JP2023536833A - サイトカイン放出及びサイトカインストームの抑制 - Google Patents

サイトカイン放出及びサイトカインストームの抑制 Download PDF

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Abstract

本発明は、対象におけるサイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状により引き起こされる症状を改善するか、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応を治療する方法及び組成物であって、サイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状の症状の改善又はそのような感染性疾患若しくは病状の治療を必要とする対象を特定するステップ；及び宿主中のサイトカインのレベルを減少させるのに十分な、適切な水性又は非水性媒体に溶解又は分散された、治療上有効な量のクルクミン抽出物、クルクミノイド、又は合成クルクミン（Ｓ－クルクミン）及びこれらの誘導体並びに脂質を含む１又は２以上の医薬組成物を投与するステップを含む、前記方法及び組成物を含む。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／０９８，８９８号明細書、２０１５年５月２２日米国仮特許出願第６２／１６５，５６７号明細書、及び２０１５年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／２１１，４５０号明細書の優先権を主張する、２０２０年７月３１日に出願された一部継続米国特許出願第１６／９４５，１９５号明細書のＰＣＴ国際出願であり、それらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、全般的に、サイトカインカスケードを引き起こす感染性疾患及び病状に、より詳細には、サイトカインカスケードを減少させる組成物の使用に関する。
連邦政府の資金援助を受けた研究の声明
本発明は、ＵＳＡＭＲＩＩＤによりプロジェクト番号１３２３８３９で米国政府支援を受けてなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明の範囲を限定しないが、その背景は、例えば、アナフィラキシー性サイトカインカスケードを引き起こす感染性疾患及び病状と関連して記載される。
Har-Noyに付与された「T-cell compositions that elicit type I cytokine response（Ｉ型サイトカイン応答を引き出すＴ細胞組成物）」という名称の米国特許第８，３５４，２７６号明細書は、同種異系細胞療法プロトコールに使用するための同種異系細胞を操作する方法に関する。方法は、免疫能力のあるがん患者に注入されて、「ミラー効果」と呼ばれる新規な抗腫瘍免疫機構を引き出す高度に活性化された同種異系Ｔ細胞の組成物を提供する。発明者らは、移植片中のＴ細胞が、有益な移植片対腫瘍（ＧＶＴ）効果及び有害な移植片対宿主（ＧＶＨ）効果を媒介する現行の同種異系細胞療法プロトコールとは対照的に、その発明の同種異系細胞が宿主Ｔ細胞を刺激して、これらの効果の「ミラー」を媒介すると議論している。その発明の高度に活性化された同種異系細胞は、以前の骨髄移植を有さず、化学療法及び／又は放射線調節レジメン（radiation conditioning regimens）も受けなかった患者において、完全なＨＬＡミスマッチ状況で宿主免疫性を刺激すると言われている。
Liらに付与された米国特許第８，３０９，５１９号明細書は「Compositions and methods for inhibiting vascular permeability（血管透過性を阻害するための組成物及び方法）」という名称であり、血管透過性及び病的な血管新生を阻害するための化合物、組成物及び方法に関する。これらの発明者らは、血管透過性及び病的な血管新生を阻害することが可能な化合物及び組成物を製造及びスクリーニングする方法を教示している。記載される組成物は、例えばＶＥＧＦ、βＦＧＦ及びトロンビンなどの特定の血管新生、透過性及び炎症性因子により誘導される血管透過性及び病的な血管新生を阻害する方法を含む、血管透過性及び病的な血管新生を阻害する方法において有用であると言われている。
Kellerに付与された米国特許第７，４７９，４９８号明細書は「Treatments for viral infections（ウイルス感染症の治療）」という名称であり、ウイルス感染症並びにサイトカインストームを誘導する他の疾患及び病態を治療するための改善された方法及び組成物に関する。その発明は、クェルセチン及びフェニトインなどの抗けいれん剤をマルチビタミンと組み合わせて含む、抗ウイルス組成物としての新規組成物並びにその使用方法に関するとさらに言われている。
O'Tooleらにより出願された米国特許出願公開第２０１０００７５３２９号明細書は「Methods For Predicting Production Of Activating Signals By Cross-Linked Binding Proteins（架橋結合タンパク質による活性化シグナルの生成を予測する方法）」という名称であり、ヒトインターロイキン－２１受容体（ＩＬ２１Ｒ）に特異的に結合するヒト結合タンパク質及びその抗原結合断片並びにそのための使用に関する。その発明は、その発明の結合タンパク質がインビボでアゴニスト活性を呈して、サイトカインストームを生み出し得るかどうかを予測する方法を含むと言われている。さらに、その発明は、抗ＩＬ２１Ｒ結合タンパク質が中和性の抗ＩＬ２１Ｒ結合タンパク質であるかどうかをいくつかのＩＬ２１応答性遺伝子の特定に基づいて決定する方法を提供すると言われている。最後に、結合タンパク質はＩＬ２１Ｒ活性のアンタゴニストとして作用でき、それにより免疫応答一般をモジュレートし、特にＩＬ２１Ｒにより媒介される免疫応答をモジュレートすると言われている。
米国特許第８，３５４，２７６号明細書 米国特許第８，３０９，５１９号明細書 米国特許第７，４７９，４９８号明細書 米国特許出願公開第２０１０００７５３２９号明細書
一実施形態において、本発明は、対象におけるサイトカインの広範囲な放出により引き起こされる症状を改善するか、又はそのような放出により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応（adverse reaction）を治療する方法であって、サイトカインの広範囲な放出を引き起こす１又は２以上の感染性疾患又は病状の症状の改善又はそのような感染性疾患又は病状の治療を必要とする対象を特定するステップ；及び対象におけるサイトカインのレベルを減少させるのに十分な適切な、水性又は非水性媒体に溶解又は分散された治療上有効な量の脂質を含む１又は２以上の医薬組成物を投与するステップを含む方法を含む。一態様において、サイトカインの広範囲な放出は、ウイルス性病原体（agent）、細菌性病原体、真菌性病原体、蠕虫性病原体、原生動物性病原体、又は出血性感染病原体の少なくとも１つから選択される１又は２以上の感染性疾患により生じる。別の態様において、１又は２以上の感染性疾患は、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、アレナウイルス科、フィロウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、ラブドウイルス科ウイルス、エボラ、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、南米出血熱、デング熱、黄熱、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ又はラッサ熱ウイルスによる感染の少なくとも１つから選択される。別の態様において、１又は２以上の病状は、悪液質（cachexia）、敗血症ショック症候群、慢性炎症反応、敗血症ショック症候群、外傷性脳損傷、大脳サイトカインストーム、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患、多発性硬化症、急性膵炎、又は肝炎の少なくとも１つから選択される。別の態様において、１又は２以上の病状は、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞又は抗腫瘍性細胞療法、活性化樹状細胞、活性化マクロファージ又は活性化Ｂ細胞による治療により生じる有害反応である。別の態様において、組成物は、脂質中に配置されたクルクミン抽出物、クルクミン、クルクミノイドをさらに含み、クルクミノイドは、Ａｒ－ターメロン、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（クルクミン１）、１，７－ビス（ピペロニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（ピペロニルクルクミン）、１，７－ビス（２－ヒドロキシナフチル）－１，６－ヘプタジエン－２，５－ジオン（２－ヒドロキシルナフチルクルクミン）及び１，１－ビス（フェニル）－１，３，８，１０ウンデカテトラエン－５，７－ジオンの少なくとも１つから選択される。別の態様において、脂質又はリン脂質は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（Dipalmitoylphosohatidylcholine）（ＤＰＰＣ）、テアロイルホスファチジルグリセロール（disteroylphosphatidylglycerol）（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ホスファチジルコリン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾＤＭＰＣ、リゾＤＭＰＧ、リゾＤＳＰＧ、リゾＤＰＰＣ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル－ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル－アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレエート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択される。別の態様において、治療上有効な量は、対象の体重１ｋｇ当たり５０ｎＭ／ｋｇ、１０～１００ｎＭ／ｋｇ、２５～７５ｎＭ／ｋｇ、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｎＭ／ｋｇを含む。別の態様において、組成物は活性薬剤を含み、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１の脂質リン脂質と活性薬剤の比を有する。別の態様において、疾患は、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、再発性多発性硬化症又は炎症性腸疾患である。
別の実施形態において、本発明は、対象におけるサイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状により引き起こされる症状を改善するか、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１又は２以上の有害反応を治療するための組成物であって、適切な水性又は非水性媒体に溶解又は分散された治療上有効な量の脂質又はリゾホスファチジルを含む組成物を含む。一態様において、１又は２以上の感染性疾患は、ウイルス性病原体、細菌性病原体、真菌性病原体、蠕虫性病原体、原生動物性病原体、又は出血性感染病原体の少なくとも１つから選択される。別の態様において、１又は２以上の感染性疾患は、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、アレナウイルス科、フィロウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、ラブドウイルス科ウイルス、エボラ、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、南米出血熱、デング熱、黄熱、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ又はラッサ熱ウイルスによる感染の少なくとも１つから選択される。別の態様において、１又は２以上の病状は、悪液質、敗血症ショック症候群、慢性炎症反応、敗血症ショック症候群、外傷性脳損傷、大脳サイトカインストーム、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患、多発性硬化症、急性膵炎、又は肝炎の少なくとも１つから選択される。別の態様において、クルクミン抽出物、クルクミノイド、又は合成クルクミンは脂質中に配置される。別の態様において、リゾホスファチジルは、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ホスファチジルコリン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾＤＭＰＣ、リゾＤＭＰＧ、リゾＤＳＰＧ、リゾＤＰＰＣ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル－ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル－アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレエート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択される。別の態様において、生分解性ポリマーは、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、これらのコポリマー、ターポリマー、並びに組合せ又は混合物からなる群から選択される。別の態様において、組成物は、対象における静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内注射のために適合されている。別の態様において、組成物は、Ａｒ－ターメロン、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（クルクミン１）、１，７－ビス（ピペロニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（ピペロニルクルクミン）、１，７－ビス（２－ヒドロキシナフチル）－１，６－ヘプタジエン－２，５－ジオン（２－ヒドロキシルナフチルクルクミン）及び１，１－ビス（フェニル）－１，３，８，１０ウンデカテトラエン－５，７－ジオンの少なくとも１つから選択されるクルクミン又はクルクミノイドをさらに含む。別の態様において、組成物は活性薬剤を含み、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１の脂質と活性薬剤との比を有する。
別の実施形態において、本発明は、候補薬物が、対象におけるサイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状の症状の改善を起こすか、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応を治療するかどうかを決定する方法であって、（ａ）空のリポソームと組み合わせた所定量の候補薬物及びプラセボを第２のサブセットの患者に投与することであって、候補薬物が対象におけるサイトカインの全体的なレベルを減少させるか、又は予防するのに有効な量で提供される投与；（ｂ）第１及び第２セットの患者から得た対象中のサイトカインのレベルを測定すること；並びに（ｃ）空のリポソームと組み合わせた候補薬物による、サイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状により引き起こされる症状の改善、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１又は２以上の有害反応の治療が、プラセボを服用した患者のサブセットで起こる減少と比較して統計的に有意かどうか決定することを含み、統計的に有意な減少が、候補薬物が、病態を治療するのに有用であると同時に、対象におけるサイトカインの全体的なレベルを減少又は除くことにも有用であることを示す、方法を含む。
別の実施形態において、本発明は、対象において治療剤により生じるサイトカインストームの症状を改善するか、又は治療剤により生じるサイトカインストームを治療する方法であって、治療剤により生じるサイトカインストームの症状の改善又は治療剤により生じるサイトカインストームの治療を必要とする対象を特定するステップ；並びに対象におけるサイトカインのレベルを減少させるのに十分な、適切な水性又は非水性媒体に溶解又は分散された、治療上有効な量のクルクミン抽出物、クルクミノイド、若しくは合成クルクミン及びこれらの誘導体、又は空のリポソームを含む１又は２以上の医薬組成物を投与するステップを含む方法を含む。
本発明の特徴及び利点のより完全な理解のために、ここで添付される図面と共に本発明の詳細な説明が参照される。
それぞれ、ＨｅＬａ細胞においてリポソーマルクルクミンにより達成された阻害率及び生存率を示す。 それぞれ、ＨｅＬａ細胞において固体Ｓ－クルクミンクルクミンを使用した阻害率及び生存率を示す。 それぞれ、ＨｅＬａ細胞においてリポソーマルクルクミンと固体クルクミンを比較する阻害率及び生存率を示す。 アスパラギン酸（asparate）アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを含む敗血症の間の肝機能に対するリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。結果は、年齢適合対照（age matched control）の敗血症における標準治療と比較したリポソーマルクルクミンの有効性を示している。リポソーマルクルクミンは、ＡＳＴ及びＡＬＴに関して標準治療と比較すると、より高い有効性を示した。 クレアチン、好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン（ＮＧＡＬ）及び血液尿素窒素（ＢＵＮ）を測定する腎機能に対する敗血症の間のリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。リポソーマルクルクミンは、特に、及び重要なことには、慢性腎疾患の進行を測定するＮＧＡＬと共に、標準治療と比較してより高い有効性が腎機能を保っていることを示した。 トロポニンｃ及び駆出率に関する心機能に対する敗血症の間のリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。リポソーマルクルクミンは、標準治療と比較して心臓傷害の減少を示し、駆出率では標準治療に等しかった。 全生存期間に対する敗血症の間のリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。リポソーマルクルクミンは、標準治療に対してより長い生存期間を示した。
本発明の種々の実施形態の製造及び使用が以下で詳細に議論されるが、本発明が、多種多様な具体的状況において具体化できる多くの応用可能な発明概念を提供することが認識されるべきである。本明細書で議論される具体的実施形態は、本発明を製造及び使用する具体的な方法を説明するに過ぎず、本発明の範囲を定めない。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語が以下に定義される。本明細書で定義される用語は、本発明が関連する分野における当業者により通常理解される意味を有する。「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「前記（the）」などの用語は、単数の存在のみを指すようには意図されず、その具体例が説明に使用され得るような全般的な種類を含む。本明細書での専門用語は、本発明の具体的な実施形態を説明するために使用されるが、それらの使用は、特許請求の範囲で説明される場合を除き、本発明を限定しない。
本明細書で使用される通り、用語「サイトカインストーム」は、「サイトカインストーム」、「サイトカイン放出症候群」又は「炎症性カスケード」と称されてきた疾患につながる調節不全の炎症性サイトカインを指す。多くの場合、１種のサイトカインが、典型的には、免疫応答を強化及び増幅できる多数の他のサイトカインの産生につながるため、サイトカインストーム又はカスケードはシーケンスの一部であると称される。一般的に、これらの炎症誘発性メディエーターは、２つの下位群、早期メディエーター及び後期メディエーターに分類される。例えば、腫瘍壊死因子、インターロイキン－１、インターロイキン－６などの早期メディエーターは、治療を受けるために患者がクリニックまで移動する時間枠内で分解するため、恒常的バランスを復旧するための十分な治療標的ではない。対照的に、いわゆる「後期メディエーター」は、このより遅い「炎症性カスケード」の間に、自分が病気になったと患者が気づくために標的とされてきた。
通常「サイトカインストーム」と関連する感染性疾患としては、マラリア、鳥インフルエンザ、天然痘、パンデミックインフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）があるが、これらに限定されない。特定の具体的感染因子としては、エボラ、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、南米出血熱、デング熱、黄熱、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ又はラッサ熱ウイルスの少なくとも１つから選択される感染性疾患があるが、これらに限定されない。他のウイルスとしては、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス又はインフルエンザウイルスがあり得る。
通常「サイトカインストーム」と関連する病状としては、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、悪液質、敗血症ショック症候群、外傷性脳損傷（例えば、大脳サイトカインストーム）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、又は活性化された免疫細胞、例えば、ＩＬ－２活性化されたＴ細胞、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞により活性化されたＴ細胞による治療の結果があるが、これらに限定されない。
一般的に、サイトカインストームは、頑強な免疫系の健康的な全身性表現である。本発明を使用して、例えば、１５０を超える炎症メディエーター（サイトカイン、酸素フリーラジカル、及び凝固因子）を含み得る「サイトカインストーム」の放出をもたらす、迅速に増殖し、高度に活性化されたＴ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞により生じる過度な免疫応答の一部又はほとんどを減少又は除くことができる。炎症性サイトカイン（腫瘍壊死因子－α、インターロイキン－１、及びインターロイキン（Interkeukin）－６など）及び抗炎症性サイトカイン（インターロイキン－１０、及びインターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＩＬ－１ＲＡ）など）の両方が、例えば、血清中で非常に上昇する。「サイトカインストーム」を引き起こすのは、炎症メディエーターのこの過度の放出である。
本発明により提供されるものなどの即座の治療介入がないと、サイトカインストームは、永続的な肺傷害を起こし得て、多くの場合死亡を起こし得る。サイトカインストームの末期症状としては、低血圧；頻脈；呼吸困難；発熱；虚血又は不十分な組織灌流；制御不能な出血；重症代謝調節不全；及び多臓器不全があるが、これらに限定されない。エボラウイルス感染などの感染性疾患による死亡は、ウイルス自体によるのではなく、制御不能な出血；重症代謝調節不全；低血圧；頻脈；呼吸困難；発熱；虚血又は不十分な組織灌流；及び多臓器不全を起こすサイトカインストームにより生じる。
本明細書で使用される通り、用語「クルクミン（ジフェルロイルメタン；１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン）」は、植物クルクマ・ロンガ（Curcuma longa）の地下茎に存在する主要な着色成分である天然に存在する化合物である（米国特許第５，６７９，８６４号明細書（Krackovら））。一態様において、合成クルクミンは、純度８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５又は９６％のジフェルロイルメタンである。クルクミン及びクルクミノイドの非限定的な例としては、例えば、Ａｒ－ターメロン、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（クルクミン１）、１，７－ビス（ピペロニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（ピペロニルクルクミン）、１，７－ビス（２－ヒドロキシナフチル）－１，６－ヘプタジエン－２，５－ジオン（２－ヒドロキシルナフチルクルクミン）及び１，１－ビス（フェニル）－１，３，８，１０ウンデカテトラエン－５，７－ジオンがある。
用語「リポソーム」は、その壁又は膜が、任意にステロール、特にコレステロールが加えられている脂質、特にリン脂質で形成されたカプセルを指す。ある具体的な非限定的な例において、リポソームは空のリポソームであり、１種類のリン脂質からもリン脂質の組合せからも調合することができる。空のリポソーム又は脂質は、タンパク質、炭水化物、糖脂質又は糖タンパク質、及びさらにアプタマー、チオ修飾核酸、タンパク質核酸ミミックなどの核酸、タンパク質ミミック、ステルス剤（stealthing agents）などの１又は２以上の表面修飾をさらに含み得る。ある具体的な非限定的な例において、組成物は、リポソーム又は脂質の中又はその周囲に活性薬剤も含み、組成物は、３：１、１：１、０．３：１及び０．１：１の脂質と活性薬剤の比を有する。
本明細書で使用される通り、用語「脂質」は、非極性溶媒に可溶性である両親媒性生体分子を指す。脂質は、リポソーム形成、ベシクル形成、ミセル形成、エマルション形成が可能であり、リポソームとして必要な濃度で投与される場合実質的に非毒性である。本発明の脂質組成物は、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ホスファチジルコリン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノール－アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル－ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル－アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレエート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール及びジアシルグリセロールスクシネートを含み得る。
本明細書で使用される通り、用語「インビボ」は体内であることを指す。本願で使用される用語「インビトロ」は、無生物系中で実施される操作を示すと理解されるものとする。
本明細書で使用される通り、用語「治療」は、特に、疾患又は障害の症状を示している患者における、本明細書で言及される病態の治療を指す。本明細書で使用される通り、用語「治療すること」は本発明の化合物のあらゆる投与を指し、（ｉ）疾患の病状若しくは症候を経験若しくは表している動物における疾患を阻害すること（すなわち、病状及び／又は症候のさらなる発生を停止させること）又は（ii）疾患の病状若しくは症候を経験若しくは表している動物における疾患を改善すること（すなわち、病状及び／又は症候を回復させること）を含む。用語「制御すること」は、制御されている病態を、予防し、治療し、根絶し、改善し、又はその重症度を他の面で減少させることを含む。
本明細書に記載される用語「有効量」又は「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す主題化合物の量を意味する。一例において、治療上有効な量は、対象の体重１ｋｇ当たり５０ｎＭ／ｋｇ、１０～１００ｎＭ／ｋｇ、２５～７５ｎＭ／ｋｇ、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｎＭ／ｋｇを含む。
本明細書で使用される通り、化合物「の投与」又は化合物「を投与すること」という用語は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤などの経口剤形；静脈内（ＩＶ）、筋肉内（ＩＭ）又は腹腔内（ＩＰ）などの注射用剤形；クリーム剤、ゼリー剤、散剤又はパッチ剤を含む腸内又は非経口、経皮剤形；頬側剤形；吸入粉末、スプレー剤、懸濁剤など；並びに直腸坐剤を含むがこれらに限定されない、治療上有用な形態及び治療上有用な量で個人の体内に導入できる形態で、本発明の化合物を、治療を必要とする個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される通り用語「静脈内投与」は、注射及び他の様式の静脈内投与を含む。
担体、希釈剤又は賦形剤を説明するように本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、製剤の他の成分と適合性がなくてはならず、そのレシピエントにとって有害であってはならない。
本発明のクルクミン製剤は、１又は２以上の任意の医薬賦形剤、希釈剤、延長又は制御放出剤、滑沢剤、保存剤又はこれらのあらゆる組合せを含み得て、いったん可溶化されると、注射用抗糖尿病医薬に加えることも、クルクミン製剤の放出速度に応じたスケジュールで投与することもできる。多種類の生分解性ポリマーが本発明の製剤に使用され得る。これらのポリマーの非限定的な例としては、ポリエステル（polysester）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン（polydiaxanones）、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート（polyhydroxybuterates）、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレン（polyalkelene）オキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ）酸、これらのコポリマー、ターポリマー、及び組合せ又は混合物がある。使用され得る具体的なポリマーとしては、アクリル酸、ビニルピロリジノン（vinylpyrolidinome）、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド又はこれらの組合せ及び修飾物がある。使用される合成クルクミンとしては、クルクミン、クルクミンアナログ、クルクミン誘導体及びこれらのあらゆる修飾物がある。
感染性疾患の治療。エボラ及び他のウイルス性疾患の末期は、多くの場合、体の免疫系によるサイトカインの圧倒的な過剰産生であるサイトカインストームの発症である。本発明は、エボラウイルスなど、サイトカインストームを引き起こす感染因子の、サイトカイン放出及びサイトカインストームを抑制するクルクミン作用による治療を含む。
クルクミンが、サイトカイン放出を、最も重要なことには、肝要な炎症性サイトカイン、インターロイキン－１、インターロイキン－６及び腫瘍壊死因子－αを遮断することが見出された。サイトカイン放出のクルクミンの抑制は、サイトカインストームが死亡率に著しい役割を果たす病状の実験モデルにおける臨床的改善と相関している。そのため、クルクミンは、エボラを有する患者のサイトカインストームを治療するために使用できる。特定の例において、静脈内製剤により、治療的な血液レベルの達成が可能である。
エボラウイルスに感染している患者の高い致死率は、部分的に、感染の進行期でのサイトカインストームの発症によるものと考えられている（Wauquier N, Becquart P, Padilla C, Baize S, Leroy EM. Human fatal Zaire Ebola virus infection is associated with an aberrant innate immunity and with massive lymphocyte apoptosis. PloS Neglected Tropical Diseases http;//dx.doi 10.1371/journal.pntd. 2010.0000837、Villinger F, Rollin PE, Brar SS, Chikkala NF, Winter J, Sundstrom JB, Zaki SR, Swanepoel R, Ansari AA, Peters CJ. Markedly elevated levels of interferon (IFN)-γ, IFN-α, interleukin (IL) -2, IL-10 and tumor necrosis factor-α associated with fatal Ebola virus infection. J Infect Dis. 1999; 179:S188-S191）。サイトカインストームは、多種多様な感染性刺激及び非感染性刺激の後に起こり得る。サイトカインストームにおいて、炎症誘発性（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）及び抗炎症性（ＩＬ－１０）の両方の多くのサイトカインが放出され、低血圧、出血、及び、最終的に、多臓器不全をもたらす。用語「サイトカインストーム」は、１９１８ Ｈ１Ｎ１インフルエンザパンデミック及びより最近の鳥インフルエンザＨ５Ｎ１感染の例と最も関連する（Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza H5N1. Hong Kong Med J 2005; 11:189-199、Haque A, Hober D, Kasper LH: Confronting potential influenza A (H5N1) pandemic with better vaccines. Emerging Infectious Diseases 2007; 13:1512-1518、Teijaro JR, Walsh KB, Rice S, Rosen H, Oldstone MBA. Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection. Proc Nall Acad Sciences 2014; 111:3799-3804）。これらの例において、健全な免疫系を有すると推定される若年者が、疾患により不釣り合いに死亡し、彼らの免疫系の異常な活性が原因であると考えられる。この症候群は、ＳＡＲＳ（Huang KJ, Siu IJ, Theron M, Wu YC, Liu CC, Lei HY. An interferon-gamma related cytokine storm in SARS patients. Journal of Medical Virology 2005;75:185-194）、エプスタイン・バール・ウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症（Imashuku S. Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagochytic lymphohistiocytosis. Crit. Rev. Oncol. Hematol 2002, 44:259-272）、グラム陰性敗血症（Harrison C. Sepsis: Calming the cytokine storm. Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9:360-361）、マラリア（Clark IA, Alleva LM, Budd AC, Cowden WB. Understanding the role of inflammatory cytokines in malaria and related diseases. Travel Med Infect Dis 2008, 6:67-81）及び多くの他の感染性疾患の進行症例又は末期症例にも起こることが知られてきた。サイトカインストームは、急性膵炎（Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:401-410）、重症熱傷若しくは外傷（Aikawa N. Cytokine storm in the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome associated with surgical insults. Nihon Geka Gakkei Zasshi 1996; 97:771-777）又は薬物使用若しくは毒素の吸入に続発する急性呼吸窮迫症候群（Park WY, Goodman RB, Steinberg KP, Ruzinsky JT, Rudella F, Park DR, Pugin J, Skeritt SJ, Hudson LD, Martin TR. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Amer J Resp Crit Care Med 2001;164:1896-1903）などの非感染性の原因から起こり得る。最近の第Ｉ相治験において、Ｔ細胞のＣＤ２８受容体に結合するモノクローナル抗体ＴＧＮ１４１２の注射は、この薬剤を服用した６名のヒトボランティアにサイトカインストーム及び多臓器不全の重症例を起こした。与えられたこの薬剤の投与量が、動物において安全であると見出されたものの５００分の１であった事実にもかかわらずこれは起こった（St. Clair EW. The calm after the cytokine storm: Lessons from the TGN1412 trial. 2008;118:1344-1347）。他のウイルスには、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス又はインフルエンザウイルスがあり得る。
サイトカインのクルクミン抑制。
クルクミンは、多くのサイトカインの放出を阻害することが示された。Abeらは、クルクミンが、単球及びマクロファージからのＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）及びマクロファージ炎症性タンパク質－１α（ＭＩＰ－１α）放出を抑制することを示した（Abe Y., Hashimoto S., Horie T: Curcumin inhibition of inflammatory cytokine production by human peripheral blood monocytes and alveolar macrophages. Pharmacological Research 1999;39:41-47）。Jainらは、クルクミンが、高グルコース環境中で培養された単球からのＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α及びＭＣＰ－１の放出を顕著に減少させたことを示した（Jain SK., Rains J., Croad J., Larson B., Jones K: Curcumin supplementation lowers TNF-α, IL-6, IL-8, and MCP-1 secretion in high glucose-treated cultured monocytes and blood levels of TNF-α, IL-6, MCP-1, glucose, and glycosylated hemoglobin in diabetic rats. Antioxid Redox Signal 2009;11: 241-249）。これらの同じ研究者らは、ストレプトゾトシン誘発性の上昇した血漿血糖レベル並びに著しく上昇したレベルのＩＬ－６、ＴＮＦ－α及びＭＣＰ－１を有するラットを研究した；これらのレベルは、クルクミンにより顕著に減少した（Jain SK., Rains J., Croad J., Larson B., Jones K: Curcumin supplementation lowers TNF-α, IL-6, IL-8, and MCP-1 secretion in high glucose-treated cultured monocytes and blood levels of TNF-α, IL-6, MCP-1, glucose, and glycosylated hemoglobin in diabetic rats. Antioxid Redox Signal 2009;11: 241-249）。クルクミンが、リウマチ性滑膜線維芽細胞中のＩＬ－６の（Kloesch B., Becker T., Dietersdorfer E., Kiener H., Steiner G: Anti-inflammatory and apoptotic effects of the polyphenol curcumin on human fibroblast-like synoviocytes. Int Immunopharmacol 2013;15:400-405）、ヒト食道上皮細胞（Raflee P., Nelson VM., Manley S., Wellner M., Floer M., Binion DG., Shaker R: Effect of curcumin on acidic pH-induced expression of IL-6 and IL-8 in human esophageal epithelial cells (HET-1A): Role of PKC, MAPKs, and NF-κB. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2009;296:G388-G398）及び肺胞上皮細胞（Biswas SK., McClure D., Jimenez LA., Megson IL., Rahman I: Curcumin induces glutathione biosynthesis and inhibits NF-κB activation and interleukin-8 release in alveolar epithelial cells : Mechanism of free radical scavenging activity. Antioxid Redox Signal 2005;7:32-41）中のＩＬ－８の、並びに骨髄間質細胞（Xu YX., Pindolia KR., Janakiraman N., Chapman RA., Gautam SC: Curcumin inhibits IL-1α and TNF-α induction of AP-1 and NF-κB DNA-binding activity in bone marrow stromal cells. Hematopathol Mol Hematol 1997-1998;11:49-62）、結腸上皮細胞（Jobin C., Bradham CA., Russo MP., Juma B., Narula AS., Brenner DA., Sartor RB: Curcumin blocks cytokine-mediated NF-κβ activation and proinflammatory gene expression by inhibiting inhibitory factor I-κβ kinase activity. J Immunol 1999;163:3474-3483）及びヒト関節軟骨細胞（Henrotin Y., Clutterbuck AL., Allaway D., Lodwig EM., Harris P., et al: Biological actions of curcumin on articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2010;18:141-149）中のＩＬ－１の放出を遮断することが報告された。クルクミンは、ＩＬ－２（Gao X., Kuo J., Jiang H., Deeb D., Liu Y., Divine G., Chapman RA., Dulchavsky SA., Gautam SC: Immunomodulatory activity of curcumin: Suppression of lymphocyte proliferation, development of cell-mediated cytotoxity, and cytokine production in vitro. Biochem Pharmacol 2004;68:51-61）、ＩＬ－１２（Gao X., Kuo J., Jiang H., Deeb D., Liu Y., Divine G., Chapman RA., Dulchavsky SA., Gautam SC: Immunomodulatory activity of curcumin: Suppression of lymphocyte proliferation, development of cell-mediated cytotoxity, and cytokine production in vitro. Biochem Pharmacol 2004;68:51-61、Fahey AJ., Robins RA., Constantinescu CS: Curcumin modulation of IFN-β and IL-12 signaling and cytokine induction in human T cells. J Cell Mol Med 2007;11:1129-1137）、インターフェロン－γ（Gao X., Kuo J., Jiang H., Deeb D., Liu Y., Divine G., Chapman RA., Dulchavsky SA., Gautam SC: Immunomodulatory activity of curcumin: Suppression of lymphocyte proliferation, development of cell-mediated cytotoxity, and cytokine production in vitro. Biochem Pharmacol 2004;68:51-61、Fahey AJ., Robins RA., Constantinescu CS: Curcumin modulation of IFN-β and IL-12 signaling and cytokine induction in human T cells. J Cell Mol Med 2007;11:1129-1137）及び多くの他の肝要なサイトカイン（Bachmeier BE., Mohrenz IV., Mirisola V., Schleicher E., Romeo F., Hohneke C., Jochum M., Nerlich AG., Pfeffer U: Curcumin downregulates the inflammatory cytokines CXCL1 and -2 in breast cancer cells via NFkappaB. Carcinogenesis 2008;29:779-789、Xiaoling MU., Jing Z., Fang X., Liangdan T: Curcumin inhibits invasion and metastasis in the human ovarian cancer cells SKOV3 by CXCL12-CXCR4 axis. African Journal of Biotechnology 2010;9:8230-8234、Xu YX., Pindolia KR., Janakiraman N., Noth CJ., Chapman RA., Gautam SC: Curcumin, a compound with anti-inflammatory and anti-oxidant properties, down regulates chemokine expression in bone marrow stromal cells. Exp Hematol 1997;25:413-422）の放出も予防する（表１及び２）。
クルクミンサイトカイン抑制はサイトカインストームと関連する病態における臨床的改善と相関している。
クルクミンは、患者における、及び動物系における多くの病状に対して前向きな効果を有する。Avasaralaらは、ウイルス誘発性急性呼吸窮迫症候群のマウスモデルにおけるサイトカイン発現及び疾患進行に対するクルクミンの効果を報告した。クルクミンは、肝要なサイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１０、インターフェロンγ及びＭＣＰ－１の発現を減少させ、これは、炎症の著しい減少及び線維症の低下と相関していた（Avasarala S, Zhang F, Liu G, Wang R, London SD, London L. Curcumin modulates the inflammatory response and inhibits subsequent fibrosis in a mouse model of viral-induced acute respiratory distress syndrome. PLoS ONE http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone. 2013.0057285）。Yuらは、クルクミンのＴＮＦ－αレベルの抑制が、急性膵炎マウスモデルにおける膵臓損傷の減少と相関していることを示した（Yu WG, Xu G, Ren GJ, Xu X, Yuan HQ, Qi XL, Tian KL. Preventive action of curcumin in experimental acute pancreatitis in mouse. Indian J Med Res 2011; 134:717-724）。Cheppudiraらは、クルクミンのＩＬ－８及びＧＲＯ－α抑制が、並びに最終的にＮＦ－κＢと共に、ラットモデルにおける熱傷の減少と相関したことを報告した（Cheppudira B, Greer A, Mares A, Fowler M, Garza T, Petz L, Loyd D, Clifford J. The anti-inflammatory and analgesic activity of curcumin in a rat model of full thickness thermal injury. The Journal of Pain 2013;14:552）。サイトカインのクルクミン抑制は、重症ウイルス感染のモデルにおいて臨床的改善とも相関する。Songらは、クルクミン投与が、感染したマウスにおいてＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αの発現を減少させ、最終的にＮＦ－κＢの発現を減少させ、コクサッキーウイルス誘発性の重症心筋傷害に対して保護したことを示した（Song Y, Ge W, Cai H, Zwang H. Curcumin protects mice from coxsackie virus B3-induced myocarditis by inhibiting the phosphatidylinositol 3 kinase/Akt/nuclear factor-κB pathway. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013;18:560-569）。クルクミンは、コロナウイルス、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＨＳＶ、ＨＰＶ、ＨＴＬＶ－１、ＨＢＶ、ＨＣＶ、及び日本脳炎ウイルスを含む多くのウイルスに対して活性を有することが示された（Moghadamtousi SZ, Kadir HA, Hassandarvish P, Tajik H, Abubakar S, Zandi K. A review on antibacterial, antiviral, and antifungal activity of curcumin BioMed Research International http://dx.doi.org/10.1155/2014/186864）。ウイルスは、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス又はインフルエンザウイルスを含み得る。さらに、クルクミンは、培養下のＨ１Ｎ１ウイルスに対して特異的活性を有することが示されたが（Chen DY, Shien JH, Tiley L, Chiou SS, Wang SY, Chang TJ, Lee YJ, Chan KW, Hsu WL. Curcumin inhibits influenza virus infection and haemagglutination activity. Food Chemistry 2010;119(4):1346-1351、Ou JL, Mizushina Y, Wang SY, Chuang DY, Nadar M, Hsu WL. Structure-activity relationship analysis of curcumin analogues on anti-influenza virus activity. FEBS J. 2013;280:5829-5840）、これらの２つの研究においてサイトカインレベルは測定されなかった。最も重要なことには、クルクミンは、ＳＯＣＳタンパク質を刺激することが示された（Chen CQ., Yu K., Yan QX., Xing CY., Chen Y., Yan Z., Shi YF., Zhao KW., Gao SM: Pure curcumin increases the expression of SOCS1 and SOCS3 in myeloproliferative neoplasms through suppressing class I histone deacetylases. Carcinogenesis 2013;34:1442-1449）。これらのタンパク質は、インフルエンザウイルスに感染したマウスにおいて重症のサイトカインストームに対して保護する際に極めて重大であることが示された（Kedzierski L, Linossi EM, Kolesnik TB, Day EB, Bird NL, Kile BT, Belz GT, Metcalf D, Nicola NA, Kedzierska K, Nicholson SE. Suppressor of cytokine signaling 4 (SOCS4) protects against severe cytokine storm and enhances viral clearance during influenza infection. Plos Pathogens http://dx.doi.org10:1371/journal.ppat.2014/1004134）。
多数のサイトカインの抑制におけるクルクミンの活性並びにサイトカインストームと関連する疾患及び病態の実験モデルにおけるその活性は、それがエボラ及びサイトカインストームを有する患者の治療に有用であり得ることを示唆する。クルクミンは、腸管からは吸収されにくい；しかし、静脈内製剤は、治療的クルクミン血液レベルが、サイトカインストームと診断された患者内で達成されることを可能にし得る。患者がクルクミンにより治療される場合に、臨床状態並びにＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αなどの重要なサイトカインのレベルが注意深く監視されるべきである。
試験結果。第１研究。
リポソーム及びリポソーマル－クルクミンを６ｍｇ／ｍｌ溶液として調製した。クルクミン（固体）をＤＭＳＯに６ｍｇ／ｍｌで可溶化させた。全３種の化合物を、２種の細胞株Ｈｅｌａ及びＨＦＦ－１によりＥＢＯＶ感染アッセイで試験した。異なる希釈戦略により実施した２セットの研究があった。
Ｈｅｌａ細胞株を２つの独立した実験（レプリカ１及びレプリカ２）で使用し、ＨＦＦ－１を１つの実験で使用した。感染の２時間前、リポソーム及びクルクミン－リポソーマルを、６００ｕｇ／ｍｌ（アッセイ中最終）の最高濃度から媒体に希釈して、用量反応曲線のために２媒段階希釈により１０点を生成させた。５ｕｌの各投与量を、PE Janus ３８４－チップディスペンサーによりアッセイウェルに細胞と共に分注した。クルクミン（固体）を、HP D300により１００％ＤＭＳＯストックから直接アッセイウェルに細胞と共に分注した。ＤＭＳＯを全ウェルに対して最終１％に正規化した。各投与量を、プレート上でｎ＝４で４回試験した。
試験結果。第２研究。
両細胞株を１つの研究に使用した（反復実験１）。感染の２時間前、クルクミン－Ｌｉｐ及びＬｉｐを、６０ｕｇ／ｍｌ（アッセイ中最終）の最高濃度から媒体に希釈して、用量反応曲線のために２媒段階希釈により１０点を生成させた。この場合、用量調整を、手作業の混合及び各新たな投与量のためにチップを変えて実施した。クルクミン（固体）を、ＤＭＳＯ中で、手作業で用量調整し、次いで等量の各投与量を媒体中で混合により１／１０に希釈した。５ｕｌの各投与量をPE Janus ３８４－チップディスペンサーによりアッセイウェルに細胞と共に分注した。各投与量を、プレート上でｎ＝４で４回試験した。両研究で：細胞を、ＥＢＯＶ（ザイール）に、Ｈｅｌａ細胞ではＭＯＩ＝０．５で、ＨＦＦ－１ではＭＯＩ＝３で感染させ、細胞をホルマリン溶液中で固定化することにより感染を４８時間後に停止させた。感染した細胞を検出するために、抗ＧＰ抗体を使用して免疫染色を実施した。画像を、１０倍の対物レンズによりPE Opera共焦点プラットフォームにより撮影し、Acapellaソフトウェアを使用して分析した。
ＧＰ－染色のシグナルを感染％に変換した。ウェルあたりの核の数を使用して、細胞の生存率％（感染したが未処理の対照ウェルｎ＝１６と比較して）を決定した。GeneDataソフトウェアを使用してデータを分析し、プレートコントロールを使用して感染％を阻害％（ＩＮＨ％）に変換した。
図１Ａ及び１Ｂは、それぞれ、ＨｅＬａ細胞においてリポソーマルクルクミンにより達成された阻害率及び生存率を示す。図２Ａ及び２Ｂは、それぞれ、ＨｅＬａ細胞中で固体Ｓ－クルクミンクルクミンを使用した阻害率及び生存率を示す。類似の結果が、ＨＦＦ－１細胞を使用する同じ研究により得られた。
図３Ａ及び３Ｂは、それぞれ、ＨｅＬａ細胞においてリポソーマルクルクミンと固体クルクミンを比較する阻害率及び生存率を示す。類似の結果が、ＨＦＦ－１細胞を使用する同じ研究により得られた。
抗ＥＢＯＶ活性をＨｅｌａ細胞中で決定したが、それは「細胞傷害性」と相関していた。簡単に言うと、結果は下記の通りである：（１）クルクミン－リポソーマルＥＣ５０＝２．５±０．２ｕｇ／ｍｌ、安全性指標＝２。リポソームＥＣ５０＝３．９±０．２ｕｇ／ｍｌ、安全性指標＝４。クルクミンＥＣ５０＝６．５±０．５ｕｇ／ｍｌ、安全性指標＝１。したがって、リポソームは、ＥＣ５０＝０．６±２ｕｇ／ｍｌであり、およそ５０の非常に良好な安全性指標を有する。
ＱＴ間隔延長の原因作用における炎症性サイトカイン：セラミド及びスフィンゴシン－１リン酸経路の役割。過剰なレベルの炎症性サイトカインがＱＴ延長症候群の病因において主要な役割を果たすという証拠が増加している。抗がん治験において、ＱＴ延長は、サイトカイン、インターフェロンγの副作用として認められ、ＱＴ延長がインターロイキン－１８による治療後に見られた。関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患などの炎症性疾患を有する患者は、ＱＴ延長の発生率が高く、この合併症に続発して死亡することがより頻繁にある。ＱＴ延長の程度が、肝要な炎症性サイトカイン、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β及びＩＬ－６の上昇の度合いと直接相関することが示された。正常な集団の大規模研究において、これらのサイトカインの無症候性の上昇がＱＴ延長と相関することが見出された。ＩＬ－６遮断剤であるトシリズマブの関節リウマチを有する患者での治験において、以前に延長していたＱＴ間隔の継続期間の短縮が認められ、ＱＴ短縮の程度は血清炎症マーカーの減少と相関した。動物モデルでの、及び培養された心筋細胞での研究は、ＴＮＦ－αがＩＫｒ、ＩＫｓ及びＩｔｏを抑制したことを示した。これは、活性酸素種（ＲＯＳ）の刺激によるものであると考えられた。ＴＮＦ－α及び他のサイトカインは、ＲＯＳの産生増加を起こすことが示された。ＴＮＦ－αの効果は、抗ＴＮＦ－α抗体の投与により、又は抗酸化剤により遮断できた。ＩＬ－１β及びＩＬ－６は、Ｌ型Ｃａ（２＋）電流（ＩＣａＬ）を増加させることが示され、この効果は、アスピリン又はインドメタシンにより遮断できる。リン脂質症とＱＴ延長との間の密接な関連は、これらのサイトカインの重要性の別のヒントを与える。リン脂質症を起こし得る薬剤の７７％はｈＥＲＧチャネル遮断剤でもある。リン脂質症の細胞が、ＬＰＳ刺激後に大量のＴＮＦ－α及びＩＬ－６を分泌することが示された。薬物誘発性リン脂質症による傷害の機構がセラミドの蓄積であることも推測されてきた。多くの研究が、インターフェロンγ、ＩＬ－１β及びＴＮＦ－αなどのサイトカインがスフィンゴミエリナーゼ活性化を増加させ、ｈＥＲＧ電流を抑制することが知られているセラミドの産生を増加させることを示した。スフィンゴ脂質がＲＯＳシグナリングを媒介することも知られている。セラミドはスフィンゴシン及び脂肪酸に代謝され、スフィンゴシンはスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、スフィンゴシン－１リン酸が形成される。セラミドとスフィンゴシン－１リン酸は反対の効果を有し、セラミドはアポトーシスを起こし、スフィンゴシン－１リン酸は細胞生存を促進する。フィンゴリモド、スフィンゴシンアナログ（スフィンゴシン－１リン酸－１受容体に対するアゴニスト及びアンタゴニスト効果の両方を有する）は、再発性多発性硬化症を有する患者を治療するために使用されており、ｈＥＲＧ電流の阻害によるＱＴ延長並びに致命的な心室性不整脈を起こす。さらに、インフルエンザ誘発性サイトカインストームのマウスモデルでの研究は、スフィンゴシン－１リン酸－１シグナリングが、サイトカインストームの活性化の初発経路であることを示した。サイトカインストームは、サイトカインのフィードバック阻害によりスフィンゴシンアナログにより回復され、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１、インターフェロンα及びＭＩＰ－１αの顕著な減少並びに臨床的改善が見られた。研究におけるマウスの生存は、抗ウイルス療法によるよりもスフィンゴシンアナログにより高かった。ＱＴ延長の抑制剤であると臨床的に見出された薬剤、プロゲスチン、スタチン、リポソーマルクルクミン、レスベラトロール、抗酸化剤が、これらの炎症性サイトカインの強力な抑制剤でもあることも認められる。ＱＴ延長を有する患者の標準的な治療であるβ遮断剤ですら、これらの患者を治療する際のそれらの作用機序の一部としてサイトカインの抑制を有するようである。これらの薬剤は全て、セラミド経路からスフィンゴシン－１リン酸経路にバランスを移す。そのため、過剰なレベルの炎症性サイトカインは、恐らくはＲＯＳ及びセラミド経路の刺激により、ＱＴ延長症候群の原因作用において主要な役割を果たしている。
決して本発明の限定ではなく説明のために、以前に延長していたＱＴ間隔のリポソーマルクルクミン及びＥＵ８１２０による矯正の提唱された機構が記載される。炎症性サイトカインの早期第２相抗がん治験から、並びに関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を有する患者の最近の研究から得られた、炎症性サイトカインのレベル増加がＱＴ間隔の延長を起こすことを示唆する大量の証拠がある。これらの患者は、ＱＴ延長の顕著に増加した発生率を有する。さらに、関節リウマチを有する患者での抗ＩＬ－６抗体の治験において、ＱＴ延長の短縮が認められ、それはサイトカインの減少と相関していた。サイトカインレベル増加と無症候性ＱＴ延長との相関は、正常な集団の大規模研究においても見出される。動物モデルにおいて、及び心室筋細胞において、ＴＮＦ－α投与は、遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の急速成分、遅延整流電流（ＩＫｓ）の緩徐成分、及び一過性外向き電流（Ｉｔｏ）の減少を起こす。これらの効果は、活性酸素種（ＲＯＳ）の刺激によるものであると考えられ、抗ＴＮＦ－α抗体の投与により、又は抗酸化剤により遮断できる。他の研究から、ＴＮＦ－α及び他の炎症性サイトカインがＲＯＳ産生を刺激することが知られている。ＩＬ－１β及びＩＬ－６も、これらのモデルにおいてＱＴ延長効果を有する。他の疾患の研究から、ＲＯＳがセラミド産生を増加させ、そのためスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）経路（保護的）からセラミド経路（破壊的）にバランスを移すことも知られている。実験モデルでの多数の研究は、セラミドがｈＥＲＧ電流の抑制を起こすことを示した。スタチンは、炎症性サイトカインのレベルを減少させ、ＱＴ延長の短縮を起こすが、それらの根源的な機構として、この保護的なＳ１Ｐ経路の刺激を有し得ることが提唱されてきた。ビタミンＥなどの抗酸化剤を含むＱＴ延長を短縮する他の薬剤は、炎症性サイトカイン及びＲＯＳのレベルを減少させ、Ｓ１Ｐを刺激する。最後に、発明者らは、サイトカイン抑制及び以前に延長していたＱＴ間隔の短縮の両方を起こす薬剤のリストが、動物モデルにおいてサイトカインレベル及び続発性の脳炎症を減少させ、脳傷害の程度も減少させることが示された薬剤のリストに著しく類似していることを認識した。そのため、本発明は、セラミド産生を増加させ、それによりスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）経路（保護的）からセラミド経路（破壊的）にバランスを移すそれらの疾患を標的化するために使用できる。
発明者らは、インビトロ及びインビボモデルの両方において、リポソーマルクルクミン及びＥＵ８１２０がＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１及びＲａｎｔｅｓを減少させることを示した。リポソームが、他のモデルにおいて、酵素スフィンゴミエリナーゼに関して競合し、セラミドのレベルを減少させ、そのためセラミド／Ｓ１ＰバランスをＳ１Ｐの方に移すことも示された。
ＬＰＳ誘発性サイトカインストームはＱＴｃ延長をもたらし、それは抗炎症脂質により予防される。過剰なレベルの炎症性サイトカインがＱＴ延長症候群の病因において主要な役割を果たすという証拠が増えてきている。逆に、トシリズマブ（ＩＬ－６）などの遮断剤又は抗サイトカイン抗体（ＴＮＦα）は、以前に延長していたＱＴ間隔の短縮に寄与する。
この研究において、ＬＰＳ及びＫｄｏ２－脂質－Ａが、モルモットにおけるサイトカイン放出を誘発するために使用され、同時に心電図監視及び採血がなされ、それに続いてサイトカイン産生のＱ－ＥＬＩＳＡ測定が行われた。モルモットは、不整脈誘発性感作の結果として信頼できるＱＴｃ延長を生み出し、心電図上に一貫して目に見えるＴ波があるため、モルモットを選択した。雄の成体モルモットに時間０で３００μｇ／ｋｇ ＬＰＳを与え、心電図をＬＰＳ後１時間、２時間、及び４時間で分析し、同時に採血した。ＬＰＳのみを与えた動物は、ＬＰＳの１時間後に８ミリ秒のＱＴｃの増加を示し、その時にＴＮＦαレベルはＬＰＳの前の値の５．５倍で最大であった。ＬＰＳの２時間後の２９ミリ秒のＱＴｃ延長は、それぞれ、ＩＬ－１β及びＩＬ－６の７倍及び９倍増加と相関していた。ＱＴｃ延長は、ＬＰＳの４時間後で残っており（２７ミリ秒）、その時点で動物が安楽死された。９ｍｇ／ｋｇ ＥＵ８１２０（種々のｈＥＲＧ遮断剤によるＩＫｒチャネル遮断を予防することが示されている脂質ブレンド）がＬＰＳ誘導の１時間前に与えられた場合、ＱＴｃ延長は２時間後に５ミリ秒に限定され、ＬＰＳの１及び４時間後には完全に予防された。ＴＮＦα、ＩＬ１β、及びＩＬ－６の血漿レベルは、ＥＵ８１２０が投与された動物で著しく低かった。この例は、ＥＵ８１２０が、抗炎症性サイトカイン効果により、及び活性薬剤（ＬＰＳ）との相互作用によってではなくＱＴｃ延長を抑制することを実証する。
合成クルクミン
本発明は、合成クルクミン（Ｓ－クルクミン）を使用してサイトカインストーム障害を治療する組成物を使用できる。
クルクミンは、ウコン植物の活性成分であり、完全純度近くに（９９．２％）合成されてきた。それは、ボーラス剤として、又は他の活性薬剤と組み合わされた１～７２時間にわたる連続注入として静脈内に投与できるように、リポソーム、ポリマー、又はＰＬＧＭと共に製剤される。クルクミンは、抗酸化及び抗炎症活性を有し、細胞外成長因子、細胞の制御されていない増殖、並びに線維症関連及び組織変性状態に異常な反応性を有する自律的な細胞内シグナル伝達経路を遮断できる。具体的には、クルクミンは、増殖、代謝、生存及び死を統制する肝要なシグナル伝達経路の成分と逆向きに反応する。
ウコン植物の抽出物の経口及び外用投与は、２０００年以上の間伝統医学に使用されてきた。経口投与は全身毒性がない一方で、全身的な治療活性もない。これは、血液不溶性、並びに腸壁及び肝臓不活性化によるものであり、すなわち、それは、経口経路によっては全身疾患に関してごくわずかなバイオアベイラビリティしかない。これらの限界を克服するために、リポソーム、ポリマー（ｎ－イソプロピルアクリルアミド、Ｎ－ビニルピロリジノン（N-vinylpyrrolidione）及びアクリル酸）及びポリ乳酸グリコール酸コポリマーを有する非経口静脈内クルクミン製剤が前臨床創薬に入った（非特許文献４）。
ウコン根の抽出物としてのクルクミンは、３種のクルクミノイドの混合物として研究者に利用可能であり、ＦＤＡに従った食品サプリメント又はスパイスとして一般の人々に利用可能である。抽出物は、７９．２％クルクミン（ジフェルロイルメタン）、１８．２７％デメトキシクルクミン及び２．５３％ビスデメトキシクルクミンである。
合成されたクルクミンは、非ヒト実験研究及び将来の第Ｉ相臨床試験のために製造されたＧＭＰグレードの純度９９．２％のジフェルロイルメタンである。Ｃ３ ３成分抽出物と単一成分合成されたＳ－クルクミンとの間には、認識できる分析的、物理化学的、及び生物学的特性にわたる明らかな差がある。特定の態様において、ジフェルロイルメタンは、純度８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５又は９６％のジフェルロイルメタンである。
本発明は合成クルクミン（Ｓ－クルクミン）に関し、Ｓ－クルクミンの性質及び活性を、リポソーマルクルクミン、NANOCURC（登録商標）、及びＰＬＧＡ－クルクミン（以下ではＣ３複合体）と比較する。
リポソーマルクルクミン：リポソーマルクルクミンの初期の研究は、複合体としてもたらされた材料を使用して実施された（非特許文献６）、（非特許文献７）。Ｓ－クルクミンの研究は、Mach CMら(2009)（非特許文献８）及びMach CMら(2010)（非特許文献９）である。
NANOCURC（登録商標）：Nanocurc（登録商標）の初期研究は、非サビンサ（non-sabinsa）源として使用されるSavita Bisht et al(2007)（非特許文献１０）により複合体としてもたらされた材料を使用して実施された。それ以来、Ｓ－クルクミンの研究は、Nanocurc（登録商標）刊行物の残りに使用される（非特許文献１１）、（非特許文献１２）、（非特許文献１３）。
ＰＬＧＡ－クルクミン：ＰＬＧＡ－クルクミンの初期研究は、Ｃ３複合体として製造された製品を使用して実施された（非特許文献１４）、（非特許文献１５）、（非特許文献１６）、（非特許文献１７）、（非特許文献１８）。研究は、ラット脳でのＰＬＧＡ－クルクミンＣ３複合体及びＰＬＧＡ－Ｓ－クルクミン薬物動態的研究を含んでいた。
ＰＬＧＡ Ｃ３複合体－クルクミン対ＰＬＧＡ Ｓ－クルクミンの比較は、以下の差を示した。エタノール、酢酸エチル、アセトン及びアセトニトリルの全４種の溶媒への９９．２％Ｓ－クルクミンの溶解度は、７６％クルクミンを含有するＣ３複合体とは著しく異なった。等しい濃度に規格化すると、純粋な材料はより高い溶解度を有する。これは、改善された製造能力を与え、インビボ環境での異なる薬物動態及び薬力学に寄与（attribute）する（表３）。


図４Ａはマウスモデル系での、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルを含む敗血症の間の肝機能に対するリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。結果は、年齢適合対照の敗血症の標準治療と比較したリポソーマルクルクミンの有効性を示す。リポソーマルクルクミンは、ＡＳＴ及びＡＬＴの標準治療と比較してより高い有効性を示した。
図４Ｂから４Ｄは、それぞれ、クレアチンを測定することによる糸球体濾過量（ＧＦＲ）、慢性腎疾患の進行を測定する好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン（ＮＧＡＬ）、及び血液から尿素を除去する腎臓の能力を測定する血液尿素窒素に関する腎機能に対する敗血症の間のリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。リポソーマルクルクミンは、特に、及び重要なことには、慢性腎疾患の進行を測定するＮＧＡＬと共に、標準治療と比較して、高い有効性が腎機能を保っていることを示した。
図４Ｅ及び４Ｆは、心（cardia）組織傷害を測定するトロポニンｃ及び左室（又は右室）が各心拍により血液を送り出す有効性を測定する駆出率に関する心機能に対する敗血症の間のリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。リポソーマルクルクミンは、標準治療と比較して心臓傷害の減少を示し、駆出率では標準治療と等しかった。
図４Ｇは、全生存期間に対する敗血症の間のリポソーマルクルクミンの効果を示すグラフである。リポソーマルクルクミンは、標準治療に対してより長い生存期間を示した。
Yang et al., Protective effect of curcumin against cardiac dysfunction in sepsis rats, Pharmaceutical Biology, 2013;51(4):482-487の教示と比べると、本発明は、クルクミンと関連する心臓毒性なしに転帰の著しい改善を示した。
１４：０リゾホスファチジルグリセロール（リゾＰＧ）
ミリストイルモノグリセリド
ミリスチン酸、遊離脂肪酸
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の脳傷害は２段階のプロセスである：初期の傷害により生じる損傷の後には、大量の追加的な傷害が起こり得る炎症の段階がある。この炎症は、初期の傷害の数分以内に起こり、数か月又は数年間続くことがあり、サイトカイン、特に炎症性サイトカイン、インターロイキン－１β、インターロイキン－６及び腫瘍壊死因子－αの顕著な増加を含む、複雑な連続した代謝プロセスから生じる。これらのサイトカインのレベルは、血清中の対応するレベルの数千倍増加し得る。これらの炎症性サイトカインのレベルを制御し、サイトカイン誘発性脳傷害を減少させる戦略が議論される。サイトカインの抑制がＴＢＩ後の神経傷害を改善するのに有効であるという、動物モデルの実験から得られた大規模な証拠がある。しかし、この手法の有効性は患者治験において証明されていない。
異常な免疫系及び炎症性サイトカインの圧倒的な過剰産生である「サイトカインストーム」が、疾患進行及び多くの疾患による死亡率の主要な因子であることがますます認識されている。サイトカインストームは、「サイトカイン放出症候群」としても知られており、マラリア（Wauquier N, Becquart P, Padilla C, Baize S, Leroy EM. Human fatal Zaire Ebola virus infection is associated with an aberrant innate immunity and with massive lymphocyte apoptosis. PloS Neglected Tropical Diseases http;//dx.doi 10.1371/journal.pntd. 2010.0000837）、ＳＡＲＳ（Villinger F, Rollin PE, Brar SS, Chikkala NF, Winter J, Sundstrom JB, Zaki SR, Swanepoel R, Ansari AA, Peters CJ. Markedly elevated levels of interferon (IFN)-γ, IFN-α, interleukin (IL) -2, IL-10 and tumor necrosis factor-α associated with fatal Ebola virus infection. J Infect Dis. 1999; 179:S188-S191）、デング熱（Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza H5N1. Hong Kong Med J 2005; 11:189-199）、レプトスピラ症（Haque A, Hober D, Kasper LH: Confronting potential influenza A (H5N1) pandemic with better vaccines. Emerging Infectious Diseases 2007; 13:1512-1518）、ラッサ熱（Teijaro JR, Walsh KB, Rice S, Rosen H, Oldstone MBA. Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection. Proc Nall Acad Sciences 2014; 111:3799-3804）、グラム陰性敗血症（Huang KJ, Siu IJ, Theron M, Wu YC, Liu CC, Lei HY. An interferon-gamma related cytokine storm in SARS patients. Journal of Medical Virology 2005;75:185-194）並びに多くの他の感染性疾患（Imashuku S. Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr virus-associated hemophagochytic lymphohistiocytosis. Crit. Rev. Oncol. Hematol 2002, 44:259-272、Harrison C. Sepsis: Calming the cytokine storm. Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9:360-361、Clark IA, Alleva LM, Budd AC, Cowden WB. Understanding the role of inflammatory cytokines in malaria and related diseases. Travel Med Infect Dis 2008, 6:67-81、Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J. Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:401-410）による感染の後に起こり得る。サイトカインストームは、エボラを有する患者の主要な死因である（Aikawa N. Cytokine storm in the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome associated with surgical insults. Nihon Geka Gakkei Zasshi 1996; 97:771-777、Park WY, Goodman RB, Steinberg KP, Ruzinsky JT, Rudella F, Park DR, Pugin J, Skeritt SJ, Hudson LD, Martin TR. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Amer J Resp Crit Care Med 2001;164:1896-1903、St. Clair EW. The calm after the cytokine storm: Lessons from the TGN1412 trial. 2008;118:1344-1347）。サイトカインストームを有する患者は、血管透過性の増加、重症の出血及び多臓器不全を経験することがあり、それは、最終的に致命的な転帰の原因になり得る（Biswas SK., McClure D., Jimenez LA., Megson IL., Rahman I: Curcumin induces glutathione biosynthesis and inhibits NF-κB activation and interleukin-8 release in alveolar epithelial cells : Mechanism of free radical scavenging activity. Antioxid Redox Signal 2005;7:32-41、St. Clair EW. The calm after the cytokine storm: Lessons from the TGN1412 trial. 2008;118:1344-1347、Abe Y., Hashimoto S., Horie T: Curcumin inhibition of inflammatory cytokine production by human peripheral blood monocytes and alveolar macrophages. Pharmacological Research 1999;39:41-47）。炎症誘発性及び抗炎症性サイトカインの両方の全身的なサイトカインレベルの顕著な増加が見られる。健康な免疫系によるサイトカインのこの過剰産生が、２０～４０歳の個人が１９１８ Ｈ１Ｎ１パンデミックの間に高齢者よりも死亡する可能性が高かった理由を説明すると考えられている（Jain SK., Rains J., Croad J., Larson B., Jones K: Curcumin supplementation lowers TNF-α, IL-6, IL-8, and MCP-1 secretion in high glucose-treated cultured monocytes and blood levels of TNF-α, IL-6, MCP-1, glucose, and glycosylated hemoglobin in diabetic rats. Antioxid Redox Signal 2009;11: 241-249、Kloesch B., Becker T., Dietersdorfer E., Kiener H., Steiner G: Anti-inflammatory and apoptotic effects of the polyphenol curcumin on human fibroblast-like synoviocytes. Int Immunopharmacol 2013;15:400-405）。サイトカインストームは、重症熱傷若しくは外傷の後に（Raflee P., Nelson VM., Manley S., Wellner M., Floer M., Binion DG., Shaker R: Effect of curcumin on acidic pH-induced expression of IL-6 and IL-8 in human esophageal epithelial cells (HET-1A): Role of PKC, MAPKs, and NF-κB. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 2009;296:G388-G398）、急性膵炎により（Biswas SK., McClure D., Jimenez LA., Megson IL., Rahman I: Curcumin induces glutathione biosynthesis and inhibits NF-κB activation and interleukin-8 release in alveolar epithelial cells : Mechanism of free radical scavenging activity. Antioxid Redox Signal 2005;7:32-41）、又は薬物使用若しくは毒素の吸入に続発するＡＲＤＳにより起こり得る（Xu YX., Pindolia KR., Janakiraman N., Chapman RA., Gautam SC: Curcumin inhibits IL-1α and TNF-α induction of AP-1 and NF-κB DNA-binding activity in bone marrow stromal cells. Hematopathol Mol Hematol 1997-1998;11:49-62）。重症の急性移植片対宿主病はサイトカインストームであると考えることができる（Jobin C., Bradham CA., Russo MP., Juma B., Narula AS., Brenner DA., Sartor RB: Curcumin blocks cytokine-mediated NF-κβ activation and proinflammatory gene expression by inhibiting inhibitory factor I-κβ kinase activity. J Immunol 1999;163:3474-3483、Henrotin Y., Clutterbuck AL., Allaway D., Lodwig EM., Harris P., et al: Biological actions of curcumin on articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage 2010;18:141-149）。サイトカインストームは、通常使用される抗新生物剤リツキシマブによる治療の（Gao X., Kuo J., Jiang H., Deeb D., Liu Y., Divine G., Chapman RA., Dulchavsky SA., Gautam SC: Immunomodulatory activity of curcumin: Suppression of lymphocyte proliferation, development of cell-mediated cytotoxity, and cytokine production in vitro. Biochem Pharmacol 2004;68:51-61）、並びにモノクローナル抗体、トシツモマブ、アレムツズマブ、ムロモナブ及びブリナツモマブによる治療の認識される合併症でもある（Fahey AJ., Robins RA., Constantinescu CS: Curcumin modulation of IFN-β and IL-12 signaling and cytokine induction in human T cells. J Cell Mol Med 2007;11:1129-1137）。上昇したレベルのサイトカインは、アルツハイマー病（Bachmeier BE., Mohrenz IV., Mirisola V., Schleicher E., Romeo F., Hohneke C., Jochum M., Nerlich AG., Pfeffer U: Curcumin downregulates the inflammatory cytokines CXCL1 and -2 in breast cancer cells via NFkappaB. Carcinogenesis 2008;29:779-789）、パーキンソン病（Xiaoling MU., Jing Z., Fang X., Liangdan T: Curcumin inhibits invasion and metastasis in the human ovarian cancer cells SKOV3 by CXCL12-CXCR4 axis. African Journal of Biotechnology 2010;9:8230-8234）、自閉症（Xu YX., Pindolia KR., Janakiraman N., Noth CJ., Chapman RA., Gautam SC: Curcumin, a compound with anti-inflammatory and anti-oxidant properties, down regulates chemokine expression in bone marrow stromal cells. Exp Hematol 1997;25:413-422）、及び多発性硬化症（Avasarala S, Zhang F, Liu G, Wang R, London SD, London L. Curcumin modulates the inflammatory response and inhibits subsequent fibrosis in a mouse model of viral-induced acute respiratory distress syndrome. PLoS ONE http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone. 2013.0057285）を含む多くの神経学的病態において、並びに急性期のギランバレー（Guillian-Barre）症候群（Yu WG, Xu G, Ren GJ, Xu X, Yuan HQ, Qi XL, Tian KL. Preventive action of curcumin in experimental acute pancreatitis in mouse. Indian J Med Res 2011; 134:717-724、Cheppudira B, Greer A, Mares A, Fowler M, Garza T, Petz L, Loyd D, Clifford J. The anti-inflammatory and analgesic activity of curcumin in a rat model of full thickness thermal injury. The Journal of Pain 2013;14:552）において見られ、その病変の重要な原因であると考えられている。サイトカインレベルの増加は、精神病（Song Y, Ge W, Cai H, Zwang H. Curcumin protects mice from coxsackie virus B3-induced myocarditis by inhibiting the phosphatidylinositol 3 kinase/Akt/nuclear factor-κB pathway. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2013;18:560-569、Moghadamtousi SZ, Kadir HA, Hassandarvish P, Tajik H, Abubakar S, Zandi K. A review on antibacterial, antiviral, and antifungal activity of curcumin BioMed Research International http://dx.doi.org/10.1155/2014/186864）、及びループス脳症（Chen DY, Shien JH, Tiley L, Chiou SS, Wang SY, Chang TJ, Lee YJ, Chan KW, Hsu WL. Curcumin inhibits influenza virus infection and haemagglutination activity. Food Chemistry 2010;119(4):1346-1351、Ou JL, Mizushina Y, Wang SY, Chuang DY, Nadar M, Hsu WL. Structure-activity relationship analysis of curcumin analogues on anti-influenza virus activity. FEBS J. 2013;280:5829-5840）の増悪に関連付けられてきた。
ＴＢＩは米国の主要な健康上の問題であり、毎年１７０万の症例、２７５０００の入院、及び５２０００の死亡があり（Chen CQ., Yu K., Yan QX., Xing CY., Chen Y., Yan Z., Shi YF., Zhao KW., Gao SM: Pure curcumin increases the expression of SOCS1 and SOCS3 in myeloproliferative neoplasms through suppressing class I histone deacetylases. Carcinogenesis 2013;34:1442-1449）、特に重症損傷の後には神経精神学的後遺症（sequalae）が通常見られる（Kedzierski L, Linossi EM, Kolesnik TB, Day EB, Bird NL, Kile BT, Belz GT, Metcalf D, Nicola NA, Kedzierska K, Nicholson SE. Suppressor of cytokine signaling 4 (SOCS4) protects against severe cytokine storm and enhances viral clearance during influenza infection. Plos Pathogens http://dx.doi.org10:1371/journal.ppat.2014/1004134）。外傷性脳損傷後の大脳傷害が２段階で起こることが現在理解されている：外部の機械的な力から傷害が起こる初期段階及びインターロイキン（ＩＬ）－１β、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－αなどのサイトカインを含むプロセスのカスケードにより傷害が起こり得る二次的な炎症段階（Ganjali S, Sahebkar A, Mahdipour E, Jamialahmadi K, Torabi S, Akhlaghi S, Ferns G, Parizadeh SMR, Ghayour-Mobarhan M. Investigation of the effects of curcumin on serum cytokines in obese individuals: A randomized controlled study. The Science World J http://dx.doi.org/10.1155/2014/898361）。脳内のサイトカインレベルの増加は、特に重症ＴＢＩの後では圧倒的であり得る。ＩＬ－６は、ＣＳＦ中で通常検出可能ではないか、又はごく低濃度（１～２３ｐｇ／ｍｌ）でのみ検出可能である（Kobayashi T, Hashimoto S, Horie T. Curcumin inhibition of Dermatophagoides farinea-induced interleukin-5 (IL-5) and granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) production by lymphocytes from bronchial asthmatics. Biochemical Pharmacology 1997;54:819-824、Okamoto Y, Tanaka M, Fukui T, Masuzawa T. Inhibition of interleukin 17 production by curcumin in mice with collagen-induced arthritis. Biomedical Research 2011;22:299-304）。ある研究において、３５５００ｐｇ／ｍｌもの高いＩＬ－６のＣＳＦレベルが、重症ＴＢＩの後に見られた（Okamoto Y, Tanaka M, Fukui T, Masuzawa T. Inhibition of interleukin 17 production by curcumin in mice with collagen-induced arthritis. Biomedical Research 2011;22:299-304、Wang W, Zhu R, Xie Q, Li A, Xaio Y, Li K, Liu H, Cui D, Chen Y, Wang S. Enhanced bioavailability and efficiency of curcumin for the treatment of asthma by its formulation in solid lipid nanoparticles. Int J Nanomedicine 2012;7:3667-3677）。これらのＩＬ－６レベルは、これらの患者の血清中の対応するレベルの４０～１００倍であった（Kondo A, Mogi M, Koshihara Y, Togani A. Signal transduction system for interleukin-6 and interleukin-11 synthesis stimulated by epinephrine in human osteoblasts and human osteogenic sarcoma cells. Biochemical Pharmacology 2001;61:319-326）。Kushiらは、２２名の患者における、入院時、重症ＴＢＩの後２４時間、７２時間及び１６８時間で測定されたＩＬ－６及びＩＬ－８の両方の非常に大きな増加を報告した。９名の死亡者において、これらの時間でのＣＳＦ中の平均ＩＬ－６値は、血液中の１０２、１７６、８７３、３０５９ｐｇ／ｍｌと比較して、１５２４１、９７３８４、５４８２２５及び３３６５００ｐｇ／ｍｌであり、サイトカインの「ストーム」はほとんど脳に局在化していた。１３名の生存者では、平均ＩＬ－６ ＣＳＦ値は低かったが、それでも末梢血中よりもはるかに高かった：血液中の１８１、１０５、３７及び２６ｐｇ／ｍｌと比較して、５３７６、３５６５、３２８及び７６４ｐｇ／ｍｌ（Clark IA, Alleva LM, Budd AC, Cowden WB. Understanding the role of inflammatory cytokines in malaria and related diseases. Travel Med Infect Dis 2008;6:67-81）。類似の差がＩＬ－８に見られた。ＣＳＦ中のＩＬ－８レベルは通常非常に低いが（５～７２ｐｇ／ｍｌ）（Kobayashi T, Hashimoto S, Horie T. Curcumin inhibition of Dermatophagoides farinea-induced interleukin-5 (IL-5) and granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) production by lymphocytes from bronchial asthmatics. Biochemical Pharmacology 1997;54:819-824）、Kushiらは、末梢血中の通常のレベル又は匹敵レベルの数千倍に一貫して上昇したＣＳＦ ＩＬ－８レベルを報告した（Clark IA, Alleva LM, Budd AC, Cowden WB. Understanding the role of inflammatory cytokines in malaria and related diseases. Travel Med Infect Dis 2008;6:67-81）。これらの研究者らは、７２時間後に顕著に増加したままのＩＬ－６及びＩＬ－８血液レベルが、より悪い予後及び高い致死率と相関していたことも認めた。Helmyらは、１２名の患者の重症ＴＢＩ後の脳細胞外液中のＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ－１）及びマクロファージ炎症性タンパク質－１α（ＭＩＰ－１α）を含む多数のサイトカインの顕著な上昇を見出した。これらのレベルは、対応する血液レベルと比較しても著しく上昇していた（Huang KJ, Siu IJ, Theron M, Wu YC, Liu CC, Lei HY. An interferon-gamma related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol 2005;75:185-194）。他の研究者らは類似の結果を報告し、非常に高いサイトカインレベルが予後不良と関連することを認めた（Espada-Murao LA, Morita K. Dengue and soluble mediators of the innate immune system. Trop Med Health 2011;39:53-62、Reis EAG, Hagan JE, Ribeiro GS, Teixeira-Carvalho A, Martins-Filho OA, Montgomery RR et al. Cytokine response signatures in disease progression and development of severe clinical outcomes for leptospirosis. PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(9):e2457）。例えば、Arandらは、ＩＬ－６レベルが、生存した患者と比較して、死亡した患者では８倍高かったことを認めた。さらに、死亡した患者のみが、別の炎症性サイトカイン、ＩＬ－１２のレベル上昇を示した（Espada-Murao LA, Morita K. Dengue and soluble mediators of the innate immune system. Trop Med Health 2011;39:53-62）。これらのデータは、サイトカインストームが、ＴＢＩ後の神経学的傷害の増加の原因であるという仮説をさらに支持する。いくつかの研究は、これらの同じサイトカインのいくつかが、脳に対して有益な効果も有害な効果も有し得ることを示唆している（Branco LM, Grove JN, Boisen ML, Shaffer JG, Goba A, Fullah M, Momob M, Grant DS, Garry RF: Emerging trends in Lassa fever. Redefining the role of immunoglobulin M and inflammation in diagnosing acute infection. Virol J 2011;8:478、Harrison C. Sepsis: calming the cytokine storm. Nat Rev Drug Discov 2010;9:360-361、Clark IA. The advent of the cytokine storm. Immunol Cell Biol 2007;85:271-273）。しかし、多くの研究において、これらのサイトカインの遮断が、少なくとも動物モデルにおいて、ＴＢＩの後に大脳傷害を減少させることができることが示された。ＴＢＩ後に脳及びＣＳＦ中で上昇する肝要なサイトカインのリストを表５に与える。
インターロイキン－１。ＩＬ－１ファミリーは、損傷又は感染に対する体の応答に密接に関与し（D’Elia RV, Harrison K, Oyston PC, Lukaszewski RA, Clark GC. Targeting the 'cytokine storm ' for therapeutic benefit. Clin Vaccine Immunol 2013;20: 319-327、Sun Y, Jin C, Zhan F, Wang X, Liang M, Zhang Q, Ding S, Guan X, Huo X, Li C, Qu J, Wang Q, Zhang S, Zhang Y, Wang S, Xu A, Bi Z, Li D. Host cytokine storm is associated with disease severity of severe fever with thrombocytopenia syndrome. J Infect Dis 2012;206:1085-1094）、腫瘍血管新生（Johnston SC, Johnson JC, Stonier SW, Lin KL, Kisalu NK, Hensley LE, Rimoin AW. Cytokine modulation correlates with severity of monkeypox disease in humans. J Clin Virol 2015;63:42-45）及びがん幹細胞の刺激（Wauquier N, Becquart P, Padilla C, Baize S, Leroy EM. Human fatal Zaire Ebola virus infection is associated with an aberrant innate immunity and with massive lymphocyte apoptosis. PLoS Negl Trop Dis 2010;4(10):e837）においても肝要な役割を有する１１種のサイトカインの群である。ＩＬ－１群の最も重要なサイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－１α及びＩＬ－１受容体アンタゴニスト、ＩＬ－１ＲＡであるが、ＩＬ－１群は、炎症性サイトカインＩＬ－１８、ＩＬ－３３及びＩＬ－３６、並びに数種のあまり研究されていないサイトカインも含む。肝要なサイトカインＩＬ－１βは、活性化されたマクロファージにより産生されるタンパク質である。その最も重要な機能の中には、好中球活性化、他のサイトカイン（ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、インターフェロン－γ）の産生の制御、有糸分裂の制御、貪食の刺激、発熱の誘導、血管新生及びプログラムされた細胞死の誘導がある（Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:401-410、Park WY, Goodman RB, Steinberg KP, Ruzinsky JT, Rudella F, Park DR, Pugin J, Skeritt SJ, Hudson LD and Martin TR. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Amer J Resp Crit Care Med 2001;164:1896-1903）。ＩＬ－１βのレベル増加はＴＢＩを有する患者のＣＳＦに見出され、急性損傷の数分以内に検出され得る（Okamoto Y, Tanaka M, Fukui T, Masuzawa T. Inhibition of interleukin 17 production by curcumin in mice with collagen-induced arthritis. Biomedical Research 2011;22:299-304、Sordillo PP, Helson L. Curcumin suppression of cytokine release and cytokine storm. A potential therapy for patients with Ebola and other severe viral infections. In Vivo. 2015;29: 1-4、Mohamadzadeh M, Chen L, Schmaljohn AL. How Ebola and Marburg viruses battle the immune system. Nat Rev Immunol 2007;7:556-567）。ＴＢＩ患者のＣＳＦ中の非常に高いレベルが、悪化する予後と関連付けられてきた（Tisonick JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012;76:16-32、Teijaro JR, Walsh KB, Rice S, Rosen H, Oldstone MBA. Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection. Proc Natl Acad Sci 2014;111:3799-3804）。
動物モデルでの研究は類似の結果を与えた（Goa R, Bhatnagar J, Blau DM, Greer P, Rollin DC, Denison AM, Deleon-Carnes M, Shieh WJ, Sambhara S, Tumpey TM, Patel M, Liu L, Paddock C, Drew C, Shu Y, Katz JM, Zaki SR. Cytokine and chemokine profiles in lung tissue from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1): Role of the host immune response in pathogenesis. Am J Pathol 2013;183: 1258-1268、Aikawa N. Cytokine storm in the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome associated with surgical insults. Nihon Geka Gakkei Zasshi 1996;97:771-777、Makhija R, Kingsnorth AN. Cytokine storm in acute pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2002;9:401-410、Park WY, Goodman RB, Steinberg KP, Ruzinsky JT, Rudella F, Park DR, Pugin J, Skeritt SJ, Hudson LD and Martin TR. Cytokine balance in the lungs of patients with acute respiratory distress syndrome. Amer J Resp Crit Care Med 2001;164:1896-1903、Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. Transplant Proc 1993;25:1216-1217）。Kammらは、ＴＢＩ後のラット脳中に、ＩＬ－１βレベルが最初の１時間以内に現れ、８時間でピークに達したが、血液又は肝臓中のＩＬ－１βレベルに検出可能な変化がなかったことを示した（Goa R, Bhatnagar J, Blau DM, Greer P, Rollin DC, Denison AM, Deleon-Carnes M, Shieh WJ, Sambhara S, Tumpey TM, Patel M, Liu L, Paddock C, Drew C, Shu Y, Katz JM, Zaki SR. Cytokine and chemokine profiles in lung tissue from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1): Role of the host immune response in pathogenesis. Am J Pathol 2013;183: 1258-1268）。動物モデルにおいて、ＩＬ－１βの心室内投与が大脳傷害を著しく悪化させることも示された（Mohty M, Blaise D, Faucher C, Vey N, Bouabdallah R, Stoppa AM, Viret F, Gravis G, Olive D, Gaugler B. Inflammatory cytokines and acute graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood 2005;106: 4407-4411）。最も重要なことには、実験モデルにおいて、ＩＬ－１βアンタゴニストの投与はこのサイトカインにより生じる傷害を予防できる。齧歯動物へのＩＬ－１ＲＡの投与は、ＴＢＩ後の脳傷害を減少させることが示された。例えば、Yangらは、マウスでの中大脳動脈閉塞症により生じる大脳傷害が、ＩＬ－１ＲＡ過剰発現を誘導するアデノウイルスベクターを事前にトランスフェクトさせた動物において減少したことを示した（Kanaris C, Wynn RF, Konstantinidis A. G408(P) cytokine storm associated multi-organ failure with poor neurological outcome during rituximab administration in a child with relapsed acute lymphoblastic leukaemia and ebv related lymphoproliferative disease. Arch Dis Child 2015;100:A168）。Jonesらは、ＴＢＩの時点でマウスに投与されたＩＬ－１ＲＡの単回の脳室内投与が病変体積を減少させ、機能改善をもたらし、病変中の一酸化窒素シンターゼ－２－陽性細胞の大きな減少を起こしたことを示した（Bugelski PJ, Achuthanandam R, Capocasale RJ, Treacy G, Bournan-Thio E. Monoclonal antibody-induced cytokine-release syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2009;5:499-521-Jones）。Sandersonらは、ＴＢＩ後にスプラーグドーリーラットに全身投与されたＩＬ－１ＲＡの効果を研究した。低投与量では効果が全く見られなかった。高投与量の投与後に、研究者らは、動物における神経細胞消失の減少並びに記憶及び認知機能の増加を観察した。しかし、運動機能には改善が全く見られなかった（Swardfager W, Lanctot K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Hermann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 2010;68:930-941）。Hasturkらは、ＩＬ－１ＲＡが、ＴＢＩ後にラットにおける組織ＩＬ－１βレベルを減少させ、抗酸化酵素カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼのレベルを増加させたことを示した（Nagatsu T, Mogi M, Ichinose H, Togari A. Cytokines in Parkinson’s disease. J Neural Transm Suppl 2000;58:143-51）。他のグループは類似の結果を報告した（Xu N, Li X, Zhong Y. Inflammatory cytokines: Potential biomarkers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. Mediat Inflamm, 2015;531518、Navikas V, Link H. Review: Cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis. J Neurosci Res 1996;45:322-333）。さらに、Basuらは、ＩＬ－１受容体を欠くマウスが、外傷性傷害後により少ない脳損傷を経験したことを報告した（Nyati KK, Prasad KN. Role of cytokines and toll-like receptors in the immunopathogenesis of Guillain-Barre syndrome. Mediat Inflamm, 2014:758639）。研究者らは、ＩＬ－１、ＩＬ－６及びＣＯＸ－２の基礎レベルの減少並びにより少ないアメーバ状ミクログリア／マクロファージを見出し、脳炎症のサイクルがこの極めて重大なステップで予防されたことを示唆した。さらに、Tehranianらは、星状細胞中にヒトＩＬ－１ＲＡを過剰発現する遺伝子導入マウスが、野生型マウスと比較して減少したレベルのＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αを有し、頭部損傷後により良好な神経学的回復を有することを示した（Lu MO, Zhu J: The role of cytokines in Guillain-Barre syndrome. J Neurol 2011;258: 533-548）。
これらのデータは、ＩＬ－１ＲＡの使用が、ＴＢＩを有する患者における有効な戦略であるかもしれないことを示唆している。ヒト組換え型ＩＬ－１ＲＡは、数年間関節リウマチを有する患者にとって標準的な薬物療法であり、その使用は、糖尿病（Najjar S, Pearlman DM, Alper K, Najjar A, Devinsky O. Neuroinflammation and psychiatric illness. J Neuroinflamm 2013;10:43-66）、心不全（Girgis RR, Kumar SS, Brown AS. The cytokine model of schizophrenia: Emerging therapeutic strategies. Biol Psychiatry 2014;75:292-299）、多発性骨髄腫（Trysberg E, Carlsten H, Tarkowski A. Intrathecal cytokines in systemic lupus erythematosus with central nervous system involvement. Lupus 2000;9:498-503）及び敗血症（Okamoto H, Kobayashi A, Yamanaka H. Cytokines and chemokines in neuropsychiatric syndromes of systemic lupus erythematosus. J Biomed Biotechnol 2010;268436:1-8）を含む、増加したサイトカインが破壊過程において役割を果たすいくつかの疾患で調査された。急性脳卒中を有する患者のランダム化された第II相試験において、対照群と比較してＩＬ－１ＲＡにより治療された患者において認知機能の消失がより少なかった（Roozenbeck B, Maas AIR, Menon DK. Changing patterns in the epidemiology of traumatic brain injury. Nat Rev Neurol 2013;9:231-236）。Helmyらは、重症ＴＢＩを有する２０名の患者でのこの薬剤の第II相比較治験を実施し、ＩＬ－１ＲＡが血液脳関門を超えて、この集団において安全であることを結論付けることができた（Fork M, Bartels C, Ebert AD, Grubich C, Synowitz H, Wallesch CW. Neuropsychological sequelae of diffuse traumatic brain injury. Brain Inj 2005;19:101-108）。彼らは、ＩＬ－１ＲＡ投与がこれらの患者において治療効果をもたらしたことを結論とすることはできなかった（Fork M, Bartels C, Ebert AD, Grubich C, Synowitz H, Wallesch CW. Neuropsychological sequelae of diffuse traumatic brain injury. Brain Inj 2005;19:101-108）。これらの結果の多くが有望であるように見えるが、ＩＬ－１ＲＡは、炎症に関与する重要なサイトカインのうち１つのみを直接遮断するので（ＩＬ－１は他のサイトカインの発現増加を起こすことができるので、ＩＬ－１ＲＡは、他のサイトカインを間接的に遮断し得る）、その有効性は限定的であり得て、これが、この薬剤が関節リウマチに対する限定された成功を超えるものを持つことができない説明の一部であり得る。さらに、ＴＮＦ－α遮断剤と組み合わせたＩＬ－１ＲＡの使用は、重症の副作用がそれらの同時使用から生じ得るので禁忌である（Dardiotis E, Karanikas V, Paterakis K, Fountas K, Hadjigeorgiou GM. Traumatic brain injury and inflammation: emerging role of innate and adaptive immunity. In: Agrawal A, editor. Brain Injury- Pathogenesis, Monitoring, Recovery and Management. Croatia: In Tech, 2012）。
腫瘍壊死因子－α。第２の肝要な炎症性サイトカインはＴＮＦ－αである。このサイトカインは、感染及びがんに対する体の応答において重要な役割を果たす。１９７５年のHelsonらによるＴＮＦ－αに関する報告以来（Maier B, Laurer HL, Rose S, Buurman WA, Marzi I. Physiological levels of pro- and anti-inflammatory mediators in cerebrospinal fluid and plasma: a normative study. J Neurotrauma 2005;22:822-835）、糖尿病（Woodcock T, Morganti-Kossmann MC. The role of markers of inflammation in traumatic brain injury. Front Neurol 2013;4:1-18）、心血管疾患（Kossmann T, Hans V, Imhof HG, Trentz O, Morganti-Kossman MC. Interleukin-6 released in human cerebrospinal fluid following traumatic brain injury may trigger nerve growth factor production in astrocytes. Brain Res 1996;713:143-152）、炎症性腸疾患（Kossmann T, Hans VH, Imhof HG, Stocker R, Grob P, Trentz O, Morganti-Kossman C. Intrathecal and serum interleukin-6 and the acute-phase response in patients with severe traumatic brain injuries. Shock 1995;4(5):311-317）及びアルツハイマー病（Kushi H, Saito T, Makino K, Hayashi N. IL-8 is a key mediator of inflammation in severe traumatic brain injuries. Acta Neurochir Suppl 2003;86:347-350）と同様に多様な病態を含む多くの疾患で異常なＴＮＦ－α機能が報告された。インフリキシマブ、エタネルセプト及びアダリムマブなどのＴＮＦ遮断剤は、関節リウマチ、強直性脊椎炎及び乾癬を有する患者の標準的な療法である。述べられた通り、ＴＮＦ－αは、ＴＢＩを有する患者において有益な効果及び有害な効果の両方を有すると考えられる（Harrison C. Sepsis: calming the cytokine storm. Nat Rev Drug Discov 2010;9:360-361）。しかし、実験モデルでの結果は、特に過度のレベルのこのサイトカインが産生される場合、これらの効果がほとんど有害であることを示唆する。Knoblachらは、実験的ＴＢＩの後のラットでのＴＮＦレベルと脳損傷及び神経学的傷害の相関を報告したが、最も重症の脳損傷を有するラットにおける最高レベルのＴＮＦは損傷の１～４時間後であった（Helmy A, Carpenter KLH, Menon DK, Pickard JD, Hutchinson PJA. The cytokine response to human traumatic brain injury: temporal profiles and evidence for cerebral parenchymal production. J Cereb Blood Flow Metab 2011;31:658-670）。さらに、ＴＮＦ遮断剤、エタネルセプトを使用する研究は、この薬剤の投与後のこれらの動物での脳傷害の減少を一貫して示した。Chioらは、エタネルセプトが、ＴＢＩ後にラットに与えられると虚血を減少させ、グルタミン酸レベルを増加させ、神経細胞及びグリアのアポトーシス並びにミクログリアの活性化を減少させて、同時に増加したＴＮＦ－αのレベルも減少させることを報告した（Arand M, Melzner H, Kinzl L, Bruckner UB, Gebhard F. Early inflammatory mediator response following isolated traumatic brain injury and other major trauma in humans. Langenbecks Arch Surg 2001;386:241-248）。後の報告において、これらの研究者らは、エタネルセプトが、ミクログリアによるＴＮＦ－αの早期の発現を減少させることにより脳損傷を改善することを結論付けた（Woiciechowsky C, Schoning B, Cobanov J, Lanksch WR, Volk HD, Docke WD. Early IL-6 plasma concentrations correlate with severity of brain injury and pneumonia in brain-injured patients. J Trauma 2002;52:339-345）。Ekiciらは、ＴＢＩの１時間後に投与されたエタネルセプトと塩化リチウムの組合せが、脳浮腫、組織傷害及びＴＮＦレベルを減少させたことを示した（Lenzlinger PM, Morganti-Kossmann MC, Laurer HL, McIntosh TK. The duality of the inflammatory response to traumatic brain injury. Mol Neurobiol 2001;24:169-181）。Cheongらは、ＴＢＩの直後にラットに投与されたエタネルセプトが、損傷を受けた脳中の５－ブロモデオキシウリジン及びダブルコルチンマーカーの増加をもたらしたことを示し、脳内の増加したＴＮＦ－αレベルが神経幹細胞に対して毒性であり、そのため神経形成を妨害する可能性があることを示唆した（Figiel I. Pro-inflammatory cytokine TNF-α as a neuroprotective agent in the brain. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2008;68:526-534）。Wangらは、損傷後のこの薬剤の早期の使用が、移植された神経幹細胞の生存を促進し、神経再生を容易にすることを報告した（Morganti-Kossmann MC, Lenzlinger PM, Hans V, Stahel P, Csuka E, Ammann E, Stocker R, Trentz O, Kossmann T. Production of cytokines following brain injury: beneficial and deleterious for the damaged tissue. Mol Psychiatry 1997;2:133-136）。他のグループは、エタネルセプト又は他のＴＮＦ遮断剤を使用して類似の結果を報告した（Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood 2011;117:3720-3732、Weber A, Wasiliew P, Kracht M. Interleukin-1 (IL-1) pathway. Sci Signal 2010;3(105):cm1、Voronov E, Shouval DS, Krelin Y, Cagnano E, Benharroch D, Iwakura Y, Dinarello CA, Apte RN. IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:2645-2650、Sordillo PP, Helson L. Curcumin and cancer stem cells: curcumin has asymmetrical effects on cancer and normal stem cells. Anticancer Res 2015;35:599-614）。
ＴＮＦ遮断剤は動物モデルにおいて大規模に研究されてきたが、ＴＢＩを有する患者におけるこれらの薬剤の潜在的な有効性を評価する研究はほとんどされてこなかった（Singhal A, Baker AJ, Hare GM, Reinders FX, Schlichter LC, Moulton RJ. Association between cerebrospinal fluid interleukin-6 concentrations and outcome after severe human traumatic brain injury. J Neurotauma 2002;19:929-939）。Tobinickらは、エタネルセプトにより治療された脳卒中を有する６１７名の患者及びＴＢＩを有する１２名の患者の診療記録を再検討した。神経学的機能の顕著な改善が、初期の傷害の後１０年以上治療された患者ですら観察された。研究者らは、これが、恐らく長年持続している長期炎症が、これらの患者の神経学的障害の主要な原因であったという見方を支持したことを結論付けた（Frugier T, Morganti-Kossmann MC, O’Reilly D, McLean CA. In situ detection of inflammatory mediators in post mortem human brain tissue after traumatic injury. J Neurotrauma 2010;27:497-507）。しかし、ＴＢＩ群の患者が少ないこと及び対照群がないことにより、このレポートのデータの解釈が困難であり、それは、ＴＮＦ遮断が、観察された改善の原因であることが明らかでないためである。ランダム化された治験がＴＢＩ患者における利益を証明するために必要とされ、ＴＮＦ遮断剤は相当な毒性を有し得る。さらに、ＴＮＦ遮断剤が単一のサイトカインのみを標的とするので、かつこれらの薬剤の使用が、ＩＬ－１アンタゴニストとの組合せで禁忌であるので、これらの遮断剤の使用は、これらの患者の治療における最も有効な戦略ではないかもしれない。
インターロイキン－６。第３の主要な炎症性サイトカインはＩＬ－６である。ＴＮＦ－αと同様に、ＩＬ－６のレベル上昇は、多くの疾患の原因作用において役割を有すると考えられてきたが、ＴＮＦ－αと同様に、ＩＬ－６は、ＴＢＩの後に有益効果並びに有害効果の両方を有すると考えられている（Shiozaki T, Hayakata T, Tasaki O, Hosotubo H, Fuijita K, Mouri T, et al. Cerebrospinal fluid concentrations of anti-inflammatory mediators in early-phase severe traumatic brain injury. Shock 2005;23:406-410）。実際に、ＩＬ－６は、いくつかの神経学的病態において有益な役割及び有害な役割の両方を有するようである（Hayakata T, Shiozaki T, Tasaki O, Ikegawa H, Inoue Y, Toshiyuki F, et al. Changes in CSF S-100B and cytokine concentrations in early-phase severe traumatic brain injury. Shock 2004;22:102-107）。ＩＬ－６は、星状細胞による神経成長因子の誘導において、そのため損傷を受けた脳の修復において肝要な役割を果たす（Wang W, Zhu R, Xie Q, Li A, Xaio Y, Li K, Liu H, Cui D, Chen Y, Wang S. Enhanced bioavailability and efficiency of curcumin for the treatment of asthma by its formulation in solid lipid nanoparticles. Int J Nanomedicine 2012;7:3667-3677）。Leyらは、ＩＬ－６ノックアウトマウスが、ＴＢＩの後に正常なマウスと比較して神経学的機能の減少を表したことを報告し、やはりＩＬ－６が神経細胞回復に必要であることを示唆した。しかし、ＩＬ－６ノックアウトマウスは死亡し、ＩＬ－１βの著しいレベル上昇を示す（Kamm K, Vanderkolk W, Lawrence C, Jonker M, Davis AT. The effect of traumatic brain injury upon concentration and expression of interleukin-1beta and interleukin-10 in the rat. J Trauma 2006;60:152-157）。ＩＬ－６の神経保護の役割も、重症ＴＢＩ後の患者での前頭葉実質のＩＬ－６レベルの研究において示唆された。顕著に上昇したＩＬ－６レベルが、死亡者と比較して生存者に見られたが、ＩＬ－１βのレベルは異なっていなかった（Shojo H, Kaunko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Genetic and histologic evidence implicates role of inflammation in traumatic brain injury-induced apoptosis in the cerebral cortex following moderate fluid percussion injury. Neuroscience 2010;171:1273-1282）。しかし、この研究における数は少なかった。
他方で、多くの研究は、ＩＬ－６がＴＢＩ後に有害な効果を有することを示唆した。Conroyらは、ＩＬ－６が、培養されている齧歯動物小脳顆粒神経細胞に対して毒性であったことを示した（Maegele M, Saneriand S, Bouillon B, Schafer U, Trubel H, Riess P, et al. Differential immunoresponses following experimental traumatic brain injury, bone fracture and 'two-hit' -combined neurotrauma. Inflamm Res 2007;56:318-323）。別の研究において、ラットへのＩＬ－６の鼻腔内投与が、発作の強度を増加させ、並びに死亡率を増加させることが見出された（Semple BD, Bye N, Rancan M, Ziebell JM, Morganti-Kossmann MC. Role of CCL2 (MCP-1) in traumatic brain injury (TBI): evidence from severe TBI patients and CCL2-/- mice. J Cereb Blood Flow Metab 2010;30:769-782）。類似の結果は、グリア線維酸性タンパク質プロモーターにより推進された星状細胞ＩＬ－６産生を有する遺伝子導入マウスに見られた（Lu K, Wang YW, Wo YY, Yang YL. Extracellular signal-regulated kinase-mediated IL-1-induced cortical neuron damage during traumatic brain injury. Neurosci Lett 2005;386:40-45）。Yangらは、軽度ＴＢＩ後のマウスにおける運動協調性欠損が、ＩＬ－６遮断により矯正され得ることを示した（Patel HC, Boutin H, Allan SM: Interleukin-1 in the brain. Mechanisms of action in acute neurodegeneration. Ann NY Acad Sci 2003;992:39-47）。類似の結果が、実験的脊髄損傷において報告された。Okadaらは、抗ＩＬ－６受容体マウスモノクローナル抗体が、損傷後にマウスにおいて機能的脊髄回復を増加させ得ることを示した（Yang GY, Liu XH, Kadoya C, Zhao YJ, Mao Y, Davidson BL, et al. Attenuation of ischemic inflammatory response in mouse brain using an adenoviral vector to induce overexpression of interleukin-1 receptor antagonist. J Cereb Blood Flow Metab 1998;18:840-847）。Nakamuraらは、ＩＬ－６Ｒの抗体が、脊髄損傷後に、グリア瘢痕形成を減少させ、回復を増加させたことを報告した（Jones NC, Prior MJ, Burden-Teh E, Marsden CA, Morris PG, Murphy S. Antagonism of the interleukin-1 receptor following traumatic brain injury in the mouse reduces the number of nitric oxide synthase-2-positive cells and improves anatomical and functional outcomes. Eur J Neurosci 2005;22:72-78）。Crackらは、抗リゾホスファチジン酸抗体が、実験的ＴＢＩ後にマウスにおいて脳傷害を顕著に減少させたことを報告した。研究者らは、これが、ＩＬ－６誘発性の二次的炎症の劇的な減少に起因すると考えた。抗体は、ＩＬ－１β又はＴＮＦ－αのレベルに全く効果がなかった（Sanderson KL, Raghupathi R, Saatman KE, Martin D, Miller G, McIntosh TK. Interleukin-1 receptor antagonist attenuates regional neuronal cell death and cognitive dysfunction after experimental brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 1999;19:1118-1125）。Suzukiらは、これらの研究に見られる多様な結果が説明される可能性があることを示唆したが、その理由は、ＩＬ－６の炎症効果がＴＢＩ後の急性期に優勢であるように見えるが、神経形成に対するその効果が後に重要になり得るからである（Hasturk AE, Yilmaz ER, Turkoglu E, Kertmen H, Horasanli B, Hayirli N, Erguder IB, Evirgen O. Therapeutic evaluation of interleukin 1-beta antagonist Anakinra against traumatic brain injury in rats. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 2015;21:1-8）。ＴＢＩを有する患者におけるＩＬ－６遮断剤を調査する研究はほとんどなされなかった。抗ＩＬ－６抗体、トシリズマブが、関節リウマチを有する患者の治療に利用可能であり、使用されているが（Relton JK, Rothwell NJ. Interleukin-1 receptor antagonist inhibits ischaemic and excitotoxic neuronal damage in the rat. Brain Res Bull 1992;29:243-246）、この薬剤はこの集団において研究されなかった。
抗炎症性サイトカイン。ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１ ＩＬ－１３及びトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）－βなどの抗炎症性サイトカインも炎症状態で顕著に上昇し得る。これらのサイトカインの主要な機能の１つは、炎症性サイトカインの合成を阻害することである（Toulmond S, Rochwell NJ. Interleukin-1 receptor antagonist inhibits neuronal damage caused by fluid percussion injury in the rat. Brain Res 1995;671:261-266）。ＩＬ－１０は最も重要な抗炎症性サイトカインであり、ＩＬ－１０レベルは、ＴＢＩ後に脳及びＣＳＦ中で顕著に上昇する（Tisonick JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012;76:16-32、Basu A, Krady JK, O’Malley M, Styren SD, Dekosky ST, Levison SW. The type 1 interleukin-1 receptor is essential for the efficient activation of microglia and the induction of multiple pro-inflammatory mediators in response to brain injury. J Neurosci 2002;22:6071-6082）。ＩＬ－１０は炎症誘発性機能も有することが知られているが（Toulmond S, Rochwell NJ. Interleukin-1 receptor antagonist inhibits neuronal damage caused by fluid percussion injury in the rat. Brain Res 1995;671:261-266）、ＴＢＩ後のその主な効果は、主として炎症性傷害に対して保護的であるようである。Kumarらは、重症ＴＢＩを有する８７名の患者のサイトカインレベルを１２か月の期間にわたり研究し、６か月で上昇したＩＬ－６／ＩＬ－１０比を有する患者が予後不良であったことを見出した（Tehranian R, Andell-Jonsson S, Beni SM, Yatsiv I, Shohami E, Bartfai T, Lundkvist J, Iverfeldt K. Improved recovery and delayed cytokine induction after closed head injury in mice with central overexpression of the secreted isoform of the interleukin-1 receptor antagonist. J Neurotrauma 2002;19:939-951）。細胞培養下の、及び動物モデルでの研究は、ＩＬ－１０の保護的効果を確認しているようである。Bachisらは、培養されたラット小脳顆粒細胞の中毒量のグルタミン酸への曝露後に、ＩＬ－１０がカスパーゼ－３を遮断し、神経細胞死を減少させることを示した（Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Valund A, Ehses JA, Seifiri B, Mandrup-Poulsen T, Donath MY. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2007;356:1517-1526）。Knoblachらは、ラットでの実験的ＴＢＩ後のＩＬ－１０の静脈内投与か皮下投与のいずれかが、動物においてＩＬ－１の合成を減少させ、神経学的回復を増大し得ることを示した。しかし、脳室内投与は有効ではなかった（Van Tasell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Contemporary reviews in cardiovascular medicine: targeting interleukin-1 in heart disease. Circulation 2013;128:1910-1923）。Chenらは、ＩＬ－１０が欠損しているマウスが、ＴＢＩ後に高気圧酸素治療の有益な効果に応答できないことを示した（Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR et al. Induction of a chronic disease state in patients with smoldering or indolent multiple myeloma by targeting interleukin-1 beta induced interleukin-6 production and the myeloma proliferative component Mayo Clin Proc 2009;84:114-122－X. Chen 2013）。Betheaらは、ＩＬ－１０が、ラットにおいて脊髄損傷後にＴＮＦ－α産生を減少させ、運動機能を改善したことを示した（Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al. Risk and the efficacy of anti-inflammatory agents: Retrospective and confirmatory studies of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1197-1205）。ＩＬ－１０の類似の神経保護効果は、実験的脊髄損傷の他の研究においても見られた（Emsley HC, Smith CJ, Georgiou RF, et al. A randomized phase II study of interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1366-1372、Helmy A, Guilfoyle MR, Carpenter KLH, Pickard JD, Menon DK, Hutchinson PJ. Recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in severe traumatic brain injury: a phase II randomized control trial. J Cereb Blood Flow Metab 2014;34:845-851）。これは、患者のＴＢＩの治療の別の手法が、ＩＬ－１０のような抗炎症性サイトカインの投与であるかもしれないことを示唆している。組換え型ヒトＩＬ－１０（イロデカキン）の治験がいくつかの疾患で実施された。しかし、結果は、今のところ期待外れであった（Genovese MC, Cohen S, Moreland L, Lium D, Robbins S, Newmark R, Bekker P. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2014;50:1412-1419）。
多数のサイトカインを標的とすること。
プロゲスチン。動物系の研究から、ＴＢＩ後に、プロゲスチンが神経細胞傷害を減少できることが周知である（Helson L, Green S, Carswell E, Old LJ. Effect of tumor necrosis factor on cultured human melanoma cells. Nature 1975;258:731-732、Mirza S, Hossain M, Mathews C, Martinez P, Pino P, Gay JL, Rentfro A, McCormick JB, Fisher-Hoch SP. Type-2 diabetes is associated with elevated levels of TNF-alpha, IL-6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican Americans: a cross-sectional study. Cytokine 2012;57:136-142、Ferrari R. The role of TNF in cardiovascular disease. Pharmacol Res 1999;40:97-105、Nielsen OH, Ainsworth MA. Tumor necrosis factor inhibitors for inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2013;360:754-762、Swardfager W, Lanctot K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 2010;68:930-941）。プロゲスチンに見られる神経保護の主要な機構は、これらの薬剤が炎症性サイトカインを抑制する能力である。Cutlerらは、加齢した雄のラットにＴＢＩ後に与えられたプロゲステロンがＩＬ－６の脳レベルを、２４、４８及び７２時間で減少させたことを示した。ＮＦ－κＢ及びＣＯＸ－２の減少したレベルも見られ、ラットは、運動スキルの改善、脳浮腫の減少及び死亡率の減少を示した（Knoblach SM, Fan L, Faden AI. Early neuronal expression of tumor necrosis factor-alpha after experimental brain injury contributes to neurological impairment. J Neuroimmunol 1999;95:115-125－Cutler）。Heらは、プロゲステロンの腹腔内投与が、損傷後３時間でＩＬ－１β及びＴＮＦ－αを減少できたことを報告した。類似の結果が、別のプロゲスチン、アロプレグナノロンの投与後に見られた（Chio CC, Lin JW, Chang MW, Wang CC, Kuo JR, Yang CZ, Chang CP. Therapeutic evaluation of etanercept in a model of traumatic brain injury. J Neurochem 2010;115:921-929）。Chenらは、ＴＢＩの後にラットに与えられたプロゲステロンが、脳内のＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αのレベルを減少させ、並びに脳組織のアポトーシスを減少させたことを報告した（Chio CC, Chang CH, Wang CC, Cheong CU, Chao CM, Cheng BC, Yang CZ, Chang CP. Etanercept attenuates traumatic brain injury in rats by reducing early microglial expression of tumor necrosis factor-α. BMC Neurosci 2013;14:33）。Panらは、プロゲステロンの腹腔内投与が、実験的ＴＢＩ後にラットにおけるＴＮＦ－α及びＮＦ－κＢの脳レベルを減少したことを示した。治療されたラットはNeurological Severity Score Testでより良好な結果も有した（Ekici MA, Uysal O, Cikriklar HI, Ozbek Z, Turgut-Cosan D, Baydemir C, Kazanci B, Hafizoglu D. Effect of etanercept and lithium chloride on preventing secondary tissue damage in rats with experimental diffuse severe brain injury. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:10-27）。残念なことに、これらの結果は患者治験において確認されなかった。Xiaoらは、ＴＢＩの８時間以内に与えられたプロゲステロンのランダム化された治験における前向きな結果を報告した（Cheong CU, Chang CP, Chao CM, Cheng BC, Yang CZ, Chio CC. Etanercept attenuates traumatic brain injury in rats by reducing brain TNF-α contents and by stimulating newly formed neurogenesis. Mediat Inflamm 2013;620837）。しかし、大規模多施設共同治験はこれを確認しなかった。Neurologic Emergencies Treatment Trials Networkにより実施されたＴＢＩを有する患者でのプロゲステロンの大規模な第III相治験は、有効性がないため早期に停止された（Wang L, Wei FX, Cen JS, Ping SN, Li ZQ, Chen NN, Cui SB, Wan Y, Liu SY. Early administration of tumor necrosis factor-alpha antagonist promotes survival of transplanted neural stem cells and axon myelination after spinal cord injury in rats. Brain Res 2014;1575:87-100）。第２の主要な治験、SYNAPSE、１１９５名の重症ＴＢＩを有する患者でのプロゲステロンの多国間プラセボ対照治験も、有効性がないことを示した。プロゲステロン群のうち、５０．４％のみが、プラセボを服用した５０．５％の患者と比較してGlasgow outcome scaleで有利な転帰を示した（Chen KB, Uchida K, Nakajima H, Yayama T, Hirai T, Watanabe S, Guerrero AR, Kobayashi S, Ma WY, Liu SY, Baba H. Tumor necrosis factor-α antagonist reduces apoptosis of neurons and oligodendroglia in rat spinal cord injury. Spine 2011;36:1350-1358、Shohami E, Bass R, Wallach D, Yamin A, Gallily R. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:378-384）。
スタチン。これらは、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤であり、肝臓内のコレステロール産生を阻害するために使用される。これらの薬物は、高コレステロール血症を有する患者において臨床的に広く使用されている。スタチンは、顕著な抗炎症効果を有することも知られている。Chenらは、実験的ＴＢＩを有するラットに事前投与されたロバスタチンが、損傷後６時間及び９６時間で、脳損傷の領域でＩＬ－１β及びＴＮＦ－αの顕著な減少を起こしたことを示した。治療されたラットは、著しく減少したＦＪＢ－陽性変性神経細胞及びより良好な機能的回復を有した（Detrait ER, Danis B, Lamberty Y, Foerch P. Peripheral administration of an anti-TNF-alpha receptor fusion protein counteracts the amyloid induced elevation of hippocampal TNF-alpha levels and memory deficits in mice. Neurochem Int 2014;72:10-13）。シンバスタチンは、ＴＢＩ後のラットにおいてＩＬ－１βの脳レベルを減少させ、ミクログリア及び星状細胞の活性化を減少させ、ＮＣＳスコアでの機能的改善を有することが示された。しかし、ＩＬ－６又はＴＮＦ－αレベルの変化は認められなかった（Marchand F, Tsantoulas C, Singh D, Grist J, Clark AK, Bradbury EJ, McMahon SB. Effects of etanercept and minoclycline in a rat model of spinal cord injury. Eur J Pain 2009;13:673-681）。アトルバスタチンは、ＴＢＩ後のマウスでＩＬ－６及びＴＮＦ－αの両方を低下させることが見出された。海馬の変性及び機能的神経学的欠損は、対照と比較して治療された動物では減少した（Tuttolomondo A, Pecoraro R, Pinto A. Studies of selective TNF inhibitors in the treatment of brain injury from stroke and trauma: a review of the evidence. Drug Des, Devel Ther 2014;8:2221-2239）。患者におけるこれらのスタチンの中止がＩＬ－６を含む炎症性サイトカインの増加をもたらし得て（Tobinick E, Kim NM, Reyzin G, Rodriguez-Romanacce H, DePuy V. Selective TNF inhibition for chronic stroke and traumatic brain injury: an observational study involving 629 consecutive patients treated with perispinal etanercept. CNS Drugs 2012;26:1051-1070、Morganti-Kossmann MC, Rancan M, Stahel PF, Kossman T. Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a double-edged sword. Curr Opin Crit Care 2012;8:101-105、Erta M, Quintana A, Hidalgo J. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system. Int J Biol Sci 2012;8:1254-1266）、ＴＢＩ後のこれらの医薬の停止はより悪い予後につながるようである（Ley EJ, Clond MA, Singer MB, Shouhed D and Salim A. Il6 deficiency affects function after traumatic brain injury. J Surg Res 2011;170:253-256）という証拠もある。さらに、後ろ向き研究は、損傷前のスタチン使用がより良好な転帰と関連することを示唆する（Winter CD, Pringle AK, Clough GF, Church MK. Raised parenchymal interleukin-6 levels correlate with improved outcome after traumatic brain injury. Brain 2004;127: 315-320）。これにより、これらの薬剤がＴＢＩを有する患者で研究されるべきという示唆に至った。ごくわずかな小規模治験が報告されている。Tapia-Perezらは、重症ＴＢＩを有する患者におけるロスバスタチンの効果を調査し、治療された患者で記憶喪失時間の減少があったことを報告した（Conroy SM, Nguyen V, Quina LA, Blakely-Gonzales P, Ur C, Netzeband JG, Prieto AL, Gruol DL. Interleukin-6 produces neuronal loss in developing cerebellar granule neuron cultures. J Neuroimmunol 2004;155:43-54）。しかし、３か月で障害に差はなかった。さらに、この治験は、わずか８名のロスバスタチン患者及び１３名の対照しか含まなかった一方で、４３名の評価されたＴＢＩ患者のうち２１名は不適格であるとされた。１０日間のロスバスタチンを服用する１９名の患者及び１７名の対照の別の小規模研究において、Sanchez-Aquilarらは、ロスバスタチン患者が、プラセボと比較してＴＮＦ－αの血漿レベルの劇的な減少及び障害スコアの改善を有したことを報告した。ＩＬ－１β、ＩＬ－６又はＩＬ－１０に対する効果は見られなかった（Kalueff AV, Lehtimaki KA, Ylinen A, Honkaniemi J, Peltola J. Intranasal administration of human IL-6 increases the severity of chemically induced seizures in rats. Neurosci Lett 2004;365:106-110）。Rasrasらは、類似の薬剤、シンバスタチン（simuvastatin）の効果を、重症ＴＢＩを有する６６名の患者でのランダム化治験で調査した。しかし、治療群と対照群との間に差は見出されなかった（Samland H, Huitron-Resendiz S, Masliah E, Criado J, Henriksen SJ, Campbell IL. Profound increase in sensitivity to glutamatergic-but not cholinergic agonist-induced seizures in transgenic mice with astrocyte production of IL-6. J Neurosci Res 2004;73:176-187）。
テトラサイクリン。テトラサイクリンは、動物モデルにおいて、いくつかの神経学的病態において炎症及び良好な転帰を抑制することが示された。Byeらは、ミノサイクリンが、ＴＢＩ後のマウスにおいてＩＬ－１β及びＩＬ－６発現並びにミクログリア及びマクロファージの活性化を減少できたことを示した。神経学的機能は、治療されたマウスで第１日でより良好であったが、治療されたマウスと対照との間に第４日で差はなかった（Yang SH, Gangidine M, Pritts TA, Goodman MD, Lentsch AB. Interleukin 6 mediates neuroinflammation and motor coordination deficits after mild traumatic brain injury and brief hypoxia in mice. Shock 2013;40:471-475）。しかし、この同じグループによる後の研究は、６週までにミノサイクリン群において相対的な改善を示した（Okada S, Nakamura M, Mikami Y, Shimazaki T, Mihara M, Ohsugi Y, Iwamoto Y, Yoshizaki K, Kishimoto T, Toyama Y, Okano H. Blockade of interleukin-6 receptor suppresses reactive astrogliosis and ameliorates functional recovery in experimental spinal cord injury. J Neurosci Res 2004;76:265-276）。Shanchez Mejiaらは、ＴＢＩ後にマウスに与えられたミノサイクリンが、治療された動物において、カスパーゼ－１活性化を阻害することによりＩＬ－１βを減少させ、神経学的機能の改善及び病変体積の減少をもたらしたことを報告した（Nakamura M, Okada S, Toyama Y, Okano H. Role of IL-6 in spinal cord injury in a mouse model. Clin Rev Allergy Immunol 2005;28:197-204）。Leeらは、脊髄損傷後にラットに与えられたミノサイクリンが、ＴＮＦ－αを減少させ、ＩＬ－１０を増加させ、神経細胞死を減少させ、運動機能を改善したことを示した（Crack PJ, Zhang M, Morganti-Kossmann MC, Morris AJ, Wojciak JM, Fleming JK, Karve I, Wright D, Sashindranath M, Goldshmit Y, Conquest A, Daglas M, Johnston LA, Medcalf RL, Sabbadini RA, Pebay A. Anti-lysophosphatidic acid antibodies improve traumatic brain injury outcomes. J Neuroinflamm 2014;11:37）。Yrjanheikkiは、ドキシサイクリンかミノサイクリンのいずれかが、虚血性脳卒中後に、ＩＬ－１β変換酵素のｍＲＮＡ誘導を減少させ、神経細胞死から保護できたことを報告した（Suzuki S, Tanaka K, Suzuki N. Ambivalent aspects of interleukin-6 in cerebral ischemia: Inflammatory versus neurotrophic aspects. J Cereb Blood Flow Metab 2009;29:464-479）。他の研究者らも、ＴＢＩの動物モデルにおけるテトラサイクリンによる前向きな結果を報告した（Kaneko A. Tocilizumab in rheumatoid arthritis: efficacy, safety and its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2013;4:15-21、Opal SM, DePalo VA. Anti-inflammatory cytokines. Chest 2000;117:1162-1172、Csuka E, Morganti-Kossmann MC, Lenzlinger PM, Joller H, Trentz O, Kossmann T. IL-10 levels in cerebrospinal fluid and serum of patients with severe traumatic brain injury: Relationship to IL-6, TNF-alpha, TGF-beta1 and blood-brain barrier function. J Neuroimmunol 1999;101:211-221）。しかし、Turtzoらは、ＴＢＩ後にミノサイクリンにより治療されたラットにおいて利益がないことを実証できた（Kumar RG, Boles JA, Wagner AK. Chronic inflammation after severe traumatic brain injury: characterization and associations with outcome at 6 and 12 months post injury. J Head Trauma Rehabil 2014）。さらに、別の研究において、ミノサイクリンは、新生仔マウスにおいて虚血性脳損傷の増加を起こすことが見出された（Bachis A, Colangelo AM, Vicini S, Doe PP, De Bernardi MA, Brooker G, Mocchetti I. Interleukin-10 prevents glutamate-mediated cerebellar granule cell death by blocking caspase-3-like activity. J Neurosci 2001;21:3104-3112、Knoblach SM, Faden AI. Interleukin-10 improves outcome and alters proinflammatory cytokine expression after experimental traumatic brain injury. Exp Neurol 1998;153:143-151）。
他の抗炎症剤。いくつかの他の薬剤は、ＴＢＩの動物モデルにおいて抗炎症活性を示した。メラトニンは、ＴＢＩ後のマウスにおいてＴＮＦ－α及びＩＬ－１βを減少させ、生存ニューロンの数を増加させることが報告された。研究者らは、この効果が、ｍ－ＴＯＲ経路の脱リン酸化に二次的なものであると感じた（Chen X, Duan XS, Xu LJ, Zhao JJ, She ZF, Chen WW, Zheng ZJ, Jiang GD. Interleukin-10 mediates the neuroprotection of hyperaric oxygen therapy against traumatic brain injury in mice. Neuroscience 2014;266:235-243）。他の研究者らも、動物モデルにおけるメラトニンによる前向きな結果を報告した（Bethea JR, Nagashima H, Acosta MC, Briceno C, Gomez F, Marcillo AE, Loor K, Green J, Dietrich WD. Systemically administered interleukin-10 reduces tumor necrosis factor-alpha production and significantly improves functional recovery following traumatic spinal cord injury in rats. J Neurotrauma 1999;16:851-863、Brewer KL, Bethea JR, Yezierski RP. Neuroprotective effects of interleukin-10 following excitotoxic spinal cord injury. Exp Neurol 1999;159:484-493、Abraham KE, McMillen D, Brewer KL. The effects of endogenous interleukin-10 on gray matter damage and the development of pain behaviors following excitotoxic spinal cord injury in the mouse. Neuroscience 2004;124:945-952、Marlow GJ, van Gent D, Ferguson LR. Why interleukin-10 supplementation does not work in Crohn’s disease patients. World J Gastroenterol 2013;19:3931-3941）。
Zhuらは、ＴＢＩの１５分後にマウスに与えられたクルクミンの腹腔内投与が、ＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＭＣＰ－１のレベルを顕著に減少させ、ＴＬＲ４－陽性ミクログリア／マクロファージの数を減少させて、神経細胞アポトーシスの減少をもたらしたことを報告した（Roof RL, Hoffman SW, Stein DG. Progesterone protects against lipid peroxidation following traumatic brain injury in rats. Mol Chem Neuropathol 1997;31:1-11）。他の研究者らも、ＴＢＩの動物モデルにおけるクルクミンの神経保護効果を報告した（Sayeed I, Stein DG. Progesterone as a neuroprotective factor in traumatic and ischemic brain injury. Prog Brain Res 2009;175:219-237、O’Connor CA, Cernak I, Johnson F, et al. Effects of progesterone on neurologic and morphologic outcome following diffuse traumatic brain injury in rats. Exp Neurol 2007;205:145-153、Robertson CL, Puskar A, Hoffman GE et al. Physiologic progesterone reduces mitochondrial dysfunction and hippocampal cell loss after traumatic brain injury in female rats. Exp Neurol 2006;197:235-243、De Nicola AF, Labombarda F, Gonzalez Deniselle MC, Gonzalez SL, Garay L, Meyer M, Gargiulo G, Guennoun R, Schmacher M. Progesterone neuroprotection in traumatic CNS injury and motoneuron degeneration. Front Neuroendocrinol 2009;30:173-187）。
シクロスポリンは、強力な免疫抑制剤である。サイトカインに対するその幅広い効果（Cutler SM, Cekic M, Miller DM, Wali B, VanLandingham JW, Stein DG. Progesterone improves acute recovery after traumatic brain injury in the aged rat. J Neurotrauma 2007;24:1475-1486、He J, Evans CO, Hoffman SW, Oyesiku NM, Stein DG. Progesterone and allopregnanolone reduce inflammatory cytokines after traumatic brain injury. Exp Neurol 2004;189:404-412、Chen G, Shi J, Jin W, Wang L, Xie W, Sun J, Hang C. Progesterone administration modulates TLRs/NF-kappaB signaling pathway in rat brain after cortical contusion. Ann Clin Lab Sci 2008;38:65-74、Pan DS, Liu WG, Yang XF, Cao F. Inhibitory effect of progesterone on inflammatory factors after experimental traumatic brain injury. Biomed Environ Sci 2007;20:432-438）、及び動物モデルにおける活性（Xiao G, Wei J, Yan W, Wang W, Lu Z. Improved outcomes from the administration of progesterone for patients with acute severe traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Crit Care 2008;12:R61）のため、それは、ＴＢＩを有する患者の治験で研究されてきた。しかし、ＴＢＩを有する患者でのこの薬剤のランダム化プラセボ対照治験は活性を示さなかった（Robertson CL, Fidan E, Stanley RM, Noje C, Bayir H. Progesterone for neuroprotection in pediatric traumatic brain injury. Pediatr Crit Care Med 2015;16:236-244）。シクロスポリンの製剤（ニューロスタット（neurostat））は、ＴＢＩ及び他の神経学的病態を有する患者で引き続き調査されているが、最近の報告は、ニューロスタットが急性虚血性脳卒中において神経保護活性を全く有さなかったことを示した（Skolnick BE, Maas AI, Narayan RK, van der Hoop RG, MacAllister T, Ward JD, Nelson NR, Stocchetti N. A clinical trial of progesterone for severe traumatic brain injury. N Engl J Med 2014;371:2467-2476）。
炎症性サイトカインを抑制する多くの他の薬剤も動物モデルにおいて研究されてきた。ＣＯＸ－２阻害剤であるカルプロフェンは、イヌ及び他の動物の関節炎を治療するために現在使用されているが、ＴＢＩ後のマウスでＩＬ－１β及びＩＬ－６を顕著に減少させ、神経学的機能を改善することが見出された（Chase A. Traumatic brain injury. No benefit of progesterone therapy in patients with TBI. Nat Rev 2015;11:65）。トリプトリド、ジテルペノイドエポキシドは、動物モデルにおいて抗がん活性を有するが、実験的ＴＢＩ後にスプラーグドーリーラットにおいてＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αを抑制し、ＩＬ－１０レベルを増加させ、神経細胞アポトーシスを減少させることが見出された（Chen SF, Hung TH, Chen CC, Lin KH, Huang YN, Tsai HC, Wang JY. Lovastatin improves histological and functional outcomes and reduces inflammation after experimental traumatic brain injury. Life Sci 2007;81:288-298）。ＴＳＧ－６（ＴＮＦ－α刺激遺伝子／タンパク質６）は、ＩＬ－１β、ＩＬ－６及び他の炎症性サイトカイン（ＭＩＰ－１α、ＭＣＰ－１）を抑制でき、ＩＬ－４のような抗炎症性サイトカインの産生を刺激できる抗炎症剤である（Li B, Mahmood A, Lu D, Wu H, Xiong Y, Qu C, Chopp M. Simvastatin attenuates microglia, astrocyte activation and decreases IL-1β level following traumatic brain injury. Neurosurgery 2009;65:179-186）。Watanabeらは、ＴＢＩ後のマウスへのこの薬剤の投与が、病変サイズを減少させ、神経学的回復を改善したことを示した（Wang H, Lynch JR, Song P, Yang HJ, Yates RB, Mace B, Warner DS, Guyton JR, Laskowitz DT. Simvastatin and atorvastatin improve behavioral outcome, reduce hippocampal degeneration, and improve cerebral blood flow after experimental traumatic brain injury. Exp Neurol 2007;206:59-69）。別の薬剤、ＣＮＳ透過性小分子、ＭＷ１５１は、ＩＬ－１β及びＴＮＦ－αを抑制するが、ＩＬ－１０のような抗炎症性サイトカインに影響を与えないことが知られており、ＴＢＩ後のマウスで試験された。この薬剤は、治療された動物において、異常なサイトカインレベルを正常に復旧させ、グリアの活性化を減少させ、神経機能の改善を起こした（Lai WT, Lee KT, Chu CS, Voon WC, Yen HW, Tsai LY, Sheu SH. Influence of withdrawal of statin treatment on proinflammatory response and fibrinolytic activity in humans: an effect independent on cholesterol elevation. Int J Cardiol 2005;98: 459-464）。しかし、これらの薬剤のいずれも患者治験において試験されなかった。
ＴＢＩ後の脳傷害は、続いて起こる脳炎症の期の間に顕著に悪化し得る。この期の間に、肝要なサイトカイン、特にＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αのレベルに圧倒的な増加があり、レベルが血清中のその対応するレベルと比較して数千倍に増加し得る「大脳サイトカインストーム」が起こる。ＩＬ－６及びＴＮＦ－αなど、これらのサイトカインのいくつかは有益な作用を有し得るものの、動物モデルにおける多くの研究がこれらのサイトカインの遮断が脳損傷を減少できることを示したため、過度のレベルが有害であることが証拠により示唆される。そのため、炎症性サイトカインの抑制は、ＴＢＩ後に神経炎症により生じる二次的な傷害を限定できる。
本明細書で議論されるあらゆる実施形態が、本発明のあらゆる方法、キット、試薬、又は組成物に関して実施でき、逆も同様であることが企図される。さらに、本発明の組成物を使用して本発明の方法を達成できる。
本明細書に記載される特定の実施形態が、本発明の限定としてではなく、説明として示されることが理解されるであろう。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から逸脱せずに種々の実施形態において利用できる。当業者は、定型的な実験を使用するだけで、本明細書に記載される具体的な手順の多くの等価物を理解するか、又は解明できるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲により網羅される。
明細書中に言及された全刊行物及び特許出願は、本発明が関連する技術分野の当業者の技量のレベルを示す。全刊行物及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれると具体的かつ個別に示される場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
特許請求の範囲及び／又は明細書中の用語「含む（comprising）」と併せて使用される「１つの（a）」又は「１つの（an）」という言葉の使用は「１つ」を意味し得るが、それは、「１又は２以上の」、「少なくとも１つの」及び「１又は１を超える」という意味とも一致する。特許請求の範囲における「又は」という用語の使用は、選択肢のみを指すと明確に示されない限り又は選択肢が相互排他的でない限り、「及び／又は」を意味するように使用されるが、本開示は、選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。本願全体を通して、用語「約」は、デバイス、値を決定するために使用されている方法に関して、又は研究対象の間に存在する変動に関して、値が固有の誤差の変動を含むことを示すように使用される。
本明細書及び特許請求の範囲に使用される通り、言葉「含む（comprising）」（並びに「含む（comprise）」及び「含む（comprises）」などの含む（comprising）のあらゆる形態）、「有する（having）」（並びに「有する（have）」及び「有する（has）」などの有する（having）のあらゆる形態）、「含む（including）」（並びに「含む（includes）」及び「含む（include）」などの含む（including）のあらゆる形態）又は「含有する（containing）」（並びに「含有する（contains）」及び「含有する（contain）」などの含有する（containing）のあらゆる形態）は包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを排除しない。本明細書に提供される組成物及び方法のいずれかの実施形態において、「含む（comprising）」は、「から本質的になる」又は「からなる」に置き換えられ得る。本明細書で使用される通り、句「から本質的になる」は、明示された整数又はステップ並びに特許請求される発明の特性又は機能に実質的に影響しないものを必要とする。本明細書で使用される通り、用語「からなる」は、列挙された整数（例えば、特徴、要素、特質、性質、方法／プロセスステップ又は限度）又は整数の群（例えば、特徴、要素、特質、性質、方法／プロセスステップ又は限度）の存在のみを示すように使用される。
本明細書で使用される用語「又はそれらの組合せ」は、その用語の前にある列挙された項目の全並べ替え及び組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣ、及び特定の文脈において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢの少なくとも１つを含むものとする。この例と共に続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなど、１又は２以上の項目又は用語の反復を含む組合せが明白に含まれる。当業者は、文脈から別途明らかでない限り、典型的には、あらゆる組合せにおいて項目又は用語の数に制限がないことを理解するであろう。
本明細書で使用される通り、非限定的に「約」、「実質的な」又は「実質的に」などの概算の言葉は、そのように修飾される場合、必ずしも絶対的又は完全であるとは理解されず、その状態が存在すると指定することを保証するために当業者に十分に近いと考えられるであろう状態を指す。記載が変動する度合いは、どれくらい大きな変化が起こされ得て、それでも、当業者に、修飾された特徴が、修飾されていない特徴の要求される特質及び可能性を依然として有すると認識させるかにより変わり得る。一般的に、しかし前述の議論を受けて、「約」などの概算の言葉により修飾される本明細書での数値は、述べられた値から、少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％だけ変動し得る。
さらに、本明細書での項の見出しは、37 CFR 1.77の示唆と一致して、又は他の場合組織的な手掛かりを与えるために与えられる。これらの見出しは、本開示から生じ得る、あらゆる請求項に述べられる本発明を限定も特徴付けもしないものとする。具体的に、及び例としては、見出しが「発明の分野」を指していても、そのような文言は、いわゆる技術分野を説明するこの見出しにある言葉により限定されるべきではない。さらに、「発明の背景」の項の中の技術の説明は、技術が、本開示中のあらゆる発明の従来技術であることを認めるものであると解釈されないものとする。「概要」も、公表された特許請求の範囲に述べられた本発明の特徴付けであると考えられないものとする。さらに、本開示での単数の「発明」へのあらゆる言及は、本開示中に単一の新規点しかないと主張するのに使用されるべきではない。多数の発明が、本開示から生じる多数の請求項の限定に従って述べられ得て、したがって、そのような請求項は、本発明及びそれにより保護されるそれらの等価物を定義する。全ての場合に、そのような請求項の範囲は、本開示に照らしてその真価に基づいて考えられるものとするが、本明細書に述べられる見出しにより制約されるべきではない。
本明細書に開示され、特許請求される組成物及び／又は方法の全ては、過度の実験をせずに本開示に照らして、製造及び実施できる。本発明の組成物及び方法は好ましい実施形態の観点から記載されてきたが、本発明の概念、趣旨及び範囲から逸脱せずに、組成物及び／又は方法に、及びステップにおいて、又は本明細書に記載される方法のステップのシーケンスにおいて変形体が適用され得ることが当業者には明らかであろう。当業者に明らかな、そのような類似の置換体及び改変体は全て、添付される請求項により定義される本発明の趣旨、範囲及び概念内にあると考えられる。
参考文献－実施例１
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Claims (22)

  1. 対象におけるサイトカインの広範囲な放出により引き起こされる症状を改善するか、又はそのような放出により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応を治療する方法であって、
    サイトカインの広範囲な放出を引き起こす１又は２以上の感染性疾患若しくは病状の症状の改善又はそのような感染性疾患若しくは病状の治療を必要とする前記対象を特定するステップ；及び
    前記対象におけるサイトカインのレベルを減少させるのに十分な、適切な水性又は非水性媒体に溶解若しくは分散された、治療上有効な量の脂質を含む、１又は２以上の医薬組成物を投与するステップ；
    を含む、前記方法。
  2. サイトカインの広範囲な放出が、ウイルス性病原体、細菌性病原体、真菌性病原体、蠕虫性病原体、原生動物性病原体、又は出血性感染病原体の少なくとも１つから選択される１若しくは２以上の感染性疾患により生じる、請求項１に記載の方法。
  3. １又は２以上の感染性疾患が、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、アレナウイルス科、フィロウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、ラブドウイルス科ウイルス、エボラ、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、南米出血熱、デング熱、黄熱、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ、又はラッサ熱ウイルスによる感染の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の方法。
  4. １又は２以上の病状が、悪液質、敗血症ショック症候群、慢性炎症反応、敗血症ショック症候群、外傷性脳損傷、大脳サイトカインストーム、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患、多発性硬化症、急性膵炎、又は肝炎の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の方法。
  5. １又は２以上の病状が、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞又は抗腫瘍性細胞療法、活性化樹状細胞、活性化されたマクロファージ、若しくは活性化されたＢ細胞による治療により生じる有害反応である、請求項１に記載の方法。
  6. 組成物が、脂質中に配置されたクルクミン抽出物、クルクミン、クルクミノイドをさらに含み、前記クルクミノイドが、Ａｒ－ターメロン、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（クルクミン１）、１，７－ビス（ピペロニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（ピペロニルクルクミン）、１，７－ビス（２－ヒドロキシナフチル）－１，６－ヘプタジエン－２，５－ジオン（２－ヒドロキシルナフチルクルクミン）、及び１，１－ビス（フェニル）－１，３，８，１０ウンデカテトラエン－５，７－ジオンの少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 脂質又はリン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ホスファチジルコリン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾＤＭＰＣ、リゾＤＭＰＧ、リゾＤＳＰＧ、リゾＤＰＰＣ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル－ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル－アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレエート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 治療上有効な量が、対象の体重１ｋｇ当たり５０ｎＭ／ｋｇ、１０～１００ｎＭ／ｋｇ、２５～７５ｎＭ／ｋｇ、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｎＭ／ｋｇを含む、請求項１に記載の方法。
  9. 組成物が、活性薬剤を含み、かつ、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１の脂質リン脂質と活性薬剤との比を有する、請求項１に記載の方法。
  10. 疾患が、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、再発性多発性硬化症、又は炎症性腸疾患である、請求項１に記載の方法。
  11. 対象におけるサイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状により引き起こされる症状を改善するか、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応を治療するための組成物であって、適切な水性又は非水性媒体に溶解又は分散された治療上有効な量の脂質又はリゾホスファチジルを含む、前記組成物。
  12. １又は２以上の感染性疾患が、ウイルス性病原体、細菌性病原体、真菌性病原体、蠕虫性病原体、原生動物性病原体、又は出血性感染病原体の少なくとも１つから選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. １又は２以上の感染性疾患が、ライノウイルス、コロナウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、アレナウイルス科、フィロウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、ラブドウイルス科ウイルス、エボラ、マールブルグ、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、南米出血熱、デング熱、黄熱、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌル森林、フニン、マチュポ、サビア、グアナリト、ガリッサ、イレシャ、又はラッサ熱ウイルスによる感染の少なくとも１つから選択される、請求項１１に記載の組成物。
  14. １又は２以上の病状が、悪液質、敗血症ショック症候群、慢性炎症反応、敗血症ショック症候群、外傷性脳損傷、大脳サイトカインストーム、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫疾患、多発性硬化症、急性膵炎、又は肝炎の少なくとも１つから選択される、請求項１１に記載の組成物。
  15. クルクミン抽出物、クルクミノイド、又は合成クルクミンが脂質中に配置されている、請求項１１に記載の組成物。
  16. 脂質又はリゾホスファチジルが、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ホスファチジルコリン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾＤＭＰＣ、リゾＤＭＰＧ、リゾＤＳＰＧ、リゾＤＰＰＣ、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、ホスファチジン酸、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ホスファチジルコリン、及びジパルミトイル－ホスファチジルグリセロール、ステアリルアミン、ドデシルアミン、ヘキサデシル－アミン、アセチルパルミテート、グリセロールリシノレエート、ヘキサデシルステアレート、イソプロピルミリステート、両性アクリルポリマー、脂肪酸、脂肪酸アミド、コレステロール、コレステロールエステル、ジアシルグリセロール、及びジアシルグリセロールスクシネートからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  17. 生分解性ポリマーが、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、これらのコポリマー、ターポリマー、及び組合せ又は混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  18. 対象における静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内注射のために適合されている、請求項１１に記載の組成物。
  19. Ａｒ－ターメロン、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７－ビス（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（クルクミン１）、１，７－ビス（ピペロニル）－１，６－ヘプタジエン－３，５－ジオン（ピペロニルクルクミン）、１，７－ビス（２－ヒドロキシナフチル）－１，６－ヘプタジエン－２，５－ジオン（２－ヒドロキシルナフチルクルクミン）、及び１，１－ビス（フェニル）－１，３，８，１０ウンデカテトラエン－５，７－ジオンの少なくとも１つから選択されるクルクミン又はクルクミノイドをさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
  20. 活性薬剤を含み、かつ、３：１、１：１、０．３：１、及び０．１：１の脂質と活性薬剤との比を有する、請求項１１に記載の組成物。
  21. 候補薬物が、対象におけるサイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状により引き起こされる症状の改善を起こすか、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応を治療するかどうかを決定する方法であって、
    （ａ）空のリポソームと組み合わせた所定量の前記候補薬物及びプラセボを第２のサブセットの患者に投与することであって、前記候補薬物が前記対象におけるサイトカインの全体的なレベルを減少させるか、又は予防するのに有効な量で提供される、前記投与すること；
    （ｂ）前記第１及び第２セットの患者から得た前記対象中のサイトカインのレベルを測定すること；並びに
    （ｃ）空のリポソームと組み合わせた前記候補薬物による、サイトカインの広範囲な放出を引き起こす感染性疾患若しくは病状により引き起こされる症状の改善、又はそのような感染性疾患若しくは病状により引き起こされる１若しくは２以上の有害反応の治療が、前記プラセボを服用した患者の前記サブセットで起こる減少と比較して統計的に有意かどうか決定すること；
    を含み、統計的に有意な減少が、前記候補薬物が、病態を治療するのに有用であると同時に、前記対象におけるサイトカインの全体的なレベルを減少又は除くことにも有用であることを示す、前記方法。
  22. 対象において治療剤により生じるサイトカインストームの症状を改善するか、又は治療剤により生じるサイトカインストームを治療する方法であって、
    治療剤により生じる前記サイトカインストームの症状の改善又は前記サイトカインストームの治療を必要とする前記対象を特定する工程；及び
    前記対象におけるサイトカインのレベルを減少させるのに十分な、適切な水性又は非水性媒体に溶解又は分散された、治療上有効な量のクルクミン抽出物、クルクミノイド、若しくは合成クルクミン及びこれらの誘導体、又は空のリポソームを含む１又は２以上の医薬組成物を投与する工程；
    を含む、前記方法。
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