JP2023538647A

JP2023538647A - モジュール型アセンブリ受容体およびその使用

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Publication number: JP2023538647A
Application number: JP2023512677A
Authority: JP
Inventors: ガニョン、エティエンヌ
Original assignee: １２３４３０９６カナダインク．
Current assignee: １２３４３０９６カナダインク．
Priority date: 2020-08-21
Filing date: 2021-08-20
Publication date: 2023-09-08
Also published as: CA3189249A1; AU2021329453A1; IL300725A; EP4200340A1; KR20230054391A; CN116546992A; WO2022036458A1; US20230272068A1

Abstract

【解決手段】本出願は、モジュール型キメラ受容体、例えば、免疫受容体およびシグナル伝達タンパク質のネイティブな膜貫通ドメインとの静電的相互作用を排除または最小化する一方で、細胞膜における合成膜貫通ドメイン間の静電的相互作用を好む合成膜貫通ドメインを有するキメラ受容体とシグナル伝達モジュールを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に関連する。ネイティブの免疫受容体の構造とシグナル伝達を模倣したモジュール型キメラ受容体は、異なる細胞質鎖にシグナル伝達ドメインを分布させることができ、適切な表面発現を示すとともに、現在の標準治療（ＳＯＣ）ＣＡＲベースの治療と比較して、動態と感受性の向上を実現する。【選択図】図１Ｄ

Description

本出願は、２０２０年８月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／０６８，７６０号の利益を主張し、その全体が参照により本書に組み込まれる。

本発明は、一般に、モジュール型キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）アセンブリなどのモジュール型アセンブリ受容体に関し、より詳細には、ＣＡＲ細胞ベース療法、慢性炎症および自己免疫疾患などの治療用途のためのモジュール型受容体の設計に関するものである。

キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を利用したＴ細胞中心の免疫療法の開発は、白血病の治療において顕著な効果を示している^１。ＣＡＲは、腫瘍関連抗原を標的とする細胞外ドメイン、細胞外スキャフォールド、スキャフォールドに類似した膜貫通ドメイン、およびＴ細胞の様々なシグナル伝達経路を再現した複雑な細胞質ドメインから構成されるＩ型膜貫通（ＴＭ）タンパク質である^２。第１世代のＣＡＲは、ＴＣＲに関連するＣＤ３ｚｅｔａ（ＣＤ３ｚまたはＣＤ３ζ）の細胞質尾部を含んでいたが、後世代のＣＡＲは、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、または４－１ＢＢからの共刺激シグナル経路を再現するようにＣＤ３ζドメインに融合したシグナルモチーフを追加採用した^３－５。これらのスタンドオブケアＣＡＲ（ＳＯＣ－ＣＡＲ）は、再発したＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）および非ホジキンリンパ腫の治療において、早期反応率で高い有効性を示す^１。

しかし、ＣＡＲ－Ｔ療法は抗腫瘍治療として非常に有効であることが証明されたものの、望ましくない副作用も見られる。例えば、ＣＤ１９指向性ＣＡＲは、重度のＢ細胞無形成を引き起こす^６。これは、ＣＤ１９が正常なＢ細胞前駆体に発現しているため、現在の抗ＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ療法が健康な細胞も標的にしているという事実に起因する。ＣＡＲ－Ｔ療法に関連する２つの深刻な合併症は、神経毒性およびサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である。ＣＡＲ－Ｔ療法に関連する神経毒性の分子基盤はまだ不明であるが、ＣＲＳは、免疫系の過剰な活性化につながるＣＡＲの異常なシグナル伝達と関連している可能性がある^６。この原因として考えられるのは、高レベルの表面発現と、単一の細胞質ドメイン内にシグナル伝達モチーフを連続的に配列することで、受容体のトリガー時にアダプタータンパク質との間に立体障害が生じ、シグナル伝達の合図が変化することである。実際、リン酸化プロテオミクス研究により、ＣＤ２８ζと４－１ＢＢζＣＡＲの両方が、正常な免疫受容体と比較して、シグナル伝達速度に著しい欠陥があり、ＣＤ２８ζＣＡＲについては異常なヘテロ二量化が見られることを示す^７－９。ＣＡＲと免疫受容体の間のこれらのシグナル伝達の不一致は、これらのＣＡＲの現在の構造に起因している可能性が高い。現在のＣＡＲが様々なシグナル伝達の手がかりを直線的に配列しているのに対し、ＴＣＲ、ＢＣＲ、そして多くのＮＫ細胞活性化受容体（ＮＫＲ）などの免疫受容体はすべて、リガンド結合（Ｒｃ）とシグナル伝達（Ｓｉｇ）モジュールからなるモジュラー受容体として発見されている^{１０－１６}。

ＣＡＲの膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）は、ＣＡＲの設計においてほとんど注目されていない。ほとんどのＣＡＲは、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＣＤ２８、またはＴＣＲ関連ζ鎖など、隣接するヒンジやシグナル伝達ドメインが由来する同じタンパク質のＴＭＤ配列を組み込む。しかし、これらのＴＭＤは、ＣＡＲの表面発現や機能特性に影響を与える可能性のある、由来する必須Ｔ細胞タンパク質との自己会合や集合を促進する分子間相互作用に関与することがある。

このため、正常な免疫受容体モジュールの組み立てとシグナル伝達の動態をより良く再現する新規ＣＡＲの開発が必要であり、これにより治療成績を大幅に改善し、現在の単鎖ＣＡＲ技術に見られる制限や落とし穴を緩和することができる。

本明細書は、多くの文献を参照し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、以下の項目１～９２を提供する。
１．標的免疫細胞における発現のためのモジュール型キメラ受容体であって、
正電荷アミノ酸を含む第１の合成膜貫通ドメインに融合した細胞外ドメインを含む合成受容体モジュールと、
第１の負電荷アミノ酸を含む第２の合成膜貫通ドメインに融合した細胞内シグナル伝達ドメインを含む第１の合成シグナル伝達モジュールと、を含み、ここで、第１の正電荷アミノ酸および第１の負電荷アミノ酸は、標的免疫細胞膜における第１の合成膜貫通ドメインと第２の合成膜貫通ドメインの間の静電相互作用が、前記標的免疫細胞によって発現される免疫受容体からのネイティブ膜貫通ドメインおよび／または免疫細胞シグナル伝達タンパクからのネイティブ膜貫通ドメインとの静電相互作用より強くなるように配置される、モジュール型キメラ受容体。
２．項目１に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、免疫受容体からのネイティブ膜貫通ドメインの変異体であり、および／または第２の合成膜貫通ドメインが、免疫細胞シグナル伝達タンパク質からのネイティブ膜貫通ドメインの変異体である、モジュール型キメラ受容体。
３．項目２に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の正電荷アミノ酸が、前記免疫受容体からの前記ネイティブ膜貫通ドメインの正電荷アミノ酸の位置に対して、３～５残基または７～９残基のアミノ末端またはカルボキシ末端の位置に配置される、モジュール型キメラ受容体。
４．項目３に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の正電荷アミノ酸が、前記免疫受容体からの前記ネイティブ膜貫通ドメインの正電荷アミノ酸の位置に対して、４残基アミノ－またはカルボキシ－末端である位置に配置される、モジュール型キメラ受容体。
５．項目２～４のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の負電荷アミノ酸が、前記免疫細胞シグナル伝達タンパク質からの前記ネイティブ膜貫通ドメインの負電荷アミノ酸の位置に対して、３～５残基または７～９残基のアミノ－またはカルボキシ－末端である位置に配置される、モジュール型キメラ受容体。
６．項目５に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の負電荷アミノ酸が、前記免疫細胞シグナル伝達タンパク質からの前記ネイティブ膜貫通ドメインにおける負電荷アミノ酸の位置に対して、４残基アミノ－またはカルボキシ－末端である位置に配置される、モジュラーキメラ受容体。
７．項目１～６のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、前記第１の正電荷アミノ酸の位置に対して、４残基のアミノ末端またはカルボキシ末端である位置に配置されるスレオニンを含む、モジュール型キメラ受容体。
８．項目１～７のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、前記第１の負電荷アミノ酸の位置に対して、４残基のアミノ末端またはカルボキシ末端である位置に配置されるスレオニンを含む、モジュール型キメラ受容体。
９．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＤＣの前記膜貫通ドメイン（ＴＭ）の変異体であり、配列ＶＬＧＬＲＭＬＦＡＫＴＶＡＶＮＦＬＬＴＡＫＬＦＦ（配列ＩＤ番号：１）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＫ残基および／または２１位のＫ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１３のＡ残基、位置１４のＶ残基、または位置１５のＮ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、または（ｉｉ）位置１６のＦ残基、位置１７のＬ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１０．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＡＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＩＧＦＲＩＬＬＬＫＶＡＧＦＮＬＭＴＬＲＬＷ（配列ＩＤ番号：２）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＲ残基、１０位のＫ残基および／または２１位のＲ残基が、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＬ残基または位置９のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置６のＩ残基または位置７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉｉ）位置１３のＧ残基、位置１４のＦ残基、または位置１５のＮ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｖ）位置１６のＬ残基、位置１７のＬ残基、または位置１８のＭ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１１．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＬＧＫＡＴＬＹＡＶＬＶＳＡＬＶＬＭＡＭＶ（配列ＩＤ番号：３）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＬ残基、位置９のＹ残基、または位置１０のＡ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＬ残基、位置１３のＶ残基、または位置１４のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＬ残基、位置１７のＶ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１２．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＧＣ１のＴＭの変異体であり、配列ＹＹＭＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬ（配列ＩＤ番号：４）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置５のＬ残基、位置６のＬ残基、または位置７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＶ残基、位置１４のＹ残基、または位置１５のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＩ残基、位置１８のＩ残基、または位置１９のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１３．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＧＣ２のＴＭの変異体であり、配列ＹＹＴＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬ（配列ＩＤ番号：５）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置５のＬ残基、位置６のＬ残基、または位置７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＶ残基、位置１４のＹ残基、または位置１５のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＩ残基、位置１８のＩ残基、または位置１９のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１４．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＣＴＲ１のＴＭの変異体であり、配列ＬＬＲＭＧＬＡＦＬＶＬＶＡＬＷＦＬＶ（配列ＩＤ番号：６）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、３位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置６のＬ残基、位置７のＡ残基、または位置８のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１０のＶ残基、位置１１のＬ残基、または位置１２のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１４のＶ残基、位置１５のＷ残基、または位置１６のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１５．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＣＴＲ２のＴＭの変異体であり、配列ＬＶＰＶＦＣＧＬＬＶＡＫＳＬＶＬＳＡＬＬＶ（配列ＩＤ番号：７）と少なくとも４０％の同一性を有する配列からなり、ここで１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸に置き換えられ、かつ（ｉ）位置７のＧ残基、位置８のＬ残基、または位置９のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１１のＶ残基、位置１２のＬ残基、または位置１３のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１６．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＣＴＲ３のＴＭの変異体であり、配列ＡＧＴＶＬＬＬＲＡＧＦＹＡＶＳＦＬＳＶＡＶ（配列ＩＤ番号：８）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、８位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置３のＴ残基、位置４のＶ残基、または位置５のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１１のＦ残基、位置１２のＹ残基、または位置１３のＡ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１５のＳ残基、位置１６のＦ残基、または位置１７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１７．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＫＩ２Ｌ４のＴＭの変異体であり、配列ＡＶＩＲＹＳＶＡＩＩＬＦＴＩＬＰＦＦＬＬＨ（配列ＩＤ番号：９）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、４位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＶ残基、位置８のＡ残基、または位置９のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１１のＬ残基、位置１２のＦ残基、または位置１３のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１５のＬ残基、位置１６のＰ残基、または位置１８のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
１８．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＦのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰ（配列ＩＤ番号：１０）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１５位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１０のＭ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置６のＣ残基、位置７のＩ残基、または位置８のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、モジュール型キメラ受容体。
１９．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＥのＴＭの変異体であり、配列ＬＴＡＥＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬ（配列ＩＤ番号：１１）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１４のＭ残基、位置１５のＡ残基、または位置１６のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１０のＣ残基、位置１１のＩ残基、または位置１２のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置６のＬ残基、位置７のＧ残基、または位置８のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２０．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＤのＴＭの変異体であり、配列ＰＦＦＦＣＣＦＩＡＶＡＭＧＩＲＦＩＩＭＶＡ（配列ＩＤ番号：１２）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１５位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１０のＶ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＭ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置６のＣ残基、位置７のＦ残基、または位置８のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２１．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰＦＬ（配列ＩＤ番号：１３）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１５位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１０のＭ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置６のＣ残基、位置７のＩ残基、または位置８のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２２．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ２Ｓ１のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：１４）と少なくとも５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２３．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ２Ｓ２またはＫＩ２Ｓ４のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：１５）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２４．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ２Ｓ３またはＫＩ２Ｓ５のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＬＰＦＴＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：１６）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２５．項目２４に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、アミノ酸配列ＶＬＩＧＴＳＷＬＬＰＦＫＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３２）、ＶＬＩＩＬＬＶＧＴＳＷＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３３）、ＶＬＩＧＴＳＷＴＬＰＦＫＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３４）、ＶＬＩＬＬＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３５）、ＶＬＩＬＬＬＬＧＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３６）、ＶＬＩＬＬＬＬＡＬＬＬＫＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３７）またはＶＬＩＬＬＬＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３８）、好ましくは配列ＩＤ番号：３８）を含む、モジュール型キメラ受容体。
２６．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ３Ｓ１のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：１７）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２７．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＥＭ１のＴＭの変異体であり、配列ＩＶＩＬＬＡＧＧＦＬＳＫＳＬＶＦＳＶＬＦＡ（配列ＩＤ番号：１８）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＧ残基、位置８のＧ残基、または位置９のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１５のＶ残基、位置１６のＦ残基、または位置１７のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２８．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＥＭ２のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡ（配列ＩＤ番号：１９）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＣ残基、位置８のＩ残基、または位置９のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１５のＡ残基、位置１６のＡ残基、または位置１７のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
２９．項目１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＧＰＶＩのＴＭの変異体であり、配列ＧＮＬＶＲＩＣＬＧＡＶＩＬＩＩＬＡＧＦＬＡ（配列ＩＤ番号：２０）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＬ残基、位置９のＧ残基、または位置１０のＡ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＩ残基、位置１３のＬ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＬ残基、位置１７のＡ残基、または位置１８のＧ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３０．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＣＤ３ＤのＴＭの変異体であり、配列ＧＩＩＶＴＤＶＩＡＴＬＬＡＬＧＶＦＣＦＡ（配列ＩＤ番号：２１）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＡ残基、位置１０のＴ残基、または位置１１のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１３のＬ残基、位置１４のＡ残基、または位置１５のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３１．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＣＤ３ＥのＴＭの変異体であり、配列ＶＳＶＡＴＭＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＶＹＷＳ（配列ＩＤ番号：２２）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置５のＴ残基、位置６のＩ残基、または位置７のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＩ残基、位置１４のＴ残基、または位置１５のＧ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＬ残基、位置１８のＬ残基、または位置１９のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３２．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＣＤ３ＧのＴＭの変異体であり、配列ＧＦＬＦＡＥＩＶＳＩＦＶＬＡＶＧＶＹＦＩＡ（配列ＩＤ番号：２３）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＳ残基、位置１０のＩ残基、または位置１１のＦ残基が負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１３のＬ残基、位置１４のＡ残基、または位置１５のＶ残基のうち少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３３．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＣＤ３ＺのＴＭの変異体であり、配列ＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬ（配列ＩＤ番号：２４）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＬ残基、位置１０のＦ残基、または位置１１のＩ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１３のＧ残基、位置１４のＶ残基、または位置１５のＩ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３４．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＨＣＳＴ／ＤＡＰ１０のＴＭの変異体であり、配列ＬＬＡＧＬＶＡＡＤＡＶＡＳＬＩＶＧＡＶＦ（配列ＩＤ番号：２５）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＬ残基、または位置６のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＡ残基、位置１３のＳ残基、または位置１４のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＩ残基、位置１７のＶ残基、または位置１８のＧ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３５．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＴＹＲＯＢＰ／ＤＡＰ１２のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＡＧＩＶＭＧＤＬＶＬＴＶＬＩＡＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：２６）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＤ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＩ残基、または位置６のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＬ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＩ残基、位置１７のＡ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３６．項目３５に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、配列ＶＬＡＧＩＶＭＧＡＬＶＬＤＶＬＩＴＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：３９）、ＶＬＡＬＡＶＬＧＩＶＭＧＤＶＬＩＴＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：４０）またはＶＬＡＧＤＶＭＧＴＬＶＬＩＶＬＩＡＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：４１）を含む、モジュール型キメラ受容体。
３７．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＣＤ７９ＡのＴＭの変異体であり、配列ＩＩＴＡＥＧＩＩＬＬＦＣＡＷＰＧＴＬＬＬＦ（配列ＩＤ番号：２７）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＩ残基、位置９のＬ残基、または位置１０のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＣ残基、位置１３のＡ残基、または位置１４のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＧ残基、位置１７のＴ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３８．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＦＣＥＲＧのＴＭの変異体であり、配列ＬＣＹＩＬＤＡＩＬＦＬＹＧＩＶＬＴＬＬＹＣ（配列ＩＤ番号：２８）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＬ残基、位置１０のＦ残基、または位置１１のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＧ残基、位置１４のＩ残基、または位置１５のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＴ残基、位置１８のＬ残基、または位置１９のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
３９．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＦＣＥＲＡのＴＭの変異体であり、配列ＦＦＩＰＬＬＷＩＬＦＡＶＤＴＧＬＦＩ（配列ＩＤ番号：２９）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、１４位のＤ残基が、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＩ残基、位置１０のＬ残基、または位置１１のＦ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置５のＬ残基、位置６のＬ残基、または位置７のＶ残基のうち少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
４０．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＦＣＧ３ＡのＴＭの変異体であり、配列ＶＳＦＣＬＶＭＶＬＦＡＶＤＴＧＬＹＦＳＶ（配列ＩＤ番号：３０）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１４位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＬ残基、位置１０のＬ残基、または位置１１のＦ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置５のＬ残基、位置６のＶ残基、または位置７のＭ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＬ残基、位置１８のＹ残基、または位置１９のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
４１．項目１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＦＣＲＬ１のＴＭの変異体であり、配列ＧＶＩＥＧＬＳＴＬＧＰＡＴＶＡＬＬＦＣＹ（配列ＩＤ番号：３１）と少なくとも５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、４位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＬ残基、位置８のＳ残基、または位置９のＴ残基が負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１１のＧ残基、位置１２のＰ残基、または位置１３のＡ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１５のＶ残基、位置１６のＡ残基、または位置１７のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
４２．項目１～４１のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＫＩ２Ｓ３のＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインがＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である、モジュール型キメラ受容体。
４３．項目１～４１のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインがＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である、モジュール型キメラ受容体。
４４．項目１～４３のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが２つの正電荷残基を含み、モジュラーキメラ受容体が第３の合成膜貫通ドメインを含む第２のシグナル伝達モジュールを含み、第３の合成膜貫通ドメインが第２の負電荷アミノ酸を含み、前記免疫細胞シグナル伝達タンパク質からのネイティブ膜貫通ドメインの変異体であり、および第２の負電荷アミノ酸は、前記標的免疫細胞膜における第３の合成膜貫通ドメインと第１の合成膜貫通ドメインとの間の静電相互作用が、第３の合成膜貫通ドメインと前記免疫受容体からの前記ネイティブ膜貫通ドメインとの間の静電相互作用より強くなるように配置される、モジュール型キメラ受容体。
４５．項目１～４４のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、１つまたはそれ以上のリガンド結合ドメインまたは抗原結合ドメインを含む、モジュール型キメラ受容体。
４６．項目４５に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、２つのリガンド結合ドメインまたは抗原結合ドメインを含む、モジュール型キメラ受容体。
４７．項目４５または４６に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、抗体分子の抗原結合部分を含む、モジュール型キメラ受容体。
４８．項目４７に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）または単ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、モジュール型キメラ受容体。
４９．項目４８に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、２つのｓｃＦｖまたはｓｄＡｂｓを含む、モジュール型キメラ受容体。
５０．項目４５～４９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記抗原が腫瘍細胞の表面に発現するタンパク質である、モジュール型キメラ受容体。
５１．項目５０に記載のモジュール型キメラ受容体において、腫瘍細胞の表面で発現するタンパク質がＣＤ１９である、モジュール型キメラ受容体。
５２．項目５１に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、配列ＩＤ番号：６５のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
５３．項目１～５２のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールが、前記細胞外ドメインと第１の膜貫通ドメインとの間にポリペプチドリンカーまたはスペーサーをさらに含む、モジュール型キメラ受容体。
５４．項目５３に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記ポリペプチドリンカーまたはスペーサーが、ヒトＣＤ８αの前記細胞外ドメインの一部を含む、モジュール型キメラ受容体。
５５．項目５４に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記ポリペプチドリンカーまたはスペーサーが、配列ＩＤ番号：６６のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
５６．項目１～５５のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールが、細胞内ドメインをさらに含む、モジュール型キメラ受容体。
５７．項目５６に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞内ドメインが、コスティミュレイトリー免疫受容体の細胞内ドメインの配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
５８．項目５７に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記コスティミュレイトリー免疫受容体がＣＤ２８、４－１ＢＢ、０Ｘ４０、またはＩＣＯＳであり、好ましくはＣＤ２８である、モジュール型キメラ受容体。
５９．項目５８に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの細胞内ドメインが、配列ＩＤ番号：６８のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
６０．項目１～５９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成シグナルモジュールの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫細胞シグナル伝達タンパク質の細胞内ドメインおよび／またはコスティミュレイトリー免疫受容体の細胞内ドメインの配列含む、モジュール型キメラ受容体。
６１．項目６０に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成シグナルモジュールの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１２またはＣＤ３Ｚの細胞内ドメインの配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
６２．項目６１に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成シグナル伝達モジュールの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列ＩＤ番号：６８、６９、７０、または７１のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
６３．項目１～６２のいずれか１項に定義される受容体モジュールおよびシグナル伝達モジュール（複数可）をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸または複数の核酸。
６４．項目６３に記載の核酸または複数の核酸において、前記核酸または複数の核酸が、１つまたはそれ以上のプラスミドまたはベクター中に存在する、核酸または複数の核酸。
６５．項目６４に記載の核酸または複数の核酸において、前記１つ以上のプラスミドまたはベクターが、レンチウイルスベクターなどのウイルスベクターである、核酸または核酸の複数。
６６．項目１～６５のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体を発現する免疫細胞。
６７．項目６６に記載の免疫細胞において、前記免疫細胞が、ＣＤ８^＋Ｔ細胞などのＴ細胞、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、免疫細胞。
６８．項目６６または６７に記載の免疫細胞と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物。
６９．対象における疾患、状態、または障害を治療する方法であって、項目６６もしくは６７の免疫細胞または項目６８の組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
７０．項目６９に記載の方法において、前記疾患、状態、または障害が、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患、または感染性疾患である、方法。
７１．項目７０に記載の方法において、前記疾患、状態、または障害が、Ｂ細胞由来の癌などの血液癌である、方法。
７２．項目７０または７１に記載の方法において、前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、方法。
７３．前記癌がＣＤ１９発現癌である、項目７０～７２のいずれか１項に記載の方法。
７４．標的細胞の抑制を誘導する方法であって、前記方法は、前記標的細胞を、項目６６または６７に記載の前記免疫細胞、または前記免疫細胞を含む組成物と接触させる工程を含み、前記標的細胞は、前記モジュール型キメラ受容体の前記受容体モジュールの前記細胞外ドメインによって認識される抗原をその表面で発現する、方法。
７５．前記標的細胞が、腫瘍細胞である、項目７４に記載の方法。
７６．前記腫瘍細胞が、Ｂ細胞である、項目７５に記載の方法。
７７．対象における疾患、状態、または障害の治療における使用のための、項目６６もしくは６７に記載の免疫細胞または項目６８に記載の組成物。
７８．前記疾患、状態、または障害が、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患、または感染性疾患である、項目７７に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
７９．前記疾患、状態、または障害が、Ｂ細胞由来癌などの血液癌である、項目７８に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
８０．項目７８または７９に記載の免疫細胞または使用のための組成物において、前記癌がＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、免疫細胞または使用のための組成物。
８１．前記癌が、ＣＤ１９発現癌である、項目７８～８０のいずれか１項に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
８２．前記モジュール型キメラ受容体の前記受容体モジュールの前記細胞外ドメインによって認識される抗原をその表面に発現する標的細胞の抑制に使用するための、項目６６または６７に記載の免疫細胞または前記免疫細胞を含む組成物。
８３．前記標的細胞が、腫瘍細胞である、項目８２に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
８４．前記腫瘍細胞が、Ｂ細胞である、項目８３に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
８５．対象における疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造のための、項目６６もしくは６７の免疫細胞または項目６８の組成物の使用。
８６．前記疾患、状態または障害が、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患、または感染性疾患である、項目８５に記載の使用。
８７．前記疾患、状態または障害が、Ｂ細胞由来の癌などの血液学的癌である、項目８５に記載の使用。
８８．前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、項目８６または８７に記載の使用。
８９．前記癌が、ＣＤ１９発現癌である、項目８６～８８のいずれか１項に記載の使用。
９０．前記モジュール型キメラ受容体の前記受容体モジュールの前記細胞外ドメインにより認識される抗原を表面に発現する標的細胞を抑制するための医薬品の製造のための、項目６６または６７記載の免疫細胞または前記免疫細胞を含む組成物の使用。
９１．前記標的細胞が、腫瘍細胞である、項目９０に記載の使用。
９２．前記腫瘍細胞が、Ｂ細胞である、項目９１に記載の使用。

本開示の他の目的、利点および特徴は、添付の図面を参照して例としてのみ与えられる、その特定の実施形態の以下の非制限的な説明を読めば、より明らかになるだろう。

図１Ａ～Ｄは、モジュール型キメラ抗原受容体コンポーネントの排他的な組み立てを保証するための新規な膜貫通結合レジストリ（ＴＢＲ）の設計を示す。図１Ａ：ＤＡＰ１２標的ｓｈＲＮＡカセットを含む受容体ＴＢＲスクリーンのためのバイシストロンカセット設計を概略的に示す。Ｕ６プロモーターは、ＤＡＰ１２標的化ｓｈＲＮＡの発現を駆動する。ｅｌＦ１ａプロモーターは、受容体モジュールとシグナルモジュールの細胞外（ＥＣ）および細胞質（ＣＤ）部分を含む２Ａペプチドベースのバイシストロンカセットの発現を駆動する。相同組換えを用いて様々な膜貫通ドメイン（ＴＭ）への迅速な挿入を試験できるように、ＥＣとＣＤの間にユニークな制限部位が導入された。ＦＡＣＳ解析を容易にするため、受容体モジュールにＮ末端タグを付加し、ｓｈＲＮＡによって標的とされるＤＡＰ１２の部分は、ｓｈＲＮＡによって標的とされないようにコドンを入れ替えた（^＊）。図１Ｂ：三元ＴＭの組み立てを指示する荷電アミノ酸を、結合レジストリを変更するために、ＴＭヘリックス内で上下に４箇所移動した。受容体モジュールヘリックス内のヘルパースレオニン（Ｔ）は、負電荷アスパラギン酸（Ｄ）から等距離に維持された。受容体モジュールのＴＭヘリックス内の正電荷を持つリジン（Ｋ）も同様に動かされた。ポリロイシン（ｐＬ＋４）は、９個のコアアミノ酸をロイシン残基で置き換えて合成配列を作成したものである。ＥＣ＝細胞外ドメイン、ＣＤ＝細胞質ドメイン。図１Ｃ－Ｄ：モジュール型ＣＡＲアーキテクチャの概略図である。リガンド結合モジュール（Ｒｃ）およびシグナル伝達モジュール（Ｓｉｇ）は、本明細書においてＴＭ結合レジストリ（ＴＢＲ）と呼ばれるＴＭ特異的静電相互作用（Ｄ）に特異的にアセンブリする。受容体の組み立ては、ＲｃとＳｉｇのＴＭ内の荷電したアミノ酸の位置が静電的相互作用を可能にするように一致したときにのみ起こるはずである。黒丸はマイナス電荷（Ｇｌｕ）、白丸はプラス電荷（Ｌｙｓ）を表す。図１Ｃ－Ｄ：モジュール型ＣＡＲアーキテクチャの概略図である。リガンド結合モジュール（Ｒｃ）およびシグナル伝達モジュール（Ｓｉｇ）は、本明細書においてＴＭ結合レジストリ（ＴＢＲ）と呼ばれるＴＭ特異的静電相互作用（Ｄ）に特異的にアセンブリする。受容体の組み立ては、ＲｃとＳｉｇのＴＭ内の荷電したアミノ酸の位置が静電的相互作用を可能にするように一致したときにのみ起こるはずである。黒丸はマイナス電荷（Ｇｌｕ）、白丸はプラス電荷（Ｌｙｓ）を表す。図２Ａ～Ｅは、受容体モジュールの膜貫通静電荷シフトが、（＋４）位置の静電荷シフトしたシグナル伝達モジュールへの優先的な集合をもたらすことを示すグラフである。図２Ａ：ＮＫＧ２Ｃ／ＤＡＰ１２ＴＭ結合レジストリスクリーンは、ＳＨ１－Ｊ細胞をトランスフェクトして、示された構築物を発現させることにより実施した。形質導入から７２時間後、細胞をＮＫＧ２Ｃ表面発現について染色し、ＦＡＣＳで分析した。各ＦＡＣＳプロット内の数字は、ＷＴ／ＷＴ条件に対する相対的な発現レベルを示している。ダークグレーはモック導入、ライトグレーはスクリーン導入。結果は、３つの独立したトランスダクション実験の代表的なものである。図２Ｂ：ＪｕｒｋａｔＷＴ細胞を、ＫＩＲ２ＤＳ３＋４およびＤＡＰ１２＋４構築物（図１ＢおよびＣを参照）で二重に形質導入し、四量体化ＣＤ１９－Ａｌｅｘａ６４７（登録商標）で標識して表面発現を評価することができた。ｍＣｈｅｒｒｙおよびＺｓＧｒｅｅｎに基づく単一陽性集団および二重陽性集団を、ＣＤ１９特異的モジュラーＣＡＲの表面発現について分析した。図２Ｃ：スクリーニングから得られたＣＡＲの表面発現を定量化し、ＣＤ１９－ＫＩＲＤＳ／ＤＡＰ１２受容体（ＲＳ－ＷＴ／ＤＳ－ＷＴ）の表面発現と比較しました。データは、ＣＤ１９－ＫＩＲＳＡ／ＤＡＰ１２に対する相対発現として示した。新規ＲＳモジュールの潜在的なリーク性を確認するために、Ｒｃモジュールのみの集団（ＤＳ－Ｎｏｎｅ）の定量化も行われた。内因性ＫＩＲモジュール（ＲＳ－ＷＴ）と＋４および－４合成ＤＳモジュールとの間のアセンブリの欠如は明らかである。図２Ｄ：荷電残基の位置の重要性をさらに強調するために、ＲＳ結合レジストリの正荷電アミノ酸を除くすべてをロイシンに変異させた二次スクリーニングを行った（ＲＳモジュール３、４、および５）。レセプターの組み立てと表面発現は、前と同様に決定した。図２Ｅ：最も有望な候補ＲＳ１およびＲＳ４に由来する安定化アミノ酸、ならびにこれらの変更に対応するために変更されたＤＳモジュールモジュールを同定するために、さらなるＲＳ配列最適化が行われた。レセプターの組み立てと表面発現は、以前と同様に決定した。配列情報は、表Ｉに記載されている。図３Ａ～Ｆは、本開示の代表的なモジュラーＣＡＲのシグナル伝達が頑健で安定であり、正常な免疫受容体シグナル伝達を模倣することを示す。図３Ａは、使用される様々なモジュラーＣＡＲのアーキテクチャおよびシグナル伝達ドメインの概略図である。図３Ｂは、蛍光標識された四量体化ＣＤ１９を用いて試験された様々なモジュール型ＣＡＲの表面発現を示す。ＲＳ１およびＲＳ４由来の改良型Ｒｃモジュール、それぞれＲＳ１．３およびＲＳ４．６が、これらのアッセイで使用された。図３Ｃ：共培養アッセイにおいてＣＤ１９発現Ｂ細胞白血病を用いて試験した様々なモジュールＣＡＲの活性化能。データは、ＫＩＲＤ２ＤＳ３／ＤＡＰ１２受容体（ＷＴ／ＷＴ－ＤＡＰ）に対するモジュラーＣＡＲの相対的な表面発現として示される。モジュラーＣＡＲを発現するＪｕｒｋａｔ細胞の活性化状態を、蛍光標識した抗ＣＤ６９を使用して活性化マーカーＣＤ６９の表面発現を調べ、ＦＡＣＳ分析を実施してモニターした。図３Ｄ：ＣＤ１９陽性Ｂ細胞白血病細胞との共培養から１６時間後の細胞表面で活性化マーカーＣＤ６９を発現する細胞の相対的な割合として示したＣに示される実験のデータである。図３Ｅ：細胞の表現型、生存率および持続性に対するＣＡＲ発現の効果の特性化（Ｎ＝３）。導入７２時間後（ｄａｙ０）、細胞を９日間にわたってＣＡＲおよび基底ＣＤ６９表面発現についてモニターし、基底受容体活性のレベルを決定した。また、ＣＡＲの持続的な活性化能力および細胞生存率を調べるために、３日目から繰り返し細胞を刺激した。これらのアッセイにおいて、ＣＤ１９特異的ＫＩＲＤＳ／ＤＡＰ１２、ＲＳ４．６／ＤＳ２－Ｚ、およびＳＯＣ－ＣＡＲＣＤ２８Ｚがアッセイされた。図３Ｆ：コグネイト標的細胞との係合後のモジュラーＣＡＲＲＳ４．６／ＤＳ２－ＺおよびＴＣＲのシグナル伝達能力の比較評価である。ＲＳ４．６／ＤＳ２－Ｚトリガーについては、ＣＤ１９コーティングビーズが使用され、一方、ＴＣＲトリガーについては、抗ＣＤ３／ＣＤ２８トリガーが、ＴＣＲベースのシグナル伝達を追うために使用された。結果は、ローディングコントロールとリン酸化特異的シグナルの間の比率として提示し、非刺激条件に対して正規化した。ＣＤ３ｚｅｔａ、ＺＡＰ７０、ＬＡＴからのリン酸化シグナルは、リン酸化特異的抗体を用いて検出した。図４Ａ～Ｅは、本開示の代表的なモジュラーＣＡＲが、インビトロで標準ケアＣＡＲを上回ることを示す。図４Ａは、これらのアッセイで使用される様々なＣＡＲを、それらのスキャフォールド（Ｓｃａｆｆ）に基づいて概略的に表す。様々な細胞質ドメインに存在するシグナル伝達ドメインも図示されており、Ｒｃモジュールに追加されたＣＤ２８シグナル伝達部位を強調する。図４Ｂ：表面ＣＡＲ発現は、蛍光標識された四量体化ＣＤ１９を用いて決定された。第１および第２世代のＣＡＲと同様に、アセンブルおよび非アセンブル（Ｒｃモジュール単独）のモジュラーＣＡＲについてのＣＤ１９－標識の平均幾何平均蛍光シグナル（ＧｅｏＭＦＩ）を示す（Ｎ＝３）。図４Ｃ：表面発現ＲＳ４．６／ＤＳＺおよびＲＳ２８／ＤＳＺの安定性は、トランスダクション後７２時間（０日目）から測定し、以前に行ったように標識ＣＤ１９を用いて９日間アッセイされた。ＲＳ２８／ＤＳＺＣＡＲの持続的な活性化能を、先に行ったように、３日目から９日目までアッセイし、ＣＤ６９発現をモニターした。図４Ｄ：ＣＤ１９表面発現を、蛍光標識抗ＣＤ１９抗体を用いた細胞傷害性アッセイに使用した３つの別々のＮＨＬリンパ腫細胞株Ｔｏｌｅｄｏ（ＴＯＬ）、ＲＬ、およびＨＴについて決定した。図４Ｅ：アッセイで示されたＣＡＲを発現し、示された細胞株を標的とする初代ヒトＣＤ８Ｔ細胞の細胞溶解能力の評価である。以前、リンパ腫細胞株は、蛍光タンパク質アメトリン（４０５ｎｍＥｘ、５３０ｎｍＥｍ）を細胞質で発現するように形質転換された。細胞溶解アッセイは、活性化ＣＡＲ発現ＣＤ８Ｔ細胞と標的細胞を５：１の割合で３２～３６時間コインキュベートすることにより行う。インキュベーション後、プレートを回転させ、上清をプレートリーダー互換の分光蛍光計を使用して可溶性アメトリンの存在について回収する。細胞溶解効率は、細胞溶解アッセイの上清中のアメトリン濃度を、洗剤処理した標的細胞の濃度と比較することにより決定される。コントロールとして、ＲＳ２８モジュールのみを発現する細胞も試験した（Ｒｃ）。Ｐ値（<０，００１）はＴｗｏ－ＷａｙＡＮＯＶＡを用いて得られ、グラフに示されたものはモジュールＣＡＲと細胞株あたり２８Ｚの間の統計的有意性を示す。図５Ａ～Ｉは、モジュラーＣＡＲの組み立てと機能がＫＩＲ２ＤＳ３スキャフォールドに制限されないことを示す。図５Ａは、これを実証するために使用される様々なＣＡＲの概略図である。様々な受容体モジュール（Ｒｃ．Ｍｏｄ．）が、図に描かれた実験に使用された細胞外（ＥＣ）スカフォールド、膜貫通レジストリ組み合わせ（ＴＢＲ）および細胞質シグナル伝達ドメイン（Ｃｙｔｏ．Ｄ）と同様に示される（５Ｂ～Ｃに描かれる実験に使用される）。ＫＩＲ２ＤＳ３ＥＣスキャフォールドとの比較として、ＳＯＣ－ＣＡＲＣＤ８α（ＣＤ８ａ）が、新しいモジュラーＣＡＲのＥＣスキャフォールドとして使用された。図５Ｂ：Ｒｃ．ＭｏｄｓおよびＳｉｇ．ＭｏｄとのＴＢＲ組み合わせ内の異なるスキャフォールドを含む試験した様々なＣＡＲの表面発現を示す。データは、ＲＳ２８／ＤＳペアに対する相対値として示される。図５Ｃ：共培養アッセイにおいてＣＤ１９－発現Ｂ細胞白血病を使用して試験した、様々なモジュラーＣＡＲの活性化可能性を示す図である。モジュラーＣＡＲ発現Ｊｕｒｋａｔ細胞の活性化状態を、蛍光標識した抗ＣＤ６９を使用して活性化マーカーＣＤ６９の表面発現を調べ、ＦＡＣＳ分析を実施して監視した。データは、ＣＤ１９陽性Ｂ細胞白血病細胞との共培養から１６時間後の細胞表面で活性化マーカーＣＤ６９を発現している細胞の相対的な割合として示される。図５Ｄ：Ｐ２Ａペプチド切断後に２つの別個のタンパク質を生成するポリシストロンｍＲＮＡを生成する単一プロモーターの制御下でＤ８－２８／ＤＳモジュラーＣＡＲの発現を駆動する発現カセットの模式図である。図５Ｅ：ＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞による活性化後のＤ８－２８／ＤＳモジュラーＣＡＲのシグナル伝達能力の評価である。ＣＤ３ｚｅｔａ、ＺＡＰ７０およびＬＡＴからのホスホシグナルを、ホスホ特異的抗体を用いて検出した。ＺＡＰ７０およびＬＡＴのローディングコントロールも提示されている。図５Ｆ：インビトロでＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞と遭遇して活性化した後の、Ｄ８－２８／ＤＳモジュラーＣＡＲのシグナル伝達動態の定量化（Ｎ＝３）である。図５Ｇ：導入後６日目の活性化マーカーＣＤ６９の基底および活性化誘導表面発現の評価である。細胞を、ＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞との１６時間の共培養によって活性化し、次いで蛍光標識した抗ＣＤ６９で染色し、次いでＦＡＣＳによって分析した。図５Ｈ：非活性化（Ｒｅｓｔｉｎｇ）またはＣＤ１２９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞（＋Ｂ－ＡＬＬ）との１６時間の共培養後におけるＣＤ６９の表面発現の分析（Ｎ＝３）である。図５Ｉ：蛍光標識された四量体化ＣＤ１９を用いた、Ｄ８－２８／ＤＳモジュールＣＡＲおよびＳＯＣ－ＣＡＲの表面発現の比較評価である。データは、幾何平均蛍光（ＧＭＦＩ）として示される。図６Ａ～Ｃは、モジュラーＣＡＲが安定した免疫シナプスの形成を可能にし、インビトロで迅速な腫瘍細胞の殺傷を促進することを示している。初代ヒトＴ細胞を、図５Ａに示されるＤ８－２８／ＤＳ構築物で形質導入し、ＣＤ４またはＣＤ８発現と同様に蛍光に基づいてソートした。図６Ａ－Ｂ：細胞質ＧＦＰ（＃）を発現するＤ８－２８／ＤＳモジュラーＣＡＲを発現するＣＤ４Ｔ細胞を、Ｌａｃｔ－Ｃ２－ＲＦＰ発現ＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞（＊）と共培養し、共焦点顕微鏡を用いて４５分まで画像化した。図６Ａ：モジュラーＣＡＲを発現するＣＤ４Ｔ細胞とＢ－ＡＬＬ白血病細胞との間の初期シナプス形成の代表例である。図６Ｂ：モジュラーＣＡＲを発現するＣＤ４Ｔ細胞とＢ－ＡＬＬ白血病細胞との間の免疫シナプスの開始、安定した形成、および消失までの長期的なイメージングを示す。図６Ｃ：モジュール型ＣＤ１９特異的ＣＡＲＤ８－２８／ＤＳを発現するＣＤ８Ｔ細胞によるＢ－ＡＬＬ白血病細胞の免疫シナプス形成と腫瘍細胞死滅の代表例。腫瘍細胞の殺傷は、標的細胞の形状およびサイズの急速な崩壊、並びにＬａｃｔ－Ｃ２－ＲＦＰレポーターの小胞染色の増加によって観察され得る。タイムスタンプはすべて分単位である。

本明細書で特に定義しない限り、本開示に関連して使用される科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションに関連して用いられる命名法、ならびに技術は、当該技術分野において周知であり、一般に用いられるものである。本開示の方法および技術は、一般に、当該技術分野で周知の従来の方法に従って、および別段の指示がない限り、本明細書を通じて引用および議論される種々の一般的およびより具体的な文献に記載されているように実行される。例えば、以下を参照のこと：ＳａｍｂｒｏｏｋＪ．& ＲｕｓｓｅｌｌＤ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，３^ｒｄｅｄ．，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ａｕｓｕｂｅｌｅｔａｌ．，ＳｈｏｒｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ：ＡＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆＭｅｔｈｏｄｓｆｒｏｍＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００２）；ＨａｒｌｏｗａｎｄＬａｎｅＵｓｉｎｇＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ；ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９８）；ａｎｄＣｏｌｉｇａｎｅｔａｌ．，ＳｈｏｒｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉｅｎｃｅ，Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００３）．任意の酵素反応または精製技術は、当技術分野で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造者の仕様に従って行われる。本明細書に記載された分析化学、有機合成化学、および医薬化学に関連して使用される命名法、ならびに実験室の手順および技術は、当技術分野で良く知られ、一般的に使用されている。

本技術を説明する文脈における（特に特許請求の範囲の文脈における）用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」並びに同様の参照語の使用は、本明細書において特に示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーするように解釈されるものとする。

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、特に断りのない限り、オープンエンドな用語（すなわち、「含むが、これに限定されない」という意味）として解釈されるものとする。

本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の記載がない限り、単に範囲内にある各個別の値を個別に参照するための略記法として機能することを意図しており、各個別の値は、本明細書に個別に記載されているものとして本明細書に組み込まれる。また、範囲内の値のすべてのサブセットも、あたかも本明細書に個別に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。

本明細書で提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（「例えば」、「など」）の使用は、単に技術をより良く説明することを意図しており、特に主張しない限り、請求される発明の範囲に制限をもたらすものではない。

明細書のいかなる文言も、請求された発明の実施に不可欠なものとして、請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

ここで、「約」という用語は、その通常の意味を有する。用語「約」は、値が、値を決定するために採用される装置または方法について固有の誤差の変動を含むこと、または、例えば、引用された値（または値の範囲）の１０％以内など、引用された値に近い値を包含することを示すために用いられる。

本明細書に記載された研究において、本発明者は、適合する合成膜貫通ドメインからなるリガンド結合モジュールおよびシグナル伝達モジュールを含むモジュール型キメラレセプターを開発した。合成膜貫通ドメインは、リガンド結合モジュールとシグナル伝達モジュールの間の静電的相互作用に関与する正および負電荷残基の位置を膜内でずらすことによって設計され、これによりリガンド結合モジュールおよびシグナル伝達モジュールは、内因性免疫受容体と干渉または競合することなく一緒に集合して機能的キメラ受容体を形成する。

したがって、第１の側面において、本開示は、以下を含む、標的免疫細胞における発現のためのモジュラーキメラ受容体を提供する。

細胞外ドメイン（例えば、抗原結合ドメイン）と、第一の正電荷アミノ酸を含む第一の合成膜貫通ドメインとが融合した合成受容体モジュールである。

第１の負電荷アミノ酸を含む第２の合成膜貫通ドメインに融合した細胞内ドメイン（例えば、免疫細胞シグナル伝達ドメイン）を含む第１の合成シグナル伝達モジュール、ここで、第１の正電荷アミノ酸および第１の負電荷アミノ酸は、標的免疫細胞膜における第１の合成膜貫通ドメインと第２の合成膜貫通ドメインの間の静電相互作用が免疫受容体のネイティブ膜貫通ドメインおよび／または免疫細胞シグナル伝達タンパク質からのネイティブ膜貫通ドメインとの静電相互作用より強いように配置される。

静電的相互作用が強いということは、第一の合成ＴＭと第二の合成ＴＭが標的免疫細胞膜で互いに結合する（すなわち、集合する）能力が、免疫受容体のネイティブＴＭおよび／または免疫細胞シグナル伝達タンパク質のネイティブＴＭと結合する能力よりも優れているということである。モジュラー免疫受容体は、細胞表面での発現のために細胞膜での組み立てを必要とするので、モジュール（合成またはネイティブ）が細胞膜で互いに結合する（すなわち、組み立てる）能力は、細胞表面でのモジュラー受容体の発現レベル（以下の実施例に示すように）を測定することによって評価され得、ネイティブＴＭを含むモジュールに対して、完全に合成モジュール（すなわち、第１および第２の合成膜貫通ドメインからなる）の高い表面発現は第１および第２の合成膜貫通ドメインの間の静電相互作用を強く示す。標的免疫細胞膜における第１の合成膜貫通ドメインと第２の合成膜貫通ドメインとの間の静電的相互作用は、合成受容体と合成シグナル伝達モジュールの組み立てと細胞表面発現を可能にするのに十分でなければならないことが理解される。

ＴＭとは、細胞の脂質二重層に挿入される１本のαヘリックスを形成するタンパク質のアミノ酸配列（通常１５～２５個のアミノ酸、ほとんどが疎水性）のことである。

実施形態において、第１の正電荷アミノ酸および第１の負電荷アミノ酸は、標的免疫細胞膜における第１および第２の合成膜貫通ドメイン間の静電的相互作用を可能にする一方で、標的免疫細胞によって発現される免疫受容体および／またはネイティブ免疫受容体シグナル伝達タンパク質からのネイティブ膜貫通ドメインとの静電的相互作用を回避するように配置される。

正電荷（または塩基性の）アミノ酸としては、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）などが挙げられる。好ましくは、正電荷アミノ酸は、アルギニンまたはリジンである。一実施形態では、正電荷アミノ酸はアルギニンである。別の実施形態では、正電荷アミノ酸はリジンである。

負電荷（または酸性の）アミノ酸としては、アスパラギン酸（Ｄ）およびグルタミン酸（Ｅ）が挙げられる。一実施形態において、負電荷アミノ酸は、アスパラギン酸である。別の実施形態では、負電荷アミノ酸は、グルタミン酸である。

当業者は、第１および第２の合成膜貫通ドメインは、ネイティブ（または内因性）免疫受容体のＴＭの変異体であっても良い、ネイティブＴＭの配列、より詳細には正および負電荷残基の位置に基づいて設計されていることを理解するだろう。以下の表Ｉは、いくつかのヒト免疫受容体（受容体およびシグナル伝達モジュール）の予測されるＴＭの配列を、正および負電荷残基を大文字で表したものである。

本開示によるキメラ受容体集合体は、受容体（リガンド結合）およびシグナル伝達モジュールのＴＭの代表例として、それぞれＫＩ２Ｓ１およびＴＹＲＯＢＰのＴＭを例にして説明される。ＫＩ２Ｓ１のネイティブＴＭの配列は、ｖｌｉｇｔｓｖｖＫｉｐｆｔｉｌｌｆｆｌであり、９位（細胞外ドメインから始まる）に正電荷のアルギニン残基がある。ＴＹＲＯＢＰのネイティブＴＭの配列はｇｖＩａｇｉｖｍｇＤＩｖｌｔｖＩｉａｌａｖであり、１０位に負電荷アスパラギン酸残基がある（細胞外ドメインから始まる）。免疫細胞（ＮＫ細胞）の細胞膜において、ＫＩ２Ｓ１の正電荷アルギニン残基は、それらがＴＭヘリックス内の細胞膜の同じ領域に見られるように、ＴＹＲＯＢＰの（ホモ二量体形態の）負電荷アスパラギン酸残基と静電相互作用を形成できる（図１Ｄ、左図参照）。本開示によるモジュール型キメラ受容体は、リガンド結合モジュールおよびシグナル伝達モジュールにおいて、正および負電荷残基の位置をＴＭヘリックス内で上下に動かし（αヘリックスの１回転あたりの残基数が平均～３．６であることを考慮して、好ましくは３～５残基、より好ましくは４残基）、結合レジストを変更することにより設計する。再配置されたリガンド結合モジュールおよびシグナル伝達モジュールは、正および負電荷残基が適切に整列しているため、細胞膜（ＰＭ）内で静電的相互作用をすることができるが（図１Ｄ、中段図、Ｓｉｇ．－４／Ｒｃ－４およびＳｉｇ．＋４／Ｒｃ＋４参照）、正と負の帯電残基が組織膜内で整列しないため（それにより、静電相互作用をしないか非常に弱い）ネイティブ・リガンド結合モジュールおよびシグナル伝達モジュールとアセンブルできない（図１Ｄ、右図）。モジュール型キメラ受容体成分の排他的な組み立てを促進するために、ＴＭヘリックス内で正および負電荷残基の位置を上下に動かすこのアプローチは、任意の免疫受容体ＴＭおよびシグナル伝達／アクセサリータンパク質ＴＭに適用できることが理解されるだろう。実施形態では、正および負電荷残基は、合成膜貫通ドメインのＮ末端またはＣ末端の最初の３つの位置には存在しない。

したがって、本開示は、正または負電荷残基が、ネイティブＴＭにおけるそれらの位置に対して少なくとも３位（例えば、３、４、５、６、．．．）、好ましくは少なくとも４位、ＮまたはＣ末端に移動している上記同定免疫受容体またはシグナル伝達／付属タンパク質のＴＭの変異体に関するものである。実施形態において、正電荷残基または負電荷残基は、ネイティブＴＭにおけるそれらの位置に対して少なくとも３～５（好ましくは４）、７～９（好ましくは８）および／または１１～１３（好ましくは１２）位ＮまたはＣ末端に移動する。ＴＭ変異体は、複数の受容体モジュールおよび／またはシグナル伝達モジュール（Ｔ細胞受容体のアセンブリで例示されるように）からなるキメラ受容体アセンブリの形成を可能にするために、１つ以上の正または負電荷残基を含み得ることを理解されたい。例えば、第１の合成膜貫通ドメイン（受容体モジュール）は、２つの正電荷残基を含んでいても良く、それによって、受容体モジュールの合成膜貫通ドメイン中の正電荷残基との静電的相互作用を可能にするように適切に位置付けられたそれらのＴＭ中の負電荷残基からそれぞれ含む、二つの異なるシグナリング／アクセサリーモジュールとの組立を可能にする。

第１および第２の合成膜貫通ドメインは、完全に人工的なもの、すなわち、既知の受容体またはシグナル伝達／アクセサリータンパク質のネイティブな膜貫通ドメインに由来するものではなく、膜貫通ドメイン構造および配列の知識に基づいてシリカで設計されても良いことが当業者によって理解され得る。このような人工膜貫通ドメインは、ＴＭｐｒｅｄ（Ｋ．Ｈｏｆｍａｎｎ & Ｗ．Ｓｔｏｆｆｅｌ（１９９３）ＴＭｂａｓｅ－ＡｄａｔａｂａｓｅｏｆｍｅｍｂｒａｎｅｓｐａｎｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓｓｅｇｍｅｎｔｓＢｉｏｌ．Ｃｈｅｒｎ．Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ３７４，１６６），ＴＭＨＭＭ（Ａ．Ｋｒｏｇｈ，Ｂ．Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｇ．ｖｏｎＨｅｉｊｎｅ，ａｎｄＥ．Ｌ．Ｌ．Ｓｏｎｎｈａｍｍｅｒ．ＰｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｔｏｐｏｌｏｇｙｗｉｔｈａｈｉｄｄｅｎＭａｒｋｏｖｍｏｄｅｌ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｃｏｍｐｌｅｔｅｇｅｎｏｍｅｓ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，３０５（３）：５６７－５８０，Ｊａｎｕａｒｙ２００１などの膜貫通予測ツールを用いて特定または設計することができる。第１および第２の合成膜貫通ドメインはまた、ネイティブ膜貫通ドメインの配列に標的変異を導入することによって設計された、既知の受容体またはシグナル伝達／アクセサリータンパク質の変異体であっても良い。そのような変異は、上述のように、ＴＭヘリックス内の正電荷残基および負電荷残基の位置を動かすことを少なくとも含むが、例えば、ＴＭヘリックスを安定化する、または所望の構成を与えるための他の変異も含むことができる。

初の合成膜貫通ドメイン
実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＤＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＬＲＭＬＦＡＫＴＶＡＶＮＦＬＬＴＡＫＬＦＦ（配列ＩＤ番号．１）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１）であり、ここで、１０位のＫ残基および／または２１位のＫ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、前記残基（複数可）から少なくとも３位に位置する他の残基の少なくとも１つは、正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では
（ｉ）１３位のＡ残基、１４位のＶ残基、または１５位のＮ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、または
（ｉｉ）１６位のＦ残基、１７位のＬ残基、または１８位のＬ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＧＬＲＭＬＦＡＫＴＶＡＶＮＦＬＬＴＡＫＬＦＦと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１の１４位のＶ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１の１７位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：１の１０位、１３位、１８位、および２１位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：１の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＡＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＩＧＦＲＩＬＬＬＫＶＡＧＦＮＬＬＭＴＬＲＬＷ（配列ＩＤ番号：２）であり、ここで、５位のＲ残基、１０位のＫ残基および／または２１位のＲ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換されており、そして上記残基から少なくとも３位に位置する他の残基の少なくとも１つは、正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）８位のＬ残基または９位のＬ残基の少なくとも一方が、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）６位のＩ残基または７位のＬ残基の少なくとも一方が、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉｉ）１３位のＧ残基、１４位のＦ残基、または１５位のＮ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｖ）１６位のＬ残基、１７位のＬ残基、または１８位のＭ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＩＧＦＲＩＬＬＬＫＶＡＧＦＮＬＬＭＴＬＲＬＷと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２の９位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２の１４位のＦ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２の１７位におけるＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２の５位、１０位、１３位、１８位および２１位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＬＧＫＡＴＬＹＡＶＬＶＳＡＬＶＬＭＡＭＶ（配列ＩＤ番号：３）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで５位におけるＫ残留物は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残留物から少なくとも３位にある他の残留物の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）８位のＬ残基、９位のＹ残基、または１０位のＡ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１２のＬ残基、位置１３のＶ残基、または位置１４のＳ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１６位のＬ残基、１７位のＶ残基、または１８位のＬ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＩＬＬＧＫＡＴＬＹＡＶＬＶＳＡＬＶＬＭＡＭＶと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：３の９位のＹ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：３の１３位のＶ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：３の１７位におけるＶ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：３の５位、９位、１３位、１７位、および２１位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：３の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＧＣ１のＴＭの変異体であり、配列ＹＹＭＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬ（配列ＩＤ番号：４）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位におけるＫ残留物は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換されており、上記残留物から少なくとも３位にある他の残留物の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換されている。

一実施形態では、
（ｉ）５位のＬ残基、６位のＬ残基、または７位のＬ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）１３位のＶ残基、１４位のＹ残基、または１５位のＦ残基のうちの少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１７位のＩ残基、１８位のＩ残基、または１９位のＴ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＹＹＭＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：４の６位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：４の１４位のＹ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：４の１８位におけるＩ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：４の２位、１０位、１４位および１８位の残基の１つまたはそれ以上は、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：４の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＧＣ２のＴＭの変異体であり、配列ＹＹＴＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬ（配列ＩＤ番号：５）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１０位のＫ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位置にあるその他の残基は少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＹＹＴＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列からなる。

実施形態において、配列ＩＤ番号：５の６位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：５の１４位のＹ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：５の１８位におけるＩ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：５の２位、１０位、１４位、および１８位の残基の１つまたはそれ以上は、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：５の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＣＴＲ１のＴＭの変異体であり、配列ＬＬＲＭＧＬＡＦＬＶＬＶＡＬＶＷＦＬＶ（配列ＩＤ番号：６）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、３位のＲ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位に位置する他の残基の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）６位のＬ残基、７位のＡ残基、または８位のＦ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１０のＶ残基、位置１１のＬ残基、または位置１２のＶ残基のうちの少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１４位のＶ残基、１５位のＷ残基、または１６位のＦ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＬＲＭＧＬＡＦＬＶＬＶＡＬＶＷＦＬＶと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：６の７位のＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：６の１１位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：６の１５位におけるＷ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：６の７位、１１位、１５位、および１９位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：６の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＣＴＲ２のＴＭの変異体であり、配列ＬＶＰＶＦＣＧＬＬＶＡＫＳＬＶＬＳＡＬＬＶ（配列ＩＤ番号：７）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは正電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）７位のＧ残基、８位のＬ残基、または９位のＬ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１１位のＶ残基、１２位のＬ残基、または１３位のＳ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＶＰＶＦＣＧＬＬＶＡＫＳＬＶＬＳＡＬＬＶと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列からなる。

実施形態において、配列ＩＤ番号：７の８位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：７の１２位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：７の４位、８位、１２位および１６位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：７の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＣＴＲ３のＴＭの変異体であり、配列ＡＧＴＶＬＬＬＲＡＧＦＹＡＶＳＦＬＳＶＡＶ（配列ＩＤ番号：８）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、８位のＲ残留物は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残留物から少なくとも３位にある他の残留物の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）３位のＴ残基、４位のＶ残基、または５位のＬ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１１のＦ残基、位置１２のＹ残基、または位置１３のＡ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１５位のＳ残基、１６位のＦ残基、または１７位のＬ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＶＰＶＦＣＧＬＬＶＡＫＳＬＶＬＳＡＬＬＶと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：８の１２位のＹ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：８の１６位のＦ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：８の４位、８位、１２位、１６位、および２０位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：８の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＫＩ２Ｌ４のＴＭの変異体であり、配列ＡＶＩＲＹＳＶＡＩＩＬＦＴＩＬＰＦＦＬＬＨ（配列ＩＤ番号：９）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、４位のＲ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは正電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）７位のＶ残基、８位のＡ残基、または９位のＩ残基の少なくとも１つが、正電荷を有するアミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１１のＬ残基、位置１２のＦ残基、または位置１３のＴ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１５位のＬ残基、１６位のＰ残基、または１８位のＦ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＡＶＩＲＹＳＶＡＩＩＬＦＴＩＬＰＦＦＬＬＨと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：９の８位のＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：９の１２位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：９の１６位におけるＰ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：９の４位、８位、１２位、１６位、および２０位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：９の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＦのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰ（配列ＩＤ番号：１０）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１５位のＫ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換されており、上記残基（複数可）から少なくとも３位置にあるその他の残基は少なくとも１つが正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）位置１０のＭ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＴ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）６位のＣ残基、７位のＩ残基、または８位のＶ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１０の１１位のＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１０の７位におけるＩ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：１０の３位、７位、１１位、および１５位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：１０の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＥのＴＭの変異体であり、配列ＬＴＡＥＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬ（配列ＩＤ番号：１１）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１９位におけるＫ残留物が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残留物から少なくとも３位にある他の残留物の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）１４位のＭ残基、１５位のＡ残基、または１６位のＴ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１０のＣ残基、位置１１のＩ残基、または位置１２のＶ残基のうちの少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）６位のＬ残基、７位のＧ残基、または８位のＩ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＴＡＥＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１１の１５位におけるＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１１の１１位におけるＩ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１２の７位におけるＧ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：１１の３位、７位、１１位、１５位、および１９位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：１１の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＤのＴＭの変異体であり、配列ＰＦＦＦＣＣＦＩＡＶＡＭＧＩＲＦＩＩＭＶＡ（配列ＩＤ番号：１２）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１５位のＲ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にあるその他の残基は少なくとも１つが正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）１０位のＶ残基、１１位のＡ残基、または１２位のＭ残基のうちの少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）６位のＣ残基、７位のＦ残基、または８位のＩ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＰＦＦＦＣＣＦＩＡＶＡＭＧＩＲＦＩＩＭＶＡと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１２の１１位のＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１２の７位のＦ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：１２の３位、７位、１１位、および１５位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１２の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰＦＬ（配列ＩＤ番号：１３）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１５位のＫ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位置にある他の残基の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では
（ｉ）位置１０のＭ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＴ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）６位のＣ残基、７位のＩ残基、または８位のＶ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰＦＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１３の１１位のＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１３の７位のＩ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：１３の３位、７位、１１位、および１５位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：１３の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＫＴＶＬＡＴＩＶＬＩＰＦＬ（配列ＩＤ番号：４８）を含む。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＫＩ２Ｓ１のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：１４）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では
（ｉ）４位のＧ残基、５位のＴ残基、または６位のＳ残基のうち少なくとも１つが、正電荷を有するアミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１２位のＦ残基、１３位のＴ残基、または１４位のＩ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１４の５位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１４の１３位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸の４残基Ｎ末端および／またはＣ末端に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態において、配列ＩＤ番号：１４の１位、９位、１３位、および１８位の残基の１つまたはそれ以上は、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１５の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＫＩ２Ｓ２またはＫＩ２Ｓ４のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：１５）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位におけるＫ残留物は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換されており、上記残留物から少なくとも３位にある他の残留物の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では
（ｉ）４位のＧ残基、５位のＴ残基、または６位のＳ残基のうち少なくとも１つが正電荷を有するアミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１２位のＦ残基、１３位のＴ残基、または１４位のＩ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１５の５位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１５の１３位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態において、配列ＩＤ番号：１５の１位、９位、１３位、および１７位の残基の１つまたはそれ以上は、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１５の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＫＩ２Ｓ３またはＫＩ２Ｓ５のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＬＰＦＴＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：１６）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、９位のＫ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基から少なくとも３位置にある他の残基の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では
（ｉ）４位のＧ残基、５位のＴ残基、または６位のＳ残基のうち少なくとも１つが、正電荷を有するアミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１２位のＦ残基、１３位のＴ残基、または１４位のＩ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＬＰＦＴＩＬＬＦＦＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１６の５位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１６の１３位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸の４残基Ｎ末端および／またはＣ末端に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態において、配列ＩＤ番号：１６の１位、９位、１３位、および１７位の残基の１つまたはそれ以上は、トレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１６の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。実施形態では、第１の合成膜貫通ドメインは、アミノ酸配列ＶＬＩＧＴＳＷＬＬＰＦＫＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３２）、ＶＬＩＩＬＬＶＧＴＳＷＫＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３３）、ＶＬＩＧＴＳＷＴＬＰＦＫＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３４）、ＶＬＩＬＬＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３５）、ＶＬＩＬＬＬＬＧＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３６）、ＶＬＩＬＬＬＬＡＬＬＬＫＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３７）またはＶＬＩＬＬＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３８）。さらなる実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＩＤ番号：３８のアミノ酸配列を含む。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＫＩ３Ｓ１のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：１７）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＩＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１７の５位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１７の１３位のＴ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸の４残基Ｎ末端および／またはＣ末端に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：１７の１、９、１３、および１７位の残基の１つまたはそれ以上が、スレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１７の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＥＭ１のＴＭの変異体であり、配列ＩＶＩＬＬＡＧＧＦＬＳＫＳＬＶＦＳＶＬＦＡ（配列ＩＤ番号：１８）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１２位のＫ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にあるその他の残基は少なくとも１つが正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）７位のＧ残基、８位のＧ残基、または９位のＦ残基のうちの少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１５位のＶ残基、１６位のＦ残基、または１７位のＳ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＩＶＩＬＬＡＧＧＦＬＳＫＳＬＶＦＳＶＬＦＡと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１８の８位のＧ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１８の１６位のＦ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態において、配列ＩＤ番号：１８の４位、１２位、および２０位の残基の１つまたはそれ以上が、スレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１８の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＴＲＥＭ２のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡ（配列ＩＤ番号：１９）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１２位のＫ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にあるその他の残基は少なくとも１つが正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）７位のＣ残基、８位のＩ残基、または９位のＦ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１５位のＡ残基、１６位のＡ残基、または１７位のＳ残基の少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＩＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：１９の８位のＩ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：１９の１６位のＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態において、配列ＩＤ番号：１９の４位、１２位、および２０位の残基の１つまたはそれ以上が、スレオニン残基である。実施形態において、配列ＩＤ番号：１９の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＧＰＶＩのＴＭの変異体であり、配列ＧＮＬＶＲＩＣＬＧＡＶＩＬＩＩＬＡＧＦＬＡ（配列ＩＤ番号：２０）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＲ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは正荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）８位のＬ残基、９位のＧ残基、または１０位のＡ残基の少なくとも１つが、正電荷を有するアミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１２のＩ残基、位置１３のＬ残基、または位置１４のＩ残基のうちの少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１６位のＬ残基、１７位のＡ残基、または１８位のＧ残基のうち少なくとも１つが、正電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、配列ＧＮＬＶＲＩＣＬＧＡＶＩＬＩＩＬＡＧＦＬＡと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列からなる。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２０の９位のＧ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２０の１３位のＬ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２０の１７位におけるＡ残基は、正電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、正電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２０の５位、９位、１３位、および１７位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２０の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７または８は、ロイシン残基によって置換される。

第二の合成膜貫通ドメイン
実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＣＤ３ＤのＴＭの変異体であり、配列ＧＩＩＶＴＤＶＩＡＴＬＬＡＬＧＶＦＣＦＡ（配列ＩＤ番号：２１）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、６位のＤ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にあるその他の残基は少なくとも１つが負荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）９位のＡ残基、１０位のＴ残基、または１１位のＬ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１３位のＬ残基、１４位のＡ残基、または１５位のＬ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＧＩＩＶＴＤＶＩＡＴＬＬＡＬＧＶＦＣＦＡと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２１の１０位のＴ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２１の１４位におけるＡ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２１の６位、１０位、１４位、および１８位の残基の１つ以上は、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２１の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＣＤ３ＥのＴＭの変異体であり、配列ＶＳＶＡＴＭＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＶＹＷＳ（配列ＩＤ番号：２２）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１０位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位離れた他の残基の少なくとも１つは負電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）５位のＴ残基、６位のＩ残基、または７位のＶ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）１３位のＩ残基、１４位のＴ残基、または１５位のＧ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１７位のＬ残基、１８位のＬ残基、または１９位のＬ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＳＶＡＴＭＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２２の６位のＩ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２２の１４位におけるＴ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２２の１８位におけるＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２２の６位、１０位、１４位、および１８位の残基の１つ以上は、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２２の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＣＤ３ＧのＴＭの変異体であり、配列ＧＦＬＦＡＥＩＶＳＩＦＶＬＡＶＧＶＹＦＩＡ（配列ＩＤ番号：２３）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、６位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つが負荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）９位のＳ残基、１０位のＩ残基、または１１位のＦ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１３位のＬ残基、１４位のＡ残基、または１５位のＶ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＧＦＬＦＡＥＩＶＳＩＦＶＬＡＶＧＶＹＦＩＡと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列からなる。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２３の１０位のＩ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２３の１４位におけるＡ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２３の６位、１０位、１４位、および１８位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２３の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＣＤ３ＺのＴＭの変異体であり、配列ＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬ（配列ＩＤ番号：２４）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、６位のＤ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換されており、上記残基（複数可）から少なくとも３位にあるその他の残基は少なくとも１つが負荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）９位のＬ残基、１０位のＦ残基、または１１位のＩ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）１３位のＧ残基、１４位のＶ残基、または１５位のＩ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２４の１０位のＦ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２４の１４位におけるＶ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２４の６位、１０位、１４位、および１８位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２４の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＨＣＳＴ／ＤＡＰ１０のＴＭの変異体であり、配列ＬＬＡＧＬＶＡＡＤＡＶＡＳＬＩＶＧＡＶＦ（配列ＩＤ番号：２５）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＤ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは負電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）４位のＧ残基、５位のＬ残基、または６位のＶ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１２のＡ残基、位置１３のＳ残基、または位置１４のＬ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１６位のＩ残基、１７位のＶ残基、または１８位のＧ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＬＡＧＬＶＡＡＤＡＶＡＳＬＩＶＧＡＶＦと少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２５の５位のＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２５の１３位のＳ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２５の１７位におけるＶ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２５の５位、９位、１３位、および１７位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２５の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＴＹＲＯＢＰ／ＤＡＰ１２のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＡＧＩＶＭＧＤＬＶＬＴＶＬＩＡＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：２６）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、９位のＤ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位置にある他の残基の少なくとも１つは負電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では
（ｉ）４位のＧ残基、５位のＩ残基、または６位のＶ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１２のＬ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＶ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１６位のＩ残基、１７位のＡ残基、または１８位のＬ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＧＶＬＡＧＩＶＭＧＤＬＶＬＴＶＬＩＡＬＡＶと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２６の５位のＩ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２６の１３位におけるＴ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２６の１７位におけるＡ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２６の９位、１３位、および２１位の残基の１つまたはそれ以上が、スレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２６の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。一実施形態では、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＡＧＩＶＭＧＡＬＶＬＤＶＬＩＴＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：３９）を含む。別の実施形態では、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＡＬＡＶＬＧＩＶＭＧＤＶＬＩＴＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：４０）を含む。別の実施形態では、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＬＡＧＤＶＭＧＴＬＶＬＩＶＬＩＡＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：４１）を含む。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＣＤ７９ＡのＴＭの変異体であり、配列ＩＩＴＡＥＧＩＩＬＬＦＣＡＷＰＧＴＬＬＬＦ（配列ＩＤ番号：２７）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、５位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位離れた他の残基が負荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）８位のＩ残基、９位のＬ残基、または１０位のＬ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１２のＣ残基、位置１３のＡ残基、または位置１４のＶ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１６位のＧ残基、１７位のＴ残基、または１８位のＬ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＩＩＴＡＥＧＩＩＬＬＦＣＡＷＰＧＴＬＬＬＦと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２７の９位のＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２７の１３位におけるＡ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２７の１７位におけるＴ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２７の５位、９位、１３位、および１７位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２７の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＦＣＥＲＧのＴＭの変異体であり、配列ＬＣＹＩＬＤＡＩＬＦＬＹＧＩＶＬＴＬＬＹＣ（配列ＩＤ番号：２８）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは負電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）９位のＬ残基、１０位のＦ残基、または１１位のＬ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）１３位のＧ残基、１４位のＩ残基、または１５位のＶ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１７位のＴ残基、１８位のＬ残基、または１９位のＬ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＬＣＹＩＬＤＡＩＬＦＬＹＧＩＶＬＴＬＬＹＣと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２８の１０位のＦ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２８の１４位におけるＩ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２８の１８位におけるＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２８の６位、１０位、１４位、および１８位の残基の１つ以上は、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２８の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＦＣＥＲＡのＴＭの変異体であり、配列ＦＦＩＰＬＬＷＩＬＦＡＶＤＴＧＬＦＩ（配列ＩＤ番号：２９）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１４位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にあるその他の残基が少なくとも１つ負荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）９位のＩ残基、１０位のＬ残基、または１１位のＦ残基のうちの少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉ）５位のＬ残基、６位のＬ残基、または７位のＶ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＦＦＩＰＬＬＷＩＬＦＡＶＤＴＧＬＦＩと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：２９の１０位のＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：２９の６位のＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：２９の６位、１０位および１４位の残基の１つ以上は、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：２９の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＦＣＧ３ＡのＴＭの変異体であり、配列ＶＳＦＣＬＶＭＶＬＦＡＶＤＴＧＬＹＦＳＶ（配列ＩＤ番号：３０）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、１４位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数可）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも一つが負荷電アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）９位のＬ残基、１０位のＬ残基、または１１位のＦ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）５位のＬ残基、６位のＶ残基、または７位のＭ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１７位のＬ残基、１８位のＹ残基、または１９位のＦ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＶＳＦＣＬＶＭＶＬＦＡＶＤＴＧＬＹＦＳＶと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：３０の１０位のＬ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：３０の６位のＶ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態では、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：３０の６位、１０位、および１４位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：３０の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、ＦＣＲＬ１のＴＭの変異体であり、配列ＧＶＩＥＧＬＬＳＴＬＧＰＡＴＶＡＬＬＦＣＹ（配列ＩＤ番号：３１）と少なくとも４０％または５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、４位のＥ残基は非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、上記残基（複数）から少なくとも３位にある他の残基の少なくとも１つは負電荷アミノ酸によって置換される。

一実施形態では、
（ｉ）７位のＬ残基、８位のＳ残基、または９位のＴ残基のうち少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、
（ｉｉ）位置１１のＧ残基、位置１２のＰ残基、または位置１３のＡ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換され、および／または
（ｉｉｉ）１５位のＶ残基、１６位のＡ残基、または１７位のＬ残基の少なくとも１つが、負電荷アミノ酸によって置換される。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、配列ＧＶＩＥＧＬＳＴＬＧＰＡＴＶＡＬＬＦＣＹと少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％の同一性を有する配列を含む。

実施形態において、配列ＩＤ番号：３１の８位のＳ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、配列ＩＤ番号：３１の１２位のＰ残基は、負電荷アミノ酸によって置換される。実施形態において、負電荷アミノ酸のＮ末端および／またはＣ末端の４残基に位置するアミノ酸（複数可）は、スレオニンである。実施形態では、配列ＩＤ番号：３１の４位、１２位、１６位、および２０位の残基の１つまたはそれ以上が、トレオニン残基である。実施形態では、配列ＩＤ番号：３１の残基の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、または８は、ロイシン残基によって置換される。

実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＫＩ２Ｓ３（ＫＩＲ２ＤＳ３）のＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインは、ＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である。実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインは、ＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である。

別の実施形態では、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインは、ＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である。一実施形態において、第１の合成膜貫通ドメインは、ＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインは、ＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である。

本明細書で使用する用語「非荷電性アミノ酸」は、側鎖に電荷を含まないアミノ酸を指し、疎水性アミノ酸であるアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、チロシン（Ｙ）、極性アミノ酸のアスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、そして特殊アミノ酸のグリシン（Ｇ）、プロリン（Ｐ）、システイン（Ｃ）が挙げられる。

「合成」という用語は、膜貫通ドメインが自然界に存在しない人工的な膜貫通ドメインであること、すなわち、天然に存在するヒトタンパク質に見られる膜貫通ドメインでないことを意味する。

２つのアミノ酸配列間の配列の同一性は、アラインされた配列の各位置を比較することによって決定することができる。アミノ酸配列間の同一性の程度は、配列によって共有される位置における同一のアミノ酸の数の関数である。本明細書で使用する場合、配列間の同一性の所定の割合は、最適に整列された配列における配列同一性の程度を示す。同一性の比較のための配列の最適アライメントは、ＳｍｉｔｈａｎｄＷａｔｅｒｍａｎ，１９８１，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ２：４８２の局所相同性アルゴリズムなどの様々なアルゴリズムおよびＮｅｅｄｌｅｍａｎａｎｄＷｕｎｓｃｈ，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３，ｔｈｅｓｅａｒｃｈｆｏｒｓｉｍｉｌａｒｉｔｙｍｅｔｈｏｄｏｆＰｅａｒｓｏｎａｎｄＬｉｐｍａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：２４４４配列アライメントツール、および（ＧＡＰ，ＢＥＳＴＦＩＴ，ＦＡＳＴＡａｎｄＴＦＡＳＴＡｉｎｔｈｅＷｉｓｃｏｎｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃｓＳｏｆｔｗａｒｅＰａｃｋａｇｅ，ＧｅｎｅｔｉｃｓＣｏｍｐｕｔｅｒＧｒｏｕｐ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｌ，Ｕ．Ｓ．Ａ．など）これらのアルゴリズムのコンピュータによる実装を用いて実施され得る。配列の同一性は、Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０に記載されるＢＬＡＳＴアルゴリズムを用いて決定することもできる（公開されている初期設定値を使用）。ＢＬＡＳＴ分析を実行するためのソフトウェア／ツールは、ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎを通じて入手可能であり得る。Ｎｅｅｄｌｅ、Ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ、ＣｌｕｓｔａｌＯｍｅｇａおよびＫａｌｉｇｎのような他の配列アライメントツールは、ＥｕｒｏｐｅａｎＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ－ＥＢＩ）を通じて入手できる。

一実施形態において、モジュール型キメラ受容体は、２つの正電荷残基を有するＴＭを含む１つの受容体モジュールと、２つのシグナル伝達モジュールとを含み、シグナル伝達モジュールの各々のＴＭは、受容体モジュールのＴＭにおける正電荷残基の１つと相互作用するように位置付けられた負電荷残基を含む。

実施形態において、第１の合成トランスメンブレンに融合された細胞外ドメインは、受容体（例えば、組換えまたはキメラ受容体）の細胞外ドメインである。実施形態において、第１の合成トランスメンブレンに融合された細胞外ドメインは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）のリガンド結合ドメインである。

いくつかの実施形態において、抗原などのリガンドは、細胞（例えば、腫瘍細胞）の表面で発現するタンパク質である。

ＣＡＲおよび組換えＴＣＲを含む例示的な組換え受容体、ならびに受容体を工学的に設計して細胞に導入する方法は、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０００／１４２５７、ＷＯ２０１３／１２６７２６、ＷＯ２０１２／１２９５１４、ＷＯ２０１４／０３１６８７、ＷＯ２０１３／１６６３２１、ＷＯ２０１３／０７１１５４、ＷＯ２０１３／１２３０６１、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／１３１９６０、ＵＳ２０１３／２７７４８、ＵＳ２０１３／０１４９３３７、米国特許第６，４５１，９９５、７，４４６，１９０、８，２５２，５９２、８，３３９，６４５、８，３９８，２８２、７，４４６，１７９、６，４１０，３１９、７，０７０，９９５、７，２６５，２０９、７，３５４，７６２、７，４４６，１９１、８，３２４，３５３および８，４７９，１１８、欧州特許出願番号ＥＰ２５３７４１６，および／またはＳａｄｅｌａｉｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．２０１３Ａｐｒｉｌ；３（４）：３８８－３９８；Ｄａｖｉｌａｅｔａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳＯＮＥ８（４）：ｅ６１３３８；Ｔｕｒｔｌｅｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２Ｏｃｔｏｂｅｒ；２４（５）：６３３－３９；Ｗｕｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２０１２Ｍａｒｃｈ１８（２）：ＩＳＯ－７５に記載されている。いくつかの実施形態では、遺伝子操作された抗原受容体は、米国特許番号：７，４４６，１９０に記載されるようなＣＡＲ、および国際特許出願公開番号：ＷＯ２０１４／０５５６６８に記載されるものを含む。

いくつかの実施形態では、抗原またはリガンド結合ドメインは、抗原結合フラグメント、ドメイン、または部分、あるいは１つまたはそれ以上の抗体可変ドメイン、および／または抗体分子を指す。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の可変重鎖（Ｖ_Ｈ）および可変軽鎖（Ｖ_Ｌ）に由来する単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）などの抗体分子の抗原結合部分または一部を含む。本明細書において「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、無傷の抗体や機能性（抗原結合性）抗体断片を含むポリクローナル抗体やモノクローナル抗体を含み、断片抗原結合（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ'）_２、Ｆａｂ'フラグメント、Ｆｖフラグメント、組換えＩｇＧ（ｒｌｇＧ）フラグメント、抗原を特異的に結合できる可変重鎖（ＶＨ）領域、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含む単鎖抗体フラグメント、および単一ドメイン抗体（ｅ．ｇ．，ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ｎａｎｏｂｏｄｙ）断片が挙げられる。この用語は、イントラボディ、ペプチボディ、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体などの免疫グロブリンの遺伝子工学的および／またはその他の修飾形態、マルチスペシフィック、例えば、バイスペシフィック、抗体、ダイアボディ、トライアボディ、およびテトラボディ、タンデムダイスクＦｖ、タンデムトリスクＦｖを包含する。特に断らない限り、「抗体」という用語は、その機能的な抗体断片を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、ＩｇＧおよびそのサブクラス、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、およびＩｇＤを含む任意のクラスまたはサブクラスの抗体を含む、インタクトまたは完全長の抗体を包含する。

いくつかの実施形態において、抗原結合タンパク質、抗体およびその抗原結合断片は、完全長抗体の抗原を特異的に認識する。いくつかの実施形態において、抗体の重鎖および軽鎖は、全長であるか、または抗原結合部分（Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ'）_２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））であることが可能である。他の実施形態では、抗体重鎖定数領域は、例えば、ＩｇＧ１、ｌｇＧ２、ｌｇＧ３、ｌｇＧ４、ＩｇＭ、ｌｇＡ１、ｌｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選ばれ、特に例えば、ＩｇＧ１、ｌｇＧ２、ｌｇＧ３およびｌｇＧ４、より特にｌｇＧ１（例えばヒトｒｇＧ１）からも選ばれる。別の実施形態では、抗体軽鎖定数領域は、例えば、κまたはλ、特にκから選択される。

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体の重鎖または軽鎖のドメインで、抗体と抗原との結合に関与するものを指す。ネイティブ抗体の重鎖と軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶ_Ｈ、Ｖ_Ｌ）は一般に類似した構造を持ち、各ドメインは４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と３つのＣＤＲから構成される。（例えば、Ｋｉｎｄｔら、ＫｕｂｙＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６^ｔｈｅｄ．，Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏ．，ｐａｇｅ９１（２００７）を参照）。抗原結合特異性を付与するためには、単一のＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインで十分である場合がある。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体からＶ_ＨまたはＶ_Ｌドメインを使用して、それぞれ相補的なＶ_ＬまたはＶ_Ｈドメインのライブラリーをスクリーニングして単離することができる。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７（１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８（１９９１）参照。

単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂｓ）は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部からなる抗体断片である。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である。

抗体フラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解消化や、組換え宿主細胞による産生を含むがこれに限定されない、様々な技術によって製造することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え的に産生された断片であり、例えば、合成リンカー、例えば、ペプチドリンカーによって結合された２つ以上の抗体領域または鎖を有するものなど、天然には存在しない配置からなる断片であり、および／または天然に存在する無傷の抗体の酵素消化によって産生されないかもしれないものである。いくつかの実施形態では、抗体フラグメントは、ｓｃＦｖである。

ヒト化抗体とは、ＣＤＲのアミノ酸残基の全てまたは実質的に全てが非ヒトＣＤＲに由来し、ＦＲのアミノ酸残基の全てまたは実質的に全てがヒトＦＲに由来する抗体である。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体由来の抗体定数領域の少なくとも一部を含むことができる。非ヒト抗体の「ヒト化形態」とは、親である非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しつつ、ヒトに対する免疫原性を低減するために、典型的にはヒト化を受けた非ヒト抗体の変異体を指す。一部の実施形態では、ヒト化抗体の一部のＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基が由来する抗体）の対応する残基と置換される。

いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、細胞の表面に発現するインタクトな抗原などの抗原を特異的に認識する抗体または抗原結合フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ）を含む。

いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、ＭＨＣ－ペプチド複合体として細胞表面に提示される腫瘍関連抗原などの細胞内抗原を特異的に認識する抗体または抗原結合断片（例えば、ｓｃＦｖ）などのＴＣＲ様抗体を含む。いくつかの実施形態において、ＭＨＣ－ペプチド複合体を認識する抗体またはその抗原結合部分は、抗原受容体などの組換え受容体の一部として細胞上に発現させることができる。抗原受容体の中には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）のような機能的な非ＴＣＲ抗原受容体がある。一般に、ペプチド－ＭＨＣ複合体に対して向けられたＴＣＲ様特異性を示す抗体または抗原結合断片を含むＣＡＲは、ＴＣＲ様ＣＡＲと呼ばれることもある。

いくつかの実施形態において、組換え受容体は、組換えＴ細胞受容体（ＴＣＲ）および／または天然に存在するＴ細胞からクローニングされたＴＣＲを含む。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、可変ａおよびｐ鎖（それぞれＴＣＲａおよびＴＣＲｐとしても知られる）または可変ｙおよび５鎖（それぞれＴＣＲｙおよびＴＣＲ５としても知られる）、または分子がＭＨＣ受容体に結合した抗原ペプチドに特異的に結合できるようにその機能断片を含む。いくつかの実施形態において、ＴＣＲは、ａｐ型である。典型的には、ａｐ型およびｙ６型で存在するＴＣＲは一般に構造的に類似しているが、それらを発現するＴ細胞は、解剖学的な位置または機能が異なる場合がある。ＴＣＲは、細胞表面または可溶性の形態で存在することができる。一般に、ＴＣＲはＴ細胞（またはＴリンパ球）の表面に存在し、一般にＭＨＣ分子に結合した抗原を認識する役割を担っている。いくつかの実施形態において、ＴＣＲはまた、一定ドメイン、膜貫通ドメインおよび／または短い細胞質尾部を含み得る（例えば、Ｊａｎｅｗａｙｅｔａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：ＴｈｅＩｍｍｕｎｅＳｙｓｔｅｍｉｎＨｅａｌｔｈａｎｄＤｉｓｅａｓｅ，３^ｒｄｅｄ．，ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐ．４：３３，１９９７を参照）。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＣＲの各鎖は、１つのＮ末端免疫グロブリン可変ドメイン、１つの免疫グロブリン一定ドメイン、膜貫通領域、およびＣ末端の短い細胞質テールを保有し得る。いくつかの実施形態において、ＴＣＲは、シグナル伝達の媒介に関与するＣＤ３複合体の不変タンパク質と関連している。

いくつかの実施形態では、標的抗原（例えば、癌／腫瘍抗原）に対するＴＣＲが同定され、細胞内に導入される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲをコードする核酸は、公的に利用可能なＴＣＲＤＮＡ配列のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅によるなど、様々な供給源から得ることができる。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、生物学的供給源、例えば、Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）、Ｔ細胞ハイブリドーマまたは他の公的に利用可能な供給源からのような、細胞から入手される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、インビボで分離された細胞から得ることができる。いくつかの実施形態では、高親和性Ｔ細胞クローンは、患者から単離され、ＴＣＲを単離することができる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、培養Ｔ細胞ハイブリドーマまたはクローンであることができる。いくつかの実施形態では、標的抗原のＴＣＲクローンは、ヒト免疫系遺伝子（例えば、ヒト白血球抗原系、またはＨＬＡ）で操作されたトランスジェニックマウスで生成されている。例えば、腫瘍抗原（例えば、Ｐａｒｋｈｕｒｓｔｅｔａｌ．（２００９）ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１５：１６９－１８０およびＣｏｈｅｎｅｔａｌ．（２００５）ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１７５：５７９９－５８０８を参照）。いくつかの実施形態では、ファージディスプレイは、標的抗原に対するＴＣＲを単離するために使用される（例えば、Ｖａｒｅｌａ－Ｒｏｈｅｎａｅｔａｌ．（２００８）ＮａｔＭｅｄ．１４：１３９０－１３９５およびＬｉ（２００５）ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：３４９－３５４参照）。いくつかの実施形態において、ＴＣＲまたはその抗原結合部分は、目的のＴＣＲの配列の知識から合成的に生成することができる。

抗体フラグメントに加えて、非抗体ベースのアプローチもＣＡＲの特異性を方向付けるために使用されており、通常は互いに結合する天然のリガンド／レセプター対を利用している。サイトカイン、自然免疫受容体、ＴＮＦ受容体、成長因子、および構造タンパク質はすべて、ＣＡＲ抗原認識ドメインとしてうまく使用されている（例えば、ＣｈａｎｄｒａｎａｎｄＫｌｅｂａｎｏｆｆ，ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ．２０１９Ｊｕｌ；２９０（１）：１２７－１４７を参照）。

いくつかの実施形態では、受容体モジュール（例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントなどのＣＡＲ）は、ポリペプチドスペーサー（またはリンカー）をさらに含み、これは、ヒンジ領域、例えば、ｌｇＧ４ヒンジ領域、ならびにＣＨ１／ＣＬおよび／またはＦｃ領域などの免疫グロブリン一定領域またはその変異体または修飾版の少なくとも一部であっても良いまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、一定領域または部分は、ｌｇＧ４またはｌｇＧ１などのヒトＩｇＧのものである。いくつかの態様において、一定領域の部分は、リガンド結合または抗原認識成分、例えばｓｃＦｖと膜貫通ドメインとの間のスペーサ領域として機能する。スペーサーは、スペーサーがない場合と比較して、抗原結合後の細胞の応答性の向上をもたらす長さであることができる。例示的なスペーサーには、少なくとも約１０～２２０アミノ酸、約１０～２００アミノ酸、約１０～１７５アミノ酸、約１０～１５０アミノ酸、約１０～１２５アミノ酸、約１０～１００アミノ酸、約１０～７５アミノ酸、約１０～５０アミノ酸、約１０～４０アミノ酸、約１０～３０アミノ酸、約１０～２０アミノ酸、または約１０～１５アミノ酸、および挙げられた範囲のいずれかの終点間の任意の整数を含むものを有する。例示的なスペーサーは、ｌｇＧ４ヒンジ単独、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結したｌｇＧ４ヒンジ、またはＣＨ３ドメインに連結したｌｇＧ４ヒンジを含む。ポリペプチドスペーサーは、ＣＤ２８およびＣＤ８ａなどの受容体の細胞外ドメイン（好ましくは膜近位領域）の一部を含むこともできる。例示的なスペーサーとしては、これに限定されるものではないが、Ｈｕｄｅｃｅｋｅｆａ／．（２０１３）Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１９：３１５３またはＰＣＴ特許公開番号ＷＯ２０１４／０３１６８７に記載されているものが挙げられる。実施形態において、ヒンジまたはスペーサーは、配列ＩＤ番号：６６の配列を含む。

いくつかの実施形態では、リガンド結合または抗原認識ドメインによって認識される抗原（またはリガンド）は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、リガンド結合または抗原認識ドメインによって認識される抗原（またはリガンド）は、炭水化物または他の分子である。いくつかの実施形態において、抗原（またはリガンド）は、正常または非標的の細胞または組織と比較して、疾患または状態の細胞、例えば、腫瘍／癌または病原性細胞上で選択的に発現または過剰発現される。

いくつかの実施形態では、抗原（またはリガンド）は、腫瘍抗原または癌マーカーである。特定の実施形態において、抗原は、インテグリン（例えば、ａ_ｖｐｅインテグリン、ａ_ｖｐ３インテグリン、インテグリンｐ？）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、Ｂ７－Ｈ６、炭酸脱水酵素９（ＣＡ９、ＣＡＩＸまたはＧ２５０としても知られている）、ＣＳ１（ＣＤ２サブセット－１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）、癌－精巣抗原、癌／精巣抗原ＩＢ（ＣＴＡＧ、ＮＹ－ＥＳＯ－１やＬＡＧＥ－２としても知られる）、カルキノエンブリオニック抗原（ＣＥＡ）、サイクリン、サイクリンＡ２、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド１（ＣＣＬ－１）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４４ｖ７／８、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１７１、上皮成長因子タンパク質（ＥＧＦＲ）、切断型上皮成長因子タンパク質（ｔＥＧＦＲ）、ＩＩＩ型上皮成長因子受容体変異（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）．上皮糖タンパク質２（ＥＰＧ－２）、上皮糖タンパク質４０（ＥＰＧ－４０）、エフリンＢ２、エフリン受容体Ａ２（ＥＰＨａ２）、エストロゲン受容体、Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５；Ｆｃ受容体ホモログ５またはＦＣＲＨ５としても知られている）、胎児アセチルコリン受容体（胎児ＡｃｈＲ）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、葉酸受容体α、胎児アセチルコリン受容体、ガングリオシドＧＤ２、Ｏ－アセチル化ＧＤ２（０ＧＤ２）。ガングリオシドＧＤ３、糖タンパク質１００（ｇｐ１００）、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（受容体チロシンキナーゼｅｒｂＢ２）、Ｈｅｒ３（ｅｒｂ－Ｂ３）、Ｈｅｒ４（ｅｒｂ－Ｂ４）、ｅｒｂＢダイマー、ヒト高分子型メラノーマ関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原Ａ１（ＨＬＡ－Ａ１）、ヒト白血球抗原Ａ２（ＨＬＡ－Ａ２）、ＩＬ－２２受容体α（ＩＬ－２２Ｒａ）、ＩＬ－１３受容体α２（ＩＬ－１３Ｒａ２）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ｋｄｒ）、カッパ軽鎖、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１ＣＡＭ）、Ｌ１－ＣＡＭのＣＥ７エピトープ、ロイシンリッチリピート含有８ファミリーメンバーＡ（ＬＲＲＣ８Ａ）、ルイスＹ、メラノーマ関連抗原（ＭＡＧＥ）－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ６、メソセリン、ｃ－Ｍｅｔ、マウスサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ムチン１（ＭＵＣ１）、ＭＵＣ１６、ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）リガンド、メランＡ（ＭＡＲＴ－１）、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）、オンコファタル抗原、メラノーマ優先発現抗原（ＰＲＡＭＥ）、プロゲステロン受容体。前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ）、受容体チロシンキナーゼ様オーファンレセプター１（ＲＯＲ１）、サバイビン、トロフォブラスト糖蛋白質（ＴＰＢＧ、５Ｔ４として知られている）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、ウィルムス腫瘍１（ＷＴ－１）、ガレクチン（ガレクチン－１、ガレクティン－７）、病原菌特異抗原、またはユニバーサルタグに関連する抗原、および／またはビオチン化分子、および／またはＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶまたは細菌および寄生虫などの他の病原菌によって発現する分子が挙げられる。いくつかの実施形態において受容体によって標的化される抗原は、多数の既知のＢ細胞マーカーのいずれかなどの、Ｂ細胞悪性腫瘍に関連する抗原を含む。いくつかの実施形態において、受容体が標的とする抗原は、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ＣＤ４５、ＣＤ２１、ＣＤ５、ＣＤ３３、Ｉｇｋａｐｐａ、Ｉｇｌａｍｂｄａ、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂまたはＣＤ３０である。実施形態において、受容体によって標的化される抗原は、ＣＤ１９である。さらなる実施形態では、受容体は、配列ＩＤ番号：６５の配列を含むｓｃＦｖである。実施形態において、受容体は、ＦＤＡ承認ＣＡＲＴ細胞療法に存在する受容体（例えば、ｓｃＦｖ）、例えば、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）（イデカブタジェンビクリューセル、抗ＢＣＭＡ）、ＢＲＥＹＡＮＺＩ（登録商標）（リソカブタジェンマラリューセル、抗ＣＤ１９）、ＴＥＣＡＲＴＵＳ（商標）（ブレクスカブタジェンオートリューセル、抗ＣＤ１９）、ＫＹＭＲＩＡＨ（商標）（チサゲンレクリューセル、抗ＣＤ１９）またはＹＥＳＣＡＲＴＡ（商標）（アクシカブタジェンシローリューセル、抗ＣＤ１９）の受容体である。

実施形態において、抗原は、病原性自己免疫細胞によって発現されるタンパク質、例えば自己抗体である。そのような場合、リガンド結合または抗原認識ドメインは、自己抗体によって認識される抗原である。このような抗原の例としては、ケラチノサイト接着タンパク質Ｄｓｇ３があり、生命を脅かす自己免疫性水疱症（ＰＶ）の原因となるＤｓｇ３に対する自己抗体を産生するＢ細胞を標的とするのに有用であると考えられる。別の例としては、筋特異的キナーゼ（ＭｕＳＫ）があり、自己免疫疾患である重症筋無力症（ＭＧ）を引き起こすＭｕＳＫに対する自己抗体を産生するＢ細胞を標的とするのに有用である可能性がある。

実施形態において、複数の抗原を標的とする複数の組換えレセプターが使用される。さらなる実施形態では、２つの異なる抗原（例えば、ＣＤ１９とＣＤ２２、ＣＤ１９とＣＤ２０、ＢＣＭＡとＣＳ１）を標的とする２つの組換え受容体（すなわち、２つの受容体モジュール）が使用される。別の実施形態では、受容体モジュールのリガンドまたは抗原結合ドメインは、二重特異性、すなわち、第１のリガンド／抗原に結合する第１のドメインおよび第２のリガンド／抗原に結合する第２のドメインからなる。これは、例えば、リンカーを介してタンデムに接続された２つのｓｃＦｖ（２つの異なる抗原に結合する）を使用することによって達成され得る。さらなる実施形態では、受容体モジュールのリガンドまたは抗原結合ドメインは、多重特異性、すなわち、三重特異性、四重特異性などである。

実施形態において、第２の合成膜貫通ドメインは、シグナル伝達タンパク質、より具体的には、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）の活性化に関与するシグナル伝達タンパク質の細胞内ドメインと融合される。Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫ細胞活性化ドメインなどの活性化細胞内ドメインは、一次および／または二次活性化シグナルを提供する。いくつかの実施形態では、活性化細胞内ドメインは、Ｔ細胞活性化および細胞毒性を媒介するＴＣＲＣＤ３鎖などのＴＣＲ複合体の細胞内成分である。いくつかの実施形態において、細胞シグナル伝達モジュールは、ＣＤ３膜貫通ドメイン、ＣＤ３細胞内シグナル伝達ドメイン、および／または他のＣＤ膜貫通ドメインを含む。刺激的に作用する一次細胞質シグナル配列は、免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフまたはＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを構成し得る。一次細胞質シグナル伝達配列を構成するＩＴＡＭの例としては、ＴＣＲまたはＣＤ３＾、ＦｃＲγまたはＦｃＲβに由来するものが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＡＲ中の細胞質シグナル伝達分子（複数可）は、ＣＤ３＾（例えば、配列ＩＤ番号：６９）由来の細胞質シグナル伝達ドメイン、その一部、または配列を含む（複数可）。他の実施形態において、ＣＡＲ中の細胞質シグナル伝達分子（複数可）は、細胞質シグナル伝達ドメイン、その一部、またはＤＡＰ１０もしくはＤＡＰ１２（例えば、配列ＩＤ番号：７０）由来の配列を含む。

いくつかの実施形態では、完全な細胞活性化を促進するために、二次または共刺激シグナルを生成するための成分、例えばＣＤ２８、４－１ＢＢ、０Ｘ４０、およびＩＣＯＳなどのコスト調節受容体のシグナル伝達ドメインも、モジュール受容体に含まれる。一実施形態では、二次刺激シグナルまたは共刺激シグナルを生成するための細胞内ドメインは、第１の合成膜貫通ドメインに取り付けられており、すなわち受容体モジュールの一部である。別の実施形態では、二次刺激シグナルまたは共刺激シグナルを生成するための細胞内ドメインは、第２の合成膜貫通ドメインに付着しており、すなわち、シグナル伝達モジュールの一部である。一次活性化シグナルおよび二次または共刺激性シグナルを生成するための細胞内ドメインは、同じシグナル伝達モジュール上に含まれても良く、または一次活性化シグナルを生成するための細胞内ドメインを含む第１のシグナル伝達モジュールおよび二次または共刺激性活性化シグナルを生成するための細胞内ドメインを含む第２のシグナル伝達モジュールを有する別個のシグナル伝達モジュールに組み込まれても良い。当業者は、モジュラー受容体が、一次および／または二次活性化シグナルを生成するための複数の細胞内ドメインを含み得ることも理解するだろう。例えば、第一の共刺激シグナルを生成するための第一の細胞内ドメインが受容体モジュールに含まれ、第二の共刺激シグナルを生成するための第二の細胞内ドメインがシグナル伝達モジュールに含まれることがある。あるいは、第１および第２の共刺激シグナルを生成するための２つのドメインは、（ｉ）同じ受容体モジュールに、（ｉｉ）同じシグナル伝達モジュールに、または（ｉｉｉ）２つの異なる受容体シグナル伝達モジュールに含まれ得る。

活性化細胞内ドメインまたは細胞質ドメインは、第１および／または第２の合成膜貫通ドメインに直接結合されても良く、またはペプチドリンカーを介して間接的に連結されても良い。いくつかの実施形態では、１００、５０、４０、３０、または２０アミノ酸未満からなる短いオリゴまたはポリペプチドリンカー、例えば２～２０、１５または１０アミノ酸の間の長さのリンカー、例えばグリシンおよび／またはセリンからなるもの、例えばグリシン－セリンダブトが存在し、膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメイン間の連結を形成する。

本開示はまた、本明細書で定義される受容体モジュール（複数可）およびシグナル伝達モジュール（複数可）をコードする１つまたはそれ以上の核酸を提供する。受容体モジュール（複数可）およびシグナル伝達モジュール（複数可）をコードするヌクレオチド配列は、同じ核酸分子に、または別個の核酸分子に組み込まれ得る。

実施形態では、１つまたはそれ以上の核酸は、プラスミドまたはベクターに含まれる。したがって、本開示は、本明細書で定義される受容体モジュール（複数可）およびシグナル伝達モジュール（複数可）をコードする１つまたはそれ以上の核酸を含むベクターまたはプラスミドにも関連する。用語「ベクター」は、核酸が複製され得る細胞への導入のために挿入され得る担体を指すのに使用される。発現ベクター」または「核酸ベクター」という用語は、転写可能な遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸または「発現カセット」、および「制御」または「コントロール」配列を含むベクターを指し、これは、特定の宿主細胞における作動可能に連結したコード配列の転写および場合によっては翻訳に必要な核酸配列のことである。転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、発現ベクターは、他の機能を果たす核酸配列も含むことができる。受容体モジュールおよびシグナル伝達モジュールをコードする核酸は、同じプロモーター／エンハンサーエレメント（例えば、ポリシストロン）、または異なるプロモーター／エンハンサーエレメントの転写制御下にあることがある。

実施形態において、ベクターは、選択可能なマーカーまたはレポータータンパク質をコードする核酸をさらに含む。選択可能なマーカーまたはレポーターは、本明細書において、発現されると、選択可能なマーカーを含む細胞と選択可能なマーカーまたはレポーターを含まない細胞との容易な識別、単離および／または選択を可能にする識別可能な特性（例えば、検出可能なシグナル、選択剤に対する耐性）を細胞に付与するポリペプチドをコードする核酸を指すと定義する。当業者に知られている任意の選択可能なマーカーまたはレポーターが、本開示のベクターに選択可能なマーカーとして含まれることが企図されている。例えば、選択可能なマーカーは、薬物選択マーカー、酵素、または免疫学的マーカーであり得る。選択可能なマーカーまたはレポーターの例としては、これらに限定されないが、薬物耐性を付与するポリペプチド（例えば。カナマイシン／ゲネチン耐性）、アルカリホスファターゼやチミジンキナーゼなどの酵素、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）、シアン蛍光タンパク質（ＣＦＰ）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ）などの生物発光タンパク質や蛍光タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。シトリンおよびディスコソーマ由来の赤色蛍光タンパク質（ｄｓＲＥＤ）、高親和性抗体またはそれに向けられたリガンドが存在するか、従来の手段で製造できる膜結合タンパク質、および膜結合タンパク質が、特にヘマグルチニン（ＨＡ）またはＭｙｃからの抗原タグドメインに適切に融合されてなる融合タンパク質が挙げられる。選択可能マーカーまたはレポータータンパク質をコードする核酸は、受容体モジュール（複数可）およびシグナル伝達モジュール（複数可）をコードする１つまたはそれ以上の核酸と同じプロモーター／エンハンサーの制御下にあり、または異なるプロモーター／エンハンサーの制御下にある可能性がある。実施形態において、ベクターは、１つまたはそれ以上の複製起点部位（しばしば「オリ」と呼ばれる）、制限エンドヌクレアーゼ認識部位（多重クローニング部位、ＭＣＳ）および／または内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）要素などの追加の要素を含んで良い。

一実施形態において、ベクターは、ウイルスベクターである。本明細書で使用される用語「ウイルスベクター」は、細胞を形質転換し、その遺伝物質を細胞に導入することができる組換えウイルスを指す。実施形態において、ウイルスベクターは、遺伝子治療用途に使用するのに適している。遺伝子治療において使用され得るウイルスベクターの例としては、レトロウイルス（レンチウイルス）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス）、アルファウイルス、およびワクシニアウイルス（Ｐｏｘｖｉｒｕｓｅｓ）などが挙げられる。実施形態において、ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターである。当業者には明らかなように、「レンチウイルスベクター」という用語は、核酸移行を媒介するレンチウイルス粒子を指すのに用いられる。レンチウイルス粒子は、典型的には、核酸（複数可）に加えて、様々なウイルス成分および時には宿主細胞成分を含むだろう。特定の局面において、用語「レンチウイルスベクター」、「レンチウイルス発現ベクター」は、レンチウイルス転送プラスミドおよび／または感染性レンチウイルス粒子を指すために使用される。

一実施形態において、レンチウイルスベクターは、シュードタイプ型レンチウイルスベクターである。擬似型レンチウイルスベクターは、他のエンベロープウイルスに由来するエンベロープタンパク質（糖タンパク質、ＧＰ）を有するベクター粒子からなる。このような粒子は、エンベロープタンパク質が由来するウイルスのトロピズムを有する。レンチウイルスベクターのシュードタイピングに広く用いられている糖タンパク質のひとつに、水疱性口内炎ウイルスＧＰ（ＶＳＶ－Ｇ）があり、非常に広いトロピズムと安定性を持つシュードタイプが得られるためである。偽型化レンチウイルスベクターは、当該技術分野において周知であり、いくつかの例が、例えば、Ｃｒｏｎｉｎら、Ｃｕｒｒ．ＧｅｎｅＴｈｅｒ．５（４）：３８７－３９８．それは、リッサウイルスＧＰ、リンパ球性絨毛膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）ＧＰ、アルファウイルスＧＰ（例えば、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）およびシンドビスウイルスＧＰ）、フィロウイルスＧＰ（例えば、マーブルグウイルスおよびエボラ・ザイールウイルスＧＰ）、ガンマレトロウイルスＧＰ（例えば、ｅｃｏｔｒｏｐｉｃＭＬＶ、ａｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ４０７０ＡＭＬＶ、１０Ａ１ＭＬＶ、ｘｅｎｏｔｒｏｐｉｃＮＺＢＭＬＶ、ｍｉｎｋｃｅｌｌｆｏｃｕｓ－ｆｏｒｍｉｎｇｖｉｒｕｓ、ｇｉｂｂｏｎａｐｅｌｅｕｋｅｍｉａ（ＧＡＬＶ）ｖｉｒｕｓ、ＲＤ１１４ＧＰ）、ＶｅｓｉｃｕｌａｒＳｔｏｍａｔｉｔｉｓＶｉｒｕｓｔｙｐｅ－Ｇ（ＶＳＶ－Ｇ），Ｍｅａｓｌｅｓ－ＶｉｒｕｓＬｅｎｔｉｖｉｒａｌｖｅｃｔｏｒ（ＭＶ－ＬＶ），Ｂａｂｏｏｎｅｎｖｅｌｏｐ（ＢａＥＶ）－ＬＶｓａｎｄｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓＧＰ（ＧＰ６４）。

実施形態において、ベクターは、センダイウイルスまたはベクターのような、エピソーム的に維持されるウイルスベクターまたは非統合ベクターである。このようなベクターは、ゲノムに統合されないが、ベクター内部の足場／マトリックス付着領域の存在により、細胞分裂とともにエピソーム的に維持される（例えば、ｅ．ｇ．，ＧｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓＡｅｔａｌ．，ＪＭｏｌＢｉｏｌ．２００９Ａｐｒ１７；３８７（５）：１２３９－４９、およびＨａａｓｅｅｔａｌ．，ＢＭＣＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０；１０：２０を参照）。

別の実施形態では、ベクターは、非ウイルスベクター、例えばヌードＤＮＡ、リポソーム、重合体または分子コンジュゲートである。

別の態様において、本開示は、本明細書で定義されるモジュラーキメラ受容体を発現するように、上記の核酸またはベクター／プラスミドを含む細胞（宿主細胞、操作された細胞）を提供する。実施形態において、細胞は、一次細胞、例えば、脳／神経細胞、末梢血細胞（例えば、ＢまたはＴリンパ球、単球、ＮＫ細胞）、臍帯血細胞、骨髄細胞、心臓細胞、内皮細胞、表皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞、肝細胞または肺／呼吸器細胞である。一実施形態において、細胞は、骨髄細胞、末梢血細胞または臍帯血細胞である。さらなる実施形態では、細胞は、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８^＋Ｔ細胞）、Ｂ細胞またはＮＫ細胞などの免疫細胞である。別の実施形態では、免疫細胞は、制御性Ｔ細胞（Ｔ_ｒｅｇ）である。

一実施形態において、細胞は幹細胞である。本明細書で使用する「幹細胞」という用語は、機能的な成熟細胞への分化を可能にする多能性を有する細胞を意味する。原始造血細胞、前駆細胞、および人体内の様々な組織に見られる未分化細胞であり、自己更新して特殊な細胞種および細胞の由来となる組織を生じさせることができる成人幹細胞（例えば、筋肉幹細胞、皮膚幹細胞、脳または神経幹細胞、間葉系幹細胞、肺幹細胞、肝臓幹細胞）を含む。一実施形態では、細胞は哺乳類細胞、例えばヒト細胞である。

別の態様において、本開示は、本明細書に記載の細胞を含む組成物を提供する。組成物は、１つ以上の担体または賦形剤、例えば、緩衝液、生理食塩水、防腐剤などを含んでいても良い。実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である。本明細書で使用される「賦形剤」は、当該技術分野における通常の意味を有し、活性成分（薬物）そのものではない任意の成分である。賦形剤には、例えば結合剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング、バリア層製剤、潤滑剤、安定化剤、放出遅延剤および他の成分などが含まれる。本明細書で使用する「薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、対象に対して毒性がない賦形剤、すなわち、賦形剤の一種であり、かつ／または対象に対して毒性がない量で使用するためのものであるものを指す。賦形剤は、当技術分野で良く知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ｂｙＬｏｙｄＶＡｌｌｅｎ，Ｊｒ，２０１２，２２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｂｙＲｏｗｅｅｔａｌ．，２０１２，７^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ）。医薬組成物は、細胞を１つ以上の任意の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または安定剤と混合することにより、当該技術分野において既知の標準的な方法を用いて調製することができる。賦形剤は、任意の経路による組成物の投与、例えば、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼球内、嚢内、脊髄内、硬膜外、胸骨内、腹膜内、鼻腔内または肺（例えば、エアゾール）投与用に選択することができる。実施形態において、医薬組成物は、局所注射、カテーテル投与、全身注射、静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射または非経口投与を含む注射用、例えば、溶液、懸濁液、または乳剤として処方される。

いくつかの実施形態における医薬組成物は、滅菌液体製剤、例えば、等張水溶液、懸濁液、乳濁液、分散液、または粘性組成物として提供され、いくつかの側面において、選択したｐＨに緩衝化されても良い。液体調製物は、通常、ゲル、他の粘性組成物、および固体組成物よりも調製が容易である。さらに、液体組成物は、特に注射によって投与するのに幾分便利である。一方、粘性組成物は、特定の組織とのより長い接触期間を提供するために、適切な粘度範囲内で処方することができる。液体または粘性組成物は、担体を含み得、これは、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）およびこれらの適切な混合物からなる溶媒または分散媒であり得る。

無菌注射液は、細胞を溶媒に取り込むことにより、例えば、無菌水、生理食塩水、グルコース、デキストロースなどの適切な担体、希釈剤、賦形剤と混和して調製することができる。組成物はまた、凍結乾燥することができる。組成物は、投与経路および所望の調製物に応じて、湿潤剤、分散剤、または乳化剤（例えば、メチルセルロース）、ｐＨ緩衝剤、ゲル化または粘度増強添加剤、保存剤、香味剤、着色剤などの補助物質を含有することができる。標準的なテキストは、いくつかの側面において、適切な調製物を調製するために参照され得る。

抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、緩衝剤など、組成物の安定性や無菌性を高める各種添加剤を添加することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌剤、抗真菌剤によって確保することができる。注射用医薬品の吸収の延長は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンなどの使用によりもたらされ得る。

徐放性製剤を調製することもできる。徐放性製剤の好適な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形である。

インビボ投与に使用される製剤は、一般に無菌である。無菌は、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成され得る。

本開示はまた、被験体における疾患、状態または障害を処置するための方法に関し、この方法は、本明細書に記載のモジュラーキメラ受容体を発現する細胞を投与することを含む。本開示はまた、被験体における疾患、状態または障害を治療するための、本明細書に記載のモジュラーキメラレセプターを発現する細胞の使用にも関する。本開示はまた、被験体における疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載のモジュラーキメラレセプターを発現する細胞の使用にも関する。

治療され得る疾患または状態は、抗原の発現、または抗原を発現する細胞（例えば、腫瘍抗原を発現する腫瘍細胞）の発現が、疾患状態または障害の病因に関連し、および／または関与する、例えば、そのような疾患、状態、または障害を引き起こす、悪化させる、または他の方法で関与する任意のものとすることができる。例示的な疾患および状態には、悪性腫瘍または細胞の形質転換に関連する疾患または状態（例えば、癌）、自己免疫疾患または炎症性疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患、乾癬、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブ病、クローン病、多発性硬化症、喘息、および／または移植に伴う病気または状態）、または感染症、例えば細菌、ウイルスまたは他の病原体に起因するものである。特定の実施形態では、モジュール型キメラレセプター、例えば、ＣＡＲは、疾患または状態に関連する抗原、または疾患または状態に関連する細胞によって発現される抗原に特異的に結合する。実施形態において、疾患、状態または障害は、癌または感染症であり、モジュラー受容体は、腫瘍細胞または感染細胞によって発現される抗原を認識するリガンド結合ドメインを含む。

腫瘍は、固形腫瘍と血液腫瘍がある。

実施形態において、癌は、心臓肉腫、肺癌、小細胞肺癌（ＳＯＬＯ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原癌（扁平上皮癌、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カルポジ肉腫）、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、消化器系の癌、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃、膵臓（管状腺癌、インスリン腫、グルカゴン腫、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、脂肪腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、びらん性腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、泌尿器系の癌、例えば、腎臓癌（腺癌、ウィルム腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱癌および／または尿道癌（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、肝臓癌、例えば、肝腫（肝細胞癌、ＨＣＣ）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インシュリン腫、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫、およびグルカゴン腫など）、骨癌、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、骨軟骨腫および巨大細胞腫、神経系の癌、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、グリオマターゼ）、脳腫瘍（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚芽腫［松果体］、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、生殖器系の癌、例えば、婦人科癌、子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頸癌（子宮頸癌、腫瘍前の子宮頸部異形成）、卵巣癌（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜－頭皮細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、異形成腫、悪性奇形腫）、外陰癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ボトロイド肉腫（胚性横紋筋肉腫））、卵管癌（癌腫、胎盤癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣癌、血液系の癌、例えば、血液癌（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫〔悪性リンパ腫〕、口腔の癌、例えば、口唇癌、舌癌、歯肉癌、口蓋癌、中咽頭癌、上咽頭癌、副鼻腔癌、皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、奇形母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイド；副腎癌、神経芽腫；および結合組織および軟組織、後腹膜および腹膜を含む他の組織の癌、眼球癌、眼内黒色腫、および付属器、乳癌（例えば、管状乳癌）、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌）、肛門癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、リンパ節の二次および特定できない悪性新生物、呼吸器系および消化器系の二次悪性新生物、他の部位の二次悪性新生物を含む。

さらなる実施形態では、癌は、リンパ腫、白血病、および／または骨髄腫（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、および骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫）などの血液癌、例えば、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）（例えば、再発／難治性Ｂ細胞前駆体ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ホジキンリンパ腫（例えば、難治性ホジキンリンパ腫）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫が挙げられる。実施形態において、癌は、標準的な化学療法に不応であり、かつ／または再発性の癌である。

感染症は、ウイルス、細菌、寄生虫（例えば、原虫）または真菌の感染、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染などの任意の病原性感染によって引き起こされる疾患であっても良い。

細胞（モジュラーキメラ受容体を発現する人工細胞）またはそれを含む組成物は、治療すべき特定の疾患または状態を有する対象または患者に、例えば、養子Ｔ細胞療法等の養子細胞療法、または幹細胞療法を介して投与され得る。養子細胞療法のための人工細胞の投与方法は知られており、提供される方法および組成物に関連して使用することができる。例えば、養子縁組Ｔ細胞療法方法は、例えば、Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇｅｔａｌの米国特許出願公開第２００３／０１７０２３８号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇへの米国特許第４，６９０，９１５号；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（２０１１）ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．８（１０）：５７７－８５）に記載される。例えば、ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１（１０）：９２８－９３３；Ｔｓｕｋａｈａｒａｅｔａｌ．（２０１３）ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ４３８（１）：８４－９；Ｄａｖｉｌａｅｔａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳＯＮＥ８（４）：ｅ６１３３８．に記載される。

本明細書で使用する場合、「治療」（および「治療する」または「治療する」などのその文法的変形）は、疾患もしくは状態もしくは障害、またはそれに関連する症状、副作用もしくは結果、または表現型の完全または部分的改善もしくは軽減を指す。治療の望ましい効果には、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の直接的または間接的な病理学的結果の減少（例えば、腫瘍量の減少、ウイルス／細菌負荷の減少）、転移の防止、疾患進行速度の減少、疾患状態の改善または緩和、および、寛解または予後の改善などがあるが、これらに限定されない。この用語は、疾患の完全な治癒や、あらゆる症状や結果に対する効果（複数可）の完全な除去を意味するものではない。

いくつかの実施形態では、細胞療法、例えば養子細胞療法は、細胞が細胞療法を受けるべき対象、またはそのような対象に由来する試料から単離および／または他の方法で調製される、自家移植によって実施される。したがって、いくつかの態様において、細胞は、治療を必要とする対象、例えば、患者から得られ、単離および処理後の細胞は、同じ対象に投与される。

いくつかの実施形態では、細胞療法、例えば養子細胞療法は、同種移植によって実施され、この場合、細胞療法を受けるかまたは最終的に受ける対象、例えば第１の対象以外の対象から細胞が単離および／またはその他の方法で調製される。このような実施形態では、細胞は、その後、同じ種の異なる対象、例えば、第二の対象に投与される。いくつかの実施形態では、第１および第２の対象は、遺伝的に同一である。いくつかの実施形態では、第１および第２の対象は、遺伝的に類似している。いくつかの実施形態では、第２の対象は、第１の対象と同じＨＬＡクラスまたはスーパータイプを発現する。細胞は、任意の適切な手段によって投与され得る。投与および投与は、投与が短期間であるか慢性的であるかに部分的に依存し得る。様々な投与スケジュールには、様々な時点にわたる単回または複数回の投与、ボーラス投与、およびパルス注入が含まれるが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、細胞、または亜型の個々の集団は、約１００万～約１０００億細胞、および／または体重１ｋｇあたりの細胞のその量、例えば、１００万～約５００億細胞（ｅ．ｇ．約５百万細胞、約２５百万細胞、約５億細胞、約１０億細胞、約５０億細胞、約２００億細胞、約３００億細胞、約４００億細胞、または前述の値のうちの任意の２つによって定義される範囲）、例えば約１千万～約１千億細胞（例えば、約２０００万セル、約３０００万セル、約４０００万セル、約６０００万セル、約７０００万セル、約８０００万セル、約９０００万セル、約１００億セル、約２５０億セル、約５００億セル、約７５０億セル、約９００億セル、または前述の値のうちのいずれか２つによって定義される範囲）、場合によっては約１億セル～約５００億セル（例えば。約１億２０００万細胞、約２億５０００万細胞、約３億５０００万細胞、約４億５０００万細胞、約６億５０００万細胞、約８億細胞、約９億細胞、約３０億細胞、約４５０億細胞）またはこれらの範囲の間の任意の値および／または体重１キログラムあたり。投与量は、疾患または障害および／または患者および／または他の治療法に特有の属性に応じて変化し得る。

いくつかの実施形態において、細胞は、抗体または人工細胞または受容体または薬剤、例えば細胞毒性または治療薬などの別の治療介入と同時にまたは順次、任意の順序で、組み合わせ治療の一部として投与される。いくつかの実施形態における細胞は、１つまたはそれ以上の追加の治療薬と、または別の治療介入と関連して、任意の順序で同時または順次に共投与される。いくつかの文脈では、細胞は、細胞集団が１つ以上の追加の治療薬の効果を増強するように、時間的に十分に近い別の治療薬と共投与され、またはその逆もある。いくつかの実施形態では、細胞は、１つまたはそれ以上の追加的な治療薬の前に投与される。いくつかの実施形態では、細胞は、１つまたはそれ以上の追加的な治療薬の後に投与される。

１つ以上の追加の活性剤または療法は、１つ以上の化学療法剤、免疫療法、チェックポイント阻害剤、細胞ベース療法等であっても良い。本明細書に記載の細胞と組み合わせて使用するのに適した化学療法剤の例としては、ビンカアルカロイド、微小管形成を破壊する薬剤（コルチシンおよびその誘導体など）、抗血管新生剤、治療用抗体、ＥＧＦＲ標的化剤などがあるが、これらに限定されるものではない。チロシンキナーゼ標的剤（チロシンキナーゼ阻害剤など）、遷移金属錯体、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤（ヌクレオシド類似体など）、アルキル化剤、プラチナ系薬剤、アントラサイクリン抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、マクロライド、レチノイド（オールトランスレチン酸またはその誘導体などがある。）ゲルダナマイシンまたはその誘導体（１７－ＡＡＧなど）、および当該技術分野で認識されている他の癌治療薬。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の細胞と組み合わせて使用するための化学療法剤は、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、デュアノールビシン、ドキソルビシン、エピルビシンの１以上を含む。マイトマイシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル－ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カムプトテシンおよびその誘導体、フェネスチン、タキサンおよびその誘導体（例えば、タキソール、パクリタキセルおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体など）、トペテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン、ナブ５４０４、ナブ５８００、ナブ５８０１、イリノイテカン、ＨＫＰ、オルタタキセルなど。ゲムシタビン、オキサリプラチン、ハーセプチン（登録商標）、ビノレルビン、ドキシル（登録商標）、カペシタビン、アリムタ（登録商標）、アバスチン（登録商標）、ベルケード（登録商標）、タルセバ（登録商標）、ニューラスタ（登録商標）、ラパチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、エルビタス、それらの派生物などである。いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上の追加薬剤は、持続性を高めるために、例えばＩＬ－２などの１つまたはそれ以上のサイトカインを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、化学療法剤の投与を含む。

本発明は、以下の非限定的な実施例により、さらに詳細に説明される。
実施例１：モジュール型膜受容体の設計
代表的な免疫受容体であるＮＫＧ２ＣおよびＫＩＲ２ＤＳ３（ＫＩ２Ｓ３）、代表的なシグナル伝達モジュールであるＤＡＰ１２のリガンド結合（Ｒｃ）およびシグナル伝達（Ｓｉｇ．）モジュールのＴＭドメイン内で知識ベースの変異スクリーニングを行うことにより、内在性受容体と干渉または競合しない方法で集合することができるモジュラー膜受容体を開発しました（図１Ａ－Ｄ）。この受容体モジュールをＣＤ１９を標的とするｓｃＦｖと融合させ、モジュール型抗原受容体を作製した（図１Ｃ）。これにより、表面発現、シグナル伝達能、細胞活性化の測定が容易になる。ＫＩＲ２ＤＳ３Ｒｃ（ｍＣｈｅｒｒｙ）およびＳｉｇ．（ＹＦＰ）変異体のライブラリーを作成し（図１Ｂ）、ＮＫＧ２ＣＲｃは２Ａペプチドで分離したバイシストロン発現ベクターからＤＡＰ１２Ｓｉｇとともに発現した（図１Ａ）。内因性受容体の組み立てには、Ｒｃ（正電荷残基：リジン、アルギニン）とＳｉｇモジュール（負電荷残基：アスパラギン酸、グルタミン酸）の荷電アミノ酸の適切な位置関係と相互作用が必要です。ＴＭドメイン内の荷電アミノ酸を再配置することで、位置的にシフトしたＲｃモジュールとＳｉｇモジュールの全てではないが、一致した組み立ての選択性を達成することができる。これにより、内因性（ＷＴ）モジュールとシフトした（－４、＋４など）モジュールとの相互作用を先取りすることができる（図１Ｄ）。表Ｉは、本明細書に記載の研究で試験したＲｃおよびＳｉｇのＴＭドメインの配列を示し、表ＩＩは、本明細書に記載の研究で試験した種々のモジュールの配列を示す。

実施例２：ネイティブＫＩＲＤ２ＳＲｃモジュールとアセンブルしない合成シグナル伝達モジュールの同定
モジュール型免疫受容体は表面発現のために組み立てを必要とするため、各Ｒｃ／Ｓｉｇの組み合わせの表面発現を、組み立ての効率と特異性について、ネイティブのＮＫＧ２Ｃ（図２Ａ）およびＫＩＲ２ＤＳ／ＤＡＰ１２（図２Ｂ－Ｅ）のそれと比較した。このアプローチを用いて、ネイティブ（ＷＴ）ＫＩＲＤ２ＳＲｃモジュールとアセンブリしない合成シグナルモジュール（図２Ｃ－Ｅ、ブラックボックス）、および適切な表面発現のためにアセンブリを必要とし、さまざまなＤＳモジュールとアセンブリできる合成受容体（ＲＳ）モジュール（図２Ｃ－Ｅ、ホワイトボックスおよびグレーボックス）をうまく特定できた。このアプローチは、タイプＩ（ＫＩＲ２ＤＳ３、細胞外Ｎ末端）またはタイプＩＩ（ＮＫＧ２Ｃ、細胞内Ｎ末端）受容体の膜貫通ドメインに対して機能することが示され、このアプローチが受容体の向きに依存しないことが実証された。また、シグナル伝達モジュールのＤＡＰ１２の細胞質ドメインをＣＤ３ｚｅｔａのものに置き換えても同様の結果が得られ、このアプローチが細胞質シグナル伝達ドメインの性質に依存しないことを示す証拠となった。

実施例３：別の細胞内ドメインを用いたアプローチの検証
次に、このアプローチがシグナル伝達モジュールの細胞内ドメインに関係なく適しているかどうかを検証した。ＲＳ１およびＲＳ４合成ＴＭのＴＭドメインをさらに最適化してＲＳ１．３およびＲＳ４．６スキャフォールドを得た後、通常のＤＡＰ１２細胞質ドメインをＣＤ３＾シグナルドメインに置き換えた系で、それらの組み立てと表面発現を評価した（図３Ａ－Ｂ）。ＲＳ４．６スキャフォールドは、ＤＳ２モジュールとの組み立てと表面発現の優先性を保持し、ＣＤ３＾シグナル伝達キュー（ＤＳＺ）を含むＤＳ２モジュールと組み立てたときに、より大きな表面発現を示した（図３Ｂ）。次に、ＣＤ１９－ｍＣＡＲを発現するＪｕｒｋａｔ細胞株をＣＤ１９陽性患者由来リンパ腫細胞株ＨＴとインキュベートし、インキュベーション後１６時間のＣＤ６９発現をモニタリングすることにより、これらの新規ｍＣＡＲの活性化能力をネイティブＫＩＲ／ＤＡＰ１２受容体のそれと比較した（図３Ｃ）。図３Ｄに描かれた結果は、標的細胞特異的な文脈でＴ細胞を活性化する能力に関するＲＳ４．６／ＤＳＺｍＣＡＲの優位性を明確に示す。ｍＣＡＲ発現および機能安定性は、連続培養および反復刺激後に評価された。これらのアッセイでは、比較のためにＫＩＲ／ＤＡＰ１２およびＣＤ２８c ＣＡＲも含まれた。まず、ＣＤ２８cＣＡＲの基本的な活性状態は、標的細胞の非存在下でＣＤ６９＋細胞の存在下で観察され、細胞の生存率、および機能性の低下をもたらし、これは表面発現の低下を示す細胞の枯渇および／または自然選択のいずれかによって引き起こされた（図３Ｅ、黒線）。対照的に、本明細書で開発したｍＣＡＲ（ＲＳ４．６／ＤＳＺ）は、機能性、発現、および生存率を維持した（図３Ｅ、濃いグレー）。さらに、このモジュール型ＣＡＲのシグナル伝達動態は、標的細胞によって引き起こされた場合、免疫受容体について観察されたものを模倣したものである（図３Ｆ）。

実施例４：ｍＣＡＲの細胞傷害活性について
モジュール型ＣＡＲの細胞溶解能力を、初代ヒトＣＤ８Ｔ細胞で検証し、第１および第２世代ＣＡＲに由来するＣＤ１９特異的ＣＤ３／およびＣＤ２８＾のものと比較した。このアッセイでは、細胞質ドメインをＲｃモジュールに融合させることでＣＤ２８の付加的な活性を再現するために、追加のｍＣＡＲが含まれた（図４Ａ）。これらすべての受容体の表面発現レベル（図４Ｂ）、安定性および活性化機能性（図４Ｃ）を定量化した後、細胞溶解アッセイを実施した（図４Ｅ）。そのために、表面ＣＤ１９の発現量が異なるＧＦＰ発現患者由来細胞株Ｔｏｌｅｄｏ（ＴＯＬ）、ＨＴおよびＲＬを、ＣＡＲ導入ＣＤ８Ｔ細胞とともに３３～３６時間インキュベートした（図４Ｄ）。その後、プレートリーダーを用いて上澄み液の蛍光を定量化することにより、培養液へのＧＦＰ溶出をモニターした。結果は、本明細書で開発されたＣＤ１９－ｍＣＡＲが優れた細胞溶解能力を示し、Ｒｃモジュールの発現のみでは細胞の活性化および機能に不十分であるという事実によって証明されるように、さらなる安全性を示すことを明確に示す（図４Ｅ）。

実施例５：ＣＤ８αスキャフォールドに基づくモジュラーＣＡＲの組み立てと機能
ＴＢＲ連携によるｍＣＡＲの組み立てが、ＴＢＲが設計された元のＫＩＲ２ＤＳ３細胞外（ＥＣ）スキャフォールドに特異的かどうかを判断するために、標準ケアＣＡＲ（ＳＯＣ－ＣＡＲ）で一般的に使用されているＣＤ８ａヒンジ領域に置き換え、これらのアッセイで使用したＳＯＣ－ＣＡＲで存在するようにした（図５Ａ）。ＣＤ８α（ＣＤ８ａ）ヒンジ領域を用いて構築された新規ｍＣＡＲの表面発現の特異性と有効性、および活性化能を決定するために、クラス最高のＲＳ２８Ｒｃモジュールとのベンチマークを行った。Ｄ８－２８Ｒｃモジュールは、ＣＤ１９ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ領域、ＨＬＨスペーサーペプチド、ＲＳ４．６ＴＢＲ、ＣＤ２８細胞質ドメインから構成される。ＷＴ－２８モジュールは、ＣＤ１９ｓｃＦｖ、ＣＤ８ａヒンジ領域、ＨＬＨスペーサーペプチドの後にＷＴＴＢＲを含んでいます。表面発現の特異性と会合の必要性を決定するために、細胞を、ＣＤ３ｚｅｔａ細胞質ドメインと同様に、ＤＳ２（ＤＳ）またはＷＴＴＢＲのいずれかを含むＳｉｇモジュールを形質導入した（図５Ａ）。細胞を共導入して各成分をあらゆる組み合わせで発現させたほか、アセンブリがない場合のリーク性を評価するため、Ｒｃモジュールのみ（Ｓｉｇ．Ｍｏｄ．Ｎｏｎｅ）を発現させた。先に行ったように、ｍＣＡＲの表面発現は、蛍光四量体化ＣＤ１９とＦＡＣＳ分析を用いて決定した。Ｄ８－２８Ｒｃモジュールは、表面発現のためのアセンブリの必要性と、ＴＢＲに適合したＳｉｇモジュールとのアセンブリの優先性を保持していた（図５Ｂ）。ＫＩＲ２ＤＳ３足場を含むＷＴＴＢＲで観察されたように、ＷＴ－２８Ｒｃモジュールは、ＤＳ２ＴＢＲを含むＳｉｇモジュールとアセンブリできず、表面で発現することができなかった（図５Ｂ）。

次に、新しい足場を含むＲｃモジュールの活性化能を、前述のようにＣＤ６９の表面発現を評価する前に、ｍＣＡＲ発現Ｊｕｒｋａｔ細胞をＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞と１６ｈｒ共培養することによって評価した。興味深いことに、Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲは、ＲＳ２８／ＤＳおよびＷＴ－２８ｍＣＡＲよりも高い活性化能を示した（図５Ｃ）。その優れた活性化能を考慮して、Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲをさらに特性評価した。まず、ＲｃモジュールとＳｉｇモジュールをポリシストロンカセットに再ローニングし、Ｐ２Ａペプチドの切断後に２つの別々のタンパク質を生産することを可能にした（図５Ｄ）。注目すべきは、新しいＣＤ１９－Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲは、ＲＳ２８／ＤＳｍＣＡＲと比較して、約６００ｂｐのカーゴサイズが減少していることである。新規Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲのシグナル伝達能力を調べるために、ｍＣＡＲを発現したＪｕｒｋａｔ細胞をＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞（ＨＴ細胞）と共培養し、パルススピンを行って細胞を強制的に接触させることで活性化した。様々なインキュベーション期間後、細胞を採取し、ウェスタンブロット解析のために準備した。シグナル伝達の動態を決定するために、リン酸化ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８、ＺＡＰ７０およびＬＡＴをリン酸化特異的抗体を用いてプロービングした。リン酸化シグナルをタンパク質存在量に正規化するために、総ＺＡＰ７０およびＬＡＴもまたプローブされた（図５Ｄ）。ＲＳ２８／ＤＳｍＣＡＲについて観察されたように、Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲは、ＣＤ１９陽性標的細胞との結合後に強固にリン酸化され（リン酸化ＣＤ３ｚおよびＣＤ２８）、迅速なシグナル伝達を開始した（リン酸化ＺＡＰ７０およびＬＡＴ）。以前に観察されたように、ｍＣＡＲおよび下流のシグナル伝達成分は、その後、ＴＣＲとの結合後に観察されるのと同様の様式で、急速に脱リン酸化された（図５Ｆ、および参考図３Ｆ）。

最後に、新規Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲの活性化能と基底シグナルを、ＣＡＲ発現細胞または非発現細胞をＣＤ１９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞とインキュベートしてＣＤ６９表面発現を調べることにより、２８ＺＳＯＣ－ＣＡＲ（図４Ａ）のものと比較検討した。Ｄ８－２８／ＤＳ細胞は、標的細胞の非存在下では基礎的なｍＣＡＲ活性を示さなかったが（０．１％ＣＤ６９＋）、標的細胞の存在下では強固に活性化した（７０％ＣＤ６９＋）ことから、ｍＣＡＲ－Ｔ活性化には標的細胞が必要であることがわかった（図５Ｇ－Ｈ）。対照的に、２８Ｚ－ＳＯＣ－ＣＡＲ発現は、導入後６日目に標的細胞の非存在下で有意な基礎活性化（１１％ＣＤ６９＋）を示したが、標的細胞の存在下で強固な活性化（７０％ＣＤ６９＋）にも至った。これらの結果は、Ｄ８－２８／ＤＳが緊張性シグナルを持たないため、ＳＯＣ－ＣＡＲと比較して優れた安全性プロファイルを持つことを強調する。２８ＺＳＯＣ－ＣＡＲと比較してＤ８－２８／ＤＳｍＣＡＲの表面発現が減少していることを考慮すると、これらの結果はまた、効力におけるそれらの優位性を確認するものである（図５Ｉ．）

実施例６：モジュール型ＣＡＲは、安定した免疫シナプスの形成を可能にし、インビトロでの迅速な腫瘍細胞の殺傷を促進する。
ＳＯＣ－ＣＡＲで治療した患者に見られる合併症の原因の１つは、これらの受容体が安定した免疫シナプス形成に関与できず、むしろ安定性の低い免疫キナプスの形成に関与していることであると考えられる。新しいＤ８－２８／ＤＳｍＣＡＲが安定した免疫シナプスの形成を可能にするかどうかを検証するために、インビトロのイメージングアッセイが実施されました。初代ヒトＴ細胞は、Ｄ８－２８／ＤＳｍＣＡＲをＰ２Ａポリシストロン発現カセットとして導入し、ＧＦＰによる蛍光とＣＤ４またはＣＤ８の表現型に基づいて選別された。次に、ｍＣＡＲを発現するＴ細胞を、ＰＭターゲットおよびライブセルインジケーターであるＬａｃｔ－Ｃ２－ＲＦＰを発現するＣＤ１２９陽性Ｂ－ＡＬＬ白血病細胞株と共インキュベートした。Ｌａｃｔ－Ｃ２－ＲＦＰは、定常状態では細胞膜内葉のホスファチジルセリン（ＰＳ）に結合しています。細胞が死ぬと、大量のカルシウムが流入し、ＴＭＥＭ１６Ｆなどのスクランブラーゼが活性化され、ＡＰＬＴが阻害されることで、ＰＳが細胞膜の外葉に再分布し、Ｌａｃｔ－Ｃ２－ＲＦＰが膜から小胞オルガネラに向かって外れる。アッセイを行うために、Ｌａｃｔ－Ｃ２－ＲＦＰを発現したＢ－ＡＬＬ細胞をフローセルに入れ、５分間接着させた。その後、ＣＤ１９－ｍＣＡＲを発現するＣＤ４またはＣＤ８Ｔ細胞をフローセルに注入し、イメージングを開始しました。ＧＦＰとＲＦＰの画像は、１５秒間隔で４５分間にわたって取得されました。ＣＤ４ｍＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＤ１９－陽性白血病細胞と急速に係合し、イメージング期間中、親密な細胞接触、すなわち免疫学的シナプスを維持した（図６Ａ）。これは、コグネイトペプチド提示抗原提示細胞（ＡＰＣ）とＴＣＲエンゲージしたＴ細胞について観察されるものと同様である。ＣＤ４ｍＣＡＲ－Ｔ細胞と同様に、ＣＤ８ｍＣＡＲ－Ｔ細胞もまた、標的細胞に迅速に関与し、細胞／標的の接触を長時間維持したが、免疫シナプスはより動的な性質であった（図６Ｃ）。しかし、重要なことは、ＣＤ８ｍＣＡＲ－Ｔ細胞は、標的細胞を殺すまで単一の標的細胞と密接に接触したままであったことであり、これは、標的細胞が死ぬ前に複数の細胞との係合と離脱を示すＳＯＣ－ＣＡＲで観察されていたこととは全く異なり、複数のＣＤ８ＣＡＲ－Ｔ細胞からの接触も必要だった。

本技術は、その特定の実施形態によって本明細書に記載されているが、添付の特許請求の範囲に定義される主題発明の精神および性質から逸脱することなく、変更することができる。特許請求の範囲において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、「含むが、それに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔｎｏｔｌｉｍｉｔｅｄｔｏ）」という表現と実質的に等価な、オープンエンドな用語として使用されている。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに指示しない限り、対応する複数形の言及を含む。
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Ｆｅｎｇ，Ｊ．，Ｇａｒｒｉｔｙ，Ｄ．，Ｃａｌｌ，Ｍ．Ｅ．，Ｍｏｆｆｅｔｔ，Ｈ．& Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ，Ｋ．Ｗ．Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅｏｎａｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅａｓｓｅｍｂｌｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｙｕｎｒｅｌａｔｅｄｆａｍｉｌｉｅｓｏｆａｃｔｉｖａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２２，４２７－４３８，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２００５．０２．００（２００５）
Ｆｅｎｇ，Ｊ．，Ｃａｌｌ，Ｍ．Ｅ．& Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ，Ｋ．Ｗ．Ｔｈｅａｓｓｅｍｂｌｙｏｆｄｉｖｅｒｓｅｉｍｍｕｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｓｆｏｃｕｓｅｄｏｎａｐｏｌａｒｍｅｍｂｒａｎｅ－ｅｍｂｅｄｄｅｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｔｅ．ＰＬｏＳＢｉｏｌ４，ｅ１４２，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｂｉｏ．００４０１４２（２００６）．
Ｇａｒｒｉｔｙ，Ｄ．，Ｃａｌｌ，Ｍ．Ｅ．，Ｆｅｎｇ，Ｊ．& Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ，Ｋ．Ｗ．ＴｈｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇＮＫＧ２Ｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｅｍｂｌｅｓｉｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｗｉｔｈｔｗｏｓｉｇｎａｌｉｎｇｄｉｍｅｒｓｉｎｔｏａｈｅｘａｍｅｒｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０２，７６４１－７６４６，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０５０２４３９１０２（２００５）．
Ｃａｌｌ，Ｍ．Ｅ．，Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ，Ｋ．Ｗ．& Ｃｈｏｕ，Ｊ．Ｊ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒｉｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｅａｓｓｅｍｂｌｙｏｆａｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘ．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ１１，１０２３－１０２９，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｉ．１９４３（２０１０）．
Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，Ａ．& Ｇａｇｎｏｎ，Ｅ．Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｆｒｏｍｉｍｍｕｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｅｍｂｌｙｔｏｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＩｍｍｕｎｏｌＲｅｖ２９１，２６－４３，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｉｍｒ．１２７６９（２０１９）．
Ｄｏｂｂｉｎｓ，Ｊ．ｅｔａｌ．ＢｉｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｄｏｍａｉｎｏｆＣＤ２８ｔｏｔｈｅｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓＬｅｋｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＳｃｉＳｉｇｎａｌ９，ｒａ７５，ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｓｉｇｎａｌ．ａａｆ０６２６（２０１６）．
Ｂｅｔｔｉｎｉ，Ｍ．Ｌ．ｅｔａｌ．ＭｅｍｂｒａｎｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＣＤ３ｅｐｓｉｌｏｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｄｏｍａｉｎｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｏｐｔｉｍａｌＴｃｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ１９３，２５８－２６７，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１４００３２２（２０１４）．
Ｘｕ，Ｃ．ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｄｙｎａｍｉｃｍｅｍｂｒａｎｅｂｉｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅＣＤ３ｅｐｓｉｌｏｎｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄｍｏｔｉｆ．Ｃｅｌｌ１３５，７０２－７１３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００８．０９．０４４（２００８）．
Ｇａｇｎｏｎ，Ｅ．ｅｔａｌ．ＲｅｓｐｏｎｓｅｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｅｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆＴｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ１４２，６６９－６７１，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１０．０８．０１９（２０１０）．
Ｌｉ，Ｌ．ｅｔａｌ．ＩｏｎｉｃＣＤ３－ＬｃｋｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆＴ－ｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１１４，Ｅ５８９１－Ｅ５８９９，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０１９９０１１４（２０１７）．
Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，Ｄ．Ａ．ｅｔａｌ．Ｓｅｌｆ－ｒｅａｃｔｉｖｅｈｕｍａｎＣＤ４Ｔｃｅｌｌｃｌｏｎｅｓｆｏｒｍｕｎｕｓｕａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓｙｎａｐｓｅｓ．ＪＥｘｐＭｅｄ２０９，３３５－３５２，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２０１１１４８５（２０１２）．
Ｇａｇｎｏｎ，Ｅ．，Ｓｃｈｕｂｅｒｔ，Ｄ．Ａ．，Ｇｏｒｄｏ，Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｈ．Ｈ．& Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ，Ｋ．Ｗ．ＬｏｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｌｉｐｉｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆＴＣＲｍｉｃｒｏｃｌｕｓｔｅｒｓｒｅｇｕｌａｔｅｍｅｍｂｒａｎｅｂｉｎｄｉｎｇｂｙｔｈｅＣＤ３ｅｐｓｉｌｏｎｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｄｏｍａｉｎ．ＪＥｘｐＭｅｄ２０９，２４２３－２４３９，ｄｏｉ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２０１２０７９０（２０１２）．
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．ｅｔａｌ．Ｔａｎｄｅｍｍａｓｓｔａｇｓ：ａｎｏｖｅｌｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｏｍｐｌｅｘｐｒｏｔｅｉｎｍｉｘｔｕｒｅｓｂｙＭＳ／ＭＳ．ＡｎａｌＣｈｅｒｎ７５，１８９５－１９０４，ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃ０２６２５６０（２００３）．

Claims

標的免疫細胞における発現のためのモジュール型キメラ受容体であって、
正電荷アミノ酸を含む第１の合成膜貫通ドメインに融合した細胞外ドメインを含む合成受容体モジュールと、
第１の負電荷アミノ酸を含む第２の合成膜貫通ドメインに融合した細胞内シグナル伝達ドメインを含む第１の合成シグナル伝達モジュールと、を含み、ここで、第１の正電荷アミノ酸および第１の負電荷アミノ酸は、標的免疫細胞膜における第１の合成膜貫通ドメインと第２の合成膜貫通ドメインの間の静電相互作用が、前記標的免疫細胞によって発現される免疫受容体からのネイティブ膜貫通ドメインおよび／または免疫細胞シグナル伝達タンパクからのネイティブ膜貫通ドメインとの静電相互作用より強くなるように配置される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、免疫受容体からのネイティブ膜貫通ドメインの変異体であり、および／または第２の合成膜貫通ドメインが、免疫細胞シグナル伝達タンパク質からのネイティブ膜貫通ドメインの変異体である、モジュール型キメラ受容体。
請求項２に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の正電荷アミノ酸が、前記免疫受容体からの前記ネイティブ膜貫通ドメインの正電荷アミノ酸の位置に対して、３～５残基または７～９残基のアミノ末端またはカルボキシ末端の位置に配置される、モジュール型キメラ受容体。
請求項３に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の正電荷アミノ酸が、前記免疫受容体からの前記ネイティブ膜貫通ドメインの正電荷アミノ酸の位置に対して、４残基アミノ－またはカルボキシ－末端である位置に配置される、モジュール型キメラ受容体。
請求項２～４のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の負電荷アミノ酸が、前記免疫細胞シグナル伝達タンパク質からの前記ネイティブ膜貫通ドメインの負電荷アミノ酸の位置に対して、３～５残基または７～９残基のアミノ－またはカルボキシ－末端である位置に配置される、モジュール型キメラ受容体。
請求項５に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の負電荷アミノ酸が、前記免疫細胞シグナル伝達タンパク質からの前記ネイティブ膜貫通ドメインにおける負電荷アミノ酸の位置に対して、４残基アミノ－またはカルボキシ－末端である位置に配置される、モジュラーキメラ受容体。
請求項１～６のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、前記第１の正電荷アミノ酸の位置に対して、４残基のアミノ末端またはカルボキシ末端である位置に配置されるスレオニンを含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～７のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、前記第１の負電荷アミノ酸の位置に対して、４残基のアミノ末端またはカルボキシ末端である位置に配置されるスレオニンを含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＤＣの前記膜貫通ドメイン（ＴＭ）の変異体であり、配列ＶＬＧＬＲＭＬＦＡＫＴＶＡＶＮＦＬＬＴＡＫＬＦＦ（配列ＩＤ番号：１）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＫ残基および／または２１位のＫ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１３のＡ残基、位置１４のＶ残基、または位置１５のＮ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、または（ｉｉ）位置１６のＦ残基、位置１７のＬ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＡＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＩＧＦＲＩＬＬＬＫＶＡＧＦＮＬＭＴＬＲＬＷ（配列ＩＤ番号：２）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＲ残基、１０位のＫ残基および／または２１位のＲ残基が、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＬ残基または位置９のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置６のＩ残基または位置７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉｉ）位置１３のＧ残基、位置１４のＦ残基、または位置１５のＮ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｖ）位置１６のＬ残基、位置１７のＬ残基、または位置１８のＭ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＬＧＫＡＴＬＹＡＶＬＶＳＡＬＶＬＭＡＭＶ（配列ＩＤ番号：３）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＬ残基、位置９のＹ残基、または位置１０のＡ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＬ残基、位置１３のＶ残基、または位置１４のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＬ残基、位置１７のＶ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＧＣ１のＴＭの変異体であり、配列ＹＹＭＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬ（配列ＩＤ番号：４）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置５のＬ残基、位置６のＬ残基、または位置７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＶ残基、位置１４のＹ残基、または位置１５のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＩ残基、位置１８のＩ残基、または位置１９のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＧＣ２のＴＭの変異体であり、配列ＹＹＴＹＬＬＬＫＳＷＹＦＡＩＩＴＣＣＬＬ（配列ＩＤ番号：５）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置５のＬ残基、位置６のＬ残基、または位置７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＶ残基、位置１４のＹ残基、または位置１５のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＩ残基、位置１８のＩ残基、または位置１９のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＣＴＲ１のＴＭの変異体であり、配列ＬＬＲＭＧＬＡＦＬＶＬＶＡＬＷＦＬＶ（配列ＩＤ番号：６）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、３位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置６のＬ残基、位置７のＡ残基、または位置８のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１０のＶ残基、位置１１のＬ残基、または位置１２のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１４のＶ残基、位置１５のＷ残基、または位置１６のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＣＴＲ２のＴＭの変異体であり、配列ＬＶＰＶＦＣＧＬＬＶＡＫＳＬＶＬＳＡＬＬＶ（配列ＩＤ番号：７）と少なくとも４０％の同一性を有する配列からなり、ここで１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸に置き換えられ、かつ（ｉ）位置７のＧ残基、位置８のＬ残基、または位置９のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１１のＶ残基、位置１２のＬ残基、または位置１３のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＣＴＲ３のＴＭの変異体であり、配列ＡＧＴＶＬＬＬＲＡＧＦＹＡＶＳＦＬＳＶＡＶ（配列ＩＤ番号：８）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、８位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置３のＴ残基、位置４のＶ残基、または位置５のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１１のＦ残基、位置１２のＹ残基、または位置１３のＡ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１５のＳ残基、位置１６のＦ残基、または位置１７のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＫＩ２Ｌ４のＴＭの変異体であり、配列ＡＶＩＲＹＳＶＡＩＩＬＦＴＩＬＰＦＦＬＬＨ（配列ＩＤ番号：９）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、４位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＶ残基、位置８のＡ残基、または位置９のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１１のＬ残基、位置１２のＦ残基、または位置１３のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１５のＬ残基、位置１６のＰ残基、または位置１８のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＦのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰ（配列ＩＤ番号：１０）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１５位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１０のＭ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置６のＣ残基、位置７のＩ残基、または位置８のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＥのＴＭの変異体であり、配列ＬＴＡＥＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬ（配列ＩＤ番号：１１）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１４のＭ残基、位置１５のＡ残基、または位置１６のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１０のＣ残基、位置１１のＩ残基、または位置１２のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置６のＬ残基、位置７のＧ残基、または位置８のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＤのＴＭの変異体であり、配列ＰＦＦＦＣＣＦＩＡＶＡＭＧＩＲＦＩＩＭＶＡ（配列ＩＤ番号：１２）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１５位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１０のＶ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＭ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置６のＣ残基、位置７のＦ残基、または位置８のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、配列ＶＬＧＩＩＣＩＶＬＭＡＴＶＬＫＴＩＶＬＩＰＦＬ（配列ＩＤ番号：１３）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１５位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置１０のＭ残基、位置１１のＡ残基、または位置１２のＴ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置６のＣ残基、位置７のＩ残基、または位置８のＶ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ２Ｓ１のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：１４）と少なくとも５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ２Ｓ２またはＫＩ２Ｓ４のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：１５）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ２Ｓ３またはＫＩ２Ｓ５のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＩＧＴＳＷＫＬＰＦＴＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：１６）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項２４に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、アミノ酸配列ＶＬＩＧＴＳＷＬＬＰＦＫＩＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３２）、ＶＬＩＩＬＬＶＧＴＳＷＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３３）、ＶＬＩＧＴＳＷＴＬＰＦＫＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３４）、ＶＬＩＬＬＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３５）、ＶＬＩＬＬＬＬＧＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬ（配列ＩＤ番号：３６）、ＶＬＩＬＬＬＬＡＬＬＬＫＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３７）またはＶＬＩＬＬＬＬＬＬＬＫＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：３８）、好ましくは配列ＩＤ番号：３８）を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＫＩ３Ｓ１のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＩＧＴＳＷＫＩＰＦＴＩＬＬＦＦＬＬ（配列ＩＤ番号：１７）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＴ残基、または位置６のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＦ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＥＭ１のＴＭの変異体であり、配列ＩＶＩＬＬＡＧＧＦＬＳＫＳＬＶＦＳＶＬＦＡ（配列ＩＤ番号：１８）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＧ残基、位置８のＧ残基、または位置９のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１５のＶ残基、位置１６のＦ残基、または位置１７のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが、ＴＲＥＭ２のＴＭの変異体であり、配列ＩＬＬＬＡＣＩＦＬＩＫＩＬＡＡＳＡＬＷＡ（配列ＩＤ番号：１９）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、１２位のＫ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＣ残基、位置８のＩ残基、または位置９のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１５のＡ残基、位置１６のＡ残基、または位置１７のＳ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～８のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＧＰＶＩのＴＭの変異体であり、配列ＧＮＬＶＲＩＣＬＧＡＶＩＬＩＩＬＡＧＦＬＡ（配列ＩＤ番号：２０）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＲ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＬ残基、位置９のＧ残基、または位置１０のＡ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１２のＩ残基、位置１３のＬ残基、または位置１４のＩ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＬ残基、位置１７のＡ残基、または位置１８のＧ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＣＤ３ＤのＴＭの変異体であり、配列ＧＩＩＶＴＤＶＩＡＴＬＬＡＬＧＶＦＣＦＡ（配列ＩＤ番号：２１）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＡ残基、位置１０のＴ残基、または位置１１のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１３のＬ残基、位置１４のＡ残基、または位置１５のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＣＤ３ＥのＴＭの変異体であり、配列ＶＳＶＡＴＭＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＶＹＷＳ（配列ＩＤ番号：２２）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１０位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置５のＴ残基、位置６のＩ残基、または位置７のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＩ残基、位置１４のＴ残基、または位置１５のＧ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＬ残基、位置１８のＬ残基、または位置１９のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＣＤ３ＧのＴＭの変異体であり、配列ＧＦＬＦＡＥＩＶＳＩＦＶＬＡＶＧＶＹＦＩＡ（配列ＩＤ番号：２３）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＳ残基、位置１０のＩ残基、または位置１１のＦ残基が負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１３のＬ残基、位置１４のＡ残基、または位置１５のＶ残基のうち少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＣＤ３ＺのＴＭの変異体であり、配列ＬＣＹＬＬＤＧＩＬＦＩＹＧＶＩＬＴＡＬＦＬ（配列ＩＤ番号：２４）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＬ残基、位置１０のＦ残基、または位置１１のＩ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置１３のＧ残基、位置１４のＶ残基、または位置１５のＩ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＨＣＳＴ／ＤＡＰ１０のＴＭの変異体であり、配列ＬＬＡＧＬＶＡＡＤＡＶＡＳＬＩＶＧＡＶＦ（配列ＩＤ番号：２５）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＬ残基、または位置６のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＡ残基、位置１３のＳ残基、または位置１４のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＩ残基、位置１７のＶ残基、または位置１８のＧ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＴＹＲＯＢＰ／ＤＡＰ１２のＴＭの変異体であり、配列ＶＬＡＧＩＶＭＧＤＬＶＬＴＶＬＩＡＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：２６）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、９位のＤ残基は、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置４のＧ残基、位置５のＩ残基、または位置６のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＬ残基、位置１３のＴ残基、または位置１４のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＩ残基、位置１７のＡ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項３５に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、配列ＶＬＡＧＩＶＭＧＡＬＶＬＤＶＬＩＴＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：３９）、ＶＬＡＬＡＶＬＧＩＶＭＧＤＶＬＩＴＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：４０）またはＶＬＡＧＤＶＭＧＴＬＶＬＩＶＬＩＡＬＡＶＹＦＬ（配列ＩＤ番号：４１）を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＣＤ７９ＡのＴＭの変異体であり、配列ＩＩＴＡＥＧＩＩＬＬＦＣＡＷＰＧＴＬＬＬＦ（配列ＩＤ番号：２７）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、５位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置８のＩ残基、位置９のＬ残基、または位置１０のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１２のＣ残基、位置１３のＡ残基、または位置１４のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１６のＧ残基、位置１７のＴ残基、または位置１８のＬ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＦＣＥＲＧのＴＭの変異体であり、配列ＬＣＹＩＬＤＡＩＬＦＬＹＧＩＶＬＴＬＬＹＣ（配列ＩＤ番号：２８）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、６位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＬ残基、位置１０のＦ残基、または位置１１のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１３のＧ残基、位置１４のＩ残基、または位置１５のＶ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＴ残基、位置１８のＬ残基、または位置１９のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインが、ＦＣＥＲＡのＴＭの変異体であり、配列ＦＦＩＰＬＬＷＩＬＦＡＶＤＴＧＬＦＩ（配列ＩＤ番号：２９）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、１４位のＤ残基が、非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＩ残基、位置１０のＬ残基、または位置１１のＦ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉ）位置５のＬ残基、位置６のＬ残基、または位置７のＶ残基のうち少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＦＣＧ３ＡのＴＭの変異体であり、配列ＶＳＦＣＬＶＭＶＬＦＡＶＤＴＧＬＹＦＳＶ（配列ＩＤ番号：３０）と少なくとも４０％の同一性を有する配列を含み、ここで、１４位のＤ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置９のＬ残基、位置１０のＬ残基、または位置１１のＦ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置５のＬ残基、位置６のＶ残基、または位置７のＭ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１７のＬ残基、位置１８のＹ残基、または位置１９のＦ残基の少なくとも１つが正電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～２９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第２の合成膜貫通ドメインがＦＣＲＬ１のＴＭの変異体であり、配列ＧＶＩＥＧＬＳＴＬＧＰＡＴＶＡＬＬＦＣＹ（配列ＩＤ番号：３１）と少なくとも５０％の同一性を有する配列を含み、ここで、４位のＥ残基が非荷電アミノ酸、好ましくは疎水性アミノ酸によって置換され、かつ（ｉ）位置７のＬ残基、位置８のＳ残基、または位置９のＴ残基が負電荷アミノ酸によって置換され、（ｉｉ）位置１１のＧ残基、位置１２のＰ残基、または位置１３のＡ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換され、および／または（ｉｉｉ）位置１５のＶ残基、位置１６のＡ残基、または位置１７のＬ残基の少なくとも１つが負電荷アミノ酸によって置換される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～４１のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＫＩ２Ｓ３のＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインがＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～４１のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインがＮＫＧ２ＣのＴＭの変異体であり、第２の合成膜貫通ドメインがＤＡＰ１２またはＣＤ３ＺのＴＭの変異体である、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～４３のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成膜貫通ドメインが２つの正電荷残基を含み、モジュラーキメラ受容体が第３の合成膜貫通ドメインを含む第２のシグナル伝達モジュールを含み、第３の合成膜貫通ドメインが第２の負電荷アミノ酸を含み、前記免疫細胞シグナル伝達タンパク質からのネイティブ膜貫通ドメインの変異体であり、および第２の負電荷アミノ酸は、前記標的免疫細胞膜における第３の合成膜貫通ドメインと第１の合成膜貫通ドメインとの間の静電相互作用が、第３の合成膜貫通ドメインと前記免疫受容体からの前記ネイティブ膜貫通ドメインとの間の静電相互作用より強くなるように配置される、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～４４のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、１つまたはそれ以上のリガンド結合ドメインまたは抗原結合ドメインを含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項４５に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、２つのリガンド結合ドメインまたは抗原結合ドメインを含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項４５または４６に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、抗体分子の抗原結合部分を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項４７に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、単鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）または単ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項４８に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、２つのｓｃＦｖまたはｓｄＡｂｓを含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項４５～４９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記抗原が腫瘍細胞の表面に発現するタンパク質である、モジュール型キメラ受容体。
請求項５０に記載のモジュール型キメラ受容体において、腫瘍細胞の表面で発現するタンパク質がＣＤ１９である、モジュール型キメラ受容体。
請求項５１に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞外ドメインが、配列ＩＤ番号：６５のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～５２のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールが、前記細胞外ドメインと第１の膜貫通ドメインとの間にポリペプチドリンカーまたはスペーサーをさらに含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項５３に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記ポリペプチドリンカーまたはスペーサーが、ヒトＣＤ８αの前記細胞外ドメインの一部を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項５４に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記ポリペプチドリンカーまたはスペーサーが、配列ＩＤ番号：６６のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～５５のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールが、細胞内ドメインをさらに含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項５６に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの前記細胞内ドメインが、コスティミュレイトリー免疫受容体の細胞内ドメインの配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項５７に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記コスティミュレイトリー免疫受容体がＣＤ２８、４－１ＢＢ、０Ｘ４０、またはＩＣＯＳであり、好ましくはＣＤ２８である、モジュール型キメラ受容体。
請求項５８に記載のモジュール型キメラ受容体において、前記合成受容体モジュールの細胞内ドメインが、配列ＩＤ番号：６８のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～５９のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成シグナルモジュールの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫細胞シグナル伝達タンパク質の細胞内ドメインおよび／またはコスティミュレイトリー免疫受容体の細胞内ドメインの配列含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項６０に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成シグナルモジュールの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＤＡＰ１２またはＣＤ３Ｚの細胞内ドメインの配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項６１に記載のモジュール型キメラ受容体において、第１の合成シグナル伝達モジュールの前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列ＩＤ番号：６８、６９、７０、または７１のアミノ酸配列を含む、モジュール型キメラ受容体。
請求項１～６２のいずれか１項に定義される受容体モジュールおよびシグナル伝達モジュール（複数可）をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸または複数の核酸。
請求項６３に記載の核酸または複数の核酸において、前記核酸または複数の核酸が、１つまたはそれ以上のプラスミドまたはベクター中に存在する、核酸または複数の核酸。
請求項６４に記載の核酸または複数の核酸において、前記１つ以上のプラスミドまたはベクターが、レンチウイルスベクターなどのウイルスベクターである、核酸または核酸の複数。
請求項１～６５のいずれか１項に記載のモジュール型キメラ受容体を発現する免疫細胞。
請求項６６に記載の免疫細胞において、前記免疫細胞が、ＣＤ８^＋Ｔ細胞などのＴ細胞、またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、免疫細胞。
請求項６６または６７に記載の免疫細胞と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物。
対象における疾患、状態、または障害を治療する方法であって、請求項６６もしくは６７の免疫細胞または請求項６８の組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
請求項６９に記載の方法において、前記疾患、状態、または障害が、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患、または感染性疾患である、方法。
請求項７０に記載の方法において、前記疾患、状態、または障害が、Ｂ細胞由来の癌などの血液癌である、方法。
請求項７０または７１に記載の方法において、前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、方法。
前記癌がＣＤ１９発現癌である、請求項７０～７２のいずれか１項に記載の方法。
標的細胞の抑制を誘導する方法であって、前記方法は、前記標的細胞を、請求項６６または６７に記載の前記免疫細胞、または前記免疫細胞を含む組成物と接触させる工程を含み、前記標的細胞は、前記モジュール型キメラ受容体の前記受容体モジュールの前記細胞外ドメインによって認識される抗原をその表面で発現する、方法。
前記標的細胞が、腫瘍細胞である、請求項７４に記載の方法。
前記腫瘍細胞が、Ｂ細胞である、請求項７５に記載の方法。
対象における疾患、状態、または障害の治療における使用のための、請求項６６もしくは６７に記載の免疫細胞または請求項６８に記載の組成物。
前記疾患、状態、または障害が、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患、または感染性疾患である、請求項７７に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
前記疾患、状態、または障害が、Ｂ細胞由来癌などの血液癌である、請求項７８に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
請求項７８または７９に記載の免疫細胞または使用のための組成物において、前記癌がＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、免疫細胞または使用のための組成物。
前記癌が、ＣＤ１９発現癌である、請求項７８～８０のいずれか１項に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
前記モジュール型キメラ受容体の前記受容体モジュールの前記細胞外ドメインによって認識される抗原をその表面に発現する標的細胞の抑制に使用するための、請求項６６または６７に記載の免疫細胞または前記免疫細胞を含む組成物。
前記標的細胞が、腫瘍細胞である、請求項８２に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
前記腫瘍細胞が、Ｂ細胞である、請求項８３に記載の免疫細胞または使用のための組成物。
対象における疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造のための、請求項６６もしくは６７の免疫細胞または請求項６８の組成物の使用。
前記疾患、状態または障害が、癌、自己免疫疾患または炎症性疾患、または感染性疾患である、請求項８５に記載の使用。
前記疾患、状態または障害が、Ｂ細胞由来の癌などの血液学的癌である、請求項８５に記載の使用。
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項８６または８７に記載の使用。
前記癌が、ＣＤ１９発現癌である、請求項８６～８８のいずれか１項に記載の使用。
前記モジュール型キメラ受容体の前記受容体モジュールの前記細胞外ドメインにより認識される抗原を表面に発現する標的細胞を抑制するための医薬品の製造のための、請求項６６または６７記載の免疫細胞または前記免疫細胞を含む組成物の使用。
前記標的細胞が、腫瘍細胞である、請求項９０に記載の使用。
前記腫瘍細胞が、Ｂ細胞である、請求項９１に記載の使用。