架橋は、各々独立して、側鎖から側鎖への環化(「システイン再架橋」ということもある;例えば、Stefanucci et al.Scientific Reports 2019,9:5771を参照。)に適した二価基で置換することができる。適当な二価基の例としては、二価キシレン基、二価マレイミド基、二価トリアゾール含有基、二価カルボニル含有基(例えば2価のアセトン基)、二価スクシンイミド基(これはシステイン側鎖を例えばアリールオキシマレイミド試薬と反応させることで得られる。Marculescu et al.Chem.Commun.2014,50,7139を参照)、二価チオエーテル基(これはシステイン側鎖を例えばビススルホンやアリルスルホン試薬と反応させることで得られる。Brocchini et al.Nat.Protoc.2006,1,2241-2252を参照)、二価ピリダジンジオン基(これはシステイン側鎖を例えばジブロモピリダジンジオン試薬と反応させることで得られる。Chudamasa et al.Chem.Commun.2011,47,8781-8783を参照)等があげられる。特に、ジスルフィド架橋は各々独立して、二価のトリアゾール含有基に置換することができ、これは「クリック」化学によって得られる。この場合、システイン残基(例えば、1,4-二置換-1,2,3トリアゾール部分)はクリック化学に適した官能基、すなわちアルキン基又はアジド基を含む側鎖があるアミノ酸に置換することができ、これは二価のトリアゾール部分から反応させることができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、式V-(O-(C=O)-O-P1)n、V-(O-(C=O)-P1)n、V-(S-(C=O)-O-P1)n、V-(S-(C=O)-O-P1)n、V-(O-(C=S)-O-P1)n、V-(O-(C=O)-S-P1)n、V-(S-(C=O)-S-P1)n、V-(S-(C=S)-O-P1)n、V-(O-(C=S)-S-P1)n、V-(S=S)-S-P1)n、V-(S-(C=S)-P1)n、V-(O-(C=O)-NH-P1)n、V-(S-(C=S)-S-P1)n,V-(O-(C=O)-O-L-P1)n,V-(S-(C=O)-L-P1)n,V-(S-(C=O)-L-P1)n,V-(S-(C=O)-O-L-P1)n,V-(S-(C=O)-L-P1)n,V-(O-(C=O)-S-L-P1)n,V-(S-(C=O)-S-L-P1)n,V-(S-(C=S)-O-L-P1)n,V-(S-(C=S)-O-L-P1)n,V-(O-(C=S)-S-L-P1)n,V-(S=S)-L-P1)n,V-(S-(C=S)-L-P1)n,、V-(O-(C=O)-NH-L-P1)n,V-(S-(C=S)-S-L-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(、V-(S-(C=S)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-L-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-L-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-P1)n’)n,、V-(S-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(C=S)-S-K(-P、V-(M-O-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-P1)n,、V-(M-S-(C=S)-S-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-L-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-L-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-L-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-L-P、V-(M-O-(C=O)-NH-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-L-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,、V-(M-S-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-P1)n’)n,、V-(M-O-(C=O)-NH-K(-P1)n’)n又はV-(M-S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n、ここで、V,P1,L,K,M,n及びn’は上記で定義されたとおりであり、V,P1,L,K,M,n及びn’の少なくとも1つ(例えば2つ、3つ、4つ、又は4つ以上)が以下のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)、(14e)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(γ)Lは以下の:
(a1)炭素数2から6のアルキレン基(-(CH2)2-6-)、
(b1)式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-のポリアルキレン基(n1は0から35の整数)、
(c1)場合によっては、切断可能な2から12アミノ酸を含むペプチドリンカー、好ましくは、Val-Cit単位、Val-Ala単位、Val-Cit-PABC又はVal-Cit-PABC-DMEA単位を含む、切断可能なペプチドリンカー;
から選択されたリンカーであり;
(δ)Kは式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1であることが好ましい;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;かつ
(η)n’は2である。
好ましい実施形態では、上記の式において、V,K,M,n,n’のすべては以下のように定義されているが、P1とLの一方又は両方は(β)項及び(γ)項において上記のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1、又はその両方である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)LはVal-Citユニット、Val-Alaユニット又はVal-Cit-PABCユニット、より好ましくはVal-Cit-PABCユニットを含む切断可能なリンカーを表す。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)LはVal-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なリンカーを表すのが好ましい。
(α)Vは、式(10e)、(10f)、(14e)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(γ)Lは以下の:
(a1)炭素数2から6のアルキレン基(-(CH2)2-6-)、
(b1)式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-のポリアルキレン基(n1は0から35の整数)、
(c1)場合によっては、切断可能な2から12アミノ酸を含むペプチドリンカー、好ましくは、Val-Cit単位、Val-Ala単位、Val-Cit-PABC又はVal-Cit-PABC-DMEA単位を含む、切断可能なペプチドリンカー;
から選択されたリンカーであり;
(δ)Kは式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1であることが好ましい;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;かつ
(η)n’は2である。
好ましい実施形態では、上記の式において、V,K,M,n,n’のすべては以下のように定義されているが、P1とLの一方又は両方は(β)項及び(γ)項において上記のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1、又はその両方である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)LはVal-Citユニット、Val-Alaユニット又はVal-Cit-PABCユニット、より好ましくはVal-Cit-PABCユニットを含む切断可能なリンカーを表す。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)LはVal-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なリンカーを表すのが好ましい。
一実施形態では、本発明の化合物は、式V-(O-(C=O)-O-P1)n、V-(O-(C=O)-P1)n、V-(S-(C=O)-O-P1)n、V-(S-(C=O)-O-P1)n、V-(O-(C=S)-O-P1)n、V-(O-(C=O)-S-P1)n、V-(S-(C=O)-S-P1)n、V-(S-(C=S)-O-P1)n、V-(O-(C=S)-S-P1)n、V-(S=S)-S-P1)n、V-(S-(C=S)-P1)n、V-(O-(C=O)-NH-P1)n、V-(S-(C=S)-S-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-P1)n、V-(O-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-P、V-(M-S-(C=O)-S-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=、V-(M-O-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-P1)n’)n又はV-(M-S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-P1)n’)n又はV-(M-S-(C=S)-S-K(-、nとn’は上で定義した通りであり、V,P1,K,M,nとn’の少なくとも1つ(例えば2つ、3つ、4つ、又は4つ以上)が以下のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f);
(β)P1はNOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCNから誘導される部分である;
(δ)Kは式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1であることが好ましい;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f);
(β)P1はNOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCNから誘導される部分である;
(δ)Kは式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1であることが好ましい;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
好ましい実施形態では、上記の式において、V,K,M,n,n’のすべては以下のように定義されるが、P1は(β)項で上記のように定義されることが好ましい。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)である;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)(m1は1、m2は1)の分岐群である。
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)である;
(ζ)nは1である;かつ、
(η)n’は2である。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)である;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)(m1は1、m2は1)の分岐群である。
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)の群であり、好ましくは、(5a)である;
(ζ)nは1である;かつ、
(η)n’は2である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式V-O-(C=O)-O-P1,V-O-(C=O)-P1,V-S-(C=O)-P1,V-S-(C=O)-O-P1,V-O-(C=S)-O-P1,V-O-(C=O)-S-P1,V-S-(C=O)-S-P1,V-S-(C=S)-O-P1,V-O-(C=S)-S-P1,V-S-(C=S)-P1,V-S-(C=S)-NH-P1,V-S-(C=S)-S-P1,V-O-(C=O)-O-K(-P1)2,V-O-(C=O)-K(-P1)2,、V-S-(C=O)-K(-P1)2,V-S-(C=O)-O-K(-P1)2,V-O-(C=S)-O-K(-P1)2,V-O-(C=O)-S-K(-P1)2,V-S-(C=O)-S-K(-P1)2,V-S-(C=S)-O-K(-P1)2,V-O-(C=S)-S-K(-P1)2,V-S-(C=S)-K(-P1)2,V-O-(C=O)-NH-K(-P1)2,V-S-(C=S)-S-K(-P1)2,V-M-O-(C=O)-O-P1,V-M-O-(C=O)-P1,、V-M-S-(C=O)-P1、V-M-S-(C=O)-O-P1、V-M-O-(C=S)-O-P1、V-M-O-(C=O)-S-P1、V-M-S-(C=O)-S-P1、V-M-S-(C=S)-O-P1、V-M-O-(C=S)-S-P1、V-M-S-(C=S)-P1、V-M-O-(C=O)-NH-P1、V-M-S-(C=S)-S-P1、V-M-O-(C=O)-O-K(-P1)2、V-M-O-(C=O)-K(-P1)2、V-M-S-(C=O)-K(-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-K(-P1)2、V-M-O-(C=S)-O-K(-P1)2、V-M-O-(C=O)-S-K(-P1)2、V-M-S-(C=S)-O-K(-P1)2、V-M-O-(C=S)-S-K(-P1)2、V-M-O-(C=S)-S-K(-P1)2、V-M-S-(C=S)-K(-P1)2、V-M-O-(C=O)-NH-K(-P1)2又はV-M-S-(C=S)-S-K(-P1)2のうち、V、P1、K及びMは上記の定義のとおりであり、V、P1、K及びMの少なくとも1つ-例えば2、3、又は4-が以下のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1はNOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCNから誘導される部分であり;
(δ)Kは式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1であることが好ましい;かつ
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
好ましい実施形態では、上記の式では、V、K及びMのすべてが以下のように定義されているが、P1は(β)項で上記のように定義されていることが好ましい。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1である;かつ、
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1はNOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCNから誘導される部分であり;
(δ)Kは式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1であることが好ましい;かつ
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
好ましい実施形態では、上記の式では、V、K及びMのすべてが以下のように定義されているが、P1は(β)項で上記のように定義されていることが好ましい。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1である;かつ、
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
一実施形態では、本発明の化合物は、以下の式で表される:
V-(O-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=S)-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=S)-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-(CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=S)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=S)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-
(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=S)-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=S)-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)n’)n又はV-(M-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)nであり、ここで、V,P1,K,M,n1,n及びn’は、上記で定義したとおりであり、かつ、AA2-12は、上記で定義したlinker(c1)であり、かつ、好ましくは、ここで、少なくとも1つの、例えば、2,3,4又は4以上であり、V,P1,K,M,n及びn’は以下で定義されるとおりである:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、好ましくは、m1は1、m2は1である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;
(η)n’は2である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)AA2-12は、Val-Citユニット、Val-Alaユニット又はVal-Cit-PABCユニット、より好ましくはVal-Cit-PABCユニットを含む切断可能なリンカーを表すことが好ましい。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)AA2-12は、Val-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なリンカーを表すことが好ましい。
V-(O-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=S)-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-(CH2)2-6-P1)n,V-(S-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=O)-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=S)-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-(CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=S)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=S)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-
(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=S)-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-NH-AA2-12-P1)n,V-(S-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=O)-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=S)-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-AA2-12-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-AA2-12-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)n’)n又はV-(M-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)n’)nであり、ここで、V,P1,K,M,n1,n及びn’は、上記で定義したとおりであり、かつ、AA2-12は、上記で定義したlinker(c1)であり、かつ、好ましくは、ここで、少なくとも1つの、例えば、2,3,4又は4以上であり、V,P1,K,M,n及びn’は以下で定義されるとおりである:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、好ましくは、m1は1、m2は1である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群であり、好ましくは、(5a)であり;
(ζ)nは1であり;
(η)n’は2である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)AA2-12は、Val-Citユニット、Val-Alaユニット又はVal-Cit-PABCユニット、より好ましくはVal-Cit-PABCユニットを含む切断可能なリンカーを表すことが好ましい。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)AA2-12は、Val-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なリンカーを表すことが好ましい。
好ましい実施形態では、上記の式では、V、K、M、n及びn’のすべてが以下のように定義されているが、P1は(β)項で上記のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1、又はその両方である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1、又はその両方である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
一実施形態では、本発明の化合物は、式V-O-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=O)-(CH2)2-6-P1、V-S-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1、V-S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1、V-S-(C=S)-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=O)-NH-(CH2)2-6-P1、V-S-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1、V-O-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-O-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-S-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-S-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-O-(C=O)-S-K(-(-(CH、V-S-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-S-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-O-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-S-(C=S)-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-O-(C=O)-NH-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-S-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-O-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1,V-M-O-(C=O)-(CH2)2-6-P1,V-M-S-(C=O)-(CH2)2-6-P1,、V-M-S-(C=O)-O-(CH2)2-6-P1、V-M-O-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1、V-M-O-(C=O)-S-(CH2)2-6-P1、V-M-S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1、V-M-S-(C=S)-O-(CH2)2-6-P1、V-M-O-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1、V-M-S-(C=S)-S-(C=S)-(CH2)2-6-P1、V-M-O-(C=O)-NH-(CH2)2-6-P1、V-M-S-(C=S)-S-(CH2)2-6-P1、V-M-O-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-O-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-S-(C=O)-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-S-(C=O)-O-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-O-(C=S)-O-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-O-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-S-(C=O)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-S-(C=S)-O-K(-(-(CH2)2-6-P1)2,V-M-S-(C=S)-、V-M-O-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-M-S-(C=S)-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-M-O-(C=O)-NH-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-M-S-(C=S)-S-K(-(CH2)2-6-P1)2、V-O-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-O-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-S-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-S-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-O-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-O-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-S-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-S-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-O-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-S-(C=S)-NH-(CH2CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-O-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-O-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-O-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1)2、V-S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1)2、V-O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-O-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1)2,、V-O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-O-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-M-O-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-M-S-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-M-S-(C=O)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-M-O-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-M-O-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-M-S-(C=O)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-M-S-(C=S)-O-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1、V-M-S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-M-O-(C=O)-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1、V-M-S-(C=S)-S-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1,V-M-O-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-O-(C=O)-
K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1)2,、V-M-O-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=S)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-O-(C=O)-O-AA2-12-P1,V-O-(C=O)-AA2-12-P1,V-S-(C=O)-AA2-12-P1,V-S-(C=O)-O-AA2-12-P1,V-O-(C=O)-S-AA2-12-P1,V-S-(C=O)-S-AA2-12-P1,V-S-(C=S)-O-AA2-12-P1,V-O-(C=S)-S-AA2-12-P1,V-S-(C=S)-O-AA2-12-P1,V-S-(C=S)-S-(C=S)-AA2-12-P1,V-S-(C=S)、V-O-(C=O)-NH-AA2-12-P1、V-S-(C=S)-S-AA2-12-P1、V-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-M-O-(C=O)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-O-(C=O)-AA2-12-P1、V-M-S-(C=O)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=S)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-S-AA2-12-P1、V-M-S-(C=O)-S-AA2-12-P1、V-M-S-(C=S)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=S)-S-AA2-12-P1、V-M-S-(C=S)-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-NH-AA2-12-P1、V-M-S-(C=S)-S-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-M-O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-、V-M-O-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2であり、ここで、V、P1、K、M及びn1は上で定義した通りであり、AA2-12は上で定義した通りのリンカー(c1)であり、V、P1、K、Mの少なくとも1つ-例えば2つ、3つ、4つ、又は4つ以上-が以下のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、好ましくは、m1は1、m2は1である;かつ、
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)AA2-12は、好ましくはVal-Cit単位、Val-Ala単位又はVal-Cit-PABC単位、より好ましくはVal-Cit-PABC単位を含む切断可能なリンカーを表す。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)AA2-12は、好ましくはVal-Cit-PABC-DMEA単位を含む切断可能なリンカーを表す。
K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-S-(C=O)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-S-(C=O)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-M-O-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2CH2O)n1-CH2CH2CH2-P1)2,、V-M-O-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=O)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=S)-O-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-O-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=S)-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-O-(C=O)-NH-K(-NH-(CH2CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2、V-M-S-(C=S)-S-K(-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-P1)2,V-O-(C=O)-O-AA2-12-P1,V-O-(C=O)-AA2-12-P1,V-S-(C=O)-AA2-12-P1,V-S-(C=O)-O-AA2-12-P1,V-O-(C=O)-S-AA2-12-P1,V-S-(C=O)-S-AA2-12-P1,V-S-(C=S)-O-AA2-12-P1,V-O-(C=S)-S-AA2-12-P1,V-S-(C=S)-O-AA2-12-P1,V-S-(C=S)-S-(C=S)-AA2-12-P1,V-S-(C=S)、V-O-(C=O)-NH-AA2-12-P1、V-S-(C=S)-S-AA2-12-P1、V-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)2、V-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)2、V-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2、V-M-O-(C=O)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-O-(C=O)-AA2-12-P1、V-M-S-(C=O)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=S)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-S-AA2-12-P1、V-M-S-(C=O)-S-AA2-12-P1、V-M-S-(C=S)-O-AA2-12-P1、V-M-O-(C=S)-S-AA2-12-P1、V-M-S-(C=S)-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-NH-AA2-12-P1、V-M-S-(C=S)-S-AA2-12-P1、V-M-O-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-M-O-(C=O)-K(-AA2-12-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-K(-AA2-12-P1)2、V-M-S-(C=O)-O-、V-M-O-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=O)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-O-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2,V-M-O-(C=O)-NH-K(-AA2-12-P1)2,V-M-S-(C=S)-S-K(-AA2-12-P1)2であり、ここで、V、P1、K、M及びn1は上で定義した通りであり、AA2-12は上で定義した通りのリンカー(c1)であり、V、P1、K、Mの少なくとも1つ-例えば2つ、3つ、4つ、又は4つ以上-が以下のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、好ましくは、m1は1、m2は1である;かつ、
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)AA2-12は、好ましくはVal-Cit単位、Val-Ala単位又はVal-Cit-PABC単位、より好ましくはVal-Cit-PABC単位を含む切断可能なリンカーを表す。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)AA2-12は、好ましくはVal-Cit-PABC-DMEA単位を含む切断可能なリンカーを表す。
好ましい実施形態では、上記の式では、V、K及びMのすべては以下のように定義されるが、P1は好ましくは(β)項で上記のように定義される:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1である;かつ、
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1である;かつ、
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式V-(M-O-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-P1)n,V-(M-S-(C=O)-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=O)-S-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-P1)n,V-(M-S-(C=S)-P1)n,V-(M-S-(C=S)-P1)n,、V-(M-O-(C=O)-NH-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-L-P1)n,V-(M-O-(C=O)-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-O-L-P1)n,V-(M-O-(C=S)-O-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-L-P1)n,V-(M-S-(C=O)-S-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-O-L-P1)n,V-(M-O-(C=S)-S-L-P、V-(M-S-(C=S)-L-P1)n,V-(M-O-(C=O)-NH-L-P1)n,V-(M-S-(C=S)-S-L-P1)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-L-P1、V-(M-S-(C=O)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-NH-K(-L-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-L-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-K(-P1)n’)n,、V-(M-S-(C=O)-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=O)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-O-K(-P1)n’)n,V-(M-O-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n,V-(M-S-(C=S)-K(-P1)n’)n,、V-(M-O-(C=O)-NH-K(-P1)n’)n又はV-(M-S-(C=S)-S-K(-P1)n’)n、ここで、V,P1,L,K,M,n及びn’は上記で定義されたとおりであり、V,P1,L,K,M,n及びn’の少なくとも1つ(例えば2つ、3つ、4つ、又は4つ以上)が以下のように定義されていることが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(γ)Lは以下の:
(a1)炭素数2から6のアルキレン基(-(CH2)2-6-)、
(b1)式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-のポリアルキレン基(n1は0から35の整数)、
(c1)場合によっては、切断可能な2から12アミノ酸を含むペプチドリンカー、好ましくは、Val-Cit単位、Val-Ala単位、Val-Cit-PABC又はVal-Cit-PABC-DMEA単位を含む、切断可能なペプチドリンカー;
から選択されたリンカーであり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、好ましくは、m1は1、m2は1である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)LはVal-Citユニット、Val-Alaユニット又はVal-Cit-PABCユニット、より好ましくはVal-Cit-PABCユニットを含む切断可能なリンカーを表す。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)LはVal-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なリンカーを表すのが好ましい。
より好ましくは、上記の式において、V、K、M、n及びn’のすべてが以下のように定義されているのに対し、P1及びLの一方又は両方が(β)及び(γ)の項目において上記のように定義されているのが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(β)P1は、NOTA、DOTA、NODAGA、DTPA、N3、TZ、TCO、DBCO、BCN、アウリスタチン(例:MMAE)、DM4及びPNU-159582に由来する部分であり;
(γ)Lは以下の:
(a1)炭素数2から6のアルキレン基(-(CH2)2-6-)、
(b1)式-NH-(CH2CH2O)n1-CH2CH2-のポリアルキレン基(n1は0から35の整数)、
(c1)場合によっては、切断可能な2から12アミノ酸を含むペプチドリンカー、好ましくは、Val-Cit単位、Val-Ala単位、Val-Cit-PABC又はVal-Cit-PABC-DMEA単位を含む、切断可能なペプチドリンカー;
から選択されたリンカーであり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、好ましくは、m1は1、m2は1である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
(β)P1がアウリスタチンに由来する部分、例えばMMAEである場合、(γ)LはVal-Citユニット、Val-Alaユニット又はVal-Cit-PABCユニット、より好ましくはVal-Cit-PABCユニットを含む切断可能なリンカーを表す。(β)P1がPNU-159582に由来する部分である場合、(γ)LはVal-Cit-PABC-DMEAユニットを含む切断可能なリンカーを表すのが好ましい。
より好ましくは、上記の式において、V、K、M、n及びn’のすべてが以下のように定義されているのに対し、P1及びLの一方又は両方が(β)及び(γ)の項目において上記のように定義されているのが好ましい:
(α)Vは、式(10e)、(10f)又は(14f)のペプチドであり、最も好ましくは(10f)又は(14f)であり;
(δ)Kは、式(3d)又は(3e)の分岐群であり、m1は1、m2は1である;
(ε)Mは、式(5a)又は(5l)、好ましくは、(5a)の群である;
(ζ)nは1であり;かつ、
(η)n’は2である。
一実施形態では、式(1)の化合物は以下の化合物から選択される。
ある態様では、本発明は、抗体又はその断片の位置選択的修飾(例えばラベリングのために)、特に治療用抗体の位置選択的修飾のために、場合によっては、取り込まれる抗体断片のために用いうる、上記化合物及び緩衝液を含むキットに関する。
本発明の化合物及び緩衝液(ともにキットを形成する)は、個別に、例えば、別々の一次容器(単一の箱に入れて顧客に出荷することができる)に入れて提示することができ、これは、分解せずに長期間保存することができる。化合物及び緩衝液は、修飾される一定量の抗体又はその断片に対して製剤化及び比例配分することができる。ある態様では、本発明の化合物は、固体(例えば、凍結乾燥された粉末として、又は以下にさらに説明するように、固相マトリクスに非共有結合的に吸着又は共有結合された)として、又は水混和性の極性非プロトン性溶媒(例:DMF、DMSO)等の適当な溶媒中の溶液として提示され、抗体又は抗体断片の修飾の直前に緩衝液と混合することができる。
本発明のキットで用いられる緩衝液は、特に限定されない。緩衝液のpHは、5.5~11が好ましく、7.0~9.5がより好ましい。緩衝液は、例えば、2-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ酢酸(ビシン)、炭酸塩-重炭酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノプロパンスルホン酸(TAPS)、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)から選択することができる。好ましくは、緩衝液は、pH7.0~9.5、例えばpH約9.0の炭酸塩-重炭酸塩又はビシン緩衝液である。
一実施形態では、本発明の化合物は、固相マトリクス(固体支持体)、例えばビーズ上に固定化される。化合物は、高親和性(例:ビオチン-ストレプトアビジン、ビオチン-ニュートラビジン)結合、「クリック」化学(Kolb et al.in“Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions”Angewandte Chemie Int.Ed.2001,40(11),2004-2021)、ヒドラゾン連結等の当該技術分野で公知の方法を用いて固定化することができる。好ましくは、固相マトリクスは、材料の三次元構造、格子又はネットワークを含む高分子ゲル等の不活性マトリクスである。より好ましくは、固相マトリクスは、キセロゲル等のアフィニティークロマトグラフィーに用いられる材料である。当該ゲルは、乾燥するとゲルマトリクスのみを含むコンパクトな固体に収縮する。乾燥したキセロゲルを液体に再懸濁させると、ゲルマトリクスが液体を吸収して膨張し、ゲル状態に戻る。本発明で適当に用いうるキセロゲルの例としては、セルロース等の高分子ゲル、架橋デキストランゲル(例:Sephadex(登録商標))、アガロース、架橋アガロース、ポリアクリルアミドゲル、ポリアクリルアミドアガロースゲル等があげられる。
また、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応で得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応で得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応で得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応で得られる共有結合を介して固体支持体に固定化されることが好ましい。
一実施形態では、本発明の化合物は、固相マトリクス(固体支持体)、例えばビーズ上に固定化される。化合物は、高親和性(例:ビオチン-ストレプトアビジン、ビオチン-ニュートラビジン)結合、「クリック」化学(Kolb et al.in“Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions”Angewandte Chemie Int.Ed.2001,40(11),2004-2021)、ヒドラゾン連結等の当該技術分野で公知の方法を用いて固定化することができる。好ましくは、固相マトリクスは、材料の三次元構造、格子又はネットワークを含む高分子ゲル等の不活性マトリクスである。より好ましくは、固相マトリクスは、キセロゲル等のアフィニティークロマトグラフィーに用いられる材料である。当該ゲルは、乾燥するとゲルマトリクスのみを含むコンパクトな固体に収縮する。乾燥したキセロゲルを液体に再懸濁させると、ゲルマトリクスが液体を吸収して膨張し、ゲル状態に戻る。本発明で適当に用いうるキセロゲルの例としては、セルロース等の高分子ゲル、架橋デキストランゲル(例:Sephadex(登録商標))、アガロース、架橋アガロース、ポリアクリルアミドゲル、ポリアクリルアミドアガロースゲル等があげられる。
また、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応で得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応で得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応で得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応で得られる共有結合を介して固体支持体に固定化されることが好ましい。
一実施形態では、例えばビオチン-ストレプトアビジン又はビオチン-ニュートラビジン結合(この場合、Y1/Y2は例えばビオチン含有基を表す)等の高親和性結合、クリック化学(この場合、Y1/Y2は例えばDBCO、アジド又はアルキンを含む基を表す)等により、式(7a)の共役基Y1又はY2によって固体支持体に化合物を固定化する。
5.抗体又は抗体断片の位置選択的修飾のための方法における反応性共役体の使用
本発明の化合物は、抗体又はその断片の位置選択的修飾のための方法において用いることができ、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる。この方法は、例えばADC等の修飾抗体又は修飾抗体断片を生成し、これは、例えば以下にさらに説明するように、時間の経過に伴う治療の有効性の監視、画像化又は疾患の治療等の方法で用いることができる。修飾する抗体又はその断片は、確立された医療ガイドラインに基づいて、治療する疾患に応じて医師が選択することができる。
一実施形態では、本方法は、抗体又はその断片を化合物と反応させる(接触させる)工程を含み、この化合物は、前述のキットに含まれていてよい。反応混合物は、適当な溶媒を用いるゲル浸透クロマトグラフィー等の技術分野で公知の技術によって精製することができる。純粋な共役体を単離するのに適した固定相の例としては、Bio-Gel(登録商標)P-30等のポリアクリルアミドゲルや、Sorbadex(登録商標)、Zetadex(登録商標)又はSephadex(登録商標)等の架橋デキストランがあげられる。
本発明の化合物を固体支持体に固定化する場合、固定化された化合物を修飾する抗体又は抗体断片を含む試料と接触させ、その後、固体支持体を適当な溶媒で洗浄することにより、固体支持体に結合した抗体以外の試料中の実質的に全ての物質を除去する。最後に、固体支持体を、修飾された抗体/抗体断片、例えばADCを固体支持体から放出するpH2.5のグリシン緩衝液等の他の適当な溶媒で洗浄する。
本発明の化合物は、抗体又はその断片の位置選択的修飾のための方法において用いることができ、抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる。この方法は、例えばADC等の修飾抗体又は修飾抗体断片を生成し、これは、例えば以下にさらに説明するように、時間の経過に伴う治療の有効性の監視、画像化又は疾患の治療等の方法で用いることができる。修飾する抗体又はその断片は、確立された医療ガイドラインに基づいて、治療する疾患に応じて医師が選択することができる。
一実施形態では、本方法は、抗体又はその断片を化合物と反応させる(接触させる)工程を含み、この化合物は、前述のキットに含まれていてよい。反応混合物は、適当な溶媒を用いるゲル浸透クロマトグラフィー等の技術分野で公知の技術によって精製することができる。純粋な共役体を単離するのに適した固定相の例としては、Bio-Gel(登録商標)P-30等のポリアクリルアミドゲルや、Sorbadex(登録商標)、Zetadex(登録商標)又はSephadex(登録商標)等の架橋デキストランがあげられる。
本発明の化合物を固体支持体に固定化する場合、固定化された化合物を修飾する抗体又は抗体断片を含む試料と接触させ、その後、固体支持体を適当な溶媒で洗浄することにより、固体支持体に結合した抗体以外の試料中の実質的に全ての物質を除去する。最後に、固体支持体を、修飾された抗体/抗体断片、例えばADCを固体支持体から放出するpH2.5のグリシン緩衝液等の他の適当な溶媒で洗浄する。
本発明の方法は、ベクターと相互作用するためのFc領域を含むことを条件として、いかなる抗体(例:IgGタンパク質)、抗体断片、又はFc融合タンパク質に適用することができる。一実施形態では、修飾される抗体は、モノクローナル抗体(mAb)であり、好ましくは、アダリムマブ、アデュカヌマブ、アレムツズマブ、アルツモマブペンテタート、アテゾリズマブ、アネツマブ、アベルマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベクツモマブ、ベルメキマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブレンツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、カツマキソマブ、セプリマブ、セツキシマブ、シンパネマブ、クリバツズマブ、クレネズマブ、テトラキセタン、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エマパルマブ、エンホルツマブベドチン、エプラツズマブ、エプラツズマブ-SN-38、エタラシズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、ゴスラネマブ、イブリツモマブ、イネビリズマブインフリキシマブ、イノツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イサツキシズマブ、イクセキツマブ、J591PSMA抗体、ラベツズマブ、レカネマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ポラツズマブベドチン、プラシネズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、sacituzumab、sacituzumab govitecan、semorinemab、siltuximab、solanezumab、tacatuzumab、teprotumumab、tilavonemab、tocilizumab、tositumomab、trastuzumab、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、TS23、ustekinumab、vedolizumab、votumumab、zagotenemab、zalutumumab、zanolimumab、その断片及び誘導体か、又は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ若しくはトラスツズマブである。
一実施形態では、修飾される抗体又はその断片は、市販製剤の抗体に含まれ、好ましくは、EMA又は米国食品医薬品局(FDA)により販売承認が交付された市販製剤の抗体に含まれる。一実施形態では、市販製剤の抗体の例としては、Humira(登録商標)、Lemtrada(登録商標)、Campath(登録商標)、Tecentriq(登録商標)、Bavencio(登録商標)、Simulect(登録商標)、LymphoScan(登録商標)、Xilonix(登録商標)、Scintimun(登録商標)、Avastin(登録商標)、Zinplava(登録商標)、Blincyto(登録商標)、Libtayo(登録商標)、Erbitux(登録商標)、hPAM 4-Cide(登録商標)、Zenapax(登録商標)、Darzalex(登録商標)、Prolia(登録商標)、Unituxin(登録商標)、Imfinzi(登録商標)、Panorex(登録商標)、Empliciti(登録商標)、Gamifant(登録商標)、Rencarex(登録商標)、Remicade(登録商標)、Besponsa(登録商標)、Yervoy(登録商標)、CEA-Cide(登録商標)、Poteligeo(登録商標)、Tysabri(登録商標)、Portrazza(登録商標)、Theracim(登録商標)、Opdivo(登録商標)、Arzerra(登録商標)、Lartruvo(登録商標)、Omnitarg(登録商標)、Vaxira(登録商標)、Cyramza(登録商標)、MabThera(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Sylvant(登録商標)、Bexxar(登録商標)、Herceptin(登録商標)、Kadcyla(登録商標)、Stelara(登録商標)、HuMax-EGFr(登録商標)、HuMax-CD4(登録商標)及びそのバイオ後続品;好ましくは、MabThera(登録商標)とHerceptin(登録商標)があげられる。
市販の抗体は、安定性のためにしばしばヒスチジンと共に製剤化される。市販の抗体が反応性共役体と混合されている場合、ヒスチジンは反応性中心と競合的に反応し、したがって反応性共役体を分解すると予想され、その結果、ADCに対する収率が低下する。しかし、発明者らは驚くべきことに、本発明の化合物では収率に影響がないか、著しく影響があることを発見した。理論に縛られることを望まずに、発明者らは、これは本発明の化合物と抗体又は抗体断片の側鎖のアミノ酸(例えば、リジン又はシステイン)との間の反応速度の増加によるものであると考察する。この好ましい速度論は、ベクターがFc断片に結合する際に、標的アミノ酸付近の反応中心の局所濃度が劇的に増加することと関連している可能性が高い。
一実施形態では、修飾される抗体断片は、ベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択されることが好ましいFc融合タンパク質に組み込まれる。
一実施形態では、修飾される抗体断片は、ベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択されることが好ましいFc融合タンパク質に組み込まれる。
6.修飾抗体又は修飾抗体断片
本発明の化合物を抗体又は抗体断片(抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる)と反応させることによって得られる(又は得ることができる)修飾抗体及び修飾抗体断片は、式(1)(すなわち、抗体又はその断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖と反応した式(1)の反応性部位に対応する)の反応性部位(Y)に由来する基である二価基を介してそれに結合された1つ以上のペイロードを含む。
一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、以下の式(11):
本発明の化合物を抗体又は抗体断片(抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる)と反応させることによって得られる(又は得ることができる)修飾抗体及び修飾抗体断片は、式(1)(すなわち、抗体又はその断片の表面に露出したアミノ酸の側鎖と反応した式(1)の反応性部位に対応する)の反応性部位(Y)に由来する基である二価基を介してそれに結合された1つ以上のペイロードを含む。
一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、以下の式(11):
Pは、上記のように1つ以上のペイロード(P1)を含む群であり、Pは式(2a)の群であることが好ましい;
WはF1-RC’であり、F1はPに結合し、RC’はAに結合した反応中心(RC)に由来する部分であり、F1とRCは式(4a)及び(4b)で定義されている;
Aは抗体又は抗体断片に由来する部分であり、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれ、当該抗体又は抗体断片は上記で定義されている;及び
pは1~5の整数である。pは1~3が好ましく、1又は2がより好ましい)
で表される。
反応性部位がリジン残基の側鎖と反応する場合、基(P)と抗体または抗体フラグメントとの結合は、アミド基、ウレタン基、チオウレタン基、ジチオウレタン基等の窒素原子含有基を介して起こる。例えば、本発明の化合物が式(4a’)又は(6a)の反応性部位を含む場合、式(11)の二価基(W)は窒素原子がLys側鎖の一部を形成するウレタン基である。化合物が式(4e’)の反応性部位を含む場合、2価の基(W)はチオウレタン基である。
一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、以下の式(12a)~(12c):
P1,L,K,W,A,n’,及びpは上記の定義のとおりである)
のいずれかで表される。
好ましい実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、式(12a)又は(12b)、より好ましくは式(12a)で表される。
上記の式において、pは、修飾抗体又は修飾抗体断片の結合度(DoC)を表す。本発明の化合物は、DAR値が高い修飾抗体又は修飾抗体断片、例えばADCを生成することができる。特に、抗体又は抗体断片は、ペイロード含有基を複数の結合部位(p>1)に付着させることによって修飾することができ、各ペイロード含有基は、複数のペイロード分子(n’>1)を含むことができる。
7.診断及び/又は治療目的のための修飾抗体又は修飾抗体断片の使用
本発明の化合物を抗体又は抗体断片(又は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれる抗体断片)と反応させることによって得られる(又は得ることができる)修飾抗体及び修飾抗体断片は、疾患、特にがんの診断、監視、画像化又は治療、及び/又は当該疾患の治療の監視又は画像化に用いることができる。治療は、好ましくない生理的変化又は障害の予防、軽減又は停止を目的とした、治療及び/又は予防的治療であり得る。場合によっては、その治療によって、治療を受けなかった場合の予想生存期間と比較して、被験者の生存期間を延長することができる。
修飾抗体又は修飾抗体断片(例えばADC)によって治療される疾患は、慢性及び急性の障害又は疾患、さらには障害の素因となる病理学的状態を含む、治療の恩恵を受けるあらゆる疾患であり得る。場合によっては、この疾患はがん等の腫瘍性疾患であり、腫瘍細胞を標的として破壊することで治療できる。治療可能ながんの非限定的な例としては、良性及び悪性腫瘍(固形又は液体のいずれか)がある。白血病及びリンパ系悪性腫瘍のほか、乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎臓がん、結腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん等がある。この疾患は、神経細胞性、グリア性、星状細胞性、視床下部性、又はその他の腺性、大食細胞性、上皮性、間質性、及び胚盤胞性の疾患;又は炎症性、血管新生性、又は免疫疾患である可能性がある。代表的な疾患は固形悪性腫瘍である。
本発明の化合物を抗体又は抗体断片(又は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれる抗体断片)と反応させることによって得られる(又は得ることができる)修飾抗体及び修飾抗体断片は、疾患、特にがんの診断、監視、画像化又は治療、及び/又は当該疾患の治療の監視又は画像化に用いることができる。治療は、好ましくない生理的変化又は障害の予防、軽減又は停止を目的とした、治療及び/又は予防的治療であり得る。場合によっては、その治療によって、治療を受けなかった場合の予想生存期間と比較して、被験者の生存期間を延長することができる。
修飾抗体又は修飾抗体断片(例えばADC)によって治療される疾患は、慢性及び急性の障害又は疾患、さらには障害の素因となる病理学的状態を含む、治療の恩恵を受けるあらゆる疾患であり得る。場合によっては、この疾患はがん等の腫瘍性疾患であり、腫瘍細胞を標的として破壊することで治療できる。治療可能ながんの非限定的な例としては、良性及び悪性腫瘍(固形又は液体のいずれか)がある。白血病及びリンパ系悪性腫瘍のほか、乳がん、卵巣がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、肺がん、腎臓がん、結腸がん、甲状腺がん、膵がん、前立腺がん、膀胱がん等がある。この疾患は、神経細胞性、グリア性、星状細胞性、視床下部性、又はその他の腺性、大食細胞性、上皮性、間質性、及び胚盤胞性の疾患;又は炎症性、血管新生性、又は免疫疾患である可能性がある。代表的な疾患は固形悪性腫瘍である。
一実施形態では、疾患又はその治療は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳動脈硬化症、脳症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、不安定狭心症を含む狭心症、大動脈瘤、動脈硬化症、心臓移植、心毒性診断、冠動脈バイパスグラフト、心房細動終期収縮期心不全を含む心不全、高コレステロール血症、虚血、心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓症、強直性脊椎炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、クローン病、移植片対宿主病、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、ループス、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、局面型乾癬、乾癬、関節炎性乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、ぶどう膜炎及び血管炎から選択される。
ある実施形態では、治療対象となる疾患は、好ましくは、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、大腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、小細胞肺がん細胞、精巣がん細胞、膵がん細胞、肝がん細胞、黒色腫、頭頸部がん細胞、及びがんを誘発する制御されない迅速なペースで成長及び分裂する細胞から選択される細胞が関与するか;又は、乳がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、大腸がん細胞、頭頸部がん細胞から選択される。
一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、例えば、被験者(例えば患者)に投与することによって、例えば、時間の経過に伴う治療の有効性のモニタリング、画像化及び/又は疾患(例えばがん)の治療等の診断、モニタリングの方法で用いられる。
当該分子は、一度に又は一連の治療にわたって被験者に投与することができる。疾患の種類と重症度、及び/又はペイロード、及び/又は抗体又は抗体断片に応じて、約0.1μg/kg~1mg/kgの薬物を、例えば一回以上の別々の投与、又は持続注入等のファースト・イン・ヒューマン試験における初回投与の初期候補用量として用いることができる。通常の1日用量は、約0.1mg/kg~50mg/kg以上、又は約0.5mg/kg~約30mg/kg、例えば0.5mg/kg~約25mg/kgの患者体重の範囲である。しかしながら、通常の用量は、被験者の特定のペイロード(活性剤)、年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与が画像、モニタリング又は治療目的であるかどうか、及び医療技術でよく公知の他の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、例えば、被験者(例えば患者)に投与することによって、例えば、時間の経過に伴う治療の有効性のモニタリング、画像化及び/又は疾患(例えばがん)の治療等の診断、モニタリングの方法で用いられる。
当該分子は、一度に又は一連の治療にわたって被験者に投与することができる。疾患の種類と重症度、及び/又はペイロード、及び/又は抗体又は抗体断片に応じて、約0.1μg/kg~1mg/kgの薬物を、例えば一回以上の別々の投与、又は持続注入等のファースト・イン・ヒューマン試験における初回投与の初期候補用量として用いることができる。通常の1日用量は、約0.1mg/kg~50mg/kg以上、又は約0.5mg/kg~約30mg/kg、例えば0.5mg/kg~約25mg/kgの患者体重の範囲である。しかしながら、通常の用量は、被験者の特定のペイロード(活性剤)、年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与が画像、モニタリング又は治療目的であるかどうか、及び医療技術でよく公知の他の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
がんを治療する際に観察される治療効果は、がん細胞の数の減少;腫瘍の大きさの減少;がん細胞の末梢臓器への浸潤の抑制又は遅延;腫瘍増殖の抑制;及び/又はがんに関連する1つ以上の症状の緩和;でありうる。
好ましい実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、非経口、静脈内、皮下、筋肉内等の注射によって投与される。
さらなる一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、例えば、時間の経過に伴う経時治療の有効性のモニタリング、画像化及び/又はがんの治療等の診断、モニタリングの方法で用いられ、化学療法剤、放射線療法剤、免疫療法剤、自己免疫障害剤、抗感染剤、又は1つ以上の他の修飾抗体又は修飾抗体断片等の1つ以上の他の治療剤と同時に投与される。また、修飾抗体又は修飾抗体断片の前又は後に他の治療剤を投与してもよい。
好ましい実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、非経口、静脈内、皮下、筋肉内等の注射によって投与される。
さらなる一実施形態では、修飾抗体又は修飾抗体断片は、例えば、時間の経過に伴う経時治療の有効性のモニタリング、画像化及び/又はがんの治療等の診断、モニタリングの方法で用いられ、化学療法剤、放射線療法剤、免疫療法剤、自己免疫障害剤、抗感染剤、又は1つ以上の他の修飾抗体又は修飾抗体断片等の1つ以上の他の治療剤と同時に投与される。また、修飾抗体又は修飾抗体断片の前又は後に他の治療剤を投与してもよい。
8.本発明の化合物の調製
以下に、ベクター(リガンド)、スペーサー、ペイロード含有基、及び化合物(反応性共役体)の調製、ならびに治療用抗体又は治療用タンパク質(例えば、Fc融合タンパク質)の位置選択的修飾におけるそれらの用いるための方法が提供される。本発明の化合物は、標準的な化学的方法及びオンレジンペプチドカップリング及び収束戦略を含むFmocベース固相ペプチド合成(SPPS)に依存して合成することができる。様々なペイロードの導入、及び固相マトリクスへの化合物固定化も以下に例示する。本発明の化合物を用いて治療用抗体又は治療用タンパク質(例えば、Fc融合タンパク質)の位置選択的修飾に用いうる一般的な戦略及び方法論は当業者に公知であり、図1~4に示す。
以下に、ベクター(リガンド)、スペーサー、ペイロード含有基、及び化合物(反応性共役体)の調製、ならびに治療用抗体又は治療用タンパク質(例えば、Fc融合タンパク質)の位置選択的修飾におけるそれらの用いるための方法が提供される。本発明の化合物は、標準的な化学的方法及びオンレジンペプチドカップリング及び収束戦略を含むFmocベース固相ペプチド合成(SPPS)に依存して合成することができる。様々なペイロードの導入、及び固相マトリクスへの化合物固定化も以下に例示する。本発明の化合物を用いて治療用抗体又は治療用タンパク質(例えば、Fc融合タンパク質)の位置選択的修飾に用いうる一般的な戦略及び方法論は当業者に公知であり、図1~4に示す。
9.実施例
9.1 実施例で用いられる略語一覧
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
BCN:ビシクロ[6.1.0]ノニン
Bn:ベンジル
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
CV:カラムボリューム
DBCO:ジベンゾシクロオクチン
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DFO:デスフェリオキサミンB
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DM1:メルタンシン
DM4:ラフタンシン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DOTA:1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10四酢酸
DOTA-GA:2-(4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン二酸
DTPA:ジエチレントリアミン五酢酸
EA:酢酸エチル
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eq:等価
FAM:5(6)-カルボキシフルオレセイン
FITC:フルオレセインイソチオシアネート
Fmoc:フルオレニルメトキシカルボニル
HATU.HPF6:1-[4、5-b]-1H-1,2,3-トリアゾロ-3-オキシドヘキサフルオロリン酸ピリジニウム
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量分析
Hz:ヘルツ
ma:マレイミド酢酸
min:分
Mmt:モノメトキシトリチル
mol:モル
MS:質量分析
NHS:N-ヒドロキシスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
NODA-GA:2-(4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)ペンタン二酸
NOTA:2,2’,2’’-(1,4,7-トリアゾナン-1,4,7-トリイル)三酢酸
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PCTA:2,2’,2’’-(3,6,9-トリアザ-1(2、6、)-ピリディナシクロデカファン-3,6,9-トリイル)三酢酸
PEG:ポリエチレングリコール
pH:水素の可能性
Poc:プロパルギルオキシカルボニル
rt:室温
Rt:保持時間
SMCC:スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル
SPPS:固相ペプチド合成
TCO:トランス-シクロオクテン
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THPTA:トリス(3-ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル)アミン
TIS:トリイソプロピルシラン
Ts:テトラジン
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
UV:紫外線
9.2 出発物質と化学物質:
以下の実施例で用いられる主な出発物質と化学物質を以下に示す。
>Fmoc-Rink Amide AM樹脂、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、特に断りのない限りNovabiochem(スイス)製ピペラジン;
>合成用溶媒、脱保護試薬、開裂試薬はメルク製又はFischer Scientific AG(スイス)製;
>Sigma-Aldrich(スイス)製のTFA、TIS、DIEA、N-ヒドロキシスクシンイミド、トリ(エチレングリコール)ビス(クロロギ酸)、NaN3、DBU、Boc2O、DCC、HF.Pyr、2-イミノチオラン塩酸塩、N-ヒドロキシマレイミド、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ジヒドロフラン-2,5-ジオン、ヨウ化銅;
>BachemAG(スイス)、Novabiochem及びAapptec(USA)製のアミノ酸;
>Iris Biotech GmbH(ドイツ)製のFmoc-L-HTyr(tBu)-OH、Fmoc-VC-PAB-OPNP、THPTA;
>Macherey-Nagel(スイス)製の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、超高速液体クロマトグラフィー質量分析(UPLC-MS)用の溶媒及び化学物質;
>Macrocyclics(USA)製の2-アミノ”エチル-モノアミド-DOTA-トリス(t-Buエステル)、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl、p-SCN-Bn-PCTA.3HCl、NOTA-Bn-NCS、ma-DFO、DBCO-DFO、p-SCN-Bn-TCMC;
>BroadPharm(USA)製のFmoc-N-アミド-PEG1/2/3/10酸、ビオチン-PEG12-NHSエステル、アジド-PEG12-NHSエステル、DBCO-NHSエステル、TCO-NHSエステル、Tz-PEG5-NHSエステル、N3PEG11NH2、Fmoc-N-アミド-PEG20/24酸、m-PEG24酸、m-PEG37-NHSエステル、3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)プロパン酸、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-2-アジド酢酸、;
>フルオロケム(USA)製の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2h-ピロール-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸エステル、4-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチル、炭酸ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)、2-アジドエタノール;
>Combi-Blocks(USA)製の4-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチル、炭酸ビス(ペルフルオロフェニル)、HATU;
>Chematech社製のDFO-SCN、DOTA-NHSエステル、酢酸tert-ブチル2-[4,10ビス(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-7-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ-2-オキソ-エチル]-1,4,7,10-テトラザシクロドデク-1-イル];ヘキサフルオロリン酸、p-SCN-Bn-NODA-GA、DOTA-GA(tBu)4、NODA-GA-NHSエステル(フランス);
>Bachem(スイス)製のma-鋳型.3HCl、H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuである。HCl、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン、ma-PEG5-(Lys(Poc)-PEG5-Arg)-(Lys(Poc)-PEG15-Arg)-Gly-CONH2 *2TFA、H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr-OH;
>EnovationChemicals(USA)製のDM1-SMCC、Vedotin、MMAE、PNU-159682;
>Activate Scientific GmbH(ドイツ)製の3,5-ビス-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸;
>ApolloChemical(USA)Bachem(スイス)製のEDC.HCl;
>ImmunogenInc(USA)Bachem(スイス)製のDM1;
>Fluorochem(UK)製の3-(4-メルカプトフェニル)プロパン酸、3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)プロパン酸、5-FITC-NHSエステル;
>Carbosynth(USA)製のDM4;
>MedChemExpress(USA)製のSPDB;
>AcrosOrganics(ベルギー)製のAcBr,3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸;
>LabNetworkCompounds(中国)製の3-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル)チオ)プロパン酸;
>Synthonix(USA)製のジヒドロアスパラギン酸;
>Berry&AssociatesInc(USA)製のBCN-NHSエステル;
>Genscript(USA)製の蛍光標識ペプチドFc-III-FAM;
>Ambiopharm(USA)製の化合物025、Fc-III-(OtBu)2-L6Orn,Cit-Lys(PEG5-ma)-Tyr
>Roche(スイス)製のHerceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、KADCYLA(登録商標)(ado-trastuzumabエムタンシン)、Tecentriq(登録商標)(アテゾリズマブ)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ);
>BioCell(USA)製のFc領域;
>MSDメルクシャープ・ドホーム社製「キイトルーダ(登録商標)」(ペムブロリズマブ);
>サノフィ・アベンツ社製のZALTRAP(登録商標)(アフリベルセプト);
>アムジェン社製のVECTIBIX(登録商標)(パニツムマブ);
>Genovis社(スウェーデン)製のGingisKhan(登録商標)及びFabricator(登録商標)プロテアーゼ;
>New England Biolabs社(USA)製のEndoS;
>Fluka社(USA)製のHOBt。
バイオ類似モノクローナルIgG1抗体(トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ)は、応用科学大学(HES-SOヴァレー/ウォリス(スイス))のG.Hagens博士の研究室で組み換えCHO細胞株を培養することによって生産された。
GingisKhanはシステインプロテアーゼであり、ヒンジ上部のIgG1を部位特異的に切断し、それによって2つのFab断片と1つのFc断片を生成する。Fabricatorはシステインプロテアーゼであり、ヒンジ下部の抗体を部位特異的に消化し、F(ab’)2及びFc/2断片を生成する。
9.1 実施例で用いられる略語一覧
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
BCN:ビシクロ[6.1.0]ノニン
Bn:ベンジル
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
CV:カラムボリューム
DBCO:ジベンゾシクロオクチン
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DFO:デスフェリオキサミンB
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DM1:メルタンシン
DM4:ラフタンシン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DOTA:1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10四酢酸
DOTA-GA:2-(4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン二酸
DTPA:ジエチレントリアミン五酢酸
EA:酢酸エチル
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eq:等価
FAM:5(6)-カルボキシフルオレセイン
FITC:フルオレセインイソチオシアネート
Fmoc:フルオレニルメトキシカルボニル
HATU.HPF6:1-[4、5-b]-1H-1,2,3-トリアゾロ-3-オキシドヘキサフルオロリン酸ピリジニウム
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量分析
Hz:ヘルツ
ma:マレイミド酢酸
min:分
Mmt:モノメトキシトリチル
mol:モル
MS:質量分析
NHS:N-ヒドロキシスクシンイミド
NMR:核磁気共鳴
NODA-GA:2-(4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)ペンタン二酸
NOTA:2,2’,2’’-(1,4,7-トリアゾナン-1,4,7-トリイル)三酢酸
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PCTA:2,2’,2’’-(3,6,9-トリアザ-1(2、6、)-ピリディナシクロデカファン-3,6,9-トリイル)三酢酸
PEG:ポリエチレングリコール
pH:水素の可能性
Poc:プロパルギルオキシカルボニル
rt:室温
Rt:保持時間
SMCC:スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル
SPPS:固相ペプチド合成
TCO:トランス-シクロオクテン
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THPTA:トリス(3-ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル)アミン
TIS:トリイソプロピルシラン
Ts:テトラジン
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
UV:紫外線
9.2 出発物質と化学物質:
以下の実施例で用いられる主な出発物質と化学物質を以下に示す。
>Fmoc-Rink Amide AM樹脂、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、特に断りのない限りNovabiochem(スイス)製ピペラジン;
>合成用溶媒、脱保護試薬、開裂試薬はメルク製又はFischer Scientific AG(スイス)製;
>Sigma-Aldrich(スイス)製のTFA、TIS、DIEA、N-ヒドロキシスクシンイミド、トリ(エチレングリコール)ビス(クロロギ酸)、NaN3、DBU、Boc2O、DCC、HF.Pyr、2-イミノチオラン塩酸塩、N-ヒドロキシマレイミド、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、ピリジン、ピペリジン、ジヒドロフラン-2,5-ジオン、ヨウ化銅;
>BachemAG(スイス)、Novabiochem及びAapptec(USA)製のアミノ酸;
>Iris Biotech GmbH(ドイツ)製のFmoc-L-HTyr(tBu)-OH、Fmoc-VC-PAB-OPNP、THPTA;
>Macherey-Nagel(スイス)製の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、超高速液体クロマトグラフィー質量分析(UPLC-MS)用の溶媒及び化学物質;
>Macrocyclics(USA)製の2-アミノ”エチル-モノアミド-DOTA-トリス(t-Buエステル)、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl、p-SCN-Bn-PCTA.3HCl、NOTA-Bn-NCS、ma-DFO、DBCO-DFO、p-SCN-Bn-TCMC;
>BroadPharm(USA)製のFmoc-N-アミド-PEG1/2/3/10酸、ビオチン-PEG12-NHSエステル、アジド-PEG12-NHSエステル、DBCO-NHSエステル、TCO-NHSエステル、Tz-PEG5-NHSエステル、N3PEG11NH2、Fmoc-N-アミド-PEG20/24酸、m-PEG24酸、m-PEG37-NHSエステル、3-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)プロパン酸、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-2-アジド酢酸、;
>フルオロケム(USA)製の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2h-ピロール-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸エステル、4-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチル、炭酸ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)、2-アジドエタノール;
>Combi-Blocks(USA)製の4-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチル、炭酸ビス(ペルフルオロフェニル)、HATU;
>Chematech社製のDFO-SCN、DOTA-NHSエステル、酢酸tert-ブチル2-[4,10ビス(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-7-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ-2-オキソ-エチル]-1,4,7,10-テトラザシクロドデク-1-イル];ヘキサフルオロリン酸、p-SCN-Bn-NODA-GA、DOTA-GA(tBu)4、NODA-GA-NHSエステル(フランス);
>Bachem(スイス)製のma-鋳型.3HCl、H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuである。HCl、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン、ma-PEG5-(Lys(Poc)-PEG5-Arg)-(Lys(Poc)-PEG15-Arg)-Gly-CONH2 *2TFA、H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr-OH;
>EnovationChemicals(USA)製のDM1-SMCC、Vedotin、MMAE、PNU-159682;
>Activate Scientific GmbH(ドイツ)製の3,5-ビス-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)安息香酸;
>ApolloChemical(USA)Bachem(スイス)製のEDC.HCl;
>ImmunogenInc(USA)Bachem(スイス)製のDM1;
>Fluorochem(UK)製の3-(4-メルカプトフェニル)プロパン酸、3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)プロパン酸、5-FITC-NHSエステル;
>Carbosynth(USA)製のDM4;
>MedChemExpress(USA)製のSPDB;
>AcrosOrganics(ベルギー)製のAcBr,3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸;
>LabNetworkCompounds(中国)製の3-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル)チオ)プロパン酸;
>Synthonix(USA)製のジヒドロアスパラギン酸;
>Berry&AssociatesInc(USA)製のBCN-NHSエステル;
>Genscript(USA)製の蛍光標識ペプチドFc-III-FAM;
>Ambiopharm(USA)製の化合物025、Fc-III-(OtBu)2-L6Orn,Cit-Lys(PEG5-ma)-Tyr
>Roche(スイス)製のHerceptin(登録商標)(トラスツズマブ)、KADCYLA(登録商標)(ado-trastuzumabエムタンシン)、Tecentriq(登録商標)(アテゾリズマブ)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ);
>BioCell(USA)製のFc領域;
>MSDメルクシャープ・ドホーム社製「キイトルーダ(登録商標)」(ペムブロリズマブ);
>サノフィ・アベンツ社製のZALTRAP(登録商標)(アフリベルセプト);
>アムジェン社製のVECTIBIX(登録商標)(パニツムマブ);
>Genovis社(スウェーデン)製のGingisKhan(登録商標)及びFabricator(登録商標)プロテアーゼ;
>New England Biolabs社(USA)製のEndoS;
>Fluka社(USA)製のHOBt。
バイオ類似モノクローナルIgG1抗体(トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ)は、応用科学大学(HES-SOヴァレー/ウォリス(スイス))のG.Hagens博士の研究室で組み換えCHO細胞株を培養することによって生産された。
GingisKhanはシステインプロテアーゼであり、ヒンジ上部のIgG1を部位特異的に切断し、それによって2つのFab断片と1つのFc断片を生成する。Fabricatorはシステインプロテアーゼであり、ヒンジ下部の抗体を部位特異的に消化し、F(ab’)2及びFc/2断片を生成する。
9.3 方法:
本発明の化合物及び共役体を評価するために以下の方法を用いた。
9.3.1 飽和FP結合アッセイ
飽和蛍光偏光(FP)測定は、SpectraMax Paradigm Multi-Mode Detection Platform(Molecular Devicesから入手可能)の平底384ウェルコーニングマイクロプレート(メルクKGaA)で、励起波長485nm、発光波長535nmを各々用いて行った。取得時間は700ミリ秒、読み取り高さは1mmであった。分析に用いられたすべての試薬を、0.05%Tween20を含むPBSで希釈した。
蛍光標識されたペプチドFc-III-FAM(以下に示す構造)を、PBS中の一連のIgG1希釈液と0.05%Tweenで混合し、最終的なペプチド濃度を5nmとした。試料を27°Cで15分間インキュベートし、蛍光異方性を三回測定した。
Fc-IIIはIgG抗体のFc領域(DeLano et al.Science 2000,287,1279-1283;Nilsson et al.Protein Eng.1987,1,107-113)に高い親和性で結合することが公知の13量体の環状ペプチドである。蛍光標識ペプチドFc-III-FAMはGenScript(登録商標)により標準的なSPPS技術と収束戦略を用いて調製した。
本発明の化合物及び共役体を評価するために以下の方法を用いた。
9.3.1 飽和FP結合アッセイ
飽和蛍光偏光(FP)測定は、SpectraMax Paradigm Multi-Mode Detection Platform(Molecular Devicesから入手可能)の平底384ウェルコーニングマイクロプレート(メルクKGaA)で、励起波長485nm、発光波長535nmを各々用いて行った。取得時間は700ミリ秒、読み取り高さは1mmであった。分析に用いられたすべての試薬を、0.05%Tween20を含むPBSで希釈した。
蛍光標識されたペプチドFc-III-FAM(以下に示す構造)を、PBS中の一連のIgG1希釈液と0.05%Tweenで混合し、最終的なペプチド濃度を5nmとした。試料を27°Cで15分間インキュベートし、蛍光異方性を三回測定した。
Fc-IIIはIgG抗体のFc領域(DeLano et al.Science 2000,287,1279-1283;Nilsson et al.Protein Eng.1987,1,107-113)に高い親和性で結合することが公知の13量体の環状ペプチドである。蛍光標識ペプチドFc-III-FAMはGenScript(登録商標)により標準的なSPPS技術と収束戦略を用いて調製した。
競合的FP測定は、SpectraMax Paradigm Multi-Mode Detection Platform(Molecular Devices)の平底384ウェルコーニングマイクロプレート(メルクKGaA)で、励起波長485nm、発光波長535nmを各々用いて行った。取得時間は700ミリ秒、読み取り高さは1mmであった。分析に用いられたすべての試薬を、0.05%Tween20を含むPBSで希釈した。
測定するペプチドの濃度を増加させながらFc-III-FAMペプチドと混合し、IgG1に合計80μL添加した。Fc-III-FAMの最終濃度は5nmで一定に保たれ、IgG1の最終濃度は30nmであった。混合物を27°Cで15分間インキュベートし、蛍光シグナルをSpectramax Paradigmで読み取った。すべての試料調製は0.05%Tweenを含むPBS pH7.0で行った。各実験は三回行った。
9.3.3 ペプチドと共役濃度の決定
精製したペプチド、反応性共役体、又は抗体-ペイロード共役体をDMSOに溶解することにより、ペプチド試料を調製した。濃度は、Trp(ε=5500M-1cm-1)、Tyr(ε=1490M-1cm-1)、Cys(ε=125M-1cm-1)残基の吸光度を用いて1xPBSpH7.0で以下のように測定した:炭酸塩反応性調節剤(ε=1510M-1cm-1)、チオエステル反応性調節剤(ε=1142M-1cm-1)、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA(ε=13775M-1cm-1)、p-SCN-Bn-PCTA(ε=13625M-1cm-1)、p-SCN-Bn-NOTA(ε=16160M-1cm-1)、p-SCN-Bn-NODA-GA(ε=14235M-1cm-1)、DOTA-GA(OtBu)4-NHS(ε=100M-1cm-1)、DFO-SCN(ε=21000M-1cm-1)、5500nmでのDBCO-DFO(ε=1490M-1cm-1)、DBCO-NHSエステル(ε=125M-1cm-1)、BCN-NHS(ε=1510M-1cm-1)、TCO-NHSエステル(ε=1142M-1cm-1)、Tz-PEG5-NHSエステル(ε=13775M-1cm-1)、Vedotin(ε=13625M-1cm-1)、SPDB-DM4(ε=16160M-1cm-1)、SMCC-DM1(ε=14235M-1cm-1)、multi-(DM1)2(ε=7.0M-1cm-1)、又は3050nmでのFITCの吸光度(ε=9590M-1cm-1)、FAM(ε=12560M-1cm-1)。
精製したペプチド、反応性共役体、又は抗体-ペイロード共役体をDMSOに溶解することにより、ペプチド試料を調製した。濃度は、Trp(ε=5500M-1cm-1)、Tyr(ε=1490M-1cm-1)、Cys(ε=125M-1cm-1)残基の吸光度を用いて1xPBSpH7.0で以下のように測定した:炭酸塩反応性調節剤(ε=1510M-1cm-1)、チオエステル反応性調節剤(ε=1142M-1cm-1)、p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA(ε=13775M-1cm-1)、p-SCN-Bn-PCTA(ε=13625M-1cm-1)、p-SCN-Bn-NOTA(ε=16160M-1cm-1)、p-SCN-Bn-NODA-GA(ε=14235M-1cm-1)、DOTA-GA(OtBu)4-NHS(ε=100M-1cm-1)、DFO-SCN(ε=21000M-1cm-1)、5500nmでのDBCO-DFO(ε=1490M-1cm-1)、DBCO-NHSエステル(ε=125M-1cm-1)、BCN-NHS(ε=1510M-1cm-1)、TCO-NHSエステル(ε=1142M-1cm-1)、Tz-PEG5-NHSエステル(ε=13775M-1cm-1)、Vedotin(ε=13625M-1cm-1)、SPDB-DM4(ε=16160M-1cm-1)、SMCC-DM1(ε=14235M-1cm-1)、multi-(DM1)2(ε=7.0M-1cm-1)、又は3050nmでのFITCの吸光度(ε=9590M-1cm-1)、FAM(ε=12560M-1cm-1)。
9.3.4 高分解能質量分析
共役体の脱グリコシル化を、製剤緩衝液(37°C-1時間)中で共役体μg当たりEndoSを1単位インキュベートすることによって達成した。
ペプチド/共役体分析用直接注入HRMSは、自動化チップベースのナノエレクトロスプレイデバイス(Triversa Nanomate、Advion、USA)に結合させたQExactive HFOrbitrap-FT-MS(サーモフィッシャーサイエンティフィック、ドイツ)で実施した。エレクトロスプレイイオン化は1.4kVのキャピラリー電圧と0.15psiの窒素ナノフローで行った。MS実験は公称分解能45000で正イオンモードで行った。データのデコンボリューションは、90%のフィットファクターでXtractアルゴリズムを用いてProtein Deconvolution(米国サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で行った。
インタクト質量測定(LC-MS)とミドルダウン分析(LC-HCDMS/MS)の両方で、HESIソース(サーモフィッシャーサイエンティフィック、ドイツ)に結合されたDionex Ultimate 3000分析RSLCシステム(ドイツ・ディオネクス)を用いて、サンプルをAcquity UPLC ProteinカラムBEHC 4(300オングストローム、1.7μm、1x150mm、米国ウォーターズ)に分離した。分離は、2分で15~45%まで溶媒Bの勾配を適用し、10分以内に45~60%まで勾配を適用し、その後カラム洗浄と再平衡化工程を行うことによって、90μL/分の流量で行われた。溶媒Aは0.1%のギ酸を含む水から構成されていたが、溶媒Bは0.1%のTFAを含むアセトニトリルから構成されていた。
溶出するプロテオフォームを高分解能QExactive HF-HT-Orbitrap-FTMSベンチトップ装置(サーモフィッシャーサイエンティフィック、ドイツ)で分析した。無傷の質量測定MS1については、15000分解能、平均10μスキャンでプロテインモードでスキャンを行った。結合部位局在のミドルダウン分析は、Fc/2-modについて1356m/zでPRMモード分離種で行い、300Th分離ウィンドウ、24万分解能、平均10μスキャンで行った。HCD(high energy collision-induced dissociation)をフラグメンテーション法として使用し、標準化衝突エネルギーを12、15、18%とした。
完全な質量測定データは、99%のノイズ除去信頼度と平均質量同定の20 ppmの精度があるRespectアルゴリズムを用いて、Protein Deconvolution(米国サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で分析された。中間データは、MASHSuiteソフトウェア(ウィスコンシン大学Ge研究群)を用いてデコンボリューションされた。3つの異なるNCE値で取得されたデータを組み合わせて、15 ppmの質量許容値があるProSight Liteソフトウェア(ノースウェスタン大学のKelleher研究群)を用いて、割り当てられたb断片とy断片があるフラグメンテーションマップを作成した。
共役体の脱グリコシル化を、製剤緩衝液(37°C-1時間)中で共役体μg当たりEndoSを1単位インキュベートすることによって達成した。
ペプチド/共役体分析用直接注入HRMSは、自動化チップベースのナノエレクトロスプレイデバイス(Triversa Nanomate、Advion、USA)に結合させたQExactive HFOrbitrap-FT-MS(サーモフィッシャーサイエンティフィック、ドイツ)で実施した。エレクトロスプレイイオン化は1.4kVのキャピラリー電圧と0.15psiの窒素ナノフローで行った。MS実験は公称分解能45000で正イオンモードで行った。データのデコンボリューションは、90%のフィットファクターでXtractアルゴリズムを用いてProtein Deconvolution(米国サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で行った。
インタクト質量測定(LC-MS)とミドルダウン分析(LC-HCDMS/MS)の両方で、HESIソース(サーモフィッシャーサイエンティフィック、ドイツ)に結合されたDionex Ultimate 3000分析RSLCシステム(ドイツ・ディオネクス)を用いて、サンプルをAcquity UPLC ProteinカラムBEHC 4(300オングストローム、1.7μm、1x150mm、米国ウォーターズ)に分離した。分離は、2分で15~45%まで溶媒Bの勾配を適用し、10分以内に45~60%まで勾配を適用し、その後カラム洗浄と再平衡化工程を行うことによって、90μL/分の流量で行われた。溶媒Aは0.1%のギ酸を含む水から構成されていたが、溶媒Bは0.1%のTFAを含むアセトニトリルから構成されていた。
溶出するプロテオフォームを高分解能QExactive HF-HT-Orbitrap-FTMSベンチトップ装置(サーモフィッシャーサイエンティフィック、ドイツ)で分析した。無傷の質量測定MS1については、15000分解能、平均10μスキャンでプロテインモードでスキャンを行った。結合部位局在のミドルダウン分析は、Fc/2-modについて1356m/zでPRMモード分離種で行い、300Th分離ウィンドウ、24万分解能、平均10μスキャンで行った。HCD(high energy collision-induced dissociation)をフラグメンテーション法として使用し、標準化衝突エネルギーを12、15、18%とした。
完全な質量測定データは、99%のノイズ除去信頼度と平均質量同定の20 ppmの精度があるRespectアルゴリズムを用いて、Protein Deconvolution(米国サーモフィッシャーサイエンティフィック社)で分析された。中間データは、MASHSuiteソフトウェア(ウィスコンシン大学Ge研究群)を用いてデコンボリューションされた。3つの異なるNCE値で取得されたデータを組み合わせて、15 ppmの質量許容値があるProSight Liteソフトウェア(ノースウェスタン大学のKelleher研究群)を用いて、割り当てられたb断片とy断片があるフラグメンテーションマップを作成した。
9.3.5 HRMS分析からの共役度の決定
平均共役度(DoC)値を、HRMSデータと以下の式1(式1):
平均共役度(DoC)値を、HRMSデータと以下の式1(式1):
ここで、I(DoCk)は、抗体あたりk個の付加分子がある共役体の相対ピーク強度である。
Fc結合ベクターの調製と特性評価
Fc結合ベクターとベクタースペーサー構築物を、オンレジンカップリングと収束戦略を含む標準的なFmoc/tBuベースのSPPSを用いて調製した。実施例1で調製したリガンドを表1に示す(アミノ酸置換番号は、左から右へN項D=1、C項T=13のFc-IIIの配列をいい、例えば「D1K」は、1位のDがKに置換されていることを示す;太字の下線は、各々のCys残基の側鎖間にジスルフィド結合が存在することを示す)。
Fc結合ベクターとベクタースペーサー構築物を、オンレジンカップリングと収束戦略を含む標準的なFmoc/tBuベースのSPPSを用いて調製した。実施例1で調製したリガンドを表1に示す(アミノ酸置換番号は、左から右へN項D=1、C項T=13のFc-IIIの配列をいい、例えば「D1K」は、1位のDがKに置換されていることを示す;太字の下線は、各々のCys残基の側鎖間にジスルフィド結合が存在することを示す)。
**-参照ベクトル
X--NH(CH2)(C=O)-
m-メチル
表2:Fc結合ベクター
ペプチドを、リンクアミドAM樹脂(負荷量:0.57mmol/g)とLiberty BlueTM自動マイクロ波ペプチド合成装置(ドイツCEMCorp.から入手可能)を用いて、標準的なFmoc/tBu系SPPSによって調製した。
アミド結合形成用のカップリング反応は、DMF中で0.5MのDICと1MのOxymaPure(登録商標)によって事前活性化された0.2MのFmoc-アミノ酸を用いて、室温で4分にわたって行われた。Fmoc脱保護は、DMF中で10%のピペラジン(v/v)によって行われた。
合成の完了後、TFA/TIS/水(90/5/5、v/v/v、)で処理することにより、室温で1.5時間かけて穏やかに攪拌しながら、手動で樹脂からペプチドを切断した。開裂混合物を窒素流でろ過、蒸発させた後、粗ペプチドを冷ジエチルエーテルで沈殿させ、遠心分離し、冷ジエチルエーテルで洗浄した。ペプチドを乾燥し、超純水/ACNに溶解し、凍結し、凍結乾燥した。
化合物L6Orn-PEG24、PEG20-L6Orn、及びPEG24-L6Ornの合成用に、Fmoc-N-アミド-PEG20/24-COOH又はmPEG24-COOH(1.6eq、0.16mmol)とHATU.HPF6(1.4eq、0.14mmol)のDMF中溶液を1分間撹拌し、DIEA(6eq、0.6mmol)を加えた。3分間の事前活性化の後、樹脂上のペプチド(1eq、0.1mmol、DMF3mLで膨潤)を反応混合物に加え、室温で23~27時間撹拌した。反応完了をULPC-MSでモニターし、DMFとDCMで樹脂を洗浄した。L6Orn-PEG24とPEG20-L6Ornの場合、20%ピペリジンを用いてDMF(v/v)中、室温で30分間、Fmoc脱保護を行った。L6Orn-PEG24の合成は、Liberty Blue(商標)自動マイクロ波ペプチド合成器を用いて継続された。
ジスルフィド結合形成用に、粗ペプチド(0.1mmol)を10mlのDMSOに再懸濁し、次にMeOH中の2eqの2M NH3と過酸化水素50eqを加え、室温で30分間撹拌した。分析用UPLC-MSを介して酸化の進行を監視し、反応を停止させるために0.1%TFA水溶液10mlを溶液に加えた。
ペプチドは、キネテックス(登録商標)XB-C18カラム(100オングストローム、5μm、100x21.2mm;フェノメネックス・ヘルベティア)で溶媒系A(水中で0.1%TFA)及びB(ACN中で0.1%TFA)を用いて、25分にわたりBの15-55%の範囲で流速35mL/分及び勾配で分取逆相HPLCによって精製された。ペプチドの溶出は波長214nmで監視された。凍結乾燥前にUPLC-MSによって適当な画分を分析した。
化合物A3Dap-PEG1、L6K-PEG1、L6K-PEG2、L6K-PEG3及びL6K-PEG10の合成用に、Fmoc-NH-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-COOH(n=1,2,3,10の場合;1.5eq、8.2μmol)及びHATU.HPF6(1.4eq、7.6μmol)のDMF中溶液を1分間撹拌し、DIEA(2eq、10.9μmol)を加えた。3分間の予備活性化の後、DMF(1eq、5.4μmol)中のFc結合ペプチド(化合物L6K)を反応混合物に加え、室温で1-3時間撹拌した。反応完了はULPC-MSによって監視され、その後、ペプチドは冷ジエチルエーテルで沈殿させた。20%ピペリジンを用いてDMF(v/v)中、室温で30分間Fmoc脱保護を行い、続いて冷ジエチルエーテルでペプチドを沈殿させた。ペプチドは、HPLC精製後に単離された(前段落で述べたように)。
ペプチドの純度は、UPLC-MSシステムで決定された。
方法1:Waters Acquity UPLCシステムは、キネテックス(登録商標)XB-C18カラム(100オングストローム、1.7μm、50x2.1mm;フェノメネックス・ヘルベティア)があるMicromass QuattroマイクロAPI質量分析計に、0.6mL/分の流速と4分以上のBの2-98%勾配で、溶媒系A(水中で0.1%TFA)とB(ACNで0.1%TFA)を用いる溶媒系を結合した。波長214nmでペプチド溶出を監視した。
方法2:Kinetex(登録商標)XB-C18カラム(100オングストローム、1.7μm、50x2.1mm;フェノメネックス・ヘルベティア)を用いたAgilentInfinityLab液体クロマトグラフィー/質量選択検出器XT(LC/MSDXT)システムで、溶媒系A(水中で0.03%TFA)と溶媒系B(ACNで0.03%TFA)を用い、流速0.62mL/分、Bの勾配5-95%を4分かけて用いる。波長214nmと280nmでペプチド溶出をモニターした。
方法3:Waters SQD質量分析計に連結されたWaters Acquity UPLCシステム、40°Cで加熱され、2μmのインサートフィルタープレカラムが取り付けられたBEHC18 1.7μm 50x2.1mmカラム(Watersから入手可能)、及び0.9mL/分の流量と2.9分にわたるB1の5-100%勾配での溶媒システムA1(水+0.1%FA)及びB1(ACN+0.1%FA)。
方法4:Waters Acquity UPLCシステム、0.6mL/分の流量と5分にわたるBの5-85%勾配で溶媒システムA(水+0.1%FA)及びB(ACN+0.1%FA)を用いて40°Cで加熱されたCSHC18カラム(130オングストローム、1.7μm、2.1mm×50mm)があるWaters SQD質量分析計に連結された。
方法5:Waters Acquity UPLCシステム、0.9mL/分の流量と2.7分にわたるBの5-100%勾配で溶媒システムA(水+0.1%FA)及びB(ACN+0.1%FA)を用いて40°Cで加熱されたCSHC18カラム(130オングストローム、1.7μm、2.1mm×50mm)があるWaters SQD質量分析計に連結された。
方法6:Waters Acquity UPLCシステム、0.9mL/分の流量と2.9分にわたるBの5~100%勾配で溶媒システムA(水+0.1%FA)及びB(ACN+0.1%FA)を用いて40°Cで加熱されたCSHフルオロフェニルカラム(130オングストローム、1.7μm、2.1mm×50mm)があるWaters SQD質量分析計に連結された。
結果は下表のとおりである。
方法1:Waters Acquity UPLCシステムは、キネテックス(登録商標)XB-C18カラム(100オングストローム、1.7μm、50x2.1mm;フェノメネックス・ヘルベティア)があるMicromass QuattroマイクロAPI質量分析計に、0.6mL/分の流速と4分以上のBの2-98%勾配で、溶媒系A(水中で0.1%TFA)とB(ACNで0.1%TFA)を用いる溶媒系を結合した。波長214nmでペプチド溶出を監視した。
方法2:Kinetex(登録商標)XB-C18カラム(100オングストローム、1.7μm、50x2.1mm;フェノメネックス・ヘルベティア)を用いたAgilentInfinityLab液体クロマトグラフィー/質量選択検出器XT(LC/MSDXT)システムで、溶媒系A(水中で0.03%TFA)と溶媒系B(ACNで0.03%TFA)を用い、流速0.62mL/分、Bの勾配5-95%を4分かけて用いる。波長214nmと280nmでペプチド溶出をモニターした。
方法3:Waters SQD質量分析計に連結されたWaters Acquity UPLCシステム、40°Cで加熱され、2μmのインサートフィルタープレカラムが取り付けられたBEHC18 1.7μm 50x2.1mmカラム(Watersから入手可能)、及び0.9mL/分の流量と2.9分にわたるB1の5-100%勾配での溶媒システムA1(水+0.1%FA)及びB1(ACN+0.1%FA)。
方法4:Waters Acquity UPLCシステム、0.6mL/分の流量と5分にわたるBの5-85%勾配で溶媒システムA(水+0.1%FA)及びB(ACN+0.1%FA)を用いて40°Cで加熱されたCSHC18カラム(130オングストローム、1.7μm、2.1mm×50mm)があるWaters SQD質量分析計に連結された。
方法5:Waters Acquity UPLCシステム、0.9mL/分の流量と2.7分にわたるBの5-100%勾配で溶媒システムA(水+0.1%FA)及びB(ACN+0.1%FA)を用いて40°Cで加熱されたCSHC18カラム(130オングストローム、1.7μm、2.1mm×50mm)があるWaters SQD質量分析計に連結された。
方法6:Waters Acquity UPLCシステム、0.9mL/分の流量と2.9分にわたるBの5~100%勾配で溶媒システムA(水+0.1%FA)及びB(ACN+0.1%FA)を用いて40°Cで加熱されたCSHフルオロフェニルカラム(130オングストローム、1.7μm、2.1mm×50mm)があるWaters SQD質量分析計に連結された。
結果は下表のとおりである。
飽和FP結合アッセイ
Fc結合リガンドFc-III-FAM(上記構造)がIgG1抗体のFc領域、すなわちトラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ及びリツキシマブに結合する傾向を飽和FP結合アッセイで評価した。Fc結合リガンドFc-III-FAMは各々の抗体に高い親和性(トラスツズマブ:14nm、アレムツズマブ:13nm、ベバシズマブ:7nm、リツキシマブ:11nm)で結合することが確認された。
Fc結合リガンドFc-III-FAM(上記構造)がIgG1抗体のFc領域、すなわちトラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ及びリツキシマブに結合する傾向を飽和FP結合アッセイで評価した。Fc結合リガンドFc-III-FAMは各々の抗体に高い親和性(トラスツズマブ:14nm、アレムツズマブ:13nm、ベバシズマブ:7nm、リツキシマブ:11nm)で結合することが確認された。
競合的FP結合分析
実施例1で調製したFc結合リガンドが、Fc-III-FAMに対してトラスツズマブのFc領域を結合する傾向を、上記の競合的FP結合分析で評価した。結果を表4に示す。
実施例1で調製したFc結合リガンドが、Fc-III-FAMに対してトラスツズマブのFc領域を結合する傾向を、上記の競合的FP結合分析で評価した。結果を表4に示す。
これらの結果から、実施形態1とFc-III-FAMのFc結合リガンドは、トラスツズマブのFc領域上の同じ結合部位に対して競合することが確認される。その結果、D1、G7、E8、L9、T13の位置にあるFc-IIIペプチドのリジン変異は、Fc-IIIと比較して、変異したペプチドの抗体のFc領域への結合を有意に変化させないことが示された。変異体A3K、H5K、L6K、及びV10kは中程度の結合効率を示す。しかし、化合物W4K及びW11K(すなわち、W4又はW11のリジンによる置換)におけるFc-IIIの修飾は、抗体へのペプチド結合に大きな影響を与える。化合物W11Kはその後の研究では用いられなかった。
ビルディングブロック及びペイロード炭酸塩誘導体の調製-化合物001~016
化合物001-027を以下の手順に従って調製した。
2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル(4-フルオロカルボニルフェニル)炭酸エステル(化合物001)の調製:
化合物001-027を以下の手順に従って調製した。
2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル(4-フルオロカルボニルフェニル)炭酸エステル(化合物001)の調製:
工程4:ジシクロヘキシルメタンジイミン(158mg、0.76mmol、1.0当量)に続いてフッ化ピリジン(80μL、0.83mmol、1.1当量)を、プラスチック容器内のDCM(4mL)中の4-安息香酸(400mg、0.76mmol、1.0当量)とピリジン(0.15mL、1.90mmol、2.5当量)の混合物に室温で加えた。室温で2時間かき混ぜた後、0.5当量のHFピリジン及び0.5当量のDCC及び1当量のピリジンを反応混合物に加えた。室温で4時間かき混ぜた後、0.5当量のHFピリジン、0.5当量のDCC及び1当量のピリジンを反応混合物に加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25gカートリッジ、ヘプタン:EA 9:1~3:7 over 12CV)による精製により、2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エチル(4-フルオロカルボニルフェニル)炭酸エステル(化合物001)(257.6mg、0.69mmol、収率92%)を無色の油として得た。
UPLC-MS(方法3)
UPLC-MS(方法3)
工程2:3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸tert-ブチル0.35g(1.3mmol)のDCM 11mL溶液を、化合物2(2.6mmol、2.0当量)0.91gに、次いで4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.6mmol、2.0当量)0.32gに加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水50mLを加え、水層を3x10mLのDCMで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(UV純度97%、収率90%)で精製して、0.55gのter60/40t90/10-ブチル3-[4-[2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エトキシカルボニルオキシ]フェニル]プロパノアートを無色の油として得た。
工程2:トリ(エチレングリコール)ビス(N-ヒドロキシスクシンイミド)(0.532g、1.2mmol)のTHF(16mL)溶液に、2-アミノエチル-モノアミド-DOTA-トリス(t-Buエステル)(311.4mg、0.448mmol)を数段階に分けて加え、変換率が~80%に達するまで室温で撹拌した。次に、反応混合物をTFA水溶液16mLで中和し、HPLCで精製して、化合物010(トリ-tert-ブチル2,2’,2’’-(10-(1-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ)-1,12,17-トリオキソ-2,5,8,11テトラオキサ-13,16ジアザオクタデカン-18-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセテート)(71mg、76μmol、UV純度91%、収率15%)を得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.611,m/z=932.5[M+H]+。
ジヒドロアスパラギン酸-(ベドチン)2
(化合物011)の調製:
化合物012の調製:
固相ペプチド合成の一般的なFmoc/tBu戦略に従って2-CTC樹脂上でペプチド合成を行い、ジイソプロピルカルボジイミド/HOBTによってカルボキシル基の活性化を行った。続いて、C末端アミノ酸から始まるペプチド鎖に各アミノ酸が活性エステルとして結合した。配列の最後のアミノ酸はN末端で保護されたBoc基と結合した。Lys誘導体はDMF中2%ヒドラジンで除去されたivDdeで保護された側鎖アミノ基と結合した。ivDde除去後、側鎖は活性化エステルを用いてマレイミド-PEG5-OHで誘導体化された。その後、ペプチドをTFAベースの酸分解カクテルで処理した結果、樹脂からの切断と側鎖基の脱保護が生じた。その後、ペプチドを液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)で精製した。精製したペプチドTFA塩を凍結乾燥し、白色からオフホワイトの粉末として得た。
DIEA(11.5μL、66.0μmol、2.0当量)をDMF(0.6mL)中のH-Cit-Lys(PEG5-ma)-Tyr-OHペプチド(29.6mg、33.0μmol、1.0当量)と化合物012(29.5mg、33.0μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で80分間かき混ぜた後、TFAを一滴加えた。C18バイオテージカラム(30g、ACN20から80%+水中0.1% TFA+0.1% TFA over 12CV)上の逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後に化合物013(41.4mg、23.8μmol、UV純度96%、収率72%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.45min,m/z=1673[M+H]+、1671[M-H]-。
化合物016の調製:
H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBu。HClはBachemから購入され、以下の一般的な手順に従って調製された。Fmoc-Cit-OsuをH-ε-azido-Nle-OHとカップリングさせてジペプチドFmoc-Cit-ε-azido-Nle-OHを作り、次にH-Tyr(tBu)-OtBuと反応させてトリペプチドFmoc-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuを得た。このトリペプチドをピペリジンで処理して粗トリペプチドを得た。最後にペプチドを精製し、塩を交換して最終ペプチドH-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuを得た。ma-PEG5-[Lys(POC)-PEG5-Arg]2-Gly-CONH2をAmbiopharmから調達し、H-Cit-Lys(PEG5-ma)-Tyr-OHと同じ手順で調製した。
工程1:H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuHCl(20mg、31.2μmol、1.0当量)にTFA(1mL)を室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。H2O(2mL)とACN(2mL)を加え、混合物を凍結乾燥し、白色粉末としてH-Cit-ε-アジド-Nle-Tyr-OH(化合物014)(21.9mg、31.1μmol、定量収量)を得た。UPLC-MS(方法3):Rt=0.73min,m/z=493[M+H]+、491[M-H]-。
工程2:DIEA(19.5μL、0.11mmol、2.0当量)をDMF(2mL)中のH-Cit-e-azido-Nle-Tyr-OH(化合物014)(39.4mg、56.0μmol、1.0当量)と化合物012(50mg、56.0μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で20分間かき混ぜた後、TFAを1滴添加した。C18(30g、ACN 20から80%+水中0.1% TFA+8CVで0.1% TFA)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末として化合物015(45.8mg、31.4μmol、UV純度87%、収率56%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.66min,m/z=1270[M+H]+、 1268[M-H]-。
工程3:以前にマレイミド-PEG5-(Lys(Poc)-PEG5-Arg)2-Gly-CONH2 *2TFA(43.4mg、21.2μmol、1.0当量)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、21.2μmol、1.0当量)、THPTA(9.2mg、21.2μmol、1.0当量)及び化合物015(53.9mg、42.4μmol、2.0当量)を充填したシュレンク管をN2で3回パージした。脱ガスしたDMF(2.1mL)及び脱ガスしたDIEA(29.6μL、0.17mmol、8.0当量)を反応混合物に加えた。室温で1時間撹拌した後、ACN/H2O(1:1)中の0.5% TFA溶液0.5mLを加えた。C18(30g、ACN 20から60%+水中0.1% TFA+0.1% TFA over 12CV)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末として化合物016(47.7mg、9.3μmol、UV純度85%、収率44%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.55分、m/z=1454[M+2H]2+、1452[M-2H]2-。
H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBu。HClはBachemから購入され、以下の一般的な手順に従って調製された。Fmoc-Cit-OsuをH-ε-azido-Nle-OHとカップリングさせてジペプチドFmoc-Cit-ε-azido-Nle-OHを作り、次にH-Tyr(tBu)-OtBuと反応させてトリペプチドFmoc-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuを得た。このトリペプチドをピペリジンで処理して粗トリペプチドを得た。最後にペプチドを精製し、塩を交換して最終ペプチドH-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuを得た。ma-PEG5-[Lys(POC)-PEG5-Arg]2-Gly-CONH2をAmbiopharmから調達し、H-Cit-Lys(PEG5-ma)-Tyr-OHと同じ手順で調製した。
工程1:H-Cit-ε-azido-Nle-Tyr(tBu)-OtBuHCl(20mg、31.2μmol、1.0当量)にTFA(1mL)を室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。H2O(2mL)とACN(2mL)を加え、混合物を凍結乾燥し、白色粉末としてH-Cit-ε-アジド-Nle-Tyr-OH(化合物014)(21.9mg、31.1μmol、定量収量)を得た。UPLC-MS(方法3):Rt=0.73min,m/z=493[M+H]+、491[M-H]-。
工程2:DIEA(19.5μL、0.11mmol、2.0当量)をDMF(2mL)中のH-Cit-e-azido-Nle-Tyr-OH(化合物014)(39.4mg、56.0μmol、1.0当量)と化合物012(50mg、56.0μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で20分間かき混ぜた後、TFAを1滴添加した。C18(30g、ACN 20から80%+水中0.1% TFA+8CVで0.1% TFA)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末として化合物015(45.8mg、31.4μmol、UV純度87%、収率56%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.66min,m/z=1270[M+H]+、 1268[M-H]-。
工程3:以前にマレイミド-PEG5-(Lys(Poc)-PEG5-Arg)2-Gly-CONH2 *2TFA(43.4mg、21.2μmol、1.0当量)、ヨウ化銅(I)(4.0mg、21.2μmol、1.0当量)、THPTA(9.2mg、21.2μmol、1.0当量)及び化合物015(53.9mg、42.4μmol、2.0当量)を充填したシュレンク管をN2で3回パージした。脱ガスしたDMF(2.1mL)及び脱ガスしたDIEA(29.6μL、0.17mmol、8.0当量)を反応混合物に加えた。室温で1時間撹拌した後、ACN/H2O(1:1)中の0.5% TFA溶液0.5mLを加えた。C18(30g、ACN 20から60%+水中0.1% TFA+0.1% TFA over 12CV)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末として化合物016(47.7mg、9.3μmol、UV純度85%、収率44%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.55分、m/z=1454[M+2H]2+、1452[M-2H]2-。
(161.9mg、31.5μmol、UV純度100%、収率72%)が得られた。
工程4:DCM(0.7mL)とDMF(0.7mL)中の4-(0.18mL、1.26mmol、4.0当量)安息香酸とジ-tert-ブチルジ炭酸塩(139.00mg、0.63mmol、2.0当量)の混合物にトリエチルアミン(125.17mg、0.32mmol、1.0当量)を室温で添加した。室温で20分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。シリカ上での精製(ヘプタン中で20-100%EA、その後純DCM)により、DMFと共に目的の生成物が得られた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~50%)による精製により、凍結乾燥後に無色の油としてBochHN-PEG3-炭酸塩-COOH(21.6mg、47.2μmol、UV純度100%、収率15%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.26min,m/z=358[M-Boc+H]+、458[M-H]-。
酸-炭酸N
3
(化合物018)の調製:
工程2:DMF(1.5mL)中のp-SCN-Bn-NOTA(18.10mg、30.0μmol、1.1当量)とHOOC-炭酸塩-PEG1-CO-PEG5-NH2(16.43mg、29.3μmol、1.0当量)の混合物にDIEA(20μL、110μmol、3.9当量)を加えた。室温で4時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLCによる精製(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)では、凍結乾燥80%後にHOOC-炭酸塩-PEG1-CO-PEG5-Bn-NOTA(14.30mg、14.1μmol、UV純度100%、収率48%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法3):Rt=1.15min,m/z=1011[M+H]+、506[M+2H]2+、1009[M-H]-。
NHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(化合物020)の調製:
工程2:ACN(4mL)中のFmoc-VC-PAB-MMAE(157.40mg、93.6μmol、1.0当量)の溶液にピペリジン(1.0mL、10.0mmol、107.1当量)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をDCMで希釈した後、ジエチルエーテルを加えた。混合物をろ過し、ケーキをDCMに溶解し、次に真空中で濃縮して黄色の油としてNH2-VC-PAB-MMAE(138.70mg、102.5μmol、UV純度70%、収率92%)を得た。UPLC-MS(方法5):Rt=1.42分、m/z=1123[M+H]+、1121[M-H]-。
工程3:ジヒドロフラン-2,5-ジオン(15.10mg、149.4μmol、1.2当量)に続いてDIEA(0.2mL、1.2mmol、9.3当量)を、DMF(5mL)中のNH2-VC-PAB-MMAE(138.70mg、123.5μmol、1.0当量)の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)で精製すると、凍結乾燥後に白い粉末としてsuc-NH-VCVC-PAB-MMAE(I)が得られた(100.00mg、81.7μmol、UV純度100%、収率66%)。UPLC-MS(方法5):Rt=1.56min,m/z=1223[M+H]+、1221[M-H]-。
工程4:DMF(4mL)中のsuc-NH-VC-PAB-MMAE(100.00mg、81.7μmol、1.0当量)とHATU(31.08mg、81.7μmol、1.0当量)の混合物に、DIEA(56.6μL、326.9μmol、4.0当量)を室温で添加した。室温で5分間かき混ぜた後、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(9.41mg、81.7μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製によって、凍結乾燥後80%、NHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(I)を白色粉末として得た(93.70mg、66.7μmol、UV純度94%、収率82%)。UPLC-MS(方法5):1.60分、m/z=1320[M+H]+、1364[M+FA-H]-。
DBCO-NH-suc-NH-VC-PAB-MMAE(化合物021)の調製:
酸-PEG
1
-VC-PAB-MMAE(化合物022)の調製:
工程2:tBuOOC-PEG1-VC-PAB-MMAE(78.00mg、60.0μmol、1.0当量)のDCM溶液(0.5mL)にトリフルオロ酢酸(0.25mL)を加えた。室温で35分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。C18(30g、20から80% ACN+水中0.1% TFA+0.1% TFA)上で精製すると、凍結乾燥後に白い固体として酸-PEG1-VC-PAB-MMAE(42.00mg、31.3μmol、UV純度95%、収率53%)が得られた。UPLC-MS(方法3):Rt=1.85min,m/z=1268[M+H]+、1266[M-H]-。
マルチ-(DM1)2-
PEG15
(化合物024)の調製:
工程2:DIEA(7.7μL、44.4μmol、8.0当量)をDMF(0.5mL)中の化合物023(20.0mg、5.5μmol、1.0当量)と化合物012(12.38mg、11.1μmol、2.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1%FAのACN+0.1%FAの5~100%)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末として化合物024(8.50mg、1.7μmol、UV純度99%、収率30%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.45分、m/z=1698[M+3H]3+、1696[M-3H]3-
マルチ-(DM1)-K(PEG 24 )-(DM1)(化合物026)の調製:
PNU-OPFP(化合物027)の調製:
DOTA-炭酸塩含有反応性共役体の調製
実施例1で調製したFc結合ベクターは、化合物006又は007を各々のFc結合ベクターの側鎖のアミノ基にカップリングさせることにより、式(1)の反応性共役体に変換された。化合物D1K-DOTAの合成を以下のスキームで示す。他のDOTA-炭酸塩-ペプチド共役体も同様の方法で調製した。実施例5で調製したDOTA含有反応性共役体の構造を下表に示す。
実施例1で調製したFc結合ベクターは、化合物006又は007を各々のFc結合ベクターの側鎖のアミノ基にカップリングさせることにより、式(1)の反応性共役体に変換された。化合物D1K-DOTAの合成を以下のスキームで示す。他のDOTA-炭酸塩-ペプチド共役体も同様の方法で調製した。実施例5で調製したDOTA含有反応性共役体の構造を下表に示す。
表5:DOTA含有反応性共役体の構造
表5にあげた反応性共役体を調製するために、炭酸塩誘導体(1.5eq;複合006又は007)のDMF溶液をHATU.HPF6(1.4eq)に加えて1分間撹拌した後、DIEA(2eq)を加えた。3分後、事前に活性化された炭酸塩誘導体をFc結合ベクターに加え、反応混合物を室温で1時間から4時間撹拌した。反応の完了をUPLC-MSで監視し、反応が完了しない場合は、予備活性化炭酸誘導体(約1eq)を追加し、さらに1~2時間撹拌した。反応性共役体を冷ジエチルエーテルで沈殿させた。
続いて、DOTA部分のtert-ブチル保護基をTFA/TIS/水(95/2.5/2.5、v/v/v)で1~3時間かけて室温で処理して除去し、続いて冷ジエチルエーテルで沈殿させた。
ペプチド反応性共役体は、キネテックス(登録商標)C18カラム(100オングストローム、5μm、150x10.0mm;フェノメネックス・ヘルベティア)で、溶媒系A(水中では0.1% TFA)及びB(ACNでは0.1% TFA)を用いて、25分かけて流速8mL/分、勾配15~55%の範囲でBを用いて、分取逆相HPLCによって精製された。ペプチド溶出は波長214nmでモニターされた。凍結乾燥前にUPLC-MSによって適当な画分を分析した。
反応性共役体の純度はUPLC-MSによって決定した(前述)。結果は下表のとおりである。
FITC-炭酸塩含有反応性共役体の調製
実施例1で調製したFc結合ベクターを、化合物009を各々のFc結合リガンドの側鎖のアミノ基にカップリングさせることにより、式(1)の反応性共役体に変換した。化合物H5Dab-FITCの合成を以下のスキームで示す。他のFITC-炭酸ペプチド共役体も同様の方法で調製された。FITCを含む反応性共役体を下表に示す。
実施例1で調製したFc結合ベクターを、化合物009を各々のFc結合リガンドの側鎖のアミノ基にカップリングさせることにより、式(1)の反応性共役体に変換した。化合物H5Dab-FITCの合成を以下のスキームで示す。他のFITC-炭酸ペプチド共役体も同様の方法で調製された。FITCを含む反応性共役体を下表に示す。
反応性共役体を調製するために、化合物009(1.4eq)のDMF溶液をHATU.HPF6(1.3eq)に加えて1分間撹拌し、続いてDIEA(1.5eq)を加えた。3分後、事前活性化された炭酸誘導体をFc結合ベクター(反応混合物中のFc結合ベクターの最終濃度は20-70mg/ml)に加え、反応混合物を室温で1時間から4時間撹拌した。反応の完了をUPLC-MSで監視し、反応が完了しない場合は、化合物009とHATU.HPF 6(0.9eq)及びDIEA(1.1eq)をDMF中で混合して調製した前活性化化合物009(約1eq)を追加し、混合物をさらに1時間から2時間撹拌した。反応性共役体を冷ジエチルエーテルで沈殿させ、例5に示すようにHPLCで精製した。
反応性共役体の純度はUPLC-MSで測定した(前述)。結果は下表のとおりである。
他のペイロード-炭酸塩含有反応性共役体の調製
実施例1で調製したFc結合ベクターは、異なるペイロード(DTPA、PCTA、NODA-GA、Bn-NOTA、DOTA-GA、DFO、FITC、FAM、TZ、TCO、N3、DBCO、BCN、マレイミド、DM1、DM4、ベドチン)を各々のFc結合ベクターの側鎖のアミノ基に結合させることにより、反応性共役体に変換された。実施例7で調製したこれらのペイロードを含む反応性共役体の構造を下表に示す。
実施例1で調製したFc結合ベクターは、異なるペイロード(DTPA、PCTA、NODA-GA、Bn-NOTA、DOTA-GA、DFO、FITC、FAM、TZ、TCO、N3、DBCO、BCN、マレイミド、DM1、DM4、ベドチン)を各々のFc結合ベクターの側鎖のアミノ基に結合させることにより、反応性共役体に変換された。実施例7で調製したこれらのペイロードを含む反応性共役体の構造を下表に示す。
表9:他のペイロード-炭酸塩含有反応性共役体の構造
L6Orn-炭酸塩-NH 2 の調製:
工程2:L6Orn-炭酸塩-NHBoc(117mg、61μmol、1.0当量)にTFA(2.1mL)を室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をACN(2mL)とH2O(2mL)の混合物に溶解し、凍結乾燥して白色粉末のL6Orn-炭酸塩-NH2(131mg、UV純度90%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.77min,m/z=913[M+2H]2+、911[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレンの調製:
工程2:L6Orn-炭酸塩-di(boc-amino)xylene(16.7mg、7.6μmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液に、室温でTFA(2mL)を加えた。室温で12分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ACN/H2Oの混合物(1:1、18mL)を加え、混合物を凍結乾燥して、白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(19.3mg、7.6μmol、UV純度78%、収率99%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.79分、m/z=662[M+3H]3+、992[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-S-Mmtの調製:
L6Orn-炭酸塩-PEG 5 -NH 2 の調製:
工程4:L6Orn-炭酸塩-PEG5-NH-Boc(33.10mg、14.9μmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液にTFA(1mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。水(7.5mL)とACN(7.5mL)を加え、混合物を凍結乾燥して白色粉末のL6Orn-炭酸塩-PEG5-NH2(40.00mg、14.2μmol、UV純度100%、収率95%)を得た。UPLC-MS(方法5):Rt=1.03,m/z=1824[M+H]+、912[M+2H]2+、1822[M-H]-、910[M-2H]2-。
PEG 20- L6Orn-炭酸塩-NH 2 の調製:
工程2:PEG20-L6Orn-炭酸塩-NHBoc(19.2mg、6.6μmol、1.0当量)のDCM(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。ACN/水の混合物(10mL、1:1)を加え、混合物を凍結乾燥して、白色粉末としてPEG20-L6Orn-炭酸塩-NH2(20.1mg、6.6μmol、紫外線純度100%、定量)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.92分、m/z=1389[M+2H]2+、1387[M-2H]2-。
PEG 24 -L6Orn-炭酸塩-NH 2 の調製:
工程2:TFA/TIS/H2O(570/15/15μL)をPEG24-L6Orn-炭酸塩-NHBoc(57.6mg、19.0μmol、1.0当量)のペレットに室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、5.4mLの冷たいエーテルで沈殿させた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.39,m/z=976[M+3H]3+。
PEG 24- L6Orn-炭酸塩-PEG 3- NH 2 の調製:
工程2:トリフルオロ酢酸(1.6mL)をDCM(1.6mL)中のPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NHBoc(108.0mg、33.8μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で15分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。ACN/水の混合物(12mL、1:1)を加えた後、混合物を凍結乾燥し、白色粉末としてPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(117.2mg、33.5μmol、紫外線純度93%、定量)を得た。UPLC-MS(方法5):Rt=1.19分、m/z=1485[M+2H]2+、1483[M-2H]2-。
L6Orn(-炭酸塩-NH
2)
-PEG
24
の調製:
工程2:L6Orn(-炭酸塩-NHBoc)-PEG24(21.8mg、6.9μmol、1.0当量)のDCM(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。ACN/水の混合物(10mL、1:1)を加え、混合物を凍結乾燥し、白色粉末としてL6Orn(-炭酸塩-NH2)-PEG24(22.0mg、6.9μmol、紫外線純度100%、定量)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.95分、m/z=1506[M+2H]2+、1504[M-2H]2-。
RGNCAYHK(NHS-N 3
)GQIIWCTYHの調製:
工程2:RGNCAYHK(SH)GQIIWCTYH(25.5mg、11.7μmol、1.0当量)のDMSO(0.255mL)溶液にN-ヒドロキシマレイミド(3.6mg、32.0μmol、2.8当量)を加え、室温で1時間撹拌した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの12~32%)による精製によって、RGNCAYHK(SuOH)GQIIWCTYH(11.5mg、5.0μmol、UV純度99%、収率43%)を凍結乾燥した後に白色固体として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=1.91分、m/z=1152.8[M+2H]2+。
工程3:6-Cl-HOBt(4.4mg、3.3μmol、10eq)、続いてEDCl(5.6μL、3.3μmol、1.0当量)を4-アジド安息香酸(0.64mg、3.9μmol、1.2当量)のDMF溶液(20μL)に室温で加えた。室温で1分間撹拌した後、DMF(0.16mL)中のRGNCAYHK(SuOH)GQIIWCTYH(7.5mg、3.3μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。反応は室温で4時間撹拌され、RGNCAYHK(NHS-N3)GQIIWCTYHが生成し、これをさらに精製することなく用いた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.25分、m/z=1225[M+2H]2+。
RGNCAYHK(炭酸塩-N
3
)GQIIWCTYHの調製:
RGNCAYHOrn(NHS-N 3) GQIIWCTYHの調製:
工程2:N-ヒドロキシマレイミド(3.9mg、34.2μmol、3.9当量)を、RGNCAYHOrn(SH)GQIIWCTYH(19.1mg、8.7μmol、1.0当量)のDMSO溶液(0.19mL)に加え、室温で1時間撹拌した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの16~26%)による精製によって、凍結乾燥後にRGNCAYHOrn(SuOH)GQIIWCTYHを白色固体として得た(7.1mg、3.1μmol、UV純度99%、収率36%)。UPLC-MS(方法2):Rt=1.87分、m/z=1145.4[M+2H]2+。
工程3:6-Cl-HOBt(0.3mg、2.1μmol、10eq)、続いてEDCl(0.4μL、2.1μmol、1.0当量)を4-アジド安息香酸(0.4mg、2.5μmol、1.2当量)のDMF溶液(13μL)に室温で加えた。室温で1分間撹拌した後、DMF(0.1mL)中のRGNCAYHOrn(SuOH)GQIIWCTYH(4.8mg、2.1μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。反応は室温で4時間撹拌され、RGNCAYHOrn(NHS-N3)GQIIWCTYHが生成し、これをさらに精製することなく用いた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.25分、m/z=1218.9[M+2H]2+。
RGNCAYHK(炭酸塩-NH 2) GQIIWCTYHの調製:
工程2:RGNCAYHK(炭酸塩-NHBoc)GQIIWCTYH(33.10mg、7.2μmol、1.0当量)のペレットにTFA/TIS/H2O(190/5/5μL)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、1.8mLの冷たいエーテルで沈殿させた。UPLC-MS(方法2):Rt=1.90,m/z=1170.8[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-DTPAの調製:
p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(19.1mg、27.2μmol、10eq)をDMF(0.4mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(49.6mg、27.2μmol、1.0当量)とTEA(22μL、160mmol、6.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18バイオテージカラム(30g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの25~60% over 12CV)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、L6Orn-炭酸塩-DTPA(45.2mg、10.6μmol、UV純度90%、収率62%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.11分、m/z=1210[M+2H]2+、1208[M-2H]2-。
p-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(19.1mg、27.2μmol、10eq)をDMF(0.4mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(49.6mg、27.2μmol、1.0当量)とTEA(22μL、160mmol、6.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18バイオテージカラム(30g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの25~60% over 12CV)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、L6Orn-炭酸塩-DTPA(45.2mg、10.6μmol、UV純度90%、収率62%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.11分、m/z=1210[M+2H]2+、1208[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-PCTAの調製:
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のp-SCN-Bn-PCTA.3HCl(1.75mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で1.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18上の分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの24~36%)による精製によってL6Orn-炭酸塩-PCTA(2.26mg、0.96μmol、UV純度96%、収率34%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.46min,m/z=1176.4[M+2H]2+。
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のp-SCN-Bn-PCTA.3HCl(1.75mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で1.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18上の分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの24~36%)による精製によってL6Orn-炭酸塩-PCTA(2.26mg、0.96μmol、UV純度96%、収率34%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.46min,m/z=1176.4[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-NODA-GAの調製:
NODA-GA-NHSエステルの溶液にDIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を加えた。TFA.HPF6(1.97mg、2.7μmol、1.0当量)及びL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)をDMF(0.1mL)中室温で添加した。室温で3.5時間かき混ぜた後、NODA-GA-NHSエステル。室温で反応混合物にTFA.HPF6(1.97mg、2.7μmol、1.0当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18上の分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの21~33%)による精製によってL6Orn-炭酸塩-NODA-GA(1.44mg、0.66μmol、UV純度87%、収率21%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.303min,m/z=1091.4[M+2H]2+。
NODA-GA-NHSエステルの溶液にDIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を加えた。TFA.HPF6(1.97mg、2.7μmol、1.0当量)及びL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)をDMF(0.1mL)中室温で添加した。室温で3.5時間かき混ぜた後、NODA-GA-NHSエステル。室温で反応混合物にTFA.HPF6(1.97mg、2.7μmol、1.0当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18上の分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの21~33%)による精製によってL6Orn-炭酸塩-NODA-GA(1.44mg、0.66μmol、UV純度87%、収率21%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.303min,m/z=1091.4[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-Bn-NOTAの調製法:
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のp-SCN-Bn-NOTA(1.53mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で1.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20から80%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-NOTA(4.2mg、1.8μmol、UV純度100%、収率67%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.12min,m/z=1138[M+2H]2+、1136[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のp-SCN-Bn-NOTA(1.53mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で1.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20から80%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-NOTA(4.2mg、1.8μmol、UV純度100%、収率67%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.12min,m/z=1138[M+2H]2+、1136[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-DOTA-GAの調製:
DOTA-GA(OtBu)4(2.1mg、3.0μmol、1.1当量)とHATU.HPF6(1.15mg、3.0μmol、1.1当量)のDMF(0.3mL)溶液にDIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)を室温で加えた。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)に室温で加えた。室温で20分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-DOTA-GA(OtBu)4(4.1mg、1.6μmol、UV純度99%、収率59%)が白色粉末として得られた。後者の化合物をDCM(0.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、室温で撹拌した。室温で21時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~50%)上で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-DOTA-GA(0.7mg、0.2μmol、UV純度74%、収率14%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=1.85min,m/z=761[M+3H]3+、1140[M-2H]2-。
DOTA-GA(OtBu)4(2.1mg、3.0μmol、1.1当量)とHATU.HPF6(1.15mg、3.0μmol、1.1当量)のDMF(0.3mL)溶液にDIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)を室温で加えた。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)に室温で加えた。室温で20分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-DOTA-GA(OtBu)4(4.1mg、1.6μmol、UV純度99%、収率59%)が白色粉末として得られた。後者の化合物をDCM(0.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、室温で撹拌した。室温で21時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~50%)上で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-DOTA-GA(0.7mg、0.2μmol、UV純度74%、収率14%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=1.85min,m/z=761[M+3H]3+、1140[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-DFOの調製:
L6Orn-炭酸塩-NH2(8.0mg、4.4μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)中の溶液に室温でDFO-SCN(3.3mg、4.4μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(6.1μL、35.1μmol、8.0当量)を加えた。室温で2.5時間かき混ぜた後、DIEA(3.0μL、17.5μmol、4.0当量)を加えた。室温で45分間かき混ぜた後、0.1% TFA水溶液を5滴加え、反応混合物を室温で5分間かき混ぜた。分取HPLCによる精製(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~100%)では、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-DFO(2.0mg、0.6μmol、UV純度80%、収率14%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.27min,m/z=860[M+3H]3+、1287[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-NH2(8.0mg、4.4μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)中の溶液に室温でDFO-SCN(3.3mg、4.4μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(6.1μL、35.1μmol、8.0当量)を加えた。室温で2.5時間かき混ぜた後、DIEA(3.0μL、17.5μmol、4.0当量)を加えた。室温で45分間かき混ぜた後、0.1% TFA水溶液を5滴加え、反応混合物を室温で5分間かき混ぜた。分取HPLCによる精製(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~100%)では、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-DFO(2.0mg、0.6μmol、UV純度80%、収率14%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.27min,m/z=860[M+3H]3+、1287[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-トリアゾール-dbco-DFOの調製:
DBCO-DFO(2.13mg、2.5μmol、1.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-炭酸塩-N3(4.8mg、2.5μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で50分間撹拌した後、さらにL6Orn-炭酸塩-N3(0.5mg、0.1当量)を反応混合物に添加した。室温で1.5時間撹拌した後、L6Orn-炭酸塩-N3(0.5mg、0.1当量)を反応混合物に添加した。室温で3.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-トリアゾール-dbco-DFO(0.9mg、0.3μmol、UV純度84%、収率11%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.34分、m/z=919[M+3H]3+、1376[M-2H]2-。
DBCO-DFO(2.13mg、2.5μmol、1.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-炭酸塩-N3(4.8mg、2.5μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で50分間撹拌した後、さらにL6Orn-炭酸塩-N3(0.5mg、0.1当量)を反応混合物に添加した。室温で1.5時間撹拌した後、L6Orn-炭酸塩-N3(0.5mg、0.1当量)を反応混合物に添加した。室温で3.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-トリアゾール-dbco-DFO(0.9mg、0.3μmol、UV純度84%、収率11%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.34分、m/z=919[M+3H]3+、1376[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-S-マレイミド-DFOの調製:
TFA(4μL)とDCM(196μL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(3.0mg、1.4μmol、1.0当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間かき混ぜた後、ma-DFO(1.46mg、2.1μmol、1.5当量)に加え、続いてDIEA(3.6μL、20.6μmol、15当量)に加えた。室温で1時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-S-マレイミド-DFOが白色粉末として得られた(1.3mg、0.5μmol、UV純度98%、収率35%)。UPLC-MS(方法4):Rt=2.11min,m/z=1313[M+2H]2+、1311[M-2H]2-。
TFA(4μL)とDCM(196μL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(3.0mg、1.4μmol、1.0当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間かき混ぜた後、ma-DFO(1.46mg、2.1μmol、1.5当量)に加え、続いてDIEA(3.6μL、20.6μmol、15当量)に加えた。室温で1時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-S-マレイミド-DFOが白色粉末として得られた(1.3mg、0.5μmol、UV純度98%、収率35%)。UPLC-MS(方法4):Rt=2.11min,m/z=1313[M+2H]2+、1311[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-FAMの調製:
HATU.HPF6(5.58μL、3.02μmol、1.1当量)を5(6)-カルボキシフルオレセイン(FAM)(1.24mg、3.3μmol、1.2当量)の溶液に加え、1分間撹拌した後、室温でDIEA(1.64μL、3.3μmol、1.2当量)を加えた。室温で3分間撹拌した後、DMF(50μL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)を反応混合物に加え、室温で2時間撹拌した。反応の完了をUPLC-MSで監視し、C18上の分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの26~38%)による精製によって、凍結乾燥後に黄色の粉末としてL6Orn-炭酸塩-FAMを得た(0.5mg、0.23μmol、UV純度96%、収率8%)。UPLC-MS(方法1):Rt=1.9分、m/z=1091.61[M+2H]2+。
HATU.HPF6(5.58μL、3.02μmol、1.1当量)を5(6)-カルボキシフルオレセイン(FAM)(1.24mg、3.3μmol、1.2当量)の溶液に加え、1分間撹拌した後、室温でDIEA(1.64μL、3.3μmol、1.2当量)を加えた。室温で3分間撹拌した後、DMF(50μL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)を反応混合物に加え、室温で2時間撹拌した。反応の完了をUPLC-MSで監視し、C18上の分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの26~38%)による精製によって、凍結乾燥後に黄色の粉末としてL6Orn-炭酸塩-FAMを得た(0.5mg、0.23μmol、UV純度96%、収率8%)。UPLC-MS(方法1):Rt=1.9分、m/z=1091.61[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-TZの調製:
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)とTz-PEG5-NHSエステル(1.66mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、DMF(50μL)中のTz-PEG5-NHSエステル(1.66mg、2.7μmol、1.0当量)をさらに反応混合物に加えた。室温で3時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)を用いた逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-Tz(6.2mg、2.4μmol、UV純度91%、収率89%)が淡いピンク色の粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.29分、m/z=1157[M+2H]2+、1155[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)とTz-PEG5-NHSエステル(1.66mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、DMF(50μL)中のTz-PEG5-NHSエステル(1.66mg、2.7μmol、1.0当量)をさらに反応混合物に加えた。室温で3時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)を用いた逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-Tz(6.2mg、2.4μmol、UV純度91%、収率89%)が淡いピンク色の粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.29分、m/z=1157[M+2H]2+、1155[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-TCOの調製:
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中のTCO-NHSエステル(0.72mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~50%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-TCO(2.8mg、1.10μmol、UV純度80%、収率41%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.75分、m/z=988[M+2H]2+、986[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中のTCO-NHSエステル(0.72mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~50%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-TCO(2.8mg、1.10μmol、UV純度80%、収率41%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.75分、m/z=988[M+2H]2+、986[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-N 3 の調製:
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中の(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)2-アジド酢酸塩(0.53mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~50%12CV以上)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-N3(2.7mg、1.3μmol、UV純度94%、収率49%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.16分、m/z=954[M+2H]2+、952[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中の(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)2-アジド酢酸塩(0.53mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~50%12CV以上)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-N3(2.7mg、1.3μmol、UV純度94%、収率49%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.16分、m/z=954[M+2H]2+、952[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-DBCOの調製:
DBCO-NHSエステル(1.12mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)溶液にDIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を室温で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの32~44%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-DBCO(2.27mg、1.07μmol、UV純度97%、収率38%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.79分、m/z=1056[M+2H]2+、1055[M-2H]2-。
DBCO-NHSエステル(1.12mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)溶液にDIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を室温で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの32~44%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-DBCO(2.27mg、1.07μmol、UV純度97%、収率38%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.79分、m/z=1056[M+2H]2+、1055[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-BCNの調製:
BCN-NHSエステル(0.83mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)溶液にDIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を室温で加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18(ACNの34~46%+水中の0.1% TFA+0.1% TFA)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-BCN(2.03mg、1.01μmol、UV純度95%、収率35%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.903分、m/z=1000.8[M+2H]2+。
BCN-NHSエステル(0.83mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)溶液にDIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を室温で加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18(ACNの34~46%+水中の0.1% TFA+0.1% TFA)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-BCN(2.03mg、1.01μmol、UV純度95%、収率35%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.903分、m/z=1000.8[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-マレイミドの調製:
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2H-ピロール-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.2mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)中の溶液に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、DMF(50μL)中の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2H-ピロール-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.2mg、2.7μmol、1.0当量)を反応混合物にさらに添加した。室温で3時間撹拌した後、TFA(4mL)を反応混合物に加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~50%)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-マレイミド(1.6mg、0.7μmol、UV純度91%、収率25%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.07min,m/z=1067[M+2H]2+、1065[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)を2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2H-ピロール-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.2mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.1mL)中の溶液に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、DMF(50μL)中の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2H-ピロール-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(1.2mg、2.7μmol、1.0当量)を反応混合物にさらに添加した。室温で3時間撹拌した後、TFA(4mL)を反応混合物に加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~50%)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-炭酸塩-マレイミド(1.6mg、0.7μmol、UV純度91%、収率25%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.07min,m/z=1067[M+2H]2+、1065[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-MCC-DM1の調製:
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDM1-SMCC(2.79mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.2mL)溶液に室温で加えた。室温で70分間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)上での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-MCC-DM1(5.23mg、1.80μmol、UV純度96%、収率69%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.80min,1390[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、10.8μmol、4.0当量)をDM1-SMCC(2.79mg、2.7μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)のDMF(0.2mL)溶液に室温で加えた。室温で70分間撹拌した後、TFA(4μL)を反応混合物に加えた。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)上での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-MCC-DM1(5.23mg、1.80μmol、UV純度96%、収率69%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.80min,1390[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-SPDB-DM4の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(4.28mg、5.5μmol、1.0当量)とSPDB(0.89mg、2.7μmol、0.5当量)の混合物に室温で加えた。室温で110分間撹拌した後、DMA(0.2mL)中のSPDB(0.89mg、2.7μmol、0.5当量)を室温で反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を室温でL6Orn-炭酸塩-NH2(10.0mg、5.5μmol、1.0当量)に加えた。室温で1時間撹拌した後、酸性pHに達するまでTFAを加えた。C18(30g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-SPDB-DM4(10.7mg、3.9μmol、UV純度99%、収率71%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.99min,m/z=1351[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(4.28mg、5.5μmol、1.0当量)とSPDB(0.89mg、2.7μmol、0.5当量)の混合物に室温で加えた。室温で110分間撹拌した後、DMA(0.2mL)中のSPDB(0.89mg、2.7μmol、0.5当量)を室温で反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を室温でL6Orn-炭酸塩-NH2(10.0mg、5.5μmol、1.0当量)に加えた。室温で1時間撹拌した後、酸性pHに達するまでTFAを加えた。C18(30g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-SPDB-DM4(10.7mg、3.9μmol、UV純度99%、収率71%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.99min,m/z=1351[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(-SPDB-DM4) 2 の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(3.93mg、5.0μmol、2.0当量)とSPDB(1.64mg、5.0μmol、2.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で5分間かき混ぜた後、反応混合物をL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(5.0mg、ペプチド含量50%、1.25μmol、0.5当量)に室温で加えた。室温で2時間かき混ぜた後、さらにL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(5.0mg、ペプチド含量50%、1.25mmol、0.5当量)を反応混合物に加えた。室温で40分間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18(30g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-(SPDB-DM4)2(2.0mg、0.5mmol、UV純度87%、収率18%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.49分、m/z=1873[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(3.93mg、5.0μmol、2.0当量)とSPDB(1.64mg、5.0μmol、2.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で5分間かき混ぜた後、反応混合物をL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(5.0mg、ペプチド含量50%、1.25μmol、0.5当量)に室温で加えた。室温で2時間かき混ぜた後、さらにL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(5.0mg、ペプチド含量50%、1.25mmol、0.5当量)を反応混合物に加えた。室温で40分間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18(30g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-(SPDB-DM4)2(2.0mg、0.5mmol、UV純度87%、収率18%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.49分、m/z=1873[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-ベドチンの調製:
TFA(20μL)とDCM(80μL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(8.0mg、3.6μmol、1.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次にベドチン(4.0mg、3.0μmol、1.0当量)に加え、続いてDIEA(37μL、0.21μmol、70当量)に加えた。室温で20分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%13CV以上)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-ベドチン(6.0mg、1.7μmol、UV純度94%、収率57%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=3.01分、m/z=1077[M+3H]3+、1613[M-2H]2-。
TFA(20μL)とDCM(80μL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(8.0mg、3.6μmol、1.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次にベドチン(4.0mg、3.0μmol、1.0当量)に加え、続いてDIEA(37μL、0.21μmol、70当量)に加えた。室温で20分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%13CV以上)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-ベドチン(6.0mg、1.7μmol、UV純度94%、収率57%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=3.01分、m/z=1077[M+3H]3+、1613[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-(ベドチン) 2 の調製:
HATU.HPF6(0.61mg、1.6μmol、1.1当量)とDIEA(1.0mL、5.9μmol、4.0当量)をDMF(0.2mL)中のジヒドロアスパラギン酸-(ベドチン)2(5.1mg、1.8μmol、1.2当量)の溶液に室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をL6Orn-炭酸塩-NH2(4.46mg、1.5μmol、1.0当量)に添加した。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色凍結乾燥物としてL6Orn-炭酸塩-(ベドチン)2(2.69mg、0.6μmol、UV純度97%、収率39%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.49分、m/z=1148[M+4H]4+、1531[M+3H]3+、1529[M-3H]3-。
HATU.HPF6(0.61mg、1.6μmol、1.1当量)とDIEA(1.0mL、5.9μmol、4.0当量)をDMF(0.2mL)中のジヒドロアスパラギン酸-(ベドチン)2(5.1mg、1.8μmol、1.2当量)の溶液に室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をL6Orn-炭酸塩-NH2(4.46mg、1.5μmol、1.0当量)に添加した。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18バイオテージカラム(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)での逆相自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色凍結乾燥物としてL6Orn-炭酸塩-(ベドチン)2(2.69mg、0.6μmol、UV純度97%、収率39%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.49分、m/z=1148[M+4H]4+、1531[M+3H]3+、1529[M-3H]3-。
L6Orn-炭酸塩-multi-DM1の調製:
DCM(245μL)とTFA(5μL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(2.35mg、1.1μmol、1.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物012(1.5mg、0.9μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(11μL、62.8μmol、70当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(0.7mg、0.2μmol、UV純度98%、収率22%)による精製0.1%を行い、凍結乾燥後、白色粉末0.1%としてL6Orn-炭酸塩-multi-DM1(I)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.06min,m/z=1792[M-2H]2-。
DCM(245μL)とTFA(5μL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(2.35mg、1.1μmol、1.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物012(1.5mg、0.9μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(11μL、62.8μmol、70当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(0.7mg、0.2μmol、UV純度98%、収率22%)による精製0.1%を行い、凍結乾燥後、白色粉末0.1%としてL6Orn-炭酸塩-multi-DM1(I)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.06min,m/z=1792[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-multi-(DM1) 2 の調製:
TFA(10μL)とDCM(0.49mL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(1.25mg、0.6μmol、1.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、DMF(0.3mL)中の溶液中の化合物016(2.45mg、0.5μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(14.7μL、0.08mmol、176当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製ではL6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)2(0.8mg、0.1μmol、UV純度97%、収率26%)が白色凍結乾燥物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.59min,m/z=1568.8[M+4H]4+。
TFA(10μL)とDCM(0.49mL)の脱ガス混合物をL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(1.25mg、0.6μmol、1.2当量)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、DMF(0.3mL)中の溶液中の化合物016(2.45mg、0.5μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(14.7μL、0.08mmol、176当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製ではL6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)2(0.8mg、0.1μmol、UV純度97%、収率26%)が白色凍結乾燥物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.59min,m/z=1568.8[M+4H]4+。
L6Orn-炭酸塩-PEG 5 -Bn-NOTAの調製:
p-SCN-Bn-NOTA(3.03mg、5.4μmol、1.2当量)とL6Orn-炭酸塩-PEG5-NH2(9.80mg、4.6μmol、1.0当量)のDMF(0.4mL)溶液にDIEA(8.0μL、50.0μmol、10.0当量)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-PEG5-Bn-NOTAが白色粉末として得られた(1.83mg、0.6μmol、UV純度86%、収率13%)。UPLC-MS(方法5):Rt=1.12min,m/z=856[M+3H]3+、1282[M-2H]2-。
p-SCN-Bn-NOTA(3.03mg、5.4μmol、1.2当量)とL6Orn-炭酸塩-PEG5-NH2(9.80mg、4.6μmol、1.0当量)のDMF(0.4mL)溶液にDIEA(8.0μL、50.0μmol、10.0当量)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-PEG5-Bn-NOTAが白色粉末として得られた(1.83mg、0.6μmol、UV純度86%、収率13%)。UPLC-MS(方法5):Rt=1.12min,m/z=856[M+3H]3+、1282[M-2H]2-。
A3hK(-炭酸塩-DOTA)-E8Orn(-炭酸塩-DOTA)の調製:
工程2:A3hK(-炭酸塩-DOTA(OtBu)3)-E8Orn(-炭酸塩-DOTA(OtBu)3)(6.1mg、1.9μmol、1.0当量)のrt溶液にTFAを添加した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~60%)による精製によって、凍結乾燥後に白色粉末としてA3hK(-炭酸塩-DOTA)-E8Orn(-炭酸塩-DOTA)(3.70mg、1.3μmol、UV純度100%、収率68%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.86min,m/z=1452[M+2H]2+、1450[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-Bn-NODAGAの調製:
DIEA(16.0μL、91.9μmol、8.4当量)をL6Orn-炭酸塩-NH2(20.00mg、11.0μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NODA-GA(6.00mg、11.5μmol、1.0当量)のDMF溶液(0.4mL)に添加した。室温で3時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの50~100%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-Bn-NODA-GAが白色粉末として得られた(17.16mg、7.3μmol、UV純度100%、収率25%)。UPLC-MS(方法5):Rt=1.08分、m/z=1173[M+2H]2+、782[M+3H]3+、1172[M-2H]2-。
DIEA(16.0μL、91.9μmol、8.4当量)をL6Orn-炭酸塩-NH2(20.00mg、11.0μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NODA-GA(6.00mg、11.5μmol、1.0当量)のDMF溶液(0.4mL)に添加した。室温で3時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの50~100%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-Bn-NODA-GAが白色粉末として得られた(17.16mg、7.3μmol、UV純度100%、収率25%)。UPLC-MS(方法5):Rt=1.08分、m/z=1173[M+2H]2+、782[M+3H]3+、1172[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-Bn-TCMCの調製:
DMF(0.13mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(10.00mg、5.48μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-TCMC(5.70mg、8.22μmol、1.5当量)の溶液にDIEA(30.12μL、60.2μmol、11.0当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酸性pHに達するまでHClを加えた。分0.1%取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの18~32%)による18精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-Bn-TCMCが白色粉末として得られた(3.91mg、1.5μmol、UV純度98%、収率28%)。UPLC-MS(方法2):Rt=2.17min,m/z=1186[M+2H]2+、791.5[M+3H]3+。
DMF(0.13mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(10.00mg、5.48μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-TCMC(5.70mg、8.22μmol、1.5当量)の溶液にDIEA(30.12μL、60.2μmol、11.0当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酸性pHに達するまでHClを加えた。分0.1%取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの18~32%)による18精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-Bn-TCMCが白色粉末として得られた(3.91mg、1.5μmol、UV純度98%、収率28%)。UPLC-MS(方法2):Rt=2.17min,m/z=1186[M+2H]2+、791.5[M+3H]3+。
A3hK(-炭酸塩-N 3) -E8Orn(-炭酸塩-N 3 )の調製:
HATU(4.50mg、11.8μmol、2.8当量)に続いてDIEA(4.5μL、25.8μmol、6.0当量)をDMF(0.6mL)中の4-(3.60mg、10.2μmol、2.4当量)安息香酸の溶液に室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、A3hK-E8Orn(7.00mg、4.3μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後にA3hK(-炭酸塩-N3)-E8Orn(-炭酸塩-N3)(4.30mg、1.9μmol、UV純度100%、収率44%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.43min,m/z=1150[M+2H]2+、1147[M-2H]2-。
HATU(4.50mg、11.8μmol、2.8当量)に続いてDIEA(4.5μL、25.8μmol、6.0当量)をDMF(0.6mL)中の4-(3.60mg、10.2μmol、2.4当量)安息香酸の溶液に室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、A3hK-E8Orn(7.00mg、4.3μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後にA3hK(-炭酸塩-N3)-E8Orn(-炭酸塩-N3)(4.30mg、1.9μmol、UV純度100%、収率44%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.43min,m/z=1150[M+2H]2+、1147[M-2H]2-。
L6Orn-炭酸塩-mPEG 37 の調製:
DMF(0.6mL)中のm-PEG37-NHSエステル(29.16mg、16.3μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(30.06mg、16.5μmol、1.0当量)の溶液にDIEA(23.0μL、131.4μmol、8.0当量)を加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製によって、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-mPEG37(20.80mg、5.4μmol、UV純度90%、収率33%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法5):Rt=1.31min,m/z=1746[M-2H]2-。
DMF(0.6mL)中のm-PEG37-NHSエステル(29.16mg、16.3μmol、1.0当量)とL6Orn-炭酸塩-NH2(30.06mg、16.5μmol、1.0当量)の溶液にDIEA(23.0μL、131.4μmol、8.0当量)を加えた。室温で2.5時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製によって、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-mPEG37(20.80mg、5.4μmol、UV純度90%、収率33%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法5):Rt=1.31min,m/z=1746[M-2H]2-。
L6Orn-ジアミノ-(mPEG 37 )2
の調製
DIEA(6.4μL、36.8μmol、5.0当量)を、mPEG37-NHSエステル(29.80mg、16.7μmol、2.3当量)とL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(14.61mg、7.4μmol、1.0当量)のDMF溶液(0.5mL)に添加した。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの25~75%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸ジアミノ-(mPEG37)2(10.20mg、1.90μmol、UV純度100%、収率26%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法5):Rt=1.37分、m/z=1066[M+5H]5+、889[M+6H]6+。
DIEA(6.4μL、36.8μmol、5.0当量)を、mPEG37-NHSエステル(29.80mg、16.7μmol、2.3当量)とL6Orn-炭酸塩-ジアミノキシレン(14.61mg、7.4μmol、1.0当量)のDMF溶液(0.5mL)に添加した。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの25~75%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸ジアミノ-(mPEG37)2(10.20mg、1.90μmol、UV純度100%、収率26%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法5):Rt=1.37分、m/z=1066[M+5H]5+、889[M+6H]6+。
L6Orn-炭酸塩-PEG5-
PDB-DM4の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.6mL)中のDM4(2.83mg、3.6μmol、1.0当量)とSPDB(1.18mg、3.6μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を室温でFcIII-L6Orn-PEG5-NH2(10.1mg、3.6μmol、1.0当量)に加えた。室温で50分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn-炭酸塩-PEG5-PDB-DM4(3.20mg、1.1μmol、UV純度100%、収率29%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.76min,m/z=1497[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.6mL)中のDM4(2.83mg、3.6μmol、1.0当量)とSPDB(1.18mg、3.6μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を室温でFcIII-L6Orn-PEG5-NH2(10.1mg、3.6μmol、1.0当量)に加えた。室温で50分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn-炭酸塩-PEG5-PDB-DM4(3.20mg、1.1μmol、UV純度100%、収率29%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.76min,m/z=1497[M-2H]2-。
L6Orn(-炭酸塩-PDB-DM4)-PEG 24 の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(1.22mg、1.6μmol、1.0当量)とSPDB(0.51mg、1.6μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間かき混ぜた後、反応混合物を室温でL6Orn(-炭酸塩-NH2)-PEG24(5.00mg、1.6μmol、1.0当量)に加えた。室温で1時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn(-炭酸塩-PDB-DM4)-PEG24(3.93mg、1.0μmol、UV純度100%、収率64%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.81min,m/z=1297[M+3H]3+、1944[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(1.22mg、1.6μmol、1.0当量)とSPDB(0.51mg、1.6μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間かき混ぜた後、反応混合物を室温でL6Orn(-炭酸塩-NH2)-PEG24(5.00mg、1.6μmol、1.0当量)に加えた。室温で1時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn(-炭酸塩-PDB-DM4)-PEG24(3.93mg、1.0μmol、UV純度100%、収率64%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.81min,m/z=1297[M+3H]3+、1944[M-2H]2-。
L6Orn(-炭酸塩-Vedotin)-PEG 24
の調製:
L6Orn(-炭酸塩-NH2)-PEG24(10.0mg、3.1μmol、1.0当量)をDMF(0.6mL)中の化合物005(1.49mg、3.1μmol、1.0当量)とDIEA(0.5μL、3.1μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn(-炭酸塩-S-Mmt)-PEG24(8.7mg、2.6μmol、UV純度100%、収率82%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.96min,m/z=1684[M-2H]2-。
トリフルオロ酢酸(40μL)とDCM(0.96mL)の脱気混合物をベドチン(2.60mg、2.0μmol、1.0当量)に室温で加えた。反応混合物を室温で5分間かき混ぜた後、L6Orn(-炭酸塩-S-Mmt)-PEG24(8.65mg、2.6μmol、1.3当量)を加え、続いてDIEA(0.3μL、2.0μmol、1.0当量)を加えた。室温で10分間かき混ぜた後、酸性pHが観察されるまでTFAを加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~70%)による精製によって、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn(-炭酸塩-Vedotin)-PEG24(6.70mg、1.5μmol、UV純度100%、収率77%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.83min,m/z=1472[M+3H]3+、1105[M+4H]4+。
L6Orn(-炭酸塩-NH2)-PEG24(10.0mg、3.1μmol、1.0当量)をDMF(0.6mL)中の化合物005(1.49mg、3.1μmol、1.0当量)とDIEA(0.5μL、3.1μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn(-炭酸塩-S-Mmt)-PEG24(8.7mg、2.6μmol、UV純度100%、収率82%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.96min,m/z=1684[M-2H]2-。
トリフルオロ酢酸(40μL)とDCM(0.96mL)の脱気混合物をベドチン(2.60mg、2.0μmol、1.0当量)に室温で加えた。反応混合物を室温で5分間かき混ぜた後、L6Orn(-炭酸塩-S-Mmt)-PEG24(8.65mg、2.6μmol、1.3当量)を加え、続いてDIEA(0.3μL、2.0μmol、1.0当量)を加えた。室温で10分間かき混ぜた後、酸性pHが観察されるまでTFAを加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~70%)による精製によって、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn(-炭酸塩-Vedotin)-PEG24(6.70mg、1.5μmol、UV純度100%、収率77%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.83min,m/z=1472[M+3H]3+、1105[M+4H]4+。
PEG 20- L6Orn-炭酸塩-PDB-DM4の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(1.28mg、1.6μmol、1.0当量)とSPDB(0.53mg、1.6μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間かき混ぜた後、反応混合物をPEG20-L6Orn-炭酸塩-NH2(5.00mg、1.6μmol、1.0当量)に室温で加えた。室温で1時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製によってPEG20-L6Orn-炭酸塩-PDB-DM4(3.45mg、0.9μmol、UV純度100%、収率58%)を凍結乾燥した後に白色生成物として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.83min,m/z=1826[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.75mL)中のDM4(1.28mg、1.6μmol、1.0当量)とSPDB(0.53mg、1.6μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間かき混ぜた後、反応混合物をPEG20-L6Orn-炭酸塩-NH2(5.00mg、1.6μmol、1.0当量)に室温で加えた。室温で1時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの5~100%)による精製によってPEG20-L6Orn-炭酸塩-PDB-DM4(3.45mg、0.9μmol、UV純度100%、収率58%)を凍結乾燥した後に白色生成物として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.83min,m/z=1826[M-2H]2-。
PEG 20- L6Orn-炭酸塩-ベドチンの調製:
DMF(1mL)中のPEG20-L6Orn-炭酸塩-NH2(15.0mg、4.9μmol、1.0当量)と化合物005(2.34mg、4.9μmol、1.0当量)の混合物に、DIEA(0.9μL、4.9μmol、1.0当量)を室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製によって、凍結乾燥後にPEG20-L6Orn-炭酸塩-S-Mmt(13.9mg、4.4μmol、UV純度100%、収率90%)を白色生成物として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.97min,m/z=1567[M-2H]2-。
トリフルオロ酢酸(10μL)とDCM(0.49mL)の脱気混合物をPEG20-L6Orn-炭酸塩-S-Mmt(6.60mg、2.1μmol、1.3当量)に室温で添加した。反応混合物を室温で5分間かき混ぜた後、ベドチン(2.20mg、1.6μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(0.3μL、1.6μmol、1.0当量)を加えた。室温で25分間かき混ぜた後、酸性pHが観察されるまでTFAを加えた。分取HPLC 10(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製では凍結乾燥後にPEG20-L6Orn-炭酸塩-Vedotin(I)が白色粉末として得られた(4.50mg、1.1μmol、UV純度100%、収率66%)。UPLC-MS(法4):Rt=2.85min,m/z=1395[M+3H]3+、1046[M+4H]4+。
DMF(1mL)中のPEG20-L6Orn-炭酸塩-NH2(15.0mg、4.9μmol、1.0当量)と化合物005(2.34mg、4.9μmol、1.0当量)の混合物に、DIEA(0.9μL、4.9μmol、1.0当量)を室温で添加した。室温で15分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製によって、凍結乾燥後にPEG20-L6Orn-炭酸塩-S-Mmt(13.9mg、4.4μmol、UV純度100%、収率90%)を白色生成物として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.97min,m/z=1567[M-2H]2-。
トリフルオロ酢酸(10μL)とDCM(0.49mL)の脱気混合物をPEG20-L6Orn-炭酸塩-S-Mmt(6.60mg、2.1μmol、1.3当量)に室温で添加した。反応混合物を室温で5分間かき混ぜた後、ベドチン(2.20mg、1.6μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(0.3μL、1.6μmol、1.0当量)を加えた。室温で25分間かき混ぜた後、酸性pHが観察されるまでTFAを加えた。分取HPLC 10(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製では凍結乾燥後にPEG20-L6Orn-炭酸塩-Vedotin(I)が白色粉末として得られた(4.50mg、1.1μmol、UV純度100%、収率66%)。UPLC-MS(法4):Rt=2.85min,m/z=1395[M+3H]3+、1046[M+4H]4+。
PEG 24- L6Orn-炭酸塩-PEG 3- DM4の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(2mL)中のDM4(4.47mg、5.7μmol、1.0当量)とSPDB(1.87mg、5.7μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で5分間撹拌した後、反応混合物を室温でmPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(20.00mg、5.7mmol、1.0当量)に加えた。室温で40分間撹拌した後、酸性pHに達するまでTFAを加えた。C18(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にmPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-PDB-DM4(11.7mg、3.0μmol、UV純度100%、収率53%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法6):Rt=1.19min,m/z=1923[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(2mL)中のDM4(4.47mg、5.7μmol、1.0当量)とSPDB(1.87mg、5.7μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で5分間撹拌した後、反応混合物を室温でmPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(20.00mg、5.7mmol、1.0当量)に加えた。室温で40分間撹拌した後、酸性pHに達するまでTFAを加えた。C18(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にmPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-PDB-DM4(11.7mg、3.0μmol、UV純度100%、収率53%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法6):Rt=1.19min,m/z=1923[M-2H]2-。
PEG 24- L6Orn-炭酸塩-PEG 3- (suc-VC-PAB-MMAE)の調製:
DIEA(4.1μL、20.0μmol、4.0当量)をDMF(1mL)中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(8.20mg、5.8μmol、1.0当量)とPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(19.6mg、5.6μmol、0.96当量)の混合物に室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、PEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(4.08mg、1.2μmol、0.2当量)を反応混合物に加えた。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製を行い、凍結乾燥後に白色粉末としてPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-(suc-NH-VC-PAB-MMAE)(13.2mg、3.2μmol、UV純度100%、収率54%)を得た。UPLC-MS(方法6):Rt=1.44min,m/z=1392[M+2H]2+。
DIEA(4.1μL、20.0μmol、4.0当量)をDMF(1mL)中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(8.20mg、5.8μmol、1.0当量)とPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(19.6mg、5.6μmol、0.96当量)の混合物に室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、PEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-NH2(4.08mg、1.2μmol、0.2当量)を反応混合物に加えた。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)による精製を行い、凍結乾燥後に白色粉末としてPEG24-L6Orn-炭酸塩-PEG3-(suc-NH-VC-PAB-MMAE)(13.2mg、3.2μmol、UV純度100%、収率54%)を得た。UPLC-MS(方法6):Rt=1.44min,m/z=1392[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAEの調製:
450μLのDMF中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(12.6mg、9.5μmol、1.1当量)と86μLのDMF中のL6Orn-炭酸塩-NH2(15.8mg、8.7μmol、1.0当量)の溶液にDIEA(13μL、26.0μmol、3.0当量)を加えた。室温で2時間かき混ぜた後、酸性pHに達するまでTFAを加えた。分取HPLC(17.1mg、5.6μmol、UV純度99%、収率65%)による34精製では、凍結50%乾燥0.1%後にL6Orn-炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE(I)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(法2):Rt=2.98min,m/z=1516[M+2H]2+。
450μLのDMF中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(12.6mg、9.5μmol、1.1当量)と86μLのDMF中のL6Orn-炭酸塩-NH2(15.8mg、8.7μmol、1.0当量)の溶液にDIEA(13μL、26.0μmol、3.0当量)を加えた。室温で2時間かき混ぜた後、酸性pHに達するまでTFAを加えた。分取HPLC(17.1mg、5.6μmol、UV純度99%、収率65%)による34精製では、凍結50%乾燥0.1%後にL6Orn-炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE(I)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(法2):Rt=2.98min,m/z=1516[M+2H]2+。
PEG 24- L6Orn-炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAEの調製:
DMF235μL中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(7.4mg、5.6μmol、1.0当量)及びDMF150μL中のPEG24-L6Orn-炭酸塩-NH2(16.5mg、5.6μmol、1.0当量)に、DIEA(20μL、114.0μmol、20.0当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、酸性pHに達するまでTFAを添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACNの35~55%)で0.1%精製すると、凍結乾燥後にPEG24-L6Orn-炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE(I)が白色粉末として得られた(8.7mg、2.1μmol、UV純度99%、収率37%)。UPLC-MS(方法2):Rt=3.03min,m/z=1378[M+2H]2+。
DMF235μL中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(7.4mg、5.6μmol、1.0当量)及びDMF150μL中のPEG24-L6Orn-炭酸塩-NH2(16.5mg、5.6μmol、1.0当量)に、DIEA(20μL、114.0μmol、20.0当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、酸性pHに達するまでTFAを添加した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACNの35~55%)で0.1%精製すると、凍結乾燥後にPEG24-L6Orn-炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE(I)が白色粉末として得られた(8.7mg、2.1μmol、UV純度99%、収率37%)。UPLC-MS(方法2):Rt=3.03min,m/z=1378[M+2H]2+。
L6Orn-炭酸塩-PNUの調製:
DIEA(11.5μL、65.8μmol、4.0当量)をDMF(1mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(30.0mg、16.4μmol、1.0当量)とPNU-OPFP(化合物027)(14.0mg、16.4μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で2.5時間撹拌した後、TFA(5μL)を室温で反応混合物に加えた。分取HPLC(水中のACNの20~60%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-PNU(N)がオレンジ色の粉末として得られた(18.9mg、5.8μmol、UV純度77%、収率35%)。UPLC-MS(法3):Rt=1.47min,m/z=1247[M+2H]2+、1244[M-2H]2-。
DIEA(11.5μL、65.8μmol、4.0当量)をDMF(1mL)中のL6Orn-炭酸塩-NH2(30.0mg、16.4μmol、1.0当量)とPNU-OPFP(化合物027)(14.0mg、16.4μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。室温で2.5時間撹拌した後、TFA(5μL)を室温で反応混合物に加えた。分取HPLC(水中のACNの20~60%)による精製では、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-PNU(N)がオレンジ色の粉末として得られた(18.9mg、5.8μmol、UV純度77%、収率35%)。UPLC-MS(法3):Rt=1.47min,m/z=1247[M+2H]2+、1244[M-2H]2-。
PEG24-L6Orn-炭酸塩-PNUの調製:
PNU-OPFP(15.5mg、18.2μmol、1.05当量)とPEG24-L6Orn-炭酸塩-NH2(49.5mg、17.2μmol、1.0当量)のDMF(2mL)溶液に、DIEA(12μL、68.7μmol、4.0当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中のACNの30~60%)による精製では凍結乾燥後にPEG30-L6 60%Orn-炭酸塩-PNUがオレンジ色の粉末として得られた(24.3mg、5.7μmol、UV純度83%、収率33%)。UPLC-MS(方法3):Rt=1.52min,m/z=1775[M+2H]2+、1773[M-2H]2-。
PNU-OPFP(15.5mg、18.2μmol、1.05当量)とPEG24-L6Orn-炭酸塩-NH2(49.5mg、17.2μmol、1.0当量)のDMF(2mL)溶液に、DIEA(12μL、68.7μmol、4.0当量)を加えた。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中のACNの30~60%)による精製では凍結乾燥後にPEG30-L6 60%Orn-炭酸塩-PNUがオレンジ色の粉末として得られた(24.3mg、5.7μmol、UV純度83%、収率33%)。UPLC-MS(方法3):Rt=1.52min,m/z=1775[M+2H]2+、1773[M-2H]2-。
PEG20-L6Orn-炭酸塩-multi-(DM1) 2 の調製:
トリフルオロ酢酸(10μL)とDCM(490μL)の脱ガス混合物を室温でPEG20-L6Orn-炭酸塩-S-Mmt(5.18mg、1.7μmol、1.2当量)に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物016(6.00mg、1.4μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(20μL、90μmol、70当量)を加えた。室温で25分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。反応混合物をろ過した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)による精製によって、凍結乾燥後にPEG20-L6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)2(3.50mg、0.40μmol、UV純度90%、収率32%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.52min,m/z=1807[M+4H]4+、1442[M+5H]5+、1204[M+6H]6+。
トリフルオロ酢酸(10μL)とDCM(490μL)の脱ガス混合物を室温でPEG20-L6Orn-炭酸塩-S-Mmt(5.18mg、1.7μmol、1.2当量)に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物016(6.00mg、1.4μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(20μL、90μmol、70当量)を加えた。室温で25分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。反応混合物をろ過した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)による精製によって、凍結乾燥後にPEG20-L6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)2(3.50mg、0.40μmol、UV純度90%、収率32%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.52min,m/z=1807[M+4H]4+、1442[M+5H]5+、1204[M+6H]6+。
L6Orn-炭酸塩-multi-(DM1) 2 -PEG 15 の調製:
トリフルオロ酢酸(10μL)とDCM(490μL)の脱ガス混合物を室温でL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(3.27mg、1.5μmol、1.2当量)に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物024(6.35mg、1.2μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(20μL、87.3μmol、70当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。反応混合物をろ過した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)による精製によって、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)2-PEG15(3.70mg、0.50μmol、UV純度100%、収率42%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.43min,m/z=1751[M+4H]4+、1398[M+5H]5+。
トリフルオロ酢酸(10μL)とDCM(490μL)の脱ガス混合物を室温でL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(3.27mg、1.5μmol、1.2当量)に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物024(6.35mg、1.2μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(20μL、87.3μmol、70当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。反応混合物をろ過した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)による精製によって、凍結乾燥後にL6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)2-PEG15(3.70mg、0.50μmol、UV純度100%、収率42%)を白色粉末として得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.43min,m/z=1751[M+4H]4+、1398[M+5H]5+。
L6Orn-炭酸塩-マルチ-(DM1)-K(PEG 24 )-(DM1)の調製:
トリフルオロ酢酸(12μL)とDCM(564μL)の脱ガス混合物を室温でL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(3.52mg、1.6μmol、1.2当量)に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物026(6.00mg、1.3μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(16μL、94μmol、70当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)による精製でL6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)-K(PEG24)-(DM1)(6.25mg、1.0μmol、UV純度98%、収率73%)を凍結乾燥後白色粉末とした。UPLC-MS(方法4):Rt=3.18min,m/z=1542[M+4H]4+。
トリフルオロ酢酸(12μL)とDCM(564μL)の脱ガス混合物を室温でL6Orn-炭酸塩-S-Mmt(3.52mg、1.6μmol、1.2当量)に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に化合物026(6.00mg、1.3μmol、1.0当量)を加え、続いてDIEA(16μL、94μmol、70当量)を加えた。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの10~80%)による精製でL6Orn-炭酸塩-multi-(DM1)-K(PEG24)-(DM1)(6.25mg、1.0μmol、UV純度98%、収率73%)を凍結乾燥後白色粉末とした。UPLC-MS(方法4):Rt=3.18min,m/z=1542[M+4H]4+。
RGNCAYHK(NHS-N 3 -DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHの調製:
DBCO-VC-PAB-MMAE(6.6mg、4.7μmol、1.4当量)を、RGNCAYHK(NHS-N3)GQIIWCTYH(8.0mg、3.3μmol、1.0当量)のDMF溶液(190μL)に添加した。室温で4時間かき混ぜた後。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの30~50%)による精製によって、RGNCAYHK(NHS-N3-DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYH(1.20mg、0.3μmol、UV純度96%、収率10%)を凍結乾燥後に白色粉末として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.84min,m/z=1287.7[M+2H]2+。
DBCO-VC-PAB-MMAE(6.6mg、4.7μmol、1.4当量)を、RGNCAYHK(NHS-N3)GQIIWCTYH(8.0mg、3.3μmol、1.0当量)のDMF溶液(190μL)に添加した。室温で4時間かき混ぜた後。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの30~50%)による精製によって、RGNCAYHK(NHS-N3-DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYH(1.20mg、0.3μmol、UV純度96%、収率10%)を凍結乾燥後に白色粉末として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.84min,m/z=1287.7[M+2H]2+。
RGNCAYHOrn(NHS-N 3 -DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHの調製:
DBCO-VC-PAB-MMAE(6.3mg、4.5μmol、1.4当量)を、RGNCAYHOrn(NHS-N3)GQIIWCTYH(7.6mg、3.1μmol、1.0当量)のDMF溶液(140μL)に加え、室温で一晩撹拌した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの29~49%)による精製によって、30凍結50%乾燥後にRGNCAYHOrn(NHS-N3-DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHを白色粉末として得た(2.10mg、0.3μmol、UV純度96%、収率10%)。UPLC-MS(方法2):Rt=2.84min,m/z=1287.7[M+2H]2+。
DBCO-VC-PAB-MMAE(6.3mg、4.5μmol、1.4当量)を、RGNCAYHOrn(NHS-N3)GQIIWCTYH(7.6mg、3.1μmol、1.0当量)のDMF溶液(140μL)に加え、室温で一晩撹拌した。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの29~49%)による精製によって、30凍結50%乾燥後にRGNCAYHOrn(NHS-N3-DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHを白色粉末として得た(2.10mg、0.3μmol、UV純度96%、収率10%)。UPLC-MS(方法2):Rt=2.84min,m/z=1287.7[M+2H]2+。
RGNCAYHK(NHS-PEG 1- VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHの調製:
6-Cl-HOBt(0.4mg、3.0μmol、10eq)に続いてEDCl(0.5mg、3.0μmol、1.0当量)を、室温でDMF(73μL)中の化合物022(4.6mg、3.6μmol、1.2当量)の溶液に加えた。室温で2分間撹拌した後、DMF(0.15mL)中のRGNCAYHK(SuOH)GQIIWCTYH(7.0mg、3.0μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。反応は室温で4時間撹拌された。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの26~46%)による精製によってRGNCAYHK(NHS-PEG1-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYH(1.60mg、0.5μmol、UV純度96%、収率15%)を凍結乾燥後白色粉末として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.59min,m/z=1185[M+2H]2+。
6-Cl-HOBt(0.4mg、3.0μmol、10eq)に続いてEDCl(0.5mg、3.0μmol、1.0当量)を、室温でDMF(73μL)中の化合物022(4.6mg、3.6μmol、1.2当量)の溶液に加えた。室温で2分間撹拌した後、DMF(0.15mL)中のRGNCAYHK(SuOH)GQIIWCTYH(7.0mg、3.0μmol、1.0当量)を反応混合物に加えた。反応は室温で4時間撹拌された。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの26~46%)による精製によってRGNCAYHK(NHS-PEG1-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYH(1.60mg、0.5μmol、UV純度96%、収率15%)を凍結乾燥後白色粉末として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.59min,m/z=1185[M+2H]2+。
RGNCAYHK(炭酸塩-N 3- DBCO-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHの調製:
DBCO-VC-PAB-MMAE(9.1mg、6.5μmol、64.5μL、3.9eq)を、RGNCAYHK(炭酸塩-N3)GQIIWCTYH(6.6mg、2.9μmol、1.0当量)のDMF溶液(70μL)に添加した。室温で4時間かき混ぜた後。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの29~49%)による精製によってRGNCAYHK(4.40mg、1.2μmol、UV純度100%、収率41%)GQIIWCTYHを凍結乾燥後白色粉末として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.81min,m/z=1245[M+2H]2+。
DBCO-VC-PAB-MMAE(9.1mg、6.5μmol、64.5μL、3.9eq)を、RGNCAYHK(炭酸塩-N3)GQIIWCTYH(6.6mg、2.9μmol、1.0当量)のDMF溶液(70μL)に添加した。室温で4時間かき混ぜた後。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの29~49%)による精製によってRGNCAYHK(4.40mg、1.2μmol、UV純度100%、収率41%)GQIIWCTYHを凍結乾燥後白色粉末として得た。UPLC-MS(方法2):Rt=2.81min,m/z=1245[M+2H]2+。
RGNCAYHK(炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYHの調製:
430μLのDMF中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(11.4mg、8.6μmol、1.2当量)と150μLのDMF中のRGNCAYHK(炭酸塩-NH2)GQIIWCTYH(16.8mg、7.2μmol、1.0当量)に、DIEA(66μL、379μmol、53.0当量)を加えた。室温で3.5時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの26~42%)で精製すると、凍結乾燥後にRGNCAYHK(炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYH(I)が白色粉末として得られた(11.8mg、3.3μmol、UV純度99%、収率46%)。UPLC-MS(方法2):Rt=2.62min,m/z=1183[M+2H]2+。
430μLのDMF中のNHS-suc-NH-VC-PAB-MMAE(11.4mg、8.6μmol、1.2当量)と150μLのDMF中のRGNCAYHK(炭酸塩-NH2)GQIIWCTYH(16.8mg、7.2μmol、1.0当量)に、DIEA(66μL、379μmol、53.0当量)を加えた。室温で3.5時間かき混ぜた後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの26~42%)で精製すると、凍結乾燥後にRGNCAYHK(炭酸塩-suc-VC-PAB-MMAE)GQIIWCTYH(I)が白色粉末として得られた(11.8mg、3.3μmol、UV純度99%、収率46%)。UPLC-MS(方法2):Rt=2.62min,m/z=1183[M+2H]2+。
実施例7に記載したペプチド共役体のMSによる特徴付けを下表に示す。MSデータはポジティブモードで測定されたESIによって得られた。
他のペイロード含有反応性共役体の調製
実施例1で調製したFc結合ベクターは、化合物008又はペイロードチオエステル/エステルを各々のFc結合ベクターの側鎖のアミノ基にカップリングさせることによって反応性共役体に変換された。実施例8で調製したペイロードチオエステル/エステル含有反応性共役体の構造を下表に示す。
実施例1で調製したFc結合ベクターは、化合物008又はペイロードチオエステル/エステルを各々のFc結合ベクターの側鎖のアミノ基にカップリングさせることによって反応性共役体に変換された。実施例8で調製したペイロードチオエステル/エステル含有反応性共役体の構造を下表に示す。
A3K/L6Dap-E8Q/L6Dab/L6Orn/L6K-チオエステル-DOTAの調製:
HATU.HPF6(1.3eq)を化合物008(1.4eq)の溶液に加えて1分間撹拌し、続いてDIEA(3.0eq)を室温で加えた。室温で3分間撹拌した後、前活性化化合物008をA3K/L6Dap-E8Q/L6Dab/L6Orn/L6Kペプチド(10eq)に加え、室温で1~3時間撹拌した。反応の完了をUPLC-MSで監視し、反応性共役体を冷たいジエチルエーテルで沈殿させた。
その後、DOTA部分のtert-ブチル保護基をTFA/TIS/水(95/2.5/2.5、v/v/v)で1-3時間かけてrt処理して除去した後、冷たいジエチルエーテルで沈殿させ、HPLCで精製した(実施例6と同様)。
L6Dap-チオエステル-NH 2 の調製:
工程2:L6Dap-チオエステル-NHBoc(21.8mg、11.3μmol、1.0当量)の溶液にTFA(1mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で7分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。水(0.5mL)とACN(0.5mL)を加え、混合物を凍結乾燥し、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Dap-チオエステル-NH2(23.0mg、11.3μmol、UV純度90%、定量収量)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.90分、m/z=912[M+2H]2+、1824[M+H]+。
L6Dap-チオエステル-DOTAの調製:
DIEA(3.1μL、18μmol、4.0当量)を1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸モノ-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルHPF 6 TFA(3.4mg、4.5μmol、1.0当量)及びL6Dap-チオエステル-NH2(8.2mg、4.5μmol、1.0当量)のDMF(0.3mL)中の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製では、凍結乾燥後0.1%にL6Dap-チオエステル-DOTAが白色粉末として得られた(1.7mg、0.8μmol、UV純度99%、収率17%)。UPLC-MS(方法4):Rt=2.95min,m/z=737[M+3H]3+、1104[M-2H]2-。
DIEA(3.1μL、18μmol、4.0当量)を1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸モノ-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルHPF 6 TFA(3.4mg、4.5μmol、1.0当量)及びL6Dap-チオエステル-NH2(8.2mg、4.5μmol、1.0当量)のDMF(0.3mL)中の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製では、凍結乾燥後0.1%にL6Dap-チオエステル-DOTAが白色粉末として得られた(1.7mg、0.8μmol、UV純度99%、収率17%)。UPLC-MS(方法4):Rt=2.95min,m/z=737[M+3H]3+、1104[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-DTPAの調製:
DIEA(3.1μL、17.5μmol、4.0当量)をDMF(0.2mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(8.0mg、4.4μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(3.1mg、4.4μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-DTPAを白色粉末として得た(0.13mg、0.04μmol、UV純度80%、収率1%)。UPLC-MS(方法4):Rt=2.30min,m/z=807[M+3H]3+、1210[M+2H]2+。
DIEA(3.1μL、17.5μmol、4.0当量)をDMF(0.2mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(8.0mg、4.4μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(3.1mg、4.4μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-DTPAを白色粉末として得た(0.13mg、0.04μmol、UV純度80%、収率1%)。UPLC-MS(方法4):Rt=2.30min,m/z=807[M+3H]3+、1210[M+2H]2+。
L6Dap-チオエステル-PCTAの調製:
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(2.7μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-PCTA.3HCl(1.75mg、2.7μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18((水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-PCTA(0.5mg、0.21μmol、UV純度90%、収率8%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.19分、m/z=784[M+3H]3+、1174[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.1mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(2.7μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-PCTA.3HCl(1.75mg、2.7μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18((水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-PCTA(0.5mg、0.21μmol、UV純度90%、収率8%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.19分、m/z=784[M+3H]3+、1174[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-Bn-NODA-GAの調製:
DIEA(1.3μL、7.5μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Dap-チオエステル-NH2(3.4mg、1.9μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NODA-GA(0.97mg、1.9μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18上での精製(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの27~37%)により、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Dap-チオエステル-Bn-NODA-GA(0.1mg、42nmol、UV純度95%、収率2.6%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.95分、m/z=1173.3[M+2H]2+。
DIEA(1.3μL、7.5μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Dap-チオエステル-NH2(3.4mg、1.9μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NODA-GA(0.97mg、1.9μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18上での精製(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの27~37%)により、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Dap-チオエステル-Bn-NODA-GA(0.1mg、42nmol、UV純度95%、収率2.6%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=2.95分、m/z=1173.3[M+2H]2+。
L6Dap-チオエステル-Bn-NOTAの調製:
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NOTA(1.53mg、2.7μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C 18(12 g、ACN 20から80%+水中0.1% TFA+12CV以上0.1% TFA)で精製すると、凍結乾燥後にL6 Dap-チオエステル-Bn-NOTA(1.1mg、0.5μmol、UV純度100%、収率18%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.23分、m/z=1138[M+2H]2+、1136[M-2H]2-。
DIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NOTA(1.53mg、2.7μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C 18(12 g、ACN 20から80%+水中0.1% TFA+12CV以上0.1% TFA)で精製すると、凍結乾燥後にL6 Dap-チオエステル-Bn-NOTA(1.1mg、0.5μmol、UV純度100%、収率18%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.23分、m/z=1138[M+2H]2+、1136[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-DOTA-GAの調製:
DOTA-GA(OtBu)4(2.1mg、3.0μmol、1.1当量)とHATU.HPF 6(1.15mg、3.0μmol、1.1当量)のDMF(0.3mL)溶液にDIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)を室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をL6Dap-チオエステル-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)に室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)上で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-DOTA-GA(OtBu)4(3.9mg、1.5μmol、UV純度98%、収率56%)が白色粉末として得られた。後者の化合物をDCM(0.5mL)及びTFA(0.5mL)に溶解し、室温で撹拌した。室温で21時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~50%)上で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-DOTA-GA(1.5mg、0.4μmol、UV純度61%、収率27%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=1.96分、m/z=761[M+3H]3+、1140[M-2H]2-。
DOTA-GA(OtBu)4(2.1mg、3.0μmol、1.1当量)とHATU.HPF 6(1.15mg、3.0μmol、1.1当量)のDMF(0.3mL)溶液にDIEA(1.9μL、11.0μmol、4.0当量)を室温で添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物をL6Dap-チオエステル-NH2(5.0mg、2.7μmol、1.0当量)に室温で添加した。室温で10分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%)上で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-DOTA-GA(OtBu)4(3.9mg、1.5μmol、UV純度98%、収率56%)が白色粉末として得られた。後者の化合物をDCM(0.5mL)及びTFA(0.5mL)に溶解し、室温で撹拌した。室温で21時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~50%)上で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-DOTA-GA(1.5mg、0.4μmol、UV純度61%、収率27%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=1.96分、m/z=761[M+3H]3+、1140[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-トリアゾール-dbco-DFOの調製:
DBCO-DFO(1.53mg、1.8μmol、1.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Dap-チオエステル-N3(3.5mg、1.8μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で75分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-トリアゾール-dbco-DFO(3.4mg、1.2μmol、UV純度99%、収率67%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.46分、m/z=919[M+3H]3+、1376[M-2H]2-。
DBCO-DFO(1.53mg、1.8μmol、1.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Dap-チオエステル-N3(3.5mg、1.8μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で75分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-トリアゾール-dbco-DFO(3.4mg、1.2μmol、UV純度99%、収率67%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.46分、m/z=919[M+3H]3+、1376[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-N 3 の調製:
DIEA(7.6μL、43.8μmol、4.0当量)をDMF(1.2mL)中のL6Dap-チオエステル-NH2(20.0mg、11.0μmol、1.0当量)と(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)2-アジド酢酸(2.17mg、11.0μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で75分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-N3(3.5mg、1.8μmol、UV純度92%、収率15%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.30分、m/z=954[M+2H]2+、952[M-2H]2-。
DIEA(7.6μL、43.8μmol、4.0当量)をDMF(1.2mL)中のL6Dap-チオエステル-NH2(20.0mg、11.0μmol、1.0当量)と(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)2-アジド酢酸(2.17mg、11.0μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で75分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-N3(3.5mg、1.8μmol、UV純度92%、収率15%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.30分、m/z=954[M+2H]2+、952[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-FITCの調製:
DIEA(3.1μL、17.5μmol、4.0当量)をDMF(0.2mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(4.4μmol、1.0当量)と5-FITC(1.7mg、4.4μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの35~47%)による精製は凍結乾燥後にL6Dap‐チオエステル‐FITC(I)を0.1%黄色0.1%粉末として得た(4.4mg、1.6μmol、UV純度83%、収率38%)。UPLC‐MS(法4):Rt=2.58min,m/z=738[M+3H]3+、1107[M+2H]2+。
DIEA(3.1μL、17.5μmol、4.0当量)をDMF(0.2mL)中のL6 Dap-チオエステル-NH2(4.4μmol、1.0当量)と5-FITC(1.7mg、4.4μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。分取HPLC(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの35~47%)による精製は凍結乾燥後にL6Dap‐チオエステル‐FITC(I)を0.1%黄色0.1%粉末として得た(4.4mg、1.6μmol、UV純度83%、収率38%)。UPLC‐MS(法4):Rt=2.58min,m/z=738[M+3H]3+、1107[M+2H]2+。
L6Dap-チオエステル-MCC-DM1の調製:
DIEA(1.3μL、7.5μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Dap-チオエステル-NH2(3.4mg、1.9μmol、1.0当量)とDM1-SMCC(2.0mg、1.9μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18((水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの35~47%)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Dap-チオエステル-MCC-DM1(0.27mg、96nmol、UV純度92%、収率5%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=3.06分、m/z=1389.6[M-2H]2-。
DIEA(1.3μL、7.5μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Dap-チオエステル-NH2(3.4mg、1.9μmol、1.0当量)とDM1-SMCC(2.0mg、1.9μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18((水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの35~47%)で精製すると、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Dap-チオエステル-MCC-DM1(0.27mg、96nmol、UV純度92%、収率5%)が得られた。UPLC-MS(方法2):Rt=3.06分、m/z=1389.6[M-2H]2-。
L6Dap-チオエステル-SPDB-DM4の調製:
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.4mL)中のDM4(1.75mg、2.2μmol、1.0当量)とSPDB(0.73mg、2.2μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を室温でL6Dap-チオエステル-NH2(5.0mg、2.2μmol、1.0当量)に加えた。室温で15分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-SPDB-DM4(1.4mg、0.5μmol、UV純度97%、収率22%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.06分、m/z=1351[M-2H]2-。
飽和NaHCO3水溶液(83μL)をDMA(0.4mL)中のDM4(1.75mg、2.2μmol、1.0当量)とSPDB(0.73mg、2.2μmol、1.0当量)の混合物に室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を室温でL6Dap-チオエステル-NH2(5.0mg、2.2μmol、1.0当量)に加えた。室温で15分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、(水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-SPDB-DM4(1.4mg、0.5μmol、UV純度97%、収率22%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.06分、m/z=1351[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-NH 2 の調製:
工程2:L6Orn-ester-NHBoc(21.5mg、UV純度65%、7.3μmol、1.0当量)の溶液にTFA(1.0mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。水(5mL)とACN(5mL)を加え、次に混合物を凍結乾燥し、白色粉末としてL6Orn-エステル-NH2(23.5mg、6.8μmol、UV純度52%、収率93%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.80分、m/z=905[M+2H]2+、903[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-DOTAの調製:
L6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)とDOTA-NHSエステルの溶液にDIEA(2.9μL、16.6μmol、6.6当量)を加えた。TFA.HPF6(2.1mg、2.8μmol、1.1当量)をDMF(0.2mL)中で室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-エステル-DOTA(4.2mg、1.2μmol、UV純度63%、収率48%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=1.80分、m/z=1098[M+2H]2+、1096[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)とDOTA-NHSエステルの溶液にDIEA(2.9μL、16.6μmol、6.6当量)を加えた。TFA.HPF6(2.1mg、2.8μmol、1.1当量)をDMF(0.2mL)中で室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Orn-エステル-DOTA(4.2mg、1.2μmol、UV純度63%、収率48%)が白色生成物として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=1.80分、m/z=1098[M+2H]2+、1096[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-DTPAの調製法:
DIEA(2.9μL、16.6μmol、6.6当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(1.95mg、2.8μmol、1.1当量)の溶液に室温で添加した。室温で45分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn-エステル-DTPA(2.4mg、0.8μmol、UV純度78%、収率32%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.09min,m/z=1202[M+2H]2+、1200[M-2H]2-。
DIEA(2.9μL、16.6μmol、6.6当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(1.95mg、2.8μmol、1.1当量)の溶液に室温で添加した。室温で45分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn-エステル-DTPA(2.4mg、0.8μmol、UV純度78%、収率32%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.09min,m/z=1202[M+2H]2+、1200[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-PCTAの調製:
DIEA(2.9μL、16.6μmol、6.6当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-PCTA.3HCl(1.76mg、2.8μmol、1.1当量)の溶液に室温で添加した。室温で45分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。 逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn-エステル-PCTA(1.96mg、0.6μmol、UV純度73%、収率24%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.04min,m/z=1169[M+2H]2+、1167[M-2H]2-。
DIEA(2.9μL、16.6μmol、6.6当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-PCTA.3HCl(1.76mg、2.8μmol、1.1当量)の溶液に室温で添加した。室温で45分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。 逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Orn-エステル-PCTA(1.96mg、0.6μmol、UV純度73%、収率24%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.04min,m/z=1169[M+2H]2+、1167[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-Bn-NOTAの調製
DIEA(1.6μL、9.6μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、2.4μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NOTA(1.35mg、2.4μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-Bn-NOTA(2.9mg、1.2μmol、UV純度91%、収率49%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.11分、m/z=1130[M+2H]2+、1128[M-2H]2-。
DIEA(1.6μL、9.6μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、2.4μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-NOTA(1.35mg、2.4μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後にL6Dap-チオエステル-Bn-NOTA(2.9mg、1.2μmol、UV純度91%、収率49%)が白色粉末として得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.11分、m/z=1130[M+2H]2+、1128[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-FITCの調製:
DIEA(2.6μL、15.1μmol、6.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)と5-FITC(0.98mg、2.5μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後に白色製品としてL6Orn-エステル-FITC(3.3mg、1.5μmol、UV純度100%、収率60%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.49分、m/z=1099[M+2H]2+、1097[M-2H]2-。
DIEA(2.6μL、15.1μmol、6.0当量)をDMF(0.3mL)中のL6Orn-エステル-NH2(5.0mg、純度91%、2.5μmol、1.0当量)と5-FITC(0.98mg、2.5μmol、1.0当量)の溶液に室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで加えた。C18(12g、水中+0.1% TFAのACN+0.1% TFAの20~80%12CV以上)で精製すると、凍結乾燥後に白色製品としてL6Orn-エステル-FITC(3.3mg、1.5μmol、UV純度100%、収率60%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=2.49分、m/z=1099[M+2H]2+、1097[M-2H]2-。
L6Orn-エステル-N 3 の調製:
DIEA(2μL、11.7μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-2-アジド酢酸(0.61mg、2.9μmol、1.0当量)とL6Orn-エステル-NH2(8mg、2.9μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で35分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの2~10%)による精製によって、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-エステル-N3(4.00mg、1.7mmol、UV純度82%、収率59%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.14min,m/z=946[M+2H]2+、944[M-2H]2-。
DIEA(2μL、11.7μmol、4.0当量)をDMF(0.3mL)中の2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-2-アジド酢酸(0.61mg、2.9μmol、1.0当量)とL6Orn-エステル-NH2(8mg、2.9μmol、1.0当量)の混合物に室温で添加した。室温で35分間撹拌した後、TFAを酸性pHに達するまで添加した。分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの2~10%)による精製によって、凍結乾燥後に白色粉末としてL6Orn-エステル-N3(4.00mg、1.7mmol、UV純度82%、収率59%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.14min,m/z=946[M+2H]2+、944[M-2H]2-。
L6Orn-(CH 2 ) 2 -エステル-NH 2 の調製:
工程2:L6Dap-(CH2)2-エステル-NHBoc(11.4mg、6.0μmol、1.0当量)の溶液にTFA(4.6mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に真空中で濃縮した。水(1mL)とACN(1mL)を加え、次に混合物を凍結乾燥し、白色粉末としてL6Dap-(CH2)2-エステル-NH2(13.5mg、5.9μmol、UV純度79%、収率99%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=1.82分、m/z=904[M+2H]2+、903[M-2H]2-。
L6Orn-(CH 2 ) 2 -エステル-DOTAの調製:
DIEA(2.2μL、12.8μmol、4.0当量)をL6Dap-(CH2)2-エステル-NH2(5.8mg、3.2μmol、1.0当量)とDOTA-NHSエステルの溶液に加えた。HPF6.TFA(2.4mg、3.2μmol、1.0当量)をDMF(0.3mL)中rt。反応混合物を室温で加えて1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製でL6Dap‐(CH2)2‐エステル‐DOTA(4.0mg、1.8μmol、UV純度100%、収率57%)を凍結乾燥後に白色生成物として得た。UPLC‐MS(方法4):Rt=2.82min,m/z=732[M+3H]3+、1096[M-2H]2-。
DIEA(2.2μL、12.8μmol、4.0当量)をL6Dap-(CH2)2-エステル-NH2(5.8mg、3.2μmol、1.0当量)とDOTA-NHSエステルの溶液に加えた。HPF6.TFA(2.4mg、3.2μmol、1.0当量)をDMF(0.3mL)中rt。反応混合物を室温で加えて1時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製でL6Dap‐(CH2)2‐エステル‐DOTA(4.0mg、1.8μmol、UV純度100%、収率57%)を凍結乾燥後に白色生成物として得た。UPLC‐MS(方法4):Rt=2.82min,m/z=732[M+3H]3+、1096[M-2H]2-。
L6Orn-(CH 2 ) 2 -エステル-DTPAの調製:
DIEA(3.7μL、21.0μmol、6.0当量)をDMF(0.2mL)中のL6 Dap-(CH2)2-エステル-NH2(純度79%、3.5μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(2.46mg、3.5μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Dap-(CH2)-2-エステル-DTPA(5.9mg、2.1μmol、UV純度84%、収率59%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.82min,m/z=801[M+3H]3+、1199[M-2H]2-。
DIEA(3.7μL、21.0μmol、6.0当量)をDMF(0.2mL)中のL6 Dap-(CH2)2-エステル-NH2(純度79%、3.5μmol、1.0当量)とp-SCN-Bn-CHX-A”-DTPA.3HCl(2.46mg、3.5μmol、1.0当量)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次にTFAを2滴加えた。逆相分取HPLC(水中+0.1% FAのACN+0.1% FAの5~50%)による精製によって、凍結乾燥後に白色生成物としてL6Dap-(CH2)-2-エステル-DTPA(5.9mg、2.1μmol、UV純度84%、収率59%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.82min,m/z=801[M+3H]3+、1199[M-2H]2-。
実施例8のペプチド共役体のMSによる特徴付けを下表に示す。MSデータは正モードで測定されたESIによって得られた。
Fc結合ベクターの調製と特徴付け(Tyr法)
Fc結合ベクターは、オンレジンカップリングと収束戦略を含む標準的なFmoc/tBuベースのSPPSを用いて調製された。実施例9で調製されたリガンドを以下の表13に示す(太字の下線は、各々のCys残基の側鎖間にジスルフィド結合が存在することを示す)。
Fc結合ベクターは、オンレジンカップリングと収束戦略を含む標準的なFmoc/tBuベースのSPPSを用いて調製された。実施例9で調製されたリガンドを以下の表13に示す(太字の下線は、各々のCys残基の側鎖間にジスルフィド結合が存在することを示す)。
DOTA含有反応性共役体の調製(チロシン法)
実施例9で調製したFc結合ベクターは、各々のFc結合ベクターのチロシン又はホモチロシン(hY)側鎖のヒドロキシル基に化合物010をカップリングさせることによって反応性共役体に変換された。例として、化合物L6Y-DOTAの合成を以下のスキームで示す。他のDOTA-炭酸ペプチド共役体(Tyr法)も同様の方法で調製した。例10で調製したDOTA含有反応性共役体の構造を下表に示す。
実施例9で調製したFc結合ベクターは、各々のFc結合ベクターのチロシン又はホモチロシン(hY)側鎖のヒドロキシル基に化合物010をカップリングさせることによって反応性共役体に変換された。例として、化合物L6Y-DOTAの合成を以下のスキームで示す。他のDOTA-炭酸ペプチド共役体(Tyr法)も同様の方法で調製した。例10で調製したDOTA含有反応性共役体の構造を下表に示す。
反応性共役体を調製するには、2eqのDMAPを化合物010(2eq)のDMF溶液に加えて1分間撹拌し、続いてFc結合ベクター(1eq)とDIEA(4eq)を添加した。反応混合物を室温で1~4時間撹拌した。反応の完了をUPLC-MSで監視し、反応性共役体を冷たいジエチルエーテルで沈殿させた。
その後、DOTA部分のtert-ブチル保護基を室温で1-3時間かけてTFA/TIS/水(95/2.5/2.5、v/v/v)で処理して除去した後、冷たいジエチルエーテルで沈殿させ、HPLCで精製した(実施例6に記載)。
DOTA-ペプチド共役体のMSによる特徴付けを下表に示す。
トラスツズマブペイロード共役体の調製
実施例5-8、10の反応性共役体が抗体と反応する傾向は、モデル系としてトラスツズマブを用いて評価された。
トラスツズマブ・ペイロード共役体を調製するために、例5-8、10(2.4nmol)で調製した反応性共役体2eqをDMSO(最終反応混合物中で2-7%v/v)中で50mM NaHCO3 pH9.0(20-28μL)で希釈したトラスツズマブ(1eq、1.2nmol;結合前にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に緩衝交換されたRocheから入手可能な市販トラスツズマブハーセプチン(登録商標))溶液に加え、反応混合物(36μL)を室温で2時間撹拌した。
ペイロード共役体後、反応バッファーを0.1MグリシンpH2.5の64μLで希釈した。次に抗体共役体を0.1MグリシンpH2.5のバイオスピンP-30カラム(ベッド高:3.7cm、全長:5cm;米国Bio-Radから入手可能)を用いてゲルろ過クロマトグラフィーで精製し、次に0.1MグリシンpH2.5で溶出した。精製した抗体共役体画分を1M PBS pH8.5(10μL)で中和した。
ペイロード部分のトラスツズマブへの共役体はHRMS分析(前述)によって評価された。FcとF(ab)2の間のペイロード負荷比(選択性)は、共役体をGingisKhanプロテアーゼ(2mMシステイン、0.1Mトリス、pH8.0の存在下、37°Cで1時間、抗体共役体μg当たり1単位)で消化し、その後HRMS分析(前述)によって評価された。トラスツズマブペイロード共役体の共役度(DoC)は、HRMS分析(前述)の結果に基づいて評価された。
HRMS分析の結果を以下の表17に示す。
実施例5-8、10の反応性共役体が抗体と反応する傾向は、モデル系としてトラスツズマブを用いて評価された。
トラスツズマブ・ペイロード共役体を調製するために、例5-8、10(2.4nmol)で調製した反応性共役体2eqをDMSO(最終反応混合物中で2-7%v/v)中で50mM NaHCO3 pH9.0(20-28μL)で希釈したトラスツズマブ(1eq、1.2nmol;結合前にリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に緩衝交換されたRocheから入手可能な市販トラスツズマブハーセプチン(登録商標))溶液に加え、反応混合物(36μL)を室温で2時間撹拌した。
ペイロード共役体後、反応バッファーを0.1MグリシンpH2.5の64μLで希釈した。次に抗体共役体を0.1MグリシンpH2.5のバイオスピンP-30カラム(ベッド高:3.7cm、全長:5cm;米国Bio-Radから入手可能)を用いてゲルろ過クロマトグラフィーで精製し、次に0.1MグリシンpH2.5で溶出した。精製した抗体共役体画分を1M PBS pH8.5(10μL)で中和した。
ペイロード部分のトラスツズマブへの共役体はHRMS分析(前述)によって評価された。FcとF(ab)2の間のペイロード負荷比(選択性)は、共役体をGingisKhanプロテアーゼ(2mMシステイン、0.1Mトリス、pH8.0の存在下、37°Cで1時間、抗体共役体μg当たり1単位)で消化し、その後HRMS分析(前述)によって評価された。トラスツズマブペイロード共役体の共役度(DoC)は、HRMS分析(前述)の結果に基づいて評価された。
HRMS分析の結果を以下の表17に示す。
表17:実施例11で調製したトラスツズマブ・ペイロード共役体の特性評価
GingisKHAN(商標)又はFabRICATOR(商標)酵素による抗体消化は、しばしばFcサブユニットからペイロードの切断を引き起こし、低いDoCをもたらした。これらの場合、FcのDoCは外挿された(太字の値)。
DoCFc=DoC-DoCF(ab)2;選択性Fc/F(ab)2=(DoC-DoCF(ab)2)/Doc(Fab)2
これらの結果は、ペプチド反応性共役体が、抗体のFc領域に対して、優れた選択性、例えば完全な選択性を有するトラスツズマブ・ペイロード共役体を生成することを示す。
トラスツズマブ・ペイロード共役体は、特定の酵素によって切断され、トラスツズマブのFc断片におけるペイロードの結合部位を決定するために、タンデムMS/MS分析によって分析された。結果を以下の表18に示す。
太字で示されたFc領域のリジンはほぼ定量的に標識されているようであるが、Fc領域あたり3つのペイロード部分があるより高いDoCがある共役体では、他のリジンの標識がさらに観察された。
*-ほとんどの共役体で、リジン246と248が同じペプチド断片に現れることがわかった。結晶構造情報(DeLano et al.Science 2000,287,1279-1283)によると、Fc-IIIL6とFcK248の間の距離(5.9オングストローム)は、Fc-IIIL6とK246の間の距離(17.3オングストローム)よりも短いことから、修飾の大部分はK248に位置しているように見えるが、K246の標識を除外することはできないという結論に至った(K248/246)。
L6変異体のリジン位置変異又はスペーサー長の変化により、Fc領域の異なるリジン、K392、K248、K246、K274、K317が修飾された。
他の抗体を用いた抗体-DOTA/FITC共役体の調製
本発明の反応性共役体が異なる抗体と反応する傾向は、市販のアテゾリズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブエムタンシン、ブレンツキシマブベドチン、アフリベルセプト、パニツムマブ、ペムブロリズマブ及びFc領域のみを用いて評価された。抗体-DOTA/FITC共役体は、ペプチド共役体(表19に示す)及び前述の抗体を用いて、上記の例11に記載されているのと同じ手順に従って調製された。
HRMS分析の結果を以下の表19に示す。
本発明の反応性共役体が異なる抗体と反応する傾向は、市販のアテゾリズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブエムタンシン、ブレンツキシマブベドチン、アフリベルセプト、パニツムマブ、ペムブロリズマブ及びFc領域のみを用いて評価された。抗体-DOTA/FITC共役体は、ペプチド共役体(表19に示す)及び前述の抗体を用いて、上記の例11に記載されているのと同じ手順に従って調製された。
HRMS分析の結果を以下の表19に示す。
表19:例12で調製された抗体-ペイロード共役体の特性評価
GingisKHAN(商標)又はFabRICATOR(商標)酵素による抗体消化は、しばしばFcサブユニットからのペイロードの切断を引き起こし、低いDoCをもたらした。これらの場合、FcのDoCは外挿された(太字の値)。
DoCFc=DoC-DoCF(ab)2;選択性Fc/F(ab)2=(DoC-DoCF(ab)2)/Doc(Fab)2
酵素処理条件下ではFcペイロード断片の安定性が低いため、アテゾリズマブの場合には標識選択性を決定できない場合があった。
その結果、化合物L6Orn-炭酸塩-DOTA、L6Orn-炭酸塩-FITC、L6Orn-炭酸塩-NOTA、L6Orn-炭酸塩-NODAGAは、トラスツズマブに匹敵するDoCによる効率的なFc領域標識をもたらすことが判明した。
固定化FITC/DOTA含有反応性共役体の調製及びトラスツズマブの固相修飾
固体支持体に固定化した反応性共役体を調製し、トラスツズマブとの反応性を評価した。
固体支持体に固定化した反応性共役体を調製し、トラスツズマブとの反応性を評価した。
固体支持体固定化のための化合物ペプチドの調製:
ペプチドは、標準Fmoc/tBuベースのSPPSにより、リンクアミドAM樹脂(負荷量:0.57mmol/g)とLiberty BlueTM自動マイクロ波ペプチド合成装置(ドイツCEMCorp.から入手可能)を用いて調製された。
アミド結合形成のためのカップリング反応は、DMF中で0.5MのDICと1MのOxymaPure(登録商標)で事前活性化された0.2MのFmoc-アミノ酸を用いて、室温で4分にわたって行われた。Fmoc脱保護は、DMF中で10%のピペラジン(v/v)で行われた。
合成の完了後、樹脂(0.2mmol)をDMFとDCMで洗浄した。その後、L6Orn、L6Orn(-H)-K、L6 Kの樹脂をDMF(14mL)で膨潤させた。アジド-PEG12-NHS又はビオチン-PEG12-NHS(1eq)を樹脂に加え、続いてDIEA(1eq)を加え、室温で72時間撹拌した。樹脂はDMF及びDCMで洗浄された。
TFA/TIS/水(90/5/5、v/v/v、)で処理することにより、室温で1.5時間かけて穏やかに攪拌しながら、手動で樹脂からペプチドを切断した。窒素流で切断混合物をろ過して蒸発させた後、粗ペプチドを冷ジエチルエーテルで沈殿させ、遠心分離し、冷ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
ジスルフィド結合形成のために、粗ペプチド(0.1mmol)を10mLのDMSOに再懸濁し、次にMeOH中の2M NH3 2eqと過酸化水素50eqを加え、室温で30分間撹拌した。分析用UPLC-MSを介して酸化の進行を監視し、反応を停止させるために0.1%TFA酸水溶液10mLを溶液に加えた。ペプチドはHPLC精製後に単離された(実施例1に記載)。
L6Orn(-H)-N
3
の調製):
工程2:DIEA(20.2μL、118.5μmol、6.0当量)とHATU.HPF6(10.8mg、27.6μmol、1.4当量)を、Fc-III-(OtBu)2-L6Orn(Boc)-OH(40.1mg、19.7μmol、1.0当量)のDMF(0.2mL)中の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1分間撹拌し、その後N3-PEG11-NH2(13.5mg、23.7μmol、1.2当量)を添加した。室温で2時間撹拌した後、HATU.HPF6(3.1mg、7.9μmol、0.4当量)を反応混合物に加えた。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物をTFAで中和し、次にHPLC製剤(H2O+0.1%FA中のACN+0.1%FAの25~60%)で精製すると、白色粉末としてBocHN-Fc-III-(OtBu)2-L6Orn-PEG11-N3(19.4mg、7.9μmol、UV純度95%、収率40%)が得られた。UPLC-MS(方法4):Rt=3.21min,m/z=1170[M+2H]2+、1168[M-2H]2-。
工程3:BocHN-Fc-III-(OtBu)2-L6Orn-PEG11-N3(19.4mg、UV純度95%、7.9μmol、1.0当量)をTFA(0.1mL)に溶解した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水(4mL)とACN(4mL)を加え、混合物を凍結乾燥して白色粉末のL6Orn-PEG11-N3(17.7mg、5.4mmol、UV純度75%、収率51%)を得た。UPLC-MS(方法4):Rt=2.15分、m/z=1064[M+2H]2+、1062[M-2H]2-。
固体支持体固定化のためのペプチドのMS特徴付けを下表に示す。
アジド又はビオチンとのFc結合リガンドは、各々例6又は5に記載されているのと同じ手順に従って、固体支持体固定化のためのペプチドの側鎖のアミノ基に化合物006又は009をカップリングさせることによって、反応性共役体に変換された。実施例13で調製された化合物の構造を下表に示す。
固体支持体固定化のためのFITC/DOTA含有反応性共役体のMSによる特徴付けを以下の表に示す。
固体支持体固定の反応性FITC/DOTA含有反応性共役体が抗体と反応する傾向をトラスツズマブをモデル系として評価した。トラスツズマブ-FITC/DOTA共役体は、最初に例11と同じ方法で溶液中で調製された。
HRMS分析の結果を以下の表24に示す。
ビーズを結合緩衝液で4回洗浄した後、pH9.0の50mM NaHCO3を加えてpHを上昇させる。PBS pH7.0(2.1nmol)のトラスツズマブをビーズに加え、混合物を室温で2時間撹拌した後、結合緩衝液で3回-4回洗浄する。標識したトラスツズマブを1:10の容量比で中和緩衝液(1Mリン酸塩緩衝液pH8.5)を含む収集管に溶出(100μl、0.1 Mグリシン、pH2.5)する。溶出工程を繰り返し、画分を合わせる。溶出した標識トラスツズマブを30kDaのMWCOビバスピン(登録商標)500遠心濃縮器を用いてPBS pH7.0で緩衝液交換する。
Claims (33)
- P1は以下の:
(i)以下の:
発色団であって、前記発色団は、好ましくは、
リン光団、及び
フルオレセイン及びローダミン等の蛍光団、から選択され、
放射性核種を含むことができる標識部位であって、前記標識部位は、放射性核種を含む、又は含むことができる部分であることが好ましく、より好ましくは、以下の放射性核種:
125I、123I、131I、11C、15O、18F等の非金属放射性核種を含む、又は含むことができる標識部位、例えば、125I、123I、131I等の放射性核種を含む4-ヒドロキシフェニルプロピオナート由来の部分、及び
場合によっては、以下の:ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸(CH-X-DTPA)、デスフェリオキサミン(DFO)、N1-(27-アミノ-11、22-ジヒドロキシ-7、10、18、21-テトラオキソ-6、11、17、22-テトラアザヘプタコシル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO’)、N1-(5-(3-(4-アミノブチル)-1-ヒドロキシ-2-オキソピペリジン-3-カルボキシアミド)ペンチル)-N1-ヒドロキシ-N4-(5-(N-ヒドロキシ-4-(((5-(N-ヒドロキシアセトアミド)ペンチル)アミノ)-4-オキソブタンアミド)ペンチル)スクシンイミド(DFO-シクロ’)、1-(1,3-カルボキシプロピル)-4,7-カルボキシメチル-1、4,7-テトラ酢酸(NODAGA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-トリ酢酸(DOTAGA)、2,2’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ジイル)ジアセタート(NO2A)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)、メルカプトアセチル-グリシル-グリシル-グリシン(maGGG)、メルカプトアセチル-セリン-セリン(maSSS)、1,4,7,10-テトラアタシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸-メトニン(DOTA-Met)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ酢酸(NOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレンジアミン二酢酸、トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(TTHA)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン(CYCLAM)、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸(TETA)、1,4,8,11-テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン-4,11-二酢酸(CB-TE2A)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(DO3AM)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,7-二酢酸(DO2A)、1,5,9-トリアザシクロドデカン(TACD)、(3a1s,5a1s)-ドデカヒドロ-3a、5a、8a、10a-テトラアザピレン(cis-グリオキサール-シクラム)、1,4,7-トリアザシクロノナン(TACN)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(シクレン)、トリ(ヒドロキシピリジノン)(THP)、3-(((4,7-ビス((ヒドロキシ(ヒドロキシメチル)ホスホリル)メチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル)メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン酸(NOPO)、3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-トリ酢酸(PCTA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)四酢酸(TRITA)、2,2’,2’’,2’’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-テトライル)テトラアセトアミド(TRITAM)、2,2’,2’’-(1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(TRITRAM)、trans-N-ジメチル-シクラム、2,2’,2’’-(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリイル)トリアセトアミド(NOTAM)、オキソシクラム、ジオキソシクラム、1,7-ジオキサ-4,10-ジアザシクロドデカン、架橋シクラム(CB-シクラム)、トリアザシクロノナンホスフィン酸(TRAP)、ジピリドキシル二リン酸(DPDP)、メソ-テトラ-(4-スルファノトフェニル)ポルフィン(TPPS4)、エチレンジヒドロキシフェニルグリシン(EHPG)、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、ジメチルホスフィノメタン(DMPE)、メチレンジリン酸、ジメルカプトコハク酸(DMPA)、1、4,7、11-テトラアザ-1、4,7、10-テトラ(2-カルバモイルメチル)シクロドデカン(TCMC)又はその誘導体、に由来するキレート剤等のキレート化された放射性核種を含むキレート剤;
から選択される;
(ii)場合によっては、置換された共役ジエン、場合によっては、置換されたテトラジン(TZ)、場合によっては、置換されたアルキン又はアジド、場合によっては、置換されたジベンゾシクロオクチン(DBCO)、場合によっては、置換されたtrans-シクロオクテン(TCO)、場合によっては、置換されたビシクロ[6.1.0]ノニン(BCN)、場合によっては、置換されたアルデヒド、場合によっては、置換されたケトン、場合によっては、置換されたハロゲノアセトアミド、場合によっては、置換されたマレイミド、及び、場合によっては、置換された又は保護されたチオールから選択される共役基を含む部分で、チオールは好ましくはモノメトキシトリチル基で保護されている;
(iii)以下の:
抗悪性腫瘍剤であって、以下の:
DNAアルキル化剤、又はデュオカルマイシン、
トポイソメラーゼ阻害剤、又はドキソルビシン、
RNAポリメラーゼII阻害剤、又はα-アマニチン、
DNA切断剤、又はカリケアマイシン、
抗有糸分裂剤、微小管破壊剤、タキサン、アウリスタチン又はメイタンシノイド、
代謝拮抗薬、又はゲムシタビンの誘導体
キネシン紡錘体タンパク質阻害薬、又はフィラネシブ
等のキナーゼ阻害薬、イパタセルチブ、又はゲフィチニブ
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害薬、又は2241014-82-2、
マトリクスメタロペプチダーゼ9阻害薬、又はCGS 27023 Aの誘導体、
ホスファターゼ阻害薬、又はミクロシスチン-LR;
免疫調節薬、又はフルチカゾン
抗感染症薬、リファマイシン、クリンダマイシン、又はレプタムリン
放射性同位元素、代謝物、薬学的に許容される塩及び/又はプロドラッグ
から選択される薬物に由来する部分;
(iv)1つ以上の可溶化基を含む部分で、前記可溶化基は各々、アンモニウム基、硫酸基、又はスルホン酸基等の1つ以上のイオン基、及びポリアルキレンオキシド基を含む部分から独立して選択されることが好ましく、;ここで、前記部分は、1つ以上のC2-3ポリアルキレンオキシド基を含むことが好ましく、各C2-3ポリアルキレンオキシド基は独立して4~600、10~200、又は15~80の繰り返し単位を含む;
から選択される、請求項1又は2に記載の化合物であって、
ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々前記(i)~(iii)又は(i)~(iv)から独立して選択され、かつ、場合によっては、前記P1は互いに同じである、請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記P1は、場合によっては、キレートされた放射性核種を含むキレート剤であり、ここで、前記キレート剤は、DTPA、DOTA、DFO、NOTA、PCTA、CH-X-DTPA、NODAGA、DOTAGA、maSSS、maGGG又はDOTA-メチオニンに由来する部分であるか、又は、DOTA、DTPA、CH-X-DTPA、PCTA、NOTA又はDFOに由来する部分である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記放射性核種が、124I、131I、86Y、90Y、177Lu、111In、188Re、55Co、64Cu、67Cu、68Ga、89Zr、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、72As、211At、225Ac、223Ra、97Ru、149Tb、152Tb、161Tb、99mTc、226Th、227Th、201Tl、89Sr、44/43Sc、47Sc、153Sm、133Xe、及びAl18Fから選択されるか、又は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、99mTc、203Pb、72As、55Co、97Ru、201Tl、152Tb、133Xe、86Y、及びAl18Fから選択されるか、又は、89Zr、111In、64Cu、177Lu、68Ga、及び99mTcから選択されるか、又は、64Cu、99mTc、及び111Inから選択される、請求項3又は4に記載の化合物。
- 前記P1は、エキサテカン、DM4、PNU-159682、アマニチン、デュオカルマイシン、アウリスタチン、メイタンシン、ツブリシン、カリケアマイシン、SN-38、タキソール、ツブリシン、ダウノマイシン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ピロロベンゾジアゼピン、ピロール系キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤、インドリノ-ベンゾジアゼピン二量体、又はその放射性同位体及び/又は薬学的に許容される塩に由来する部分であって、
ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々独立して、請求項3に記載された前記(i)~(iii)又は前記(i)~(iv)から選択され、前記ペイロードは互いに同一である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - 少なくとも1つの前記P1は、1つ以上のポリエチレンオキシド基を含む化合物に由来する部分であり、前記ポリエチレンオキシド基は各々独立して、4~600、10~200、又は15~80の繰り返し単位を含み、
前記P1は、好ましくは、以下の式(12c):
n19’は4~600の整数か、10~200の整数か、又は、15~80である;
X6は、単一の共有結合、-(C=O)-、及び-N(R)-(式中、Rは水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す)から選択される;
X7は、メチル基若しくは、炭素数が1~6であるアルキル基、アセチル基若しくは、カルボニル基を含む基、式-(CH2)n4-CO2Hで表される群、チオカルボニル含有基、式-(CH2)n4ORで表される群、式-(CH2)n4-SO3Hで表される群、又は、式-(CH2)n4-(C=X)-N(R’)(R)又は式-(CH2)n4-N(R’)(R)等のアミノ基を表し、XはO又はS、R、かつ、R’は各々独立して、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基から選択され、n4は1~6の整数である;
X7は、-CH3又は、以下の式(12a’):
Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
n5及びn6は各々独立して、1~6の整数か、又は、1若しくは2である)
で表される群であるか、あるいは、
X7は、-CH3である)
で表される部分であり、ここで、複数のペイロード(P1)が存在する場合、前記P1は各々独立して、請求項3に記載された前記(i)~(iii)又は前記(i)~(iv)から選択されるか、又は前記ペイロードは上記の式(12c)の部分であるか、又は互いに同一である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記リンカー(L)は、以下の:
(a1)炭素数が1~12であるアルキレン基、又は、炭素数が2~6であるアルキレン基、又はプロピレン基;
(b1)1~36個の繰り返し単位がある炭素原子2又は3つであるポリアルキレンオキシド基か、又は、以下の式:
(c1)2~12のアミノ酸を含むペプチド基;
あるいは、リンカー(L)は、前記群(b1)であり、
ここで、式(1)で表される化合物が複数のリンカー(L)を含む場合、前記リンカー(L)は各々独立して、前記群(a1)~(c1)までから選択されるか、又は、前記群(b1)である)
から選択される、請求項2~7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記分岐群(K)は式*-CH(R1-**)(R2-**)(3a)で表されるか、又は以下の式(3b):
R1及びR2は各々独立して、-(CH2)m1-**又は-(CH2)m1R3-**であり、
R3は-NH-**、-(C=X)R4-**及び-NH(C=X)R4-**からなる群から選択されるか、又は-NH-**あるいは-NH(C=X)R4-**であり;
R4は-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH-**、又は以下の式(3c):
R5及びR6は各々独立して、-(CH2)m2-**、-(CH2)m2S**-、-CH(CH2S-**)2、-(CH2)m2NH-**、-CH(R7-**)2、-(CH2)m2NH(C=X)R8-**、-CH2(CH2)m2H-**から独立に選択される)
R7は-CH2S-**、(CH2)m2-**、又は-(CH2)m2R9-**であり;
R8は-(CH2)m3S-**であり;
R9は-NH(C=X)m3S-**であり;
Xは各々独立して、OあるいはSであるか、又はOであり;
*は、場合によっては、リンカー(L2)を介して反応性部位(Y)に共有結合していることを示し;
**は、式(2b)のリンカー(L)、又は式(2c)のペイロード(P1)に共有結合していることを示し;
m1、m2、m3は、各々独立して、0、1、2、及び3から選択され、ただし、Kが式(3a)の場合、m1は0ではなく;又は、m1、m2、m3は1である)
で表される、請求項2~8のいずれか一項に記載の化合物。 - 分岐群(K)は、以下の式(3m):
m4は1~10若しくは1~6の整数、又は、1、2、3であり;
AA1は各々独立して、ジアミノカルボン酸等の三官能性アミノ酸に由来する部分であり、AA1は各々独立して、Orn、Lys、Dab又はDap、より好ましくはOrn又はLysに由来する部分であり;三官能性アミノ酸に由来する側鎖は、式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)に共有結合し;
Gは存在しないか、又は、以下の:
水素原子、
式-N(H)(R)(式中、Rは水素原子、アルキル基及びシクロアルキル基から選択される)で表される化合物の群;及び
式-N(H)(R)-(CH2)n13-(C=O)N(H)(R)の群で、Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、n13は1~6の整数、又は、1あるいは2である;
から選択され、
Gが存在しない場合、得られる自由原子価は式(2b)のリンカー(L)又は式(2c)のペイロード(P1)と共有結合を形成し;
*は反応性部位(Y)への共有結合を示し;及び
**はリンカー(L)又はペイロード(P1)への共有結合を示し、
ただし、m4が1の場合、Gは存在しない)
で表される、請求項2~8のいずれか一項に記載の化合物。 - 反応性部位(Y)は、以下の式(4a)又は(4b):
RCは反応中心、求電子反応中心、又はC=OとC=Sから選択される基であり;
F1は、単一の共有結合、原子、又は原子団であるか;CH2又はNHの原子団、又はO又はSであり選択された原子、又はC、N、O、及びSから選択された1つ以上の原子を含む原子団であるか;あるいは、CH2の原子団、又はO又はSであり選択された原子であり;
F2は原子、又は原子団か;O又はSであり選択された原子、又はC、N、O、Sから選択された1つ以上の原子を含む原子団;あるいは、O又はSであり選択された原子であり;
MはF2の電子密度と安定性を調整できる群であるか、又は、電子を引き抜くことができる群であり;
*’は群(P)への共有結合を示し;かつ、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表されるか、又は、式(4b)で表される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。 - F2の電子密度及び安定性を調節できる基(M)が、以下の式(4c):
M’は、スクシンイミドから誘導された部分、又はは各々独立して、6、10、又は14個の環員及び1、2、又は3個の縮合環があるアリール基、又は5~20個の環員、1、2、又は3個の縮合環、及び、N、O及びSから選択された、1~4個のヘテロ原子があるヘテロアリール基であり、前記基は各々、場合によっては、1個以上の置換基で置換されている;フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニル基、イソキノリニル基又はベンゾトリアゾリル基に由来する二価基、であり、前記基は各々、場合によっては、1つ以上の置換基で置換され、置換基は各々-C(O)NH2、-F、-Br、-Cl、-I、-NO2、-CN、-C1-6-アルキル、-C1-6-アルコキシ、-C1-6-アミド、あるいは、-CCl3、-CF3又は-CH2NO2等のそれらの組み合わせから選択され;
Bは以下の:
単一の共有結合、O、S、又は原子団NR’(R’は水素原子、-OH、アルキル基、シクロアルキル基、C2-6-アルケニレン基、又はC2-6-アルキニレン基を表す);
一般式(4d):
X1は-C(=O)NH-、-C(=O)-、-NH-又は-S-、あるいは、-C(=O)NH-であり;
n2は、1~24の整数、1~10の整数、又は1~3の整数であり;
ダイヤ形はM’への共有結合を示し、
ダイヤ形2つはEへの共有結合を示す)
で表される群:
主鎖にアミノ酸6~25個か、又は9個あるペプチド群であって、前記アミノ酸は各々Pro、Gly、Ala、Asn、Asp、Thr、Glu、Gln、Serから選択されるか、又は、Pro、Gly、Serから選択される;
かつ、それらのいかなる組み合わせ、から選択され、
ここで、Bは、単共有結合若しくは一般式(4d)である基であるか、又は、単共有結合であり;
EはC=O、C=S又はC(=NR’’)であり、ここでR’’は水素原子、OH、アルキル基、シクロアルキル基、S=O又はS(=O’)2を表すか、又はC=Oであり;
***’はF2への共有結合を示し、
***はペプチド(V)への共有結合を示す)
で表される、請求項12に記載の化合物。 - ペプチド(V)は、11~17アミノ酸、例えば13~17アミノ酸の配列を含むか、11~17アミノ酸、例えば13~17アミノ酸の配列を含む環状か、又は、以下の式(7a)
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、ホモチロシン(hTyr)、メタチロシン(mTyr)から選択されるアミノ酸であるか;Lys、ホモリジン(hLys)、オルニチン(Orn)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dap)、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrから選択されるアミノ酸であるか;あるいはAlaであり;
Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxxは各々独立してアミノ酸を表し;
Axxは、以下の式(8a):
Axx1は単一の共有結合、又はArg等のアミノ酸を表し;
Axx2はGly、Cys、又はGly等のアミノ酸を表し;かつ、
Axx3は、Asp又はAsn等のアミノ酸を表す)
で表されるアミノ酸、ジカルボン酸、又はペプチド部分を表し;
Hxxはアミノ酸、又は以下の式(8b):
Hxx1は、Thr等のアミノ酸を表し;
Hxx2は、単一の共有結合又はTyrやCys等のアミノ酸を表し;
Hxx3は、単一の共有結合、又はHis等のアミノ酸を表し;かつ、
Axx2の側鎖はHxx2の側鎖に共有結合して環を形成してよく;又は
Hxx2とHxx3はともに単一の共有結合を表す)
で表されるペプチド部分を表し:
Axx2がCys、Hxx2がCysの場合、好ましくはAxx2とHxx2の側鎖が結合して式の群-(S-X3-S)-を形成する(ここで、X3は1つの共有結合、又は2価のマレイミド基、2価のアセトン基、2価のアリーレン基等の炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価の基を表す)。好ましくは、X3は単一の共有結合を表し;
Lxx1とLxx2は各々独立して、単一の共有結合又はジアミノカルボン酸又は三官能性アミノ酸を表すが、ここで、Lxx1とLxx2の少なくとも1つは単一の共有結合であり;
Z1は以下の:
Lxx1は、水素原子、アセチル基等のカルボニルを含む基、C2-3ポリアルキレンオキシドを含む基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物に由来する基から選択される単一の共有結合である場合、AxxのN末端に共有結合的に結合した群で、共役基は、場合によっては、スペーサー(S1)を介して結合し;
Lxx1は、三官能性アミノ酸であり、Y1が側鎖に結合している場合、Lxx1のN末端に共有結合的に結合している基で、水素原子、アセチル基等のカルボニル基、C2-3ポリアルキレンオキシドを含む基から選択され;かつ、
Lxx1は、三官能性アミノ酸であり、Y1がLxx1のN末端に共有結合している場合、Lxx1の側鎖に共有結合している水素原子又はC2-3ポリアルキレンオキシド含有基;
から選択される群を表し;
Z2は以下の:
Lxx2が単一の共有結合である場合、HxxのC末端に共有結合している基で、Rが水素原子、アルキル又はシクロアルキル基、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、及びビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、チオール等の共役基を含む化合物から誘導される基を表す-N(H)(R)から選択され、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合し;
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2の側鎖に共有結合している場合、Lxx2のC末端に共有結合している基;好ましくは、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、N(H)(R)で表される基(Rは水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す);及び
Lxx2が三官能性アミノ酸であり、Y2がLxx2のC末端に共有結合している場合、Lxx2の側鎖に共有結合している水素原子又はC2-3ポリアルキレンオキシド含有基である;
から選択される基を表し;
Y1は、Lxx1が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z1がLxx1のN末端に結合している場合はY1がLxx1の側鎖に共有結合しており、Z1がLxx1の側鎖に結合している場合はLxx1のN末端に共有結合しており、
ここでY1は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合しており;
Y2は、Lxx2が三官能性アミノ酸である場合にのみ存在する部分を表し、Z2がLxx2のC末端に結合している場合はLxx2の側鎖に、Z2がLxx2の側鎖に結合している場合はLxx2のC末端にY2が共有結合しており、
ここでY2は、ビオチン、DBCO、TCO、TZ、BCN、アルキン、アジド、ブロモアセトアミド、マレイミド、及びチオールから選択される共役基を含む化合物に由来し、場合によっては、スペーサー(S1)を介して前記共役基が結合しており;
S1は、以下の式(8c):
X4はNH,O又はS;好ましくは、NHであり;
X5はNH又はC=Oであり、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はC=Oであってよく;
n2は1~46の整数、1~24の整数、又は1~12の整数であり;
αは、X5がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示し、X5がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し;
βは、X4がY1又はY2に共有結合している場合はペプチド(V)に共有結合していることを示し、X4がペプチド(V)に共有結合している場合はY1又はY2に共有結合していることを示す)
で表されるスペーサーであり;
X2は、1つの共有結合、又は炭素、窒素、酸素から選択された1つ以上の原子からなる2価基(2価マレイミド基、2価アセトン基、2価アリーレン基など)を表すか、あるいは、1つの共有結合であり、
ここで、Axx、Bxx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx及びHxxのうちの少なくとも1つ、Bxx、Dxx、Exx、Fxx及びGxxのうちの1つ以上、Bxx、Exx及びGxxのうちの1つ以上、Bxx及び/又はExxが、アミノ基含有側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr若しくはmTyr、アミノ基含有側鎖を有するアミノ酸、又はLys、hLys、Orn、Dap及びDabから選択され、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているアミノ酸を表すが、ペプチド(V)はアミノ基含有側鎖を有する3つ以上のアミノ酸を含まず、かつ、反応性部位(Y)がTyr、hTyr、又はmTyrを介してペプチド(V)に結合している場合、反応性部位(Y)は、請求項10に定義された式(4a)の部分である)
で表される、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。 - Axx、Cxx、Dxx、Exx、Fxx、Gxx、Hxx、Lxx1及びLxx2の少なくとも一つが以下の:
Axxは、Ala、2,3-ジアミノ-プロピオン酸(Dap)、Asp、Glu、2-アミノスベリン酸、α-アミノ酪酸、Asn及びGlnから選択されるアミノ酸、コハク酸、グルタル酸及びアジピン酸から選択されるジカルボン酸を表すか;Ala、Asp又はAsnを表すか;Aspを表すか;あるいは、式(8a)のペプチド部分(式中、Axx1は単一の共有結合、Axx2はCys、Axx3はAspである)を表し;
Cxxは、Trp、Phe、Tyr、フェニルグリシン(Phg)、3-ベンゾチオオープン-2-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-2-イル-L-アラニン、3-ビフェニル-4-イル-L-アラニン、3-ナフタレン-1-イル-L-アラニンから選択されるアミノ酸を表すか、又はTrpを表し;
Dxxは、His、Ala、3-ピリジン-2-イル-L-アラニン、mTyr、Pheから選択されるアミノ酸を表すか;His、Ala又はmTyrを表すか;あるいは、Hisを表し;
Exxは、Ala、2-アミノ酪酸(Abu)、Gly、Leu、Ile、Val、Met、シクロヘキシルアラニン(Cha)、Phe、Thr、Cys、Tyr、ノルロイシン(Nle)から選択されるアミノ酸を表すか;Ala、Nle又はLeuを表すか;あるいはLeuを表し;
Fxxは、Ala、Gly、Asn、Ser、Abu、Aspから選択されるアミノ酸を表すか;Ala又はGlyを表すか;あるいは、Glyを表し;
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表すか;Asp又はGluを表すか;あるいは、Gluを表し;
Hxxは、Thr、Ser、Ala、Asn、Val、Abu、Ile、Met、Leu、Pro、Gln、Cysから選択されるアミノ酸を表すか;Thr又はSerを表すか;Thrを表すか;あるいは、式(8b)(式中、Hxx1はThr、Hxx2はCys、Hxx3は単一の共有結合である)のペプチド部分を表し;
Lxx1及びLxx2は各々独立して、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸を表すか、又は、Dap、Dab、Lys、Orn及びhLysから選択されたアミノ酸を表し;かつ、
Dxx又はExxはアミノ基を含む側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrがあるアミノ酸を表し、その側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している場合、Gxxは、好ましくは、Glu、Gln、His、Arg、又はAsnであるか、あるいは、Glnである;
と定義される、請求項16に記載の化合物。 - ペプチド(V)が以下の式(9a):
Z1、Z2、Bxx、Exx、Gxx及びX2は、請求項16で定義されたとおりであり、
Bxx、Exx及びGxxの少なくとも1つ、又は、Bxx及び/若しくはExxは、側鎖、Tyr、hTyr、又はmTyrを含むアミノ基があるアミノ酸を表すか;側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸を表すか;Lys、hLys、Orn、Dap、Dabから選択されたアミノ酸を表すか;又は、側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合している前記アミノ酸を表し;
Exxがアミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Tyr、hTyr、若しくはmTyrを表す場合、側鎖を含むアミノ基があるアミノ酸であるか;側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しているLys、hLys、Orn、Dap、及びDabから選択されたアミノ酸であるか、GxxはGlu、Gln、His、Arg又はAsnであるか、又はGlnであり;あるいは、
Bxx、Exx、及びGxxのうちの1つ又は2つは、以下の:
Bxxは、アミノ基を含む側鎖があるアミノ酸、Ala、Tyr、hTyr、及びmTyrから選択されるアミノ酸を表すか、Lys、hLys、Orn、Dap、Dab、Ala、Tyr、hTyr若しくはmTyrを表すか、又はAlaを表し;
ExxはAla、Abu、Gly、Leu、Ile、Val、Met、Cha、Phe、Thr、Cys、Tyr、Nleから選択されるアミノ酸を表すか;Ala、Nle、Leuを表すか;又はLeuを表し;かつ、
Gxxは、Ala、Glu、Asp、Gln、His、Arg、Ser、Asnから選択されるアミノ酸を表すか;Asp若しくはGluを表すか;又は、Gluを表す;
と定義される)
で表される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。 - ペプチド(V)は、以下の式(10a)~(10v)、(10b’)及び(10g’):
Z1、Z2及びX2は、請求項14に定義されたとおりであり;
式(10a)~(10v)、(10b’)及び(10g’)において、ペプチド(V)は、Vに含まれる、Tyr、Lys、hLys、Orn、Dap若しくはDabの側鎖を介して反応性部位(Y)に共有結合しており;
ペプチド(V)は、式(10a)、(10b)、(10b’)(10c)、(10e)、(10f)、(10g)、(10g’)(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10m)、(10n)、(10p)、(10q)、(10s)、(10t)、(10u)のいずれかで表されるか;式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)、(10u)のいずれかで表されるか;式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)のいずれかで表されるか;式(e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)のいずれかで表されるか;又は、(10j)若しくは(10k)で表される、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。 - Z1及びZ2の少なくとも一方が、C2-3ポリアルキレンオキシド含有基、若しくはポリエチレンオキシド含有基であり、又は4~600、10~200、若しくは15~80の繰り返し単位を含む、請求項16~19のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで、
Z1は、あるいは、以下の式(13a):
X8は、エチル基、若しくは、炭素数1~6のアルキル基、アミノ基を含む基、又は、式(CH2)n8-N(H)(R)の基を表し、Rは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アセチル基、及びカルボニル基から選択され、n8は1~6の整数、又は2であり;
X9は-(C=X)-を表し、XはO又はSから選択され;かつ、
n7は4~100、10~80、15~40、20、又は24、の整数である)
で表され
並びに/あるいは
Z2は、あるいは、以下の式(13b):
n9は、4~100、10~80、又は15~40の整数であり;
X10は単一の共有結合であるか、NH、O又はSであるか、又はNHであり;
X11は、メチル基、炭素数1~6のアルキル基、アセチル基、及びカルボニル基を含む基、式-(CH2)n10CO2Hの群、チオカルボニルを含む基、式-(CH2)n10ORの群、式-(CH2)n10-SO3Hの群、式-(CH2)n10-(C=X)-N(R’)(R)の群、又は式-(CH2)n10-N(R’)(R)の群、等のアミノ基を表し、XはO又はSを示し、R及びR’は各々独立して、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基から選択され、n10は1~6の整数であり;
X11はメチル基、-CH3、又は、以下の式(13b’):
Xは各々独立して、O又はSであり;
Rは各々独立して、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基から選択され;かつ、
n11とn12は各々独立して、1~6、又は、1若しくは2、の整数である)
で表される基か、又は-CH3である))
で表される、化合物。 - Z1は、10~200、又は15~80の繰り返し単位を含むポリエチレンオキシド含有基、又は請求項20で定義された式(13a)の基であり、かつ、Z2は-N(H)(R)で表される基であり、ここで、Rは、水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基を表す、請求項20に記載の化合物であって、ここで、
ここで、ペプチド(V)は、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)、(10k)、(10t)及び(10u)のいずれかで表されるか、式(10e)、(10f)、(10g)、(10h)、(10i)、(10j)及び(10k)のいずれかで表されるか、又は式(10f)で表される、化合物。 - 抗体又はその断片の位置選択的修飾のためのキットであって、前記抗体の断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込まれ、請求項1~22のいずれか一項に記載された化合物及び緩衝液を含み;ここで、前記緩衝液のpHは5.5~11又は、7.0~9.5である、キット。
- 請求項23に記載の抗体又はその断片の位置選択的修飾のためのキットであって、ここで、前記化合物は固相マトリクス上に固定化されており、ビオチン-ストレプトアビジン相互作用、アルキンとアジドとのクリック反応によって得られる共有結合、チオールとアセトアミドとの反応によって得られる共有結合、TCOの誘導体とTZの誘導体との反応によって得られる共有結合、又はチオールとマレイミドとの反応によって得られる共有結合、を介して、化合物が固体支持体上に固定化されている、キット。
- 抗体又はその断片の位置選択的修飾の方法であって、前記抗体又はその断片を、場合によっては、Fc融合タンパク質に組み込む方法であって、請求項1~22のいずれか一項に記載された化合物と反応させることを含む、方法。
- 請求項25に記載の方法であって、
前記抗体はモノクローナル抗体、か又は、アダリムマブ、アデュカヌマブ、アレムツズマブ、アルツモマブペンテタート、アテゾリズマブ、アネツマブ、アベルマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベクツモマブ、ベルメキマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベズロトクスマブ、ブレンツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブロダルマブ、カツマキソマブ、セプリマブ、セツキシマブ、シンパネマブ、クリバツズマブ、クレネズマブ、テトラキセタン、ダクリズマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エマパルマブ、エンホルツマブベドチン、エプラツズマブ、エプラツズマブ-SN-38、エタラシズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギレンツキシマブ、ゴスラネマブ、イブリツモマブ、イネビリズマブインフリキシマブ、イノツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イサツキシズマブ、イクセキツマブ、J591PSMA抗体、ラベツズマブ、レカネマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ナタリズマブ、ニボルマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ポラツズマブベドチン、プラシネズマブ、ラコツモマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、sacituzumab、sacituzumab govitecan、semorinemab、siltuximab、solanezumab、tacatuzumab、teprotumumab、tilavonemab、tocilizumab、tositumomab、trastuzumab、trastuzumab deruxtecan、trastuzumab emtansine、TS23、ustekinumab、vedolizumab、votumumab、zagotenemab、zalutumumab、zanolimumab、その断片及び誘導体か、又は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ若しくはトラスツズマブ;又は
前記抗体の断片は、Fc融合タンパク質に取り込まれ、前記Fc融合タンパク質はベラタセプト、アフリベルセプト、ziv-アフリベルセプト、デュラグルチド、リロナセプト、ロミプロスチム、アバタセプト、及びアレファセプトから選択される、方法。 - 抗体又は抗体断片を反応させることによって得られる修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記抗体断片は、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれる、請求項1~22のいずれか一項に記載された化合物であって、又は、前記抗体又は抗体断片は請求項26と同一である、修飾抗体又は修飾抗体断片。
- 以下の式(11):
Pは、請求項3~7のいずれか一項に記載されている1つ以上のペイロード(P1)を含む群であり、あるいは、Pは式(2a)の群であり;
WはF1-RC’であり、ここで、F1はPに結合し、かつ、RC’はAに結合した反応中心(RC)に由来する部分であり、F1及びRCは式(4a)及び(4b)で定義されており;
Aは、抗体又は抗体断片に由来する部分であり、場合によっては、Fc融合タンパク質に取り込まれ、前記抗体又は抗体断片は請求項25又は26に定義され;かつ、
pは1~5の整数であるか、1~3の整数であるか、又は1若しくは2である)
で表される、請求項27に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片。 - 疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療、及び/又は前記治療のモニタリング又は画像化の方法に用いるための、請求項27又は28に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片であって、前記方法は、被験体に前記修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む、修飾抗体又は修飾抗体断片。
- 疾患の診断、モニタリング、画像化又は治療のための方法であって、それが必要な被験体に、請求項27又は28に記載された修飾抗体又は修飾抗体断片を投与することを含む、方法。
- 疾患は、神経疾患、心血管疾患、自己免疫疾患又はがんである、請求項29又は30に記載された方法で用いるための修飾抗体又は修飾抗体断片。
- 疾患又はその治療は、以下の:アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳動脈硬化症、脳症、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、進行性多巣性白質脳症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、不安定狭心症を含む狭心症、大動脈瘤、動脈硬化症、心臓移植、心毒性診断、冠動脈バイパスグラフト、心房細動終期収縮期心不全を含む心不全、高コレステロール血症、虚血、心筋梗塞、血栓塞栓症、血栓症、強直性脊椎炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、クローン病、移植片対宿主病、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、ループス、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、局面型乾癬、乾癬、関節炎性乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、ぶどう膜炎及び血管炎から選択される、請求項29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は請求項30若しくは31に記載された方法。
- 疾患は、がんであるか;リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞、卵巣がん細胞、大腸がん細胞、胃がん細胞、扁平上皮がん細胞、肺がん細胞、精巣がん細胞、膵がん細胞、肝がん細胞、黒色腫、頭頸部がん細胞、及びがんを誘発する制御されない迅速なペースで成長及び分裂する細胞から選択される細胞が関与するか;又は、乳がん細胞、肺がん細胞、リンパ腫細胞、大腸がん細胞、頭頸部がん細胞から選択される、請求項29若しくは31に記載された修飾抗体若しくは修飾抗体断片又は請求項30若しくは31に記載された方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2020/078571 WO2022078566A1 (en) | 2020-10-12 | 2020-10-12 | Reactive conjugates |
EPPCT/EP2020/078571 | 2020-10-12 | ||
PCT/EP2021/078181 WO2022079031A1 (en) | 2020-10-12 | 2021-10-12 | Reactive conjugates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023545871A true JP2023545871A (ja) | 2023-10-31 |
Family
ID=72885530
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023546389A Pending JP2023545871A (ja) | 2020-10-12 | 2021-10-12 | 反応性共役体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230381327A1 (ja) |
EP (1) | EP4225378A1 (ja) |
JP (1) | JP2023545871A (ja) |
KR (1) | KR20230106615A (ja) |
CN (1) | CN116635408A (ja) |
AU (1) | AU2021361082A1 (ja) |
CA (1) | CA3198066A1 (ja) |
IL (1) | IL302010A (ja) |
MX (1) | MX2023004212A (ja) |
WO (2) | WO2022078566A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024022313A1 (zh) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 一种定点合成蛋白-活性分子偶联物的方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200002858A (ko) | 2017-04-28 | 2020-01-08 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 가용성 단백질에 대한 친화성 물질, 절단성 부분 및 반응성기를 갖는 화합물 또는 이의 염 |
JP2020528937A (ja) * | 2017-07-26 | 2020-10-01 | クレオ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 普遍的なabt化合物及びその使用 |
EA202091203A1 (ru) | 2017-11-14 | 2020-08-03 | Дебиофарм Рисёрч Энд Маньюфэкчеринг С.А. | Конъюгаты лиганда-лекарственного средства в качестве субстратов для селективного расщепления под действием экзопептидазной активности катепсина b |
EP3811978A4 (en) * | 2018-06-14 | 2022-03-16 | Ajinomoto Co., Inc. | SUBSTANCE HAVING AFFINITY FOR AN ANTIBODY, AND COMPOUND OR SALT THEREOF HAVING A BIOORTHOGONAL FUNCTIONAL GROUP |
WO2019240287A1 (ja) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | 味の素株式会社 | 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩 |
WO2020090979A1 (ja) * | 2018-10-31 | 2020-05-07 | 味の素株式会社 | 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩 |
US20220072147A1 (en) * | 2019-01-23 | 2022-03-10 | AbTis Co., Ltd. | Compound for preparation of antibody-payload conjugate and use thereof |
WO2021102052A1 (en) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | Kleo Pharmaceuticals, Inc. | Directed conjugation technologies |
AU2020396219A1 (en) * | 2019-12-03 | 2022-07-14 | Debiopharm Research & Manufacturing S.A. | Reactive conjugates |
-
2020
- 2020-10-12 WO PCT/EP2020/078571 patent/WO2022078566A1/en active Application Filing
-
2021
- 2021-10-12 JP JP2023546389A patent/JP2023545871A/ja active Pending
- 2021-10-12 IL IL302010A patent/IL302010A/en unknown
- 2021-10-12 AU AU2021361082A patent/AU2021361082A1/en active Pending
- 2021-10-12 WO PCT/EP2021/078181 patent/WO2022079031A1/en active Application Filing
- 2021-10-12 EP EP21789760.2A patent/EP4225378A1/en active Pending
- 2021-10-12 KR KR1020237016227A patent/KR20230106615A/ko unknown
- 2021-10-12 CN CN202180083719.4A patent/CN116635408A/zh active Pending
- 2021-10-12 MX MX2023004212A patent/MX2023004212A/es unknown
- 2021-10-12 US US18/248,674 patent/US20230381327A1/en active Pending
- 2021-10-12 CA CA3198066A patent/CA3198066A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4225378A1 (en) | 2023-08-16 |
CN116635408A (zh) | 2023-08-22 |
WO2022078566A1 (en) | 2022-04-21 |
CA3198066A1 (en) | 2022-04-21 |
WO2022079031A1 (en) | 2022-04-21 |
US20230381327A1 (en) | 2023-11-30 |
KR20230106615A (ko) | 2023-07-13 |
IL302010A (en) | 2023-06-01 |
AU2021361082A1 (en) | 2023-06-01 |
MX2023004212A (es) | 2023-09-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP4019507A1 (en) | Fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications | |
JP2022188016A (ja) | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子-薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 | |
TW201929908A (zh) | 吡咯并苯并二氮呯抗體共軛物 | |
US20220062371A1 (en) | Ligand-drug-conjugates as substrates for selective cleavage by the exopeptidase activity of cathepsin b | |
JP2018509908A (ja) | Cd48抗体及びその複合体 | |
US20240148916A1 (en) | Bivalent fibroblast activation protein ligands for targeted delivery applications | |
US20230046947A1 (en) | Reactive conjugates | |
WO2019104289A1 (en) | Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates | |
US20230381327A1 (en) | Reactive conjugates | |
CN115335370A (zh) | 用于靶向递送应用的成纤维细胞激活蛋白配体 | |
TW202345904A (zh) | 具有改良之藥物動力學及藥物釋放特性之配體藥物結合物 | |
EA046139B1 (ru) | Конъюгаты лиганда-лекарственного средства в качестве субстратов для селективного расщепления под действием экзопептидазной активности катепсина b | |
JP2024081670A (ja) | トランスグルタミナーゼコンジュゲーション方法およびリンカー | |
CN116917278A (zh) | 用于靶向递送应用的二价成纤维细胞活化蛋白配体 | |
NZ744940A (en) | Conjugation linkers, antibody-drug conjugates thereof, and methods of synthesis and use of such conjugates | |
NZ744940B2 (en) | Conjugation linkers, antibody-drug conjugates thereof, and methods of synthesis and use of such conjugates |