JP2023543727A - ニコチンの灼熱感の軽減のための経口アンタゴニスト組成物 - Google Patents

ニコチンの灼熱感の軽減のための経口アンタゴニスト組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物に関する。本発明の組成物は、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の、1つ又は複数のニコチン源、1つ又は複数の緩衝化剤、及び少なくとも2つのアンタゴニストを含み、少なくとも2つのアンタゴニストは、カンファー若しくは1つ若しくは複数のカンファーと類似した化合物を含む第1のアンタゴニスト、オイカリプトールを含む第2のアンタゴニスト、及び(1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド(WS-12)を含む第3のアンタゴニストからなる群から選択される。

Description

本発明は、経口摂取の間又は後のニコチン刺激の緩和に有用な鎮痛組成物の分野に関する。より具体的には、本発明は、胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断に関する。
ニコチンは、タバコ(Nicotiana tabacum)の乾燥葉から分離することができる周知の高度に特徴的なアルカロイドである。その多くの商業的使用では、燻蒸剤及び殺虫剤への組込みを含む。化合物は、喫煙禁断症候群の処置において治療的に有用である。この処置は、ニコチン強度の穏やかな減少を伴う制御条件下でのニコチンの投与に基づく。
しかし、様々な短期的な欠点は、化合物の化学的性質によるニコチンの経口摂取に関連する。経口摂取時のニコチンの刺激、例えばニコチンの灼熱感又はしゃっくりは、ニコチン中断療法に関連する周知の不快感である。
胃腸管におけるニコチンの摂取に関与する主な受容体及びイオンチャネルは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルを含むと報告されている。より具体的には、ニコチンにより活性化されると報告されている受容体及びチャネルは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルを含む。
様々な試みが、経口組成物中のニコチンに関連する不快感を回避するために行われている。これらの試みのいくつかは、比較的大量の糖又は糖アルコールを添加して、ニコチン刺激をマスキングすることができる快い風味を達成することによる風味のマスキングを含む。他の試みとして、ニコチンの欠点をマスキングする風味プロファイルを得る目的で着香剤の非特異的な添加が挙げられる。更に他の試みとして、ニコチン刺激の知覚を逸らす働きがある経口組成物における非特異的な冷却化剤の包含が挙げられる。
ニコチンマスキングのこれらの取組みに共通するのは、これらが、ニコチン摂取に関与する特異的なニコチン活性化受容体を対象とせず、そのためニコチン刺激に関与する標的を最適化していないことである。結果として、非特異的な風味のマスキングの試みは、典型的には、ニコチン刺激の軽減の効果が低く、多くの場合、灼熱感又はしゃっくりのようなニコチン活性化受容体とのニコチン相互作用に起因する問題に影響を及ぼさない。
加えて、副作用が、ニコチンをマスキングすることと関連しうる。例えば、ニコチン刺激をマスキングするための過剰な量の糖アルコールの使用は、下痢性の副作用を含みうる。
また、非特異的な着香剤の使用は、香料の知覚における不快感、例えばニコチン刺激より不都合でありうる香料それ自体に由来する不快感をもたらしうる。
International Journal of Pharmaceutics 1995、116:131～146頁、とりわけ136頁 H.P. Fiedler、Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie、Kosmetik und Angrenzende Gebiete、63～64頁(1981)
先行技術の溶液が、全体的に不都合なニコチン刺激のマスキングに適合するが、先行技術の欠点を伴わずに著しい程度までニコチン刺激を軽減することができるより特異的な標的化した経口組成物に対する必要性が当該技術分野において依然として存在する。
特に、非特異的な着香剤の存在に由来する有害な副作用を増大させることなくニコチン刺激を軽減することができる経口組成物に対する必要性が存在する。
第1の態様では、本発明は、口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物であって、1つ又は複数のニコチン源、1つ又は複数の緩衝化剤、並びにニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも2つのアンタゴニストを含む組成物に関する。この第1の態様では、少なくとも2つのアンタゴニストは、カンファー又はカンファーと類似した1つ若しくは複数の化合物を含む第1のアンタゴニスト、オイカリプトールを含む第2のアンタゴニスト、及びWS-12としても知られている(1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドを含む第3のアンタゴニストからなる群から選択される。
第2の態様では、本発明は、口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物に関する。この第2の態様では、組成物は、1つ又は複数のニコチン源、1つ又は複数の緩衝化剤、並びにニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも2つのアンタゴニストを含む。第2の態様では、少なくとも2つのアンタゴニストは、第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストから選択することができる。
第3の態様では、本発明は、口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物に関する。この第3の態様では、組成物は、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも3つのアンタゴニストを含む。第3の態様では、少なくとも3つのアンタゴニストは、第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストから選択することができる。
全体的に、本発明は、胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断によるニコチンのような医薬品有効成分に関連する知覚される刺激を緩和することができる特異的な経口鎮痛組成物を提供することを目的とする。溶液は、有効量の少なくとも2つのアンタゴニスト、例えば3つのアンタゴニストの組込みを含む。ただ1つのアンタゴニストの提供が先行技術で知られているが、本発明は、先行技術の欠点を伴わない有効量での少なくとも2つのアンタゴニストによりニコチンのような医薬化合物からの刺激の緩和における相乗効果を提供することを目的とする。
具体的には、本発明で提供されるアンタゴニストは、標的化した受容体又はイオンチャネルで働くことができ、典型的には、知覚される刺激をより高度に緩和するために適用した個々のアンタゴニストに対する異なる受容体又はイオンチャネルを含む。先行技術の溶液と比較して、本発明は、ニコチンのような医薬化合物由来の刺激を緩和することができるのと同時に、公知の組成物の副作用の1つ又は複数を軽減することができる。これらの副作用は、特に高濃度のアンタゴニストが医薬化合物由来の刺激を軽減するのに必要とされる場合、いくつかの場合に医薬化合物由来の刺激より顕著でありうるアンタゴニストそれ自体の不都合な知覚を含みうる。
本発明に関連する利点の1つは、例えばニコチン中断療法の間、ニコチン組成物の経口投与に関与する灼熱感及びしゃっくりのようなニコチン刺激の著しい軽減である。ニコチン中断療法(thearapy)は、ニコチンチューインガム、ニコチンを含む速崩壊性錠剤(FDT)、遊離ニコチンのような有効量のニコチン化合物を含有するパウチ剤、又はニコチン口内スプレー剤の投与を含みうる。
本発明によるニコチン刺激の軽減はまた、ニコチン摂取に関与する特異的なニコチン活性化受容体を対象とした経口鎮痛組成物(compostion)を提供し、そのため口腔粘膜のような胃腸(gastrointestical)標的に対してより最適化した溶液を提供することによりニコチンの風味のマスキングに関する先行技術の溶液の欠点の1つ又は複数を対処することができる。
本発明により対処される先行技術の副作用は、ニコチン刺激をマスキングするための糖又は糖アルコールの過剰な使用による下痢性の副作用の軽減を含みうる。加えて、本発明は、特により高濃度の香料がニコチン刺激を軽減するために必要である場合、香料の知覚における不快感、例えばニコチン刺激より不都合でありうる香料それ自体に由来する不快感をもたらしうる非特異的な着香剤の使用の使用を対処することができる。
より具体的には、本発明は、非特異的な着香剤の存在に由来する有害な副作用を増大することなく、灼熱感又はしゃっくりのようなニコチン刺激に由来する不快感を対処することができる。更により具体的には、本発明は、非特異的な着香剤の存在に由来する有害な副作用を増大することなく、灼熱感又はしゃっくりのようなニコチン刺激を軽減することができる。更に、本発明は、より強いアンタゴニストの知覚を引き起こさずに、灼熱感又はしゃっくりのようなニコチン刺激を軽減することができる。
大多数のアンタゴニストが、ユーカリ及びカンファーを含む、高濃度での強い不快感を含むアンタゴニストの知覚を引き起こしうる自身の風味を有するので、本発明による少なくとも2つのアンタゴニストの組合せが、より強いアンタゴニストの知覚を引き起こさずにニコチン刺激を軽減することができることは、本発明者等にとって最も意外だった。この利点は、アンタゴニストの総量が、単一のアンタゴニストのみが存在する組成物に対してより高くなる場合でさえ出現しうる。
本発明者等の予測は、より大量のアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみを適用する状況と比較して、著しく強くなることであった。ニコチン刺激レベルが、同時に著しく低下したことは、更により意外だった。
本発明によると、少なくとも2つのアンタゴニストの組合せは、灼熱感のようなニコチン刺激を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くと考えられる。
更により顕著であるのは、ニコチン刺激を軽減するための3つのアンタゴニストの組合せである。本発明による少なくとも3つのアンタゴニストの組合せは、ニコチン刺激の軽減に最良の結果をもたらすことが分かった。
したがって、3つのアンタゴニストの組合せがまた、灼熱感のようなニコチン刺激を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
更に、本発明者等の予測は、釣り合ったレベルのアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみの使用に匹敵することであった。しかし、釣り合ったレベルのアンタゴニストの場合でも、ニコチン刺激(灼熱感)レベルが著しく低下したことは意外だった。
したがって、この設定でもまた3つのアンタゴニストの組合せが、灼熱感のようなニコチン刺激を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
本発明によると、少なくとも2つのアンタゴニストが、経口鎮痛組成物に存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、第1のアンタゴニスト及び第2のアンタゴニストを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:20～1:1の質量比で第1のアンタゴニスト及び第2のアンタゴニストを含む。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:10～1:2の質量比で第1のアンタゴニスト及び第2のアンタゴニストを含む。いくつかの更に更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:8～1:3の質量比で第1のアンタゴニスト及び第2のアンタゴニストを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、第1のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:20～1:1の質量比で第1のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:10～1:2の質量比で第1のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの更に更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:8～1:3の質量比で第1のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、第2のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:4～4:1の質量比で第2のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:3～3:1の質量比で第2のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの更に更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:2～2:1の質量比で第2のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む。
本発明によると、少なくとも3つのアンタゴニストのような、少なくとも2つのアンタゴニストが、経口鎮痛組成物に存在する。本発明による少なくとも3つのアンタゴニストの組合せは、ニコチン刺激の軽減に最良の結果をもたらすことが分かった。したがって、3つのアンタゴニストの組合せが、灼熱感のようなニコチン刺激を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
更に、本発明者等の予測は、釣り合ったレベルのアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみの使用に匹敵することであった。しかし、釣り合ったレベルのアンタゴニストの場合でも、ニコチン刺激(灼熱感)レベルが著しく低下したことは意外だった。したがって、この設定でもまた3つのアンタゴニストの組合せが、灼熱感のようなニコチン刺激を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:20:20～1:1:1の質量比で第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:10:10～1:2:2の質量比で第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む。いくつかの更に更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1:8:8～1:3:3の質量比で第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む。
いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、0.5mg超、例えば1.0mg超、例えば1.5mg超の総量で存在する。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、1.5mg超、例えば2.0mg超、例えば2.5mg超の総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して20%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
本文脈では、「総量」とは、少なくとも2つのアンタゴニストが存在する場合のアンタゴニストの合わせた量、又は同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの量を指す。いずれにしても、比較での総量は同じである、即ち、例えば2つのアンタゴニストの総量は、2つのアンタゴニストのただ1つと同様である。
本文脈では、語句「ピークの知覚されるニコチン刺激」とは、ニコチン刺激の最も強い知覚を伴う経口投与後の任意のピーク点を指す。
本発明者等の予測は、釣り合ったレベルのアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみの使用に匹敵することであった。しかし、釣り合ったレベルのアンタゴニストの場合でも、ニコチン刺激(灼熱感)レベルが、本発明のいくつかの実施形態では、著しく低下したことは意外だった。
換言すれば、少なくとも2つのアンタゴニストの総量が、同じ少なくとも2つのアンタゴニストの1つのみの存在と同じ場合でさえ、ニコチン刺激(灼熱感)レベルは、本発明のいくつかの実施形態では、著しく低下した。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して50%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、咽喉におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して50%超、咽喉におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、3.0mg未満の総量で存在する。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、2.5mg未満の総量で存在する。いくつかの更に更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、2.0mg未満の総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、6.0mg未満の総量で存在する。いくつかの更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、5.0mg未満の総量で存在する。いくつかの更に更なる実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、4.0mg未満の総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を緩和し、ピークのアンタゴニストの知覚を低下させるのに有効な総量で存在する。
本文脈では、「総量」とは、少なくとも2つのアンタゴニストが存在する場合のアンタゴニストの合わせた量、又は同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの量を指す。いずれにしても、比較での総量は同じである、即ち、例えば2つのアンタゴニストの総量は、2つのアンタゴニストのただ1つと同様である。
本文脈では、語句「ピークの知覚されるニコチン刺激」とは、ニコチン刺激の最も強い知覚を伴う経口投与後の任意のピーク点を指す。
本文脈では、語句「ピークのアンタゴニストの知覚の低下」とは、アンタゴニストの最も強い知覚を伴う経口投与後の任意のピーク点を指す。
本発明者等の予測は、釣り合ったレベルのアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみの使用に匹敵することであった。しかし、釣り合ったレベルのアンタゴニストの場合でも、アンタゴニストの知覚レベルが、本発明のいくつかの実施形態では、著しく低下したことは意外だった。
換言すれば、少なくとも2つのアンタゴニストの総量が、同じ少なくとも2つのアンタゴニストの1つのみの存在と同じ場合でさえ、アンタゴニストの知覚レベルは、本発明のいくつかの実施形態では、著しく低下した。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を緩和し、ピークのアンタゴニストの知覚を低下させるのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、咽喉におけるピークの知覚されるニコチン刺激を緩和し、ピークのアンタゴニストの知覚を低下させるのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、油性担体を含む。いくつかの実施形態では、第2のアンタゴニストは、油性担体を含む。いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、カンファーである。いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、カンファーと類似した化合物である。いくつかの実施形態では、カンファーと類似した1つ又は複数の化合物は、8つのボルネオール、イソボルネオール、酢酸ボルニル、酢酸イソボルニル、コハク酸モノボルニル、コハク酸モノイソボルニル、ギ酸モノボルニル、及びギ酸モノイソボルニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第2のアンタゴニストは、オイカリプトールである。いくつかの実施形態では、第3のアンタゴニストは、WS-12である。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び/又は一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び/又は一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルの20%超のニコチンアゴニスト活性化を阻害する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び/又は一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルの20%超のニコチンアゴニスト活性化を遮断する。
理論に拘束されるわけではないが、様々な受容体がニコチン活性化と共同して働き、ニコチンが受容体及びイオンチャネルの一部又は全てに対する完全アゴニスト又は部分アゴニストとして働くことができると考えられている。また、理論に拘束されるわけではないが、様々な受容体が本発明によるアンタゴニストと共同して働き、本発明によるアンタゴニストが、受容体の完全な遮断若しくは阻害又は受容体の完全ではない遮断若しくは阻害を伴う程度まで、受容体及びイオンチャネルの一部又は全てを阻害又は遮断するために働くことができると考えられている。
本文脈では、「20%超」の意味する意図は、ニコチン活性化が、この百分率より大きく低下することであり、これは、この百分率より大きくニコチンの摂取の低下と直接的に相関しうる。
いくつかの実施形態では、胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断は、口腔を含み、知覚されるニコチン刺激は、灼熱感を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断は、舌の位置、即ち舌下を含み、知覚されるニコチン刺激は、灼熱感を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断は、咽頭を含み、知覚されるニコチン刺激は、灼熱感を含む。
本文脈では、「ニコチン刺激」は、胃腸管の表面のニコチン相互作用に関連する不快感を意味することが意図される。不快感は、典型的には、ニコチンがニコチンにより活性化しうる受容体又はイオンチャネルと相互作用する場合に起こる。具体的には、「ニコチン刺激」は、「灼熱感」又は「しゃっくり」のような様々な下位カテゴリーを含む。典型的には、「灼熱感」は、本文脈では、ニコチンが口腔又は咽頭の粘膜と接触する場合の灼熱の感覚の知覚を意味することが意図される。典型的には、「しゃっくり」は、本文脈では、ニコチンが胃の粘膜での受容体と接触する場合の物理的相互作用に関することが意図される。
いくつかの実施形態では、胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断は、胃を含み、知覚されるニコチン刺激は、しゃっくりを含む。
いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、ニコチンを含む。いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、ニコチン酒石酸水素塩を含む。いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、ニコチンポラクリレックス樹脂を含む。いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、遊離塩基ニコチンを含む。いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、遊離塩基ニコチン及びイオン交換樹脂を含むプレミックスを含む。いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、遊離塩基ニコチン及びポラクリレックス樹脂を含むプレミックスを含む。いくつかの実施形態では、1つ又は複数のニコチン源は、タバコを含む。
いくつかの実施形態では、ニコチンは、0.5～8.0mgの量で存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンは、1.0～4.0mgの量で存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンは、1.0～6.0mgの量で存在する。いくつかの実施形態では、ニコチンは、2.0～4.0mgの量で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、1:4～4:1の質量比で少なくとも2つのアンタゴニスト及びニコチンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、1:3～3:1の質量比で少なくとも2つのアンタゴニスト及びニコチンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、1:2～2:1の質量比で少なくとも2つのアンタゴニスト及びニコチンを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに20%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
大多数のアンタゴニストが、ユーカリ及びカンファーを含む、高濃度での強い不快感を含むアンタゴニストの知覚を引き起こしうる自身の風味を有するので、本発明による少なくとも2つのアンタゴニストの組合せが、より強いアンタゴニストの知覚を引き起こさずにニコチン刺激を軽減することができることは、本発明者等にとって最も意外だった。この利点は、アンタゴニストの総量が、単一のアンタゴニストのみが存在する組成物に対してより高くなる場合でさえ出現しうる。
本発明者等の予測は、より高い総量のアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみを適用する状況と比較して、著しく強くなることであった。ニコチン刺激レベルが、同時に著しく低下することは、更により意外だった。
換言すれば、少なくとも2つのアンタゴニストの総量が、より高い場合でさえ、アンタゴニストの知覚レベルは、本発明のいくつかの実施形態では、著しく低下した。
本文脈では、「総量」とは、少なくとも2つのアンタゴニストのいずれか1つの量を指す「個別の量」と反対に、少なくとも2つのアンタゴニストが存在する場合のアンタゴニストの合わせた量を指す。現時点での理解は、2つのアンタゴニストが存在する場合、各「個別の量」の単一のアンタゴニストの合計が、使用される「総量」になる、というものである。
本文脈では、「ピークの知覚されるニコチン刺激」とは、ニコチン刺激の最も強い知覚を伴う経口投与後の任意のピーク点を指す。本文脈では、「ピークのアンタゴニストの知覚」とは、最も強いアンタゴニストの知覚を伴う経口投与後の任意のピーク点を指す。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに30%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに20%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに30%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに20%超、咽頭におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに30%超、咽頭におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する。
いくつかの実施形態では、1つ又は複数の緩衝化剤は、トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝化剤、リン酸緩衝化剤、炭酸緩衝化剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、緩衝化剤は、組成物の1.0～5.0質量%の量で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも40質量%の量で1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも60質量%の量で1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せから選択される糖アルコールを含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)の糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも30質量%の量で非DC糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、及びそれらの組合せの非DC粒子から選択される非DC糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも30質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、0.2～1.2の前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比で、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)の糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の1～10質量%の量で崩壊剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、架橋ポリビニルピロリドンの崩壊剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、1つ又は複数の高甘味度甘味料を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、充填剤、例えば炭酸カルシウム及び/又はタルク及び/又はセルロース繊維及び/又は微結晶セルロースを更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、発泡系を更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、50～2000mgの単位質量で錠剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、50～200mgの単位質量で錠剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、200～1500mgの単位質量で錠剤に含まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、唾液と接触して長くとも2分で崩壊する錠剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、唾液と接触して長くとも1分で崩壊する錠剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、唾液と接触して長くとも30秒で崩壊する錠剤に含まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、口腔内崩壊性錠剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、チュアブル錠剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、ロゼンジ剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、サッシェ剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、フィルムストリップ剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、口内スプレー剤に含まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、パウチ剤に含まれる。いくつかの実施形態では、ニコチンは、5.0～20.0mg、例えば5～15、例えば5～10mgの量で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも400μm、例えば400μm～1400μmの間の平均粒径を有するガムベースを含む粒子を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも20質量%のガムベースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも5質量%の天然樹脂を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも5質量%のエラストマーを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、スチレン-ブタジエンゴム(SBR)、ブチルゴム、ポリイソブチレン(PIB)、及びそれらの組合せから選択されるエラストマーを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、チューインガムである。いくつかの実施形態では、組成物は、圧縮したチューインガムである。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、ヒマシ油及びその誘導体、アリシン、ボルネオール、酢酸ボルニル、カルバクロール、カルベオール、カプサイシン、カプシエート、カーリック(Carlic)、シンナムアルデヒド、クルクミン、クールアクトP、カンファー、クーリングエージェント10、1,4-シネオール、1,8-シネオール、カンファーキノン、ジヒドロカルベオール、エトドラク、オイゲノール、エボジアミン、オイカリプトール(1,8-シネオール)、Frescolat ML、Frescolat MGA、(-)-フェンコン、フェンキルアルコール、ギンゲロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、イシリン、イソフラン、(±)-イソボルニルメチルエーテル、(±)-イソボルネオール、(-)-リモネンオキシド、リナロール、メントール、2-メチルイソボルネオール、3-メチレン-2-ノルボルナノン、ノルカンファー、プロベネシド、α-ピネンオキシド、PMD-38、ショウガオール、α,β-ツジョン、チモール、WS-3、WS-23、ウィンターグリーン、8ボルネオール、イソボルネオール、酢酸ボルニル、酢酸イソボルニル、コハク酸モノボルニル、コハク酸モノイソボルニル、ギ酸モノボルニル、及びギ酸モノイソボルニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、アリシン、ボルネオール、酢酸ボルニル、カルバクロール、カルベオール、カプサイシン、カプシエート、カーリック、シンナムアルデヒド、クルクミン、クールアクトP、カンファー、クーリングエージェント10、1,4-シネオール、1,8-シネオール、カンファーキノン、ジヒドロカルベオール、エトドラク、オイゲノール、エボジアミン、オイカリプトール(1,8-シネオール)、Frescolat ML、Frescolat MGA、(-)-フェンコン、フェンキルアルコール、ギンゲロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、イシリン、イソフラン、(±)-イソボルニルメチルエーテル、(±)-イソボルネオール、(-)-リモネンオキシド、リナロール、メントール、2-メチルイソボルネオール、3-メチレン-2-ノルボルナノン、ノルカンファー、プロベネシド、α-ピネンオキシド、PMD-38、ショウガオール、α,β-ツジョン、チモール、WS-3、WS-23、ウィンターグリーン、8ボルネオール、イソボルネオール、酢酸ボルニル、酢酸イソボルニル、コハク酸モノボルニル、コハク酸モノイソボルニル、ギ酸モノボルニル、及びギ酸モノイソボルニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも2つのアンタゴニストは、ボルネオール、カルバクロール、カルベオール、オイゲノール、メントール、チモール、WS-3、WS-23、及びウィンターグリーンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、組成物は、禁煙療法で使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、第1及び第2のアンタゴニストは、可溶化剤と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1及び第3のアンタゴニストは、可溶化剤と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第2及び第3のアンタゴニストは、可溶化剤と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1、第2、及び第3のアンタゴニストは、可溶化剤と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、可溶化剤と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、多数の可溶化剤と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、ヒマシ油又はその誘導体と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、ポリエトキシ化硬化ヒマシ油と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、リシノール酸と組み合わされている。
いくつかの実施形態では、第1のアンタゴニストは、クエン酸と組み合わされている。
本発明の第4の態様では、組成物は、禁煙療法で使用するためのものである。
本発明の第5の態様では、口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和の方法であって、本発明による経口鎮痛組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
アンタゴニストを含まない1mgのニコチン速崩壊性錠剤(FDT)を示すグラフである。 アンタゴニストを含まない2mgのニコチン速崩壊性錠剤(FDT)を示すグラフである。 市販の2mgの舌下錠剤を示すグラフである。 市販の2mgのロゼンジ剤を示すグラフである。 錠剤の10%の含量のユーカリと合わせるが、ニコチンを含まない図1aに開示される1mgのニコチン錠剤を示すグラフである。 錠剤の10%の含量のカンファーと合わせるが、ニコチンを含まない図1aに開示される1mgのニコチン錠剤を示すグラフである。 錠剤の50%の含量のWS-12と合わせるが、ニコチンを含まない図1aに開示される1mgのニコチン錠剤を示すグラフである。 錠剤の50%の含量のオレイン酸と合わせるが、ニコチンを含まない図1aに開示される1mgのニコチン錠剤を示すグラフである。 錠剤の50%の含量のWS-12、錠剤の10%の含量のカンファー、及び錠剤の10%の含量のユーカリと合わせるが、ニコチンを含まない図1aに開示される1mgのニコチン錠剤を示すグラフである。 錠剤の50%の含量のWS-12、錠剤の10%の含量のカンファー、及び錠剤の10%の含量のユーカリと合わせるが、ニコチンを含まない図1bに開示される2mgのニコチン錠剤を示すグラフである。 錠剤の50%の含量のWS-12及び錠剤の10%の含量のカンファーと合わせるが、ニコチンを含まない図1aに開示される1mgのニコチン錠剤を示すグラフである。
したがって、本発明は、口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物を提供する。組成物は、1つ又は複数のニコチン源のような1つ又は複数の医薬品有効成分を含みうる。組成物はまた、1つ又は複数の緩衝化剤を含み、組成物は、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも2つのアンタゴニストを含む。
より具体的には、本発明は、カンファー又はカンファーと類似した1つ若しくは複数の化合物を含む第1のアンタゴニスト、オイカリプトールを含む第2のアンタゴニスト、及びWS-12としても知られている(1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミドを含む第3のアンタゴニストからなる群から選択されうる少なくとも2つのアンタゴニストを提供する。
更により具体的には、本発明は、いくつかの例では、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも3つのアンタゴニストを提供する。
本明細書で使用される場合、用語「経口鎮痛組成物」、又はただの「経口組成物」、「経口調製物」、若しくは「経口製剤」、又はただの「組成物」、「調製物」、若しくは「製剤」、又は「散剤」は、経口使用のための組成物とみなされる。典型的には、経口組成物は、速崩壊性錠剤に形成される。他の実施形態では、組成物は、パウチ剤、サッシェ剤、フィルムストリップ剤、チューインガム、チュアブル錠剤、ロゼンジ剤、又は液体製剤、例えば口内スプレー剤若しくは蒸発器中の液体製剤を含む、他の分散化形態に含まれうる。
用語「経口組成物の質量」又は「経口組成物の質量に対して」又は同じことを意味する類似の語句は、任意の外側のコーティング等の質量を含まない、経口組成物の質量として本文脈では定義される。
本明細書で使用される場合、用語「%」及び「パーセント」とは、別段記述されない限り、質量パーセントを指す。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される動詞「含む」並びにその活用語は、その非限定的な意味で使用して、その単語に続く項目が含まれるが、具体的に記載していない項目は排除しないことを意味する。加えて、不定冠詞「1つの(a)」又は「1つの(an)」での要素の参照は、別段内容が1つで唯一の要素が存在することを明らかに要求しない限り、1つを超える要素が存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「1つの(a)」又は「1つの(an)」は、通常「少なくとも1つ」を意味する。加えて、単語「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、単語が含む又は含有することに関連して本文書で使用される場合、「1つ又は複数」を示す。表現「1つ又は複数」は、1つ、2つ、3つ、又はそれ以上を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「口腔内崩壊性錠剤」又は「ODT」は、ODT錠剤の分野で当業者により理解される錠剤、即ち、舌に置いた場合に水なしで急速に(数秒以内に)崩壊する固体剤形を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「速崩壊性錠剤」、「速溶解性錠剤」又は「FDT」は、FDT錠剤の分野で当業者により理解される錠剤、即ち、舌に置いた場合に水なしで急速に(数秒以内に)崩壊する固体剤形を意味することが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「パウチ剤」は、空洞を取り囲む繊維材料の織布で典型的に形成した容器を意味することが意図される。パウチ剤は、口腔における有効成分の投与のために設計されているので、経口使用に適合させ、非毒性であり水溶性ではない。繊維材料は、例えば、織布若しくは不織布ウェブ又は織物を形成しうる。パウチ剤は、例えば、織布又は織物の対応する2片を互いに、その端に沿って互いに結び付けることにより封止して、経口組成物用の空洞を形成することができる。有効成分を放出するために、パウチ剤は、口腔からの唾液がパウチ剤を貫通し、空洞に入ることを可能にするように透水性し、唾液は、1つ又は複数の有効成分と接触することができ、これにより1つ又は複数の有効成分は、経口パウチ剤から放出される。
本明細書で使用される場合、用語「崩壊する」とは、成分、断片、又は粒子への前記物体の低減を指す。崩壊時間は、in vitroで測定する。in vitroでの測定は、欧州薬局方9.0、節2.9.1、錠剤及びカプセル剤の崩壊にしたがって実行する。
本明細書で使用される場合、用語「溶解する」は、固体物質が溶媒(口腔唾液)に入って溶液を得るプロセスである。別段記述されない限り、溶解することは、目的の化合物の完全な溶解を示す。
本明細書で使用される場合、用語「崩壊剤」とは、口腔内崩壊性錠剤が唾液と接触する場合、口腔内崩壊性錠剤の崩壊を促進する成分を指す。本発明の範囲内で使用できる崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、化工デンプン(ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン1500、デンプングリコール酸ナトリウム、及びデンプン誘導体を含む)、セルロース、微結晶セルロース、アルギネート、並びに超崩壊剤、例えば架橋セルロース(例としてカルボキシメチルセルロースナトリウム)、架橋ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、及びケイ酸カルシウムを含みうる。崩壊剤は、多くの場合、投与の際の小さい断片への剤形の崩壊を促進して、薬物の溶解の開始及び最終的な吸収を可能にする手段とみなすことができる。
用語「非DC糖アルコール粒子」とは、非直接圧縮性(非DC)糖アルコールの粒子を指す。用語「非DC糖アルコール粒子」及び「非DC粒子」が、互換的に使用されることに留意されたい。本文脈では、非DC糖アルコール粒子とは、いわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的で、例えば他の糖アルコール又は結合剤との顆粒化により前処理されていない粒子を指す。本文脈では、非DC糖アルコール粒子は、他の糖アルコール又は結合剤を含まない、結晶化と続く粉砕により得られる粒子を含む。したがって、非DC糖アルコール粒子は、非DC糖アルコールからなる粒子とみなされる。
用語「DC糖アルコール粒子」とは、直接圧縮性(DC)糖アルコールの粒子を指す。用語「DC糖アルコール粒子」及び「DC粒子」が、互換的に使用されることに留意されたい。DC糖アルコール粒子は、例えば、本質的にDCグレードを有する糖アルコール、例えばソルビトールの粒子として、又はいわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的で、例えば他の糖アルコール若しくは結合剤と非DC糖アルコールを顆粒化することにより、得ることができる。また、結合剤としての水との非DC糖アルコールの顆粒は、本文脈では、「DC糖アルコール粒子」をもたらすとみなされる。
用語「持続放出」又は「長期放出」は、経時的な長時間の放出を意味することが本明細書で意図される。用語「迅速放出」又は「急速放出」又は「高速放出」は、所与の期間でより高い含量での放出を意味することが本明細書で意図される。用語「制御放出」は、対象の口腔における経口組成物の実際の使用を補助して経口組成物からの物質の放出を意味することが意図され、それにより実際の使用は、放出される物質の量を制御している。
本明細書で使用される場合、用語「pH調整剤」とは、これを添加している又は添加しようとしている溶液のpH値を積極的に調整及び調節する薬剤を指す。したがって、pH調整剤は、酸性緩衝化剤及びアルカリ性緩衝化剤を含む酸及び塩基でありうる。一方、pH調整剤は、希釈によりpHに影響を及ぼしうるだけの物質及び組成物を含まない。更に、pH調整剤は、例えば充填剤等を含まない。
本明細書で使用される場合、用語「緩衝化剤」は、「緩衝剤」と互換的に使用され、緩衝溶液を得るための薬剤を指す。緩衝化剤は、即ち酸性pHを伴う緩衝溶液を得るための酸性緩衝化剤、及び即ちアルカリ性pHを伴う緩衝溶液を得るためのアルカリ性緩衝化剤を含む。
本明細書で使用される場合、用語「粒径」とは、別段具体的に記載されない限り、欧州薬局方9.1にしたがって、試験方法2.9.38ふるい分け分析による粒径分布推定を使用する場合に決定される平均粒径を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ニコチン源」とは、タバコ、ニコチン遊離塩基、ニコチンイオン交換樹脂等のような、ニコチンを含有し、人体又はその一部にとって利点となるような、人体での生理学的効果を有する物質を指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬品有効成分」又は「有効成分」とは、人体又はその一部にとって利点となるような、人体での生理学的効果を有し、ニコチン受容体又はイオンチャネルの活性化を可能にする物質を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ニコチン受容体」、「ニコチンイオンチャネル」、又は「ニコチンチャネル」は、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルを含むが、限定されない。
本文脈では、用語アンタゴニストは、「ニコチン受容体」、「ニコチンイオンチャネル」、又は「ニコチンチャネル」(活性化/非活性化)と相互作用し、ニコチン刺激を圧倒するために働く風味をマスキングする香料と反対に、ニコチン刺激の低減をもたらす化合物を意味することが意図される。
用語「水不溶性ガムベース」又は「ガムベース」又は「ガムベースマトリクス」又は類似の語句は、主に水不溶性成分及び疎水性ガムベース成分を意味する。「ガムベース」は、ガムベースポリマー、並びに可塑剤、ワックス、乳化剤、脂肪、及び/又は充填剤を含有しうる。
本明細書で使用される場合、用語「ニコチン」とは、遊離塩基ニコチン、ニコチン塩、イオン交換樹脂に結合させたニコチン、ゼオライトに結合させたニコチン;セルロースに結合させたニコチン、例えば微結晶セルロース、例えば微生物起源、又はデンプンミクロスフェア、CaCO3に結合させたニコチン、及びそれらの混合物のものを含む任意の形態でのニコチンを指す。したがって、ニコチン量を参照する場合、量は、純粋なニコチンの量を指す。したがって、ニコチン塩として添加したニコチンの濃度を測定する場合、これは、塩の質量ではなく純粋なニコチンと等量の質量であり、これは適切である。
本明細書で使用される場合、用語「ニコチン塩」とは、静電気的に対イオンに結合したイオン化形態でのニコチンを指す。
本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチンアスコルビン酸塩、ニコチンアスパラギン酸塩、ニコチン安息香酸塩、ニコチンモノ酒石酸塩、ニコチン酒石酸水素塩、ニコチン塩化物(例えば、ニコチン塩酸塩及びニコチン二塩酸塩)、ニコチンクエン酸塩、ニコチンフマル酸塩、ニコチンゲンシテート(gensitate)、ニコチン乳酸塩、ニコチン粘液酸塩、ニコチンラウリン酸塩、ニコチンレブリン酸塩、ニコチンリンゴ酸塩、ニコチン過塩素酸塩、ニコチンピルビン酸塩、ニコチンサリチル酸塩、ニコチンソルビン酸塩、ニコチンコハク酸塩、ニコチン亜鉛塩化物、ニコチン硫酸塩、ニコチントシレート、並びにそれらの水和物(例えば、ニコチン亜鉛塩化物一水和物)から選択される。
本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチン酒石酸水素塩を含む。本文脈では、ニコチン酒石酸水素塩は、その水和物を含む。本発明の一実施形態によると、ニコチン塩は、水溶性ニコチン塩を含む。本文脈では、用語「水溶性塩」は、温度25℃、大気圧、及びpH7を含む標準実験室条件で、100mLの水あたり少なくとも10gの塩の水への溶解度を有する塩として理解されている。また、ニコチンが、可能であれば他の形態のニコチンと組み合わせてニコチン塩を含む場合、ニコチン塩は、ただ1つのニコチン塩からなりうる、又は2つ以上のニコチン塩の組合せでありうることは理解すべきである。本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチン遊離塩基として提供される。
本明細書で使用される場合、用語「ニコチンの放出」とは、生体利用可能となる、例えば口腔の粘膜全体での吸収で利用可能となるニコチンを指す。一部の形態のニコチンが生体利用可能のための溶解を必要とする一方、他の形態は、溶解せずに体内に容易に吸収することができる。
ニコチン(NCT)は、タバコで見出される主要なアルカロイドであり、中毒性の可能性に関与する。NCTは、液体として、又は対イオン、例えば塩素イオン(Cl-)若しくは硫酸イオン(HSO4-)を伴う塩の形態でのイオン錯体として、その遊離塩基形態両方で見出すことができる。
一実施形態では、緩衝剤は、経口組成物に添加して、pHを調整することができる。緩衝剤は、ニコチンの吸収を促進するのに役立つことができる。緩衝剤は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム及びリン酸二カリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択されうる。
本発明の一実施形態では、組成物は、崩壊剤を更に含む。
本発明の一実施形態では、崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、化工デンプン(ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン1500、デンプングリコール酸ナトリウム、及びデンプン誘導体を含む)、セルロース、微結晶セルロース、アルギネート、並びに超崩壊剤、例えば架橋セルロース(例としてカルボキシメチルセルロースナトリウム)、架橋ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、及びケイ酸カルシウム、並びにそれらの組合せから選択される。
上記実施形態の1つの利点は、前記崩壊剤が、製剤の崩壊及び溶解を促進することにより、ニコチン及びpH制御剤の放出を達成することでありうる。
本発明のいくつかの実施形態は、経口で分配可能な送達ビヒクルとして速溶解性錠剤に圧縮することにより形成することができる速溶解性錠剤製剤を対象とする。速溶解性錠剤は、体温以下で部分的又は完全に溶融又は軟化する少なくとも1つの化合物(又は「成分」)、及び水溶性添加剤を有する。例えば、速溶解性錠剤中に約0.01質量%～約2.5質量%の量で、体温未満で部分的又は完全に溶融する成分の使用により、確立された錠剤製造のプロセス及び装置、並びに確立された包装方法を好都合にもたらす速溶解性錠剤組成物が提供される。本発明の速溶解性錠剤はまた、1つ又は複数の着色剤、甘味料、酸味剤、流動促進剤、又は滑沢剤を含みうる。
速溶解性錠剤の硬さは、約2kP以下のように比較的小さい。速溶解性錠剤は、口内で溶融又は軟化して、滑らか感を生じ、不溶な成分のざらつき感をマスキングする低融点成分からもたらされる優れた口当たりを有する。いくつかの実施形態の速溶解性錠剤の崩壊は、例えば、溶融、錠剤マトリクスの崩壊、及び水溶性添加剤の溶解の組合せにより起こりうる。速溶解性錠剤が低融点成分を含有する場合でさえ、高温で比較的安定しうる。その低融点成分の融点より高い速溶解性錠剤を加熱することで、その物理的安定性は著しく低下しない。
従来の錠剤の破砕性は、典型的な破砕性試験(100回転に対して破砕性装置において10個の錠剤を回転させる)後の質量損失の百分率により測定する。本試験は、一部の速溶解性錠剤に対しては非常に厳しいので、その破砕性を測定するのに使用することはできない。
本発明での方法により製造された速溶解性錠剤は、いくつかの実施形態では、速溶解性錠剤が壊れる前、破砕性装置で20～50回転に耐える。いくつかの実施形態では、20回転の後、破砕性(質量損失%)は、典型的には1%未満である。
用語「低融点化合物」は、本発明の速溶解性錠剤への包含に好適である37℃以下で溶融又は軟化する任意の食用化合物を含みうる。坐剤を製造するのに通常使用される材料は、通常、体温又は体温直下の融点を有し、本発明の速溶解性錠剤で使用することができる。低融点化合物は、親水性又は疎水性でありうる。
親水性低融点化合物の例として、限定されないが、ポリエチレングリコールが挙げられ、本発明の速溶解性錠剤での使用のためのポリエチレングリコールの平均分子量の範囲は、例えば約900～約1000でありうる。
疎水性低融点化合物の例として、限定されないが、低融点トリグリセリド、モノグリセリド及びジグリセリド、半合成グリセリド(例えば、EUTECOL(登録商標)、GELUCIRE(登録商標)(Gattefosse社))、硬化油、硬化油誘導体又は部分硬化した油(例えば、部分硬化したパーム核油及び部分硬化した綿実油)、脂肪酸エステル、例えば乳酸ミリスチル(myistyl)、ステアリン酸及びパルミチン酸エステル、カカオバター又はその人工代替物、パーム油/パーム油バター、並びにワックス又はワックスの混合物が挙げられ、これらは、37℃以下で溶融する。いくつかの実施形態では、硬化油は、Wecobec Mである。速溶解性錠剤組成物で効果的であるために、低融点化合物は、食用であるべきである。
モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドは、いくつかの実施形態では、純粋な成分として使用されうる。硬化植物油、及び固体又は半固体の脂肪は、通常、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの混合物である。脂肪又は硬化植物油の融点は、混合物の特性であり、単一の成分によらず、Witepsol(登録商標)(Condea社製の商品名)、Supocire(Gattefosse社製の商品名)、及びNovata(Henkel社製の商品名)は、体温で溶融することから坐剤を製造するのに通常使用される。全ては、トリグリセリド、モノグリセリド、及びジグリセリドの混合物である。
本発明の速溶解性錠剤はまた、水溶性添加剤を含みうる。本明細書で使用される場合、用語「水溶性添加剤」とは、経口摂取可能で水に容易に溶解する固体材料又は材料の混合物を指す。水溶性添加剤の例として、限定されないが、糖類、アミノ酸等が挙げられる。糖類は、1つの非常に好適な水溶性添加剤である。例えば、糖は、単糖、二糖、又は多糖である。本発明の速溶解性錠剤に添加することができる糖類の例は、グルコース、デキストロース、フルクトース、マルトース、及びキシロース(全て単糖類);スクロース、ラクトース、ガラクトース(galatose)(全て二糖類)を含みうる。一実施形態では、以下に例示する通り、糖はラクトースである。他の好適な糖類はオリゴ糖である。オリゴ糖の例として、デキストレート及びマルトデキストリンが挙げられる。例えば、スクラロース、アセスルファム-カリウム、サッカリン、又はアスパルテームのような人工甘味料もまた、使用することができる。例えば、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、水素化デンプン加水分解物、イソマルチトールのような糖アルコールもまた、使用することができる。他の水溶性添加剤は、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンのようなアミノ酸を含みうる。グリシン及びリジンは、非常に好適なアミノ酸の例である。
いくつかの実施形態では、水溶性添加剤は、約25～約97.5質量パーセントの速溶解性錠剤組成物を含む。その範囲は、例えば約40～約80質量パーセントでありうる。例えば、約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は97.5質量パーセントの添加剤、例えば単糖、二糖、多糖、修飾糖、人工甘味料、糖アルコール、又はそれらの混合物を含む速溶解性錠剤組成物は、本発明の範囲内にある。
速溶解性錠剤に関する実施形態の目的で、「結合剤」とは、顆粒化の前又は顆粒化の間に添加して、顆粒を形成する、及び/又は圧縮の間に粘着性の成形体を促進する、1つ又は複数の成分を指す。「結合剤化合物」又は「結合剤構成要素」は、結合剤に含まれる化合物又は物質である。本発明の結合剤は、少なくとも低融点化合物を含む。
速溶解性錠剤はまた、粉末ブレンドの流れを改善し、速溶解性錠剤の質量偏差を最小限にすることができる、1つ又は複数の流動促進剤材料を含有しうる。二酸化シリコーンのような流動促進剤は、本発明の速溶解性錠剤で使用することができる。
加えて、本発明の速溶解性錠剤は、圧縮後にダイからの最終速溶解性錠剤の取出しを促進し、速溶解性錠剤がパンチ表面及び互いに付着することを防ぐ滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム)を含みうる。
いくつかの実施形態では、速溶解性錠剤組成物を形成する方法は、低融点化合物(例えば、硬化油、部分硬化した油又は硬化油誘導体)及び水溶性添加剤(例えば糖又は修飾糖)を混合することにより速溶解性顆粒を調製する工程を含む。用語「速溶解性顆粒」とは、本発明の速溶解性錠剤の製造において顆粒として使用するために調製した、低融点化合物及び水溶性添加剤の組成物を指す。次いで、速溶解性顆粒の一部は、残りの成分に添加することができる。しかし、本発明の速溶解性錠剤を形成する方法は、本発明の範囲内であり、全ての速溶解性錠剤構成要素は、同時に組み合わされる、又は速溶解性錠剤構成要素の任意の組合せは、他の構成要素と別個に組み合わされる。
顆粒化のエンドポイントは、視覚的に(目視検査)、又は電力消費量を測定するロードセルを使用することにより決定することができる。錠剤製造及び顆粒化は、両技術を日常的に用いる。
本発明の速溶解性錠剤組成物は、好適な方法である溶融造粒により形成することができる。特に、溶融造粒は、高剪断ミキサー(例えば高剪断造粒法)、低剪断ミキサー、又は流動床造粒機において調製することができる。高剪断ミキサーの例は、Diosna(Diosna Dierks & Sohne GmbH社製の商品名)である。低剪断ミキサーの例は、様々な回転型ミキサー(例えばツインシェルブレンダー又はVブレンダー)である。流体床造粒機の例は、Glatt社及びAeromatic社の流体床造粒機である。
顆粒を製造する例として、限定されないが、以下が挙げられる:低融点成分を溶融し、次いで造粒機において(例えば噴霧により)水溶性成分(水溶性添加剤を含む)と合わせ、顆粒が形成されるまで混合すること。造粒機において水溶性添加剤を充填し、これに混合しながら溶融した低融点化合物を噴霧すること。2つ(水溶性成分(水溶性添加剤を含む)及び低融点成分)を可能であれば他の成分と合わせ、顆粒が形成されるまで低融点成分の融点より高い温度あたりまで加熱しながら混合すること。顆粒が凝結した後、これを粉砕及び/又はスクリーニングすることができる。使用することができるミルの例は、Co Mill. Stokes Oscillator(これらは商品名)である。錠剤顆粒を粉砕するために通常使用される任意のミルを使用することができる。
溶融押出しは、速溶解性顆粒を形成するのに使用することができる。使用することができる押出機の例は、Nica(Niro-Aeromatic社製の商品名)である。低融点化合物及び水溶性糖(又は他の添加剤)を、通常押出機の一部である遊星型ミキサーのボウル(低剪断ミキサー)において混合及び加熱する。次いで、柔らかい塊を、押出しチャンバーに供給し、小さな穴又はオリフィスを通して力を加え、細いロッド又はシリンダーに成形する。押し出した材料が凝結した後、標準的な装置を使用して、粉砕又は球状化することができる。球状化の工程では、押出物は、スフィロナイザーの紡績プレート上に出し、その直径と等しい長さに小さいシリンダーを分割し、次いで摩擦力で丸める(International Journal of Pharmaceutics 1995、116:131～146頁、とりわけ136頁を参照)。
噴霧凝結又は噴射造粒(prilling)もまた、本発明の速溶解性錠剤組成物を形成するのに使用することができる。噴霧凝結は、低融点化合物を含みうる組成物、低融点化合物、及び選択した速溶解性錠剤成分、又は速溶解性錠剤組成物全体の溶融した液滴を表面に霧状化することを含む。表面は、不活性な機械的支持体、担体表面、又は速溶解性錠剤成分の一部のみである液滴を噴霧が含有する実施形態では、速溶解性錠剤組成物の第2の部分でありうる。噴霧凝結に使用することができる装置は、噴霧乾燥機(例えばNero噴霧乾燥機)、及びトップ噴霧を伴う流体床コーティング機/造粒(例えばGlatt流体床コーティング機/造粒機)を含む。いくつかの実施形態では、速溶解性顆粒を形成するが、例えば糖のような水溶性添加剤を、溶融した低融点成分及び凝結した噴霧に懸濁する。噴霧凝結した後、得られた組成物は、冷却し、凝集することが可能である。混合物の凝集に続いて、これを、スクリーニングする又はふるいにかけ、残りの速溶解性錠剤構成要素と混合する。低融点化合物及び他の速溶解性錠剤構成要素の任意の組合せを含む速溶解性顆粒を溶融し、他の速溶解性錠剤構成要素に噴霧凝結する噴霧凝結法は、本発明の範囲内である。低融点化合物を含む全ての速溶解性錠剤構成要素を混合し、低融点化合物を溶融し、混合物を表面に噴霧凝結する噴霧凝結法もまた、本発明の範囲内である。
噴霧凝結した後、混合物を粉砕し、次いで他の速溶解性錠剤構成要素と合わせることができる。最終速溶解性錠剤組成物の形成に続いて、組成物は、更に加工して、速溶解性錠剤の形状を形成することができる。
速溶解性錠剤組成物の調製中の速溶解性錠剤構成要素の混合及び粉砕は、組成物を本質的に均質となるように混合する任意の方法により達成しうる。いくつかの実施形態では、ミキサーは、Diosna、CoMill、又はVブレンダー(V-B lender)のような高剪断ミキサーである。
本発明のいくつかの実施形態は、ロゼンジ剤を対象とする。ロゼンジ剤は、更なる成分と一緒に本発明の経口組成物を含む。いくつかの実施形態では、このような更なる成分は、様々な粘度を有する水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの組合せを含みうる。本明細書で使用される場合、水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ポリアルキレンオキシド、カルボキシアルキルセルロースエステルメタクリレートコポリマー;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー;ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーを含みうるが、限定されない。アルキルセルロースの例は、メチルセルロースを含みうる。ヒドロキシアルキルセルロースの例は、ヒドロキシメチルセルロース(hydroxymethy lcellulose)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースを含みうる。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの例は、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含みうる。ポリアルキレンオキシドの例は、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドを含みうる。水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーはまた、デキストリン、半合成デンプン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(PHEMA)、水溶性非イオン性ポリメタクリレート及びそのコポリマー、変性セルロース、変性多糖類、非イオン性半合成ガム、非イオン性多糖類、並びに/又はそれらの混合物を含みうる。
ある特定の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)のようなセルロースエーテル誘導体である。別の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。更に別の実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
本発明のロゼンジ剤は、例えば、高粘度を有するポリマー及び低粘度を有するポリマーを含有しうる。ある特定の実施形態では、高粘度を有するポリマーは、約2,000cps～約6,000cps、又は約3,000cps～約5,000cps、又は約3,500cps～約5,500cpsの粘度を有する。一実施形態では、高粘度ポリマーは、約4,000cpsの粘度を有する。高粘度ポリマーに対する粘度は、Brookfield LV型モデル又は同等物を使用して決定した(detem1ined)。
ある特定の実施形態では、低粘度を有するポリマーは、約50cps～約150cps、又は約80cps～約100cps、又は約90cps～約110cpsの粘度を有する。一実施形態では、低粘度ポリマーは、約100cpsの粘度を有する。低粘度ポリマーに対する粘度は、細管粘度計法(Capillary Viscometer Methods)911を使用して決定した。
高粘度ポリマーの量は、約1質量%～約20質量%、又は約2質量%～約10質量%、又は約3質量%～約7質量%でありうる。低粘度ポリマーの量は、約1質量%～約20質量%、又は約2質量%～約10質量%、又は約3質量%～約7質量%でありうる。
ロゼンジ剤における高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比は、ロゼンジ剤の所望の溶解特性に応じて変化しうる。例えば、ゆっくり溶解するロゼンジ剤が望ましい場合、高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比は、より高いことが望ましい。しかし、急速に溶解するロゼンジ剤が望ましい場合、高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比は、より低いことが望ましい。ある特定の実施形態では、高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比は、約1:50～約50:1の間、又は約1:30～約30:1の間、又は約1:20～約20:1の間、又は約1:10～約10:1の間、又は約1:2～約2:1でありうる。
いくつかの実施形態では、高粘度ポリマーの低粘度ポリマーに対する比の最適化は、改善した溶解特性を有するロゼンジ剤をもたらしうる。例えば、非常に高い粘度のポリマーは、ロゼンジ剤基剤に対してロゼンジ剤の溶解プロファイルが非常に様々であるロゼンジ剤をもたらしうる。加えて、高粘度ポリマーの量は、ロゼンジ剤内部の基剤において一致していない可能性がある、即ち、高粘度ポリマーは、ロゼンジ剤全体に均等に分布していない可能性がある。低粘度ポリマーのみをロゼンジ剤で使用する場合、有効成分は、非常に急速にロゼンジ剤から放出されうる。低粘度ポリマーのみを使用して適切な放出を得るために、大量のポリマーを必要とし、より大きなロゼンジ錠剤をもたらしうるが、これは、望ましくないテクスチャー特性を有する、例えばロゼンジ錠剤がねばねばした口当たりを有しうるとみなされうる。
本発明のいくつかの実施形態によると、高粘度ポリマーと低粘度ポリマーとの組合せがロゼンジ剤で使用される。いくつかの実施形態では、これは、良好に制御されるロゼンジ剤の溶解変化をロゼンジ剤にもたらしうる。
本発明のロゼンジ剤はまた、いくつかの実施形態では、少なくとも1つの賦形剤、風味マスキング剤、抗酸化剤、流動促進剤、及び着色剤からなる群から選択される少なくとも1つの添加剤、又は任意のそれらの組合せを含みうる。
本発明又はその実施形態のロゼンジ剤に好適な賦形剤は、例えば、マルチトール、マルトース、フルクトース、グルコース、トレハロース、ソルビトール、スクロース、糖、マンニトール、キシリトール、イソマルト、デキストロース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン、エリスリトール、ラクチトール、ポリデキストロース、及びそれらの混合物を含みうる。一実施形態では、賦形剤は、マンニトールである。一実施形態では、賦形剤は、ロゼンジ剤あたり約500mg～約1100mgで存在し、別の実施形態では、ロゼンジ剤あたり約750mg～約1000mgで存在する。
本発明又はその実施形態のロゼンジ剤は、約100mg～約2000mgの間、又は約500mg～約1500mgの間、又は約1000mg～約1300mgの間のロゼンジ剤あたりの総質量を有しうる。一実施形態では、ロゼンジ剤あたりの総質量は、約1200mgである。
本発明又はその実施形態のロゼンジ剤は、従来の圧縮錠剤化技術により圧縮することができる。ある特定の実施形態では、ロゼンジ剤は、約20N～約200N、又は約30N～約150N、又は約50N～約100Nの硬度に圧縮しうる。
本発明のある特定の実施形態は、顆粒内成分及び顆粒外成分を含むロゼンジ剤を対象とする。製剤用の顆粒内成分の使用は、錠剤及び圧縮したロゼンジ剤のような固体剤形では普通のことである。典型的には、顆粒内成分(又は「主要な顆粒」)は、固体剤形の加工性を改善し、輸送及び取扱い中の破砕性を低下させるのに作製される。顆粒内成分が存在しない場合、高レベルの非直接圧縮性賦形剤を使用する錠剤又はロゼンジ剤は、加工が困難でありうる、又は破砕性の高い製品を生じうる。有効成分及び他の任意の添加剤は、例えば、圧縮する前に顆粒内成分とブレンドし、これらの従来のロゼンジ製剤の「顆粒外」成分を構成することができる。或いは、有効成分は、顆粒内成分に含まれうる。
顆粒内成分は、いくつかの実施形態では、好適な手段、例えばスラッギング、水性若しくは非水性湿式造粒、流動床造粒、噴霧乾燥、又はローラ圧縮等により形成することができる。一実施形態では、粒状体は、湿式造粒法により形成され、顆粒内成分は、好適な造粒機において混合して、粉末ブレンドを形成する。水又は好適な溶媒若しくは溶媒混合物を添加し、粉末ブレンドと完全に混合することができる。このプロセスは、粉末ブレンドが湿潤になり、凝集して、顆粒を形成することを可能にする。次いで、湿潤な粒状体は、例えば従来のトレイ乾燥機で乾燥し、次いで全体的に粉砕し、スクリーニングして、所望の粒径分布を有する顆粒を得ることができる。別の例示的な実施形態では、粒状体は、顆粒内成分が流体床乾燥機において流動化し、次いで水又は好適な溶媒と共に噴霧される、流動床造粒法により形成される。このように形成される湿潤な顆粒を乾燥し、次いで全体的に粉砕し、スクリーニングして、所望の粒径分布を有する顆粒を得る。別の例示的な実施形態では、噴霧造粒は、粉末を顆粒化する方法として使用して、球状の自由流動性顆粒を得る。噴霧造粒を行う際、所望の顆粒内成分は、水又は好適な溶媒中に懸濁することができる。この懸濁液は、噴霧乾燥機にアトマイザーを使用して噴霧される。次いで、アトマイザーによりこのように生成される飛沫を乾燥して顆粒を形成し、次いで全体的に粉砕し、スクリーニングして、所望の粒径分布を有する顆粒を得る。更に別の例示的な実施形態では、ローラ圧縮は、粒状体の製造の方法として使用することができ、他の所望の顆粒内成分の乾燥ブレンドは、高圧下で保持される一対のローラを通して力を加え、それにより粉末成形体を圧縮して、ウェハ様シートを形成し、次いで全体的に粉砕し、スクリーニングして、所望の粒径分布を有する顆粒を得る。少量の水をローラに供給する前に粉末ブレンドに噴霧して、このプロセスにおける成分の結合特性を向上させうる。記載した造粒法のいずれかでこのように得られる顆粒を更に処理して、錠剤又はロゼンジ剤を得ることができる。
顆粒内成分及び顆粒外成分におけるポリマーの存在は、2つの別個の機能に役立ちうる。顆粒内成分におけるポリマーは、主要な顆粒を形成する結合剤として役立ちうる。顆粒内成分は、いくつかの実施形態では、高粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマー、低粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマー、又はその両方を含む。一実施形態では、顆粒内成分は、高粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマー、及び低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの両方を含有する。高粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの量は、約1質量%～約20質量%の間、又は約2質量%～約10質量%の間、又は約3質量%～約7質量%でありうる。低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの量は、いくつかの実施形態では、約1質量%～約20質量%の間、又は約2質量%～約10質量%の間、又は約3質量%～約7質量%でありうる。一実施形態では、顆粒内成分は、約5%の高粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマー、及び約5%の低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーを含む。
いくつかの実施形態では、顆粒内成分における高粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーに対する比は、約1:50～約50:1の間、又は約1:30～約30:1の間、又は約1:20～約20:1の間、又は約1:10～約1:10の間、又は約1:2～約2:1の間でありうる。
顆粒外成分中のポリマーの存在は、いくつかの実施形態では、溶解調整剤として作用することができる。様々な溶解プロファイルは、高粘度ポリマー及び低粘度ポリマーの量及び比を変化させることにより達成することができる。顆粒外成分は、いくつかの実施形態では、高粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマー、低粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマー、又はその両方を含みうる。一実施形態では、顆粒外成分は、低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーを含む。
高粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの量は、いくつかの実施形態では、約1質量%～約20質量%の間、又は約2質量%～約10質量%の間、又は約3質量%～約7質量%の間でありうる。低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの量は、いくつかの実施形態では、約1質量%～約20質量%の間、又は約2質量%～約10質量%の間、又は約3質量%～約7質量%の間でありうる。
一実施形態では、顆粒外成分は、約2%の低粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマー、又は約5%の低粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマー、又は約18%の低粘度水溶性合成若しくは半合成非イオン性ポリマーを含有する。
顆粒内成分における高粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーの低粘度水溶性合成又は半合成非イオン性ポリマーに対する比は、いくつかの実施形態では、約1:50～約50:1の間、又は約1:30～約30:1の間、又は約1:20～約20:1の間、約1:10～約10:1の間、又は約1:2～約2:1の間でありうる。
有効成分は、様々な実施形態によると、顆粒内成分、顆粒外成分、又はその両方に存在しうる。一実施形態では、有効成分は、顆粒外成分に存在する。pHを制御する酸もまた、顆粒内成分、顆粒外成分、又はその両方に存在しうる。一実施形態では、pHを制御する酸は、顆粒外成分に存在する。別の実施形態では、pHを制御する酸は、顆粒内成分及び顆粒外成分に存在する。
本発明のロゼンジ剤は、1時間で25%から50%; 3時間で50%から99%; 6時間で75%から100%のin vitro溶解プロファイル(pH7.4、37℃で900mlのリン酸緩衝液を用いてUSP II型装置、回転パドルで決定。回転速度75rpmに設定)を有しうる。
他の実施形態では、本発明のロゼンジ剤は、1時間で30%から40%; 3時間で50%から70%; 6時間で90%から100%のin vitro溶解プロファイル(pH7.4、37℃で900mlのリン酸緩衝液(bufter)を用いてUSP II型装置、回転パドルで決定。回転速度75rpmに設定)を有しうる。
更に他の実施形態では、本発明のロゼンジ剤は、1時間で33%から37%; 3時間で65%から70%; 6時間で97%から100%のin vitro溶解プロファイル(pH7.4、37℃でUSP I型装置、バスケット、リン酸緩衝液で決定。回転速度100rpmに設定)を有しうる。
ある特定の実施形態では、本発明のロゼンジ剤は、口腔における以下の溶解プロファイル: 15分で45%から60%; 30分で70%から85%; 60分で90%から100%を有しうる。
別の実施形態では、本発明のロゼンジ剤は、口腔における以下の溶解プロファイル: 15分で50%から55%; 30分で75%から80%; 60分で95%から100%を有しうる。
一実施形態では、100%の本発明のロゼンジ剤は、約60分未満、又は約50分未満、又は約45分未満で口腔において溶解する。
別の実施形態では、少なくとも約50%のロゼンジ剤は、約30分未満又は約15分未満で口腔において溶解する。
本発明のいくつかの実施形態は、経口で分配可能な送達ビヒクルとして圧縮したチューインガムのようなチューインガムを対象とする。これらの実施形態でのチューインガムは、本発明の経口組成物を含む。
成句「圧縮したチューインガム」とは、顆粒又は粉末を圧縮した材料の凝集性の塊にプレスする錠剤成形機におけるパンチング手段に曝露している顆粒又は粉末を含むチューインガムを意味する。
本発明のいくつかの実施形態では、ガムベースは、例えば、
- ガムベースの5～40質量%の範囲でのエラストマー、
- ガムベースの8～45質量%の範囲での天然樹脂、及び
- ガムベースの5～95質量%の範囲での合成樹脂
を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、チューインガム錠剤は、チューインガム錠剤の質量に対して、0.1～40%、例えば1～30%、例えば3～25%又は5～20%の量で天然樹脂を含む。
本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、チューインガム錠剤の質量に対して、0.1～40%、例えば1～30%、例えば3～25%又は5～20%の量で合成樹脂を含む。
本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、チューインガム製剤の少なくとも2質量%、例えばチューインガム錠剤の少なくとも4質量%の量でエラストマーを含む。本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、チューインガム製剤の35質量%未満、例えばチューインガム製剤の約25質量%未満、例えばチューインガム錠剤の20質量%、15質量%、又は10質量%未満の量でエラストマーを含む。
本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、プロピレングリコール又はグリセロールのような保水剤を含む。
本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、コーティングを施している。
本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、0.1～10グラムの範囲、例えば0.5～4グラムの範囲で質量を有する。
本発明の一実施形態によると、チューインガム錠剤は、充填剤を含みうる。本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、チューインガムの0.1～50質量%の量で充填剤を含む。本発明の実施形態では、チューインガム錠剤は、チューインガムの0.1～50質量%の量で充填剤を含み、充填剤は疎水性であり、充填剤の少なくとも90%は、少なくとも10分間の咀嚼期間中、使用者が咀嚼している間にチューインガム錠剤に含有されている。
エラストマーは、ガムに対してゴム状の粘着性をもたらし、この成分の化学構造に依存し、他の成分にどのように化合しうるかによって変化する。本発明のガムベース及びガムでの使用に好適なエラストマーは、天然型又は合成型を含みうる。エラストマー可塑剤は、ガムベースの堅さを変化させる。その変化する軟化点と共に破壊(可塑化)するエラストマーの分子内鎖でのその特異性は、ベースで使用される場合の最終ガムの堅さの程度及び適合性を変化させる。これは、ワックスのアルカン鎖へのより多くのエラストマー鎖の曝露を提供したい場合、重要でありうる。
ガムベースで用いられるエラストマー(ゴム)は、様々な因子、例えば所望のガムベースの種類、所望のガム製剤のテクスチャー、及び最終的なチューインガム製品を作製する製剤で使用される他の成分によって変化しうる。エラストマーは、当該技術分野で知られている任意の水不溶性ポリマーでありえ、チューインガム及び風船ガムで利用されるこれらのガムポリマーを含む。ガムベースに好適なポリマーの具体例は、天然エラストマー及び合成エラストマーの両方を含む。例えば、ガムベース製剤に好適であるこれらのポリマーは、限定されないが、天然物質(植物起源のもの)、例えばチクルガム、天然ゴム、クラウンガム、ニスペロ(nispero)、ロシディンハ、ジェルトン、ペリッロ(perillo)、ニガーグッタ、ツヌー、バラタ、ガタパーチャ、レチカプシ(lechi capsi)、ソルバ、グッタケイ(gutta kay)等、及びにそれらの混合物を含む。合成エラストマーの例は、限定されないが、スチレン-ブタジエンコポリマー(SBR)、ポリイソブチレン、イソブチレン-イソプレンコポリマー、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル等、及びそれらの混合物を含む。
天然樹脂は、本発明にしたがって使用することができ、通常エステルガムとも称される天然ロジンエステルでありえ、例として部分水素化ロジンのグリセロールエステル、重合化したロジンのグリセロールエステル、部分二量体化したロジンのグリセロールエステル、タリー油(tally oil)ロジンのグリセロールエステル、部分硬化したロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、ロジンの部分硬化したメチルエステル、ロジンのペンタエリスリトールエステル、合成樹脂、例えばアルファ-ピネン、ベータ-ピネン、及び/又はd-リモネンに由来するテルペン樹脂、並びに天然テルペン樹脂を含む。
発明の一実施形態では、樹脂は、例えばアルファ-ピネン、ベータ-ピネン、及び/又はd-リモネンに由来するテルペン樹脂、天然テルペン樹脂、ガムロジンのグリセロールエステル、トール油ロジン、木材ロジン又は他のそれらの誘導体、例えば部分硬化したロジンのグリセロールエステル、重合化したロジンのグリセロールエステル、部分二量体化したロジンのグリセロールエステル、部分硬化したロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、ロジンの部分硬化したメチルエステル、又はロジンのペンタエリスリトールエステル、並びにそれらの組合せを含む。
本発明の一実施形態では、粉末化したチューインガム錠剤基材は、甘味料、例えばバルク甘味料、糖質甘味料、糖代替甘味料、人工甘味料、高甘味度甘味料、又は任意のそれらの組合せを含む。
好適なバルク甘味料は、糖質及び非糖質の甘味成分の両方を含む。バルク甘味料は、典型的には約5～約95質量%のチューインガム錠剤、より典型的には約20～約80質量%、例えば30～70質量%又は30～60質量%のチューインガム錠剤を構成する。
有用な糖質甘味料は、錠剤及びチューインガム錠剤の分野で通常知られている糖含有成分であり、スクロース、デキストロース、マルトース、デキストリン、トレハロース、D-タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、トウモロコシシロップ固形物等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。
例として、ソルビトールは、非糖質甘味料として使用することができる。他の有用な非糖質甘味料は、他の糖アルコール、例えばマンニトール、キシリトール、水素化デンプン加水分解物、マルチトール、イソマルト、エリスリトール、ラクチトール等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。
高甘味度人工甘味剤はまた、上記の甘味料を単独で又は組み合わせて使用することができる。例えば、高甘味度甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド(天然強度の甘味料)等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。より長時間持続する甘さを提供するために、人工甘味料の少なくとも一部のカプセル化、又はそうでなければ放出の制御が望ましい。湿式造粒、ワックス造粒、噴霧乾燥、噴霧冷却、流体床コーティング、保存、酵母細胞へのカプセル化、及び繊維押出しのような技術は、所望の放出特性を達成するために使用することができる。甘味剤のカプセル化はまた、樹脂状化合物のような別のチューインガム錠剤成分を使用して提供することができる。
人工甘味料の使用レベルは、非常に変化し、甘味料の強さ、放出速度、製品の所望の甘さ、及びコストに対する考慮のような因子に依存する。したがって、人工甘味料の実効濃度は、約0.001～約8質量%(例えば約0.02～約8質量%)と変化しうる。カプセル化に使用する担体を含む場合、カプセル化した甘味料の使用レベルは、比例して高くなる。糖質及び/又は非糖質甘味料の組合せは、チューインガム製剤において使用することができる。
本発明によるチューインガム錠剤は、所望により、例として炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕した石灰石、シリケート化合物、例えばケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウム、カオリン及び粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、及びリン酸三カルシウム、木材のようなセルロースポリマー、並びにそれらの組合せを含む1つ又は複数の充填剤/テクスチャー剤を含みうる。
当該技術分野で周知のいくつかのチューインガム錠剤基材は、本発明の範囲内で適用することができる。このような成分は、ワックス、脂肪、軟化剤、充填剤、抗酸化剤、乳化剤、着色化剤、結合化剤、及び酸味料を含むが、限定されない。
本発明によるガムベース顆粒は、例えば、押出し及び水中ペレット化により作製することができる。
本発明によるガムベース顆粒のサイズは、ダイプレートを押出機で使用する場合、開口サイズ、ガム組成物、ガム温度、及び圧力損失のようないくつかの因子により制御される。ダイデバイスの開口部における加圧したガム組成物、温度、及び摩擦間の相互作用により、生成した顆粒の平均径は、通常、ダイデバイスの開口部の直径より大きい。ダイデバイスの開口部の直径と特異的なガム組成物から生成した顆粒の平均径との関係は、日常的な実験に基づいて当業者により決定されうる。
本発明によると、1つの直径の顆粒を作製することにより異なる平均径の顆粒を生成し、続いて所望の割合において異なる平均径の顆粒を混合することも可能である。
ダイデバイスの開口部が任意の所望の形状、例えば円形、楕円形、正方形等の断面を有しうるが、いくつかの実施形態では、ダイデバイスが、実質的に円形の断面を有し、0.1～1.3mmの範囲の直径である開口部を含むことが好ましい。第1のセットの開口部は、例えば、0.07～0.7mmの範囲、例えば0.15～0.6mmの範囲、好適には0.2～0.5mmの範囲での第1の直径を有しうる。第2のセットの開口部は、前記第1の直径より大きい第2の直径を有しうる。第2の直径は、好都合には、0.4～1.3mmの範囲、例えば0.7～1.2mmの範囲である。
いくつかの実施形態では、チューインガム造粒化システムは、乾燥デバイスを更に含む。粉末甘味料又はトーク(talk)は、最終乾燥工程において顆粒に添加することができる。乾燥デバイスは、従来の遠心分離乾燥機、又は別の好適な乾燥機、例えば流体床乾燥機でありうる。乾燥デバイスは、例えば、ミキサーを含みうる。粉末甘味料は、一実施形態では、ソルビトールでありえ、乾燥した又は部分的に乾燥した顆粒に混合する。顆粒の表面での少量の、例えば顆粒の総質量に対して2%Wt.の残留水分は、顆粒表面へのソルビトール粉末の付着に寄与しうる。例えばタルカムとして従来の抗凝集剤を使用することが可能であるが、ソルビトール粉末は、抗凝集剤として機能することができ、同時に甘味料として役立つ。ソルビトールが最も好適であることが分かるが、ポリオールに基づく他のバルク甘味料もまた、好適でありえ、例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルトール、エリスリトール(erythriol)、及びラクチトールでありうる。
一実施形態では、本発明によるチューインガム造粒化システムは、1.3mm超のような平均径の顆粒を除去するために調節した1つ又は複数のふるいを更に含む。より大きな顆粒の除去は、続く造剤化のプロセスを改善する。
本発明の一実施形態によると、少なくとも押出機及び/又はダイデバイスは、チューインガム組成物の温度を制御するための手段を含む。温度を制御するための手段は、冷却又は加熱するデバイスでありえ、押出機及びダイデバイスを通したガム組成物の流れを促進するのに役立ちうる。一実施形態では、押出機は、押出機において甘味料及び/又は香料をガム組成物に送達するための送達する手段を含む。
ガム組成物の押出しの間、押出機のガム組成物と液体充填チャンバーのガム組成物との間の、即ちダイデバイスにわたる差圧は、好適には10バール超、例えば18バール超、例えば25～90バールの範囲である。押出機のガム組成物の温度は、例えば40～125℃の範囲、好適には50～115℃の範囲でありうる。ダイデバイスの温度は、例えば60～250℃の範囲、好適には80～180℃の範囲でありうる。液体充填チャンバーの液体の温度は、好都合には、8～40℃の範囲である。しかし、本発明による方法での圧力及び温度に対する最適値は、日常の問題として当業者により決定することができる。具体的なガム組成物の最適値は、当然のことながら、組成物によって変化する。
空気で充填した又は水で充填したチャンバーでの急速な冷却は、ガム組成物中の壊れやすい成分を保存するように作用しうるので、その質をより良好にそのまま保持し、最終ガム製品に含まれる顆粒に運ばれる。顆粒中のガム組成物のこの改善した質は、チューインガム製品の全体的な組成を改善する。
異なる平均質量の顆粒画分は、2つの異なる設定で生成されうるが、各々が、特定の平均質量の1バッチの顆粒を生成し、続いて画分をブレンドする。異なる平均径を有する顆粒を同時に得るため、少なくとも2つの異なるサイズのダイの開口部を有するダイ手段を設計することも可能である。したがって、異なる質量を有する顆粒を得ることが可能である。2つを超える異なる平均質量は、使用するダイ手段の設計によって得ることができる。例えば、3つ、4つ、又はそれ以上の異なる平均質量を有する顆粒を得ることが可能である。
顆粒は、非常に大きな液体充填チャンバーで切断することができ、顆粒はまた冷却される。いくつかの実施形態では、冷却は、チャンバーからの顆粒の移動と組み合わされる。これは、例えば、液体充填チャンバーから脱水デバイスへの移動の間、水中の切断した顆粒を冷却することにより行うことができる。切断から脱水までの移動時間は、6秒未満でありうる。これの利点は、ガム組成物中の水溶性成分が不必要に顆粒から洗い流されることがないことである。任意で、顆粒と冷却水との総接触時間は、4秒未満に更に限定することができる。
いくつかの実施形態では、押出機に供給されるチューインガム組成物はガムベースであり、即ち、ダイ手段を通じて押し出される場合1つ又は複数の着香剤を少なくとも含む。顆粒内の香料は、咀嚼の間、風味の長時間の放出を引き起こす。
本発明による粉末化したチューインガム錠剤基材は、例えば、顆粒とも呼ばれる、いわゆる一次粒子又は凝集した一次粒子を含みうる。これらを圧縮する場合、粒子又は顆粒間に結合は確立され、それにより、ある特定の機械的強度を圧縮したチューインガム錠剤に付与する。
上記で導入された用語:粉末、一次粒子、及び顆粒は、一次粒子と顆粒との間の差が、非常に多くの場合、使用者の背景によって異なって捉えられる可能性があるという意味で多少誤解を招きうることに留意すべきである。例えば、ソルビトールが、ソルビトールで実施される典型的な前処理により、消費者に送達される場合、むしろある種の顆粒とみなされるべきであるという事実にもかかわらず、人によっては、例えばソルビトールのような甘味料を一次粒子とみなしうる。本発明の明細書で採用している定義は、顆粒が、多少前処理されている一次粒子を含む大型粒子を指すというものである。
圧力が粉末原料に適用される場合、バルク体積は低減し、空気の量は減少する。本プロセスの間、エネルギーは消費される。粒子が、体積低減のプロセスの間に互いにより近傍するようになるので、粒子又は顆粒間に結合は確立される。結合の形成は、エネルギーを放出するシステムのエネルギーの低減に関連する。
体積低減は様々な機構で起こり、異なる種類の結合は、適用する圧力及び粒子又は顆粒の特性によって粒子又は顆粒間に確立される。
チューインガムベース製剤の組成物は、以下で定義されるようにチューインガム成分と混合するが、調製される特定の製品、並びに最終製品の所望の咀嚼及び他の感覚特性によって実質的に変化しうる。しかし、上記のガムベース成分の典型的な範囲(質量%)は、5～50質量%のエラストマー化合物、5～55質量%のエラストマー可塑剤、0～50質量%の充填剤/テクスチャー剤、5～35質量%の軟化剤、及び0～1質量%の雑多な成分、例えば抗酸化剤、着色剤等である。
好適なバルク甘味料は、例えば糖質及び非糖質の両方の成分を含む。バルク甘味料は、典型的には約5～95質量%のチューインガム錠剤、より典型的には約20～80質量%、例えば30～60質量%のチューインガム錠剤を構成する。有用な糖質甘味料は、錠剤及びチューインガム錠剤の分野で通常知られている糖含有成分であり、スクロース、デキストロース、マルトース、デキストリン、トレハロース、D-タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、トウモロコシシロップ固形物等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。
低カロリーガムを所望する場合、低カロリー増量剤を使用することができる。低カロリー増量剤の例として、ポリデキストロース、Raftilose、Raftilin、イヌリン、フラクトオリゴ糖(NutraFlora(登録商標)、オリゴ糖化したパラチノース;グアーガム加水分解物(例えば、Sun Fiber(登録商標))、又は難消化性デキストリン(例えば、Fibersol(登録商標)))が挙げられる。しかし、他の低カロリー増量剤を使用することができる。
本プロセスで加工されるチューインガム錠剤混合物に含まれうる、更なるチューインガム錠剤基材成分は、界面活性剤及び/又は可溶化剤を含む。チューイングガム組成物中の可溶化剤として使用される界面活性剤の種類の例は、本発明の参照によると、H.P. Fiedler、Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie、Kosmetik und Angrenzende Gebiete、63～64頁(1981)、及び各国の承認された食品乳化剤のリストである。アニオン性、カチオン性、両性、又は非イオン性可溶化剤を使用することができる。好適な可溶化剤は、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸塩、食用脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル酒石酸エステル及びジアセチル酒石酸エステル、食用脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のサッカロースエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、エステル交換したヒマシ油酸(E476)のポリグリセロールエステル、ステアロイル乳酸(stearoyllatylate)ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、並びに脂肪酸のソルビタンエステル、並びにポリオキシエチル化した水素化ヒマシ油(例えば、商標名CREMOPHORで販売されている製品)、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー(例えば、商標名PLURONIC（登録商標）及びPOLOXAMERで販売されている製品)、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸のソルビタンエステル、並びにポリオキシエチレンステアリン酸(steraric acid)エステルを含む。
特に好適な可溶化剤は、ステアリン酸ポリオキシエチレン、例えばポリオキシエチレン(8)ステアレート及びポリオキシエチレン(40)ステアレート、商標名TWEEN（登録商標）で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTWEEN（登録商標） 20(モノラウレート)、TWEEN（登録商標） 80(モノオレエート)、TWEEN（登録商標） 40(モノパルミテート)、TWEEN（登録商標） 60(モノステアレート)又はTWEEN（登録商標） 65(トリステアレート)、食用脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル酒石酸エステル及びジアセチル酒石酸エステル、食用脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル、ステアロイル乳酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチル化した水素化ヒマシ油、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、並びにポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル等である。可溶化剤は、単一の化合物又はいくつかの化合物の組合せのいずれかでありうる。表現「可溶化剤」は、両方の可能性を説明するのに本文で使用され、使用される可溶化剤は、食品及び/又は薬での使用に好適でありうる。
本発明の範囲内で適用可能なガムベース製剤は、ポリイソブチレン(例えば、50,000～80,000の範囲を含む約10,000～1,000,000の範囲でのガス圧クロマトグラフィー(GPC)平均分子量を有する)、イソブチレン-イソプレンコポリマー(ブチルエラストマー)、スチレン-ブタジエンコポリマー(例えば、約1:3～3:1の比でのスチレン-ブタジエン比を有する)、ポリ酢酸ビニル(PVA)から選択される合成エラストマーを含み、より高い分子量のポリ酢酸ビニルは、典型的には、風船ガムベース、ポリイソプレン、ポリエチレン、酢酸ビニル-ラウリン酸ビニルコポリマー(例えば、コポリマーの約5～50質量%、例えば10～45質量%のラウリン酸ビニル含量を有する)、及びそれらの組合せで使用される。これは、ガムベースにおいて高分子量及び低分子量のエラストマーを有する合成エラストマーを組み合わせるのが当該産業においては一般的である。合成エラストマーの現在好ましい組合せは、ポリイソブチレン及びスチレン-ブタジエン、ポリイソブチレン及びポリイソプレン、ポリイソブチレン及びイソブチレン-イソプレンコポリマー(ブチルゴム)、並びにポリイソブチレン、スチレン-ブタジエンコポリマー及びイソブチレンイソプレンコポリマーの組合せ、並びにそれぞれポリ酢酸ビニル、酢酸ビニル-ラウリン酸ビニルコポリマーと混合して上記の個別の合成ポリマーの全て、並びにそれらの組合せを含むが、限定されない。本発明によるプロセスで有利に使用することができる特に興味深いエラストマー又は樹脂のポリマー化合物は、現在使用されているエラストマー及び樹脂とは対照的に、チューインガムの使用後の環境で物理的、化学的、又は酵素的に分解することができ、それにより、使用した分解可能なチューインガム残留物が、最終的に崩壊する、及び/又は廃棄されている部位から物理的若しくは化学的な手段によってより容易に除去することができるので、非分解性ポリマーに基づいてチューインガムより環境汚染が小さいポリマーを含む。
本文脈では、有用なエラストマー可塑剤は、例えば部分水素化ロジンのグリセロールエステル、重合化したロジンのグリセロールエステル、部分二量体化したロジンのグリセロールエステル、タリー油ロジンのグリセロールエステル、部分硬化したロジンのペンタエリスリトールエステル、ロジンのメチルエステル、ロジンの部分硬化したメチルエステル、及びロジンのペンタエリスリトールエステルを含む、通常エステルガムとも称される天然ロジンエステルを含むが、限定されない。他の有用な樹脂状化合物は、合成樹脂、例えばアルファ-ピネン、ベータ-ピネン、及び/又はd-リモネンに由来するテルペン樹脂、天然テルペン樹脂、並びに前述の任意の好適な組合せを含む。エラストマー可塑剤の選択は、具体的な適用、及び使用されるエラストマーの種類によって変化する。
本発明のいくつかの実施形態では、組成物はまた、様々な適用形態で粉末として使用することができる。追加成分が粉末に存在しうることに留意されたい。
本発明による粉末の1つの適用形態は、フローパック剤である。本適用形態では、組成物は、任意で追加成分を含み、経口使用に直接投与することができる。いくつかの実施形態では、フローパック剤は、経口使用での特定の用量のみを可能にするように設計される。これらの実施形態の特定の利点は、経口投与の際に唾液が瞬時に生じることでありうる。
本発明のいくつかの実施形態では、経口組成物はまた、粉末としてパウチ剤に存在しうる。そのため、本発明の本態様は、錠剤化していないが、他の粉末又は粉末成分を有する粉末又は粉末の一部としてのパウチ剤における経口組成物を含む。本発明の直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)の糖アルコール粒子が、本発明によるパウチ剤に含まれうるということになる。本発明の経口組成物に関する追加的な実施形態はまた、パウチ剤に含まれる場合に適用可能である。追加的な成分が、微結晶セルロースを含む水溶性繊維又は水不溶性繊維のようなパウチ剤に存在しうることに留意されたい。
本発明の有利な実施形態によると、パウチ剤は、織物又は不織物のような透水性膜を含む。
本発明によるパウチ剤は、開口部を含み、特徴的な開口部の寸法は、使用前にパウチ剤の内部でマトリクス組成物を保持する、及び/又は使用中にパウチ剤の内部で含有物の一部を保持するように経口組成物の特徴的な寸法に調節する。
換言すれば、様々な実施形態によると、パウチ剤は、唾液の通過を可能にする膜を形成し、含有物の少なくとも一部の通過を防止又は阻害する。パウチ剤の膜は、任意の好適な材料のもの、例えば織物若しくは不織物(例えばコットン、フリース等)、熱封止可能な不織セルロース、又は合成、半合成、若しくは天然のポリマー材料のような他のポリマー材料でありうる。好適なパウチ剤材料の例は、パルプ製の紙及び少量の湿潤紙力増強剤である。使用に好適な材料は、使用中に粉末又は組成物がバッグ又はパウチから出ていってしまうのを防ぐ半透水性膜層を形成しなければならない。好適な材料はまた、パウチ剤からの有効成分の放出に著しい影響を及ぼさないものである。
粉末は、パウチ剤に充填し、封止によりパウチ剤に維持される。理想的なパウチ剤は、化学的及び物理的に安定であり、薬学的に許容され、水に不溶性であり、粉末で充填し、封止することが容易であり、粉末がバックから出ていってしまうのを防ぐが、唾液、及びパウチ剤における粉末からのそこに溶解した又は十分に小さい懸濁した成分が前記パウチ剤を通過することを可能にする半透過性膜層を提供する。
パウチ剤は、使用者により口腔に置くことができる。次いで、唾液は、パウチ剤に入り、唾液に可溶性である、有効成分及び他の成分が、溶解し始め、パウチ剤から口腔に唾液と共に輸送される。本発明のいくつかの実施形態では、パウチ剤は、ガムと同様の方法で咀嚼されうる。これは、経口組成物がガムベースを含む場合、特に有利である。そのため、パウチ剤は、咀嚼されて、水不溶性成分を含有する凝集性の残留物になりうる。
典型的には、パウチ剤は、開口部を含み、特徴的な開口部の寸法は、使用前にパウチ剤の内部でマトリクス組成物を保持する、及び/又は使用中にパウチ剤の内部で不溶性組成物のようなマトリクス組成物の一部を保持するようにマトリクス組成物の特徴的な寸法に調節する。
使用されるマトリクス組成物の観点から好適な開口部寸法を有するパウチ剤を得るために、パウチ剤のための材料は、したがって選択することができ、例えば織物(wowen)又は不織(non-wowen)物を含む。
換言すれば、様々な実施形態によると、パウチ剤は、唾液の通過を可能にする膜を形成し、前記水不溶性組成物の通過を防止又は阻害する。パウチ剤の膜は、任意の好適な材料、例えば織物又は不織物(例えばコットン、フリース等)、熱封止可能な不織セルロース、又は合成、半合成、若しくは天然のポリマー材料のような他のポリマー材料のものでありうる。好適なパウチ剤材料の例は、パルプ製の紙及び少量の湿潤紙力増強剤である。使用に好適な材料は、使用中に粉末又は組成物がバッグ又はパウチから出ていってしまうのを防ぐ半透水性膜層を形成しなければならない。好適な材料はまた、パウチ剤からの有効成分の放出に著しい影響を及ぼさないものである。
粉末は、パウチ剤に充填し、封止によりパウチ剤に維持される。理想的なパウチ剤は、化学的及び物理的に安定であり、薬学的に許容され、水に不溶性であり、粉末で充填し、封止することが容易であり、粉末がバックから出ていってしまうのを防ぐが、唾液、及びパウチ剤における粉末からのそこに溶解した又は十分に小さい懸濁した成分、例えば有効成分が前記パウチ剤を通過することを可能にする半透過性膜層を提供する。
パウチ剤は、使用者により口腔に置くことができる。次いで、唾液は、パウチ剤に入り、唾液に可溶性である、1つ又は複数の有効成分及び他の成分が、溶解し始め、パウチ剤から口腔に唾液と共に輸送され、有効成分を吸収することができる。
本発明の一実施形態によると、マトリクス組成物は、1つ又は複数の促進剤を更に含みうる。
本発明の一実施形態では、前記促進剤は、胆汁酸塩、セトマクロゴール、キレート化剤、シトレート、シクロデキストリン、洗剤、エナミン誘導体、脂肪酸、ラブラゾール、レシチン、リン脂質、合成及び天然の界面活性剤、非イオン性界面活性剤、細胞エンベロープを障害する化合物、溶媒、ステロイド性洗剤、キレート剤、可溶化剤、荷電調整剤、pH制御剤、分解酵素阻害剤、粘液溶解又は粘液清浄剤、膜透過促進化剤、上皮接合部生理学の調節剤、血管拡張剤、選択的輸送促進剤、又は任意のそれらの組合せからなる群から選択される。pH制御剤は、緩衝剤を含む。
本発明の一実施形態によると、促進剤は、緩衝化剤のような1つ又は複数のpH制御剤を含む。
本発明の一実施形態では、前記pH制御剤は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、又は任意のそれらの組合せからなる群から選択される。
本発明の一実施形態によると、水不溶性組成物は、例えば担体としてセルロースを含む。本発明の一実施形態では、セルロースは、微結晶セルロースである、又は微結晶セルロースを含む。上記実施形態の1つの利点は、微結晶セルロースが、比較的大量の有効成分を吸収することができる一方、1つ又は複数の有効成分を使用中にパウチ剤から効果的に放出することも可能にすることができることでありうる。
セルロースは、合成又は半合成セルロースでありうる、又は天然セルロースに由来しうる。これは、通常、微結晶のような結晶質である。ある特定の具体的な実施形態はまた、セルロース(シオグサ属の種(Cladophora sp.)の藻類のセルロース等を含む天然に存在するセルロースを含む、ヘミセルロース、異なる結晶度及び構造(例えば、固形繊維を含み、織布様構造及び/若しくは他の構造のような様々な構造での繊維等に加えて若しくは繊維等を含む異なる構造)を伴うセルロースを含む)、デキストラン、アガロース、寒天、ペクチン、アルギネート、キサンタン、キトサン、デンプン(ジャガイモデンプン、ショティスターチ(shoti starch)を含む)等、又はそれらの混合物を含む、限定されないが、繊維材料又は炭水化物のような、mccに加えて又はmccを含む他の形態の担体を利用することができる。
微結晶セルロースは、AVICEL(登録商標)グレードのPH-100、PH-102、PH-103、PH-105、PH-112、PH-113、PH-200、PH-300、PH-302、VIVACEL(登録商標)グレードの101、102、12、20、並びにEMOCEL(登録商標)グレードの50M及び90M等、並びにそれらの混合物からなる群から選択することができる。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、1～1000マイクロメートルの間、例えば10～250マイクロメートルの間、例えば15～200マイクロメートルの間、例えば20～150マイクロメートルの間、例えば50～100マイクロメートルの間、例えば約75マイクロメートルの平均粒径を有する粒子の形態で提供される。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、0.65～1.5m2/gの間、例えば0.75～1.25m2/gの間、例えば0.85～1.15m2/gの間、例えば0.9～1.1m2/gの間、例えば約0.95m2/g、約1.00m2/g、又は例えば約1.05m2/gの比表面積を有する。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、1立方センチメートルあたり0.1～1.0グラム(g/cm3)、例えば1立方センチメートルあたり0.25～0.5グラム、例えば1立方センチメートルあたり0.26～0.31グラム、又は例えば1立方センチメートルあたり0.28～0.33グラムのかさ密度を有する。
上記実施形態の文脈では、セルロースのかさ密度が約25℃でのかさ密度と理解されることを好ましくは理解すべきである。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、0.003cm3/g～0.60cm3/gの間、例えば0.01～0.3cm3/gの間の平均比孔体積で特徴付けられる多孔率を有する。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、約5質量%未満、例えば2～5質量%の間、例えば3～5質量%の間、例えば約4質量%の含水量を有する。
様々な種類の使用できるセルロースとして、微結晶セルロース(MCC);カルボキシメチルセルロース(CMC)、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム;ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);メチルセルロース;エチルセルロース(EC);メチルエチルセルロース(MEC);ヒドロキシエチルセルロース(HEC);ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC);及び任意のそれらの組合せが挙げられる。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、200マイクロメートル未満、例えば75～125マイクロメートルの間、又は例えば75マイクロメートル未満の平均繊維サイズを有する。本発明の一実施形態では、セルロースは孔を含み、孔は、約3ナノメートル～約300ナノメートルの間、例えば10ナノメートル～200ナノメートルの間、例えば20ナノメートル～100ナノメートルの間の平均孔径を有する。
本発明の一実施形態では、前記セルロースは、木材パルプのような天然起源に由来する。セルロースの天然起源の他の例として、テンサイ繊維、コットン繊維、ぬか繊維、柑橘類パルプ繊維、草繊維、ヤナギ繊維、ポプラ繊維、タケ繊維、及びそれらの組合せ、又は木材パルプを含むそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態では、セルロースは、例えばCMC、MPMC、HPC、MCC、及び/又は他の方法により化学的に処置することができる。或いは、セルロースは、半合成又は合成セルロースでありうる。
本発明の様々な実施形態によると、糖アルコールは、マトリクス組成物若しくはその一部として、保水剤として、又は甘味料としてパウチ剤に含まれうる。好適な糖アルコールとして、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、水素化デンプン加水分解物、イソマルト、又は任意のそれらの組合せの群から選択される糖アルコールが挙げられる。
本発明の一実施形態では、パウチ剤は、高甘味度甘味料を含む。好ましい高甘味度甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、例えばアセスルファムカリウム、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。本発明の一実施形態では、パウチ剤は、糖質及び/又は無糖成分を含むバルク甘味料を含む。
本発明の一実施形態では、パウチ剤は、パウチ剤の5～約95質量%の量でバルク甘味料を含み、より典型的にはパウチ剤の20～約80質量%、より一般的にはパウチ剤の30～60質量%を構成する。バルク甘味料は、共に甘味料及び保水剤としても機能することができる。
糖質甘味料は、一般に、パウチ剤の分野で通常知られている糖含有成分、例えばスクロース、デキストロース、マルトース、サッカロース、ラクトース、ソルボース、デキストリン、トレハロース、D-タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、レブロース、ガラクトース、トウモロコシシロップ固形物、グルコースシロップ、水素化グルコースシロップ等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。これらの糖質甘味料はまた、保水剤として含まれうる。
甘味料は、無糖甘味料と組み合わせて使用することができる。一般に、無糖甘味料は、甘味特性を有するが、通常知られている糖を有していない成分を含み、糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、水素化デンプン加水分解物、マルチトール、イソマルト、エリスリトール、ラクチトール等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。これらの無糖甘味料はまた、保水剤として含まれうる。
本発明の様々な実施形態では、マトリクス組成物は、マトリクス組成物及び/又はその一部、とりわけ1つ又は複数の有効成分の放出を制御するための放出制御組成物を含む。
放出制御組成物は、様々な実施形態によると、金属ステアレート、変性炭酸カルシウム、硬化植物油、部分硬化した植物油、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアレート、動物性脂肪、シリケート、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ヒュームドシリカ、粉末化した水素化綿実油、硬化植物油、水素化ダイズ油、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。特に、ステアリン酸マグネシウムのような金属ステアレートが有利でありうる。
放出制御組成物は、様々な方法でマトリクス組成物に添加することができる。例えば、放出制御組成物は、最終的な混合の最後の数分間に完全粉末混合物により添加することができる。或いは、放出制御組成物は、顆粒化プレミックスでの顆粒化工程の後に添加することができる。なお更に、放出制御組成物は、マトリクス組成物の画分としてのみ添加することができるので、有効成分の2つの異なる放出プロファイルを達成する。マトリクス組成物のなお更なる2つ以上の画分は、もしあれば、異なる量の放出制御組成物を含みうるので、有効成分のより複雑で調整された放出プロファイルを提供する。
ステアリン酸マグネシウムのような放出制御組成物は、封止効果を有する場合があり、1つ又は複数の有効成分の放出及びマトリクス組成物の溶解度を制御するのに使用することができる。本発明の一実施形態によると、パウチ剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)を含む。上記実施形態の1つの利点は、より均一な組成物を得ることができることでありうる。本発明のいくつかの実施形態では、経口組成物は、非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含む。本文脈では、非DC糖アルコール粒子は、その典型的な市販されているグレードを参照して当業者により理解され、定義される。本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は、顆粒化されていない。したがって、非DC糖アルコール粒子は、顆粒化されていない粒子として提供される。
これらは、典型的には、それ自体が直接圧縮に好適ではない糖アルコール粒子に基づいていわゆる直接圧縮性粒子(DC)を得る目的で、他の糖アルコール又は結合剤との顆粒化により前処理していない粒子として、適切な糖アルコールの非DC形態で利用可能である。このような糖アルコールの非DC粒子は、典型的には、糖アルコールからなりうる。したがって、非DC糖アルコール粒子は、典型的には、その純粋形態で非直接圧縮性である、糖アルコールからなる粒子でありうる。目的の糖アルコールからなる粒子として提供される場合に非直接圧縮性である糖アルコールの例として、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、イソマルト等が挙げられる。したがって、好ましい非DCグレードの糖アルコールは、純粋な糖アルコール粒子を含みうる。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含み、1つ又は複数の糖アルコール粒子は、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第2のモジュールは、第1のモジュールとは組成が異なる。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含み、1つ又は複数の糖アルコール粒子は、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第1のモジュールは、前記イオン交換組成物を含む。
本文脈では、「～に錠剤化される」は、錠剤化したモジュールの一部である他の成分を可能にすることも理解されるべきである。そのため、モジュールは、1つ又は複数の糖アルコール粒子とは別の更なる成分を含みうる。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含み、1つ又は複数の糖アルコール粒子は、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第2のモジュールは、第1のモジュールとは組成が異なる。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含み、1つ又は複数の糖アルコール粒子は、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第1のモジュールは、前記イオン交換組成物を含む。
上記実施形態の1つの利点は、第2のモジュールが、例えば、DC糖アルコールのような、例えば、非常に大量の直接圧縮性成分を含む異なる組成物による、より高い機械的強度を有しうることでありうる。
上記実施形態の更なる利点は、第2のモジュールが、例えば、DC糖アルコールのような大量の直接圧縮性成分で達成可能であるより高く得ることが可能な機械的強度に部分的による、例えば有効成分に対するより高い充填容量を有しうることでありうる。
したがって、上記実施形態では、前記経口組成物は、第1のモジュールに錠剤化され、錠剤は、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物を更に含む。第1のモジュールは、第2のモジュールの前に錠剤化されうる、又は逆もまた同様である。いくつかの実施形態では、錠剤は、1つ又は複数の更なるモジュールを含みうる。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含む。2つ以上のモジュールを含む錠剤は、各々が完全な錠剤の体積に匹敵するモジュールサイズを有する。匹敵するとは、本文脈では、モジュールが小粒子として理解されないことを意味し、モジュールは、少なくとも完全な錠剤の体積の1/20より大きく、好ましくは完全な錠剤の体積の1/10より大きい。
本文脈では、モジュールは、共に圧縮して粒子の集めたモジュールを形成する複数の粒子を意味することが意図される。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、複数の経口組成物モジュールを含む。本文脈では、例えば2つのモジュールの適用は、非DC糖アルコールの使用が、本質的に、非DC糖アルコールであるより脆い錠剤又は少なくともモジュールをもたらしうるので特に有利である。換言すれば、非DC糖アルコールは、1つのモジュールで主に存在しうるので、それによってモジュール及び錠剤そのものからの所望の唾液分泌及び感覚の経験を最適化する一方、別のモジュールは、完全な錠剤の所望の安定性及び破砕性が得られることを確実にする支持体として役立ちうる。
本発明の一実施形態によると、錠剤は、2つのモジュールを有する。任意で、コーティングを2つのモジュールの周囲に塗布して、最終錠剤を形成することができる。
使用する2つのモジュールの利点は上述されるが、この効果がまた、非常に異なる性質の層を適用する場合に得ることができることにも留意すべきである。このような適用は、例えば、ガムモジュール及び非ガムモジュールの使用を含むことができ、非ガムモジュールは、非DC糖アルコール粒子を含有している。このようにして、非ガム層は、有利な非DC糖アルコールを放出することができ、ガム層は、上述のような錠剤を両方とも安定化するが、非常に快く、好印象の初期の咀嚼フェーズを確立するために、特に初期の放出の間に非DC糖アルコールと相互作用もすることができる。これは、唾液及び水分の増加を経験することを含む。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含み、1つ又は複数の糖アルコール粒子は、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第2のモジュールは、ガムベースを含む。
本発明の一実施形態では、経口組成物は、少なくとも2つのモジュールを含み、1つ又は複数の糖アルコール粒子は、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)糖アルコール粒子を含み、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第2のモジュールは、ガムベースを含む。
本発明の一実施形態では、前記経口組成物は、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第2のモジュールは、非DC糖アルコール粒子を含まない。
一実施形態では、第2の経口組成物は、大量のDC糖アルコール、例えば第1の経口組成物より大きい量を含む。例えば、第2の経口組成物は、少なくとも30質量%のDC糖アルコール、例えば少なくとも50質量%のDC糖アルコール、例えば少なくとも70質量%の糖アルコールを含みうる。例示的な実施形態では、第2の経口組成物は、50～99.9質量%の間の糖アルコール、例えば70～99質量%の間の糖アルコールを含みうる。DC糖アルコールの量は、錠剤に適用した有効成分の種類及び量に依存しうる。
本発明の一実施形態では、前記経口組成物は、第1のモジュールに錠剤化され、第2のモジュールに錠剤化した第2の経口組成物と組み合わされ、第2のモジュールは、口腔内崩壊性錠剤(ODT)である。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも10質量%の量で前記非DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも20質量%の量で前記非DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも30質量%の量で前記非DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第1のモジュールは、第1のモジュールの少なくとも30質量%の量で前記非DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第1のモジュールは、第1のモジュールの少なくとも40質量%の量で前記非DC糖アルコール粒子を含む。
本発明の一実施形態では、前記DC糖アルコール粒子は、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せのDC粒子から選択される糖アルコールを含む。ソルビトールは、糖アルコールの例であり、ソルビトールからなる粒子として、即ちその純粋形態で提供される場合、DCグレードとみなされる。一方、いくつかの他の糖アルコールは、特異的な糖アルコールからなる粒子として提供される場合、非DCグレードとみなされる。したがって、例えば、このような非DC糖アルコールは、従来、例えば結合剤で造粒化することによりDCグレードの糖アルコールに加工している。商業グレードのDC糖アルコールの例として、例えばRoquette社製のNeosorb(登録商標)P 300 DCとして提供されるソルビトール粒子、例えばRoquette社製のPearlitol(登録商標)300DC又はPearlitol 200 SDとして提供されるマンニトール粒子、例えばSweetPearl(登録商標)P 300 DCとして提供されるマルチトール、例えばDupont社製のXylisorb(登録商標)200 DC又はXylitab 200として提供されるキシリトールが挙げられる。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも10質量%の量で前記DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも20質量%の量で前記DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の少なくとも30質量%の量で前記DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態によると、前記経口組成物は、少なくとも10質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態によると、第1のモジュールは、少なくとも10質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態によると、第1のモジュールは、第1のモジュールの少なくとも10質量%の量で前記DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態によると、第1のモジュールは、第1のモジュールの少なくとも30質量%の量で前記DC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、第2のモジュールの少なくとも30質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、第2のモジュールの少なくとも50質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、第2のモジュールの少なくとも70質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第2のモジュールは、第2のモジュールの少なくとも90質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む。本発明の一実施形態では、第2のモジュールにおけるDC糖アルコール粒子は、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せのDC粒子から選択される。
本発明の一実施形態では、錠剤は、錠剤の0.1～6質量%の量でDC糖アルコール粒子の一部を形成する結合剤以外の1つ又は複数の結合剤を含む。
好適な結合剤は、アラビアガム、メチルセルロース、液体グルコース、トラガカント、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、アルギン酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、マルトデキストリン(MD);セルロース、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、コポビドン、又は微結晶セルロース(MCC)を、単独で又は組み合わせて含む。
本発明の一実施形態によると、1つ又は複数の結合剤は、1つ又は複数のセルロース結合剤を含む。本発明の一実施形態では、1つ又は複数の結合剤は、微結晶セルロース(MCC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、又は任意のそれらの組合せを含む。本発明の一実施形態では、経口組成物は、錠剤の0.1～6質量%、例えば錠剤の0.1～5質量%、例えば0.1～4質量%、例えば0.1～3質量%、例えば0.1～2質量%の量でヒドロキシプロピルセルロース(HPC)結合剤を含む。HPCは、特定の魅力的な結合剤として適用されうる。したがって、この結合剤は、エリスリトールのような非DC糖アルコールと共に使用される場合、他の周知の結合剤と比較する場合、有利な感覚の経験を呈する。特に、錠剤の4質量%未満、例えば錠剤の0.1～3質量%、例えば0.1～2質量%のHPCの使用者は有利である。
本発明の一実施形態では、非DC糖アルコール粒子は、造粒化していない粒子であり、1つ又は複数の結合剤は、錠剤中の別個の成分として存在する。
本発明の一実施形態では、錠剤は、0.2～1.2の間である、前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。本発明の一実施形態では、錠剤は、0.3～1.0の間である、前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。本発明の一実施形態では、錠剤は、0.3～0.7の間である、前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比を有する。
非DC糖アルコール粒子とDC糖アルコール粒子の間の質量比は、比較的大量の非DC糖アルコール粒子が、本発明を通して得られる口当たり及び風味を得るために存在しなければならないという意味で、本発明の一実施形態にしたがって重要性が証明されている。しかし、この風味及び口当たりはまた、DC糖アルコール粒子に存在する。このようなDC糖アルコール粒子の例は、DCグレードのキシリトールであり、これは、非DC糖アルコール粒子と一緒に、試験パネルに対して固有で非常に魅力的である口当たりを提供することができる。
本発明の一実施形態では、錠剤は、ガムベースを含む粒子を含み、咀嚼されて、水不溶性成分を含有する凝集性の残留物になるように設計される。本発明の一実施形態では、経口組成物は、ガムベースを含む粒子を含有し、ガムベースは、エラストマーの少なくとも5質量%を含む。
以下の通り、原料は、別段記述されない限り、本発明の実施形態にしたがって錠剤に圧縮される混合した粒子を指す。
以下の記載は、本発明の錠剤をどのように製造するかの説明の概要であり、その更なる詳細は、本発明の組成物に加えることができる。
典型的には、本発明の錠剤の製造のプロセスは、回転式打錠機のような単一の打錠機で実施することができる。しかし、これは、別個の打錠機を適用するいくつかの状況下で利点でありうる。好ましくは、上部のパンチは、プレスした錠剤の上面に凹形状をもたらす凸体である。当然のことながら、パンチの形態が、所望の錠剤の形状によって変化しうることに留意すべきである。本発明のいくつかの実施形態では、錠剤をプレスすることは、20～50kNの力で実施される。
更なる実施形態では、スクロース脂肪酸エステルはまた、例えばいわゆる非常に強い甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、タウマチン、ジヒドロカルコン、ステビオシド、グリチルリチン、又はその塩若しくは化合物を含む、甘味料の増加した放出に利用することができる。
製剤においてガムベースを含む場合、糖アルコールは、典型的には錠剤の約5～約95質量%、より典型的には錠剤の約20～約80質量%、例えば30～70質量%又は30～60質量%を構成する。
本発明のこのような実施形態では、錠剤は、既に記載した糖アルコール以外に、バルク甘味料、乾燥結合剤、錠剤化補助剤、固化防止剤、乳化剤、抗酸化剤、促進剤、吸収促進剤、緩衝剤、高甘味度甘味料、軟化剤、顔料、又は任意のそれらの組合せからなる群から選択される材料を更に含む。
高甘味度人工甘味剤はまた、上記の甘味料を単独で又は組み合わせて使用することができる。好ましい高甘味度甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムの塩、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド(天然強度の甘味料)等を、単独で又は組み合わせて含むが、限定されない。より長時間持続する甘さを提供するために、人工甘味料の少なくとも一部のカプセル化、又はそうでなければ放出の制御が望ましい。湿式造粒、ワックス造粒、噴霧乾燥、噴霧冷却、流体床コーティング、保存、酵母細胞へのカプセル化、及び繊維押出しのような技術は、所望の放出特性を達成するために使用することができる。甘味剤のカプセル化はまた、樹脂状化合物のような別の錠剤成分を使用して提供することができる。
人工甘味料の使用レベルは、非常に変化し、甘味料の強さ、放出速度、製品の所望の甘さ、及びコストに対する考慮のような因子に依存する。したがって、人工甘味料の実効濃度は、約0.001～約8質量%(好ましくは約0.02～約8質量%)変化しうる。カプセル化に使用する担体を含む場合、カプセル化した甘味料の使用レベルは、比例して高くなる。糖質及び/又は非糖質甘味料の組合せは、錠剤製剤において使用することができる。
本発明による錠剤は、所望により、例として炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕した石灰石、シリケート化合物、例えばケイ酸マグネシウム及びケイ酸アルミニウム、カオリン及び粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、及びリン酸三カルシウム、セルロースポリマー、並びにそれらの組合せを含む1つ又は複数の充填剤/テクスチャー剤を含みうる。
本発明のいくつかの実施形態では、経口組成物は、液体、例えば担体液体、例えば口内噴霧剤に含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「担体液体」は、口内噴霧剤での使用に好適な担体液体を指すことが意図される。本発明の実施形態における1つの重要な限定は、担体液体が、薬学的に許容されうるので、典型的には、1つ又は複数の薬学的に許容される添加剤から構成することができることである。
本発明の有利な実施形態によると、前記担体液体は、水、アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400、グリセロール、及び他の類似のアルコール;並びにそれらの混合物又は組合せからなる群から選ばれる。
本発明の一実施形態によると、担体液体は、水を含む場合、アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400、グリセロール、及び他の類似のアルコール、並びにそれらの混合物又は組合せからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む。
本発明の有利な実施形態によると、前記担体液体は、アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400、グリセロール、及び他の類似のアルコール、並びにその混合物又は組合せからなる群から選択される物質を含む。
本発明の一実施形態によると、前記担体液体は、水を含む。水は、例えば、液体有効成分組成物の0.1～99.9質量パーセントの量で存在しうる。
本発明の一実施形態によると、前記担体液体は、エタノールを含む。エタノールは、例えば、液体有効成分組成物の0.1～99.9質量パーセントの量で存在しうる。
本発明の一実施形態によると、前記担体液体は、プロピレングリコールを含む。プロピレングリコールは、例えば、液体有効成分組成物の0.1～99.9質量パーセントの量で存在しうる。
本発明の一実施形態によると、前記担体液体は、グリセロールを含む。グリセロールは、例えば、液体有効成分組成物の0.1～99.9質量パーセントの量で存在しうる。
本発明の一実施形態によると、前記担体液体は、PEG-400のようなポリエチレングリコールを含む。PEG-400のようなポリエチレングリコールは、例えば、液体有効成分組成物の0.1～99.9質量パーセントの量で存在しうる。
本発明の有利な実施形態によると、液体組成物は、口粘膜投与用である。
本発明の一実施形態によると、所望の投与は、生成したエアゾール剤の粒径分布、例えばエアゾール剤の平均径を制御することにより影響を及ぼされうる。
本発明の有利な実施形態によると、液体組成物は、甘味料、例えば人工甘味料、例えばスクラロースを更に含む。
本発明の一実施形態によると、前記甘味料は、0.1～5質量パーセントの間の液体有効成分組成物、例えば0.2～3質量パーセントの間の液体有効成分組成物、例えば0.5～2質量パーセントの間の液体有効成分組成物の量で含まれる。
以下の非限定例は、本発明の異なる変形を示す。
(実施例1)
ニコチンを含む又は含まない経口鎮痛組成物
表で使用される具体的な原料の例は、以下の通りである:
ニコチンは、例えば、ニコチン酒石酸水素塩二水和物(NBT)でありうる。
オイカリプトールは、例えば、Symrise社から入手可能なオイカリプトールNatでありうる。
オレイン酸は、例えば、Croda Inc社から入手可能なNF-LQ-(MH)でありうる。
カンファーは、例えば、Rochem International Inc社から入手可能なカンファーUSPでありうる。
WS-12は、例えば、Symrise社から入手可能なSymcool WS-12でありうる。
マンニトールは、例えば、Roquette社から入手可能なPearlitol 200 SDでありうる。
クロスポビドンは、例えば、BASF社から入手可能なKollidon CL-Fでありうる。
サイロイドは、例えば、Grace GmbH社から入手可能なサイロイド244 FP又はサイロイドXDP 3050でありうる。
微結晶セルロースは、例えば、Avicel PH-102でありうる。
(実施例1A)
ニコチンを含む経口鎮痛組成物
表で使用される具体的な原料の例は、以下の通りである:
ニコチンは、例えば、ニコチン酒石酸水素塩二水和物(NBT)でありうる。
カルバクロールは、例えば、Sigma Aldrich社から入手可能である。
ポロキサマーは、例えば、BASF社から入手可能なKolliphor P407でありうる。
マンニトールは、例えば、Roquette社から入手可能なPearlitol 200 SDでありうる。
クロスポビドンは、例えば、BASF社から入手可能なKollidon CL-Fでありうる。
サイロイドは、例えば、Grace GmbH社から入手可能なサイロイド244 FP又はサイロイドXDP 3050でありうる。
(実施例1B)
ニコチンを含まない経口鎮痛組成物
表で使用される具体的な原料の例は、以下の通りである:
カルバクロールは、例えば、Sigma Aldrich社から入手可能である。
ポロキサマーは、例えば、BASF社から入手可能なKolliphor P407でありうる。
マンニトールは、例えば、Roquette社から入手可能なPearlitol 200 SDでありうる。
クロスポビドンは、例えば、BASF社から入手可能なKollidon CL-Fでありうる。
サイロイドは、例えば、Grace GmbH社から入手可能なサイロイド244 FP又はサイロイドXDP 3050でありうる。
(実施例1C)
ニコチンを含む経口鎮痛組成物
表で使用される具体的な原料の例は、以下の通りである:
Cremophor(登録商標)RH 40は、BASF社から入手可能なポリエトキシ化硬化ヒマシ油である。
ニコチンは、例えば、ニコチン酒石酸水素塩二水和物(NBT)でありうる。
カンファーは、例えば、Rochem International Inc社から入手可能なカンファーUSPでありうる。
マンニトールは、例えば、Roquette社から入手可能なPearlitol 200 SDでありうる。
クロスポビドンは、例えば、BASF社から入手可能なKollidon CL-Fでありうる。
サイロイドは、例えば、Grace GmbH社から入手可能なサイロイド244 FP又はサイロイドXDP 3050でありうる。
(実施例1D)
ニコチンを含まない経口鎮痛組成物
表で使用される具体的な原料の例は、以下の通りである:
Cremophor(登録商標)RH 40は、BASF社から入手可能なポリエトキシ化硬化ヒマシ油である。
カンファーは、例えば、Rochem International Inc社から入手可能なカンファーUSPでありうる。
マンニトールは、例えば、Roquette社から入手可能なPearlitol 200 SDでありうる。
クロスポビドンは、例えば、BASF社から入手可能なKollidon CL-Fでありうる。
サイロイドは、例えば、Grace GmbH社から入手可能なサイロイド244 FP又はサイロイドXDP 3050でありうる。
(実施例2)
ニコチンを含む又は含まない速溶解性錠剤(FDT)
速溶解性錠剤(FDT)を、実施例1及び実施例1A～実施例1Dの組成物に基づいて調製した。錠剤を以下の通り調製した:
原料は、バッグ又はバケットから別個の秤量容器に秤量する。
サイロイドを使用して製剤化するために、プレミックスを、それぞれ、特異的な製剤化に基づいて、ユーカリ及びサイロイドXDP 3050、カンファー及びサイロイド244 FP、又はオレイン酸及びサイロイド244 FPを混合することで作製する。溶解度が低いアンタゴニストを、まず、界面活性剤又は油に溶解/懸濁化して、サイロイドに添加する溶液/分散体を得た。
全て添加剤を、以下の順で、800ミクロンのふるいを通してステンレス鋼又はプラスチックのビンに移動させる:
・充填剤/バルク甘味料の半量
・ニコチン(含まれる場合)、並びにステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムを除く、プレミックスを含む全ての他の添加剤
・充填剤/バルク甘味料の残り半量
これらを、25RPMで4～10分間、Turbulaミキサーで混合する。次いで、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを、800ミクロンのふるいを通して混合ビンに移動させ、潤滑を、25RPMで1～2分間更に混合することにより行う。混合ビンの充填レベルは、標準化した実務にしたがって40%～70%の間を維持する。潤滑した粉末ブレンドを、錠剤成形機のホッパーに移動させる。
速崩壊性錠剤は、実験室規模の機械、ここではRIVA Piccola二層打錠機で製造した。使用したパンチ: 7.00mm、円形、浅い凹状、Dツール。錠剤質量: 100.0mg。
錠剤成形機を、錠剤の質量及び硬さが許容基準に合致するように充填深さ及び圧縮力を調節することにより作動させた。前圧縮力は、キャッピングを避けるために含むことができた。
速崩壊性錠剤のin vivoでの溶解時間は、30秒未満であった。本発明による速崩壊性錠剤は、着色化剤を含みうる。本発明によると、1つ又は複数のアンタゴニストは、風味をマスキングする着香剤とみなしておらず、特異的な受容体及び/又はイオンチャネルとの相互作用により風味をマスキングする着香剤とは異なる手法で働く。本発明の一実施形態によると、速崩壊性錠剤は、FD&C型の色素及びレイクのような着色剤及び漂白剤、果実及び野菜の抽出物、二酸化チタン、並びにそれらの組合せを含みうる。
(実施例3)
試験用試料の調製
試料を、実施例2からの錠剤に基づいて調製した。
(25-01)及び(25-02)のようなニコチンの含量での錠剤は、感覚パネルで評価し、舌下、口腔、及び咽頭でのニコチン刺激に対する標準として使用した。これらの試料は、実施例2の錠剤の質量に相当する100mgの質量での試験条件で適用した。
加えて、(34-06)、(34-04)、(34-02)、及び(25-07)のようなニコチンを含有しない錠剤は、様々な構成で(25-01)及び(25-02)のようなニコチン錠剤と組み合わせた。
いくつかの構成では、ニコチンを含まないこれらの錠剤の各々の1つを、ニコチン錠剤の1つと組み合わせて、舌下、口腔、及び咽頭でのニコチン刺激に対する感覚パネルでの評価用のニコチン錠剤及び単一のアンタゴニスト錠剤の試料を得た。
いくつかの他の構成では、ニコチンを含まないこれらの錠剤の各々の2つを、ニコチン錠剤の1つと組み合わせて、舌下、口腔、及び咽頭でのニコチン刺激に対する感覚パネルでの評価用のニコチン錠剤及び2つのアンタゴニスト錠剤の試料を得た。
いくつかの更なる構成では、ニコチンを含まないこれらの錠剤の各々の3つを、ニコチン錠剤の1つと組み合わせて、舌下、口腔、及び咽頭でのニコチン刺激に対する感覚パネルでの評価用のニコチン錠剤及び3つのアンタゴニスト錠剤の試料を得た。
アンタゴニスト錠剤の様々な画分は、舌下、口腔、及び咽頭でのニコチン刺激に対する感覚パネルでの評価用の上記で概説した様々な構成でニコチン錠剤の1つと組み合わせて適用した。
例えば、一試料では、ニコチン錠剤の1つ(25-01)を、0.5倍のアンタゴニスト錠剤(25-07)の画分と組み合わせて、合計で150mgの試料を得た。
別の試料では、ニコチン錠剤の1つ(25-01)を、0.1倍のアンタゴニスト錠剤(34-06)の画分と組み合わせて、合計で110mgの試料を得た。
更に別の試料では、ニコチン錠剤の1つ(25-01)を、0.5倍のアンタゴニスト錠剤(25-07)の画分及び0.1倍のアンタゴニスト錠剤(34-06)の画分の両方と組み合わせて、合計で160mgの試料を得た。
また、ニコチン錠剤の1つ(25-01)を、例えば、0.5倍のアンタゴニスト錠剤(25-07)の画分、0.1倍のアンタゴニスト錠剤(34-06)の画分、及び0.1倍のアンタゴニスト錠剤(34-02)の画分の両方と組み合わせて、合計で170mgの試料を得た。
(実施例4)
試験用試料
試料を、実施例3の手順に基づいて作製した。
(実施例5)
異なるレベルで1つのアンタゴニストを含む試験用試料
試料を、実施例3の手順に基づいて作製した。
(実施例6)
異なるレベルで2つのアンタゴニストを含む試験用試料
試料を、実施例3の手順に基づいて作製した。
(実施例7)
異なるレベルで3つのアンタゴニストを含む試験用試料
試料を、実施例3の手順に基づいて作製した。
(実施例8)
同じ総量での1つのアンタゴニスト及び3つのアンタゴニストを含む試験用試料
これらの試料中のアンタゴニストの合計含量を、ただ1つの単一のアンタゴニストを含む試料(試料3、5、及び6)の各々の含量に調節したことを除いて、試料7～8を実施例3と同じ方法で作製した。試料3、5、及び6は、それぞれ1.0mg、0.2mg、1.0mgのアンタゴニストの総質量を有する。3つのアンタゴニストは、試料7及び8と同じ釣り合ったレベルで適用した。合計4つの試料は、ただ1つのアンタゴニストのレベルと比較して、3つのアンタゴニストの合計レベルを有して提供された。これらの試料は、番号を付けた試料41～44であった。
(実施例8A)
同じサイズの錠剤を含む試験用試料
試料3～44を、実施例3と同じ方法で作製した。しかし、アンタゴニスト錠剤の画分と組み合わせて100mgのニコチン錠剤を使用し、100mg超の総量の各試料を得る代わりに、各試料3～44は、試料3～44と同じ、アンタゴニストの比及び量、並びに同じニコチン量で100mgの単一の錠剤に含有した。これらの試料は、番号を付けた試料45～78であった。
(実施例9)
試験手順
前述の実施例で作製した試料を、標準化の目的で特定の手順にしたがって試験した。
試料を舌下に置き、試料が溶解するまで舌でやさしく左右に動かす(60移動/分)ことにより湿らせた。試料を舌下に置く前に、口を、過剰な唾液を飲み込んだ後、口内全体に舌をやさしく動かすことで湿らせた。舌下に試料を置く際、唾液は60秒間飲み込まなかった。ニコチン由来の刺激(例えば口内のニコチン灼熱感又は胃のしゃっくり)、及びアンタゴニストの知覚を、0～5の範囲の数値化した尺度で30秒毎に評価した。
試験の設定は、試験パネルにおいて8名の被験者から構成された。被験者の各々は、指定した要件にしたがって客観的な基準を定めた健康的な個体であった。感覚分析は、ISO 8589にしたがう試験条件下で、ISO 4121-2003にしたがって実施した。結果は、8名の個体の結果の平均値である。各試料は、8名の被験者の各々に対する三重評価に掛け、各試料に対して合計で24個の測定値を得た。
(実施例10)
感覚評価試験の設定
被験者は、0～5の格付けを行ったが、「0」は、「パラメーターの認識なし」であり、「5」は、「パラメーターの最も高い認識」である。
尺度は、以下の通り適用した:
0=刺激なし
1=非常に弱い刺激
2=弱い刺激
3=中等度の刺激
4=強い刺激
5=想像できる限り最悪の刺激
4つの異なるパラメーターを、試験パネルで試験した:
「アンタゴニストの知覚」 - アンタゴニストに関して試験中の試料の全体的な印象。例えば、非常に弱いアンタゴニストの知覚は、非常に低い格付けとなり、不快な高いアンタゴニストの知覚は、非常に高い格付けとなる。
「灼熱感」 - 試験中の組成物のニコチン由来の刺激の全体的な印象。例えば、舌下に灼熱感を経験しなかった場合、低い格付けとなり、莫大な刺激(灼熱感)を経験した場合、高い格付けとなった。
(実施例11)
感覚評価試験結果
全体的に、試験は、2つ以上のアンタゴニストの組合せが、ニコチン刺激(灼熱感)の好ましい効果をもたらしたことを明らかにした。図面を参照して、ニコチン刺激のいくらかの軽減を、単一のアンタゴニスト(例えば図2a及び図2b)の使用から経験した一方、より顕著な効果は、2つのアンタゴニスト(例えば図4a)で見られ、更により顕著な効果は、3つのアンタゴニスト(例えば図3a)で見られた。
大多数のアンタゴニストが、オイカリプトール及びカンファーを含む、高濃度での強い不快感を含むアンタゴニストの知覚を引き起こしうる自身の風味を有するので、アンタゴニストの組合せが、より強いアンタゴニストの知覚を引き起こさずに見られた程度までニコチン刺激を軽減することができることは、本発明者等にとって最も意外だった。いくつかの例では、アンタゴニストの知覚は、ニコチン刺激が軽減された試料に対して更に著しく低下した。これは、アンタゴニストの総量が、単一のアンタゴニストのみを適用する試験より更に高い場合でさえ見られた。
本発明者等の予測は、より大量のアンタゴニスト(試料7～8及び17～40)を添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみを適用する試料と比較して、著しく強くなることであった。これは、2つのアンタゴニストで見られたが、驚くべきことに、3つのアンタゴニストの場合により顕著であった。ニコチン刺激(灼熱感)レベルが、同時に著しく低下したことは、更により意外だった。理論に拘束されるわけではないが、3つのアンタゴニストの組合せが、ニコチン刺激(灼熱感)を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
具体的には、少なくとも3つのアンタゴニストの組合せ(図3a)は、ニコチン刺激の軽減に最良の結果をもたらすことが分かった。しかし、2つのアンタゴニストの場合でも、程度は3つのアンタゴニストの場合より低かったものの、ニコチン刺激は、本発明にしたがって軽減された(図4a)。理論に拘束されるわけではないが、本発明による2つのアンタゴニストの組合せもまた、ニコチン刺激(灼熱感)を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
更に、本発明者等の予測は、実施例8(試料41～44)による釣り合ったレベルのアンタゴニストを添加することにより、アンタゴニストの知覚が、単一のアンタゴニストのみを含む試料の使用に匹敵することであった。しかし、釣り合ったレベルのアンタゴニストの場合でも、ニコチン刺激(灼熱感)レベルが著しく低下したことは意外だった。理論に拘束されるわけではないが、この設定でもまたアンタゴニストの組合せが、ニコチン刺激(灼熱感)を軽減するためにニコチンと相乗効果で働くことは明らかである。
具体的には、実施例8(試料41～44)による少なくとも3つのアンタゴニストの組合せは、ニコチン刺激の軽減に最良の結果をもたらすことが分かった。しかし、2つのアンタゴニストの場合にも、程度は3つのアンタゴニストの場合より低かったものの、ニコチン刺激は、本発明にしたがって軽減された。
同じ結果は、実施例8Aにしたがって調製した試料45～78で見られた。

Claims (117)

  1. 口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物であって、
    1つ又は複数のニコチン源;
    1つ又は複数の緩衝化剤;並びに
    ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の、
    カンファー又は1つ若しくは複数のカンファーと類似した化合物を含む第1のアンタゴニスト、
    オイカリプトールを含む第2のアンタゴニスト、及び
    (1R,2S,5R)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド(WS-12)を含む第3のアンタゴニスト
    からなる群から選択される、少なくとも2つのアンタゴニスト
    を含む経口鎮痛組成物。
  2. 少なくとも2つのアンタゴニストが、第1のアンタゴニスト及び第2のアンタゴニストを含む、請求項1に記載の経口鎮痛組成物。
  3. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1:20～1:1、例えば1:10～1:2、例えば1:8～1:3の質量比で第1のアンタゴニスト及び第2のアンタゴニストを含む、請求項1又は2に記載の経口鎮痛組成物。
  4. 少なくとも2つのアンタゴニストが、第1のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  5. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1:20～1:1、例えば1:10～1:2、例えば1:8～1:3の質量比で第1のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  6. 少なくとも2つのアンタゴニストが、第2のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  7. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1:4～4:1、例えば1:3～3:1、例えば1:2～2:1の質量比で第2のアンタゴニスト及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  8. 少なくとも2つのアンタゴニストが、第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  9. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1:20:20～1:1:1の質量比で第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  10. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1:10:10～1:2:2の質量比で第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  11. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1:8:8～1:3:3の質量比で第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  12. 少なくとも2つのアンタゴニストが、0.5mg超、例えば1.0mg超、例えば1.5mg超の総量で存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  13. 少なくとも2つのアンタゴニストが、1.5mg超、例えば2.0mg超、例えば2.5mg超の総量で存在する、請求項1から12のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  14. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して20%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から13のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  15. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から14のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  16. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から15のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  17. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して50%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から16のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  18. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、咽頭におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から17のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  19. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して50%超、咽頭におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から18のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  20. 少なくとも2つのアンタゴニストが、3.0mg未満、例えば2.5mg未満、例えば2.0mg未満の総量で存在する、請求項1から19のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  21. 少なくとも2つのアンタゴニストが、6.0mg未満、例えば5.0mg未満、例えば4.0mg未満の総量で存在する、請求項1から20のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  22. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を緩和させ、ピークのアンタゴニストの知覚を低下させるのに有効な総量で存在する、請求項1から21のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  23. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を緩和し、ピークのアンタゴニストの知覚を低下させるのに有効な総量で存在する、請求項1から22のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  24. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ総量での同じ少なくとも2つのアンタゴニストのただ1つの存在と比較して30%超、咽喉におけるピークの知覚されるニコチン刺激を緩和し、ピークのアンタゴニストの知覚を低下させるのに有効な総量で存在する、請求項1から23のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  25. 第1のアンタゴニストが、油性担体を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  26. 第2のアンタゴニストが、油性担体を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  27. 第1のアンタゴニストが、カンファーである、請求項1から26のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  28. 第1のアンタゴニストが、カンファーと類似した化合物である、請求項1から27のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  29. 1つ又は複数のカンファーと類似した化合物が、8つのボルネオール、イソボルネオール、酢酸ボルニル、酢酸イソボルニル、コハク酸モノボルニル、コハク酸モノイソボルニル、ギ酸モノボルニル、及びギ酸モノイソボルニルからなる群から選択される、請求項1から28のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  30. 第2のアンタゴニストが、オイカリプトールである、請求項1から29のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  31. 第3のアンタゴニストが、WS-12である、請求項1から30のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  32. 少なくとも2つのアンタゴニストが、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び/又は一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断する、請求項1から31のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  33. 少なくとも2つのアンタゴニストが、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断する、請求項1から32のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  34. 少なくとも2つのアンタゴニストが、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び/又は一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルの20%超のニコチンアゴニスト活性化を阻害する、請求項1から33のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  35. 少なくとも2つのアンタゴニストが、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)、及び/又は一過性受容体電位バニロイド1型(TRPV1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位アンキリン1(TRPA1)イオンチャネル、及び/又は一過性受容体電位メラスタチン8(TRPM8)イオンチャネルの20%超のニコチンアゴニスト活性化を遮断する、請求項1から34のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  36. 胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断が、咽頭を含み、知覚されるニコチン刺激が、灼熱感を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  37. 胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断が、胃を含み、知覚されるニコチン刺激が、しゃっくりを含む、請求項1から36のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  38. 1つ又は複数のニコチン源が、ニコチンを含む、請求項1から37のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  39. 1つ又は複数のニコチン源が、ニコチン酒石酸水素塩を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  40. 1つ又は複数のニコチン源が、ニコチンポラクリレックス樹脂を含む、請求項1から39のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  41. 1つ又は複数のニコチン源が、遊離塩基ニコチンを含む、請求項1から40のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  42. 1つ又は複数のニコチン源が、遊離塩基ニコチン及びイオン交換樹脂を含むプレミックスを含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  43. 1つ又は複数のニコチン源が、遊離塩基ニコチン及びポラクリレックス樹脂を含むプレミックスを含む、請求項1から42のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  44. 1つ又は複数のニコチン源が、タバコを含む、請求項1から43のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  45. ニコチンが、0.5～8.0mgの量で存在する、請求項1から44のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  46. ニコチンが、1.0～4.0mgの量で存在する、請求項1から45のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  47. ニコチンが、1.0～6.0mgの量で存在する、請求項1から46のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  48. ニコチンが、2.0～4.0mgの量で存在する、請求項1から47のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  49. 1:4～4:1の質量比で少なくとも2つのアンタゴニスト及びニコチンを含む、請求項1から48のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  50. 1:3～3:1の質量比で少なくとも2つのアンタゴニスト及びニコチンを含む、請求項1から49のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  51. 1:2～2:1の質量比で少なくとも2つのアンタゴニスト及びニコチンを含む、請求項1から50のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  52. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに20%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から51のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  53. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに30%超、口腔におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から52のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  54. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに20%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から53のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  55. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに30%超、舌下投与の間のピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から54のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  56. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに20%超、咽頭におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から55のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  57. 少なくとも2つのアンタゴニストが、同じ個別の量での同じ単一のアンタゴニストのただ1つの存在と比較してより高いピークのアンタゴニストの知覚を起こさずに30%超、咽頭におけるピークの知覚されるニコチン刺激を軽減するのに有効な総量で存在する、請求項1から56のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  58. 1つ又は複数の緩衝化剤が、トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝化剤、リン酸緩衝化剤、炭酸緩衝化剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から57のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  59. 緩衝化剤が、組成物の1.0～5.0質量%の量で存在する、請求項1から58のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  60. 組成物の少なくとも40質量%の量で1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から59のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  61. 組成物の少なくとも60質量%の量で1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から60のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  62. ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト、及びそれらの組合せから選択される糖アルコールを含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から61のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  63. 直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)の糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から62のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  64. 組成物の少なくとも30質量%の量で非DC糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から63のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  65. エリスリトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、及びそれらの組合せの非DC粒子から選択される非DC糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から64のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  66. 組成物の少なくとも30質量%の量でDC糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から65のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  67. 0.2～1.2の前記非DC糖アルコール粒子と前記DC糖アルコール粒子との間の質量比で、直接圧縮性(DC)及び非直接圧縮性(非DC)の糖アルコール粒子を含む1つ又は複数の糖アルコール粒子を含む、請求項1から66のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  68. 崩壊剤を更に含む、請求項1から67のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  69. 組成物の1～10質量%の量で崩壊剤を更に含む、請求項1から68のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  70. 架橋ポリビニルピロリドンの崩壊剤を更に含む、請求項1から69のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  71. 1つ又は複数の高甘味度甘味料を更に含む、請求項1から70のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  72. 充填剤、例えば炭酸カルシウム及び/又はタルク及び/又はセルロース繊維及び/又は微結晶セルロースを更に含む、請求項1から71のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  73. 発泡系を更に含む、請求項1から72のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  74. 錠剤に含まれる、請求項1から73のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  75. 錠剤である、請求項1から74のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  76. 50～2000mgの単位質量で錠剤に含まれる、請求項1から75のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  77. 50～200mgの単位質量で錠剤に含まれる、請求項1から76のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  78. 200～1500mgの単位質量で錠剤に含まれる、請求項1から77のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  79. 唾液と接触して長くとも2分で崩壊する錠剤に含まれる、請求項1から78のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  80. 唾液と接触して長くとも1分で崩壊する錠剤に含まれる、請求項1から79のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  81. 唾液と接触して長くとも30秒で崩壊する錠剤に含まれる、請求項1から80のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  82. 口腔内崩壊性錠剤である、請求項1から81のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  83. チュアブル錠剤である、請求項1から82のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  84. ロゼンジ剤である、請求項1から83のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  85. サッシェ剤に含まれる、請求項1から84のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  86. フィルムストリップ剤に含まれる、請求項1から85のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  87. 液体製剤に含まれる、請求項1から86のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  88. 口内スプレー剤に含まれる、請求項1から87のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  89. パウチ剤に含まれる、請求項1から88のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  90. ニコチンが、5.0～20.0mg、例えば5～15、例えば5～10mgの量で存在する、請求項1から89のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  91. 少なくとも400μm、例えば400μm～1400μmの間の平均粒径を有するガムベースを含む粒子を含む、請求項1から90のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  92. 少なくとも20質量%のガムベースを含む、請求項1から91のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  93. 少なくとも5質量%の天然樹脂を含む、請求項1から92のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  94. 少なくとも5質量%のエラストマーを含む、請求項1から93のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  95. スチレン-ブタジエンゴム(SBR)、ブチルゴム、ポリイソブチレン(PIB)、及びそれらの組合せから選択されるエラストマーを含む、請求項1から94のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  96. チューインガムである、請求項1から95のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  97. 圧縮したチューインガムである、請求項1から96のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  98. 第1及び第2のアンタゴニストが、可溶化剤と組み合わされている、請求項1から97のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  99. 第1及び第3のアンタゴニストが、可溶化剤と組み合わされている、請求項1から98のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  100. 第2及び第3のアンタゴニストが、可溶化剤と組み合わされている、請求項1から99のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  101. 第1、第2、及び第3のアンタゴニストが、可溶化剤と組み合わされている、請求項1から100のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  102. 第1のアンタゴニストが、可溶化剤と組み合わされている、請求項1から101のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  103. 第1のアンタゴニストが、多数の可溶化剤と組み合わされている、請求項1から102のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  104. 第1のアンタゴニストが、ヒマシ油又はその誘導体と組み合わされている、請求項1から103のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  105. 第1のアンタゴニストが、ポリエトキシ化硬化ヒマシ油と組み合わされている、請求項1から104のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  106. 第1のアンタゴニストが、リシノール酸と組み合わされている、請求項1から105のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  107. 第1のアンタゴニストが、クエン酸と組み合わされている、請求項1から106のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  108. 口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物であって、
    1つ又は複数のニコチン源;
    1つ又は複数の緩衝化剤;並びに
    ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも2つのアンタゴニスト
    を含む経口鎮痛組成物。
  109. 少なくとも2つのアンタゴニストが、第1のアンタゴニスト、第2のアンタゴニスト、及び第3のアンタゴニストから選択される、請求項108に記載の経口鎮痛組成物。
  110. 少なくとも2つのアンタゴニストが、ヒマシ油及びその誘導体、アリシン、ボルネオール、酢酸ボルニル、カルバクロール、カルベオール、カプサイシン、カプシエート、カーリック、シンナムアルデヒド、クルクミン、クールアクトP、カンファー、クーリングエージェント10、1,4-シネオール、1,8-シネオール、カンファーキノン、ジヒドロカルベオール、エトドラク、オイゲノール、エボジアミン、オイカリプトール(1,8-シネオール)、Frescolat ML、Frescolat MGA、(-)-フェンコン、フェンキルアルコール、ギンゲロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、イシリン、イソフラン、(±)-イソボルニルメチルエーテル、(±)-イソボルネオール、(-)-リモネンオキシド、リナロール、メントール、2-メチルイソボルネオール、3-メチレン-2-ノルボルナノン、ノルカンファー、プロベネシド、α-ピネンオキシド、PMD-38、ショウガオール、α,β-ツジョン、チモール、WS-3、WS-23、ウィンターグリーン、8ボルネオール、イソボルネオール、酢酸ボルニル、酢酸イソボルニル、コハク酸モノボルニル、コハク酸モノイソボルニル、ギ酸モノボルニル、及びギ酸モノイソボルニルからなる群から選択される、請求項108又は109に記載の経口鎮痛組成物。
  111. 少なくとも2つのアンタゴニストが、アリシン、ボルネオール、酢酸ボルニル、カルバクロール、カルベオール、カプサイシン、カプシエート、カーリック、シンナムアルデヒド、クルクミン、クールアクトP、カンファー、クーリングエージェント10、1,4-シネオール、1,8-シネオール、カンファーキノン、ジヒドロカルベオール、エトドラク、オイゲノール、エボジアミン、オイカリプトール(1,8-シネオール)、Frescolat ML、Frescolat MGA、(-)-フェンコン、フェンキルアルコール、ギンゲロール、ゲラニオール、ヒドロキシシトロネラール、イシリン、イソフラン、(±)-イソボルニルメチルエーテル、(±)-イソボルネオール、(-)-リモネンオキシド、リナロール、メントール、2-メチルイソボルネオール、3-メチレン-2-ノルボルナノン、ノルカンファー、プロベネシド、α-ピネンオキシド、PMD-38、ショウガオール、α,β-ツジョン、チモール、WS-3、WS-23、ウィンターグリーン、8ボルネオール、イソボルネオール、酢酸ボルニル、酢酸イソボルニル、コハク酸モノボルニル、コハク酸モノイソボルニル、ギ酸モノボルニル、及びギ酸モノイソボルニルからなる群から選択される、請求項108から110のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  112. 少なくとも2つのアンタゴニストが、ボルネオール、カルバクロール、カルベオール、オイゲノール、メントール、チモール、WS-3、WS-23、及びウィンターグリーンからなる群から選択される、請求項111に記載の経口鎮痛組成物。
  113. 請求項1から107にしたがって構成されている、請求項108から112のいずれか一項に記載の経口鎮痛組成物。
  114. 口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和のための経口鎮痛組成物であって、
    ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)及び/又は一過性受容体電位(TRP)イオンチャネルのニコチンアゴニスト活性化を阻害又は遮断するのに有効な量の少なくとも3つのアンタゴニスト
    を含む経口鎮痛組成物。
  115. 請求項1から113にしたがって構成されている、請求項114に記載の経口鎮痛組成物。
  116. 禁煙療法で使用するための、請求項1から115に記載の経口鎮痛組成物。
  117. 口腔を含む胃腸管におけるニコチン活性化受容体又はイオンチャネルの阻害又は遮断による知覚されるニコチン刺激の緩和の方法であって、請求項1から116に記載の経口鎮痛組成物を投与する工程を含む方法。
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