JP2023534633A - 付着ハイドロゲルのナノファイバー強化 - Google Patents
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Abstract
骨の軟骨のせん断強度および疲労強度に匹敵するせん断強度および疲労強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｄ ｆａｔｉｇｕｅ）を有する、ベースに付着しているハイドロゲルおよびそれを形成する方法が本明細書に記載される。本明細書に記載される方法および装置は、ハイドロゲルと基材の間で骨軟骨移行部に等しい付着強度を達成することができる。いくつかの例において、ハイドロゲルは、骨軟骨移行部のせん断強度および疲労強度に等しいせん断強度および疲労強度を有する、多孔性基材（例えば、チタンベース）に付着しているトリプルネットワークハイドロゲル（ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳなど）とすることができる。【選択図】図１Ａ
Description
関連出願の相互参照
[0001]本特許出願は、２０２０年７月１日に出願された「付着ハイドロゲルのナノファイバー強化（ＮＡＮＯＦＩＢＥＲ ＲＥＩＮＦＯＲＣＥＭＥＮＴ ＯＦ ＡＴＴＡＣＨＥＤ ＨＹＤＲＯＧＥＬＳ）」という名称の米国特許仮出願第６３／０４６，９４４号、および２０２１年５月４日に出願された「ハイドロゲルで被覆された整形外科用インプラント（ＨＹＤＲＯＧＥＬ－ＣＯＡＴＥＤ ＯＲＴＨＯＰＥＤＩＣ ＩＭＰＬＡＮＴＳ）」という名称の米国特許仮出願第６３／１８３，６７０号に基づく優先権を主張するものであり、これらのそれぞれが、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
参照による組込み
[0002]本明細書に記載されたすべての刊行物および特許出願は、本明細書に参照によりそれらの全体として、刊行物または特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的および個別に指示されているかのように同じ程度に組み込まれる。
[0001]本特許出願は、２０２０年７月１日に出願された「付着ハイドロゲルのナノファイバー強化（ＮＡＮＯＦＩＢＥＲ ＲＥＩＮＦＯＲＣＥＭＥＮＴ ＯＦ ＡＴＴＡＣＨＥＤ ＨＹＤＲＯＧＥＬＳ）」という名称の米国特許仮出願第６３／０４６，９４４号、および２０２１年５月４日に出願された「ハイドロゲルで被覆された整形外科用インプラント（ＨＹＤＲＯＧＥＬ－ＣＯＡＴＥＤ ＯＲＴＨＯＰＥＤＩＣ ＩＭＰＬＡＮＴＳ）」という名称の米国特許仮出願第６３／１８３，６７０号に基づく優先権を主張するものであり、これらのそれぞれが、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
参照による組込み
[0002]本明細書に記載されたすべての刊行物および特許出願は、本明細書に参照によりそれらの全体として、刊行物または特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的および個別に指示されているかのように同じ程度に組み込まれる。
[0003]本開示は、一般に軟骨の修復に適したインプラントにおける人工軟骨材料に関し、具体的には高分子ネットワークハイドロゲル材料をインプラントの表面に付着させる方法およびそのための組成物、ならびに高分子ネットワークハイドロゲルを含むインプラントを含む。
[0004]毎年、米国において約９００，０００人が、骨端を覆う関節軟骨への損傷に苦しみ、膝が最も一般的に影響を受ける。関節軟骨の病変は、治癒する本来の能力が限定され、変形性関節症を引き起こすことが多い。軟骨病変の処置は消耗性の痛みを軽減し、人工膝関節全置換の必要性を遅らせることができるが、骨髄刺激（マイクロフラクチャー）、自家軟骨細胞移植、および骨軟骨移植を含めて、軟骨回復のための現在の戦略では、典型的に破損率が高く（１０年において２５～５０％）、リハビリテーション期間が延長され（＞１２か月）、極めてコスト高の可能性があり、４０～５０歳を超える患者において低下する有効性を示す。伝統的な整形外科用材料（例えば、コバルト－クロム合金、超高分子量ポリエチレン）を用いてリサーフェシングする局所的関節などの代替策が、代替戦略として探索されている最中であるが、これらのインプラントは、生物学的に統合する能力が限定されており、インプラントが相対する軟骨表面に対する異常な応力および摩耗を通して関節変性を起こす要因になりうるという懸念がある。長期の生物学的統合を可能にしながら軟骨の機械的機能を直ちに回復させることができる費用効果の高い手順が必要とされることが広く認められている。
[0005]水で膨潤した高分子ネットワークであるハイドロゲルは、軟骨の置換のために有望な合成材料である。しかし、現在のところ、ハイドロゲルを軟骨欠損部位に、軟骨と骨の間の移行部と同じせん断強度で固定する方法がない。したがって、必要とされることは、体内で使用されうるインプラントに確実に付着するのに十分に軟骨様特性を有するハイドロゲルの使用を可能にする方法および装置である。これらの必要性に対処することができる方法および装置（例えば、インプラント）が本明細書に記載される。
[0006]ハイドロゲルがインプラントの表面に、骨に結合している健常な軟骨の強度と近似する強度で結合しているインプラント、ならびにこれらインプラントを作製および使用する方法が本明細書に記載される。これらの方法は、ハイドロゲル成分（例えば、二重ハイドロゲル）をナノファイバーネットワーク内に浸透する前に、ナノファイバー材料（例えば、ナノファイバーネットワーク）を多孔質ベースなどのインプラントの表面に固定することができる。ナノファイバー材料は、付着するときドライであり、またはいくつかの例では水和されうる。ナノファイバー材料は、接着剤またはセメントを使用して固定されてもよく、接着剤またはセメントは、多孔質ナノファイバーネットワークにしみ込み、嵌合結合を創造することができる。多孔質ナノファイバーネットワークがドライである例において、この嵌合結合は水の干渉なしに形成されうる。
[0007]ハイドロゲルが、骨軟骨移行部のせん断強度（例えば、７．２５ＭＰａ）または少なくとも軟骨下骨のせん断強度（例えば、２．４５ＭＰａ）と同様のせん断強度で骨または骨と統合する多孔性基材に付着されることが有益でありうるが、ハイドロゲルを基材に付着させるための現在の戦略は、骨－軟骨界面より弱いせん断強度をもたらす。よく使用される外科用接着剤としては、シアノアクリレート、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎｇ）／レゾルシノール／ホルムアルデヒド（ＧＲＦ）、およびフィブリンが挙げられる。シアノアクリレートは、２個の軟骨を０．７ＭＰａのラップせん断強度で糊付けすることができる。弱すぎることに加えて、シアノアクリレートはホルムアルデヒドに分解するために細胞毒性効果を有するおそれがある。ＧＲＦはより弱く、軟骨ではほんの０．１５ＭＰａのせん断強度しか示さない。フィブリル糊はやはりより弱く、皮膚では０．０３６ＭＰａのせん断強度を示す。ハイドロゲルまたは組織（ハイドロゲルである）を基材に糊付けするための代替接着剤について多くの論文が公表されたが、それらはいずれも、せん断強度においてシアノアクリレートを超えない。
[0008]以前の付着戦略に関する固有の１つの問題点は、水がハイドロゲルの高分子成分と基材との付着に本質的に干渉するウェット状態でのハイドロゲルへの接着を求めることである。これら戦略の多くに関する別の問題点は、接着剤が入り込み、ハイドロゲルと嵌合することができず、ハイドロゲル－基材界面における不十分な接着および応力の集中をもたらすことである。
[0009]セルロースナノファイバーネットワークなどナノファイバーネットワークと嵌合される、軟骨を模倣または置換するためのハイドロゲルを含むインプラント、ならびにそれらを作製および使用する方法が本明細書に記載される。例えば、本明細書に記載されるインプラントは、第１の表面を含むインプラント本体および第１の表面に（いくつかの例ではセメントによって）固定されているナノファイバーネットワーク；ならびに第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲル（ダブルネットワークハイドロゲルまたはトリプルネットワークハイドロゲルなど）を形成するために架橋セルロースナノファイバーネットワーク内に含浸させたハイドロゲルを含むことができる。ハイドロゲルは、１ＭＰａより高いせん断強度で第１の表面に固定される。
[00010]例えば、第１の表面を含むインプラント本体と；セメントによって第１の表面に結合されているナノファイバーネットワークと；第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するためにナノファイバーネットワーク内に含浸させたハイドロゲルとを含むインプラントであって、マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で第１の表面に固定される、インプラントが本明細書に記載される。
[00011]ハイドロゲルが結合している第１の表面を有する本明細書に記載されるインプラントは、多孔質チタンである第１の表面を含むインプラント本体；セメントによって第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク；および第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルを含むことができ、セメントが第１の表面から架橋セルロースナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸びるが、ハイドロゲルに結合しておらず、さらにマルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で第１の表面に固定される。
[00012]一般に、マルチプルネットワークハイドロゲルは、ダブルネットワークハイドロゲルでも、トリプルネットワークハイドロゲルでもよい。これらのハイドロゲルはいずれも、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むことができる。例えば、ナノファイバーネットワーク内に含浸させたハイドロゲルは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルとすることができる。いくつかの例では、ナノファイバーネットワーク内に含浸させたハイドロゲルは、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルの１種または複数を含むダブルネットワークハイドロゲルとすることができる。
[00013]インプラントは、医療用インプラントとして構成されてもよく、組織の係合部分（例えば、ロッド、スクリーン、釘など骨の係合部分）を含むことができる。インプラントの第１の表面は多孔質でありうる。例えば、第１の表面は、１ｍｍまたはそれより深い深さまで４０％より高い多孔質でありうる。
[00014]これらの例のいずれにおいても、ナノファイバーネットワークは、セルロースナノファイバーネットワークを含むことができる。例えば、ナノファイバーネットワークは、架橋セルロースナノファイバーネットワークを含むことができる。いくつかの例では、ナノファイバーネットワークは、電界紡糸高分子ナノファイバー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー、アラミド－ＰＶＡナノファイバー、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）繊維の少なくとも１種を含む。
[00015]ナノファイバーネットワークは、いずれか適切な方法によってインプラント（例えば、インプラントの第１の表面）に固定されうる。例えば、ナノファイバーネットワークは、α－ＴＣＰセメントなどセメントによってインプラントの第１の表面に固定されうる。いくつかの例では、セメントは、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、アクリレートまたはメタクリレートレジンセメント、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数を含む。一般に、セメントは、第１の表面からナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸びることができる。セメントは、ハイドロゲルに結合されない可能性がある。セメントはホスホセリン（ＰＰＳ）を含むことができる。いくつかの例では、セメントはステンレス鋼粉末（ＳＳＰ）を含む。本明細書に記載される装置のいずれにおいても、ナノファイバーネットワークの少なくとも一部分が石灰化されうる。
[00016]一般に、セメントはナノファイバーネットワークに結合されうるが、ハイドロゲルに直接結合されない可能性がある。これは、ナノファイバーネットワーク（例えば、セルロースナノファイバーネットワーク）が、ハイドロゲルを含浸させる前に最初にインプラント本体に固定（例えば、セメント接着）される、マルチプルネットワークハイドロゲルを形成する方法の結果でありうる。セメントは、ハイドロゲルに直接結合しないようにナノファイバーネットワーク上に硬化されうる。
[00017]インプラントは、いずれか適切な生体適合性材料で形成されうる。例えば、インプラント本体の表面はチタンとすることができる。インプラント本体の表面は、ステンレス鋼合金、チタン合金、Ｃｏ－Ｃｒ合金、タンタル、金、ニオブ、骨、酸化Ａｌ、酸化Ｚｒ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ホスホケイ酸カルシウムナトリウム、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン、またはポリテトラフルオロエチレンの１種または複数とすることができる。
[00018]例えば、ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントであって、多孔質である第１の表面を含むインプラント本体と；第１の表面に固定されている架橋セルロースナノファイバーネットワークと；第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルとを含み、マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で第１の表面に固定される、インプラントが本明細書に記載される。
[00019]いくつかの例では、ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントは、多孔質である第１の表面を含むインプラント本体；およびセメントによって第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク；ならびに第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルを含み、マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で第１の表面に固定される。
[00020]ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントは、多孔質である第１の表面を含むインプラント本体；およびセメントによって第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク；ならびに第１の表面から伸びるトリプルネットワークハイドロゲルを形成するために架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）のダブルネットワークを含むことができ、トリプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で第１の表面に固定される。
[00021]記載のように、第１の表面は多孔質とすることができる。例えば、第１の表面は、０．５ｍｍまたはそれより深い（例えば、０．６ｍｍ、０．７ｍｍ、０．８ｍｍ、０．９ｍｍ、１ｍｍ、またはそれより深い深さなど）深さまで２０％またはそれより高い（３０％またはそれより高い、４０％またはそれより高い、５０％またはそれより高い、６０％またはそれより高い、７０％またはそれより高いなど）多孔質とすることができる。本明細書では、表面が多孔質である百分率（例えば、表面の多孔度（％））は、開放空間を表面内に形成する、存在しない深さ内の表面の百分率を指すことができる。これらの開放空間は、細孔を指すことができ、それらの一部が互いに接続（例えば、流体接続）されている可能性がある。
[00022]ナノファイバーネットワークは、架橋ナノファイバーネットワークを含むことができる。いくつかの変形では、ナノファイバーネットワークは、セルロースナノファイバーネットワーク（例えば、バクテリアセルロース、ＢＣ、ネットワーク）を含む。ナノファイバーネットワークは、電界紡糸高分子ナノファイバー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー、アラミド－ＰＶＡナノファイバー、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）繊維の少なくとも１種を含むことができる。
[00023]セメントは、α－ＴＣＰセメント（これに限定されない）などいずれか適切なセメントとすることができる。セメントは、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、有機レジンマトリックスにシリケートまたは他のタイプの充填剤を含むことができるアクリレートまたはメタクリレートレジンセメントなどレジンベース（歯科用）セメント（例えば、「ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍ ２ Ｓｅｌｆ－Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｉｎ Ｃｅｍｅｎｔ」または「ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｉｎ Ｃｅｍｅｎｔ」などのメタクリレートセメント）、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数とすることができる。セメントは、ホスホセリン（ＰＰＳ）（これに限定されない）など接着剤を含むことができる。いくつかの変形では、セメントは、ステンレス鋼粒子（例えば、ステンレス鋼粉末（ＳＳＰ））など強化用粒子を含むことができる。
[00024]これらの装置（例えば、インプラントを含めてデバイス、システム）のいずれにおいても、ナノファイバーネットワークの少なくとも一部分は石灰化されうる。例えば、表面との界面近くの領域など少なくとも一部分は、ヒドロキシアパタイトで石灰化されうる。石灰化は、表面からナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ（例えば、少なくとも７μｍ、少なくとも８μｍ、少なくとも９μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも１５μｍ、少なくとも２０μｍなど）伸びることができる。
[00025]ダブルネットワークハイドロゲルは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むことができる。いくつかの変形では、ダブルネットワークハイドロゲルは、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルを含む。
[00026]一般に、セメントは、ハイドロゲルに結合されていない。セメントは、ナノファイバーネットワークにのみ結合されている。
[00027]いずれか適切なインプラントが使用されうる。インプラントの表面は、少なくともナノファイバーネットワークがセメント接着されている領域において、チタン、ステンレス鋼などとすることができる。例えば、インプラント本体の表面は、ステンレス鋼合金、チタン合金、Ｃｏ－Ｃｒ合金、タンタル、金、ニオブ、骨、酸化Ａｌ、酸化Ｚｒ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ホスホケイ酸カルシウムナトリウム、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン、またはポリテトラフルオロエチレンの１種または複数を含むことができる。
[00027]いずれか適切なインプラントが使用されうる。インプラントの表面は、少なくともナノファイバーネットワークがセメント接着されている領域において、チタン、ステンレス鋼などとすることができる。例えば、インプラント本体の表面は、ステンレス鋼合金、チタン合金、Ｃｏ－Ｃｒ合金、タンタル、金、ニオブ、骨、酸化Ａｌ、酸化Ｚｒ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ホスホケイ酸カルシウムナトリウム、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン、またはポリテトラフルオロエチレンの１種または複数を含むことができる。
[00028]方法も本明細書に記載される。例えば、ハイドロゲルを表面に、ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法が記載される。これらの方法のいずれも、ドライナノファイバーネットワークを表面に固定するステップと、ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを表面上に形成するステップとを含むことができる。上記のように、固定するステップは、セメント接着するステップを含むことができる。例えば、セメント接着するステップは、ダブルネットワークハイドロゲルを結合することなくナノファイバーネットワークを結合するステップを含むことができる。いくつかの例では、セメント接着するステップは、α－ＴＣＰセメントを塗布するステップを含む。セメント接着するステップは、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数を含むセメントを塗布するステップを含むことができる。セメント接着するステップは、セメントを第１の表面からナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸ばすステップを含むことができる。ドライナノファイバーネットワークを表面にセメント接着するステップは、ドライナノファイバーネットワークを、１ｍｍまたはそれより深い深さまで４０％より高い多孔質である表面にセメント接着するステップを含むことができる。
[00029]一般に、ハイドロゲルの外側表面は、平滑である（例えば、３０μｍ未満の粗さを有する）ように形成されうる。例えば、本明細書に記載される方法は、ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに機械的研磨するステップを含むことができる。場合によっては、外側表面は、平滑な鋳型を使用して加熱ポリマーを成形することを含めて、成形することによって平滑に形成されうる。例えば、ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させるステップは、ハイドロゲルの外側表面が３０μｍ未満の粗さを有するようにハイドロゲルを成形するステップを含むことができる。外側表面を成形するステップは、製造業者が外側表面をいずれか所望の形状に形成することを可能にすることもできる。例えば、形状は、凹形、凸形、鞍形などとすることができる。例えば、成形および／または研磨することによって、いずれの所望の形状（および平滑性）も形成されうる。
[00030]これらの方法のいずれにおいても、（例えば、ドライ）ナノファイバーネットワークを固定するステップは、凍結乾燥ナノファイバーネットワークを固定する、例えばセメント接着するステップを含むことができる。上記のように、これらのデバイスおよび方法のいずれも、セルロースナノファイバーネットワークを含むドライナノファイバーネットワークを使用することができる。ドライナノファイバーネットワークは、電界紡糸高分子ナノファイバー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー、アラミド－ＰＶＡナノファイバー、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）繊維の少なくとも１種を含むことができる。
[00031]本明細書に記載される方法のいずれも、ナノファイバーネットワークを再水和するステップを含むことができる。ナノファイバーネットワークがインプラント表面に固定された後に、ナノファイバーネットワークを再水和するステップを含む。
[00032]一般に、浸透させるステップは、ナノファイバーネットワークにいずれか適切なハイドロゲル、特にＰＶＡ含有ハイドロゲルを浸透させるステップを含むことができる。例えば、浸透させるステップは、ナノファイバーネットワークにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、トリプルネットワークハイドロゲルを多孔質表面上に形成するステップを含むことができる。
[00033]これらの方法および装置のいずれにおいても、浸透させるステップは、ナノファイバーネットワークに、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルの１種または複数を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させるステップを含むことができる。
[00034]これらの方法のいずれも、表面に隣接したナノファイバーネットワークの少なくとも一部分を石灰化するステップを含むことができる。
[00035]例えば、ハイドロゲルをインプラントの表面に、ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法であって、ドライナノファイバーネットワークをインプラントの多孔質表面である表面に固定するステップと；ナノファイバーネットワークを再水和するステップと；ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを表面上に形成するステップと；ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに形成するステップとを含む方法が本明細書に記載される。形成するステップは、ハイドロゲルの外側表面を機械的研磨するステップを含むことができる。いくつかの例では、形成するステップは、ハイドロゲルの外側表面を成形するステップを含む。上記のように、固定するステップは、セメント接着するステップを含むことができる。
[00035]例えば、ハイドロゲルをインプラントの表面に、ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法であって、ドライナノファイバーネットワークをインプラントの多孔質表面である表面に固定するステップと；ナノファイバーネットワークを再水和するステップと；ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを表面上に形成するステップと；ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに形成するステップとを含む方法が本明細書に記載される。形成するステップは、ハイドロゲルの外側表面を機械的研磨するステップを含むことができる。いくつかの例では、形成するステップは、ハイドロゲルの外側表面を成形するステップを含む。上記のように、固定するステップは、セメント接着するステップを含むことができる。
[00036]例えば、ハイドロゲルをインプラントの表面に、ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法は、凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークをインプラントの多孔質表面である表面に固定するステップと；凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークを再水和するステップと；凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルを浸透させて、凍結乾燥セルロースナノファイバーを含むマルチプルネットワークハイドロゲルを多孔質表面上に形成するステップと；ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに形成するステップとを含むことができる。凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを形成するステップは、ＰＶＡおよびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、凍結乾燥セルロースナノファイバーを含むトリプルネットワークハイドロゲルを多孔質表面上に形成するステップを含むことができる。
[00037]例えば、ハイドロゲルを表面に、ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法であって、ドライナノファイバーネットワークを表面にセメント接着するステップと；ナノファイバーネットワークにダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、トリプルネットワークハイドロゲルを表面上に形成するステップとを含む方法も本明細書に記載される。
[00038]ハイドロゲルをインプラントの表面に（ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように）付着させる方法は、ドライナノファイバーネットワークをインプラントの多孔質表面である表面にセメント接着するステップと；ナノファイバーネットワークを再水和するステップと；ナノファイバーネットワークにダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、トリプルネットワークハイドロゲルを表面上に形成するステップと；ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに機械的研磨するステップとを含むことができる。
[00039]ハイドロゲルをインプラントの表面に、ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法は、凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークをインプラントの多孔質表面である表面にセメント接着するステップと；ナノファイバーネットワークを再水和するステップと；凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークに、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、トリプルネットワークハイドロゲルを多孔質表面上に形成するステップと；ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに機械的研磨するステップとを含むことができる。
[00040]ハイドロゲルをサンディングなどによって機械的研磨する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載される方法のいずれも、ハイドロゲルの外側表面を例えば３０μｍ未満（例えば、５０μｍ未満、４０μｍ未満、３０μｍ未満、２５μｍ未満、２０μｍ未満、１５μｍ未満、１０μｍ未満など）の粗さに機械的研磨することによって、ハイドロゲル（例えば、トリプルネットワークハイドロゲル）を研磨するステップを含むことができる。機械的研磨するステップは、本明細書に記載される表面に付着しているハイドロゲルを細かいグリットのサンドペーパーまたは同等物で削り落とすステップを含むことができる。
[00041]一般に、ドライナノファイバーネットワークをセメント接着するステップは、凍結乾燥ナノファイバーネットワークをセメント接着するステップを含むことができる。例えば、ドライナノファイバーネットワークは、セルロースナノファイバーネットワークを含むことができ、このセルロースナノファイバーネットワークは凍結乾燥されうる。一般に、電界紡糸高分子ナノファイバー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー、アラミド－ＰＶＡナノファイバー、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）繊維の１種または複数を含めて、いずれの適切なドライナノファイバーネットワークも使用されうる。
[00042]ダブルネットワークハイドロゲルは、ナノファイバーネットワーク内に段階的に浸透されうる。例えば、ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳダブルネットワークハイドロゲルが使用される場合、ＰＶＡが最初に浸透されうる。任意に、ＰＶＡを、ＰＡＭＰＳを浸透させる前に１回または複数のサイクルで凍結および解凍して、ＰＶＡの結晶化を促進し、その強度を、ＰＡＭＰＳを浸透させる前に高めることができる。
[00043]これらの方法のいずれも、ナノファイバーネットワークを再水和するステップを含むことができる。ナノファイバーネットワークは、ハイドロゲルを含浸させる前に再水和されてもよく、または含浸によって、ナノファイバーネットワークを再水和してもよい。
[00044]一般に、浸透させるステップは、ナノファイバーネットワークに、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、トリプルネットワークハイドロゲルを多孔質表面上に形成するステップを含むことができる。いくつかの変形では、浸透させるステップは、ナノファイバーネットワークに、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルの１種または複数を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させるステップを含む。
[00045]いずれか適切なセメントが使用されうる。例えば、セメント接着するステップは、α－ＴＣＰセメントを塗布するステップを含むことができる。いくつかの変形では、セメント接着するステップは、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、有機レジンマトリックスにシリケートまたは他のタイプの充填剤を含むことができるアクリレートまたはメタクリレートレジンセメントなどレジンベース（歯科用）セメント（例えば、「ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍ ２ Ｓｅｌｆ－Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｉｎ Ｃｅｍｅｎｔ」または「ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｉｎ Ｃｅｍｅｎｔ」などのメタクリレートセメント）、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数を含むセメントを塗布するステップを含む。
[00046]セメント接着するステップは、セメントを第１の表面からナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ（例えば、６μｍまたはそれより長い、７μｍまたはそれより長い、８μｍまたはそれより長い、１０μｍまたはそれより長い、１５μｍまたはそれより長い、２０μｍまたはそれより長いなど）伸ばすステップを含むことができる。
[00047]一般に、セメント接着するステップは、ダブルネットワークハイドロゲルを結合することなくナノファイバーネットワークを結合するステップを含むことができる。セメント接着するステップは、ハイドロゲルを含浸させる前に完了され（セメントが固化され、またはドライであり）うる。
[00048]これらの方法のいずれも、表面に隣接したナノファイバーネットワークの少なくとも一部分を石灰化するステップを含むことができる。石灰化ステップは、ハイドロゲルを含浸させる前または後（または両方）に行われうる。石灰化ステップは、ヒドロキシアパタイトをナノファイバーネットワーク上に（またはナノファイバーネットワークから）形成するステップを含むことができる。いくつかの変形では、セメントは、ナノファイバーネットワークを石灰化することができる。
[00049]上記のように、表面は、多孔質であることによってナノファイバーネットワークにセメント接着するために調製されうる。例えば、ドライナノファイバーネットワークを表面にセメント接着するステップは、ドライナノファイバーネットワークを、０．５ｍｍ以上（例えば、０．６ｍｍまたはそれより深い深さ、０．７ｍｍまたはそれより深い深さ、０．８ｍｍまたはそれより深い深さ、０．９ｍｍまたはそれより深い深さ、１ｍｍまたはそれより深い深さなど）の深さまで２０％より高い多孔質（例えば、３０％またはそれより高い、４０％またはそれより高い、５０％またはそれより高い、６０％またはそれより高い、７０％またはそれより高い多孔質など）である表面にセメント接着するステップを含むことができる。
[00050]本明細書に記載される方法および装置の特徴および利点は、例示的な態様を記載する以下の詳細な説明および添付の図面を参照することにより一層理解される。
[00095]ハイドロゲルは、軟骨の長期修復のために提案された。ハイドロゲルを用いた軟骨病変の修復には、欠損部位においてハイドロゲルの長期固定が必要である。骨との統合を可能にするベースへのハイドロゲルの付着は、ハイドロゲルの長期固定を可能にすることができるが、ハイドロゲルへの結合を形成する現在の方法は、骨軟骨移行部のせん断強度の１０分の１未満を有する。ハイドロゲルを表面（例えば、ベース）に、以前に達成されたせん断接着強度より３倍高いせん断接着強度で結合する装置および方法が、本明細書に記載される。便宜上、ハイドロゲルを表面に付着させる方法は、本明細書においてナノファイバー増強型付着（Ｎａｎｏｆｉｂｅｒ－Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＡＴｔａｃｈｍｅｎｔ（ＮＥＡＴ））またはナノファイバー増強型スティッキング（ＮＥＳＴ）方法またはプロセスと呼ばれうる。いくつかの変形では、ＮＥＳＴは、ナノファイバーバクテリアセルロース材料（例えば、シート）を多孔質ベース（例えば、表面）にヒドロキシアパタイト形成セメントなどセメントで結合するステップ、次にナノファイバーシートにハイドロゲル形成ポリマー材料を浸透させるステップを含むことができる。この手法は、コラーゲンナノファイバーが軟骨から軟骨を骨に留める石灰化領域へと伸びる、骨軟骨移行部の構造を模倣することができる石灰化ナノファイバー結合を創造する。
[00096]膝において最も頻繁に生じる関節軟骨の病変は、典型的に治癒する本来の能力が限定され、関節痛および能力障害に関連している。マイクロフラクチャーなど軟骨回復のよく見られる戦略では、典型的に破損率が高く（１０年において約５０％）、リハビリテーション期間が延長される（１２～１８か月）。新鮮骨軟骨同種移植片の移植は、直接の体重負荷を可能にすることができ、１０年におけるサバイバーシップが８２％であって、軟骨欠損の処置のための最も成功した戦略である。残念なことに、新鮮同種移植片の少量供給が少ないことにより、これらの手順の数がすべての軟骨修復手術の約１％に限定される。脱細胞化された長期保存可能な同種移植は、コラーゲン分解のためにグラフトにおける関節軟骨の層間剥離によって特徴づけられる破損率が極めて高い（２年において７２％）。したがって、上記のように、広範に利用可能であり、直接の体重負荷を可能にし、回復時間が短く、長期破損率が低い軟骨修復方法が必要とされている。軟骨回復への生物学的手法の制限に基づいて、耐久性のある整形外科用材料（例えば、コバルト－クロム合金）を用いて、局所的関節表面置換を行って、軟骨または骨軟骨欠損を充填する試みが進行中である。これらのインプラントに対する第一の懸念は、これらのインプラントが、ネイティブ軟骨のトライボロジーおよび機械的応答に匹敵せず、異常な応力および相対する表面摩耗を生じ、関節変性を引き起こすことである。これらのインプラントの不正確な配置により、相対する軟骨表面の重度損傷に至ることがある。局所的金属性インレー表面置換型補綴物を有する患者の約２０％は、４年後関節形成に変換される必要がある。
[00097]ハイドロゲルは、軟骨として同様の剛性および摩擦係数を有し、それによって異常な応力および摩耗に関連した懸念に取り組むように創造されうる。しかし、現在のところ、ハイドロゲルを軟骨欠損部位に骨軟骨移行部と同じせん断強度（例えば、７．２５±１．３５ＭＰａ）で固定する方法がない。最強の組織接着剤の１つは、２個の軟骨間で０．７ＭＰａのラップせん断強度を達成すると報告されたシアノアクリレートである。一方、シアノアクリレートは、ナイロンとナイロンを２．８ＭＰａのせん断強度で結合し、鋼と鋼を７．３ＭＰａのせん断強度で結合する。軟骨中に界面水が存在する（軟骨は、６０～８５重量％の水である）ことによって、より強い結合の創造が妨害される。したがって、水の除去が、ハイドロゲルへの強力な結合を形成するには重要な戦略である。
[00098]これらの問題に取り組むことができる装置、ならびにそれらを作成および使用する方法が本明細書に記載される。例えば、本明細書に記載されるナノファイバー増強型スティッキング（ＮＥＳＴ）方法は、水除去の戦略を組み合わせ、ナノファイバー石灰化ももたらす。
[00099]図１は、ハイドロゲルが本明細書に記載されるインプラント表面に結合された装置の一例を図示する。この例では、ハイドロゲルとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリアクリルアミド－メチルプロピルスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）のダブルネットワークである架橋セルロースナノファイバーネットワーク（例えば、バクテリオセルロース、ＢＣ）が挙げられる。本明細書に記載されるように、最初にナノファイバー層（ドライ状態で付着されうる）を表面に付着させることによって、ハイドロゲルがインプラント表面に連結されうる。表面は多孔質ベースとすることができる。次いで、ナノファイバー層は、他のハイドロゲル成分で浸透されうる。このように、ナノファイバー部分は、多孔質バクテリアセルロースネットワークに入り込み、それを表面に固定することができ、水の干渉なしに嵌合結合を創造することができる接着剤またはセメントで固定されうる。例えば、図１Ａでは、ナノファイバー部分は、バクテリアセルロース１０１であり、（この例では、細孔を有するチタンベースとして示された）インプラントの調製された表面１０３に適用される。セメント（例えば、いずれか適切な医療用または歯科用グレードのセメントが使用されうる）が塗布され、ドライバクテリアセルロースをインプラント表面に固定する。その後、他のハイドロゲル成分（例えば、ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳまたは他のいずれか適切なハイドロゲル）がナノファイバー部分内に浸透されてもよく、完全なハイドロゲル１０７を生じる。
[000100]図１Ｂは、本明細書に記載されるようにＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルが付着されたチタンインプラントの例（例えば、プラグ）を示す図である。この例では、ハイドロゲルのナノファイバー部分（例えば、ＢＣ）は、セメントを介してインプラントの多孔質表面に結合され、ハイドロゲルの他の成分（例えば、ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳ）は、ナノファイバー部分に連結される。
[000101]本明細書に記載される図１Ａ～１Ｂおよび他の例では、示されたナノファイバー部分を含むハイドロゲルは、バクテリアセルロース（ＢＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩）（ＰＡＭＰＳ）から構成され、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳと呼ばれる軟骨相当ハイドロゲルである。より詳細に以下に説明するように、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳは、カートリッジに近い優れた特性を有する。さらに、ハイドロゲル中のＢＣナノファイバーは、軟骨中のコラーゲンナノファイバーと同様の引張強度の源を提供することができる。しかし、ナノファイバー部分を含むいずれの適切なハイドロゲルも、本明細書に記載される方法において使用されうることを理解すべきである。例えば、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる「軟骨修復のためのトリプルネットワークハイドロゲルインプラント（Ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｔｗｏｒｋ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｉｍｐｌａｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ）」という名称の２０１８年１１月７日出願の米国特許出願第１６／３３２，５７４号を参照のこと。
[000102]一般に、ナノファイバー部分は、ナノファイバー部分がウェットまたはドライであるとき、他のハイドロゲル成分と組み合わされうる。先に記載された（「トリプルネットワーク」ハイドロゲルを含めて）大部分のハイドロゲルは、ウェットナノファイバー部分から調製される。本明細書に記載されるように、ナノファイバー部分は、むしろ、凍結乾燥することを含めてドライ状態で調製されうる。例えば、ＢＣを凍結乾燥し、ＰＶＡおよびＰＡＭＰＳを浸透させて、凍結乾燥していないもの（１３．４２±３．８６ＭＰａ）とほとんど同じ引張強度（１２．３７±３．８３ＭＰａ）を有するハイドロゲルを創造することができる。例えば、図１Ｃを参照のこと。示されているように、ウェットまたは凍結乾燥ＢＣの浸透によって調製されたハイドロゲルの引張強度は、十分にヒト軟骨について報告された引張強度（８．１～４０ＭＰａ）の範囲内である。一方、完全なＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルが凍結乾燥されている場合、引張強度は９．６２±２．６３ＭＰａにすぎない。したがって、ナノファイバーＢＣは、繊維破断なしに繊維変位によって氷晶の形成に適合することができるが、分子架橋ハイドロゲルネットワークは、氷晶形成によって不可逆的に損傷されうる。図２は、凍結乾燥ＢＣ片の表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像であり、接着剤を用いた付着に対して広い表面積を提示する多くのナノスケール繊維からなることを示す。
[000103]図１Ｄは、本明細書に記載される方法（例えば、ＮＥＳＴ方法）によって達成される最大せん断接着強度と先の研究を比べた比較を示すグラフである。図６および９も参照のこと。ナノファイバー（例えば、ＢＣナノファイバー）がセメント（例えば、ヒドロキシアパタイト形成セメント）と結合される本明細書に記載される装置は、先に記載されたものに比べて３倍増加し、骨軟骨移行部を模倣する、２．２８±０．２７ＭＰａのせん断接着強度を達成することができる。この値はヒト骨軟骨移行部について報告されたせん断強度（例えば、７．２５±１．３５ＭＰａ）より若干低いが、ウシの骨軟骨移行部（例えば、２．６±０．５８ＭＰａ）およびヒト軟骨下骨（例えば、２．４５±０．８５）について報告されたせん断強度と同様である。
[000104]上記のように、ハイドロゲルのナノファイバー部分を表面に接着させるのにいずれの適切なセメントも使用されうる。いくらかの変形では、セメントは、ヒドロキシアパタイト形成セメントであるα－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）であって、その生体適合性、骨伝導性、およびせん断強度がシアノアクリレートのそれを超えることができるためにハイドロゲルの付着に使用されうる。単独では、α－ＴＣＰは接着剤として作用しない。したがって、１０重量％の（接着を促進するための）サンドキャッスルワーム糊の成分であるホスホセリン（ＰＰＳ）の添加も試験された。さらに、ヒドロキシアパタイトは脆弱であり、強化から恩恵を被り、したがって亀裂伝播を妨害するのに１２重量％の１５０μｍの平均粒径を有するステンレス鋼粉末（ＳＳＰ）の添加も試験された。
[000105]例えば、セメント自体の試験を含めて接着剤せん断試験が、小皿に入れた０．０４０ｇのＰＰＳ、０．３１２ｇのα－ＴＣＰおよび０．０４８ｇのＳＳＰからなるドライセメント混合物を使用して検討され、０．１４０ｍｌの水を添加し、粉末を水と急速混合した。粉末をＰＰＳまたはＳＳＰなしで創造して、これらの添加剤の効果も検討した。約０．１５０ｍｌのウェットセメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて多孔質チタンプラグの上に添加した。プラグは、多孔度７０％、厚さ１ｍｍの３Ｄ印刷支柱層を載せたチタン合金（Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ）からなるものであった。したがって、これらの変形のいずれにおいても、インプラント表面は多孔質表面とすることができる。いくつかの変形では、多孔質表面１０３は、図１Ａに示される複数の支柱を含む。この例では、支柱構造のレンダリングは、コンピュータ援用設計（ＣＡＤ）ファイルで設計され、３Ｄ印刷を使用して印刷された。示されたチタンプラグは直径６ｍｍおよび高さ６．３５ｍｍであり、試験に使用された。
[000106]ウェットまたはドライ（例えば、凍結乾燥）ナノファイバー部分を試験するために、別のチタンプラグが、多孔質層をウェットセメントと接触させてダイに入れられ、サンドイッチ構造が２５０ＭＰａでともに１時間プレスされた。圧力の印加のないサンプルも作製して、このステップのせん断強度に及ぼす効果を試験した。圧力の印加は、リン酸カルシウムセメントの多孔度を低減し、それによってそれらの圧縮および曲げ強度を改善することが先に明らかにされてきたが、圧力のα－ＴＣＰセメントのせん断接着強度に及ぼす効果は報告されていない。サンプルを８５℃の水に少なくとも２４時間入れて、α－ＴＣＰのヒドロキシアパタイトへの転換を促進し、せん断試験の直前まで水中に貯蔵した。図３Ａは、α－ＴＣＰセメントが多孔度７０％、厚さ１ｍｍの支柱層をそれぞれ有する２個のチタンプラグを結合するサンドイッチ構造の画像を示す。
[000107]せん断試験は、４５．４ｋｇ（１００ポンド）のロードセルおよびオーダーメイドのせん断試験治具を装備したＴｅｓｔ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ ８３０ＬＥ６３軸ねじり試験機で行われた。２ｍｍ／分のクロスヘッド変位速度が、すべての測定に使用された。プラグは、プラグ間の界面が、治具を構成するＬ字形金属プレート間の隙間の中央に置かれるように治具に配置された。
[000108]図３Ｂは、せん断試験後のセメント破断表面を示し、凝集破壊が示唆される。この特定のサンプルはＳＳＰ、ＰＰＳを含み、プレスされたものであるが、すべてのセメントサンプルが同様の凝集破断表面を示した。ＰＰＳ含有α－ＴＣＰセメントの先の研究から、破損は、平滑なチタンプラグを結合するために部分接着性とすることができるが、セメント質結合が多孔質チタン表面間に作製されるとき凝集性になることが明らかになった。
[000109]図３Ｃは、異なる組成物のセメントのせん断試験について典型的な応力歪み曲線を示し、図３Ｄは、各組成物の３個のサンプルについて強度の平均および標準偏差を示す。最大せん断接着強度（４．７６±０．５５ＭＰａ）のセメント組成物は、２５０ＭＰａでプレスされ、α－ＴＣＰセメントに加えてＳＳＰとＰＰＳを両方含有するものであった。プレスするステップのない場合、せん断接着強度は３．２９±０．３３ＭＰａに低下した。図３Ｄにおけるプレスされたサンプルについて破断表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像は、破断表面におけるヒドロキシアパタイト結晶が、プレスされなかったサンプルにおいて成長したフレーク様ヒドロキシアパタイト結晶より厚かったことを示す（図３Ｆ）。両表面は、モルフォロジーが、回転楕円状のα－ＴＣＰセメント粒子と実質的に異なる。したがって、圧力の印加は、多孔度だけでなく、セメント中のヒドロキシアパタイトの結晶モルフォロジーも変え、強いサンプルほど、厚いヒドロキシアパタイト結晶モルフォロジーからなる。
[000110]ＰＰＳなしの場合、せん断接着強度は１．６８±０．０７ＭＰａに低下した。ＳＳＰなしの場合、せん断接着強度は１．７０±０．０６ＭＰａに低下した。したがって、ＳＳＰ、ＰＰＳ、および機械的プレスはすべて、セメントのせん断接着強度を最大化することができる。したがって、本明細書に記載される装置および方法のいずれも、粉末（例えば、ステンレス鋼粉末、ＳＳＰ）および／もしくは追加の接着剤（例えば、１０重量％のホスホセリン（ＰＰＳ））を含み、かつ／またはプレス（例えば、機械的プレス）されてもよい（ナノファイバー部分を多孔質ベースなどインプラントの表面に固定する）セメントを含むことができる。
[000111]上記のように、これらのインプラント表面のいずれも、多孔質構造を含むことができる。インプラント表面の多孔度は、例えば１０％の多孔質～９０％の多孔質（例えば、３０％の多孔質～９０％の多孔質、５５％の多孔質～９５％の多孔質、６５％の多孔質～８５％の多孔質など）とすることができる。細孔の深さも、変更されうる。例えば、表面は、０．１ｍｍ～５ｍｍ、０．２ｍｍ～３ｍｍ、０．５ｍｍ～２ｍｍ（例えば、０．２ｍｍまたはそれより深い、０．３ｍｍまたはそれより深い、０．５ｍｍまたはそれより深い、０．７５ｍｍまたはそれより深い、１ｍｍまたはそれより深い、１．５ｍｍまたはそれより深いなど）の深さまで多孔質でありうる。図３Ｇは、３Ｄ印刷チタン層の多孔質構造を例示し、２個のチタンプラグ間のせん断強度に及ぼす多孔度の効果を示す。この例では、多孔度の７０％から３０％への低減および（細孔を形成する）支柱層の厚さの１ｍｍから０．５ｍｍへの低減という２つの変化が行われた。図３Ｆに示されるように、変化は両方とも、せん断接着強度の低下をもたらした。したがって、ハイドロゲルに連結される表面が、厚さが少なくとも１ｍｍまたはそれ以上広がる多孔度を有し、７０％以上の多孔度を有する、多孔度を有するのが好ましいことがある。
[000112]同様の試験を使用して、インプラント表面へのハイドロゲル付着の強度を検討した。例えば、試験は、ナノファイバー部分にハイドロゲルの残部（例えば、ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳ）を含浸させる前にハイドロゲルのナノファイバー部分に連結されたセメント（例えば、１０重量％のＰＰＳ、７８重量％のα－ＴＣＰおよび１２重量％のＳＳＰから構成されたセメント）を用いて行われた。０．０８０ｇのＰＰＳ、０．６２４ｇのα－ＴＣＰおよび０．０９６ｇのＳＳＰからなるセメント混合物を小皿に入れ、０．２８０ｍｌの水を添加し、粉末を水（ｐｏｗｅｒ）と急速混合した。次いで、０．１５０ｍｌのウェットセメント混合物を、ダイにおいて多孔質チタンプラグの上に添加した。次いで、ナノファイバー材料（例えば、ＢＣシート）を、ダイにおいてセメントの上に置き、さらに０．１５０ｍｌのウェットセメント混合物をＢＣシートの上に添加した。次いで、別の多孔質チタンプラグを、ダイにおいてＢＣシートの上に置いて、サンドイッチ構造を創造した。サンドイッチ構造は、２５０ＭＰａで１時間プレスされた。サンプルを８５℃の水に２４時間入れて、α－ＴＣＰのヒドロキシアパタイトへの転換を促進した。次いで、サンプルをＰＶＡ（４０重量％）およびＤＩ水（６０重量％）の混合物と共に水熱反応器に入れて、ＰＶＡをＢＣ層内に浸透させた。サンプルを－７８℃で凍結し、室温に解凍して、ＰＶＡハイドロゲルの強度をさらに増大させた。次いで、ＡＭＰＳ（３０重量％）、架橋剤（Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド、６０ｍＭ）、および熱開始剤（Ｉ２９５９、５０ｍＭ）を含有する溶液に、サンプルを２４時間浸漬した。ハイドロゲルを６０℃で８時間熱硬化し、サンプルをＤＩ水に少なくとも２４時間浸漬した。仕上げサンプルの画像が図４Ａに示される。
[000113]図４Ｂは、接着剤せん断試験後の破断表面の画像を示す。図３Ｂにおける２個のチタンプラグ間の破断表面では、チタンのプロングがセメントを通して目に見え、金属プロングが破断より前に接触していたことを示唆している。一方、図４Ｂにおけるチタンプラグ間のＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルの破断表面では、チタンのプロングは見えない。その代わりに、白色のＢＣ繊維層が右側プラグのプロングを覆っており、残りのＢＣ内に浸透したハイドロゲルが左側のプロングを覆っている。これは、ハイドロゲルがプラグ間にあるＢＣ層に完全にしみ通ったことを示す。この破断表面および図示されていない他の同様の破断表面は、破断が、ＢＣ層においてハイドロゲルとセメントとの界面近くで起こったことも示唆している。これは、相対的にソフトなハイドロゲルとハードなセメントとの界面における応力集中による可能性がある。骨軟骨移行部のせん断破断の先の研究は同様に、骨軟骨移行部の破断が、最高到達点、すなわち軟骨と石灰化された軟骨との境界で、おそらくこの界面における応力集中のために起こることを示す。
[000114]図４Ｄは、図３Ｂにおける左側および右側破断表面のＳＥＭ画像の例を示す図であり、ＢＣおよびハイドロゲルが両方の表面に存在していることを示している。ヒドロキシアパタイトは、ハイドロゲル浸透後の破断表面では認められなかった。
[000115]図４Ｃは、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳ、ＢＣ－ＰＡＭＰＳ、およびＢＣ－ＰＶＡを含めて、異なるハイドロゲル組成物について典型的な応力歪み曲線をＢＣのみと比較して示す。図４Ｅは、各条件について３個のサンプルのせん断接着強度および標準偏差を示す。２個のチタンプラグ間にＢＣのみを用いた場合、せん断接着強度は０．５８±０．２３ＭＰａであり、ＢＣを用いない場合のセメントのせん断強度の８分の１であった。これはまた、セメントが、ＢＣを通して連続的結合を形成するのではなくＢＣ層に付着していることを示す。いくつかの変形では、セメントは、ナノファイバー部分の細孔より大きい平均サイズを有する粒子を有することができる。例えば、α－ＴＣＰセメント粒子のサイズは、ＢＣ層における細孔よりはるかに大きい６．６±４．９μｍである。例えば、セメント粒子を示すＳＥＭである図５を参照のこと。したがって、大きな圧力がサンドイッチ構造に印加されても、セメント（例えば、α－ＴＣＰ）粒子は、ＢＣ層に完全にしみ通るわけではない。これは実験的に確認された。ナノファイバー材料（例えば、ＢＣ）が２５０ＭＰａでセメントにプレスされ、８５℃の水中に２４時間置かれて、ヒドロキシアパタイトを形成したとき、ナノファイバー材料とセメントとの界面（例えば、ＢＣ－セメント界面）は、セメント－ＢＣ界面から約１０μｍまでのヒドロキシアパタイト結晶を示し、それらの出現頻度が低減するにつれて、界面からの距離が増加する。例えば、図４Ｆを参照のこと。この界面は、ナノファイバー材料が実にヒドロキシアパタイトによって石灰化されることを示す。ヒドロキシアパタイトは、約１０μｍを超えてナノファイバー部分に伸びなかった。セメントとの界面から４０μｍに存在するナノファイバー材料は、ヒドロキシアパタイトが完全に欠けていた。
[000116]ＢＣ層内へのＰＶＡの浸透は、破損歪みを増加させたが、せん断接着強度を増加させなかった。ＢＣ層内へのＰＡＭＰＳの浸透も、強度を有意に増加させず、ＰＡＭＰＳハイドロゲルの脆弱性が高いために、破損歪みの増加がＰＶＡより小さかった。しかし、ＢＣ層内へのＰＶＡおよびＰＡＭＰＳの両方の浸透は、せん断接着強度を１．７０±０．１８ＭＰａに増加させ、ほとんど３００％増加させた。これらの結果は、ハイドロゲル成分がＢＣ層にしみ込んでいること、および両成分がＢＣ単独より大きいせん断接着強度を達成する助けとなりうることを示す。
[000117]いくつかの変形では、せん断接着強度は、ハイドロゲルに対して複数の凍結解凍サイクルを行うことによってさらに改善されうる。複数の凍結解凍サイクルが、ＰＶＡフィルムの引張強度を増加させることは先に明らかにされた。７回の凍結解凍サイクルが、ＢＣ内への浸透後およびＰＡＭＰＳの浸透前にＰＶＡに適用された。複数回の凍結解凍サイクルは、図４Ｇに示すようにせん断接着強度を２．２８±０．２７ＭＰａに増加させる。これは、軟骨と軟骨下骨の間のせん断強度（２．４５±０．８５ＭＰａ）の範囲内であり、この界面の強度が、骨内部成長を可能にするハイドロゲルの多孔質チタンインプラントへの付着に十分でありうることを示す。
[000118]ＰＶＡをＢＣ層中に拡散させるさまざまな時間が、例えば１１０℃で水熱反応器において１日でなく３日間加熱することによって検討された。この処理の変化は性能を改善せず、ＰＶＡがＢＣ層に２４時間以内に完全拡散されることを示す。
[000119]本明細書に記載されるように、ＮＥＳＴ方法は、ナノファイバー部分がインプラントの多孔性基材にセメント接着され、ハイドロゲルの他の成分がナノファイバー部分内に含浸される装置をもたらすことができる。これらの方法は、界面水の除去およびナノファイバー石灰化を行って、現在別の方法で達成可能な強さの少なくとも３倍強いハイドロゲルへの結合を創造することによって可能となる。上記の例では、接着のためにホスホセリンおよび強化のためにステンレス鋼微細粉末を含有するα－ＴＣＰセメントが使用された。セメントは、加水分解を受けて、ヒドロキシアパタイトフレークを形成し、ＢＣのナノファイバーシートと結合する。この結合は、ＢＣシート内へのＰＶＡおよびＰＡＭＰＳの浸透後にさらに強度され、ハイドロゲルとセメントの間にナノファイバー媒介の付着を生じる。これらの結果は、骨軟骨移行部のナノスケールの構造を模倣すること、すなわち軟骨にその引張強度を与えるコラーゲンナノファイバーの石灰化によってハイドロゲルへの強い結合が達成されうることを示す。この戦略は、多孔質チタンベースが骨結合および長期固定を促進する、軟骨表面置換のためのハイドロゲルでキャッピングされたチタンインプラントを創造するのに有用であると判明しうる。
[000120]上記のように、いずれの適切なセメントも使用されうる。α－ＴＣＰセメントが上記の例において使用されたが、セメントの他の例が、それらの相対的せん断接着強度と共に図６に示される。いくつかの他の生体適合性セメントも、２個のチタンプラグをともに接着させるそれらの能力について試験された。図６は、酸化亜鉛オイゲノール（Ｄｅｎｔａｌ Ｃａｒｅ Ｋｉｔ）、グラスアイオノマー（Ｐｒｉｍａｌ Ｄｅｎｔａｌ）、ケイ酸カルシウム（Ｈａｒｔｌｉｎｅ）、ポリカルボキシレートセメント（Ｄｅｎｔｏｎｉｃｓ）、リン酸亜鉛（Ｐｒｉｍａｌ Ｄｅｎｔａｌ）、有機レジンマトリックスにシリケートまたは他のタイプの充填剤を含むことができるアクリレートまたはメタクリレートレジンセメントなどレジンベース（歯科用）セメント（例えば、「ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍ ２ Ｓｅｌｆ－Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｉｎ Ｃｅｍｅｎｔ」または「ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｒｅｓｉｎ Ｃｅｍｅｎｔ」などのメタクリレートセメント）、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメント（３Ｍ ＥＳＰＥ）を含めて、これらのセメントの大部分がすべて、α－ＴＣＰセメントより高いせん断強度を示すことを示す。これらのサンプルはプレスされず、α－ＴＣＰに対する強度が低下することに留意されたい。これらの接着剤をα－ＴＣＰの代わりに使用して、多孔質チタンベースを含めてインプラントにハイドロゲルを付着させることができ、せん断強度が高くなる。これらのセメントに加えて、他のセメント、接着性レジン、およびそれらのコンポジット、例えば歯学においてよく使用されるものも、ハイドロゲルのナノファイバー部分（例えば、凍結乾燥ＢＣ）をチタン基材に結合させるのに適していることがある。
[000121]記載のように、ナノファイバーバクテリアセルロースを含むがこれに限定されずにいずれの適切なナノファイバーネットワークも使用されうる。他のナノファイバーネットワークとしては、電界紡糸高分子ナノファイバー、例えばポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー（例えば、アラミド－ＰＶＡナノファイバー）、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン繊維（例えば、３Ｄ織ＰＣＬ繊維）を挙げることができる。さらに、ＰＶＡおよびＰＡＭＰＳを含むがこれらに限定されずにいずれの適切なダブルネットワークハイドロゲルも使用されうる。例えば、他のハイドロゲル形成ポリマーとしては、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマーに基づいたダブルネットワークハイドロゲル、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルを挙げることができる。
[000122]本明細書に記載されるインプラントは、チタンおよびステンレス鋼を含むがこれらに限定されずにいずれの適切な材料でも形成されうる。例えば、ハイドロゲルは、本明細書に記載されるように、ステンレス鋼合金（例えば、３１６）、他のチタン合金、Ｃｏ－Ｃｒ合金、タンタル、金、ニオブ、骨、酸化Ａｌ、酸化Ｚｒ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ホスホケイ酸カルシウムナトリウム（バイオガラス）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、またはインプラントを作製するのに使用される他の材料で形成されるインプラント表面（例えば、多孔質ベースを含めてベース）に付着されうる。
[000123]図８は、本明細書に記載される装置を作製する方法の一例を示す。記載のように、この方法は、上記のＮＥＳＴ方法の変形と考えられうる。図８では、ハイドロゲルが付着される予定の表面、例えばインプラント表面は、任意に調製されうる（８０１）。例えば、表面は、多孔質とされうる。多孔度は、深さが少なくとも０．５ｍｍ（例えば、深さ１ｍｍまたはそれより深い深さ）とすることができる。多孔度は、多孔度（％）（例えば、１０％～９０％の多孔質、２０％～９０％、３０％またはそれより高い、４０％またはそれより高い、５０％またはそれより高いなど）として記載されうる。
[000124]次いで、ナノファイバー部分は、表面への付着のために調製されうる（８０３）。例えば、乾燥（例えば、凍結乾燥）ナノファイバー部分。一般に、ナノファイバー部分は、ドライまたは実質的にドライで表面に適用されうる（８０５）。次いで、ナノファイバー部分は、表面にセメント接着されうる（８０７）。いくつかの変形では、セメントは、ナノファイバー部分が適用される前に表面上に適用されうる、および／またはセメントは、表面のナノファイバー部分に適用されうる。いくつかの変形では、セメントは、表面に付着させるより前にナノファイバー部分に適用されうる。
[000125]セメントを適用して、乾燥温度（例えば、室温、３０度など）で（例えば、所定の時間、例えば１時間、２時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間など）乾燥することができる。一旦乾燥すれば、表面にセメント接着されるナノファイバー部分は、例えば水性溶液の添加によって任意に再水和されうる（８０９）。
[000126]次いで、ナノファイバー部分は、ハイドロゲルの他の成分によって浸透されうる（８１１）。例えば、ダブルネットワークハイドロゲル（例えば、ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲル）は、表面上にセメント接着されたナノファイバー部分内に含浸されうる。
[000127]上記のように、これらの装置はいずれも、凹形、凸形、鞍形など（これらに限定されないが）実質的に平滑であり、および／または所定の構成で造形された表面を有するハイドロゲルを含むことができる。例えば、これらの装置（例えば、インプラント）のいずれも、３０μｍ未満の表面粗さを有することができる。場合によっては、表面は、成形することによって平滑に形成されうる。場合によっては、表面は、研磨またはサンディングすることによって平滑に形成されうる。例えば、追加のハイドロゲル成分がネットワーク（例えば、トリプルネットワークなどナノファイバー強化ネットワーク）を形成すると、ハイドロゲル被覆は、研磨することによって任意に仕上げられうる。特に、表面は、サンディングされて、３０μｍ未満の粗さに研磨されうる。研磨は、（例えば、６００、４００、３２０グリットなど細かいグリットのサンディング表面を使用して）サンディングすることによって行われうる。
[000128]本明細書に記載される方法および装置（特にインプラントを含めて、例えばデバイス、システムなど）を使用して、医療用インプラントのパーツのためのハイドロゲルおよび金属基材を含む（がこれらに限定されない）ハイドロゲルと基材の間に付着を形成することができる。これらの方法および装置は、ハイドロゲルの一部としてバクテリアセルロースを含むハイドロゲルを含むことができる。例えば、ハイドロゲルは、バクテリアセルロース材料を含むトリプルネットワークハイドロゲルとすることができる。一般に、ハイドロゲル内のバクテリアセルロースは、本明細書に記載されるようにバクテリアセルロース繊維が、適用される基材に対して全体的に垂直に配向されるように配向されうる。基材は、多孔質金属（例えば、チタン）など多孔性基材とすることができる。
[000129]いくつかの例では、本明細書に記載される装置は、骨軟骨欠損など欠損を処置するための外科用インプラントの一部を形成することができる。例えば、外科用インプラントは、ハイドロゲルで覆われている表面を含むことができる。この表面は、骨や軟骨など硬組織を含めて、１つまたは複数の他の身体領域間の界面として作用することができる。ハイドロゲルを用いた軟骨病変の修復は、欠損部位におけるハイドロゲルの長期固定から恩恵を被ることができる。骨との統合を可能にするベース（基材）へのハイドロゲルの付着は、ハイドロゲルの長期固定を可能にすることができるが、ハイドロゲルへの結合を形成する現在の方法は、骨軟骨移行部のせん断強度の１０分の１未満を有する。本明細書に記載される装置および方法は、ハイドロゲルを表面（例えば、ベース）に、以前に達成されたせん断強度より何倍も高いせん断強度で結合するステップを含むことができる。
[000130]膝において最も頻繁に生じる関節軟骨の病変は、典型的に治癒する本来の能力が限定され、関節痛および能力障害に関連している。ヒト軟骨と骨の間の付着のせん断強度は、骨軟骨移行部において試験されたとき約７．２５±１．３５ＭＰａであり、または軟骨下骨のレベルで試験されたとき約２．４５±０．８５Ｍｐａである（両方とも０．５ｍｍ／分のせん断速度で試験された）と報告された。せん断強度におけるこの差は、軟骨下骨破断が、骨からの軟骨の除去よりよく見られる理由を明らかにすることができる。他者が、より高いせん断速度（３８ｍｍ／分）においてではあるが成熟ウシの骨軟骨移行部のせん断強度を測定すると、２．６±０．５８ＭＰａであった。比較すると、シアノアクリレート（「Ｓｕｐｅｒ Ｇｌｕｅ」）は、軟骨を０．７ＭＰａのせん断強度で結合する。骨軟骨移行部の高せん断強度は、軟骨にその高引張強度を与えるコラーゲンナノファイバーが石灰化され、ヒドロキシアパタイトで骨の表面に留められる方式の結果であると考えられうる。
[000131]チタン上のハイドロゲルのせん断強度を（例えば、２．２８±０．２７ＭＰａ）に増大させる一方式は、最初に凍結乾燥バクテリアセルロース（セルロース（ｃｅｌｌｕｏｓｅ）ナノファイバーのネットワークからなるＢＣ）をα－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）セメントでチタンに結合し、続いてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸（ＰＡＭＰＳ）をバクテリアセルロース内に浸透させて、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルを創造することによって達成されうる。本明細書に記載される同じ研究の一部として開発されたこの手法は、ナノファイバー増強型スティッキング（ＮＥＳＴ）と呼ばれることがある。ＮＥＳＴで達成されたせん断強度は、最新技術より３倍の増加を表したが、ヒト骨軟骨移行部について報告された値と同様のせん断強度の最大値（例えば、７．２５±１．３５ＭＰａ以上）を可能にする別の改善点が本明細書に記載される。さらに、本明細書に記載される方法および装置は、同じ試験治具を用いた軟骨のせん断強度と直接に比較されうる。
[000132]本明細書に記載される方法および装置は、ハイドロゲルと基材（例えば、金属基材）の間のせん断接着強度を、同じ試験治具における軟骨と骨の間の付着のせん断強度に匹敵するように増大させることができる。このことを示すために、数種の代替セメントがα－ＴＣＰと比較された。これらの代替セメントは、多孔質チタンプラグ間の付着のせん断強度を増大させたが、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルと多孔質チタンの間のせん断接着強度を増大させなかった。本明細書に記載される研究は初めて、チタン上のハイドロゲルのせん断強度が、典型的に印加されたせん断力の方向に対して平行に配向されたセルロースナノファイバー層の層間剥離によって限定されるという仮説を提案し、検討する。この仮説は、セルロースナノファイバーを基材に対して垂直に配向する（したがって、印加されたせん断力の方向に対して垂直に配向される）ことによって、例えばＢＣ層で円筒状金属プラグの両側を覆い包むことによって試験された。バクテリアセルロース（ＢＣ）層および得られたハイドロゲルは、例えば形状記憶合金クランプで適切な位置に固定された。ナノファイバー配向のこの変化は、付着のせん断強度を同じ試験治具におけるブタ骨軟骨移行部に相当するように増大させた。この配向では、付着のせん断強度は、ＢＣ層の数と共に増大し、プラグの周辺部においてハイドロゲルを破断させるのに必要とされる力を増加させた。この新しいハイドロゲル付着方法は、軟骨の特性を模倣する表面を備えた整形外科用デバイスの創造を可能にする。
[000133]ハイドロゲルは、骨上の軟骨のせん断強度および疲労強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｄ ｆａｔｉｇｕｅ）でチタンベースに付着されうる。基材へのハイドロゲルの付着のための現在の戦略は、骨軟骨移行部より弱く、１０分の１になる。本明細書に記載される方法および装置は、ハイドロゲルと多孔性基材の間で骨軟骨移行部に等しい付着強度を達成することができる。したがって、ハイドロゲルは、骨軟骨移行部のせん断強度および疲労強度でチタンベースに付着されうる。
[000134]ハイドロゲルでキャッピングされたインプラントは、手術中インプラントの配置に見られるわずかな不具合のために生じうる異常な応力を最小限に抑えながら骨結合を促進するように構成されうる。ハイドロゲルは、骨軟骨移行部の強度で多孔質チタンベースに付着されうる。これらの方法および装置は、移植用のハイドロゲルでキャッピングされたインプラントの製作を可能にすることができ、ハイドロゲルでキャッピングされたインプラントによる軟骨病変の急速修復を可能にし、それによって変形性関節症を引き起こすおそれがある異常な応力を妨げる。
[000135]一例として、使用されるハイドロゲルは、上記のようにＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳである。例えば、図１０Ｂ～１０Ｃは、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳおよび他の強いハイドロゲルを含めてさまざまなハイドロゲルの特有の特性を示し、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルが、軟骨様圧縮強度／引張強度および圧縮弾性率／引張弾性率特性を有することができることを示す。ハイドロゲルは、１００，０００サイクルで軟骨相当引張疲労も示すことができる。ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルは、バクテリアセルロース（ＢＣ）ナノファイバーネットワークにＰＶＡ－ＰＡＭＰＳダブルネットワークハイドロゲルを浸透させ、それによってＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルを創造することによって形成されうる。ＢＣは、引張強度を軟骨中のコラーゲンと類似している形でもたらす。ＰＶＡは、弾性復元力、粘弾性エネルギー散逸をもたらし、個々のＢＣ繊維に対する応力集中を妨げる。ＰＡＭＰＳ（ポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩））は、軟骨中のアグリカンの役割と同様の固定負電荷および浸透復元力をもたらす。ハイドロゲルは、軟骨と同じアグリゲート弾性率および透過性を有し、拘束圧縮下で同じ時間依存的変形をもたらす。ハイドロゲルは、細胞傷害性でなく、軟骨より４５％低い摩擦係数を有し、耐摩耗性がＰＶＡハイドロゲルより４．４倍高い。このハイドロゲルはその特性により、損傷軟骨の置換にとって優れた候補材料になる。
[000136]ハイドロゲルは、骨内部成長にとって必要な多孔度を有するチタンベースに付着されうる。インプラント曲率、ハイドロゲル厚さ、インプラント直径、およびハイドロゲルでキャッピングされたチタンインプラントを取り囲む組織の応力分布に対するインプラント位置が選択されうる。ハイドロゲルは、骨軟骨移行部の同じせん断強度（例えば、７．２５ＭＰａ）で多孔質チタンに付着されうる。ハイドロゲルは、水がハイドロゲルの高分子成分への接着に干渉しないように、ドライ状態（例えば、ナノファイバー部分）で始めてインプラントの表面上に組み立てられうる。さらに、ナノファイバー部分は、ハイドロゲル（例えば、ダブルネットワーク）の残りを含浸させるより前に（ドライ）でセメント接着されてもよく、軟骨を骨に留める石灰化コラーゲンを模倣する構造を生じる。
[000137]このように形成されたハイドロゲル被覆の例は、図９に示されるように他のハイドロゲル付着と比較される。得られた装置は、現在達成可能な他のハイドロゲル付着すべてより３倍の増加である２．２８ＭＰａのせん断強度を達成した。７．２５ＭＰａを超える強度が達成されうる。
[000138]図１１Ａ～１１Ｃおよび１２Ａ～１２Ｂは、ヒト膝モルフォロジーの代表でありうる軟骨－インプラント構築物のパラメータを図示する。軟骨厚さおよび曲率半径の平均値を使用して、男性および女性検体の中央値を表すことができる。インプラントは、本来の解剖学的構造に適合する二重曲率または単曲率を有することができる。脛骨軟骨が、固定された大腿骨構築物に荷重を付与するのに使用されうる。荷重は、機器を装備した人工膝関節全置換からのピーク圧縮値に基づく。荷重のセットごとに、インプラントの中央およびインプラントから軟骨への移行部という２つのアライメント条件について評価されうる。例えば、図１２Ａ～１２Ｂを参照のこと。
[000139]本明細書では、インプラントは、体内に移植するのに適切であればいずれの構造も有することができる。いくつかの（非限定的）例では、インプラントは、外側に向いた側面にハイドロゲルが付着されて、骨内に移植されることを可能にする形状を有することができる。例えば、図７Ａおよび７Ｂは、本明細書に記載されるようにハイドロゲルが付着されているインプラントを例示する。図７Ａにおいて、インプラントは、細長いピン形状を有し、例えば２ｍｍ×７ｍｍ（端部から約３ｍｍで約１．５ｍｍに先細りしている）とすることができるベース７０１（例えば、チタンベース）を含む。ベースは、骨の内部成長のための１つまたは複数のチャネル、開口部、通路などを含むことができる。インプラントは、湾曲していてもよい（例えば、単曲率または二重曲率を有する）頂上部７０５も含む。例えば、表面は、約１７ｍｍ（単曲率）または約１９ｍｍ×１２ｍｍ（二重曲率）の曲率半径で湾曲していてもよい。図７Ａにおいて、頂上７０７は、直径約７ｍｍである。インプラントの外側表面７０９は、厚さ約１ｍｍまたはそれより厚い厚さとすることができ、約７０％またはそれより高い多孔質とすることができる。ハイドロゲルは、頂上表面に付着されうる。この例におけるハイドロゲルは、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳのトリプルネットワークハイドロゲルであり、ＢＣが多孔質頂上にセメント接着され、ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳがＢＣ内に含浸されている。
[000140]図７Ｂは、ハイドロゲルが（例えば、示されているようにハイドロゲルのナノファイバー部分をインプラントの多孔質表面にセメント接着することによって）付着されている、図７Ａに示したものと同様のインプラントを示す。図７Ｂにおけるインプラントはチタンである。インプラントは、図１１Ａ～１１Ｃに示されるように、インプラントの形状および／または寸法が患者の解剖学的構造にほぼ適合するように設計されうる。図１１Ａにおいて、インプラント１１０１は、骨に挿入されて示され、ハイドロゲル部分は、骨（例えば、大腿骨）中の軟骨とほぼ同じ厚さを有することができる。図１１Ｂは、インプラントの選択されうる寸法の一部（例えば、インプラント半径、ハイドロゲル厚さなど）を示す。図１２Ａ～１２Ｂは、骨（例えば、大腿骨頭）内に移植された、本明細書に記載されるインプラントのシミュレーションを例示する。図１２Ａでは、２つの曲率半径１２０１、１２０３が示される。図１２Ａは、図１２Ｂの三次元シミュレーションによる断面を示す。
[000141]異なるセメントのせん断強度を、最初に多孔度７０％の厚さ１ｍｍの３Ｄ印刷支柱層を載せた２個のチタンプラグ間で試験した。α－ＴＣＰセメントの場合に、サンドイッチ構造をダイにおいて２５０ＭＰａで一緒にプレスして、セメントの多孔度を低減した。他のプラグを手で一緒にプレスした。ＲｅｌｙＸ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントで作製されたサンプルのせん断試験前および後の画像例を図１３Ａに示す。
[000142]せん断試験は、４５．４ｋｇ（１００ポンド）のロードセルおよびオーダーメイドのせん断試験治具を装備したＴｅｓｔ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ ８３０ＬＥ６３軸ねじり試験機で行われた（図１４を参照のこと）。この「プラグ－ツー－プラグ」サンプル構成では、せん断力は、付着領域全体にわたって均等に印加されることに留意されたい。図１３Ｂに示されるように、試験された代替セメントはすべて、２つの多孔質チタンプラグを結合するのにα－ＴＣＰセメントより高いせん断強度を示した。サンプル破断表面はすべて、図１３Ａに示したＲｅｌｙＸＴＭ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントサンプルと同様の凝集破壊を示した。
[000143]同じセメントの、サンドイッチ構造におけるＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルへの付着も試験した。サンプルは、ＢＣシートをチタンプラグ間でセメント接着することによって調製された。サンプルを、手で２分間または２５０ＭＰａで１時間一緒にプレスした。次いで、ＰＶＡおよびＰＡＭＰＳをＢＣ内に浸透させて、ハイドロゲルを創造した。ＲｅｌｙＸＴＭ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントで調製されたサンプルの画像を図１３Ｂに示す。
[000144]多孔質チタンを結合した結果とは対照的に、手でプレスされた代替セメントはいずれも、２５０ＭＰａでプレスされたα－ＴＣＰに比べてハイドロゲル付着のせん断強度を増大させなかった。付着の強度が相対的に低いのは、セメントのナノファイバーＢＣマトリックスへのしみ込みが欠けていることが原因でありうる。この仮説は、他のセメントを、α－ＴＣＰの場合と同様に、硬化するより前にウェット状態において２５０ＭＰａでプレスすることによって試験した。圧力の印加は、各代替セメントのせん断強度を増大させた。しかし、せん断強度はいずれも、α－ＴＣＰで達成されたせん断強度より有意には増大しなかった。驚くべきことに、例えばＲｅｌｙＸＴＭ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントは、多孔質チタンを結合するのにα－ＴＣＰより６．９倍高いせん断強度を示したが、ハイドロゲルを結合するのにせん断強度を有意に増大させなかった。
[000145]多孔質チタン（図１３Ｅ）およびハイドロゲル（図１３Ｆ）サンプルの破断表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を撮影して、ハイドロゲルサンプルのせん断強度のほうが低い理由を決定した。多孔質チタンサンプル（図１３Ｅ）では、いくつかの平滑な破断表面がＳＥＭ画像に見られ、破損がセメントの破断によるものであったことを示す。しかし、ハイドロゲルサンプルの場合、セメントについて平滑な破断表面が見られない。その代わりに、ＳＥＭ画像は、ＢＣのナノファイバー表面を示す。繊維引抜または繊維破断は、画像中に容易には目に見えない。むしろ、破損はＢＣ中のナノファイバー層の層間剥離が原因であるかのようである。
[000146]一般に、ハイドロゲルと基材の間の接続のせん断強度（ｓｈｅｅｒ ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）は、バクテリアセルロースの繊維が基材表面に対して垂直であるようにアライメントされたＢＣを含むハイドロゲルを含めることによって劇的に向上されうる。
[000147]図１５は、例えば市販のＢＣシートにおいて、シートに対して垂直な方向でＳＥＭによって画像処理されたとき容易に明らかであるＢＣの層状構造を示す。このサンプルは、ＢＣを凍結乾燥および裁断することによって調製された。ＢＣの層状性は、いくつかの先の研究において注目された。それは、典型的に気液界面において細菌によるＢＣフィルムのレイヤーバイレイヤー構築によるものである。軟骨中のコラーゲンの研究は、それも、層が骨に対して垂直に配向されることによって始まり、次いで軟骨表面に対して平行になるように湾曲する層状構造ではあるが、層状構造を有することを示した。軟骨中のコラーゲン層の構造は、ＢＣ中のナノファイバーシートがせん断方向に対して垂直に配向されるようにＢＣ層が湾曲される場合、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルなどのハイドロゲルの付着強度が増大されうることを示唆する。ナノファイバーシートのせん断方向に対して垂直配向は、ハイドロゲル（例えば、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳ）のチタンからの除去がＢＣナノファイバーの破断を必要とすることがあるので、せん断強度を増大させるはずである。一方、ＢＣシートの表面に対して平行な方向における（例えば、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳ）ハイドロゲルのせん断誘導破断は、層の層間剥離および相対的に少ないナノファイバーの分解を伴うことがある（例えば、図１３Ｆを参照のこと）。したがって、ハイドロゲルと基材の間の接続は、繊維シートの面内において面外より有意に強いことがありうる。実際に、図１３Ｄにおいて達成された最大せん断強度（３．１２ＭＰａ）は、ハイドロゲルの引張強度の約６分の１であり、試験はナノファイバー破断を伴う。
[000148]いくつかの例では、本明細書に記載されるせん断方向に対して垂直にハイドロゲル中のＢＣナノファイバーを配向する方法は、ハイドロゲルで金属プラグの周辺を覆い包み、ハイドロゲルを適切な位置にクランプで固定するステップを含むことができる。クランプは、例えば、最初に変形状態の形状記憶合金クランプとすることができる。加熱時に、クランプは、記憶形状に収縮することができる。クランプは、高締め付け力を印加することができる。例えば、リングクランプは、５ｍｍ～５０ｍｍ（例えば、１０～４０ｍｍ、１５～３５ｍｍなど）の直径、約０．１ｍｍ～０．４ｍｍ（例えば、約０．２７ｍｍ）のリング厚さ、および約０．５ｍｍ～４ｍｍ（例えば、約１ｍｍ）の高さを有することができる。一例として、形状記憶合金クランプは、加熱時に約３００Ｎ（６７重量ポンド）の公称締め付け力を提供することができる。いくつかの例では、ＮｉＴｉＮｂ形状記憶合金（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｉｎｃ．社からのＡｌｌｏｙ Ｈ）が、その操作温度が好都合であり、締め付け力が維持される温度範囲が幅広いためにクランプに選択された。この合金では、全締め付け力が１６５℃で得られ、－６５℃～＋３００℃に維持される。ＮｉＴｉＮｂ合金は、現在インプラント中で使用されるＮｉＴｉより耐食性も高く、生体適合性であることを示唆する。あるいは、ＮｉＴｉ合金が使用されうる。
[000149]ハイドロゲルが金属ベースに付着される方式の概要が、図１６の例に図示される。この例では、凍結乾燥ＢＣシートを、図１７の例に示すように８個の突起（例えば、「脚部」）を有する八角形状に裁断し、インプラントの縁端部に曲げることができる。この裁断は、裁断しなければ円筒の側面に折り畳まれることになる余分のＢＣを除去することができる。次いで、図６に示したものと同様の、裁断されたＢＣの細片を治具に入れ、ＢＣの細片およびこの場合ステンレス鋼であった金属ロッドを用いたリングクランプのセンタリングおよびアライメントを促進した。金属ロッドを、リングがＢＣの細片を金属ロッドに押しつけるように治具を介して押し下げた。リングをＢＣに押し倒し、ロッドに押し付けるこの方法は、理論上、手でも行うことができる。図１８Ａ～１８Ｂに示すようなアライメント特徴の使用は、アセンブリ時に一貫して細片のセンタリングをする助けとなりうる。次いで、サンプルを、例えば９０℃のオーブン中で加熱して、本明細書に記載される（５０℃の温度で開始する）ように予め設定された形状記憶合金材料で締め付けを開始することによって締め付けることができる。次いで、パーツを、水熱容器中、ＰＶＡと共に１２０℃で２４時間加熱して、ポリマーをＢＣ内に浸透させた。最後に、ＢＣ－ＰＶＡを、３０％のＡＭＰＳ（２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸）と９ｍｇ／ｍＬのＭＢＡＡ架橋剤、５ｍｇ／ｍＬのＩ２９５９および０．５ｍｇ／ｍＬのＫＰＳとの溶液に２４時間浸漬することによって、ＰＡＭＰＳを浸透させた。サンプルをＵＶで１５分間硬化させ、次に加熱硬化するために、６０℃で８時間硬化した。
[000150]クランプおよび／または基材は、バクテリアセルロースの分解を防止するように構成されうる。例えば、リングの内径とロッドの外径の距離は、ＢＣを分解することなく高締め付け力を達成するように調整されうる。３片のＢＣの金属ロッドへの付着では、一例として、ロッドの外径は約５．７ｍｍであり、リングの内径は約６．４ｍｍであり、３片のＢＣは０．７ｍｍ残った。凍結乾燥ＢＣの各片は、０．１３６±０．０２６ｍｍであり、０．３ｍｍの空間が残った。リングは、直径６．１５ｍｍに収縮して、この空間を消費し、ＢＣを金属上に堅く締め付けることができる。さらに、ＢＣは、ハイドロゲル成分の浸透後に約０．２ｍｍ拡大する。パーツの許容差は±０．１３ｍｍであることに留意されたい。場合によっては、ロッドとリングの間の空間を低減することによって、リングをＢＣ層の向こうに押しやったときＢＣから脚部を折り取るために破損率が高くなった。ロッドとリングの距離を大きくして使用すると、ハイドロゲルのロッドへの付着が安全でなくなった。試行錯誤を通して、本発明者らは、ＢＣの各片に約０．２３ｍｍの隙間を残すことが、ＢＣにリングを滑らせたときＢＣ脚部を折り取ることなく、ＢＣを適切な位置に堅く締め付けるのに十分であることを見出した。
[000151]次いで、ハイドロゲルのロッドへの付着強度を、軟骨の骨への付着強度と比べた。これは、図１３Ａ～１３Ｂにおけるサンプルに使用されるプラグ－ツー－プラグ構成では可能でなかった。というのは、ロッドを軟骨の表面に、骨軟骨移行部と同じ強度で付着させる方法がないからである。骨軟骨移行部のせん断強度の先の試験は、軟骨の動きをせん断面に対して垂直な方向に制約しながら、軟骨の正方形片を骨から引き抜くＬ字形ジグを使用した。本明細書に記載される円筒状検体を用いて同様の試験を行うために、図１９に示されたものなどのせん断試験治具を使用した。供試体を、治具の左側面の円筒状穴に固定した。治具の右側面を、ハイドロゲルまたは軟骨をそれらの基材から押し出すために使用される相補的半円筒を有するように機械加工した。クロスヘッド変位速度２ｍｍ／分を使用して、すべての測定を行った。図１４における治具１は、せん断力を所与の界面全体に比較的均一に印加し、図１９における治具２は、印加された力をロッドの一縁端部に集中させる。力が印加される様式のこの差は、治具１に比べて治具２で観測されたせん断力が低くなるものと予想される。特に、治具２は、開裂および剥離応力を潜在的に引き起こすことがあるからである。
[000152]図２０Ａ～２０Ｂは、せん断試験治具２を用いたせん断試験サンプルの結果を示す。ブタ軟骨は、約１．１６±０．３５ＭＰａの平均せん断強度を有した。図２１Ａは、軟骨が、このサンプルにおいて下にある骨からきれいにせん断されたことを示す。先の研究（２．４５±０．８５～２．６±０．５８ＭＰａ）に比べて治具２で測定された軟骨のせん断強度が低いのは、本発明者らの検体の円筒形状が原因である可能性が高く、先に試験された矩形の検体と比べて検体の縁端部におけるより小さい領域に応力を集中させる可能性がある。応力集中は、円筒状合わせ表面を有するサンプルをせん断することによって少なくとも部分回避されたが、せん断応力のいくらかの集中が、やはり存在しうる。さらに、アライメントが不完全であり、または軟骨がせん断面から出ることを制約することが不完全であるために、せん断に加えていくらかの剥離および／または開裂が存在した可能性がある。軟骨のせん断強度について、先の著者より低い数値が得られたが、本明細書に記載された同じ治具におけるハイドロゲルサンプルとの直接比較は、軟骨相当せん断強度が達成されたかどうかという疑問にやはり有効な解答を与える。さらに、本明細書に記載される軟骨せん断強度測定の標準偏差は、先に得たものより低く、測定方法が、先の試みと少なくとも同じくらい正確であることを示す。
[000153]クランプ（例えば、形状記憶材料クランプ）をセメントなしに使用することによって、３層のＢＣを有するハイドロゲルサンプルを金属ロッドに、０．９８ＭＰａのせん断強度で付着させた。本発明者らは、この結果が、ブタ軟骨の平均せん断強度の誤差の範囲内であり、軟骨相当せん断強度を示すことがクランプ単独で達成されうることを認識する。図２１Ｂは、ハイドロゲルがクランプから引き出されるために、付着が失敗したことを示す。ハイドロゲルはまた、せん断治具によって接触されたところがへこんだ（図２１Ｂには見えない）。
[000154]ハイドロゲルと金属ロッドの間に１層のセメントを加えると、付着強度が１．０３±０．３４ＭＰａにさらに増大した。しかし、この例における増大は、測定の標準偏差を考慮すると、統計学的に有意であると言うことはできない。この結果は、セメントを第１のＢＣ層の真下に加えると、クランプ単独で達成されたものを超えて付着強度を有意には増大させないことを示す。セメントを加えると、故障モードが、ハイドロゲルのクランプからの引き出し（図２１Ｂに示す）ではなく、ハイドロゲルの破断（図２１Ｃに示す）に変わった。図２１Ｃにおける故障モードは、ハイドロゲルが依然として金属を覆っており、反対の軟骨表面を、摩擦係数がハイドロゲルより高い金属性表面による摩耗に曝さないので、ハイドロゲルでキャッピングされたインプラントの文脈の中で好ましい。
[000155]次に、３層のセメントを、３層のＢＣのそれぞれの真下に１層ずつ有するサンプルを検討した。この場合、平均強度は、１．７６±０．８８ＭＰａに増大した。この平均せん断強度は、ブタ軟骨サンプルで測定されたものを超えるが、標準偏差によって、測定値の差が統計学的に有意にならない。層間にセメントを加えると、ハイドロゲルを強化したＢＣ層のそれぞれの間にセメントの層状コンポジットを創造することによって平均強度を増大させた可能性がある。このサンプルの故障モード（図８Ｄ）は、１層のセメントの場合と同様であった。
[000156]クランプを用いずに、セメントだけ用いて、ハイドロゲルが金属ロッドの表面に付着されているサンプルも検討した。このサンプルは、クランプなしの場合、ハイドロゲルがＰＶＡ浸透プロセス中に金属ピンから離れたので、作製することが不可能であるとわかった。おそらく、ＰＶＡ浸透中のハイドロゲルの拡大が、ハイドロゲルを平滑な金属ロッドの表面から離すのに十分なせん断力を創造した。その代わりに、本発明者らは、３層のハイドロゲルを多孔質チタンプラグに各層の間のセメントで付着させた。このサンプルは、Ｒｅｌｙ Ｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントを用いて調製され、２５０ＭＰａでプレスされ、図１３Ｄにおける最良の結果と同様であった。治具２を用いたこの「クランプなし」のサンプルのせん断試験は、０．９３±０．２１ＭＰａのせん断強度をもたらした。このせん断強度は、治具１で測定された３．１２±０．６３のせん断強度より３．４倍低く、治具２を用いて使用された測定方法により、同一の界面を有するサンプルの観測されたせん断強度が低くなることを示すことに留意されたい。図２１Ｄは、このサンプルが、軟骨サンプルと同様に凝集して失敗したことを示す。本発明者らは、クランプのない場合のこのせん断試験の結果が、クランプおよびセメントを用いて試験されたサンプルより低く、差は統計学的に有意ではなかったことを認識する。
[000157]形状記憶合金クランプを用いて作製されたサンプルが破断した（例えば、図２１Ｃを参照のこと）方式は、サンプルのせん断強度が、インプラントの縁端部の上で湾曲されるハイドロゲルを破断するために必要とされる引張力によって制限されることを示唆している。せん断試験は、ハイドロゲルを金属ピンから押し出し、ピンの側面の周りで締め付けられるハイドロゲルに引張力を創造する。この引張力は、ハイドロゲルをクランプから引っ張り出す（図２１Ｂに示す）ことができ、またはピンの周辺のハイドロゲルを破断させる（図２１Ｃに示す）ことができる。これらの結果は、ハイドロゲル層をより厚くすることによって、付着のせん断強度が増大されうることを示唆する。図２０Ｂは、この仮説を試験する結果を示す。予想されるように、付着のせん断強度は、ＢＣ層の数が２から５に増加するにつれて増大する。これらのサンプルはそれぞれ、ＢＣ層と金属ピンの間に１層のセメントを有し、すべて凝集破壊した（例えば、図２２Ａ～２２Ｃを参照のこと）。２層対５層の結果について一元配置ＡＮＯＶＡからのｐ値は、０．０３９であり、これらの結果の差が統計学的に有意である（ｐ＜０．０５）ことを示す。５層ＢＣハイドロゲルのせん断強度は、ブタ軟骨の平均せん断強度より上の１つの標準偏差であった。
[000158]本明細書に記載される方法および装置のいずれにおいても、ナノファイバーネットワーク（例えば、バクテリアセルロース、ＢＣ）は、インプラント上に締め付けられうる。ナノファイバーネットワークは、セメント接着もされうる。いくつかの例では、ナノファイバーネットワークは、締め付けられうるが、セメント接着されない。いくつかの例では、ナノファイバーネットワークは、締め付けられ（本明細書に記載されるように、繊維をアライメントすることができる）、かつセメント接着される。
[000159]ハイドロゲルでキャッピングされたインプラントが本明細書に記載される。いくつかの例では、ハイドロゲルでキャッピングされたインプラントは、インプラントの組織係合表面に対して垂直なインプラントの一部分に締め付けられるＢＣ含有ハイドロゲルを含むことができる。代替としてまたは追加的に、ＢＣ含有ハイドロゲルは、組織係合表面に対して垂直なインプラントの一部分に接着剤を介して結合されうる。接着剤は、加圧下（例えば、約１５０ＭＰａ～５００ＭＰａの下、例えば約２５０ＭＰａ）で硬化されうる。これらの装置のいずれも、（任意に）接着剤で一緒に固定されうるＢＣの多重層を含むことができる。
[000160]例えば、これらの装置のいずれも、ＢＣのシートをインプラントに固定するために使用されるクランプを含むことができる。ハイドロゲルは、ＢＣがネットワーク（例えば、トリプルネットワークハイドロゲル）の一部であるようにＢＣにおいて形成されうる。したがって、最終装置は、本明細書に記載されるクランプを含むことができる。いくつかの例では、これらのクランプは、骨軟骨欠損修復のためのインプラントの表面にハイドロゲルを締め付けるためにさまざまな形状およびサイズで生成されうるリングまたはループとして形成された形状記憶合金クランプとすることができる。図２３は、ハイドロゲル（例えば、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲル）を骨軟骨インプラントに付着させるための、直径２０．６４ｍｍのクランプの例を示す。この例では、５片のＢＣを、８本の八角形脚部を有し、脚部をインプラントの縁端部の上で折り畳むことを可能にする形状に裁断した。市販品として純粋なチタンの厚さ０．２５ｍｍの被覆が、骨との統合を改善するためにプラズマスプレー法でインプラントのステム、およびベースの下に適用された。インプラントの頂上表面は、膝のネイティブ曲率に適合するように湾曲されている。図２３の中央に示されたように、１層または複数層のＢＣが適用され、インプラントに締め付けられると、本明細書に記載されるように、ＢＣに残りのハイドロゲル成分（例えば、ＰＡＭＰＳ、ＰＶＡ）を浸透させて、最終ハイドロゲルを形成することができる。
[000161]インプラントのいずれの適切な形状または寸法も使用されうる。例えば、患者が、円形のデバイスで十分に処置することができない細長いまたは長方形の軟骨欠損に苦しんでいる場合、矩形、卵形、またはカルトゥーシュ形状のデバイスを使用して、欠損を処置することができる。図２４は、ＢＣの適切に裁断された細片をカルトゥーシュ形状のインプラントにプレスするために使用されうるカルトゥーシュ形状のクランプの例を示す。
[000162]本明細書に示され、記載された例では、バクテリアセルロース（ＢＣ）をシートとして形成した。例えば、ＢＣのシート（Ｇｉａ Ｎｇｕｙｅｎ Ｃｏ． Ｌｔｄ．社）をドライで組み合わせ、操作し、本明細書に記載される基材に付着させることができる。（例えば、ＢＣ－ＰＶＡ－ＰＡＭＰＳハイドロゲルを形成する）いくつかの例では、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）（完全加水分解、分子量：１４５，０００ｇ／ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンジアクリルアミド（ＭＢＡＡ、９７．０％）、２－ヒドロキシ－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロピオフェノン（Ｉ２９５９）、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＡＭＰＳ、５０重量％水溶液）およびホスホセリン（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社）が使用されうる。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、すすぎおよび水和させるのに使用されうる。使用されうる接着剤の例としては、例えばＴｉ－１８Ａｌ－４Ｖ ＥＬＩ（Ｇｒａｄｅ ２３）粉末（３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、α－リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、リン酸亜鉛セメント（Ｐｒｉｍｅ－Ｄｅｎｔ）、ＲｅｌｙＸ Ｌｕｔｉｎｇ ２（３Ｍ ＥＳＰＥ）、ＲｅｌｙＸ Ｕｎｉｃｅｍ（３Ｍ ＥＳＰＥ）、ＲｅｌｙＸ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメント（３Ｍ ＥＳＰＥ）およびＳｃｏｔｃｈｂｏｎｄ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（３Ｍ ＥＳＰＥ）が挙げられる。
[000163]一般に、基材を形成するインプラントは、いずれの適切な生体適合性材料でもよく、金属およびポリマーが挙げられる。例えば、場合によっては、チタンが使用されうる。図１６および２１Ａ～２２Ｃにおけるチタンプラグは、３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＭＰ ＰｒｏＸ ３２０を使用して、不活性アルゴン雰囲気中、チタン基材上でＴｉ－１８Ａｌ－４Ｖ ＥＬＩ粉末の選択的レーザー溶融（ＳＬＭ）を介して製作した。プラグ（試験サンプル）は、直径６ｍｍおよび高さ６．３５ｍｍを有するように設計した。本明細書に記載される最終インプラントは、いずれの適切な形状およびサイズでもよい。これらの例では、頂上１ｍｍのプラグは、多孔度７０％の多孔質支柱構造から構成され、接着剤が（任意に）使用されるとき、接着接合の役に立つことができる。印刷後、サンプルを、ビルドプレートからワイヤ放電加工を介して取り出し、ＤＩ水中で１５分間超音波処理して、余分な未接着粉末を除去することによって清浄にした。
[000164]上記のように、数種のセメントを、２個の多孔質チタンプラグ間で試験した。α－ＴＣＰセメントを含むサンプルを調製するために、０．０４０ｇのホスホセリン（ＰＰＳ）、０．３１２ｇのα－ＴＣＰおよび０．０４８ｇのステンレス鋼粉末（ＳＳＰ）からなるドライセメント混合物を小皿に入れ、０．１４０ｍｌの水を添加し、粉末を水と急速混合した。約０．１５０ｍｌのウェットセメント混合物を、６ｍｍ内径の金属ダイにおいて多孔質チタンプラグの上に添加した。第２のチタンプラグが、多孔質層をウェットセメントと接触させてダイに直接入れられ、サンドイッチ構造が２５０ＭＰａで１時間一緒にプレスされた。サンプルを８５℃の水に少なくとも２４時間入れて、α－ＴＣＰのヒドロキシアパタイトへの転換を促進し、せん断試験の直前まで水中に貯蔵した。
[000165]リン酸亜鉛セメントを含むサンプルを調製するために、約１ｇの液体を２ｇの粉末と９０秒間混合した。常に撹拌しながら、液体への粉末の添加をゆっくり、穏やかにかつ慎重に実施した。その後、約０．１５０ｍｌのウェットリン酸亜鉛セメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて第１の多孔質チタンプラグの上に添加した。第２のチタンプラグが、多孔質層をウェットセメントと接触させてダイに直接入れられ、サンドイッチ構造が、液圧プレスを用いて２５０ＭＰａで１時間または手で２分間一緒にプレスされた。セメントが完全にドライになった（約２時間）後、サンプルを２２℃の水に少なくとも２４時間入れ、せん断試験の直前まで水中に貯蔵した。
[000166]ＲｅｌｙＸ（商標） Ｌｕｔｉｎｇ ２およびＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍセメントを含むサンプルを調製するために、約０．１５０ｍｌのウェットＲｅｌｙＸ（商標） Ｌｕｔｉｎｇ ２またはＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍセメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて第１の多孔質チタンプラグの上に添加した。第２のチタンプラグは、多孔質層をウェットセメントと接触させてダイに直接入れられ、サンドイッチ構造は、液圧プレスを用いて２５０ＭＰａで１時間または手で２分間一緒にプレスされた。サンプルを２２℃の水に少なくとも２４時間入れ、せん断試験の直前まで水中に貯蔵した。
[000167]ＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントを含むサンプルを調製するために、Ｓｃｏｔｃｈｂｏｎｄ Ａｄｈｅｓｉｖｅが、まず両チタンプラグの多孔質表面に適用された。接着剤を２０秒間硬化させた後に、空気をもう５秒間吹き込んだ。その後、約０．１５０ｍｌのウェットＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅセメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて第１の多孔質チタンプラグの上に添加した。第２のチタンプラグは、多孔質層をウェットセメントと接触させてダイに直接入れられ、サンドイッチ構造は、液圧プレスを用いて２５０ＭＰａで１時間または手で２分間一緒にプレスされた。サンプルを２２℃の水に少なくとも２４時間入れ、せん断試験の直前まで水中に貯蔵した。
[000168]記載のように、本明細書に記載されるハイドロゲルサンプルはすべて、凍結乾燥ＢＣを用いて作製された。ＢＣシートを裁断し、２枚の金属プレート間に配置した。６．５９重量ｋｇを金属プレートに印加して、ＢＣシートを平板化した。ＢＣシートを、－８０℃、次いで液体窒素中で凍結した。ＢＣシートは、前凍結ステップなしに液体窒素中に直接入れられた場合、破断したことに留意されたい。次いで、ＢＣシートを除去し、－７８℃で２４時間凍結乾燥した。
[000169]数種のセメントのそれぞれを使用して、ハイドロゲルを２個の多孔質チタンプラグ間に付着させて、ハイドロゲルプラグ－ツー－プラグせん断試験用のサンプルを作製し、せん断接着強度を試験した。α－ＴＣＰサンプルでは、０．０８０ｇのＰＰＳ、０．６２４ｇのα－ＴＣＰ、および０．０９６ｇのＳＳＰからなるセメント混合物を小皿に入れ、０．２８０ｍｌの水を添加し、粉末を水と急速混合した。次いで、０．１５０ｍｌのウェットセメント混合物を、ダイにおいて多孔質チタンプラグの上に添加した。次いで、凍結乾燥ＢＣシートを、ダイにおいてセメントの上に置き、さらに０．１５０ｍｌのウェットセメント混合物をＢＣシートの上に添加した。次いで、別の多孔質チタンプラグを、ダイにおいて凍結乾燥ＢＣシートの上に置いて、サンドイッチ構造を創造した。サンドイッチ構造は、２５０ＭＰａで１時間プレスされた。サンプルを８５℃の水に２４時間入れて、α－ＴＣＰのヒドロキシアパタイトへの転換を促進した。次いで、サンプルをＰＶＡ（４０重量％）およびＤＩ水（６０重量％）の混合物と共に水熱反応器に入れて、ＰＶＡをＢＣ層内に浸透させた。サンプルを－７８℃で凍結し、室温に解凍して、ハイドロゲルの強度をさらに増大させた。次いで、ＡＭＰＳ（３０重量％）、架橋剤（ＭＢＡＡ、６０ｍＭ）、および熱開始剤（過硫酸カリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液に、サンプルを２４時間浸漬した。ハイドロゲルを６０℃で８時間熱硬化し、サンプルをＤＩ水に少なくとも２４時間浸漬した。
[000170]リン酸亜鉛セメントでは、約１ｇの液体を２ｇの粉末と９０秒間混合した。常に撹拌しながら、液体への粉末の添加をゆっくり、穏やかにかつ慎重に実施した。約０．１５０ｍＬのウェットリン酸亜鉛セメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて第１の多孔質チタンプラグの上に添加した。次いで、ＢＣシートを、ダイにおいてセメントの上に置き、さらに０．１５０ｍＬのウェットセメント混合物をＢＣシートの上に添加した。次いで、第２の多孔質チタンプラグを、ダイにおいてＢＣシートの上に置いて、サンドイッチ構造を創造した。サンドイッチ構造は、２５０ＭＰａで１時間または手で２分間プレスされた。セメントが完全にドライになった（約２時間）後、サンプルを、２２℃の水に２４時間入れて、ＢＣを再水和した。次いで、サンプルをＰＶＡ（４０重量％）およびＤＩ水（６０重量％）の混合物と共に水熱反応器に入れて、ＰＶＡをＢＣ層内に浸透させた。サンプルを－７８℃で凍結し、室温に解凍して、ハイドロゲルの強度をさらに増大させた。次いで、ＡＭＰＳ（３０重量％）、架橋剤（ＭＢＡＡ、６０ｍＭ）、および熱開始剤（過硫酸カリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液に、サンプルを２４時間浸漬した。ハイドロゲルを６０℃で８時間熱硬化し、サンプルをＤＩ水に少なくとも２４時間浸漬した。
[000171]ＲｅｌｙＸ（商標） Ｌｕｔｉｎｇ ２およびＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍ セメントでは、約０．１５０ｍＬのウェットＲｅｌｙＸ（商標） Ｌｕｔｉｎｇ ２またはＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｎｉｃｅｍセメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて第１の多孔質チタンプラグの上に添加した。次いで、ＢＣシートを、ダイにおいてセメントの上に置き、さらに０．１５０ｍＬのウェットセメント混合物をＢＣシートの上に添加した。次いで、第２の多孔質チタンプラグを、ダイにおいてＢＣシートの上に置いて、サンドイッチ構造を創造した。サンドイッチ構造は、２５０ＭＰａで１時間または手で２分間プレスされた。サンプルを、２２℃の水に２４時間入れて、ＢＣを再水和した。次いで、サンプルをＰＶＡ（４０重量％）およびＤＩ水（６０重量％）の混合物と共に水熱反応器に入れて、ＰＶＡをＢＣ層内に浸透させた。サンプルを－７８℃で凍結し、室温に解凍して、ハイドロゲルの強度をさらに増大させた。次いで、ＡＭＰＳ（３０重量％）、架橋剤（ＭＢＡＡ、６０ｍＭ）、および熱開始剤（過硫酸カリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液に、サンプルを２４時間浸漬した。ハイドロゲルを６０℃で８時間熱硬化し、サンプルをＤＩ水に少なくとも２４時間浸漬した。
[000172]Ｒｅｌｙｘ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントでは、Ｓｃｏｔｃｈｂｏｎｄ Ａｄｈｅｓｉｖｅは、まず両チタンプラグの多孔質表面およびＢＣシートの両表面に適用された。接着剤を２０秒間硬化させた後に、空気をもう５秒間吹き込んだ。その後、約０．１５０ｍＬのウェットＲｅｌｙＸ（商標） Ｕｌｔｉｍａｔｅセメント混合物を、内径６ｍｍの金属ダイにおいて第１の多孔質チタンプラグの上に添加した。次いで、ＢＣシートを、ダイにおいてセメントの上に置き、さらに０．１５０ｍＬのウェットセメント混合物をＢＣシートの上に添加した。次いで、第２の多孔質チタンプラグを、ダイにおいてＢＣシートの上に置いて、サンドイッチ構造を創造した。サンドイッチ構造は、２５０ＭＰａで１時間または手で２分間プレスされた。サンプルを、２２℃の水に入れて、ＢＣを再水和した。次いで、サンプルをＰＶＡ（４０重量％）およびＤＩ水（６０重量％）の混合物と共に水熱反応器に入れて、ＰＶＡをＢＣ層内に浸透させた。サンプルを－７８℃で凍結し、室温に解凍して、ハイドロゲルの強度をさらに増大させた。次いで、ＡＭＰＳ（３０重量％）、架橋剤（ＭＢＡＡ、６０ｍＭ）、および熱開始剤（過硫酸カリウム、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液に、サンプルを２４時間浸漬した。ハイドロゲルを６０℃で８時間熱硬化し、サンプルをＤＩ水に少なくとも２４時間浸漬した。
[000173]せん断試験に使用されるブタ軟骨サンプルを調製するために、ブタ膝を、まず台万力に締め付けた。骨軟骨自家移植片移植システム（ＯＡＴＳ）ツールを使用して、骨軟骨プラグをブタ膝から収穫した。ＯＡＴＳドナー収穫器を、ブタ膝表面上に配置し、表面に約１５ｍｍ詰めた。取っ手を回転して、プラグを収穫し、取り除いた。ブタプラグを、コア押出機によって押し出した。ブタプラグを裁断して、骨領域を長さ８ｍｍの骨に作製した。
[000174]すべてのハイドロゲルサンプルの調製は、凍結乾燥ＢＣを裁断して始めた。凍結乾燥ＢＣを、ＰＶＡ糊で粘着性に作製された裁断用マットに置いた。ＢＣは、内径Ｄｍｍならびに脚部長さＬｍｍおよび幅Ｗ＝０．３８３Ｄを有する８個の脚部を有する八角形の形状に裁断された。サンプルを、裁断した後ＢＣ－Ｄ－Ｌとして標識した。８片の星型形状（ＢＣ－Ｄ－Ｌ）を、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）によって生成し、Ｓｉｌｈｏｕｅｔｔｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアにローディングした。例えば、３層のＢＣせん断試験サンプルを、上から下までＢＣ－６－２、ＢＣ－６－１．７５、およびＢＣ－６－１．７５で製作した。Ｓｉｌｈｏｕｅｔｔｅ Ｓｔｕｄｉｏにおいて、以下の裁断設定を使用した：力＝３、速度＝１、およびパス＝３。裁断した後、ＢＣを除去し、ペトリ皿に置いた。
[000175]３片のＢＣを、せん断試験ロッドに１層のセメントおよびクランプで接着させるために、直径５．７ｍｍ、高さ２ｍｍの頂上部および直径１７ｍｍ、高さ１３ｍｍの底部を有するようにステンレス鋼試験ロッドを機械加工した。３片の裁断ＢＣを、アライメント治具に置いた。Ｓｃｏｔｃｈｂｏｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｄｈｅｓｉｖｅを、ロッドおよびロッドの頂上表面と接触しているＢＣ層に適用した。接着剤を、２０秒間で硬化させた後に、空気をもう５秒間吹き込んだ。次いで、約０．１５ｇのＲｅｌｙＸ Ｕｌｔｉｍａｔｅセメントを、Ｓｃｏｔｃｈｂｏｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｄｈｅｓｉｖｅで被覆された同じ表面に適用した。ロッドを、ＢＣ層、次いでリングクランプにプレスした。セメントを１時間硬化した。サンプルを、９０℃のオーブン中で１０分間加熱して、クランプを収縮させた。次いで、サンプルを、遠心管中、ＤＩ水に１時間浸漬した。
[000176]セメントなしのサンプルを創造するために、接着剤またはセメントがＢＣまたはロッドに適用されなかった点以外は上記と同じ手順に従った。３層のセメントを含むサンプルを創造するために、追加の接着剤およびセメントを、ＢＣとロッドの間に加えて、上記のようにＢＣの各層間に適用した。２層のＢＣを含むサンプルを試験するために、ロッドの頂上直径は、５．７ｍｍでなく５．８ｍｍであり、裁断ＢＣ層のサイズは、ＢＣ－６－１．７５およびＢＣ－６－１．７５であった。５層のＢＣを含むサンプルを試験するために、ロッドの頂上直径は５．２ｍｍであり、裁断ＢＣ層のサイズは、ＢＣ－３－２、ＢＣ－３－２、ＢＣ－５．５－２．２５、ＢＣ－５．５－２、およびＢＣ－５．５－１．７５であった。
[000177]ＢＣの金属ロッドへの付着後に、ＰＶＡおよびＰＡＭＰＳをＢＣ内に浸透させることによって、すべてのハイドロゲルサンプルを作製した。ＰＶＡの浸透では、再水和されたサンプルを、４０％のＰＶＡおよび６０％のＤＩ水と共に水熱容器に入れた。水熱容器を１２０℃で２４時間加熱して、ＰＶＡをＢＣ層内に浸透させた。２４時間後に、水熱容器をオーブンから取り除き、それが熱い間に開放した。サンプルを容器から取り出し、サンプルの周りの余分のＰＶＡを手で除去した。サンプルを－８０℃の冷凍庫に入れ、３０分後に冷凍庫から取り出した。サンプルを室温に解凍した後に、ＰＡＭＰＳを浸透させる次のステップを行った。解凍したサンプルを、３０％のＡＭＰＳ（２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸）溶液に、９ｍｇ／ｍＬのＭＢＡＡ架橋剤、５ｍｇ／ｍＬのＩ２９５９および０．５ｍｇ／ｍＬのＫＰＳと共に２４時間入れた（すべて、完全溶解）。サンプルを採取し、ＵＶで１５分間硬化させた。それを、気密遠心管に移し、６０℃のオーブンに８時間入れ、加熱硬化した。硬化した後、インプラントをＰＢＳに入れ、再水和した。
[000178]図２０Ａ～２０Ｂに示したものなどせん断試験を、４５．４ｋｇ（１００ポンド）のロードセルを装備した８３０ＬＥ６３軸ねじり試験機で行った。オーダーメイドのせん断試験治具において、各試験を行った。金属サンプルにおける軟骨またはハイドロゲルのせん断では、サンプルを治具の左側面の円筒状穴に固定した。穴のサイズは、ブタプラグでは６ｍｍであり、ハイドロゲルサンプルでは７ｍｍであった。スペーサーをサンプルの真下に加えて、せん断面を軟骨－骨またはハイドロゲル－金属の界面に正確にアライメントした。治具の右側面を、ハイドロゲルまたは軟骨をそれらの基材から押し出すために使用される相補的半円筒を有するように機械加工した。右半円筒の直径は、左側面の直径（６または７ｍｍ）に適合した。ゴムをサンプルと右せん断の間に置き、固定して、開裂および剥離を最小限に抑えるために、せん断試験時にいくらかの圧力を印加した。クロスヘッド変位速度２ｍｍ／分を使用して、すべての測定を行った。
[000179]本明細書に記載される方法および装置としては、ハイドロゲルを含むインプラントをインプラントの係合表面に形成する方法が挙げられる。係合表面は、体内に挿入されると、硬組織（例えば、骨）または別のインプラントを係合させるように構成されうる。インプラントの例としては、図２３に示すものなどの骨インプラント１１００が挙げられるが、いずれのインプラント構成も使用されうる。一般に、インプラントは、係合表面を含む。係合表面は、凸形、凹形、平坦とすることができ、またはその他の方法で湾曲もしくは造形されうる。係合表面は、典型的に係合表面に対してほぼ垂直（例えば、７０度～１４０度、例えば７０度～１１０度、約９０度など）に伸びるリップまたはリム領域を含む。図２３に示す例では、セメントが表面１１０４に適用された係合表面が示されており、縁端部（リムまたはリップ領域と呼ばれることもある）１１０６は、係合表面を包囲する。以上に論じたように、１枚または複数枚のＢＣシート１１０８を、係合表面に、ほぼ垂直な縁端部領域の側面の下方（または、陥凹係合表面の場合、上方）に適合するように裁断することができる。図２３では、クランプ１１１０は、示されるように、ＢＣおよび縁端部に適合し、活性化して、１層または複数層のＢＣ上に締め付けて、それらを縁端部に対して固定することができる。
[000180]図２５は、本明細書に記載されるように、ハイドロゲル（例えば、ＢＣ含有ハイドロゲル）をインプラント上に固定する方法の一例を模式的に示す。この方法は、インプラント（例えば、整形外科用インプラント）の表面へのハイドロゲルの付着を天然の軟骨－骨界面とほぼ同じまたはそれ以上のせん断強度で可能にする方法を提供することができる。いくつかの例では、ハイドロゲルをインプラントの係合表面の周辺に締め付けると、ＢＣ中のナノファイバーが、せん断方向に対して垂直になるように再配向される。この再配向は、ハイドロゲルをインプラントからせん断するのにナノファイバーシートの破断を必要とすることによって、付着の平均強度を増大させる。この再配向のない場合、ＢＣ層は、剥離することがあり、せん断強度が低くなる。本明細書に記載される方法は、接着剤セメントと一緒に締め付けて、付着の強度をさらに改善し、ハイドロゲルがクランプから引き出されるのを防止するステップを含むことができる。せん断強度は、ハイドロゲル中で使用されるＢＣ層の数と共に増大し、せん断強度が、インプラントの周辺部においてハイドロゲルを破断するために必要とされる引張力によって制限される。
[000181]例えば、図２５では、１枚または複数枚のＢＣシート（例えば、凍結乾燥ＢＣ）は、インプラントに付着させる前に調製されうる。いくつかの例では、１枚または複数枚のＢＣシートは、係合表面に適合することができるように裁断することができ、縁端部領域１３０１（または、場合によっては周り）に伸びるシートの一部分に対して圧力が均一に印加されうるように縁端部（例えば、リップまたはリム領域）に折り畳むことができる。
[000182]縁端部領域（リップまたはリム）は、０．１ｍｍ～４ｍｍなど（例えば、０．２ｍｍ～３ｍｍ、０．４ｍｍ～３ｍｍなど）いずれか適切なサイズとすることができる。縁端部領域（例えば、リップまたはリム）にわたって伸びるＢＣシートの一部分を裁断し、切れ込みを入れ、またはその他の方法で形成し、例えばクランプによって、不均等な圧力および固定力を生じることがある実質的な折り畳みを防止することができる。
[000183]これらの例のいずれにおいても、本明細書に記載される接着剤の１種または複数種など接着剤は、ＢＣシートに適用する前にインプラントに適用されうる。例えば、接着剤は、係合表面および／または縁端部もしくはリム領域に適用されうる。
[000184]次いで、１枚または複数枚のシートは、クランプおよび／または接着剤１３０３によって係合表面および包囲側面（例えば、リップまたはリム領域）に固定されうる。接着剤が使用される場合、加圧下で適切な時間（例えば、約１００～５００ＭＰａの下で４時間超など）硬化されうる。いくつかの例では、クランプは、縁端部領域に適用されると、より広い構成からより狭い形状硬化構成に移行するように構成されている形状記憶合金材料のリングまたは環（例えば、コレット）とすることができる。係合表面が陥凹し、縁端部領域が係合表面より高くなっている変形では、クランプは、狭いからより大きい拡大直径に拡大されうる。クランプは、シートを適切な位置に保持するのに十分であるが、ＢＣ材料を裁断または損傷するほど大きくない量の力を適用するように構成されうる。
[000185]その後、１枚または複数枚のＢＣシートのＢＣ材料を含むハイドロゲルは、残りのハイドロゲル成分を浸透させて、ＢＣを含むトリプルネットワークハイドロゲルなど完全なハイドロゲル１３０５を形成することができる。
[000186]本明細書に記載されるハイドロゲル付着方法を使用して、軟骨の機械的およびトライボロジー特性を模倣する表面、ならびに長期固定のために骨を統合することができるベースを有する、ハイドロゲル被覆整形外科用インプラントを創造することができる。
[000187]本明細書に記載される方法（ユーザーインターフェースを含む）はいずれも、ソフトウェア、ハードウェアまたはファームウェアとして、実行することができ、プロセッサ（例えば、コンピュータ、タブレット、スマートフォンなど）によって実行されうる一連の命令を記憶する持続性コンピュータ可読式記憶媒体として記載することができ、プロセッサによって実行されるとき、表示、ユーザーとのコミュニケーション、分析、（タイミング、周波数、強度などを含めて）パラメータの変更、決定、警告などを含むがこれらに限定されないステップのいずれかをプロセッサに制御実行させる。
[000188]以下にさらに詳細に論じられている上記の概念および追加の概念の組合せはすべて（ただし、そのような概念が相互に矛盾していない）は、本明細書に開示される本発明の主題事項の一部であると企図され、本明細書に記載される利点を達成するのに使用されうることが理解されるだろう。
[000189]ある特徴または要素が、本明細書において別の特徴または要素「上に（ｏｎ）」あると言及されるとき、それは、他の特徴または要素上に直にあることができ、あるいは介在する特徴および／または要素も存在しうる。一方、ある特徴または要素が別の特徴または要素「上に直に（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｏｎ）」あると言及されるとき、介在する特徴または要素は存在しない。ある特徴または要素が別の特徴または要素に「接続（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「付着（ａｔｔａｃｈｅｄ）」または「連結（ｃｏｕｐｌｅｄ）」されていると言及されるとき、それは他の特徴または要素に直接接続し、付着させ、または連結することができ、あるいは介在する特徴または要素が存在しうることも理解される。一方、ある特徴または要素が別の特徴または要素に「直接に接続（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「直接に付着（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｔｔａｃｈｅｄ）」または「直接に連結（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ）」されていると言及されるとき、介在する特徴または要素が存在しない。一態様に関して記載または示されているが、そのように記載または示された特徴および要素は、他の態様に適用することができる。ある特徴に「隣接して（ａｄｊａｃｅｎｔ）」配置されている別の構造または特徴への言及は、隣接する特徴と重なるまたはその下にある一部分を有することができることも当業者によって理解されるであろう。
[000190]本明細書で使用される用語法は、特定の態様を説明するためにすぎず、本発明を限定するものではない。例えば、本明細書では、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り、同様に複数形を含むことを意図している。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は本明細書で使用されるとき、記載された特徴、ステップ、操作、要素、および／または成分の存在を明示するが、１つまたは複数の他の特徴、ステップ、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または追加を排除しないことがさらに理解される。本明細書では、用語「および／または」は、列挙された関連項目の１つまたは複数のいずれかおよびすべての組合せを含み、「／」と略されうる。
[000191]「下に（ｕｎｄｅｒ）」、「下に（ｂｅｌｏｗ）」、「下方（ｌｏｗｅｒ）」、「上に（ｏｖｅｒ）」、「上方（ｕｐｐｅｒ）」など空間的に相対的な用語は、図面に例示されているように、ある要素または特徴の別の要素または特徴に対する関係性を記載するのに、記載を簡単にするために本明細書で使用されうる。空間的に相対的な用語は、図面に描かれている配向に加えて、使用または操作時におけるデバイスのさまざまな配向を包含することを意図されることが理解されよう。例えば、図面におけるデバイスが反転されている場合、ある要素または特徴の「下に（ｕｎｄｅｒ）」または「真下に（ｂｅｎｅａｔｈ）」あると記載された別の要素は、ある要素または特徴の「上に（ｏｖｅｒ）」配向される。したがって、例示的な用語「下に（ｕｎｄｅｒ）」は、上に（ｏｖｅｒ）および下に（ｕｎｄｅｒ）の配向を両方包含することができる。デバイスは、その他の方法で（９０度回転または他の配向で）配向されることがあり、本明細書で使用される空間的に相対的な記述語は、それに応じて解釈される。同様に、用語「上方へ（ｕｐｗａｒｄｌｙ）」、「下方へ（ｄｏｗｎｗａｒｄｌｙ）」、「垂直の（ｖｅｒｔｉｃａｌ）」、「水平の（ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ）」などは、特段の記載のない限り、単に説明するために本明細書で使用される。
[000192]用語「第１の」および「第２の」は、本明細書で（ステップを含めて）さまざまな特徴／要素を記載するのに使用されうるが、これらの特徴／要素は、文脈上別段の指示がない限り、これらの用語によって制限されるべきでない。これらの用語は、ある特徴／要素と別の特徴／要素を区別するために使用されうる。したがって、本発明の教示から逸脱することなく、以下で述べる第１の特徴／要素を、第２の特徴／要素と称することができ、同様に以下で述べる第２の特徴／要素を、第１の特徴／要素と称することができる。
[000193]本明細書および以下に続く特許請求の範囲全体にわたって、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、さまざまな成分が、方法および物品（例えば、デバイスおよび方法を含めて、組成物および装置）において一緒に採用されうることを意味する。例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載されたいずれの要素またはステップも含むが、他のいずれの要素またはステップも排除しないことを意味すると理解される。
[000194]一般に、本明細書に記載される装置および方法はいずれも、包括的であると理解されるべきであるが、成分および／またはステップのすべてまたは部分集合が、あるいは排他的であることがあり、さまざまな成分、ステップ、部分成分または部分ステップ「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」あるいは「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」と表現されることがある。
[000195]本明細書および特許請求の範囲において使用されているように、実施例において使用されていることを含め、別段の明記のない限り、すべての数値は、単語「約」または「ほぼ」が明示的に出現しないでも前書きされているかのように解釈されうる。「約」または「ほぼ」という語句は、大きさおよび／または位置を記載するとき使用されて、記載されている値および／または位置が、値および／または位置の合理的で予想される範囲内であることを示すことができる。例えば、数値は、記載値の±０．１％（または値の範囲）、記載値の±１％（または値の範囲）、記載値の±２％（または値の範囲）、記載値の±５％（または値の範囲）、記載値の±１０％（または値の範囲）などである値を有することができる。本明細書に記載されるいずれの数値も、文脈上別段の指示がない限り、約またはほぼその値を含むことも理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示された場合、「約１０」も開示される。本明細書に列挙されるいずれの数値範囲も、それらの中に包含される下位の範囲をすべて含むものとする。値が開示されたとき、当業者によって適切に理解されるように、値「以下」、「値以上」および値の間で可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、値「Ｘ」が開示された場合、「Ｘ以下」および「Ｘ以上」（例えば、Ｘが数値である場合）も開示される。本出願全体にわたって、データは、異なるいくつかのフォーマットで記載されていること、およびこのデータは、終点および出発点、ならびにデータ点の任意の組合せのための範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示された場合、１０超および１５超、１０以上および１５以上、１０未満および１５未満、１０以下および１５以下、１０および１５、ならびに１０～１５が開示されるとみなされると理解される。２つの特定のユニット間の各ユニットも開示されることも理解される。例えば、１０および１５が開示された場合、１１、１２、１３、および１４も開示される。
[000196]さまざまな例示的態様が以上に記載されているが、さまざまな態様に対するいくつかの変更はいずれも、特許請求の範囲によって記載されている本発明の範囲から逸脱することなく行われうる。例えば、記載されたさまざまな方法ステップが行われる順序が変更されうることが多い代替態様もあれば、１つまたは複数の方法ステップが一斉に省略されうる代替態様もある。さまざまなデバイスおよびシステム態様の任意の特徴が、含まれうる態様もあれば、含まれない態様もある。したがって、上記の説明は、基本的に例示の目的で記載されており、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
[000197]本明細書に含まれる実施例および図表は、実例としてであって、限定するものではなく、主題事項が実施されうる具体的な態様を示す。記載のように、他の態様が、それらから利用および派生されてもよく、本開示の範囲から逸脱することなく、構造的および論理的置換および変更が行われうる。本発明の主題事項のそのような態様は、実際は１つより多くが開示されている場合、本明細書において単に便宜上「発明」という用語で、本出願の範囲を自発的にいずれか単一の発明または発明概念に限定しようとすることなく、個別にまたはまとめて言及されうる。したがって、具体的な態様を本明細書に例示し、説明してきたが、同じ目的を達成するように意図されたいずれの配置も、示された具体的な態様に代わりうる。本開示は、さまざまな態様のいずれかおよびすべての改変または変形を含むものと意図される。上記の態様の組合せ、および本明細書に具体的には記載されていない他の態様は、上記の説明を再検討すると当業者に明らかである。
Claims (62)
- ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントであって、前記インプラントが、
多孔質である前記第１の表面を含むインプラント本体と、
セメントによって前記第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク、および、
前記第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために前記架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させたハイドロゲルと
を含み、
前記マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記第１の表面に固定される、インプラント。 - ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントであって、前記インプラントが、
多孔質である前記第１の表面を含むインプラント本体と、
セメントによって前記第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク、および、
前記第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために前記架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルと
を含み、前記セメントが前記第１の表面から前記架橋セルロースナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸び、さらに前記マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記第１の表面に固定される、インプラント。 - ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントであって、前記インプラントが、
多孔質チタンである前記第１の表面を含むインプラント本体と、
セメントによって前記第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク、および、
前記第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために前記架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルと
を含み、前記セメントが前記第１の表面から前記架橋セルロースナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸びるが、前記ハイドロゲルに結合しておらず、さらにマルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記第１の表面に固定される、インプラント。 - 前記マルチプルネットワークハイドロゲルがダブルネットワークハイドロゲルである、請求項１から３のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記マルチプルネットワークハイドロゲルがトリプルネットワークハイドロゲルである、請求項１から３のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記第１の表面が、１ｍｍまたはそれより深い深さまで４０％より高い多孔質である、請求項１から５のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記セメントがα－ＴＣＰセメントを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記セメントが、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、アクリレートまたはメタクリレートレジンセメント、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記セメントが前記第１の表面から前記架橋セルロースナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸びる、請求項１に記載のインプラント。
- 前記セメントが前記ハイドロゲルに結合していない、請求項１に記載のインプラント。
- 前記セメントがホスホセリン（ＰＰＳ）を含む、請求項１に記載のインプラント。
- 前記セメントがステンレス鋼粉末（ＳＳＰ）を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記架橋セルロースナノファイバーネットワークの少なくとも一部分が石灰化されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記架橋セルロースナノファイバーネットワーク内に含浸させた前記ハイドロゲルが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワーク内に含浸させた前記ハイドロゲルが、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルを含むダブルネットワークハイドロゲルを含む、請求項１に記載のインプラント。
- 前記インプラント本体の前記第１の表面がチタンを含む、請求項１または２に記載のインプラント。
- 前記インプラント本体の前記第１の表面が、ステンレス鋼合金、チタン合金、Ｃｏ－Ｃｒ合金、タンタル、金、ニオブ、骨、酸化Ａｌ、酸化Ｚｒ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ホスホケイ酸カルシウムナトリウム、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン、またはポリテトラフルオロエチレンの１種または複数を含む、請求項１または２に記載のインプラント。
- マルチプルネットワークハイドロゲルの外側表面は、３０μｍ未満の表面粗さを有する、請求項１から１７のいずれか一項に記載のインプラント。
- 第１の表面を含むインプラント本体、および、
前記第１の表面に固定されているナノファイバーネットワーク、および、
前記第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために前記ナノファイバーネットワーク内に含浸させたハイドロゲルと
を含むインプラントであって、前記マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記第１の表面に固定される、インプラント。 - 前記マルチプルネットワークハイドロゲルがダブルネットワークハイドロゲルである、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記マルチプルネットワークハイドロゲルがトリプルネットワークハイドロゲルである、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記第１の表面が多孔質である、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記第１の表面が、１ｍｍまたはそれより深い深さまで４０％より高い多孔質である、請求項２２に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワークが、セルロースナノファイバーネットワークを含む、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワークが、架橋セルロースナノファイバーネットワークを含む、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワークが、電界紡糸高分子ナノファイバー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー、アラミド－ＰＶＡナノファイバー、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）繊維の少なくとも１種を含む、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワークが、セメントによって前記第１の表面に固定される、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記セメントがα－ＴＣＰセメントを含む、請求項２７に記載のインプラント。
- 前記セメントが、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、アクリレートまたはメタクリレートレジンセメント、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数を含む、請求項２７に記載のインプラント。
- 前記セメントが前記第１の表面から前記ナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸びる、請求項２７に記載のインプラント。
- 前記セメントが前記ハイドロゲルに結合していない、請求項２７に記載のインプラント。
- 前記セメントがホスホセリン（ＰＰＳ）を含む、請求項２７に記載のインプラント。
- 前記セメントがステンレス鋼粉末（ＳＳＰ）を含む、請求項２７に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワークの少なくとも一部分が石灰化されている、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワーク内に含浸させた前記ハイドロゲルが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを含む、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記ナノファイバーネットワーク内に含浸させた前記ハイドロゲルが、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルを含むダブルネットワークハイドロゲルを含む、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記インプラント本体の前記表面がチタンを含む、請求項１９に記載のインプラント。
- 前記インプラント本体の前記表面が、ステンレス鋼合金、チタン合金、Ｃｏ－Ｃｒ合金、タンタル、金、ニオブ、骨、酸化Ａｌ、酸化Ｚｒ、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ホスホケイ酸カルシウムナトリウム、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリアミド、ポリウレタン、またはポリテトラフルオロエチレンの１種または複数を含む、請求項１９に記載のインプラント。
- ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントであって、前記インプラントが、
多孔質である前記第１の表面を含むインプラント本体、および、
前記第１の表面に固定されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク、および、
前記第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために前記架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルと
を含み、前記マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記第１の表面に固定される、インプラント。 - ハイドロゲルが結合している第１の表面を有するインプラントであって、前記インプラントが、
多孔質である前記第１の表面を含むインプラント本体、および、
セメントによって前記第１の表面に結合されている架橋セルロースナノファイバーネットワーク、および、
前記第１の表面から伸びるマルチプルネットワークハイドロゲルを形成するために前記架橋セルロースナノファイバーネットワークに含浸させた、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルと
を含み、前記マルチプルネットワークハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記第１の表面に固定される、インプラント。 - ハイドロゲルを表面に、前記ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で表面に固定されるように付着させる方法であって、前記方法が、
ドライナノファイバーネットワークを前記表面に固定するステップ、および、
前記ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを前記表面に形成するステップと
を含む方法。 - 固定するステップが、セメント接着するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さまで機械的研磨するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させるステップが、前記ハイドロゲルの外側表面が３０μｍ未満の粗さを有するように前記ハイドロゲルを成形するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ドライナノファイバーネットワークを固定するステップが、凍結乾燥ナノファイバーネットワークをセメント接着するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ドライナノファイバーネットワークが、セルロースナノファイバーネットワークを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ドライナノファイバーネットワークが、電界紡糸高分子ナノファイバー、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ナノファイバー、アラミドナノファイバー、アラミド－ＰＶＡナノファイバー、湿式紡糸絹タンパク質ナノファイバー、化学架橋セルロースナノファイバー、またはポリカプロラクトン（ＰＣＬ）繊維の少なくとも１種を含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ナノファイバーネットワークを再水和するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
- 浸透させるステップが、前記ナノファイバーネットワークに、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、トリプルネットワークハイドロゲルを多孔質表面上に形成するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- 浸透させるステップが、前記ナノファイバーネットワークに、ポリ－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡｍ）、１－ビニルイミダゾールとメタクリル酸のコポリマー、両親媒性トリブロックコポリマー、両性高分子電解質ハイドロゲル、ＰＶＡ－タンニン酸ハイドロゲル、ポリ（Ｎ－アクリロイル）グリシンアミドハイドロゲル、ポリアクリル酸－アクリルアミド－Ｃ１８ハイドロゲル、グアニン－ホウ酸強化ＰＤＭＡＡｍ、高分子電解質ハイドロゲル、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル（例えば、石灰化ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ｌ－ビニルイミダゾール）ハイドロゲル）、ポリアクリル酸－Ｆｅ３＋－キトサンハイドロゲル、ポリ（メタクリル酸）ゲル、酸化グラフェン／ゾノトライト強化ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）ゲル、ポリ（ステアリルメタクリレート）－ポリアクリル酸ゲル、アニール処理したＰＶＡ－ポリアクリル酸ハイドロゲル、マルチ尿素結合セグメント化コポリマーからの超分子ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル－ＰＡＡｍハイドロゲル、マイクロシリカ強化ＤＭＡゲル、寒天－ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲル、ポリアクリロイルエチルトリメチルアンモニウムクロリド（ｐｏｌｙｆａｃｒｙｌｏｙｌｏｅｔｈｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ハイドロゲル、ポリ（３－（メチルアクリロイルアミノ）プロピル－トリメチルアンモニウムクロリドハイドロゲル、ポリ（ｐ－スチレンスルホン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐ－ｓｔｙｒｅｎｂｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））ハイドロゲル、ポリエチレングリコールジアクリレートハイドロゲル、ポリエチレングリコールハイドロゲル、またはこれらのポリマーの組合せから構成されるハイドロゲルの１種または複数を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させるステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- セメント接着するステップが、前記セメントを前記第１の表面から前記ナノファイバーネットワークへと少なくとも５μｍ伸ばすステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- セメント接着するステップが、前記ダブルネットワークハイドロゲルを結合することなく前記ナノファイバーネットワークを結合するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記表面に隣接した前記ナノファイバーネットワークの少なくとも一部分を石灰化するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記ドライナノファイバーネットワークを前記表面にセメント接着するステップが、前記ドライナノファイバーネットワークを、１ｍｍまたはそれより深い深さまで４０％より高い多孔質である前記表面にセメント接着するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- セメント接着するステップが、α－ＴＣＰセメントを塗布するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- セメント接着するステップが、酸化亜鉛オイゲノール、グラスアイオノマー、ケイ酸カルシウム、ポリカルボキシレートセメント、リン酸亜鉛、およびレジンモディファイドグラスアイオノマーセメントの１種または複数を含むセメントを塗布するステップを含む、請求項４１に記載の方法。
- ハイドロゲルをインプラントの表面に、前記ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記表面に固定されるように付着させる方法であって、前記方法が、
ドライナノファイバーネットワークを前記インプラントの多孔質表面である前記表面に固定するステップと、
前記ナノファイバーネットワークを再水和するステップと、
前記ナノファイバーネットワークにハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを前記表面上に形成するステップ、および、
前記ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに形成するステップと
を含む方法。 - 形成するステップが、前記ハイドロゲルの外側表面を機械的研磨するステップを含む、請求項５７に記載の方法。
- 形成するステップが、前記ハイドロゲルの外側表面を成形するステップを含む、請求項５７に記載の方法。
- 固定するステップが、セメント接着するステップを含む、請求項５７に記載の方法。
- ハイドロゲルをインプラントの表面に、前記ハイドロゲルが１ＭＰａより高いせん断強度で前記表面に固定されるように付着させる方法であって、前記方法が、
凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークを前記インプラントの多孔質表面である前記表面に固定するステップと、
前記凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークを再水和するステップと、
前記凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルを浸透させて、前記凍結乾燥セルロースナノファイバーを含むマルチプルネットワークハイドロゲルを前記多孔質表面上に形成するステップ、および、
前記ハイドロゲルの外側表面を３０μｍ未満の粗さに形成するステップと
を含む方法。 - 前記凍結乾燥セルロースナノファイバーネットワークにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むハイドロゲルを浸透させて、マルチプルネットワークハイドロゲルを形成するステップが、ＰＶＡおよびポリ（２－アクリルアミド－２－メチル－１－プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＰＡＭＰＳ）を含むダブルネットワークハイドロゲルを浸透させて、前記凍結乾燥セルロースナノファイバーを含むトリプルネットワークハイドロゲルを前記多孔質表面上に形成するステップを含む、請求項６１に記載の方法。
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