JP2023543894A - ヘキソースリン酸とコンジュゲートされた薬物およびその製造方法と使用方法 - Google Patents
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Abstract
抗菌薬を非代謝性ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせることによって、ヘキソースリン酸輸送体（UhpT）を介して、既存の抗生物質に基づく活性抗菌薬を送達するための薬物コンジュゲート、組成物、および方法である。抗菌薬として抗生物質を非代謝性ヘキソースリン酸と共投与する方法も開示される。非代謝性ヘキソースリン酸は、抗生物質の有効性および／または抗菌スペクトルを顕著に改善するUhpTの発現を恒常的かつ強力に誘導し得る。この薬物コンジュゲート、組成物および方法は、今般の低い効力および／または病原体によるこれらの抗生物質に対する耐性のために、放棄されたまたは不使用に陥った多くのFDA承認抗生物質の再利用を可能にするだろう。
Description
関連出願への相互参照
本出願は2020年10月1日に出願された米国仮出願第63/086,546号の利益を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
本出願は2020年10月1日に出願された米国仮出願第63/086,546号の利益を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
本開示は、抗菌薬をフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせることによって抗菌薬等の薬物の薬物動態特性の１以上を改善するための薬物コンジュゲート、薬物組成物、方法、および抗菌薬等の抗生物質をフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせることによって、ヘキソースリン酸輸送体を使用して抗菌薬等の薬物を送達する方法に関する。
抗生物質の発見は、過去75年にわたって無数の命を救った。しかし、抗生物質時代の黄金時代は衰えており、現在は、ポスト抗生物質の暗黒時代に入っている。米国だけでも、多剤耐性ESKAPE病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、エンテロバクター（Enterobacter species））による院内感染は年間200万件以上起きており、超過医療費として推定200億ドルが発生している。これらのESKPE病原体は、肺炎桿菌カルバペネマーゼ（KPC）産生細菌、緑膿菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）に進化しており、これらに対しては治療選択肢が残っていない。今般の抗菌薬耐性危機にもかかわらず、新しい抗菌薬を開発するための約8000億米ドルの平均コストおよび開発に必要とされる10年以上の期間のために、大手製薬会社は新しい抗菌薬を開発することに消極的である。また、病原体はすぐに新しい抗菌薬に対する耐性を発達させる。これらの問題に鑑み、新しい抗菌薬を開発するのではなく、本開示は、現存する抗菌薬の有効性を改善し、それらの活性スペクトルを拡大することによって、それらを強化するという有用な選択肢を対象とする。
本開示は、抗生物質をフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせ、ヘキソースリン酸輸送体（UhpT）の取り込みを介してこれらのコンジュゲートされた抗生物質を細菌に送達することによって、抗生物質等の薬物の薬物動態特性の１以上を改善するための薬物コンジュゲート、薬物組成物、方法、および抗生物質等の抗菌薬をフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせることによって、ヘキソースリン酸輸送体を使用して抗菌薬等の薬物を送達する方法を提供する。
一つの実施形態では、本開示は、細菌のUhpTの発現がヘキソースリン酸によって制御される機構を提供する。
別の実施形態では、本開示は、UhpTを介して抗菌薬を輸送するための担体分子としてフッ化ヘキソースリン酸を使用して、抗生物質等の抗菌薬の薬物動態特性の１以上を改善する。
別の実施形態では、本開示は、UhpTの高レベルな発現を安定して誘導する非代謝性フッ化ヘキソースリン酸を合成する方法を提供する。
一つの特定の実施形態において、本開示は、ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸にコンジュゲート薬物を含むコンジュゲートされた薬物を提供する。
本開示の薬物成分は、抗生物質等の抗菌薬のコンジュゲートであってもよい。抗生物質は、好ましくはリネゾリドおよびホスホマイシンから選択され得る。
本開示のヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸は、3-フルオログルコース-6-リン酸、4-フルオログルコース-6-リン酸、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース、2-デオキシ-2-フルオログルコース、式（Ｂ２）の2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化誘導体：
2,3-ジデオキシ-2,3-ジフルオログルコース、式（Ｃ２）の2,3-ジデオキシ-2,2,3,3-テトラフッ化類似体：
式（Ｄ１）の1DG6P：
式（Ｄ２）の対応する3-フッ化類似体：
4-デオキシ-4-フルオログルコース、ならびに式（Ｆ１）およびＦ２）のリン酸化類似体：から選択することができる。
本開示のフッ化ヘキソースリン酸は、3-フルオログルコース-6-リン酸または4-フルオログルコース-6-リン酸から選択されてもよい。
別の特定の実施形態では、本開示は、HptARS調節系を恒常的に活性化し、かつヘキソースリン酸輸送体（UhpT）の発現を誘導して、同じ薬物の非コンジュゲート形態の取り込みと比較して、修飾された薬物のUhpT取り込みを増強させるように薬物を修飾するために、非代謝性ヘキソースリン酸を使用する方法を提供する。
別の特定の実施形態では、本開示は、同じ薬物の非コンジュゲート形態の取り込みと比較して、コンジュゲートされた薬物のUhpT取り込みを増強するために、非代謝性ヘキソースリン酸を薬物にコンジュゲートする方法を提供し、前記方法は薬物を非代謝性ヘキソースリン酸と反応させるステップを含む。
本開示の組成物および方法の薬物成分は、抗菌薬であってよく、好ましくは抗生物質である。好ましくは、抗生物質はリネゾリドおよびホスホマイシンから選択される。
本開示の方法において使用される非代謝性ヘキソースリン酸は、3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸および4-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸から選択され得る。
別の特定の実施形態では、本開示は、塩基の存在下で、3-フルオログルコースをジフェニルクロロリン酸と反応させるステップを含む、3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸を製造するための方法を提供する。
3-フルオログルコース-6-リン酸を製造するための方法は、3-フルオログルコースを酵素的リン酸化に供して3-フルオログルコース-6-リン酸を形成する工程を含んでいてもよい。
酵素的リン酸化は、ヘキソキナーゼを用いて、リン酸基をアデノシン三リン酸（ATP）から3-フルオログルコースの6'-OH基に転移させて、3-フルオログルコース-6-リン酸を形成するために実施され得る。
3-フルオログルコースは、以下のステップによって形成され得る：
（ａ）1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースを、溶媒中で(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄（DAST）と反応させて、3-フルオロ-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースを得ること、および
（ｂ）3-フルオロ-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースをトリフルオロ酢酸（TFA）と反応させてイソプロピリデン保護基を除去し、3-フルオログルコースを得ること。
（ａ）1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースを、溶媒中で(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄（DAST）と反応させて、3-フルオロ-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースを得ること、および
（ｂ）3-フルオロ-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースをトリフルオロ酢酸（TFA）と反応させてイソプロピリデン保護基を除去し、3-フルオログルコースを得ること。
別の実施形態では、本開示は、以下のステップを含む、（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを製造するための方法を提供する：
（ａ）3,4-ジニトロベンゼンをピペラジンと反応させて、1-（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジンを得ること、
（ｂ）1-（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジンを1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンに水素化すること、
（ｃ）クロロギ酸ベンジルとの反応によって1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンのアミノ基を保護して、式（５）の保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジン：
を提供すること、
（ｄ）式（５）の保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンをリチオ化して、リチオ化され、保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンを提供すること、
（ｅ）リチオ化され、保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンを（R）-酪酸グリシジルと反応させて、式（７）の保護されたオキサゾリジニル誘導体：
を得ること、
（ｆ）式（７）の保護されたオキサゾリジニル誘導体を塩化トシルと反応させて、式（８）のO-トシル化生成物：
を得ること、
（ｇ）式（８）のO-トシル化生成物をフタルイミドカリウムとの置換反応に供し、（R）-N-[[3-[3-フルオロ-4-[N-1-（4-カルボベンゾキシ）ピペラジニル]-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]フタルイミドを得ること、
（ｈ）（R）-N-[[3-[3-フルオロ-4-[N-1-（4-カルボベンゾキシ）ピペラジニル]-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]フタルイミドを脱保護して、第一級アミンを形成すること、
（ｉ）ステップ（ｈ）の第一級アミンを酢酸で保護して、式（１０）のN-アセチル生成物：
を得ること、および
（ｊ）任意に炭素上のパラジウム触媒を用いて、水素化により式（１０）のN-アセチル生成物を脱保護し、式（１１）の（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド：
を得ること。
（ａ）3,4-ジニトロベンゼンをピペラジンと反応させて、1-（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジンを得ること、
（ｂ）1-（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジンを1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンに水素化すること、
（ｃ）クロロギ酸ベンジルとの反応によって1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンのアミノ基を保護して、式（５）の保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジン：
（ｄ）式（５）の保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンをリチオ化して、リチオ化され、保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンを提供すること、
（ｅ）リチオ化され、保護された1-（2-フルオロ-4-アミノフェニル）ピペラジンを（R）-酪酸グリシジルと反応させて、式（７）の保護されたオキサゾリジニル誘導体：
（ｆ）式（７）の保護されたオキサゾリジニル誘導体を塩化トシルと反応させて、式（８）のO-トシル化生成物：
（ｇ）式（８）のO-トシル化生成物をフタルイミドカリウムとの置換反応に供し、（R）-N-[[3-[3-フルオロ-4-[N-1-（4-カルボベンゾキシ）ピペラジニル]-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]フタルイミドを得ること、
（ｈ）（R）-N-[[3-[3-フルオロ-4-[N-1-（4-カルボベンゾキシ）ピペラジニル]-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]フタルイミドを脱保護して、第一級アミンを形成すること、
（ｉ）ステップ（ｈ）の第一級アミンを酢酸で保護して、式（１０）のN-アセチル生成物：
（ｊ）任意に炭素上のパラジウム触媒を用いて、水素化により式（１０）のN-アセチル生成物を脱保護し、式（１１）の（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド：
本開示はまた、リネゾリドを3-フルオログルコース-6-リン酸または4-フルオログルコース-6-リン酸とコンジュゲートさせることによって、リネゾリドの１以上の薬物動態特性を改善する方法の例を提供する。この方法は、リネゾリドの抗菌活性を改善するために使用され得る。
本開示はまた、ホスホマイシンを3-フルオログルコース-6-リン酸または4-フルオログルコース-6-リン酸とコンジュゲートさせることによって、ホスホマイシンの１以上の薬物動態特性を改善する方法の例を提供する。この方法は、ホスホマイシンの抗菌活性を改善するために使用され得る。
3-フルオログルコース-6-リン酸をリネゾリドとコンジュゲートさせるための本開示の１つの方法は以下のステップを含む：
式（１１）の（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]ジメチルアセトアミド：
をγブチロラクトンと反応させて、式（１４）のアミド：
を提供するステップ、および
酸触媒によるグリコシル化反応によって、式（１４）のアミドを式（１３）の3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸：
とカップリングさせて式（１５）の生成物：
を生成するステップ、および
式（１５）の生成物の脱保護により、式（１６）のコンジュゲートされた生成物：
を提供するステップ。
式（１１）の（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]ジメチルアセトアミド：
酸触媒によるグリコシル化反応によって、式（１４）のアミドを式（１３）の3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸：
式（１５）の生成物の脱保護により、式（１６）のコンジュゲートされた生成物：
本開示はまた、上記実施形態のいずれかに記載されるようなコンジュゲートされた抗生物質を含む組成物を、細菌感染症を有する患者に投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
別の特定の実施形態では、本開示は、細菌感染症の治療のための、上記実施形態のいずれかに記載のコンジュゲートされた抗生物質の使用に関する。
別の実施形態では、本開示は、１以上の抗生物質と、非代謝性ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸の少なくとも１つとを同時投与するステップを含む、細菌感染症を治療する方法に関する。別の実施形態では、本開示は、細菌感染症の治療のための、抗生物質との組み合わせにおける、非代謝性ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸の使用に関する。
これまでの段落の各実施形態において、ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸は、3-フルオログルコース-6-リン酸、4-フルオログルコース-6-リン酸、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース、2-デオキシ-2-フルオログルコース、式（Ｂ２）の2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化誘導体：
2,3-ジデオキシ-2,3-ジフルオログルコース、式（Ｃ２）の2,3-ジデオキシ-2,2,3,3-テトラフッ化類似体：
式（Ｄ１）の1DG6P：
式（Ｄ２）の対応する3-フッ化類似体：
4-デオキシ-4-フルオログルコース、ならびに式（Ｆ１）およびＦ２）のリン酸化類似体：
から選択され、式中、F/OHは、置換基が-Fまたは-OHのいずれかであってよいことを示すが、これらの式の各化合物は、-Fである少なくとも１つの置換基を有する。
本開示の薬物コンジュゲート、組成物、および方法は本明細書の図および説明において詳細に図示および説明されるが、3-フルオログルコース-6-リン酸（3FG6P）または4-フルオログルコース-6-リン酸（4FG6P）とコンジュゲートされたリネゾリドまたはホスホマイシンを用いた図およびそれらの説明は例示的であり、限定的ではないとまなされるべきであり；UhpTの発現を誘導するため、および／またはUhpTを介して、コンジュゲートされた抗生物質の輸送を容易にするために、フッ化ヘキソースリン酸を用いるすべての変更および修飾は本発明の範囲内であることが理解される。
抗菌薬に対する耐性は、２つの主要なメカニズムの結果として生じる。１つのメカニズムは、遺伝子突然変異によって抗生物質が作用する標的の改変を含む。他のメカニズムは、抗生物質排出ポンプを発現させること、膜の透過性を低下させること、および／または抗生物質を破壊することによって、抗生物質が十分に高い濃度でその標的に到達することを防止することである。前者のメカニズムは、新たな標的に作用し得る新しい抗生物質を開発することによってのみ対処することが可能である。後者のメカニズムは、本発明におけるような抗生物質の薬物動態特性の１以上を改善することによって対処することが可能である。
本明細書で使用される場合、「ヘキソースリン酸」という用語は、特にヘキソースリン酸、または一般にヘキソースリン酸およびフッ化ヘキソースリン酸を指すことがある。
本明細書で使用される場合、「薬物動態特性」は、薬物送達、薬物吸収、薬物分布、薬物代謝、および薬物排泄のうちの１以上を指す。
近年、細菌遺伝子調節系（HptARS）の特徴が明らかとなった。HptARSは、黄色ブドウ球菌からのヘキソースリン酸輸送体（UhpT）の取り込みを調節する（図１）。HptAは、細胞外ヘキソースリン酸（HP）を感知する膜タンパク質である。HptAによるHPの認識は、HptS、次いでHptRの連続的なリン酸化を誘導する。HptRは、UhpT遺伝子のプロモーター領域に結合し、UhpTの発現を誘導して、細菌等の微生物へのリン酸化ヘキソース分子の取り込みを促進する転写調節因子である。
重要なことに、細菌ゲノム配列分析は、UhpT系が、ESKAPE病原体を含む多くのグラム陽性およびグラム陰性の病原体において高度に保存されていることを示した。これらの知見は、このような病原体に対する低い有効性および／または狭い活性スペクトルのために、その使用が推奨されていない抗生物質を輸送するためのHptARS系およびUhpT系を利用する概念を開発することにつながった。より具体的には、これらの抗生物質がヘキソースリン酸（HP）またはフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートされ、ヘキソースリン酸コンジュゲート抗生物質（AB-HP）が提供される。ヘキソースリン酸コンジュゲート抗生物質は、HptARS系を活性化し、UhpTの発現を誘導する。これは、UhpTを介したAB-HPの取り込みを促進する。ヘキソースリン酸部分を欠くコンジュゲートされていない抗生物質（AB）は、適切な輸送系を欠くため、UhpTまたはその他を介して細菌中に輸送することができなかった。ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸とのこのコンジュゲーションは、そのような抗生物質の有効性を増大し、それらの抗菌活性のスペクトルを拡大する。ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸とのこのコンジュゲーションは、今般の低い有効性および／または狭い抗菌活性スペクトルのために、使用を放棄または非推奨されている多くの抗生物質に適用可能である。
本開示は、リンカーを介した、抗生物質等の抗菌薬とヘキソースリン酸部分とのコンジュゲーションに関する。抗生物質分子等の多様な薬物との多用途の使用を確保するために、リンカーは、薬物とのコンジュゲートが比較的容易であるように選択され得る。リンカーは、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーであってよい。好ましくは、リンカーは切断可能なリンカーであり、多くの場合、抗生物質分子は所望の効果を提供するために、細菌の内部に一旦放出される必要がある。しかし、抗生物質分子のSARに応じて、安定性を高めるために、切断不可能なリンカーを使用することができる。
以下の表１は、本開示の例示的な好適な抗生物質および、切断可能なリンカーのリストを示す。
コンジュゲートされた薬物の第３の要素は、好ましくは、代謝されることに対して安定化されるグルコース-6-リン酸（G6P）単位である。3FG6Pは代謝に対して十分に活性かつ抵抗性である適切な部分の一例である。4FG6Pおよび他のFG6Pを使用してもよい。適切なフッ化ヘキソースリン酸は、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース（Ａ）、2-デオキシ-2-フルオログルコース（Ｂ１）、2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化リン酸誘導体（Ｂ２）、2,3-ジデオキシ-2,3-ジフルオログルコース（Ｃ１）および2,3-ジデオキシ-2,2,3,3-テトラフッ化リン酸化類似体（Ｃ２）も含む。1位での脱酸素化は、解糖経路およびペントースリン酸経路の両方を阻害するため、4-デオキシ-4-フルオログルコース（Ｅ）と同様に、1DG6P（Ｄ１）および対応する3-フッ化類似体（Ｄ２）も適切であり得る。
ポリフッ化化合物の製造のための適切な方法は、文献において利用可能である。ヘキソキナーゼは、モノフッ化グルコースをリン酸化することができる。ヘキソキナーゼによって変換することができない基質に対しては、化学的リン酸化を用いることができる。
適切な類似体の第２のタイプは、6-リン酸化体（Ｆ）を含む。糖環のフッ化は、第３の代謝経路であるリン酸基の加水分解に影響を及ぼさない。これは、リン酸の架橋酸素をメチレン基（Ｆ１）またはフッ化メチレン基（Ｆ２）のいずれかで置換することによる、非加水分解性リン酸化類似体の製造によって対処することができる。
以下の式において置換基が「F/OH」として示される場合、これは置換基が-Fまたは-OHのいずれかであってよいことを示す。ただし、これらの式の各化合物は、-Fである少なくとも１つの置換基を有していなければならない。
ヘキソースリン酸は、細菌および宿主細胞にエネルギーを提供する高度に代謝可能な栄養素である。したがって、正常なヘキソースリン酸は、非常に短い半減期を有する。ヘキソースリン酸の薬力学を改善するために、細菌および宿主細胞によっては容易に代謝されないヘキソースリン酸を開発することが必要である。フッ化は分子の電子特性を制御し、リガンドのフッ化はタンパク質残基との引力相互作用を可能にすることが知られており、ほとんどの場合、タンパク質に対する炭水化物の結合親和性を有利に調節することができる。最近の研究は、フッ化炭水化物がマイコバクテリウム属（Mycobacterium）における酵素分解からの保護を提供することができることを実証した。Marriner GA, Kiesewetter DO, D'Hooge F, Lee SS, Boutureira O, Raj R, Khan N, Via LE, Barry CE, Davis BGEvaluation of Trehalose Derivatives as Radiotracers Specific for Tuberculosis in Animal Models of Disease.Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 2015;58（S1）:S250. doi: 10.1002/jlcr.3302#2.を参照。
他の態様では、本開示は、抗生物質をフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせ、ヘキソースリン酸輸送体（UhpT）の取り込みを介してこれらのコンジュゲートされた抗生物質を細菌に送達することによって、抗生物質等の薬物の薬物動態特性の１以上を改善する方法、および抗生物質等の抗菌薬をヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸とコンジュゲートさせることによって、ヘキソースリン酸塩輸送体を使用して抗菌薬等の薬物を送達する方法を提供する。リネゾリドまたはホスホマイシンを3-フルオログルコース-6-リン酸または4-フルオログルコース-6-リン酸とコンジュゲートさせることによって、リネゾリドおよびホスホマイシンの薬物動態特性の１以上を改善する方法の例は、上記されている。これらの方法は、リネゾリドおよびホスホマイシンの抗菌活性を改善するために使用され得る。
本開示はまた、細菌のUhpTの発現がヘキソースリン酸によって制御される機構を提供する。
別の実施形態では、本開示は、UhpTの高レベルの発現を安定して誘導する非代謝性フッ化ヘキソースリン酸を製造する方法を提供する。
別の特定の実施形態では、本開示は、3-フルオログルコースとジフェニルクロロリン酸塩とを、上記により詳述されるような塩基の存在下で反応させるステップを含む、3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸塩を製造するための方法を提供する。
本開示はまた、上記の実施形態のいずれかに記載されるようなコンジュゲートされた抗生物質を含む組成物を、細菌感染症を有する患者に投与することを含む、細菌感染症を治療する方法を提供する。
別の特定の実施形態では、本開示は、細菌感染症の治療のための、上記の実施形態のいずれかに記載のコンジュゲートされた抗生物質の使用に関する。
別の実施形態では、本開示は、１以上の抗生物質と、非代謝性ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸の少なくとも１つとを同時投与するステップを含む、細菌感染症を治療する方法に関する。別の実施形態では、本開示は、細菌感染症の治療のための、抗生物質との組み合わせにおける、非代謝性ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸の使用に関する。
これまでの段落の各実施形態において、ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸は、3-フルオログルコース-6-リン酸、4-フルオログルコース-6-リン酸、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース、2-デオキシ-2-フルオログルコース、式（Ｂ２）の2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化誘導体：
2,3-ジデオキシ-2,3-ジフルオログルコース、式（Ｃ２）の2,3-ジデオキシ-2,2,3,3-テトラフッ化類似体：
式（Ｄ１）の1DG6P：
式（Ｄ２）の対応する3-フッ化類似体：
4-デオキシ-4-フルオログルコース、ならびに式（Ｆ１）およびＦ２）のリン酸化類似体：
から選択され、式中、F/OHは、置換基が-Fまたは-OHのいずれかであってよいことを示すが、これらの式の各化合物は、-Fである少なくとも１つの置換基を有する。
実施例１：3-フルオログルコース-6-リン酸の合成
第１のステップにおいて、3-フルオログルコース-6-リン酸が合成され、それによってグルコース環の第3の炭素におけるヒドロキシ基がフッ素原子によって置換される。この合成の第１のステップは、3-フルオログルコースの製造である。このステップでは、ジクロロメタン中で1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースを(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄（DAST）と反応させ、3'-位で立体特異的フッ化し、3-フルオロ-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースが得られた。次いで、3-フルオロ-1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースをトリフルオロ酢酸（TFA）と反応させてイソプロピリデン保護基を除去し、3-フルオログルコースを得た。3-フルオログルコースを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酵素的リン酸化に供し、3-フルオログルコース-6-リン酸を生成した。この反応で、ヘキソキナーゼは、ATPから3-フルオログルコースの6'-OH基にリン酸基を転移させる（図３）。次いで、生成物の3-フルオログルコース-6-リン酸を、陰イオン交換カラムを備えたHPLCにより精製し、使用するまで凍結乾燥した。
3-フルオログルコース-6-リン酸（3FG6P）が宿主細胞によって代謝されるかどうかを試験するために、3FG6P（500μM）を、RPMI1640細胞培養培地に再懸濁し、初代イヌ膀胱細胞の存在下および非存在下で24時間インキュベートした。xを含む培地のメタノール抽出物を窒素ガス下で蒸発乾固し、次いで100μLの1:1（v/v）のアセトニトリル／25mMギ酸アンモニウム水溶液中で再構成した。2μLの各試料を、Waters UPLCおよびThermo Quantum トリプル四重極質量分析計（エレクトロスプレーイオン化）に連結した2.1mm x 100mm HILICカラムに注入した。3FG6P（m/z 261.0＞79.3）の質量転移を、クロマトグラフィーの実施を通してモニターした。イヌ膀胱上皮細胞の存在下での細胞培養培地からの3FG6Pピークの放射強度は、イヌ膀胱上皮細胞の非存在下での同じ細胞培養培地のピークと異ならず、3FG6Pが膀胱上皮細胞によって代謝されないことを示した（図４）。
実施例２：UhpTに対する3-フルオログルコース-6-リン酸の効果
3FG6PがUhpTの発現を誘導できるかどうかを試験するために、uhpTのプロモーター領域をプロモーターレスLuxABCDEオペロンに融合させた生物発光レポータープラスミドを作製した（図５）。生物発光シグナルを測定することによるUhpTの発現のモニタリングについては、Francis KP, Joh D, Bellinger-Kawahara C, Hawkinson MJ, Purchio TF, Contag PR. Monitoring bioluminescent Staphylococcus aureus infections in living mice using a novel luxABCDE construct.Infection and immunity.2000;68(6):3594-600.Epub 2000/05/19.PubMed PMID: 10816517; PMCID: PMC97648およびKarsi A、Lawrence ML.Broad host range fluorescence and bioluminescence expression vectors for Gram-negative bacteria.Plasmid.2007;57(3):286-95.Epub 2007/01/09. doi: 10.1016/j.plasmid.2006.11.002.PubMed PMID: 17207855を参照した。グルコース-6-リン酸は8時間にわたって生物発光シグナルを一時的に誘導したが、3FG6Pは18時間を超えて有意に高い生物発光シグナルを誘導した（図５）。予想通り、グルコースはいかなる生物発光シグナルも誘導しなかった。これらの結果は、3FG6Pが、HptARS系を安定かつ強く活性化し、UhpTの発現を誘導したことを示す。
抗生物質を細菌に輸送するための担体分子として3FG6Pを使用するために、3FG6Pは、抗生物質へのコンジュゲーション後でさえUhpTによって認識されなければならない。これを試験するために、本発明者らはuhpT遺伝子を欠く黄色ブドウ球菌LACを作製し（ΔuhpT）、これは、結果として、ヘキソースリン酸を輸送することができなかった。3FG6P（500μM）を含むPBSを、黄色ブドウ球菌LAC野生型（WT）株および黄色ブドウ球菌LAC ΔUhpT株の両方の存在下、ならびに黄色ブドウ球菌の非存在下（PBSコントロール）で6時間インキュベートした。3FG6Pの濃度は上記のように、Waters UPLCおよびThermo Quantumトリプル四重極質量分析計に連結されたHILICカラムを使用して決定した。黄色ブドウ球菌LAC野生型（WT）株と2時間インキュベートした場合、3FG6P濃度は、PBSコントロールに対して約40%に急速に減少し、6時間でPBSから完全に消失した（図６）。対照的に、黄色ブドウ球菌LAC ΔUhpT株と共にインキュベートした場合、100%の3FG6Pが2時間維持され、次いで、3FG6Pの濃度は、6時間でPBSコントロールに対して約60%まで徐々に減少した。これらの結果は、3FG6PがUhpTによって黄色ブドウ球菌WT株に効率的に輸送されることを示している。
まとめると、これらの結果は、フッ化ヘキソースリン酸（3FG6P）はUhpTの安定かつ強力な発現を誘導することができ、フッ素修飾にもかかわらず、フッ化ヘキソースリン酸（3FG6P）は依然として有効に認識され、UhpTによって細菌細胞に輸送されることを示す。これらの結果は、フッ化ヘキソースリン酸がUhpTを介して抗生物質を細菌細胞に輸送するための担体分子として使用され得るという概念を証明する。これは、今般の低い有効性および／または狭い抗菌活性スペクトルのために好まれなくなった抗生物質の再利用を可能にするだろう。
実施例３：3FG6Pとコンジュゲートさせることによるリネゾリドの抗菌活性の拡大
リネゾリドは、オキサゾリジノン環の5位に結合したアセトアミドメチル基およびフェニル基の3位のフッ素置換を有する3-アリール-2-オキサゾリジノンのファミリーのメンバーである。本明細書で使用される場合、リネゾリドは、（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドを指す。リネゾリドは、非常に初期の段階で細菌のリボソームタンパク質合成を阻害する。リネゾリドは、50Sリボソームサブユニットの23Sに結合し、30Sサブユニット、fMet-RNA、開始因子IF2およびIF3、ならびにmRNAとの機能的70S開始複合体の形成を妨げる。
リネゾリドは、1～4μg/mlの範囲および2μg/mlのMIC90を有するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、1～4μg/mlおよび1μg/mlのMIC90を有するメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（MRSE）、1～4μg/mlおよび2μg/mlのMIC90を有するバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）のエンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）等の全ての臨床的に重要なグラム陽性細菌に対して有効である。しかしながら、リネゾリドは、その迅速な排出機構のため、好気性グラム陰性病原体に対してあまり有効ではない。リネゾリドは、アシネトバクター（Acinetobacter spp）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ペンネリ（Proteus penneri）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）に対して活性を示さない。リネゾリドは、16μg/mlのMIC90で、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）および淋菌（Neisseria gonorrhea）に対して最小の活性を示す。Jones RN, Johnson DM, Erwin ME.In vitro antimicrobial activities and spectra of U-100592 and U-100766, two novel fluorinated oxazolidinones.Antimicrob Agents Chemother 1996; 40(3):720-726およびZhanel GG, Karlowsky JA, Low DE, Hoban DJ.Antibiotic resistance in respiratory tract isolates of Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis collected from across Canada in 1997-1998.J Antimicrob Chemother 2000; 45(5):655-66を参照。
3FG6Pとコンジュゲートされたリネゾリドの合成
フッ化ヘキソースリン酸がリネゾリドの抗菌活性の有効性および／またはスペクトルを改善することを検証するために、リネゾリドを3FG6Pとコンジュゲートさせた。3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリド（１７）の合成は３パートで実施し、最初に、一連の８ステップでの3,4-ジニトロベンゼン（１）からのリネゾリド部分（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（１１）を合成した。3,4-ジニトロベンゼン（１）を最初にピペラジンと反応させて、1-（2-フルオロ-4-ニトロフェニル）ピペラジンを得、続いてN-保護誘導体（５）を得るためにこれを反応させた。そして、N-保護誘導体（５）を、n-BuLiを用いてリチオ化し、続いて（R）-グリシジルブチレート（６）と反応させてオキサゾリジニル誘導体（７）を得て、次いでこれをトシルクロリドと反応させて、O-トシル化生成物（８）を得た。O-トシル化生成物（８）をフタルイミドカリウムと置換反応させて、（R）-N-[[3-[3-フルオロ-4-[N-1-（4-カルボベンゾキシ）ピペラジニル]-フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]フタルイミド（９）を得た。（９）を第一級アミンに脱保護し、さらに酢酸で保護して、N-アセチル生成物（１０）を得て、これをH2およびパラジウム／カーボンで脱保護して、図７に示す所望の生成物（１１）を得た。
3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸部分（１３）の合成は、塩基である4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下で、3-フルオログルコースをジフェニルクロロリン酸と反応させることによって行った（図８）。
次いで、生成物（１１）をγブチロラクトンと反応させて中間体アミド（１４）とし、続いてこれを酸触媒グリコシル化反応を介して3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸部分（１３）とカップリングさせて、生成物（１５）を得た。最終的な脱保護により、所望の生成物（１６）が生成された（図９）。
実施例４：3FG6Pとコンジュゲートされたリネゾリドおよびリネゾリドのin vitroでの抗菌活性
グラム陽性およびグラム陰性の病原体に対する3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリド（Lzd-3FG6P）およびリネゾリドの抗菌活性を試験するために、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ATCC 25923、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）ATCC 35657、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）ATCC BAA1605、大腸菌（Escherichia coli）ATCC 25922、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）ATCC 13047、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）ATCC13048、およびサルモネラ・ティフィムリウム（Salmonella typhimuriu）ATCC 14028の病原体を使用した。最小発育阻止濃度（MIC）は、臨床・検査標準協会（CLSI：Clinical and Laboratory Standards Institute）文書M07-A9（臨床・検査標準協会 2012. M07-A9. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically: approved standard, 9th ed. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA）に従い、ブロス微量希釈を用いて決定した。簡単には、これらの細菌株を、対数期（OD600＜1.0）まで、Muller Hintonブロス（MHB）中で増殖させた。対数増殖試験細菌を、MHB中で0.01のOD600に希釈し、96ウェルプレートに分注した。3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリド（Lzd-3FG6P）およびリネゾリド（Lzd）のストックをDMSO中で10mg/mlに調製し、これを64μg/mlから2μg/ml（最終濃度）への2倍連続希釈により希釈し、96ウェルプレートに添加した。DMSOコントロール（図中の0μg/ml）を含めた。プレートを37℃でインキュベートし、Cytation 5プレートリーダー（BioTek）を用いてOD600を測定することによって細菌の増殖をモニターした。
リネゾリドは、グラム陽性病原体の黄色ブドウ球菌ATCC 25923の増殖を2μg/ml未満のMICで阻害することに成功したが、64μg/mlの濃度でもグラム陰性病原体の増殖を阻害しなかった（図１０）。対照的に、3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリド（Lzd-3FG6P）は、2～8μg/mlの濃度範囲でグラム陽性病原体およびグラム陰性病原体の両方の増殖を阻害した（図１０および下表２）。これらの結果は、3FG6Pとコンジュゲートすることによって、リネゾリドの抗菌活性がグラム陰性病原体まで拡大されたことを明らかにする。
実施例５：3FG6Pとコンジュゲートされたリネゾリドおよびリネゾリドのin vivoでの抗菌活性
3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリドおよびリネゾリドのin vivoでの抗菌活性を試験するために、pLuxABCDEプラスミドを用いて生物発光シグナルを恒常的に発現する臨床的な大腸菌株を構築した。感染の進行のリアルタイムモニタリングについては、Karsi A, Lawrence ML.Broad host range fluorescence and bioluminescence expression vectors for Gram-negative bacteria.Plasmid.2007;57(3):286-95.Epub 2007/01/09. doi: 10.1016/j.plasmid.2006.11.002.PubMed PMID: 17207855を参照した。6～8週齢の雌性C57BL/6マウスをハーランラボラトリーから購入し、ミシシッピ州立大学の動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って飼育および維持した。PBS中に懸濁させた50μlの生物発光大腸菌株（2×109 CFU/ml）で動物を経尿道感染させた（n=6/群）。感染の2、24、および48時間後に、リネゾリド（80mg/kg）、3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリド（80mg/kg）またはPBSコントロールの腹腔内注射で、動物を処置した。IVIS Lumina XR小動物イメージングシステムを使用して生物発光シグナルを測定することによって、感染の進行をモニターした。感染72時間後、動物を安楽死させ、膀胱および腎臓の試料を収集し、ホモジナイズし、連続希釈し、連続希釈物を血液寒天培地上にプレーティングして、細菌負荷を測定した。大腸菌の経尿道的接種により、抗生物質治療なしでは、腎臓および膀胱に持続的な感染が確立された（PBSコントロール群）。腎臓および膀胱の平均細菌数は、それぞれlog106.328±0.132 CFU/gおよびlog106.171±0.155 CFU/gであった（図１２）。リネゾリドでの処置は腎臓および膀胱における細菌数を減少させなかったが、3FG6Pとコンジュゲートしたリネゾリド（Lzd-3FG6P）での治療は腎臓からの感染を完全に除去し、膀胱からの感染をほぼ完全に除去した。これらの結果は、3FG6Pのコンジュゲーションが、リネゾリドを、大腸菌によって引き起こされる尿路感染症の制御に非常に有効にすることを明らかにする。
実施例６：4FG6Pまたは3FG6Pとの共投与によるホスホマイシンの抗菌活性の改善
ホスホマイシンは、グリセロール-3-リン酸輸送体（GlpT）系およびグルコース-6-リン酸輸送体（UhpT）系を介して輸送されるため、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方に対して広域なスペクトル活性を有する殺菌性抗生物質であり、これらの系はほとんどの細菌において高度に保存されている。Sastry S, Doi Y. 2016.Fosfomycin: Resurgence of an old companion.J Infect Chemother 22:273-80；Kahan FM, Kahan JS, Cassidy PJ, Kropp H. 1974.The mechanism of action of fosfomycin （phosphonomycin）.Ann N Y Acad Sci 235:364-86；Park JY, Kim JW, Moon BY, Lee J, Fortin YJ, Austin FW, Yang SJ, Seo KS. 2015.Characterization of a novel two-component regulatory system, HptRS, the regulator for the hexose phosphate transport system in Staphylococcus aureus.Infect Immun 83:1620-8；およびSit B, Crowley SM, Bhullar K, Lai CC, Tang C, Hooda Y, Calmettes C, Khambati H, Ma C, Brumell JH, Schryvers AB, Vallance BA, Moraes TF. 2015.Active Transport of Phosphorylated Carbohydrates Promotes Intestinal Colonization and Transmission of a Bacterial Pathogen.PLoS Pathog 11:e1005107.を参照。
ホスホマイシンは、肝臓では代謝されず、主に糸球体濾過によって未変化体で尿中に排泄される。Segre G, Bianchi E, Cataldi A, Zannini G. 1987. Pharmacokinetic profile of fosfomycin trometamol （Monuril）.Eur Urol 13 Suppl 1:56-63.を参照。したがって、ホスホマイシンは、合併症を伴わない尿路感染症（UTI）を治療するための経口投与のためにFDAによって承認されている。ホスホマイシンは、低毒性であり、血清、腎臓、膀胱壁、肺、炎症組織、骨、脳脊髄液、膿瘍液、および心臓弁において良好な分布を有する。Schintler MV, Traunmuller F, Metzler J, Kreuzwirt G, Spendel S, Mauric O, Popovic M, Scharnagl E, Joukhadar C. 2009.High fosfomycin concentrations in bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection.J Antimicrob Chemother 64:574-8.を参照。ホスホマイシンは、初期ペプチドグリカン前駆体の合成を触媒するMurA酵素を阻害することによって、ペプチドグリカン合成の第１のステップを阻害する（６）。この特有の作用機序は、βラクタム系、アミノグリコシド系、およびフルオロキノロン系等の他の抗生物質と組み合わせて、ESAPKE病原体に対するホスホマイシンの相乗効果を与える。Sastry S, Doi Y. 2016,Fosfomycin: Resurgence of an old companion.J Infect Chemother 22:273-80.を参照。
11. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis PI. 2009.Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies.Int J Antimicrob Agents 34:111-20; Walsh CC, Landersdorfer CB, McIntosh MP, Peleg AY, Hirsch EB, Kirkpatrick CM, Bergen PJ. 2016.Clinically relevant concentrations of fosfomycin combined with polymyxin B, tobramycin or ciprofloxacin enhance bacterial killing of Pseudomonas aeruginosa, but do not suppress the emergence of fosfomycin resistance.J Antimicrob Chemother 71:2218-29；およびFerrara A, Dos Santos C, Cimbro M, Gialdroni Grassi G. 1997.Effect of different combinations of sparfloxacin, oxacillin, and fosfomycin against methicillin-resistant staphylococci.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 16:535-7.を参照。これらの特性により、ホスホマイシンは、MDR ESAPKE病原体に対する重要な治療選択肢となる。したがって、MDR病原体によって引き起こされる他の適応症を治療するためのホスホマイシンの長期使用を探求することへの関心が高まっている（Ref-KSS）。しかし、ホスホマイシンの経口投与は、30～37%の経口バイオアベイラビリティの低下を示し、膀胱よりも他の組織への低い分布を示した。さらに、ホスホマイシンの最小発育阻止濃度（MIC）ブレイクポイントは、他の抗生物質よりも比較的高く（腸内細菌科（Enterobacteriaceae）について8～32mg/L）、ホスホマイシン修飾酵素（FosA、FosB、およびFosX）を産生するホスホマイシン耐性株は選択され、迅速に広がることができた。
3FG6Pおよび4FG6Pがホスホマイシンの有効性を増強できるかどうかを試験するために、fosA遺伝子および黄色ブドウ球菌COL株を保有する臨床的ホスホマイシン耐性UTI大腸菌分離株を得た。これらの細菌のオーバーナイト培養物を、0.5 McFarland濁度に希釈した脳心臓注入（BHI）ブロス中で増殖させ、様々な濃度のホスホマイシン単独または大腸菌については3FG6P（50μM）もしくは黄色ブドウ球菌については4FG6P（50μM）を加えたホスホマイシンを補充した新たなBHIブロス中に接種した。
図１３Ａ～１３Ｄに示されるように、ホスホマイシン耐性の大腸菌および黄色ブドウ球菌の両方については、最高128μg/mlのホスホマイシン単独を補充したBHIにおいて増殖が認められた。対照的に、50μMの3FG6Pまたは4FG6Pを補充したBHIにおける両方の細菌の増殖は、低濃度のホスホマイシンで相当に阻害された。特に、50μMの3FG6Pを用いると、大腸菌の増殖は、2μg/mlのホスホマイシンでも完全に阻害された。同様に、ホスホマイシン耐性黄色ブドウ球菌の増殖は、32μg/mlのホスホマイシンで完全に阻害され、より低い濃度で有意に遅延した。
これらの結果は、３成分制御系を活性化することによるUhpT発現の誘導が、ホスホマイシン修飾酵素による耐性機構を逆転させるのに十分なレベルまで、ホスホマイシン有効性を有意に増強することを明らかにした。
実施例７：3FG6Pと同時投与したホスホマイシンおよびホスホマイシンのin vivoでの抗菌活性
4FG6Pと同時投与されたホスホマイシンおよびホスホマイシンのin vivoでの抗菌活性を試験する目的で、感染の進行のリアルタイムモニタリングのために、pLuxABCDEプラスミドを用いて生物発光シグナルを恒常的に発する黄色ブドウ球菌COL株を作製した。6～8週齢の雌性C57BL/6マウスをハーランラボラトリーズから購入し、ミシシッピ州立大学の動物実験委員会によって承認されたプロトコールに従って飼育および維持した。
PBSに懸濁させた50μlの生物発光黄色ブドウ球菌株（2×109 CFU/ml）で、マウスを腹腔内感染させた（n=3/群）。感染の2時間後および24時間後に、ホスホマイシン（3mg/kg）単独または4FG6P（50μg/kg）もしくはPBS対照とのホスホマイシン同時投与の腹腔内注射で、動物を処置した。IVIS Lumina XR小動物イメージングシステムを使用して生物発光シグナルを測定することによって、感染の進行をモニターした。
感染48時間後、動物を人道的に安楽死させ、肺、腎臓、肝臓、脾臓、および腹膜灌流における細菌負荷を測定した。PBSまたはホスホマイシン単独で処置した動物は、それぞれ5.34±0.154～6.47±0.115 CFU/gの範囲の平均細菌数を示した。対照的に、4FG6Pとホスホマイシン同時投与による処置は、腹膜灌流、肺、および腎臓で感染を完全に排除し、肝臓および脾臓で4 logスケールを超える細菌負荷を有意に減少させた（図１４）。
Claims (20)
- ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸にコンジュゲートされた薬物を含む、コンジュゲート薬物。
- 薬物が抗菌薬である、請求項１に記載のコンジュゲート薬物。
- 薬物が、リネゾリド、ホスホマイシン、ストレプトゾトシン、フロクスウリジン、次式のニトロフラニルアミド：
次式のキナゾリンジアミン：
次式のニトロフラニルエテニル：
次式のベンジルフェニルエチルアミン：
および次式のサリチルアニリド：
- 薬物がリネゾリドおよびホスホマイシンから選択される、請求項２に記載のコンジュゲート薬物。
- ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸が、3-フルオログルコース-6-リン酸、4-フルオログルコース-6-リン酸、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース、2-デオキシ-2-フルオログルコース、式（Ｂ２）の2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化誘導体：
- ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸が、3-フルオログルコース-6-リン酸である、請求項１～３のいずれか一項に記載のコンジュゲート薬物。
- ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸が、4-フルオログルコース-6-リン酸である、請求項１～３のいずれか一項に記載のコンジュゲート薬物。
- HptARS調節系を恒常的に活性化し、かつヘキソースリン酸輸送体（UhpT）の発現を誘導する非代謝性ヘキソースリン酸を薬物にコンジュゲートするステップを含む、薬物の非コンジュゲート形態の取り込みと比較して、コンジュゲートされた薬物のUhpT取り込みを増強させる方法。
- 薬物を非代謝性ヘキソースリン酸と反応させるステップを含む、コンジュゲートされた薬物のUhpT取り込みを増強するために、非代謝性ヘキソースリン酸を薬物にコンジュゲートする方法。
- 薬物が抗生物質である、請求項８～９のいずれか一項に記載の方法。
- 抗生物質が、リネゾリドおよびホスホマイシンから選択される、請求項１０に記載の方法。
- 非代謝性ヘキソースリン酸が、3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 非代謝性ヘキソースリン酸が、4-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 以下のステップを含む、3-フルオログルコース-6-リン酸部分をリネゾリド部分とコンジュゲートさせる方法：
式（１１）の（S）-N-[[3-[3-フルオロ-4-（N-1-ピペラジニル）フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]ジメチルアセトアミド：
酸触媒グリコシル化反応によって、式（１４）のアミドと式（１３）の3-フルオログルコース-6-フェニル化リン酸：
式（１５）の生成物の脱保護により、式（１６）のコンジュゲートされた生成物:
- 請求項１～６のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた抗生物質を含む組成物を、細菌感染症を有する患者に投与することを含む、細菌感染症を治療する方法。
- 細菌感染症の治療のための、請求項１～６のいずれか一項に記載のコンジュゲートされた抗生物質の使用。
- １以上の抗生物質と、非代謝性ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸の少なくとも１つとを同時投与するステップを含む、細菌感染症を治療する方法。
- ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸が、3-フルオログルコース-6-リン酸、4-フルオログルコース-6-リン酸、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース、2-デオキシ-2-フルオログルコース、式（Ｂ２）の2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化誘導体：
- 細菌感染の治療のための、抗生物質との組み合わせにおける、非代謝性ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸の使用。
- ヘキソースリン酸またはフッ化ヘキソースリン酸が、3-フルオログルコース-6-リン酸、4-フルオログルコース-6-リン酸、3-デオキシ-3,3-ジフルオログルコース、2-デオキシ-2-フルオログルコース、式（Ｂ２）の2-デオキシ-2-フルオログルコースの2,2-ジフッ化誘導体：
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