JP2020528937A - 普遍的なａｂｔ化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

とりわけ、本開示は、普遍的な抗体結合部分及び標的部分を含む化合物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、様々な種類の抗体をがん細胞などの罹患細胞に動員し、免疫活性を誘発してそのような細胞を殺傷する。提供される技術は、がんを含む様々な疾患を治療するのに有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２６日に出願された米国仮出願第６２／５３７，０３４号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、抗体をがん細胞に動員するのに有用な化合物及び方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物及び様々な障害の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。
免疫系活性は、様々な状態、障害及び疾患を予防または治療するために利用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、損傷または欠陥組織（例えば、腫瘍、所定の創傷など）、外来物体または実体（例えば、病原菌）などに対して抗体を動員するのに特に有用な技術、例えば、化合物、組成物、方法などを提供する。いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的細胞、組織、物体及び／または実体に対する免疫系活性、例えば、抗体依存性細胞媒介細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）などを誘発、生成、促進、及び／または増強し得る。いくつかの実施形態では、本開示は、罹患細胞、例えば、がん細胞に選択的に内因性抗体を再誘導し、免疫系活性、例えば、抗体誘導細胞媒介免疫反応、例えば、細胞傷害作用、ＡＤＣＰなどを誘発することが可能な新たな小分子の設計及び合成を対象とする。
まだ初期段階ではあるが、小分子を使用してヒト免疫反応をテンプレート化するという概念は現実的な可能性を示している。小分子が抗体を乳癌細胞、黒色腫細胞、及び鼻咽頭表皮癌細胞などのがん性細胞に誘導するために使用された最近の報告が公表されている。動物実験は、これらの分子がマウスにおいて腫瘍拒絶及び抗腫瘍免疫を促進し得ることを実証している。いくつかの実施形態では、そのような分子は、腫瘍退縮を促進し、及び／または腫瘍成長を阻害し得る。このプロセスは、対象とする細胞に内因性抗体を選択的に誘導することを可能にするので、外因性抗体の投与に関連するコスト及び副作用を制限しつつ、多くの免疫療法、例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）系治療薬の力を利用する可能性を有する。抗体を罹患細胞、例えば、がん細胞に動員する同様の方法を開発することによって、提案された研究は、様々な疾患のための新たな療法を潜在的に創出しながら、この分野を広げるのに役立つ。
いくつかの実施形態では、本開示は、任意にリンカー部分を介して抗体結合部分及び標的結合部分を含む抗体動員分子を提供する。いくつかの実施形態では、抗体動員分子（ＡＲＭ）は、リンカーによって接続された２つの機能的セグメント、すなわち、標的結合末端（ＴＢＴ）及び抗体結合末端（ＡＢＴ）から構成される化合物の分類である。標的結合部分、例えば、標的結合末端は、例えば、標的を非標的から（例えば、罹患細胞を他の細胞種類から）区別する受容体に結合することにより、ＡＲＭのその標的、例えば、対象となる罹患細胞に対する特異性を付与し得る。とりわけ、ＡＲＭは、ＡＢＴを介した抗体、例えば、内因性抗体、投与された抗体などの標的特異的動員を可能とし得、及び／または免疫活性、例えば、標的細胞の免疫媒介殺傷を誘発、生成、促進、及び／または増強し得る。いかなる特定の理論によって縛られることが意図されることなく、Ｓｐｉｅｇｅｌ研究室における以前の研究では、ＡＲＭ誘導殺傷が、主にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びマクロファージを介して媒介され、このプロセスに関与する主要な受容体は、ＣＤ１６ａ（またはＦＣガンマＲＩＩＩａ）であることが報告されている。
以前に報告されたＡＢＴ、例えば、Ｓｐｉｅｇｅｌ研究室で検討されたＡＢＴは、抗体のＦａｂの可変領域に結合する分子（抗原）に焦点が当てられてきた。とりわけ、本開示は、このアプローチの治療上の成功は、個体間で劇的に変化し得る、十分なレベルの特異的抗体集団が存在することに左右されるという認識を包含する。いくつかの実施形態では、本開示は、特定の抗体集団の依存性、及び特定の抗体集団の個体変動から生じ得る望ましくない作用を回避し得る技術を提供する。特に、いくつかの実施形態では、本開示は、抗体のＦｃ領域に結合し得、これにより、とりわけ、様々な抗原特異性の抗体を動員し得るＡＢＴ（「普遍的なＡＢＴ」または「ｕＡＢＴ」）を含むＡＲＭを提供する。いくつかの実施形態では、出願人は、ＩｇＧのＦｃ領域に存在する保存部位に結合するＡＢＴの分類の利用を記載する。いくつかの実施形態では、ｕＡＢＴは、全てのＩｇＧサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）の動員を可能にする。いくつかの実施形態では、ｕＡＢＴは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及び／またはＩｇＧ４の優先的な動員を可能にする。いくつかの実施形態では、抗体、例えば、ＩｇＧサブクラスの動員は、ＡＲＭの投与用量によってのみ制限され、及び／または個体における特定のＦａｂ領域を有する抗体のレベルによっては制限されない。
ｕＡＢＴを含むＡＲＭを提供するために、出願人は、ヒトＩｇＧのＦｃに結合することが報告されている多数のペプチドを、ＡＲＭプラットフォームで利用されるそれらの適用性について評価した。いくつかの実施形態では、この戦略の治療的有用性を評価する必須の構成要素は、この配向で動員された抗体がＣＤ１６ａに結合し、それを活性化することが可能であることを実証することである。
生化学的及び細胞ベースのアッセイは、一連のＦｃ結合環状ペプチドが、ＣＤ１６ａ活性化を誘導し、かつＡＲＭプラットフォームに適用可能な様式で実際に抗体を結合することが可能であることを実証する。いくつかの実施形態では、本開示は、ｕＡＢＴが様々な抗体に結合し得ることを実証する。いくつかの実施形態では、全てのヒトＩｇＧサブクラスに対する親和性に加えて、種々の評価方法の探索において、これらのペプチドは、ヤギ、ウサギ及びマウス由来の二次抗体に結合する高度な種交差反応性である。いくつかの実施形態では、ｕＡＢＴは、ＩｇＧ分子に結合し、ヒトＩｇＡまたはＩｇＭには結合しない。
本開示に従って様々なＴＢＴが利用され得る。がんの療法のための有効な細胞標的を発見する試みにおいて、研究者は、１つ以上の正常な非がん性細胞（複数可）と比較して、１つ以上の特定の種類（複数可）のがん細胞の表面上で特異的に発現される膜貫通ポリペプチドまたはさもなければ腫瘍関連ポリペプチドを同定しようとしてきた。多くの場合、そのような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん性細胞の表面上と比較して、がん細胞の表面上でより豊富に発現される。そのような腫瘍関連細胞表面の抗原ポリペプチド、すなわち、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）の同定により、がん細胞の破壊のために特異的に標的とする能力が生じた。ＴＡＡに選択的に結合するＴＢＴは、対象となるがん細胞を標的とすることができ、ＡＢＴを介して抗体、例えば、内因性抗体の細胞特異的動員を可能にする。追加的な好適なＴＢＴが本開示で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、罹患細胞、例えば、がん細胞に抗体を動員するのに有効な化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物を提供する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、抗体依存性エフェクター機能を誘発する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）を誘発する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、直接的細胞傷害作用を誘発する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、立体遮断に関連する生物学的機能を阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、抗体依存性細胞媒介ウイルス阻害（ＡＤＣＶＩ）を誘発する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＡＤＣＣを誘発し、がん細胞を殺傷する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＡＤＣＰを誘発し、がん細胞を殺傷する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰの両方を誘発する。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬剤であって：
抗体結合部分、
標的結合部分、及び
任意にリンカー部分、
を含み、
該抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合し得る、該薬剤を提供する。
いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、普遍的な抗体結合部分は、抗体のＦｃ領域に結合する。いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、普遍的な抗体結合部分は、抗体の保存Ｆｃ領域に結合する。いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する。
いくつかの実施形態では、本開示は、一般式Ｉを有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、各可変要素は、本明細書で定義及び記載されたとおりである）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、式Ｉの化合物またはその塩である。
いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、式Ｉ−ａの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ａの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、各可変要素は、本開示で定義及び記載されたとおりである）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの化合物である。
いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、式Ｉ−ｂの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ｂの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、各可変要素は、本開示で定義及び記載されたとおりである）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂの化合物である。
いくつかの実施形態では、提供される本開示の薬剤及び化合物、ならびにその薬学的に許容可能な組成物は、抗体を罹患細胞、例えば、がん細胞を動員するのに有効である。いくつかの実施形態では、本開示は、一般式ＩＩを有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、各可変要素は、本明細書で定義及び記載されたとおりである）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、式ＩＩの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、提供される式ＩＩの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ａの構造を有する化合物は、式ＩＩの化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示は、一般式ＩＩＩを有する化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、各可変要素は、本明細書で定義及び記載されたとおりである）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、式ＩＩＩの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、提供される式Ｉの化合物は、提供される式ＩＩＩの化合物またはその塩である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ｂの構造を有する化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
本開示の化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物は、様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。そのような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載のものが含まれる。いくつかの実施形態では、状態、障害または疾患は、がんである。
１．本発明の所定の実施形態の一般的説明：
いくつかの実施形態では、本開示は、異なるＦａｂ構造を有する抗体に結合し得る抗体結合部分（「ｕＡＢＴ」）を含むＡＲＭ剤を提供する。特に、いくつかの実施形態では、本開示は、抗体のＦｃ領域に結合する抗体結合部分を含む薬剤を提供し、抗体のＦｃ領域へのそのような結合は、抗体の１つ以上の免疫活性、例えば、Ｆｃ受容体（例えば、ＣＤ１６ａ）との相互作用、ＡＤＣＣのためのＮＫ細胞、ＡＤＣＰのためのマクロファージのようなエフェクター細胞の動員などを妨害しない。当業者に理解されるように、ｕＡＢＴを含む本開示の技術（薬剤、化合物、組成物、方法など）は、提供される技術が、例えば、患者集団間の抗体変動の望ましくない影響を回避または最小化するために免疫系において様々なＦａｂ領域を有する抗体を利用し得、標的に対する免疫活性、例えば、がん細胞などの標的罹患細胞を殺傷することを誘発、及び／または増強し得るという様々な利点を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示の技術は、抗体をがん細胞に動員するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的（罹患細胞、外来物体または実体など）に対してＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及びそれらの組み合わせなどの免疫活性を調節するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的細胞、例えば、がん細胞などの罹患細胞に対してＡＤＣＣを調節するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される技術は、標的細胞、例えば、がん細胞などの罹患細胞に対してＡＤＣＰを調節するのに有用である。いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、タンパク質活性を阻害し得る。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、阻害剤部分である。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、酵素阻害剤部分である。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬剤であって：
抗体結合部分、
標的結合部分、及び
任意にリンカー部分、
を含み、
該抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合し得る、該薬剤を提供する。
いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、２つ以上の抗体結合部分を含む。いくつかの実施形態では、提供される薬剤は、２つ以上の標的結合部分を含む。
抗体結合部分は、抗体の任意の部分と相互作用し得る。いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、抗体のＦｃ領域に結合する。いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、抗体の保存Ｆｃ領域に結合する。いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する。当業者によって理解されるように、様々な抗体結合部分、リンカー、及び標的結合部分は、本開示に従って利用され得る。とりわけ、実施例で実証されているように、いくつかの実施形態では、本開示は、抗体を標的細胞に動員するために、及び／または標的細胞、例えば、がん細胞などの罹患細胞に対する免疫系活性を誘発、生成、促進、及び／または増強するために、ＡＲＭ分子を構築するのに特に有用かつ有効である抗体結合部分、リンカー、及び標的結合部分ならびにそれらの組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｆｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩＩＩＡ、ＣＤ１６ａなどに結合するＦｃ領域に結合し得る抗体結合部分を含む抗体結合部分及び／または薬剤（例えば、本開示に記載の様々な式の化合物、本開示のＡＲＭ分子など）を提供する。いくつかの実施形態では、提供される部分及び／または薬剤は、Ｆｃ領域及びＦｃ受容体を含む複合体に結合する抗体結合部分を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、複合体であって：
薬剤であって：
抗体結合部分、
標的結合部分、及び
任意にリンカー部分、
を含む該薬剤、
Ｆｃ領域、ならびに
Ｆｃ受容体
を含み、
該薬剤の該抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合し得る、該複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、対象の内因性抗体のＦｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、外因性抗体のＦｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、投与される薬剤のＦｃ領域である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ受容体は、対象における罹患細胞のものである。いくつかの実施形態では、Ｆｃ受容体は、対象におけるがん患細胞のものである。
所定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
ＡＢＴは、抗体結合部分であり；
Ｌは、ＡＢＴをＴＢＴと接続させる二価リンカー部分であり；
ＴＢＴは、標的結合部分である）
を提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＢＴは、普遍的な抗体結合部分である。
いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、１つ以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、ペプチド部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、環状ペプチド部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、そのような抗体結合部分は、１つ以上の天然アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、そのような抗体結合部分は、１つ以上の非天然の天然アミノ酸残基を含む。
いくつかの実施形態では、アミノ酸は、式Ａ−Ｉの構造：
ＮＨ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨ、
Ａ−Ｉ
またはその塩（式中：
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３の各々は、独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり；
Ｌａ１及びＬａ２の各々は、独立して、Ｌａであり；
各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）
を有する。
いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、環状ペプチド部分である。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ａの化合物：
またはその塩（式中：
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基であり；
ｔは、０〜５０であり；
ｚは、１〜５０であり；
Ｌは、リンカー部分であり；
ＴＢＴは、標的結合部分であり；
各Ｒｃは、独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり；
ａ及びｂの各々は、独立して、１〜２００であり；
各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）
を提供する。
いくつかの実施形態では、ａは、１である。いくつかの実施形態では、ｂは、１である。いくつかの実施形態では、ａは、１であり、ｂは、１であり、式Ｉ−ａの化合物は、
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、各アミノ酸残基、例えば、式Ｉ−ａ内の各Ｘａａは、独立して、式Ａ−Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である。いくつかの実施形態では、各Ｘａａは、独立して、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯ−の構造を有する。いくつかの実施形態では、例えば、式Ｉ−ａの化合物におけるアミノ酸残基の２つ以上の側鎖（例えば、１つのアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３と別のアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３）は、任意に、一緒になって架橋を形成し（例えば、化合物Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２５など）、例えば、いくつかの実施形態では、２つのシステイン残基は、天然タンパク質に典型的に観察される−Ｓ−Ｓ−架橋を形成する。いくつかの実施形態では、形成された架橋は、Ｌｂの構造（Ｌｂは、本開示に記載されるＬａである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｌｂの各末端は、独立して、環状ペプチドの骨格原子（例えば、式Ｉ−ａ内で−（Ｘａａ）ｚ−によって形成される環の環原子）に接続する。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、Ｒ基を含み（例えば、Ｌｂのメチレン単位が−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｎ（Ｒ）−で置き換えられている場合）、Ｒ基は、骨格原子に結合したＲ基（例えば、Ｒである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３など）及びそれらの介在原子と一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、アミノ酸残基（例えば、式Ｉ−ａ内のＸａａ）を介して環、例えば、式Ｉ−ａ内の−（Ｘａａ）ｚ−によって形成される環に接続する。いくつかの実施形態では、そのような側鎖は、アミノ基またはカルボン酸基を含む。
いくつかの実施形態では、
は、抗体結合部分である（
は、抗体に結合する）。いくつかの実施形態では、
は、普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、
は、異なるＦａｂ領域を有する抗体に結合し得る普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、
は、Ｆｃ領域に結合し得る普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、
の構造を有する普遍的な抗体結合部分は、Ｆｃ受容体に結合したＦｃ領域に結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、
の構造を有する抗体結合部分は、
の構造を有する。いくつかの実施形態では、
は、
の構造を有する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：
Ｒ１及びＲ１’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の任意に置換された飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
Ｒ３及びＲ３’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の任意に置換された飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
同じ炭素原子に結合したＲ５基及びＲ５’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の任意に置換された飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；または
２つのＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になってＣ１−１０の任意に置換された二価直鎖または分岐状飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−ＳＳ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルであり；
Ｒ１’、Ｒ３’及びＲ５’の各々は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−３脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ６の各々は、独立して、水素、または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、または：
Ｒ２及びＲ１は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の任意に置換された飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
Ｒ４及びＲ３は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の任意に置換された飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；または
Ｒ６基及びその隣接するＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の任意に置換された飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；

Ｌ１は、
を接続させる三価リンカー部分であり；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１−３０の任意に置換された二価直鎖もしくは分岐状飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、その鎖の１〜１０個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルであり；
ＴＢＴは、標的結合部分であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）
を提供する。
いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、ペプチド部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ｂの構造を有する化合物：
またはその塩（式中：
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基であり；
各ｚは、独立して、１〜５０であり；
各Ｌは、独立して、リンカー部分であり；
ＴＢＴは、標的結合部分であり、
各Ｒｃは、独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり；
ａ１及びａ２の各々は、独立して、０または１であり、ａ１及びａ２のうちの少なくとも１つは、０ではなく；
ａ及びｂの各々は、独立して、１〜２００であり；
各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）
を提供する。
いくつかの実施形態では、ａ１は、１である。いくつかの実施形態では、ａ２は、１である。いくつかの実施形態では、ｂは、１である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物は、
の構造を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物は、
の構造を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物は、
の構造を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ｂの化合物は、
の構造を有する。
いくつかの実施形態では、各アミノ酸残基、例えば、式Ｉ−ｂ内の各Ｘａａは、独立して、式Ａ−Ｉの構造を有するアミノ酸の残基である。いくつかの実施形態では、各Ｘａａは、独立して、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯ−の構造を有する。いくつかの実施形態では、例えば、式Ｉ−ａの化合物におけるアミノ酸残基の２つ以上の側鎖（例えば、１つのアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３と別のアミノ酸残基のＲａ２またはＲａ３）は、任意に、一緒になって架橋を形成し（例えば、化合物Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２５など）、例えば、いくつかの実施形態では、２つのシステイン残基は、天然タンパク質に典型的に観察される−Ｓ−Ｓ−架橋を形成する。いくつかの実施形態では、形成された架橋は、Ｌｂの構造（Ｌｂは、本開示に記載されるＬａである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｌｂの各末端は、独立して、環状ペプチドの骨格原子（例えば、式Ｉ−ａ内で−（Ｘａａ）ｚ−によって形成される環の環原子）に接続する。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、Ｒ基を含み（例えば、Ｌｂのメチレン単位が−Ｃ（Ｒ）２−または−Ｎ（Ｒ）−で置き換えられている場合）、Ｒ基は、骨格原子に結合したＲ基（例えば、Ｒである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３など）及びそれらの介在原子と一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、アミノ酸残基（例えば、式Ｉ−ａ内のＸａａ）の側鎖を介して環、例えば、式Ｉ−ｂ内の−（Ｘａａ）ｚ−によって形成される環に接続する。いくつかの実施形態では、そのような側鎖は、アミノ基またはカルボン酸基を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−は、抗体結合部分である（Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−Ｈは、抗体に結合する）。いくつかの実施形態では、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−は、普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−は、異なるＦａｂ領域を有する抗体に結合し得る普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−は、Ｆｃ領域に結合し得る普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−の構造を有する普遍的な抗体結合部分は、Ｆｃ受容体に結合するＦｃ領域に結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−は、
の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−Ｌ−は、
の構造を有する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ７の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：
同じ炭素原子に結合したＲ７基及びＲ７’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の任意に置換された飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の任意に置換された飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
Ｒ７’の各々は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−３脂肪族であり；
Ｒ８の各々は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１−４脂肪族であり、または：
Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の任意に置換された飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
Ｒ９は、水素、任意に置換されたＣ１−３脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）−（任意に置換されたＣ１−３脂肪族）であり；
Ｌ３は、
をＴＢＴと接続させる二価リンカー部分であり；
ＴＢＴは、標的結合部分であり；
ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）
を提供する。
２．化合物及び定義：
本発明の化合物は、本明細書に一般的に記載されるものを含み、本明細書に開示される分類、副分類、及び種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定される。また、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素であって、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。好適な脂肪族基には、線状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「架橋二環式」は、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の飽和または部分不飽和であり、少なくとも１つの架橋を有するものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」は、原子の非分岐鎖または２つの架橋頭部を接続させる原子もしくは原子価結合であり、「架橋頭部」は、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合している環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７〜１２個の環員及び窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基は、当該技術分野でよく知られており、各基が任意に置換可能な炭素または窒素原子において分子の残部に結合している以下に示すそれらの基を含む。別段特定されない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について示された１つ以上の置換基で任意に置換されている。追加的にまたは代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素が任意に置換される。例示的な架橋二環式には：
が含まれる。
用語「低級アルキル」は、Ｃ１−４直鎖または分岐状アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−４直鎖または分岐状アルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるもののような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるもののような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるもののような）を含む）の１つ以上を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「二価Ｃ１−８（またはＣ１−６）飽和または不飽和の直鎖または分岐状炭化水素鎖」は、本明細書で定義される直鎖または分枝状の二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２ー）ｎ−（式中、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置き換えられている少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」は、次の構造：
の二価シクロプロピル基を指す。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるもののようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式または二環式環系であって、系の少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ系の各環が３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本発明の所定の実施形態では、「アリール」は、１つ以上の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるがこれらに限定されない芳香環系を指す。用語「アリール」の範囲内には、それが本明細書で使用される場合、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、１つ以上の非芳香族環に芳香環が縮合した基も含まれる。
単独でまたはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し；環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」はまた、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基を含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得、その用語のいずれにも、任意に置換された環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基であって、そのアルキル及びヘテロアリール部分が独立して任意に置換されているものを指す。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１〜４個の上記で定義されるヘテロ原子を有する安定な５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は置換窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるもののような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるもののような）または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるもののような）であり得る。
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し得、環原子のいずれかが任意に置換され得る。そのような飽和または部分不飽和複素環式基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書で互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基であって、そのアルキル及びヘテロシクリル部分が独立して任意に置換されているものを指す。
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、多数の部位の不飽和を有する環を包含することが意図されているが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段示されない限り、「任意に置換された」基は、基の各々の置換可能な位置で好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同一または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに、所定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細で開示される目的のうちの１つ以上のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（Ｒ°で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（ＮＲ°）Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；−ＳｉＲ°３；−（Ｃ１−４直鎖または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１−４直鎖または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、または、上記定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これらは以下に定義されるように置換されていてもよい。
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した存在がそれらの介在原子と一緒になることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ● ２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ● ３、−ＯＳｉＲ● ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行している場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には以下のものが含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２−３Ｓ−（Ｒ＊の各々の独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される）。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合した好適な二価置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊ ２）２−３Ｏ−（Ｒ＊の各々の独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される）が含まれる。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行している場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、不飽和−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、または、上記定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● ２、または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行している場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合うそれらの塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に許容可能な塩には、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
別段記述されない限り、本明細書で図示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥの二重結合異性体、ならびにＺ及びＥの立体配座異性体を含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段記述されていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。また、別段記述されていない限り、本明細書で図示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在の点のみで異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。所定の実施形態では、提供される化合物のＲｘは、１つ以上の重水素原子を含む。
本発明の化合物は、検出可能な部分に連結され得る。そのような化合物は、造影剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能な部分が、好適な置換基を介して提供される化合物に結合され得ることを認識する。本明細書で使用される場合、用語「好適な置換基」は、検出可能な部分への共有結合が可能な部分を指す。そのような部分は、当業者によく知られており、例えば、数例を挙げれば、カルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分、またはヒドロキシル部分を含有する基を含む。そのような部分は、直接、または二価の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖などの連結基を介して、提供される化合物に結合され得ることが理解される。いくつかの実施形態では、そのような部分は、クリックケミストリーを介して結合され得る。いくつかの実施形態では、そのような部分は、任意に銅触媒の存在下で、アルキンとアジドの１，３−環化付加を介して結合され得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当該技術分野で知られており、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９及びＳｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されているものを含む。
本明細書で使用される場合、用語「検出可能な部分」は、用語「標識」と互換的に使用され、検出されることが可能な任意の部分、例えば、一次標識及び二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、及び蛍光標識などの一次標識は、さらなる変性をせずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能な部分はまた、発光及びリン光性基を含む。
用語「二次標識」は、本明細書で使用される場合、検出可能なシグナルの生成のために第２の中間体の存在を必要とするビオチン及び様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンの場合、二次中間体は、ストレプトアビジン−酵素複合体を含み得る。抗原標識については、二次中間体は、抗体−酵素複合体を含み得る。いくつかの蛍光性基は二次標識として機能し、その理由は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスで別の基にエネルギーを移動させ、第２の基が検出されるシグナルを生成するからである。
用語「蛍光標識」、「蛍光色素」、及び「フルオロフォア」は、本明細書で使用される場合、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には：Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが含まれるがこれらに限定されない。
用語「質量タグ」は、本明細書で使用される場合、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量により独自に検出されることが可能な任意の部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノン、及びそれらの誘導体などの電気泳動放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成及び利用は、米国特許４，６５０，７５０、４，７０９，０１６、５，３６０，８１９１、５，５１６，９３１、５，６０２，２７３、５，６０４，１０４、５，６１０，０２０、及び５，６５０，２７０に記載されている。質量タグの他の例には、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さ及び塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、ならびに様々な長さ及びモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれるがこれらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性及び荷電の両方の多様な有機分子（生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用され得る。
破壊のためにがん細胞を特異的に標的とする能力を可能にする腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチド、すなわち、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を以下に列挙する。
ＴＡＡには、５Ｔ４、ＡＯＣ３、ＡＬＫ、ＡＸＬ、Ｃ２４２、ＣＡ−１２５、ＣＣＬ１１、ＣＣＲ５、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＡ１５−３、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＡ１９−９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９−Ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ１２５、ＣＤ１３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ３２６、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ−４、ＣＸＣＲ２、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、ＦＧＦＲ（すなわち、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）、ＦＬＴ３、葉酸受容体、ＦＡＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、ＨＧＦ、ＨＥＲ２、ＩＣＡＭ、ＩＧＦ−１受容体、ＶＥＧＦＲ１、ＴＲＰＶ１、ＣＦＴＲ、ｇｐＮＭＢ、ＣＡ９、クリプト、ｃ−ＫＩＴ、ｃ−ＭＥＴ、ＡＣＥ、ＡＰＰ、アドレナリン作動性受容体−ベータ２、クローディン３、メソテリン、ＭＵＣ１、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｂ４、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−４受容体、ＩＬ−１３受容体、インテグリン（α４、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、α１β４、α４β１、α４β７、α５β１、α６β４、αＩＩｂβ３インテグリンを含む）、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩｇＥ、ＩＧＦ−１受容体、ＩＬ−１、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、インターフェロン受容体、ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８）、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ）、Ｌ−セレクチン（ＣＤ６２Ｌ）、ムチン、ＭＵＣ１、ミオスタチン、ＮＣＡ−９０、ＮＧＦ、ＰＤＧＦＲα、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＡＮＫＬ、リーサス因子、ＳＬＡＭＦ７、スフィンゴシン−１−リン酸、ＴＡＧ−７２、Ｔ細胞受容体、テネイシンＣ、ＴＧＦ−１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２、腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＲ２、ビメンチンなどが含まれる。
いくつかの実施形態では、腫瘍関連抗原は、炭水化物であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、提供されるＴＢＴは、そのようなＴＡＡを標的とする。いくつかの実施形態では、炭水化物は、糖タンパク質の一部である。いくつかの実施形態では、炭水化物は、糖脂質の一部である。多くの状態、障害及び疾患、例えば、様々な種類のがんは、異常なグリコシル化と関連している。腫瘍関連炭水化物抗原（ＴＡＣＡ）は、変化したシアル酸発現、変化したルイス炭水化物抗原発現、変化したガングリオシド発現などを含み及び／またはそれらに関連する。本開示のＴＢＴは、例えば、Ｃｈｕａ ａｎｄ Ｄｕｒｒａｎｔ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｔｕｍｏｕｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍａｈｍｕｔ Ｃａｌｉｓｋａｎ，ＩｎｔｅｃｈＯｐｅｎ，ＤＯＩ：１０．５７７２／６６９９６で当該技術分野で記載されているものを含む様々な種類のＴＡＣＡを標的とし得る。
また、ＴＢＴは、（１）〜（３６）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に対する高親和性結合部分であり得る：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体−ＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８０１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ．ｓｕｂ．−−８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰＩ、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌由来の成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００３２０３またはＮＭ．ｓｕｂ．−−００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ．７３７９２、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９．ベータ、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒα（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）ブレビカン（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ．ｓｕｂ．−−００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ２６０７６３）；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３、ＮＰ．ｓｕｂ．−−４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ．ｓｕｂ．−−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９．アルファ、免疫グロブリン関連アルファ；Ｉｇベータ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用し、ＩｇＭ分子と表面上で複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達するＢ細胞特異的タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染ならびにおそらくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たす、Ｇタンパク質結合型受容体）、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合し、ＣＤ４＋Ｔリンパ球にそれらを提示する、ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット（Ｉａ抗原）、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開閉型イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによって開閉されるイオンチャネルであり、シナプス伝達及び神経発生に関与し得、不足すると突発性排尿筋不安定の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、機能消失は、全身性エリテマトーデスを有する患者における疾患活性の増加に関連する、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有する免疫グロブリンＦｃドメインの推定上の受容体、Ｂ−リンパ球分化において役割を有し得る、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成に役割を有する可能性がある推定上の免疫受容体、転座による遺伝子の制御解除がいくつかのＢ細胞悪性腫瘍で生じる、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ．ｓｕｂ．−−１１２５７１．１）；及び
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通型プロテオグリカン、成長因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリー及びフォリスタチンと関連する、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ１７９２７４）。
３．例示的実施形態の説明：
所定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
ＡＢＴは、抗体結合部分であり；
Ｌは、ＡＢＴをＴＢＴと接続させる二価リンカー部分であり；
ＴＢＴは、標的結合部分である）
を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ａの化合物またはその塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ｂの化合物またはその塩を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：
Ｒ１及びＲ１’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
Ｒ３及びＲ３’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
同じ炭素原子に結合したＲ５基及びＲ５’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；または
２つのＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になってＣ１−１０二価直鎖または分岐状飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−ＳＳ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルであり；
Ｒ１’、Ｒ３’及びＲ５’の各々は、独立して、水素またはＣ１−３脂肪族であり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ６の各々は、独立して、水素、またはＣ１−４脂肪族であり、または：
Ｒ２及びＲ１は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
Ｒ４及びＲ３は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成し；または
Ｒ６基及びその隣接するＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
Ｌ１は、
を接続させる三価リンカー部分であり；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１−１０二価直鎖もしくは分岐状飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルであり；
ＴＢＴは、標的結合部分であり；
ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）
を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ７の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：
同じ炭素原子に結合したＲ７基及びＲ７’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
Ｒ７’の各々は、独立して、水素またはＣ１−３脂肪族であり；
Ｒ８の各々は、独立して、水素、またはＣ１−４脂肪族であり、または：
Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−３脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３脂肪族であり；
Ｌ３は、
をＴＢＴと接続させる二価リンカー部分であり；
ＴＢＴは、標的結合部分であり；
ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）
を提供する。
抗体結合部分
とりわけ、本開示は、異なるＦａｂ領域及び異なる特異性を有する抗体に結合し得る普遍的な抗体結合部分を含む薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体結合部分は、Ｆｃ領域に結合する普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域への普遍的な抗体結合部分の結合は、同じＦｃ領域へのＦｃ受容体、例えば、ＣＤ１６ａの結合と同時に起こり得る（例えば、同じＦｃ領域の異なる位置／アミノ酸残基においてであり得る）。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分、例えば、提供される薬剤、化合物、方法などにおけるものの結合時に、Ｆｃ領域は、依然としてＦｃ受容体と相互作用し、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞などのエフェクター細胞）の動員、及び／または標的細胞、組織、物体及び／または実体に対する免疫系活性、例えば、抗体依存性細胞媒介細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）及び／またはＡＤＣＰの誘発、生成、促進、及び／または増強を含む、その免疫活性の１つ以上または全てを実行し得る。
本開示に従って様々な普遍的な抗体結合部分が利用され得る。とりわけ、本開示は、普遍的な抗体結合部分及びＡＲＭにおけるそれらの利用を同定及び／または評価するための技術、例えば、実施例に記載されているものを提供する。当業者は、当該技術分野におけるさらなる技術が、本開示に従ってＡＲＭに好適な普遍的な抗体結合部分を同定及び／または評価するのに好適で有り得ることを理解する。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、それぞれ独立して天然または非天然である１つ以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、
の構造またはその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、
の構造またはその塩形態を有する。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、ペプチド部分、例えば、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−の構造を有する部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、環状ペプチド部分、例えば、
の構造を有する部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、Ｒｃ−（Ｘａａ）ｚ−または
であり、ペプチド単位であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、ペプチド単位であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、アミノ酸残基、例えば、正に荷電した側鎖（例えば、生理的ｐＨ約７．４で、「正に荷電したアミノ酸残基」、ＸａａＰ）を有する式Ａ−Ｉのアミノ酸の残基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、Ｒを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸａａは、Ｒである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＡＰＡＲであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＲＡＰＡであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、アミノ酸残基、例えば、芳香族基を含む側鎖を有する式Ａ−Ｉのアミノ酸の残基（「芳香族アミノ酸残基」、ＸａａＡ）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、正に荷電したアミノ酸残基及び芳香族アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、Ｗを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、正に荷電したアミノ酸残基及び芳香族アミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＡＸａａＸａａＰＸａａＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＸａａＡであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、２つ以上のＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＡＸａａＰＸａａＸａａＰＸａａＡＸａａＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＡＸａａＡＸａａＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＸａａＰＸａａＰＸａａＰＸａａＡであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、２つ以上のＸａａＡＸａａＡＸａａＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド残基は、１つ以上のプロリン残基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＨＷＲＧＷＡであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＷＧＲＲであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＲＲＧＷであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＮＲＦＲＧＫＹＫであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＮＡＲＫＦＹＫであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、正に荷電したアミノ酸残基、芳香族アミノ酸残基、及びアミノ酸残基、例えば、負に荷電した側鎖（例えば、生理的ｐＨ約７．４で、「負に荷電したアミノ酸残基」、ＸａａＮ）を有する式Ａ−Ｉのアミノ酸の残基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド残基は、ＲＨＲＦＮＫＤである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＴＹである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＴＹＫである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＲＴＹである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＲＴＹＫである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＰＡＭから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＷＨＬである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＥＬＶＷである。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＡＷＨＬＧＥＬＶＷから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴから選択される配列であるかまたはそれを含み、その２つのシステイン残基は、天然タンパク質で見られるジスルフィド結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、Ｆｃ−ＩＩＩから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＤｐＬｐＡＷＨＬＧＥＬＶＷから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＦｃＢＰ−１から選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＤｐＬｐＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＦｃＢＰ−２から選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＣＤＣＡＷＨＬＧＥＬＶＷＣＴＣから選択される配列であるかまたはそれを含み、その最初及び最後のシステイン、ならびにその配列の中の２つのシステインは、それぞれ独立して、天然タンパク質のようにジスルフィド結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、Ｆｃ−ＩＩＩ−４ｃから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、ＦｃＲＭから選択される配列であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、環状ペプチド単位であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、環状ペプチド単位は、側鎖のアミノ基及びＣ末端−ＣＯＯＨによって形成されるアミド基を含む。
いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、［Ｘ１］ｐ１［Ｘ２］ｐ２−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−［Ｘ１３］ｐ１３−［Ｘ１４］ｐ１４［Ｘ１５］ｐ１５［Ｘ１６］ｐ１６（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々は、独立して、アミノ酸残基、例えば、式Ａ−Ｉのアミノ酸のものであり、ｐ１、ｐ２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５及びｐ１６の各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々は、独立して、式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の各々は、独立して、天然アミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１３の１つ以上は、独立して、本開示に記載される非天然アミノ酸残基である。
いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、別のアミノ酸残基の官能基と反応し得るアミノ酸残基中の官能基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、別のアミノ酸残基の側鎖の別の官能基と反応して連結を形成し得る官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を含む（例えば、表１の化合物を参照されたい）。いくつかの実施形態では、あるアミノ酸残基のある官能基は、別のアミノ酸残基の官能基に接続して連結（または架橋）を形成する。連結は、ペプチド単位の骨格原子に結合しており、骨格原子を含まない。いくつかの実施形態では、ペプチド単位は、非隣接アミノ酸残基の２つの側鎖によって形成される連結を含む。いくつかの実施形態では、連結は、２つの非隣接アミノ酸残基の２つの骨格原子に結合する。いくつかの実施形態では、連結に結合した両方の骨格原子は、炭素原子である。いくつかの実施形態では、連結は、Ｌｂ（Ｌｂは、本開示に記載されるＬａ（Ｌａは、共有結合ではない））である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−Ｃｙ−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−Ｃｙ−を含み、−Ｃｙ−は、任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、
である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、
である。いくつかの実施形態では、そのようなＬａは、１つのアミノ酸残基の側鎖の−Ｎ３基、及び別のアミノ酸残基の側鎖の−≡−によって形成され得る。いくつかの実施形態では、連結は、２つのチオール基、例えば、２つのシステイン残基の接続を介して形成される。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−Ｓ−Ｓ−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、連結は、アミノ基（例えば、リシン残基の側鎖における−ＮＨ２）及びカルボン酸基（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基の側鎖における−ＣＯＯＨ）の接続を介して形成される。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）−（式中、Ｒ’は、Ｒである）を含み、ペプチド骨格上のＲ基と一緒になって環を形成する（例えば、Ｉ−２７において）。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−−（ＣＨ２）２−である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された１，２−フェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｌａは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、任意に置換された二価Ｃ２−２０二価脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、任意に置換された−（ＣＨ２）９−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）９−である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−である。
いくつかの実施形態では、連結に結合した２つのアミノ酸残基は、それらの間の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１５超のアミノ酸残基によって分離されている（連結に結合した２つのアミノ酸残基を除く）。いくつかの実施形態では、その数は、１である。いくつかの実施形態では、その数は、２である。いくつかの実施形態では、その数は、３である。いくつかの実施形態では、その数は、４である。いくつかの実施形態では、その数は、５である。いくつかの実施形態では、その数は、６である。いくつかの実施形態では、その数は、７である。いくつかの実施形態では、その数は、８である。いくつかの実施形態では、その数は、９である。いくつかの実施形態では、その数は、１０である。いくつかの実施形態では、その数は、１１である。いくつかの実施形態では、その数は、１２である。いくつかの実施形態では、その数は、１３である。いくつかの実施形態では、その数は、１４である。いくつかの実施形態では、その数は、１５である。
いくつかの実施形態では、ｐ１、ｐ２、ｐ１３、ｐ１４、ｐ１５及びｐ１６の各々は、０である。いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
Ｘ６は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９は、ＸａａＮであり；
Ｘ１２は、ＸａａＡまたはＸａａＰである）
であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、側鎖が任意に置換された飽和、部分飽和または芳香族環を含むアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｈｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｇｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ７、Ｘ１０、及びＸ１１の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｖａｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｍｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｐｒｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２の−ＣＯＯＨは、Ｌｙｓ（Ｘ３）の側鎖アミノ基とアミド結合を形成し、Ｌｙｓ（Ｘ３）の他のアミノ基は、リンカー部分及び次いで標的結合部分に接続される。
いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２つのアミノ酸残基は、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続されており；
Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ６は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９は、ＸａａＮであり；
Ｘ１２は、ＸａａＡまたはＸａａＰである）
であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、Ｘ５及びＸ１０は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｈｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｇｌｕである。くつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ４、Ｘ７、及びＸ１１の各々は、独立して、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｌｙｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２の−ＣＯＯＨは、Ｌｙｓ（Ｘ３）の側鎖アミノ基とアミド結合を形成し、Ｌｙｓ（Ｘ３）の他のアミノ基は、リンカー部分及び次いで標的結合部分に接続される。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのアルファ−炭素原子を接続させる。いくつかの実施形態では、Ｘ５及びＸ１０の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの−ＳＨ基は、−Ｓ−Ｓ−を形成する（Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である）。
いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２つのアミノ酸残基は、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続されており；
Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ４は、ＸａａＡであり；
Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ８は、ＸａａＮであり；
Ｘ１１は、ＸａａＡである）
であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ１２は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、例えば、Ｉ−２７のように、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＨ２ＣＨ２−が結合している骨格原子上のＲ基と一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、３、４、５、６、７または８員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、単環式である。いくつかの実施形態では、形成される環は、飽和である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのアルファ−炭素原子を接続させる。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｔｙｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｈｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｕである。Ｘ１１は、Ｔｙｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ１２の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの−ＳＨ基は、−Ｓ−Ｓ−を形成する（Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態では、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ９、及びＸ１０の各々は、独立して、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｖａｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、ｐ１は、１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、ｐ１３は、１である。いくつかの実施形態では、ｐ１４、ｐ１５及びｐ１６は、０である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、極性非荷電側鎖を含むアミノ酸残基（例えば、生理的ｐＨにおいて、「極性非荷電アミノ酸残基」、ＸａａＬ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｖａｌである。いくつかの実施形態では、ｐ１３は、０である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、（Ｒ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、（Ｓ）−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２つのアミノ酸残基は、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続されており；
Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ８は、ＸａａＮであり；
Ｘ１１は、ＸａａＡである）
であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、２つ以上の連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、２つの連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ１２は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ９は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ１０は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ１２の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの−ＳＨ基は、−Ｓ−Ｓ−を形成する（Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ１０の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの−ＳＨ基は、−Ｓ−Ｓ−を形成する（Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ９は、Ｌｂによって接続されており、Ｌｂは、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ９は、Ｌｂによって接続されており、Ｌｂは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｈｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｙｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ１２は、Ｌｂによって接続されており、Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのアルファ−炭素原子を接続させる。いくつかの実施形態では、Ｘ３、Ｘ６、及びＸ９の各々は、独立して、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、
である。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｖａｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、ｐ１は、１である。くつかの実施形態では、Ｘ１は、ＸａａＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｇｌｕである。いくつかの実施形態では、ｐ１３は、１である。いくつかの実施形態では、ｐ１４、ｐ１５及びｐ１６は、０である。くつかの実施形態では、Ｘ１３は、ＸａａＬである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｖａｌである。
いくつかの実施形態では、−（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６−（式中：
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、及びＸ１６の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
少なくとも２つのアミノ酸残基は、連結Ｌｂを介して接続されており；
Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
Ｘ３は、ＸａａＮであり；
Ｘ６は、ＸａａＡであり；
Ｘ７は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
Ｘ９は、ＸａａＮであり；
Ｘ１３は、ＸａａＡである）
であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、本開示に記載される式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、２つの非隣接アミノ酸残基は、Ｌｂによって接続されている。いくつかの実施形態では、１つの連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、２つ以上の連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、２つの連結Ｌｂが存在する。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＬｂによってＸ１６に接続されている。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＬｂによってＸ１４に接続されている。いくつかの実施形態では、Ｘ２及びＸ１６の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの−ＳＨ基は、−Ｓ−Ｓ−を形成する（Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態では、Ｘ４及びＸ１４の両方は、Ｃｙｓであり、それらの側鎖の２つの−ＳＨ基は、−Ｓ−Ｓ−を形成する（Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である）。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つのアルファ−炭素原子を接続させる。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｔｙｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＸａａＰである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｈｉｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、Ｘ９は、Ｇｌｙである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｇｌｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、Ｖａｌである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｙｒである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、極性非荷電側鎖を含むアミノ酸残基（例えば、生理的ｐＨにおいて、「極性非荷電アミノ酸残基」、ＸａａＬ）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｖａｌである。いくつかの実施形態では、ｐ１は、１である。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＸａａＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ａｓｐである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｇｌｕである。
当業者によって理解されるように、アミノ酸残基は、同様の特性を有する別のアミノ酸残基によって置き換えられ得、例えば、あるＸａａＨ（例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕなど）は、別のＸａａＨ（例えば、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａなど）で置き換えられ得、あるＸａａＡは、別のＸａａＡで置き換えられ得、あるＸａａＰは、別のＸａａＰで置き換えられ得、あるＸａａＮは、別のＸａａＮで置き換えられ得、あるＸａａＬは、別のＸａａＬなどで置き換えられ得る。
いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、普遍的な抗体結合部分は、表１における化合物の普遍的な抗体結合部分である。いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換された以下のものであるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−５であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−６であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−７であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−８であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−９であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１０であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１１であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１２であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１３であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１４であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１５であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１６であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１７であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１８であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−１９であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２０であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２１であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２２であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２３であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２４であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２５であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２６であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２７であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２８であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−２９であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３０であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３１であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３２であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３３であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３４であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３５であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３６であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３７であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３８であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−３９であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４０であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４１であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４２であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４３であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４４であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４５であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４６であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４７であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４８であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、任意に置換されたＡ−４９であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、それは、置換されていない。いくつかの実施形態では、それは、置換されている。
いくつかの実施形態では、普遍的な抗体結合部分は、ペプチド単位を含み、ペプチド単位のＣ末端を介してリンカー部分に接続されている。いくつかの実施形態では、それは、ペプチド単位のＮ末端を介してリンカー部分に接続されている。いくつかの実施形態では、それは、ペプチド単位の側鎖基を介して接続されている。
いくつかの実施形態では、抗体結合部分、例えば、普遍的な抗体結合部分は、例えば、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２０００、１５００、１０００未満などの分子量を有する小分子体であるかまたはそれを含む。好適なそのような抗体結合部分には、小分子Ｆｃバインダー部分、例えば、ＵＳ９，７４５，３３９、ＵＳ２０１３０１３１３２１などに記載されているものが含まれる。
当業者に理解されるように、様々な特性及び活性の抗体（例えば、任意の変性を有する異なる抗原を認識する抗体など）は、本開示に記載の抗体結合部分によって動員され得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体には、例えば、治療目的のために、対象に投与される抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体結合部分によって動員される抗体は、異なる抗原に対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体結合部分によって動員される抗体は、抗原が標的細胞（例えば、がん細胞などの標的細胞）の表面または細胞膜上に存在しない抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体結合部分によって動員される抗体は、標的（例えば、がん細胞などの標的細胞）の表面または細胞膜上に存在する抗原を標的としない抗体を含む。いくつかの実施形態では、標的細胞の表面上の抗原は、そのような抗原に結合する動員された抗体の構造、形態、及び／または１つ以上の特性及び／または活性を妨害し得る。いくつかの実施形態では、当業者によって理解されるように、提供される技術は、多様な特異性の抗体を動員する普遍的な抗体結合部分を含み、動員される抗体の１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％パーセント以下が同じ抗原、タンパク質、脂質、炭水化物などに対するものである。とりわけ、本開示の１つの利点は、普遍的な抗体結合部分を含む提供される技術が、血清中に存在するものなどの抗体の多様なプールを利用し得ることである。いくつかの実施形態では、本開示の普遍的な抗体結合部分（例えば、ＡＲＭにおけるもの）は、複数の抗体と接触され、その複数の抗体の１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％パーセント以下が、同じ抗原、タンパク質、脂質、炭水化物などに対するものである。
アミノ酸
いくつかの実施形態では、提供される化合物及び薬剤は、例えば、普遍的な抗体結合部分、リンカー部分などにおいて１つ以上のアミノ酸残基を含み得る。アミノ酸部分は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸のいずれかのもののであり得る。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、式Ａ−Ｉの構造：
ＮＨ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨ、
Ａ−Ｉ
またはその塩（式中、各可変要素は、本開示に記載されているように独立している）を有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯ−の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｌａ１は、共有結合である。いくつかの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨのものである。
いくつかの実施形態では、Ｌａ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨのものである。
いくつかの実施形態では、Ｌａ１は、共有結合であり、Ｌａ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物は、構造ＮＨ（Ｒａ１）−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−ＣＯＯＨのものである。
いくつかの実施形態では、Ｌａは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、任意に置換されたＣ１−６二価脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、任意に置換されたＣ１−６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒａ１は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３の各々は、独立して、Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１は、水素であり、Ｒａ２及びＲａ３の少なくとも１つは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒａ１は、水素であり、Ｒａ２及びＲａ３のうちの１つは、水素であり、他方は、水素ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、−Ｌａ−Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、−Ｌａ−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ３−３０脂環式、Ｃ５−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、−Ｌａ−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ６−３０アリールならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基である）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、アミノ酸の側鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、標準アミノ酸の側鎖である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、−Ｌａ−Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、−Ｌａ−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ３−３０脂環式、Ｃ５−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、−Ｌａ−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ６−３０アリールならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基である）である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、アミノ酸の側鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、標準アミノ酸の側鎖である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、環式基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ３−３０脂環式基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、芳香族基であり、式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基は、ＸａａＡである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、４−トリフルオロメチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、４−フェニルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜３０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、
である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、１−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、２−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、３−ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基の化合物は、ＸａａＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基の化合物は、ＸａａＰである。
いくつかの実施形態では、Ｒａ２またはＲａ３は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載されるＣ１−２０脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基の化合物は、ＸａａＨである。いくつかの実施形態では、Ｒは、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒａ２、及びＲａ３の２つ以上は、Ｒであり、一緒になって本明細書に記載される任意に置換された環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒａ１ならびにＲａ２及びＲａ３のうちの１つは、Ｒであり、一緒になって、Ｒａ１が結合している窒素原子以外に追加の環ヘテロ原子を有しない任意に置換された３〜６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、形成される環は、プロリンにおけるもののような５員環である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３は、Ｒであり、一緒になって本開示に記載される任意に置換された３〜６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３は、Ｒであり、一緒になって１つ以上の窒素環原子を有する任意に置換された３〜６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａ２及びＲａ３は、Ｒであり、一緒になって窒素原子である１つ以下の環ヘテロ原子を有する任意に置換された３〜６員の環を形成する。いくつかの実施形態では、環は、飽和環である。
いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、アルファ−アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ベータ−アミノ酸である。
標的
いくつかの形態では、本開示は、標的結合部分を含む薬剤（例えば、ＡＲＭ化合物）、抗体、及び免疫細胞、例えば、ＮＫ細胞を１つ以上の標的を含む所望の標的部位に選択的に誘導するための技術を提供する。当業者が理解するように、提供される技術は、様々な種類の標的に有用である。
いくつかの実施形態では、標的は、損傷または欠陥組織である。いくつかの実施形態では、標的は、損傷組織である。いくつかの実施形態では、標的は、欠陥組織である。いくつかの実施形態では、標的は、疾患、障害または状態、例えば、がん、創傷などに関連している。いくつかの実施形態では、標的は、腫瘍である。いくつかの実施形態では、標的は、罹患細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、がん細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、外来物体である。いくつかの実施形態では、標的は、感染性因子であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、微生物である。いくつかの実施形態では、標的は、細菌であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、ウイルスであるかまたはそれを含む。
多くの実施形態では、標的は、疾患、障害または状態、特に様々な種類のがんに関連している組織及び／または細胞である。いくつかの実施形態では、標的は、がん細胞であるかまたはそれを含む。とりわけ、本開示は、例えば、ＡＲＭを使用することによって動員抗体（例えば、内因性抗体）及び免疫細胞を介して、免疫系によってがん細胞を選択的に標的とするのに特に有用な技術を提供する。
標的部位は、典型的には、抗体及び／またはその断片、及び／または免疫細胞を標的に選択的に動員するために、例えば、提供される化合物（例えば、ＡＲＭ）の標的結合部分によって利用され得る１つ以上の物理的、化学的及び／または生物学的マーカーを含む。
いくつかの実施形態では、標的部位の細胞は、標的とするのに有用な１つ以上の特徴的物質を含む。いくつかの実施形態では、そのような物質は、タンパク質及び／またはその断片である。いくつかの実施形態では、そのような物質は、疾患、障害または状態に特異的に関連している抗原である。
例えば、いくつかの実施形態では、がん細胞は、１つ以上の腫瘍特異的抗原または腫瘍関連抗原を含み得る。本開示に記載される標的結合部分は、そのようなマーカーに選択的に結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の標的結合部分は、細胞表面タンパク質及び／または細胞内のタンパク質に結合するのに有用な小分子である。
いくつかの実施形態では、例えば、標的部位の細胞の特徴的物質は、糖化タンパク質における炭水化物、例えば、細胞表面上のものであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、特徴的物質は、脂質であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、例えば、標的部位の細胞の特徴的物質は、細胞外である。いくつかの実施形態では、特徴的物質は、細胞外タンパク質である。いくつかの実施形態では、特徴的物質は、細胞表面上にある。いくつかの実施形態では、特徴的物質は、細胞表面上に存在するタンパク質である。例えば、多くの腫瘍組織において、細胞表面及び／または細胞外ムチンは、異なるレベル及び／またはパターンのグリコシル化を示し、標的とするのに利用され得る。
いくつかの実施形態では、標的部位、例えば、罹患組織などは、標的結合部分によって利用され得る１つ以上の物理的、生物学的及び／または化学的特性を有する。いくつかの実施形態では、そのような特性は、ｐＨである。いくつかの実施形態では、そのような特性は、１つ以上の化学的物質の濃度である。例えば、腫瘍微小環境はしばしば、低酸素、及び／または酸性（例えば、ｐＨ６．５〜６．９対７．２〜７．４）である。
いくつかの実施形態では、標的は、ペプチドまたはその断片であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、タンパク質またはその断片であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、アビジンである。いくつかの実施形態では、標的は、ストレプトアビジンである。いくつかの実施形態では、標的は、抗原であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、腫瘍特異的抗原であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、腫瘍関連抗原であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、標的は、核酸であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、標的は、脂質であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、標的は、炭水化物であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、疾患、障害または状態に関連している炭水化物であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的は、がんに関連する炭水化物、例えば、がん細胞の表面、または細胞外のタンパク質のグリカン変性体としての炭水化物であるかまたはそれを含む。
標的結合部分
様々な種類及び化学分類の標的結合部分は本開示に従って利用され得、標的結合部分の特性を同定及び／または評価するための多数の技術（例えば、アッセイ、試薬、キットなど）が本開示に従って利用され得る。一般に、標的結合部分は、１つ以上の物理的、生物学的及び／または化学的特性を介して標的部位に相互作用する。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、本開示に記載される特徴的物質に結合する。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、表面、細胞外、及び／または細胞内タンパク質、炭水化物及び／または核酸に結合する。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、標的細胞の表面タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、小分子部分である。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、抗体薬剤である。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、アプタマーなどの核酸薬剤である。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、脂質部分である。標的結合部分の所定の種類を以下に記載する；当業者は、当該技術分野で知られている多くのものを含む標的結合部分の他の種類も本開示に従って利用され得ることを理解する。
いくつかの実施形態では、標的結合部分は、標的の１つ以上のタンパク質、脂質、核酸、炭水化物、小分子などを介して標的に結合する。例えば、いくつかの実施形態では、標的結合部分は、標的がん細胞の腫瘍特異的抗原に結合する。いくつかの実施形態では、腫瘍特異的抗原は、炭水化物またはその断片であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍特異的抗原は、タンパク質またはその断片であるかまたはそれを含む。
ａ．小分子
いくつかの実施形態では、標的結合部分は、小分子部分である。いくつかの実施形態では、小分子部分は、８０００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２０００、１５００、１０００、９００、８００、７００、または６００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、８０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、７０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、６０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、５０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、４０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、３０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、２０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、１５００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、１０００以下の分子量を有する。いくつかの実施形態では、小分子部分は、９００以下の分子量を有する。とりわけ、本開示は、小分子標的結合部分が標的、例えば、がん細胞の外側、表面及び／または内側のマーカーに結合することが可能であり得るという認識を包含する。
いくつかの実施形態では、小分子標的結合部分は、タンパク質またはその断片、例えば、がん抗原に選択的に結合する部分であるかまたはそれを含む。例えば、いくつかの実施形態では、標的結合部分は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に選択的に結合する部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、
であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、小分子標的結合部分は、ビオチン部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、小分子標的結合部分は、
であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、小分子標的結合部分は、
であるかまたはそれを含む。
ｂ．ペプチド剤
いくつかの実施形態では、標的結合部分は、ペプチド剤であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、ペプチド部分である。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、線状または環状のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、環状ペプチド部分であるかまたはそれを含む。様々なペプチド標的結合部分は、当該技術分野で知られており、本開示に従って利用され得る。
いくつかの実施形態では、標的結合部分は、ペプチドアプタマー剤であるかまたはそれを含む。
ｃ．アプタマー剤
いくつかの実施形態では、標的結合部分は、核酸剤であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、オリゴヌクレオチド部分であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、標的結合部分は、アプタマー剤であるかまたはそれを含む。様々なアプタマー剤は、当該技術分野で知られているか、または一般的技術を使用して容易に開発され得、本開示に従って提供される技術で利用され得る。
リンカー部分
いくつかの実施形態では、抗体結合部分は、リンカー部分を介して標的結合部分に任意に接続される。様々な種類の及び／または様々な目的のためのリンカー部分、例えば、抗体−薬物複合体で利用されるものなどは、本開示に従って利用され得る。
リンカー部分は、二価または多価のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、二価である。いくつかの実施形態では、リンカーは、多価であり、２つを超える部分を接続させている。
いくつかの実施形態では、リンカー部分は、Ｌである。いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合、または１つ以上の脂肪族、アリール、１〜２０個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族、１〜２０個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族、またはそれらの任意の組み合わせを含む二価または多価の任意に置換された線状または分岐状Ｃ１−１００基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキレン、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１−６ヘテロ脂肪族基、

、−Ｃｙ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、または−［（−Ｏ−Ｃ（Ｒ’）２−Ｃ（Ｒ’）２−）ｎ］−（ｎは、１〜２０である）で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、二価である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１−００脂肪族及び１〜５０個のヘテロ原子を有するＣ１−１００ヘテロ脂肪族から選択される二価または任意に置換された線状もしくは分岐状基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−６アルキニレン、１〜５個のヘテロ原子を有する二価Ｃ１−６ヘテロ脂肪族基、

、−Ｃｙ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）−、−Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）−、−Ｐ（Ｒ’）−、−Ｐ（ＯＲ’）−、−Ｐ（ＳＲ’）−、−Ｐ（ＮＲ’）−、または−［（−Ｏ−Ｃ（Ｒ’）２−Ｃ（Ｒ’）２−）ｎ］−で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、二価の任意に置換された線状または分岐状Ｃ１−１００脂肪族基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、二価の任意に置換された線状または分岐状Ｃ６−１００アリール脂肪族基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、１〜２０個のヘテロ原子を有する二価の任意に置換された線状または分岐状Ｃ５−１００ヘテロアリール脂肪族基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、１〜２０個のヘテロ原子を有する二価の任意に置換された線状または分岐状Ｃ１−１００ヘテロ脂肪族基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、置き換えられている。
いくつかの実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、１つ以上のポリエチレングリコール単位であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、本開示に記載されたとおりである）であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−で置き換えられている。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。いくつかの実施形態では、ｎは、９である。いくつかの実施形態では、ｎは、１０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１１である。いくつかの実施形態では、ｎは、１２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１５である。いくつかの実施形態では、ｎは、１６である。いくつかの実施形態では、ｎは、１７である。いくつかの実施形態では、ｎは、１８である。いくつかの実施形態では、ｎは、１９である。いくつかの実施形態では、ｎは、２０である。
いくつかの実施形態では、リンカー部分は、他の部分との接続のために利用され得る１つ以上の部分、例えば、アミノ、カルボニルなどを含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、１つ以上の−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は、本開示に記載されたとおりである）を含む。いくつかの実施形態では、−ＮＲ’−は、溶解性を改善する。いくつかの実施形態では、−ＮＲ’−は、別の部分に対する接続点として機能する。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は、本開示に記載されたとおりである）で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌは、部分との接続のために利用され得る−Ｃ（Ｏ）−基を含む。いくつかの実施形態では、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、リンカー部分は、１つ以上の環部分であるかまたはそれを含み、例えば、Ｌの１つ以上のメチレン単位は、−Ｃｙ−で置き換えられている。いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌは、アリール環を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌは、ヘテロアリール環を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌは、脂肪族環を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌは、ヘテロシクリル環を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌは、多環式環を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分、例えば、Ｌ中の環は、３〜２０員である。いくつかの実施形態では、環は、５員である。いくつかの実施形態では、環は、６員である。いくつかの実施形態では、リンカー中の環は、異なる部分を一緒に連結するために利用される環化付加反応（例えば、クリックケミストリー、及びその類型）の生成物である。
いくつかの実施形態では、リンカー部分（例えば、Ｌ）は、

であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｌのメチレン単位は、

で置き換えられている。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、

である。
いくつかの実施形態では、リンカー部分は、表１に記載されたとおりである。追加的なリンカー部分には、例えば、Ｌ２について記載されたものが含まれる。いくつかの実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ１である。いくつかの実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ２である。いくつかの実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ３である。いくつかの実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬｂである。
いくつかの実施形態では、Ｌは
である。
可変要素の所定の実施形態
例として、可変要素の例示的な実施形態は、本開示を通して記載されている。当業者によって理解されるように、異なる可変要素の実施形態は、任意に組み合され得る。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、ＡＢＴは、抗体結合部分である。
いくつかの実施形態では、ＡＢＴは、抗体結合部分である。
いくつかの実施形態では、ＡＢＴは、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌは、ＡＢＴをＴＢＴと接続させる二価リンカー部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＡＢＴをＴＢＴと接続させる二価リンカー部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、ＴＢＴは、標的結合部分である。
いくつかの実施形態では、ＴＢＴは、標的結合部分である。
いくつかの実施形態では、ＴＢＴは、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：Ｒ１及びＲ１’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；Ｒ３及びＲ３’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；同じ炭素原子に結合したＲ５基及びＲ５’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；または２つのＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になってＣ１−１０二価直鎖もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖を形成し、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−ＳＳ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換された８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

（式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

（式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

（式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

（式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

（式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、

（式中、結合部位は、（Ｓ）立体化学を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、

（式中、結合部位は、（Ｒ）立体化学を有する）である。
いくつかの実施形態では、同じ原子に結合したＲ５及びＲ５’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合したＲ５及びＲ５’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になってＣ１−１０二価直鎖または分岐状飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−ＳＳ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ５である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ５である。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１’、Ｒ３’及びＲ５’の各々は、独立して、水素またはＣ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、Ｃ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、Ｃ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、Ｃ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５’は、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６の各々は、独立して、水素、またはＣ１−４脂肪族であり、または：Ｒ２及びＲ１は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；Ｒ４及びＲ３は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；またはＲ６基及びその隣接するＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｎ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ１は、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ１は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ１は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｎ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｎ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６基及びその隣接するＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６基及びその隣接するＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６基及びその隣接するＲ５基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ１’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ１’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ１’である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ３’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ３’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ３’である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ６である。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ１は、
を接続させる三価リンカー部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ２は、共有結合またはＣ１−１０二価直鎖もしくは分岐状飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１−１０二価直鎖または分岐状飽和または不飽和炭化水素鎖であり、その鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、


である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ２である。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、ＴＢＴは、標的結合部分である。
いくつかの実施形態では、ＴＢＴは、標的結合部分である。
いくつかの実施形態では、ＴＢＴは、

である。いくつかの実施形態では、ＴＢＴは、

である。
いくつかの実施形態では、ＴＢＴは、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、ｍは、６である。いくつかの実施形態では、ｍは、７である。いくつかの実施形態では、ｍは、８である。いくつかの実施形態では、ｍは、９である。いくつかの実施形態では、ｍは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｍは、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、５である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。いくつかの実施形態では、ｎは、９である。いくつかの実施形態では、ｎは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｎは、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ７の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：同じ炭素原子に結合したＲ７基及びＲ７’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された３〜８員の飽和または部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、

である。
いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合したＲ７基及びＲ７’基は、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合したＲ７基及びＲ７’基は、それらの介在炭素原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ７’の各々は、独立して、水素またはＣ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７’は、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ８の各々は、独立して、水素、またはＣ１−４脂肪族であり、または：Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｎ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、それらの介在原子と一緒になって

を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、以下の表１に図示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ９は、水素、Ｃ１−３脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−３脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ７’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ７’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ７’である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ８’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ８’である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ８’である。いくつかの実施形態では、Ｒは、本開示に記載されるＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲ９である。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、Ｌ３は、

をＴＢＴと接続させる二価リンカー部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

をＴＢＴと接続させる二価リンカー部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、

である。
いくつかの実施形態では、Ｌ３は、以下の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、本開示に記載されるＬ３である。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、４である。いくつかの実施形態では、ｏは、５である。いくつかの実施形態では、ｏは、６である。いくつかの実施形態では、ｏは、７である。いくつかの実施形態では、ｏは、８である。いくつかの実施形態では、ｏは、９である。いくつかの実施形態では、ｏは、１０である。
いくつかの実施形態では、ｏは、以下の表１に図示されるものから選択される。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｌ２は、

であり、ＴＢＴは、

であり、これにより式ＩＩ−ａの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びｍの各々は、単独でまたは組み合わせての両方で上記で定義され、本明細書の実施形態に記載されたとおりである）を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｌ２は、

であり、ＴＢＴは、

であり、これにより式ＩＩ−ｂの化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びｍの各々は、単独でまたは組み合わせての両方で上記で定義され、本明細書の実施形態に記載されたとおりである）を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｌ２は、

であり、ＴＢＴは、

であり、これにより式ＩＩ−ｃの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びｍの各々は、単独でまたは組み合わせての両方で上記で定義され、本明細書の実施形態に記載されたとおりである）を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｌ２は、

であり、ＴＢＴは、

であり、これにより式ＩＩ−ｄの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びｍの各々は、単独でまたは組み合わせての両方で上記で定義され、本明細書の実施形態に記載されたとおりである）を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｌ２は、

であり、ＴＢＴは、

であり、これにより式ＩＩ−ｅの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びｍの各々は、単独でまたは組み合わせての両方で上記で定義され、本明細書の実施形態に記載されたとおりである）を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物（式中、Ｌ２は、

であり、ＴＢＴは、

であり、これにより式ＩＩ−ｆの化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、及びｍの各々は、単独でまたは組み合わせての両方で上記で定義され、本明細書の実施形態に記載されたとおりである）を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａ１は、本開示に記載されるＲである。いくつかの実施形態では、Ｒａ１は、任意に置換されたＣ１−４脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｌａ１は、本開示に記載されるＬａである。いくつかの実施形態では、Ｌａ１は、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌａ２は、本開示に記載されるＬａである。いくつかの実施形態では、Ｌａ２は、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Ｌａは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ１０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌａは、Ｃ１〜Ｃ５脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ５ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌａは、任意に置換された二価Ｃ１〜Ｃ５脂肪族であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌａは、任意に置換された二価Ｃ１−Ｃ５脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｌａは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価Ｃ１−Ｃ５ヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、本開示に記載されるＲである。いくつかの実施形態では、Ｒａ２は、天然アミノ酸の側鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、本開示に記載されるＲである。いくつかの実施形態では、Ｒａ３は、天然アミノ酸の側鎖である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ３ａの１つは、水素である。
いくつかの実施形態では、各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、例えば、Ｒ及びＣｙＬについて本開示に記載される任意に置換された環であるが、二価である。
いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、単環式である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、二環式である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、多環式である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、飽和である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、部分不飽和である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、芳香族である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、飽和環状部分を含む。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、部分不飽和環状部分を含む。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、芳香族環状部分を含む。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、飽和、部分不飽和、及び／または芳香族環状部分の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、３員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、４員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、５員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、６員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、７員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、８員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、９員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１０員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１１員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１２員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１３員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１４員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１５員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１６員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１７員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１８員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、１９員である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、２０員である。
いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された二価Ｃ３−２０脂環式環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された二価飽和Ｃ３−２０脂環式環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された二価部分不飽和Ｃ３−２０脂環式環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示、例えば、Ｒについての脂環式の実施形態に記載される任意に置換された脂環式である。
いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換されたＣ６−２０アリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された１，２−フェニレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された１，３−フェニレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された１，４−フェニレンである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された二価ナフタレン環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示、例えば、Ｒについてのアリールの実施形態に記載される任意に置換されたアリールである。
いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜２０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜２０員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示、例えば、Ｒについてのヘテロアリールの実施形態に記載される任意に置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、

である。
いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価３〜２０員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価３〜２０員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価３〜６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、酸素、窒素、硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された二価５〜６員ヘテロシクリル環である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された飽和二価ヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−は、任意に置換された部分不飽和二価ヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、−Ｃｙ−Ｈは、本開示、例えば、Ｒについてのヘテロシクリルの実施形態に記載される任意に置換されたヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基である。いくつかの実施形態では、各Ｘａａは、独立して、式Ａ−Ｉのアミノ酸のアミノ酸残基である。
いくつかの実施形態では、ｔは、０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１〜５０である。いくつかの実施形態では、ｔは、本開示に記載されるｚである。
いくつかの実施形態では、ｚは、１である。いくつかの実施形態では、ｚは、２である。いくつかの実施形態では、ｚは、３である。いくつかの実施形態では、ｚは、４である。いくつかの実施形態では、ｚは、５である。いくつかの実施形態では、ｚは、６である。いくつかの実施形態では、ｚは、７である。いくつかの実施形態では、ｚは、８である。いくつかの実施形態では、ｚは、９である。いくつかの実施形態では、ｚは、１０である。いくつかの実施形態では、ｚは、１１である。いくつかの実施形態では、ｚは、１２である。いくつかの実施形態では、ｚは、１３である。いくつかの実施形態では、ｚは、１４である。いくつかの実施形態では、ｚは、１５である。いくつかの実施形態では、ｚは、１６である。いくつかの実施形態では、ｚは、１７である。いくつかの実施形態では、ｚは、１８である。いくつかの実施形態では、ｚは、１９である。いくつかの実施形態では、ｚは、２０である。いくつかの実施形態では、ｚは、２０を超える。
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、本開示に記載されるＲ’である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、本開示に記載されるＲである。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、−Ｎ（Ｒ’）２（各Ｒ’は、独立して、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、−ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。
いくつかの実施形態では、ａは、１である。いくつかの実施形態では、ａは、２〜１００である。いくつかの実施形態では、ａは、５である。いくつかの実施形態では、ａは、１０である。いくつかの実施形態では、ａは、２０である。いくつかの実施形態では、ａは、５０である。
いくつかの実施形態では、ｂは、１である。いくつかの実施形態では、ｂは、２〜１００である。いくつかの実施形態では、ｂは、５である。いくつかの実施形態では、ｂは、１０である。いくつかの実施形態では、ｂは、２０である。いくつかの実施形態では、ｂは、５０である。
いくつかの実施形態では、ａ１は、０である。いくつかの実施形態では、ａ１は、１である。
いくつかの実施形態では、ａ２は、０である。いくつかの実施形態では、ａ２は、１である。
いくつかの実施形態では、Ｌｂは、本開示に記載されるＬａである。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−Ｃｙ−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、共有結合を含む。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−Ｓ−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−Ｓ−Ｓ−を含む。いくつかの実施形態では、Ｌｂは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）−を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（Ｒは、本開示に記載されたとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換されたＣ１−２０脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換されたＣ１−２０ヘテロ脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換されたＣ６−２０アリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換されたＣ６−２０アリール脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換されたＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族である）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換された５〜２０員のヘテロアリールである）である。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｒ（Ｒは、本開示に記載される任意に置換された３〜２０員のヘテロシクリルである）である。いくつかの実施形態では、２つ以上のＲ’は、Ｒであり、任意にかつ独立して、一緒になって本明細書に記載される任意に置換された環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−２０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜２０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜２０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−２０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−２０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素またはＣ１−２０脂肪族、フェニル、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、８〜１０員の二環式飽和、部分不飽和もしくはアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和複素環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１−３０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１−２０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１−１５脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１−１０脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチルまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｎ−ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、−（ＣＨ２）２ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ３−３０脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ３−２０脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ３−１０脂環式である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された３−３０員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された３−７員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された３員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された４員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された５員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された６員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された７員の飽和または部分不飽和炭素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロヘプチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロヘプチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒが、環構造、例えば、脂環式、シクロヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールなどであるかまたはそれを含む場合、その環構造は、単環式、二環式または多環式であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒは、単環式構造であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、二環式構造であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、多環式構造であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ１−３０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ１−２０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、リンまたはセリンの１つ以上の酸化形態を任意に含む、酸素、窒素、硫黄、リンまたはケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ１−２０ヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、
から独立して選択される１〜１０個の基を含む任意に置換されたＣ１−３０ヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ６−３０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された８〜１０員の二環式飽和、部分不飽和またはアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された８〜１０員の二環式飽和環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された８〜１０員の二環式部分不飽和環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された８〜１０員のアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜３０員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜３０員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜３０員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜３０員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換された５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたピロリル、フラニル、またはチエニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。所定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子、及び硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒは、１〜２個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、４個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、３個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、２個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。所定の実施形態では、Ｒは、１個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。
所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜３０員の複素環式環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換された３〜７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていない３〜７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜７員の部分不飽和単環式環である。所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の部分不飽和単環式環である。所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の部分不飽和単環式環である。所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の部分不飽和単環式環である。所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された７員の部分不飽和単環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された３員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された４員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された７員の複素環式環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された４員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。
所定の実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の部分不飽和単環式環である。所定の実施形態では、Ｒは、任意に置換されたテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたイソインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ６−３０アリール脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ６−２０アリール脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意に置換されたＣ６−１０アリール脂肪族である。いくつかの実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６、１０、または１４個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、６個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１０個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール脂肪族のアリール部分は、１４個のアリール炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール部分は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ６−２０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ６−１０アリールヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換されたＣ６−１０アリールヘテロ脂肪族である。
いくつかの実施形態では、２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、−Ｃ＝Ｏが形成される。いくつかの実施形態では、−Ｃ＝Ｃ−が形成される。いくつかの実施形態では、

が形成される。
いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜２０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜６員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜５員の単環式、二環式または多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜２０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜１０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜６員の単環式、二環式または多環式環を形成する。いくつかの実施形態では、２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜５員の単環式、二環式または多環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ基中、または一緒になる２つ以上のＲ基によって形成される構造中のヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、形成される環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０員である。いくつかの実施形態では、形成される環は、飽和である。いくつかの実施形態では、形成される環は、部分飽和である。いくつかの実施形態では、形成される環は、芳香族である。いくつかの実施形態では、形成される環は、飽和、部分飽和、または芳香族環部分を含む。いくつかの実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の芳香族環原子を含む。いくつかの実施形態では、形成される環は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個以下の芳香族環原子を含有する。いくつかの実施形態では、芳香族環原子は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される。
いくつかの実施形態では、一緒になる２つ以上のＲ基（またはＲ及びＲであり得る可変要素から選択される２つ以上の基）によって形成される環は、Ｃ３−３０脂環式、Ｃ６−３０アリール、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、または酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリル、Ｒについて記載される環であるが、二価または多価である。
本発明の例示的な化合物を以下の表１に示す。
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般的方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に知られている合成及び／または半合成方法によって及び本明細書の実施例に詳細に記載された方法によって調製または単離され得る。
特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が図示される以下のスキームにおいて、当業者は、他の保護基、脱離基、及び変換条件も好適であり、企図されることを理解する。そのような基及び変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ． Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ． Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当該技術分野でよく知られており、それには、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（全体が参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されているものが含まれる。好適なヒドロキシル保護基の例には、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルが含まれるがこれらに限定されない。そのようなエステルの例には、ホルメート、アセテート、カルボネート、及びスルホネートが含まれる。具体的な例には、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメトキシアセチル）、クロトネート、４−メトキシークロトネート、ベンゾエート、ｐ−ベニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、カルボネート、例えばメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ−ニトロベンジルが含まれる。そのようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、アセタール、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ−（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテルが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ならびに２−及び４−ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当該技術分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（全体が参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれるがこれらに限定されない。そのような基の例には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
当業者は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が１つ以上の立体中心を含有し得、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在し得ることを理解するであろう。当業者はまた、それらの化合物の立体濃縮または立体純粋異性体を得るための異性体の分離のための当該技術分野で知られている多くの方法が存在することを認識するであろう。それには、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、速度論的酵素分解（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼによる）、及びエナンチオ濃縮試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が含まれるがこれらに限定されない。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲン及びニトリルなどの本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、及び水和を含むがこれらに限定されない当該技術分野でよく知られている技術によって相互変換され得ることを理解するであろう。“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのような相互変換は、前述の技術のうちの１つ以上を必要とし得、本発明の化合物を合成するための所定の方法は、実施例において以下に記載されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＲＭを調製するのに有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、環化付加反応、例えば、クリックケミストリーまたはその類型を介したＡＲＭ分子の構築に有用な化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶの構造を有する化合物：
またはその塩（式中
ＡＢＴは、抗体結合部分であり；
Ｌは、リンカー部分であり；
Ｒｄは、−Ｌａ−Ｒ’（式中、Ｒｄは、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｎ３を含む）であり；
各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、その基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、その原子と一緒になってその原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ａの化合物：
またはその塩（式中、各可変要素は、独立して、本開示に記載されたとおりである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ｂの化合物：
またはその塩（式中、各可変要素は、独立して、本開示に記載されたとおりである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ｃの化合物：
またはその塩（式中、各可変要素は、独立して、本開示に記載されたとおりである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ｄの化合物：
またはその塩（式中、各可変要素は、独立して、本開示に記載されたとおりである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物：
またはその塩（式中、各可変要素は、独立して、本開示に記載されたとおりである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物を調製するための方法であって：
式ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、もしくはＩＶ−ｄの化合物またはその塩（その化合物は、第１の反応性部分を含む）を提供する工程；
第２の反応性部分を含む式Ｖの第２の化合物またはその塩を提供する工程；及び
第１の化合物を第２の化合物と反応させる工程であって、第１の反応性部分は、環化付加反応を介して第２の反応性部分と反応する、工程
を含む、方法を提供する。
本開示に従って多くの環化付加反応が利用され得る。いくつかの実施形態では、環化付加反応は、［４＋２］反応である。いくつかの実施形態では、環化付加反応は、［３＋２］反応である。いくつかの実施形態では、［３＋２］反応は、クリックケミストリー反応である。いくつかの実施形態では、第１の反応性部分は、−Ｃ≡Ｃ−であり、第２の反応性部分は、−Ｎ３である。いくつかの実施形態では、第１の反応性部分は、−Ｎ３であり、第２の反応性部分は、−Ｃ≡Ｃ−である。
５．使用、製剤化及び投与
薬学的に許容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な誘導体及び薬学的に許容可能な担体、補助剤、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、内因性抗体を罹患細胞、例えば、がん細胞に選択的に再誘導し、これにより抗体誘導細胞媒介免疫、例えば、細胞傷害作用を誘発することが有効であるようなものである。所定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、内因性抗体をがん細胞に選択的に再誘導し、これにより生物学的試料または患者において抗体誘導細胞媒介細胞傷害作用を誘発することが有効であるようなものである。所定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に許容可能な担体、補助剤、またはビヒクル」は、それと製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容可能な担体、補助剤またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、硫酸プロタミンなどの飽和植物脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるがこれらに限定されない。
「薬学的に許容可能な誘導体」は、受領者への投与時に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を提供することが可能な本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟にまたは埋め込まれたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野で知られている技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が利用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容可能な油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルションまたは懸濁液を含む、薬学的に許容可能な剤形の製剤化で一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に許容可能な固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水溶性懸濁液が経口使用のために要求されるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味剤、香味剤または着色剤もまた、添加され得る。
代替的に、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容可能な組成物はまた、特に、治療の対象が目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸坐薬製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤で達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用の場合、提供される薬学的に許容可能な組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏で製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるがこれらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームで製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるがこれらに限定されない。
眼科用途の場合、提供される薬学的に許容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むまたは含まないのいずれかで、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の溶液として、製剤化され得る。代替的に、眼科用途の場合、薬学的に許容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏で製剤化され得る。
本発明の薬学的に許容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食品を用いてまたは用いずに投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、食品を用いずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、食品を用いて投与される。
単一剤形中の組成物を生成するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変わり得る。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断及び治療されている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物及び薬学的に許容可能な組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、内因性抗体を罹患細胞、例えば、がん細胞に選択的に再誘導し、これにより抗体誘導型細胞媒介免疫反応、例えば、細胞傷害作用を誘発するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本開示は、抗体、例えば、内因性抗体を標的に動員するための方法であって、標的を提供される薬剤、化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、動員される抗体は、１つ以上の内因性抗体を含む。いくつかの実施形態では、動員される抗体は、１つ以上の抗原に対して特異性を有する。いくつかの実施形態では、動員される抗体は、１つ以上のペプチド抗原またはタンパク質に対して特異性を有する。いくつかの実施形態では、動員される抗体は、それらが同じ抗原またはタンパク質に対する抗体ではないという点で不均一である。
いくつかの実施形態では、本開示は、免疫細胞を標的に動員するための方法であって、標的を提供される薬剤、化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、標的に対する１つ以上の免疫系活性を誘発、生成、促進、及び／または増強するための方法であって、標的を提供される薬剤、化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、免疫系活性は、ＡＤＣＣであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫系活性は、ＡＤＣＰであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫系活性は、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰの両方であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫系活性は、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、免疫系活性は、ＡＤＣＶＩであるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態では、標的は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、標的は、対象におけるがん細胞である。いくつかの実施形態では、提供される方法は、提供される薬剤、化合物または組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、その標的と接触すると、提供される薬剤及び化合物は、抗体及び標的細胞上のＦｃ受容体と複合体を形成する。いくつかの実施形態では、本開示は、複合体であって：
薬剤であって：
抗体結合部分、
標的結合部分、及び
任意にリンカー部分、
を含む、薬剤、
Ｆｃ領域、ならびに
Ｆｃ受容体
を含み、
抗体結合部分は、普遍的な抗体結合部分である、複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、２つ以上の複合体を含む複合体であって、それぞれ独立して：
薬剤であって：
抗体結合部分、
標的結合部分、及び
任意にリンカー部分、
を含む、薬剤、
Ｆｃ領域、ならびに
Ｆｃ受容体
を含み、
複合体のＦｃ領域は、異なる抗原またはタンパク質に対する抗体及び／またはその断片のものである、複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、複合体のＦｃ領域は、異なるタンパク質に対する抗体及び／またはその断片のものである。いくつかの実施形態では、１つ以上のＦｃ領域は、内因性抗体及び／またはその断片のものである。
本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の進行を逆転し、軽減し、その発症を遅らせ、または阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で投与され得る。例えば、治療は、（例えば、症状の病歴に照らして及び／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）症状の発症前に感受性の個体に投与され得る。治療はまた、症状が解消された後、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅らせるために継続され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の障害、疾患、及び／または状態を治療するための方法であって、障害、疾患、または状態は、がんである、方法を提供する。
用語「新生物」または「がん」は、がん性または悪性新生物、すなわち、細胞増殖によってしばしば正常よりも急速に成長し、新たな成長を開始した刺激が停止した後に成長し続ける異常組織の形成及び成長をもたらす病理学的プロセスを指すために本明細書全体にわたって使用される。悪性新生物は、構造的組織化及び正常組織との機能的協調の部分的または完全な欠如を示し、大部分は周囲組織に浸潤し、いくつかの部位に転移し、適切に治療されない限り、切除を試みた後に再発し、患者を死亡させる可能性が高い。本明細書で使用される場合、新生物という用語は、全てのがん性疾患状態を記述するために使用され、悪性血行性、腹水性及び固形腫瘍に関連する病理学的プロセスを含むかまたは包含する。代表的ながんには、とりわけ、例えば、前立腺癌、転移性前立腺癌、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頚部、子宮体部、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳／ＣＮＳ、頭頸部、咽喉、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、有毛細胞白血病、口／咽頭、食道、喉頭、腎臓癌及びリンパ腫が含まれ、これらは、本発明に従って１つ以上の化合物によって治療され得る。とりわけ、提供される技術（例えば、化合物、組成物、方法など）は、がんの予防及び／または治療に特に有用である。
さらに、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬の調製のための本明細書の定義による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
併用療法
治療される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤が、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患、または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患、または状態に適切なもの」として知られている。
所定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
本発明の化合物と組み合され得る薬剤の例には、限定されないが、アルツハイマー病の治療薬、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの治療薬、例えばリトナビル；パーキンソン病の治療薬、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ミトキサントロン；喘息の治療薬、例えばアルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を治療するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫調節剤及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、及び抗パーキンソン病剤；心血管疾患を治療するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、及びスタチン；肝疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤；血液障害を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、及び成長因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えばシトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトケノゾール及びリトナビル）、ならびに免疫不全障害を治療するための薬剤、例えばガンマブロブリンが含まれる。
所定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に許容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
それらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、提供される併用療法とは別に投与され得る。代替的に、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次的に、または通常は互いに５時間以内の時間内に互いに提供され得る。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わされた」、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と同時にまたは逐次的に別々の単位剤形でまたは単一の剤形で一緒に投与され得る。
本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中に投与されるであろう量より多くなることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲にある。
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の投与の前または後に投与され得る。好適な治療剤を以下にさらに詳細に記載する。所定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、治療剤の最大で５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前に投与され得る。他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、治療剤の最大で５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後に投与され得る。
別の実施形態では、本発明は、炎症疾患、障害または状態の治療を、それを必要とする患者に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及び１つ以上の追加の治療剤を投与することによって行う方法を提供する。そのような追加の治療剤は、小分子または組換え型生物学的薬剤であり得、それには、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））及びセレコキシブ、コルチシン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファザラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩、例えば金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオマレート（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））及びアウラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））及び「抗ＴＮＦ」剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリノナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えばトファシチニブ、抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、「抗ＩＬ−６」剤、例えばトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体、例えばタネズマブ、抗凝血剤、例えばヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））及びワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、止瀉剤、例えばジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、下剤、例えばマグネシアのミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）及びＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）、抗コリン剤もしくは抗痙攣剤、例えばジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロールアセテート（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリンスルフェート（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナフォエート（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びフォモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えばベクロメタゾンジプロピオネート（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、及びフルニゾリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））及びアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アダカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アダカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、及びザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンズ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネバイラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））及びエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、フォサムプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル及びリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、及びチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））及びマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びレナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わされたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、またはそれらの任意の組み合わせ（複数可）が含まれる。
別の実施形態では、本発明は、痛風を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））及びセレコキシブ、コルチシン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、プロベネシド、アロプリノール及びフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））及びセレコキシブ、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、スルファラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩、例えば金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオマレート（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））及びアウラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））及び「抗ＴＮＦ」剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））及び「抗ＩＬ−６」剤、例えばトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、変形性関節症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））及びセレコキシブ、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体、例えばタネズマブから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、狼瘡を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））及びセレコキシブ、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなど、抗マラリア剤、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、抗凝血剤、例えばヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））及びワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、止瀉剤、例えばジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、下剤、例えばマグネシアのミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）及びＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）、抗コリン剤もしくは抗痙攣剤、例えばジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、及び抗生物質、例えばフラギルもしくはシプロフロキサシンから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロールアセテート（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリンスルフェート（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナフォエート（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びフォモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオネート（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニゾリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、及びＤｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））及びアミノフィリン、ならびにＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにベータ−２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、ピルブテロールアセテート（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、テルブタリンスルフェート（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、サルメテロールキシナフォエート（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））及びフォモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））及びアミノフィリン、吸入コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンジプロピオネート（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニゾリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、及びＤｕｌｅｒａ（登録商標）から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＨＩＶを治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、及びザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンズ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネバイラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））及びエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えばアムプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、フォサムプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル及びリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、及びチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））及びマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及びリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及びリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及びヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（７月１７日にオンラインで公開され、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ “Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ” Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２））である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤（レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）と組み合わされる）から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及びＳＹＫ阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、及びメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、臓器移植拒絶または移植片対宿主病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、及びＳＹＫ阻害剤から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療または低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及びＢＴＫ阻害剤を投与することを含む、方法を提供し、その疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オーズ甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライムニューロボレリオ症、ギランバレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎症、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経ミオトニー、強皮症、ヴルヴォディニア、過剰増殖性疾患、移植臓器もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＨＩＶとしても知られるエイズ）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫毒、動物の毛、動物の鱗屑、埃ダニ、またはゴキブリの萼部に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、もしくは外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても知られる）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性浸出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、もしくはリンパ腫様肉芽腫症、乳癌、前立腺癌、もしくは肥満細胞癌（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨癌、結腸直腸癌、膵臓癌、骨及び関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む）を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗鬆症、骨癌、骨転移、血栓塞栓性障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、退行性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症反応（急性呼吸窮迫症候群及び虚血再灌流傷害など）、ならびにグレーブス病から選択される。
別の実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療または低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及びＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、方法を提供し、その疾患は、がん、神経変性障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、及びＣＮＳ障害から選択される。
別の実施形態では、本発明は、疾患の重症度を治療または低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物及びＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、方法を提供し、その疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、がんもしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸腺腫もしくは頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及びホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも称される）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レルミット−ダクロス病及びバナヤン−ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方を含むあらゆる型または起源の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息及び細菌感染後に誘発される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物療法（特に、他の吸入薬物療法）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または起源の気管支炎（急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない）、あらゆる型または起源の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、石粉肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症及び綿肺症を含む）、レフラー症候群、好酸球球増多症、肺炎、寄生生物（特に、後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、及び薬物反応によって惹起される気道に影響を及ぼす好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、及び春季結膜炎、鼻に影響を及ぼす疾患（アレルギー性鼻炎を含む）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆及び突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎及びクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部及び後部）、乾性角結膜炎及び春季結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎及び糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中及び鬱血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性及び低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患から選択される。
本発明の方法による化合物及び組成物は、がんまたは増殖性障害を治療またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び概況、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で製剤化される。表現「投薬単位形態」は、本明細書で使用される場合、治療される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定される。任意の特定の患者または生物についての具体的な有効用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与の経路、及び用いられる具体的な化合物の排泄速度；治療の期間；用いられる具体的な化合物と組み合わされるかまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野でよく知られている同様の要因を含む様々な要因に依存する。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口的に、直腸的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、またはドロップなどによって）、頬側に、経口もしくは経鼻スプレーなどとしてヒト及び他の動物に投与され得る。所定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重の投薬量レベルで、１回または複数回に分けて、経口または非経口投与され得る。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などの補助剤を含み得る。
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。
注入可能製剤は、例えば、細菌保持濾過器に通して濾過することによって、または使用前に無菌水もしくは他の注入可能な無菌媒体中に溶解または分散され得る無菌固体組成物の形態で無菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは今度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポ注射可能な製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を取り込むことによって調製される。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、所定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
類似した型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬学的製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、不透明化剤を任意に含有し得、腸管の所定部分でのみまたは優先的に、任意に遅延された様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋封組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。類似した型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
活性化合物はまた、上記の１つ以上の賦形剤を有するマイクロ−カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び薬学的製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。通常実施するように、そのような剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、不透明化剤を任意に含有し得、腸管の所定部分でのみまたは優先的に、任意に遅延された様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋封組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、薬学的に許容可能な担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。また、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解または分配することによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、方法に関する。
用語「生物学的試料」には、本明細書で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精子、涙、もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
治療される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患、または状態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患、または状態に適切なもの」として知られている。
とりわけ、本開示の化合物及び／または組成物は、併用療法で用いられ得、すなわち、本開示の化合物及び／または組成物は、特に様々ながんの治療のために、１つ以上の他の治療剤または医学的処置と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利になるように使用され得る。併用レジメンで用いる療法（治療薬または処置）の特定の組み合わせは、所望の他の治療薬及び／または処置の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。また、用いられる療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、提供される化合物は、別の抗がん剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることが理解される。いくつかの実施形態では、治療剤は、化学療法剤または抗増殖化合物である。例示的な化学療法剤には、アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物由来のアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン療法薬、ホルモンアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、Ｐ糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬、及び他の抗がん剤が含まれるがこれらに限定されない。さらに、提供される技術は、がん治療補助剤である白血球（好中球）減少症薬、血小板減少症薬、制吐薬、及び患者のＱＯＬ回復のためのがん鎮痛薬と一緒に使用され得るか、またはそれらとの混合物として製造され得る。いくつかの実施形態では、治療試薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、治療剤は、免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル分子を標的とする。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とし、その薬剤は、共阻害経路を遮断するアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞によって発現する細胞表面シグナル伝達タンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ３、Ｂ７−Ｈ３、及びＢ７−Ｈ４から選択されるタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８ＯＡなど）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＴＩＧＩＴ抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＢＴＬＡ抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、Ｔｉｍ−３抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、Ｂ７−Ｈ３抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、Ｂ７−Ｈ４抗体である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、免疫細胞上の細胞表面シグナル伝達分子を標的とし、その薬剤は、共刺激経路に関与するアゴニストである。いくつかの実施形態では、そのような免疫調節剤は、共刺激受容体を標的とする抗体であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｔ細胞共刺激受容体を活性化する。いくつかの実施形態では、抗体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーのメンバーを標的とする。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＣＤ３５７（ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲＳ１８、ＡＩＴＲ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）及びＣＤ４０（ＴＮＦＲＳＦ５）から選択されるタンパク質を標的とする。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ１３７抗体（例えば、ウレルマブ）である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ３５７抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、抗ＣＤ１３４抗体である。追加の例示的なＴ細胞共刺激及び共阻害受容体は、Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｆｌｉｅｓ ＤＢ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３（４），２２７−４２、及びＹａｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１３，１２（２），１３６−４０に記載されている。いくつかの実施形態では、治療剤は、そのような刺激受容体を活性化するか、またはそのような阻害受容体を遮断する抗体である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、腫瘍特異的免疫細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、腫瘍特異的Ｔ細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、既知の抗腫瘍Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を異所的に発現するＴ細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、免疫増強物質を含む。提供される化合物、組成物及び／または方法と組み合わせて使用され得る例示的な免疫増強物質には、様々なサイトカイン及び腫瘍抗原が含まれるがこれらに限定されない。免疫反応を刺激するサイトカインには、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、β、γ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、及びＩＬ−１２などが含まれる。当該技術分野で広く知られており、かつ本明細書に記載されている、阻害受容体を遮断する及び／または刺激受容体を活性化する抗体、例えば、限定されないが、Ｂ７リガンド誘導体、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、及び抗ＣＴＬＡ−４抗体も免疫反応を改善し得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、免疫調節用小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗腫瘍免疫活性を媒介する小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、免疫制御に直接関与する酵素を標的とする小分子である。いくつかの実施形態では、治療剤は、インドレアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ＩＤＯ１阻害剤、例えば、Ｆ００１２８７、インドキシモド、ＮＬＧ−９１９及びＩＮＣＢ０２４３６０である。いくつかの実施形態では、治療剤は、トリプトファン−２，３ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ＩＤＯ／ＴＤＯ二重阻害剤である。いくつかの実施形態では、治療剤は、ＩＤＯ選択的阻害剤である。いくつかの実施形態、いくつかの他の実施形態では、治療剤は、ＴＤＯ選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、ＩＤＯ阻害剤及び第１の構築物を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、ＩＤＯ阻害剤、第１の構築物及び第２の構築物を含む。第１の構築物及び／または第２の構築物に対する免疫反応は、ＩＤＯ阻害剤の投与によって有意に増強され得ることが認識されている。
いくつかの実施形態では、本出願の化合物、組成物及び方法と組み合わせて使用され得る医学的処置には、手術、放射線療法（数例を挙げると、□−放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、小線源療法、及び全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応変性剤（数例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、凍結療法、及び養子Ｔ細胞移植（例えば、ＴＩＬ療法、トランスジェニックＴＣＲ、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、ＮＫ細胞療法など）が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、医学的処置は、手術である。いくつかの実施形態では、医学的処置は、放射線療法である。
抗増殖化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とし／減少させる化合物及びさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン剤；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的反応変性剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製）；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）及びロイコボリンが含まれるがこれらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン生成、例えば、基質アンドロステンジオン及びテストステロンがそれぞれエストロン及びエストラジオールに変換することを阻害する化合物に関する。その用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタン、ならびに、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれるがこれらに限定されない。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で市販されている。ホルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）で市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房の腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
用語「抗エストロゲン剤」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及び塩酸ラロキシフェンが含まれるがこれらに限定されない。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で市販されている。塩酸ラロキシフェンは、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与され得る。抗エストロゲン剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、乳房の腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の治療に特に有用である。
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用される場合、アンドロゲン性ホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含むがこれに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用される場合、アバレリックス、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンが含まれるがこれらに限定されない。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与され得る。
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアン及びその類似体、９−ニトロカンプトテシン及びマクロ分子のカンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８が含まれるがこれらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば、市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で市販されている。
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノン、ミトキサントロン及びロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンのエトポシド及びテニポシドが含まれるがこれらに限定されない。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで市販されている。
用語「微小管活性剤」は、タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、及びビノレルビン；ジスコデルモリド；コチシン及びエポチロンならびにこれらの誘導体を含むがこれらに限定されない微小管安定化、微小管不安定化化合物及び微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）で市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）で市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で市販されている。
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれるがこれらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で市販されている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれるがこれに限定されない。
用語「抗新生物代謝拮抗剤」には、５−フルオロウラシル、すなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジン及びデシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが含まれるがこれらに限定されない。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で市販されている。
用語「プラチン化合物」には、本明細書で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム及びオキサリプラチンが含まれるがこれらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば、市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば、市販されている形態で投与され得る。
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とし／減少させる化合物；またはさらなる抗血管新生化合物」には、本明細書で使用される場合、タンパク質チロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１；ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインもしくはその成長因子を標的とする抗体；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部であるＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブもしくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫ及びＴＥＣファミリーのメンバー、及び／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンを含む）；さらなる化合物の例には、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；ルルモフォシン；ＲＯ３１８２２０及びＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる；ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物には、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７及びアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）が含まれる；ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びそれらの変異体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスズブマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、及び７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である；ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１つ以上のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２及び／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、及びルキソリチニブを含むがこれらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、及びイデラリシブを含むがこれらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）または平滑化受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とし、減少させ、または阻害する化合物（シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、及びＩＰＩ−９２６（サリデギブ）を含むがこれらに限定されない）が含まれるがこれらに限定されない。
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１つ以上の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるがこれに限定されず、それには、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、及びｐ８７を含むがこれらに限定されない。本発明で有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、及びイデラリシブが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるがこれに限定されず、それには、ＡＶＬ−２９２及びイブルチニブが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるがこれに限定されず、それには、ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ−０６２６０７、及びホスタマチニブが含まれるがこれらに限定されない。
ＢＴＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせてそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００８０３９２１８及びＷＯ２０１１０９０７６０で見ることができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＹＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせてそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、及びＷＯ２００６０７８８４６で見ることができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせてそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、及びＷＯ２００７０４４７２９で見ることができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＪＡＫ阻害化合物のさらなる例、及び本発明の化合物と組み合わせてそのような化合物によって治療可能な状態は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、及びＷＯ２００７０７０５１４で見ることができ、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、タンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の、それらの活性についての別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））及びＴＮＰ−４７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、及びＭＬＮ９７０８が含まれるがこれらに限定されない。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えば、オカダ酸またはその誘導体などの、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物には、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが含まれるがこれらに限定されない。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用される場合、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸が含まれるがこれらに限定されない。エトリドン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）で市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で市販されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９及びＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ヘパリンスルフェート分解を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。その用語には、ＰＩ−８８が含まれるがこれに限定されない。用語「生物学的反応変性剤」は、本明細書で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発がん活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、Ｒ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にテロメスタチンなどの、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物には、ベンガミドまたはその誘導体が含まれるがこれらに限定されない。
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））及びＭＬＮ３４１が含まれるがこれらに限定されない。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット及びその経口的に生物学的に利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれるがこれらに限定されない。
用語「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」には、本明細書で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）及びビスルファン；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特に、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用される場合、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させ、または阻害する化合物が含まれるがこれらに限定されない。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特に、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用される場合、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）、及び２Ｃ４抗体が含まれるがこれらに限定されない。「抗体」は、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成される多重特異性抗体、及び抗体断片を意味するが、これは、それらが所望の生物学的活性を呈する場合に限る。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、本発明の化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、特にＡＭＬの治療に使用される療法と組み合わせて使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与され得る。
他の抗白血病化合物には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、すなわち、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体が含まれる。ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）及びリン酸フルダラビンも含まれる。酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害物質の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡならびにＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩及びＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、特に乳酸塩を含むがこれらに限定されないＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用される場合、オクトレオチド、及びＳＯＭ２３０などのソマトスタチン受容体を標的とし、治療し、または阻害する化合物を指す。腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線などのアプローチを指す。上記及び以下で称される用語「電離放射線」は、電磁線（Ｘ線及びガンマ線など）または粒子（アルファ及びベータ粒子など）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線療法で提供され、当該技術分野で知られている。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照されたい。
ＥＤＧ結合剤及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」は、本明細書で使用される場合、ＦＴＹ７２０などの、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤の分類を指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」は、フルダラビン及び／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの組み合わせ）及び／またはペントスタチンを含むがこれらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
特に、ＶＥＧＦのそれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂ及びＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばマクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（ＲＰＩ４６１０）及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も含まれる。
光力学療法は、本明細書で使用される場合、がんを治療または予防するために光増感化合物として知られる所定の化学物質を使用する療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）及びポルフィマーナトリウムなどの化合物での治療が含まれる。
血管新生抑制ステロイドは、本明細書で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン及びデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する埋め込み物は、フルオシノロン及びデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン化合物及びアンタゴニスト；生物学的反応変性剤、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；または多様な化合物もしくは他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の化合物はまた、特に本明細書で前述したものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性薬物物質などの他の薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物として、例えば、そのような薬物の治療活性の増強剤としてまたはそのような薬物の必要とされる投薬または潜在的な副作用を低減する手段として使用される。本発明の化合物は、固定された薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前に、それと同時にまたはその後に投与され得る。したがって、本発明は、本明細書で前述した本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳薬物物質との組み合わせであって、前記本発明の化合物及び前記薬物物質が、同一または異なる薬学的組成物中に存在するものを提供する。
好適な抗炎症薬には、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；及びベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、及び特に、ホルモテロールならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。好適な気管支拡張薬には、抗コリン性または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩及びＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが含まれる。
好適な抗ヒスタミン薬物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン及び塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン及びテフェナジンが含まれる。
抗炎症薬との本発明の化合物の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９及びＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばシェリング−プラウアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００及びＳＣＨ−Ｄ、ならびにタケダアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）との組み合わせである。
コード番号、属名または商品名によって同定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ Ｍｅｒｋ Ｉｎｄｅｘ」の実在の版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手され得る。
本発明の化合物はまた、既知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の適用と組み合わせて使用され得る。所定の実施形態では、提供される化合物は、特に放射線療法に対して低い感受性を呈する腫瘍の治療のための、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与され得、可能性のある併用療法は、固定された組み合わせ、もしくは互いに無関係にずらされるかまたは与えられる本発明の化合物及び１つ以上の他の治療化合物の投与、または固定された組み合わせ及び１つ以上の他の治療化合物の併用投与の形態をとる。本発明の化合物は、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、特に腫瘍治療のために、さらにまたは加えて投与され得る。上述したように、他の治療戦略との関連では、補助療法のように長期療法も同様に可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための療法、またはさらに、例えば、リスクのある患者における化学予防療法である。
それらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与され得る。代替的に、それらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、逐次的に、または通常は互いに５時間以内の時間内に互いに提供され得る。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わされた」、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と同時にまたは逐次的に別々の単位剤形でまたは単一の剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容可能な担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る（上述した追加の治療剤を含む組成物における）本発明の化合物及び追加の治療剤の両方の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の投薬量が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤及び本発明の化合物は相乗的に作用し得る。そのため、そのような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法で必要とされるものよりも少なくなる。そのような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤が投与され得る。
本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中に投与されるであろう量より多くなることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲にある。
本発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、人工器官、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルなどの埋め込み可能な医療装置を被覆するための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再度の狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み可能な装置を使用している患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物で装置を事前被覆することによって予防または緩和され得る。本発明の化合物で被覆された埋め込み可能な装置は、本発明の別の実施形態である。
以下の実施例に示されるように、所定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明の所定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されるように、全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々の副分類及び種に適用され得ることが理解されるであろう。
実施例１．例示的化合物の合成
標準的な自動化フルオロエニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）固相ペプチド合成手順を使用してペプチドを調製した。
ペプチドの合成：
標準的なＦｍｏｃ化学を使用してペプチドを合成した。
１）Ｎ２バブリングをしながらＣＴＣ樹脂（０．１ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（４２．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．８０当量）を含有する容器にＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（４．０当量）を滴下して添加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排水し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分反応させる。
６）排水し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加し、３０秒混合し、次いで活性化緩衝液を添加し、約１時間Ｎ２バブリングする。
８）次のアミノ酸カップリングのために工程４〜７を繰り返す。
注：ビオチン−ＰＥＧ８−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．５当量）をＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＥＡ（３．０当量）を使用してカップリングさせた。他のアミノ酸をＨＢＴＵ（２．８５当量）及びＤＩＥＡ（６当量）を使用して３当量カップリングさせた。ＤＭＦ中２０％のピペリジンを３０分間Ｆｍｏｃ脱保護のために使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験によってモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチドの開裂及び精製：
１）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに開裂緩衝液（９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏ）を室温で添加し、３時間撹拌する。
２）ペプチドを冷イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで３分）。
３）イソプロピルエーテルでさらに２回洗浄する。
４）粗ペプチドを真空下で２時間乾燥させる。
５）分取ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ）によって粗ペプチドを精製し、凍結乾燥させて最終生成物（６４．３ｍｇ、５２．３％の収率）を得た。
精製条件：
逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１）をＬｕｎａＣ１８（２００×２５ｍｍ；１０ｕｍ）及びＧｅｍｉｎｉＣ１８（１５０＊３０ｍｍ；５ｕｍ）で連続して行った。溶媒Ａ：０．０７５％のトリフルオロ酢酸を有する水；溶媒Ｂ：アセトニトリル。勾配：室温、２０ｍＬ／分で６０分以内に１５％のＢから４５％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で１０分かけて９０％のＢ、ＵＶ検出（波長＝２１５ｎｍ）。ペプチドを凍結乾燥させて所望の生成物（６４．３ｍｇ、５２．３％の収率）を白色の固体として得た。
全ての最終化合物は、所望の化合物について正しい質量を示した。
実施例２．Ｉ−１３の合成。
ペプチドの合成：
標準的なＦｍｏｃ化学を使用してペプチドを合成した。
１）Ｎ２バブリングをしながらＣＴＣ樹脂（０．４ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３５６．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を含有する容器にＤＣＭを添加する。
２）ＤＩＥＡ（６．０当量）を滴下して添加し、２時間混合する。
３）ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、３０分間混合する。
４）排水し、ＤＭＦで５回洗浄する。
５）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間反応させる。
６）排水し、ＤＭＦで５回洗浄する。
７）Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加し、３０秒混合し、次いで活性化緩衝液を添加し、約１時間Ｎ２バブリングする。
８）次のアミノ酸カップリングのために工程４〜７を繰り返す。
９）Ｄｄｅ保護基をＤＭＦ中３％のヒドラジンによって２回各々２０分で脱保護した。
注：
合成されたスケール：０．４ｍｍｏｌ。
ＤＭＦ中２０％のピペリジンを３０分間Ｆｍｏｃ脱保護のために使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験によってモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチドの開裂、環化及び精製：
６）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに開裂緩衝液（１％のＴＦＡ／９９％のＤＣＭ１４ｍＬ）を室温で添加し、０．５時間撹拌する。
７）反応混合物を濾過し、得られた濾液を乾燥ＤＣＭによって１ｍＭまで希釈した。ＤＩＥＡを添加してｐＨを約８に調整した。上記溶液にＴＢＴＵ（８３５．３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＯＢＴ（１６２．１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた溶液を室温で３〜４時間反応させた。反応をＬＣＭＳによってモニターした。
８）完全に反応した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で１回洗浄した。そして、有機相を真空下で乾燥させて粗ペプチドを得、これを９５％のＴＦＡ／２．５％のＨ２Ｏ／２．５％のＴＩＰＳのカクテルで約１時間処理した。
９）粗ペプチドをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルによって沈殿させた。
１０）ＨＰＬＣ（Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）によって粗ペプチドを精製して最終生成物（７８．９０ｍｇ、１１．４４％の収率）を得た。
精製条件：
逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１）をＬｕｎａＣ１８（２００×２５ｍｍ；１０ｕｍ）及びＧｅｍｉｎｉＣ１８（１５０＊３０ｍｍ；５ｕｍ）で連続して行った。溶媒Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を有する水；溶媒Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル。勾配：室温、２０ｍＬ／分で６０分以内に５％のＢから３５％のＢ；次いで２０ｍＬ／分で１０分かけて９０％のＢ、ＵＶ検出（波長＝２１５ｎｍ）。ペプチドを凍結乾燥させて所望の生成物Ｉ−１３（７８．９０ｍｇ、１１．４４％）を白色の固体として得た。
実施例３．Ｉ−２９の合成。
化合物３．１の調製のための一般的手順
ペプチドの合成：
標準的なＦｍｏｃ化学を使用してペプチドを合成した。
合成スケール：０．２ｍｍｏｌ。
１）Ｎ２バブリングをしながらＣＴＣ樹脂及びＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（７０．６８ｍｇ、２００．００ｕｍｏｌ、１当量）を含有する容器にＤＣＭを添加する。
２）排水し、次いで３回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
３）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４）排水し、次いで５回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
５）Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加し、３０秒混合し、次いで約１時間Ｎ２バブリングをしながらカップリング試薬を添加する。
６）次のアミノ酸カップリングのために工程２〜５を繰り返す。
７）カップリングが完了したら、ＤＣＥ中の樹脂を第一世代グラブス（２０％）に添加し、２５℃で１６時間Ｎ２バブリングした。
ＤＭＦ中２０％のピペリジンを３０分間Ｆｍｏｃ脱保護のために使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験によってモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチドの開裂及び後処理：
１）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに開裂緩衝液（１％のＴＦＡ／９９％のＤＣＭ）を室温で添加し、０．５時間撹拌し、濾過する。
２）濾液をＤＩＥＡに添加して中和し、水で２回抽出する。
３）粗ペプチドを真空下で１６時間乾燥させて粗化合物を茶色の固体（２９０ｍｇ、６４％の収率）として得た。
化合物３．３の調製のための一般的手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３．１（２９０ｍｇ、１２８．６１ｕｍｏｌ、１当量）、化合物３．２（１６４．３２ｍｇ、２５７．２３ｕｍｏｌ、２当量）及びＨＯＡｔ（３５．０１ｍｇ、２５７．２３ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＩＣ（３２．４６ｍｇ、２５７．２３ｕｍｏｌ、３９．８３ｕＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物３．１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を１ＭのＨＣＬ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物３．３（３００ｍｇ、８１％の収率）を得た。
化合物Ｉ−２９の調製のための一般的手順
化合物３．３（３００ｍｇ、１１３．９３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、９５％のＴＦＡ／２．５％のＴＩＳ／２．５％のＨ２Ｏを２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物３．３が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（３０００ｒｐｍで２分）。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０７５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ）によって精製してＩ−２９（７５．５ｍｇ、３８．４０ｕｍｏｌ、３３．７０％の収率）を白色の固体として得た。
実施例４．Ｉ−３０の合成。
化合物４．１の調製のための一般的手順
ペプチドの合成：
標準的なＦｍｏｃ化学を使用してペプチドを合成した。
合成スケール：０．２ｍｍｏｌ。
１）Ｎ２バブリングをしながらＣＴＣ樹脂及びＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（７９．６８ｍｇ、２００．００ｕｍｏｌ、１当量）を含有する容器にＤＣＭを添加する。
２）排水し、次いで３回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
３）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４）排水し、次いで５回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
５）Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加し、３０秒混合し、次いで約１時間Ｎ２バブリングをしながらカップリング試薬を添加する。
６）次のアミノ酸カップリングのために工程２〜５を繰り返す。
７）カップリングが完了したら、ＤＣＥ中の樹脂を第一世代グラブス（２０％）に添加し、２５℃で１６時間Ｎ２バブリングした。
ＤＭＦ中２０％のピペリジンを３０分間Ｆｍｏｃ脱保護のために使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験によってモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチドの開裂及び後処理：
１）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに開裂緩衝液（１％のＴＦＡ／９９％のＤＣＭ）を室温で添加し、０．５時間撹拌し、濾過する。
２）濾液をＤＩＥＡに添加して中和し、水で２回抽出する。
３）粗ペプチドを真空下で１６時間乾燥させて粗化合物を茶色の固体（１１０ｍｇ、３６％の収率）として得た。
化合物４．２の調製のための一般的手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４．１（１１０ｍｇ、７２．９ｕｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２−ＰＥＧ８−Ｄ−ビオチン（９３．２ｍｇ、１４５．９ｕｍｏｌ、２当量）及びＨＯＡｔ（１９．８６ｍｇ、１４５．９ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＩＣ（１８．４１ｍｇ、１４５．９ｕｍｏｌ、２２．５９ｕＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物４．１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を１ＭのＨＣＬ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物４．２（１００ｍｇ、６４．４％の収率）を得た。
化合物Ｉ−３０の調製のための一般的手順
化合物４．２（１００ｍｇ、４７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、９５％のＴＦＡ／ＴＩＳ／ＥＤＴ／Ｈ２Ｏを２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物３が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（５０００ｒｐｍで２分）。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０７５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ）によって精製してＩ−３０（２４．２ｍｇ、１５．００ｕｍｏｌ、３２％の収率）を白色の固体として得た。
実施例５．Ｉ−３１の合成。
化合物５．１の調製のための一般的手順
ペプチドの合成：
標準的なＦｍｏｃ化学を使用してペプチドを合成した。
合成スケール：０．２ｍｍｏｌ。
１）Ｎ２バブリングをしながらＣＴＣ樹脂及びＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１１９．２ｍｇ、２００．００ｕｍｏｌ、１当量）を含有する容器にＤＣＭを添加する。
２）排水し、次いで３回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
３）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４）排水し、次いで５回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
５）Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加し、３０秒混合し、次いで約１時間Ｎ２バブリングをしながらカップリング試薬を添加する。
６）次のアミノ酸カップリングのために工程２〜５を繰り返す。
７）カップリングが完了したら、ＤＣＥ中の樹脂を第一世代グラブス（２０％）に添加し、２５℃で１６時間Ｎ２バブリングした。
ＤＭＦ中２０％のピペリジンを３０分間Ｆｍｏｃ脱保護のために使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験によってモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチドの開裂及び後処理：
１）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに開裂緩衝液（１％のＴＦＡ／９９％のＤＣＭ）を室温で添加し、０．５時間撹拌し、濾過する。
２）濾液をＤＩＥＡに添加して中和し、水で２回抽出する。
３）粗ペプチドを真空下で１６時間乾燥させて粗化合物を茶色の固体（３３５ｍｇ、６２．２９％の収率）として得た。
化合物５．３の調製のための一般的手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物５．１（３３５ｍｇ、１２４．５２ｕｍｏｌ、１当量）、化合物５．２（１５９．０９ｍｇ、２４９．０４ｕｍｏｌ、２当量）及びＨＯＡｔ（３３．９ｍｇ、２４９．０４ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＩＣ（２４９．０４ｕｍｏｌ、３８．５９ｕＬ、２当量）を２５℃でＮ２下で一度に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物５．１が完全に消費されたことを示した。反応混合物を１ＭのＨＣＬ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物５．３（３５０ｍｇ、８４．８９％の収率）を得た。
化合物Ｉ−３１の調製のための一般的手順
化合物５．３（３５０ｍｇ、１０５．７１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、９５％のＴＦＡ／ＴＩＳ／ＥＤＴ／Ｈ２Ｏを２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物５．３が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（５０００ｒｐｍで２分）。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０７５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ）によって精製してＩ−３１（４３．８ｍｇ、２１．１ｕｍｏｌ、２０％の収率）を白色の固体として得た。
実施例６．Ｉ−３２の合成。
化合物６．１の調製のための一般的手順
ペプチドの合成：
標準的なＦｍｏｃ化学を使用してペプチドを合成した。
合成スケール：０．２ｍｍｏｌ。
１）Ｎ２バブリングをしながらＣＴＣ樹脂及びＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（７０．６８ｍｇ、２００．００ｕｍｏｌ、１当量）を含有する容器にＤＣＭを添加する。
２）排水し、次いで３回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
３）２０％のピペリジン／ＤＭＦを添加し、３０分間混合する。
４）排水し、次いで５回３０秒のＤＭＦ洗浄をする。
５）Ｆｍｏｃ−アミノ酸溶液を添加し、３０秒混合し、次いで約１時間Ｎ２バブリングをしながらカップリング試薬を添加する。
６）次のアミノ酸カップリングのために工程２〜５を繰り返す。
ＤＭＦ中２０％のピペリジンを３０分間Ｆｍｏｃ脱保護のために使用した。カップリング反応をニンヒドリン試験によってモニターし、樹脂をＤＭＦで５回洗浄した。
ペプチドの開裂及び後処理：
１）側鎖保護ペプチドを含有するフラスコに開裂緩衝液（１％のＴＦＡ／９９％のＤＣＭ）を室温で添加し、０．５時間撹拌し、濾過する。
２）濾液をＤＩＥＡに添加して中和し、水で２回抽出する。
３）粗ペプチドを真空下で１６時間乾燥させて粗化合物を白色の固体（３００ｍｇ、６４％の収率）として得た。
化合物６．２の調製のための一般的手順
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物６．１（３００ｍｇ、１２８．１０ｕｍｏｌ、１当量）、ＨＯＢｔ（３４．６２ｍｇ、２５６．２１ｕｍｏｌ、２当量）及びＴＢＴＵ（８２．２６ｍｇ、２５６．２１ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６６．２２ｍｇ、５１２．４１ｕｍｏｌ、８９．２５ｕＬ、４当量）を２５℃でＮ２下で滴下して添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物６．１が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、水２００ｍＬで抽出した（１００ｍＬ＊２）。組み合わせた有機層をブライン２００ｍＬ（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物６．２（１８０ｍｇ、７７．４６ｕｍｏｌ、６０．４７％の収率）を得た。
化合物Ｉ−３２の調製のための一般的手順
化合物６．２（１８０ｍｇ、７７．４６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、９５％のＴＦＡ／ＴＩＳ／ＥＤＴ／Ｈ２Ｏを２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物６．２が完全に消費されたことを示した。ペプチドを冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させ、遠心分離する（５０００ｒｐｍで２分）。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０７５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ）によって精製してＩ−３２（２ｍｇ、１．５％の収率）を白色の固体として得た。
表１における他の化合物を本開示に従って実施例に示された技術を使用して同様に調製し、特性化した。
実施例７．ＩｇＧ ＦＣ結合ＥＬＩＳＡ
ビオチン化試験化合物またはタンパク質Ａ対照（Ｐｉｅｒｃｅ：２９９８９）をストレプトアビジン被覆ＥＬＩＳＡプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１５５０２）に１００ｕＬ／ウェル（ＰＢＳ（０．０５％のｔｗｅｅｎ−２０）−ＰＢＳＴ、０．２％のＢＳＡを有する）で添加した。プレートを２５℃で２時間回転させながらインキュベーションしてから、溶液を除去し、プレートを等量のＰＢＳＴで２回洗浄した。フルオレセイン複合ヒトＩｇＧ ＦＣ（０．２％のＢＳＡを有するＰＢＳＴ中に５０ｎＭ、Ｒｏｃｋｌａｎｄ：００９−０２０３）をプレートに（１００ｕＬ／ウェル）で添加し、２５℃で４５分間インキュベーションした。溶液を除去し、プレートをＰＢＳＴで２回洗浄し、たたいて乾燥させ、各ウェルの領域走査で読み取った（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー、４９０／５２５ｅｘ／ｅｍ）。
表７は、ＩｇＧ ＦＣ結合ＥＬＩＳＡアッセイアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示している。化合物の番号は、表１における化合物の番号に対応する。「Ａ」と表示される活性を有する化合物は、１，０００ｎＭで標準タンパク質Ａに対して９０〜１２０％のシグナル％を提供し；「Ｂ」と表示される活性を有する化合物は、１，０００ｎＭで標準タンパク質Ａに対して＞４及び＜９０％のシグナル％を提供し；「Ｃ」と表示される活性を有する化合物は、１，０００ｎＭで標準タンパク質Ａに対して２〜４％のシグナル％を提供し；「Ｄ」と表示される活性を有する化合物は、１，０００ｎＭで標準タンパク質Ａに対して＜２％のシグナル％を提供した。
実施例８．動員された抗体のＣＤ１６ａ結合
ＣＤ１６ａ蛍光標識−２００ｎＭ（ＰＢＳＴ）のＣＤ１６ａ１５８Ｖ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ：１０３８９−Ｈ２７Ｈ１）をＭｏｎｏｌｉｔｈ ＮＴ Ｈｉｓ−Ｔａｇ標識キット、ＲＥＤ−ｔｒｉｓ−ＮＴＡ色素（１００ｎＭ）と等量で組み合わせた。溶液を暗所で２５℃で４５分間回転させながらインキュベーションしてから、１２０００ｒｐｍで１５分間遠沈してあらゆる非複合体化試薬を除去した。
ビオチン化分子固定化−ビオチン化試験化合物または対照抗体（ＩｇＧ：Ｒｏｃｋｌａｎｄ００９−０６０２、ＩｇＭ：Ｒｏｃｋｌａｎｄ、ＩｇＡ：Ｒｏｃｋｌａｎｄ）をストレプトアビジン被覆ＥＬＩＳＡプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１５５０２）に５０ｕＬ／ウェル（０．２％のＢＳＡを有するＰＢＳＴ）で添加した。プレートを回転させながら２５℃で１時間インキュベーションしてから、溶液を除去し、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。
血清抗体動員−プールされたヒト正常血清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ロット：２０９６６）を氷上で解凍し、デブリ及び沈殿したタンパク質を除去するために使用前に４℃で１０分間１２０００ｒｐｍで遠沈した。上清は、２．５％溶液を作製するために使用されたか、または希釈系列（０．２％のＢＳＡを有するＰＢＳＴ）として調製された。血清溶液をプレートに添加し（５０ｕＬ／ウェル）、１時間回転させながらインキュベーションした。溶液を除去し、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄した。
動員された抗体のＣＤ１６ａ結合−次いで標識ＣＤ１６ａをウェルに２５ｎＭで添加し、４５分間インキュベーションした。溶液を除去し、プレートをＰＢＳＴで２回洗浄した。次いでプレートを各ウェルの領域走査で読み取った（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー、６５０／６６５ｅｘ／ｅｍ）。
表８は、動員された抗体のＣＤ１６ａ結合アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示している。蛍光読み取り値を、２５０ｎＭで固定化されたビオチン化ＩｇＧ及び対応するビオチン化分子に正規化した。化合物の番号は、表１における化合物の番号に対応する。「Ａ」と表示される活性を有する化合物は、＞２の蛍光読み取り値を提供し；「Ｂ」と表示される活性を有する化合物は、１．５〜２の蛍光読み取り値を提供し；「Ｃ」と表示される活性を有する化合物は、１．０〜１．５の蛍光読み取り値を提供し；「Ｄ」と表示される活性を有する化合物は、＜１の経口読み取り値を提供した。
実施例９．ＡＤＣＣレポーターアッセイ
ＬＮＣａＰ細胞（ヒト前立腺癌由来、ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１７４０）を分離し、ＲＰＭＩ中１％のＢＳＡに再懸濁した。細胞溶液を濾過して細胞凝集物を除去してから（セルストレーナー付きポリスチレンチューブ、Ｃｏｒｎｉｎｇ：３５２２３５）、計数し（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｕｎｔｌｅｓｓ ＩＩ細胞カウンター）、播種した（２５ｕＬ／ウェルで１０，０００細胞；Ｃｏｒｎｉｎｇプレート：３９１７）。プレートを遠心分離し（５分、３００ｘｇ）、直後に化合物溶液（２５ｕＬ／ウェル）を添加した。抗体溶液（２５ｕＬ／ウェル、ＩｇＧ１ ＦＣ−Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１０７０２ＨＮＡＨ５；ジニトロフェニル−ＫＬＨポリクローナル抗体−Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：Ａ−６４３０）を３７℃で４５分のインキュベーション後に添加した。次いでプレートを抗体溶液と４５分間インキュベーションして細胞−ＡＲＭ−抗体三元複合体の形成を可能としてからエフェクター細胞を添加した（２５ｕＬ／ウェルで６０Ｋ、ＡＤＣＣレポーター細胞−Ｐｒｏｍｅｇａキット：Ｇ７０１８）。プレートを遠心分離し（５分、３００ｘｇ）、エフェクター細胞を３７℃で５時間インキュベーションした。誘発期間の後、プレートを２５℃に平衡化し、続いてルシフェラーゼ基質を添加した（７５ｕＬ／ウェル、１０ｍＬのＢｉｏ−Ｇｌｏアッセイ緩衝液で１バイアル、Ｐｒｏｍｅｇａキット：Ｇ７０１８）。次いでプレートを遠心分離し（５分、３００ｘｇ）、発光を測定した（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダー）。
様々な細胞（ＬＮＣａｐ、２２Ｒｖ１）を使用したアッセイからの結果は、提供される化合物がＡＤＣＣを有効に誘発することができることを実証した。例示的な一連のデータを以下に示す：
実施例１０．ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化アッセイ
ビオチン化試験化合物またはＩｇＧ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ：００９−０６０２）をストレプトアビジン被覆ＥＬＩＳＡプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１５５０２）に１００ｕＬ／ウェル（ＰＢＳ（０．０５％のｔｗｅｅｎ−２０）−ＰＢＳＴ、０．２％のＢＳＡを有する）で添加した。プレートを２５℃で２時間回転させながらインキュベーションしてから、溶液を除去し、プレートを等量のＰＢＳＴで２回洗浄した。次いでＩｇＧ１ ＦＣの溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ：１０７０２ＨＮＡＨ５）を普遍的なＡＢＴを含有するウェルに添加し、プレートをさらに１時間インキュベーションしてから、等量のＰＢＳＴで２回洗浄し、たたいて乾燥させた。ヒトＰＢＭＣ（Ａｓｔｒａｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ：１００１）を解凍し、使用前にＩＬ−２（１００Ｕ／ｍＬ、Ｐｒｏｓｐｅｃ：ｃｙｔ−２０９）を有するＲＰＭＩ中４％の低ＩｇＧのＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ：３５−０７３−ＣＶ）中で１８時間培養した。ＥＬＩＳＡプレートに添加する直前に、細胞を遠心分離し（５分、３００ｘｇ）、ＩＬ−２を含まない新鮮な培地に再懸濁した。次いでＰＢＭＣをプレートに添加し（１００ｕＬ／ウェルで２００Ｋ細胞）、遠心分離し（５分、３００ｘｇ）、３７℃で５時間インキュベーションした。インキュベーション後、溶液を除去し、ウェルを１回洗浄し（２ｍＭのＥＤＴＡを有するＰＢＳ中に１％のＢＳＡ）、組み合わせた溶液を遠心分離した（５分、３００ｘｇ）。上清を除去し、細胞を細胞マーカー抗体（１：２００；抗ＣＤ１０７ａ−ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ：３２８６２６；抗ＣＤ５６−ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ：３１８３４７）を含有する緩衝液（１００ｕＬ／試料、２ｍＭのＥＤＴＡを有するＰＢＳ中に１％のＢＳＡ）に再懸濁した。抗体を４℃で３０分間インキュベーションし、５００ｕＬに希釈し、遠心分離し（５分、３００ｘｇ）、緩衝液（２００ｕＬ／試料、２ｍＭのＥＤＴＡを有するＰＢＳ中に１％のＢＳＡ）に再懸濁し、フローサイトメトリー（ＢＤ ＦＡＣＳＣｅｌｅｓｔａ）によって分析した。データはＢＤ ＤＩＶＡソフトウェアを使用して収集し、ＦｌｏＪｏを用いて分析した。
化合物Ｉ−１７は、ＮＫ細胞活性化アッセイにおいて活性であり、ＩｇＧを利用する対照に対して９３％のＣＤ１０７ａ＋ＮＫ細胞の相対的集団を示した。
実施例１１．提供される化合物は、抗体及び標的細胞と複合体を形成する
本明細書で実証されるように、いくつかの実施形態では、提供される化合物は、標的細胞に抗体を動員して三元複合体を形成し、免疫活性を誘発し得る。様々な技術が複合体形成を評価するのに好適である。１つの例示的なそのようなアッセイを以下に記載する。当業者は、１つ以上のパラメータ及び／または条件が調節され得、他のアッセイ／試薬／条件なども利用され得ることを理解する。
接着細胞（ＬＮＣａｐ、ＣＲＬ−１７４０、例えば、以下の結果）をＡｃｃｕｍａｘ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ７０８９−１００ｍｌ）を使用して収集した。化合物をアッセイで使用される開始濃度である１０００ｘまでＤＭＳＯ（ＭＰ１９１４１８）に希釈して９６ウェルのポリプロピレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３３５７）に入れた。次いでそれらを１／２対数増分で連続的に希釈してＤＭＳＯ中に８〜１２種の濃度（アッセイに依存する）を生成した。次いでこれらのＤＭＳＯストックをＰＢＳ（ＶＷＲ Ｃａｔ．＃２００１２０４３）中に１／１０に段階希釈した。次いで段階希釈した化合物範囲をポリプロピレンアッセイプレートにアッセイ容量の１／１００の用量で添加した。アッセイに使用された細胞を計数し、遠心分離し、フロー緩衝液：１％のＢＳＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏ ＡＢ０１０８８−００１００）；０．５ｍＭのＥＤＴＡ（ＶＷＲ４５００１−１２２）；ＰＢＳ（ＶＷＲ Ｃａｔ．＃２００１２０４３）（２０ｕｇ／ｍｌのウサギ抗ＤＮＰ Ａｌｅｘａ ４８８（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ１１０９７）を有する）に２００ｕｌ当たり１００，０００細胞の濃度で再懸濁した。次いで細胞を、段階希釈化合物を有するポリプロピレンプレート内に添加し、４℃３０分でインキュベーションした。インキュベーションの終わりに、細胞を遠心分離し、０．５％のＴｗｅｅｎ２０（ＢＰ３３７−５００）を含有するフロー緩衝液で２回洗浄した。試料をＢＤ ＦａｃｓＣｅｌｅｓｔａで分析した。平均蛍光をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析し、曲線をｌｏｇ（阻害剤）対反応−可変傾斜（４つのパラメータ）を使用して適合させた。
例示的な結果を以下に示す：
実施例１２．提供される化合物はＡＤＣＰを誘発し得る
本明細書で実証されるように、いくつかの実施形態では、提供される化合物は、標的細胞に抗体を動員して三元複合体を形成し、ＡＤＣＰを誘発、生成、促進及び／または増強し得る。様々な技術がＡＤＣＰを評価するのに好適である。１つの例示的なそのようなアッセイを以下に記載する。当業者は、１つ以上のパラメータ及び／または条件が調節され得、他のアッセイ／試薬／条件なども利用され得ることを理解する。
一次単球またはＴＨＰ細胞ＡＤＣＰアッセイ
ビーズ調製
結合したストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃Ｐ３５３７２）を有する蛍光ビーズを１分間ボルテックスすることによって十分に混合した。処置タイプ当たり１０マイクロリットルのビーズ懸濁液をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに分配し、１ｍｌのＰＢＳ（１％のＢＳＡ）で洗浄し、次いでＰＢＳ中１％のＢＳＡ（５００ｕＬ）に再懸濁した。試験化合物をビーズ懸濁液に５０ｕＭの最終濃度、及び２０ｕｇ／ｍＬのビオチン化ヒトＩｇＧ全分子（Ｒｏｃｋｌａｎｄ００９−０６０２）最終濃度まで添加した。チューブをロッキングプラットフォーム上で室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ビーズをマイクロ遠心機において１２，０００×ｇで室温で５分間ペレット化した。上清を注意深く吸引し、１ｍｌのＰＢＳ（１％ＢＳＡ）に再懸濁し、上述したように遠心分離することによってビーズを５回洗浄した。最後に、ビーズを５００ｕｌのＰＢＳ（１％ＢＳＡ）に再懸濁し、ＡＤＣＰアッセイに使用した。
接着による一次単球の濃縮
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ密度遠心分離を使用して全血（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＶＴ０）から新たに単離したＰＢＭＣを、血清を含まない補充ＲＰＭＩ中に２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。１０ミリリットルの得られた細胞懸濁液を７５ｃｍ２の組織培養フラスコ（Ｄｅｎｖｉｌｌｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＴＣ９３４１）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２〜３時間インキュベーションして細胞接着を可能とした。インキュベーション後、培地を移し、フラスコの表面を、各回１０ｍｌの血清を含まない補充ＲＰＭＩで２回注意深く洗浄してあらゆる残留非接着細胞を除去した。接着細胞を除去するため、１０ｍＬの２．５ｍＭの氷冷ＥＤＴＡ／ＰＢＳ溶液を氷上で１０分間添加した。細胞を１５ｍｌの円錐チューブに移し、３００×ｇ、室温で１０分間遠心分離してＥＤＴＡ／ＰＢＳ溶液を除去した。次いで単球をＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ）中に５×１０５細胞／ｍＬで再懸濁し、ＡＤＣＰアッセイに使用した。ヒトＣＤ３ＦＩＴＣ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３００３０６）、ＣＤ１９ＰｅＣｙ７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３０２２１６）、ＣＤ１４ＢＶ４２１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５６５２８３）、及びＣＤ１６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ３０２０４６）に対する抗体で細胞を染色することによって単球純度を評価した。
新鮮な一次単球またはＴＨＰ−１細胞を使用するＡＤＣＰアッセイ
単球またはＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２ＡＴＣＣ）を、２００ｕｌでウェル当たり１０＾５細胞の密度で９６ウェル丸底９６ウェルプレートに播種し、上述したように調製した１０ｕＬの蛍光ビーズ懸濁液を各ウェルに添加した。ウェルの内容物をマルチチャンネルピペットを使用して上下にピペッティングすることによって混合し、プレートを３７℃で１８時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルの内容物を平底黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３３５８）に移し、３００ｘｇで２分間遠心分離して細胞のより良好な可視化を可能とした。画像は、Ｚｏｅ蛍光細胞撮像機（Ｂｉｏｒａｄ）を使用して撮影した。
例示的な結果を以下に示す：
我々は本発明の多数の実施形態を説明したが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために我々の基本的な例が変更され得ることは明らかである。そのため、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるべきことが理解されであろう。

Claims (82)

  1. 式Ｉの化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
    ＡＢＴは、抗体結合部分であり；
    Ｌは、ＡＢＴをＴＢＴと接続させる二価リンカー部分であり；
    ＴＢＴは、標的結合部分である）。
  2. 式ＩＩの化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
    Ｒ１、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：
    Ｒ１及びＲ１’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
    Ｒ３及びＲ３’は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
    同じ炭素原子に結合したＲ５基及び前記Ｒ５’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；または
    ２つのＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になってＣ１−１０二価直鎖または分岐状飽和または不飽和炭化水素鎖を形成し、前記鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−ＳＳ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルであり；
    Ｒ１’、Ｒ３’及びＲ５’の各々は、独立して、水素またはＣ１−３脂肪族であり；
    Ｒ２、Ｒ４及びＲ６の各々は、独立して、水素、またはＣ１−４脂肪族であり、または：
    Ｒ２及びＲ１は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
    Ｒ４及びＲ３は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成し；または
    Ｒ６基及びその隣接するＲ５基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
    Ｌ１は、
    を接続させる三価リンカー部分であり；
    Ｌ２は、共有結合またはＣ１−１０二価直鎖もしくは分岐状飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルであり；
    ＴＢＴは、標的結合部分であり；
    ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）。
  3. 式ＩＩＩの化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
    Ｒ７の各々は、独立して、水素またはＣ１−６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロ芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロ芳香族環から選択される任意に置換された基であり；または：
    同じ炭素原子に結合したＲ７基及び前記Ｒ７’基は、任意に、それらの介在炭素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式炭素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和スピロ環式複素環式環を形成し；
    Ｒ７’の各々は、独立して、水素またはＣ１−３脂肪族であり；
    Ｒ８の各々は、独立して、水素、またはＣ１−４脂肪族であり、または：
    Ｒ８基及びその隣接するＲ７基は、任意に、それらの介在原子と一緒になって窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成し；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−３脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３脂肪族であり；
    Ｌ３は、
    をＴＢＴと接続させる二価リンカー部分であり；
    ＴＢＴは、標的結合部分であり；
    ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）。
  4. Ｒ２は、水素である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ４は、水素である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１’は、水素である、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ３’は、水素である、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｌ１は、
    である、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｌ２は、Ｃ１−１０二価直鎖または分岐状飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１〜３個のメチレン単位は、独立してかつ任意に、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
    または−Ｃｙ１−で置き換えられており、各−Ｃｙ１−は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレニルである、請求項２に記載の化合物。
  10. ＴＢＴは、
    からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅまたはＩＩ−ｆ：
    のうちの１つの請求項２に記載の化合物。
  12. Ｌ２は、
    である、請求項２に記載の化合物。
  13. Ｌ３は、
    である、請求項３に記載の化合物。
  14. 前記化合物は、表１に図示されたものから選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 式Ｉ−ａの構造を有する化合物：
    またはその塩（式中：
    各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基であり；
    ｔは、０〜５０であり；
    ｚは、１〜５０であり；
    Ｌは、リンカー部分であり；
    ＴＢＴは、標的結合部分であり；
    各Ｒｃは、独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり；
    ａ及びｂの各々は、独立して、１〜２００であり；
    各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
    各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
    各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
    ２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、前記原子と一緒になって前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）。
  16. いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ−ｂの構造を有する化合物：
    またはその塩（式中：
    各Ｘａａは、独立して、アミノ酸残基であり；
    各ｚは、独立して、１〜５０であり；
    各Ｌは、独立して、リンカー部分であり；
    ＴＢＴは、標的結合部分であり、
    各Ｒｃは、独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり；
    ａ１及びａ２の各々は、独立して、０〜２００であり、ａ１及びａ２のうちの少なくとも１つは、０ではなく；
    ｂは、１〜２００であり；
    各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
    各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
    各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
    ２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、前記原子と一緒になって前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）を提供する。
  17. ａ１は、１であり、ａ２は、０である、請求項１６に記載の化合物。
  18. ａ１は、０であり、ａ２は、１である、請求項１６に記載の化合物。
  19. ａは、１である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. ｂは、１である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. −（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
    Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
    Ｘ６は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
    Ｘ９は、ＸａａＮであり；
    Ｘ１２は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり、
    各ＸａａＡは、独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは、独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは、独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である）
    であるかまたはそれを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｘ５は、ＸａａＡである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｘ５は、ＸａａＰである、請求項２１に記載の化合物。
  24. Ｘ１２は、ＸａａＡである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｘ１２は、ＸａａＰである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｘ７、Ｘ１０、及びＸ１１の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. −（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
    少なくとも２つのアミノ酸残基は、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続されており；
    Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
    Ｘ６は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
    Ｘ９は、ＸａａＮであり；
    Ｘ１２は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
    各ＸａａＡは、独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは、独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは、独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である）
    であるかまたはそれを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｘ５及びＸ１０は、Ｌｂによって接続されている、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｘ６は、ＸａａＡである、請求項２７〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｘ６は、ＸａａＰである、請求項２７〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｘ１２は、ＸａａＡである、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｘ１２は、ＸａａＰである、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｘ４、Ｘ７、及びＸ１１の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. −（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
    Ｘ２及びＸ１２は、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続されており；
    Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
    Ｘ４は、ＸａａＡであり；
    Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
    Ｘ８は、ＸａａＮであり；
    Ｘ１１は、ＸａａＡであり；
    各ＸａａＡは、独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは、独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは、独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である）
    であるかまたはそれを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｘ５は、ＸａａＰである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｘ５は、ＸａａＡである、請求項３４〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｘ３、Ｘ６、Ｘ９、及びＸ１１の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. −（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２−（式中：
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、及びＸ１２の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
    少なくとも２つのアミノ酸残基は、１つ以上の連結Ｌｂを介して接続されており；
    Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
    Ｘ５は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
    Ｘ８は、ＸａａＮであり；
    Ｘ１１は、ＸａａＡであり；
    各ＸａａＡは、独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは、独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは、独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である）
    であるかまたはそれを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｘ２及びＸ１２は、Ｌｂによって接続されている、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｘ４及びＸ９は、Ｌｂによって接続されている、請求項３８〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｘ５は、ＸａａＡである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｘ５は、ＸａａＰである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｘ３、Ｘ６、及びＸ９の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. −（Ｘａａ）ｚ−は、−Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６−（式中：
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、及びＸ１６の各々は、独立して、アミノ酸残基であり；
    少なくとも２つのアミノ酸残基は、連結Ｌｂを介して接続されており；
    Ｌｂは、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族または１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、Ｌｂは、１つのアミノ酸残基の骨格原子及び別のアミノ酸残基の骨格原子に結合しており、かつ骨格原子を含まず；
    Ｘ３は、ＸａａＮであり；
    Ｘ６は、ＸａａＡであり；
    Ｘ７は、ＸａａＡまたはＸａａＰであり；
    Ｘ９は、ＸａａＮであり；
    Ｘ１３は、ＸａａＡであり；
    各ＸａａＡは、独立して、側鎖が芳香族基を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＰは、独立して、側鎖が正に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基であり、各ＸａａＮは、独立して、側鎖が負に荷電した側鎖を含むアミノ酸残基である）
    であるかまたはそれを含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｘ２は、ＬｂによってＸ１６に接続されている、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｘ２は、ＬｂによってＸ１６に接続されている、請求項４４または４５に記載の化合物。
  47. Ｘ７は、ＸａａＡである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｘ７は、ＸａａＰである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  49. Ｘ５、Ｘ８、及びＸ１１の各々は、独立して、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基（「疎水性アミノ酸残基」、ＸａａＨ）である、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 各アミノ酸残基は、独立して、式Ａ−Ｉの構造を有するアミノ酸の残基：
    ＮＨ（Ｒａ１）−Ｌａ１−Ｃ（Ｒａ２）（Ｒａ３）−Ｌａ２−ＣＯＯＨ、
    Ａ−Ｉ
    またはその塩（式中：
    Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３の各々は、独立して、−Ｌａ−Ｒ’であり；
    Ｌａ１及びＬａ２の各々は、独立して、Ｌａであり；
    各Ｌａは、独立して、共有結合、またはＣ１〜Ｃ２０脂肪族もしくは１〜５個のヘテロ原子を有するＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており；
    各−Ｃｙ−は、独立して、Ｃ３−２０脂環式環、Ｃ６−２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜２０員のヘテロアリール環、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜２０員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された二価基であり；
    各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、または−ＳＯ２Ｒであり；
    各Ｒは、独立して、−Ｈ、またはＣ１−３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ１−３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有するＣ６−３０アリールヘテロ脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する５〜３０員のヘテロアリール、ならびに酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する３〜３０員のヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、または
    ２つのＲ基は、任意にかつ独立して、一緒になって共有結合を形成し、または：
    同じ原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、前記原子と一緒になって前記原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し；または
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基は、任意にかつ独立して、それらの介在原子と一緒になって前記介在原子に加えて酸素、窒素、硫黄、リン及びケイ素から独立して選択される０〜１０個のヘテロ原子を有する任意に置換された３〜３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）
    である、請求項１５〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 各Ｌａは、独立して、共有結合、または任意に置換された二価Ｃ１〜Ｃ５脂肪族であり、前記基の１つ以上のメチレン単位は、任意にかつ独立して、−Ｃ（Ｒ’）２−、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｌａ１及びＬａ２は、それぞれ共有結合である、請求項５０に記載の化合物。
  53. Ｌｂは、２つの異なるアミノ酸残基の２つの骨格炭素原子に結合している、請求項２７〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. Ｌｂは、
    である、請求項２７〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｌｂは、
    である、請求項２７〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. Ｌｂは、−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−である、請求項２７〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｌｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−である、請求項２７〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. Ｌｂは、
    である、請求項２７〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. Ｌｂは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２７〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
  60. 前記Ｒ’は、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＨ２ＣＨ２−が結合している前記骨格原子上のＲ基と一緒になって環を形成する、請求項５９に記載の化合物。
  61. 薬剤であって：
    抗体結合部分、
    標的結合部分、及び
    任意にリンカー部分、
    を含み、
    前記抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合する、前記薬剤。
  62. 薬剤であって：
    抗体結合部分、
    標的結合部分、及び
    任意にリンカー部分、
    を含み、
    前記抗体結合部分は、抗体のＦｃ領域に結合する、前記薬剤。
  63. 前記薬剤は、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩である、請求項６１または６２のいずれか１項に記載の薬剤。
  64. 複合体であって：
    薬剤であって：
    抗体結合部分、
    標的結合部分、及び
    任意にリンカー部分、
    を含む、前記薬剤、
    Ｆｃ領域、ならびに
    Ｆｃ受容体
    を含み、
    前記薬剤の前記抗体結合部分は、異なるＦａｂ領域を有する２つ以上の抗体に結合し得る、前記複合体。
  65. 前記薬剤は、請求項６３に記載の前記薬剤である、請求項６４に記載の複合体。
  66. 請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体、補助剤、またはビヒクルを含む薬学的組成物。
  67. 複数の抗体を標的部位に動員するための方法であって、標的部位を請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含み、前記化合物は、複数の抗体を前記標的部位に動員する、前記方法。
  68. 前記標的部位は、罹患細胞を含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記罹患細胞は、ウイルス、寄生虫または細菌感染の結果である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記罹患細胞は、がん細胞を含むかまたはがん細胞である、請求項６８に記載の方法。
  71. 免疫系活性が、誘発、生成、促進、及び／または増強される、請求項６７〜７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. 前記免疫系活性は、ＡＤＣＣまたはＡＤＣＰであるかまたはそれを含む、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記複数の抗体は、異なる特異性を有する内因性抗体を含む、請求項６７〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 前記複数の抗体は、投与された抗体を含む、請求項６７〜７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. 内因性抗体を罹患細胞に選択的に再誘導し、これにより患者における前記罹患細胞において抗体誘導細胞媒介細胞傷害作用またはＡＤＣＰを誘発する方法であって、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  76. 内因性抗体を罹患細胞に選択的に再誘導し、これにより生物学的試料における前記罹患細胞において抗体誘導細胞媒介細胞傷害を誘発する方法であって、前記生物学的試料を請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
  77. 前記罹患細胞は、ウイルス、寄生虫または細菌感染の結果である、請求項７５または７６に記載の方法。
  78. 前記罹患細胞は、がん細胞である、請求項７５または７６に記載の方法。
  79. 対象における障害、疾患、または状態を治療する方法であって、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  80. 前記障害、疾患または状態は、がんまたは増殖性障害、寄生虫疾患、ウイルス疾患、及び細菌感染からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記障害、疾患または状態は、がんである、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記がんまたは増殖性障害は、前立腺癌、転移性前立腺癌、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頚部、子宮体部、卵巣、精巣、膀胱、腎臓、脳／ＣＮＳ、頭頸部、咽喉、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽腫、有毛細胞白血病、口／咽頭、食道、喉頭、腎臓癌及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
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