CN113876999A - 附着水凝胶的纳米纤维强化 - Google Patents

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Abstract

本文描述了其强度和疲劳度与骨骼上的软骨相当的附着在基底上的水凝胶，以及形成它们的方法。本文描述的方法和装置可以实现水凝胶和基材之间的附着强度相当于骨软骨连接处。在一些示例中，水凝胶可以是附着到多孔基材(例如钛基底)的三网水凝胶(例如BC‑PVA‑PAMPS)，其剪切强度和疲劳强度与骨软骨连接处的剪切强度和疲劳强度相当。

Description

附着水凝胶的纳米纤维强化
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2020年7月1日提交的标题为“NANOFIBER REINFORCEMENT OFATTACHED HYDROGELS”的美国临时专利申请 63/046,944，和2021年5月4日提交的标题为“HYDROGEL-COATED ORTHOPEDIC IMPLANTS”的美国临时专利申请63/183,670的优先权，各自 分别通过全文引用并入本文。
援引加入
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过全文引用并入本文，其 程度等同于每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用 并入。
技术领域
本公开一般地涉及适合于修复软骨的植入物中的人造软骨材料，具体包 括用于将聚合物网络水凝胶材料附着到植入物表面的方法和组合物，以及包 括聚合物网络水凝胶的植入物。
背景技术
每年，美国约有900,000人的骨骼末端的关节软骨受损，膝盖是最常受到 影响的。关节软骨损伤的内在愈合能力有限并且经常导致骨关节炎。虽然软 骨损伤的治疗可以减轻使人虚弱的疼痛并延迟全膝关节置换术的需求，但目 前包括骨髓刺激(微骨折)、自体软骨细胞植入和骨软骨移植在内的软骨修复 策略通常具有很高的失败率(10年时25-50％)，较长的康复时间(>12个月)， 费用非常昂贵，并且在40-50岁以上的患者中疗效下降。尽管正在探索诸如 使用传统骨科材料(例如钴铬合金、超高分子量聚乙烯)进行局灶性关节表面重修等替代策略，但这些植入物的生物整合能力有限，并且有人担心它们 可能会通过对侧软骨表面的异常应力和磨损而导致关节退化。人们普遍认为， 需要一种能够立即恢复软骨的机械功能，同时实现长期生物整合的经济有效 的手术。
水凝胶，即用水溶胀的聚合物网络，是一种有前途的替代软骨的合成材 料。然而，目前还没有办法将水凝胶固定在软骨缺陷部位，且具有与软骨和 骨之间的连接处相同的剪切强度。因此，所需要的是允许使用具有足够软骨 样特性的水凝胶以牢固地附着到可在体内使用的植入物的方法和设备。本文 描述的是可以解决这些需求的方法和装置(例如，植入物)。
发明内容
本文描述了植入物，其中水凝胶结合到植入物的表面，其强度接近结合 到骨骼的健康软骨的强度，以及制造和使用这些植入物的方法。在水凝胶组 分(例如，双重水凝胶)渗入纳米纤维网络之前，这些方法可以将纳米纤维材 料(例如，纳米纤维网络)固定到植入物的表面，例如多孔基底(base)。纳 米纤维材料在附着时可以是干燥的，或者在一些示例中是水合的。纳米纤维 材料可以使用粘合剂或粘固剂(cement)固定，并且粘合剂或粘固剂可以渗透 到多孔纳米纤维网络中并产生交叉结合。在多孔纳米纤维网络是干燥的示例中，可以在没有水的干扰的情况下形成这种交叉结合。
尽管将水凝胶附着在骨上或与骨结合的多孔基材上，其剪切强度类似于 骨软骨连接处的剪切强度(例如，7.25MPa)，或至少是软骨下骨的剪切强度 (例如，2.45MPa)是有利的，但是目前将水凝胶附着在基材上的策略导致剪 切强度比骨-软骨界面弱。常用的外科粘合剂包括氰基丙烯酸酯、凝胶/间苯二 酚/甲醛(GRF)和纤维蛋白。氰基丙烯酸酯可以将两片软骨粘合在一起，搭 接剪切强度为0.7MPa。除了太弱之外，由于氰基丙烯酸酯分解成甲醛，氰基 丙烯酸酯还具有细胞毒性作用。GRF较弱，表现出与软骨的剪切强度仅为0.15MPa。原纤胶仍然很弱，与皮肤的剪切强度为0.036MPa。已经发表了许多文 章关于将水凝胶或组织(其为水凝胶)粘合到基材上的替代粘合剂，但没有 一篇文章中的剪切强度超过氰基丙烯酸酯。
先前附着策略的一个固有问题是它们寻求在湿润状态下粘附到水凝胶上， 其中水将固有地干扰水凝胶的大分子组分与基材之间的附着。许多这些策略 的第二个问题是粘合剂不能穿透水凝胶并与水凝胶相互交叉，导致水凝胶-基 材界面处的粘附力差和应力集中。
本文描述了植入物以及制造和使用它们的方法，其包括用于模拟或替换 软骨的水凝胶，其与纳米纤维网络如纤维素纳米纤维网络相互交叉。例如， 如本文所述的植入物可包括：植入物主体，其包含第一表面和固定至第一表 面的纳米纤维网络(在一些示例中通过粘固剂)；和水凝胶，其浸渍到交联的 纤维素纳米纤维网络中以形成从第一表面延伸出的多重网络水凝胶(如双重 网络水凝胶或三重网络水凝胶等)。水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到第 一表面。
例如，本文描述的植入物包括：包含第一表面的植入物主体；和通过粘 固剂结合到第一表面的纳米纤维网络；以及水凝胶，其浸渍到纳米纤维网络 中以形成从第一表面延伸的多重网络水凝胶，其中多重网络水凝胶以大于1 MPa的剪切强度固定到第一表面。
如本文所述的植入物具有结合到植入物第一表面的水凝胶，其可以包括： 包含第一表面的植入物主体，其中第一表面是多孔钛；交联的纤维素纳米纤 维网络，其中交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到第一表面；以及 包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在交联的纤维素纳米纤维网络中以形 成从第一表面延伸的多重网络水凝胶，其中粘固剂从第一表面延伸到交联的 纤维素纳米纤维网络中至少5微米但不结合到水凝胶，另外其中多重网络水 凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到第一表面。
通常，多重网络水凝胶可以是双重网络水凝胶或三重网络水凝胶。这些 水凝胶中的任何一个都可以包括聚乙烯醇(PVA)。例如，浸渍到纳米纤维网 络中的水凝胶可以是包含聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸 钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶。在一些示例中，浸渍到纳米纤维网络中 的水凝胶可以是双重网络水凝胶，其包括以下中的一种或多种：聚-(N,N'-二甲 基丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三 嵌段共聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰 胺水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚 电解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共 -l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、 氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)- 聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分 子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲 基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰 氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙 烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
植入物可以被配置为医疗植入物，并且可以包括组织接合部分(例如， 骨接合部分，诸如杆、筛网、钉子等)。植入物的第一表面可以是多孔的。例 如，第一表面可以是大于40％的多孔的至1mm或更大的深度。
在这些示例的任一个中，纳米纤维网络可以包括纤维素纳米纤维网络。 例如，纳米纤维网络可以包括交联的纤维素纳米纤维网络。在一些示例中， 纳米纤维网络包括以下中的至少一种：电纺聚合物纳米纤维、聚乙烯醇(PVA) 纳米纤维、芳纶纳米纤维(aramidnanofiber)、芳纶-PVA纳米纤维、湿纺丝蛋 白纳米纤维、化学交联的纤维素纳米纤维，或聚己内酯(PCL)纤维。
纳米纤维网络可以通过任何合适的方法固定到植入物(例如，固定到植 入物的第一表面)。例如，纳米纤维网络可以通过粘固剂例如α-TCP粘固剂固 定到植入物的第一表面。在一些示例中，粘固剂包括以下中的一种或多种： 氧化锌丁香酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸盐粘固剂、磷酸锌、丙烯酸酯或 甲基丙烯酸酯树脂粘固剂，和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。通常，粘固剂 可以从第一表面延伸到纳米纤维网络中至少5微米。粘固剂可以不与水凝胶 结合。粘固剂可以包括磷丝氨酸(PPS)。在一些示例中，粘固剂包括不锈钢 粉末(SSP)。在本文所述的任何装置中，纳米纤维网络的至少一部分可以被 矿化。
通常，粘固剂可以结合到纳米纤维网络但不直接结合到水凝胶。这可能 是形成多重网络水凝胶的方法的结果，其中在浸渍水凝胶之前，首先将纳米 纤维网络(例如，纤维素纳米纤维网络)固定(例如，粘固)到植入体。粘固 剂可以固化到纳米纤维网络上，以使得其不直接与水凝胶结合。
植入物可以由任何合适的生物相容性材料形成。例如，植入体的表面可 以是钛。植入体的表面可以是以下中的一种或多种：不锈钢合金、钛合金、钴 铬合金、钽、金、铌、骨、氧化铝、氧化锆、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷硅酸 钙钠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚乙烯、聚酰胺、聚氨酯，或聚四氟 乙烯。
例如，本文描述的具有结合到植入物第一表面的水凝胶的植入物，该植 入物包括：包含第一表面的植入物主体，其中第一表面是多孔的；和交联的 纤维素纳米纤维网络，其中交联的纤维素纳米纤维网络固定到第一表面；和 包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在交联的纤维素纳米纤维网络中以形 成从第一表面延伸的多重网络水凝胶，其中多重网络水凝胶以大于1MPa的 剪切强度固定到第一表面。
在一些示例中，具有结合到植入物第一表面的水凝胶的植入物包括：包 含第一表面的植入物主体，其中第一表面是多孔的；和交联的纤维素纳米纤 维网络，其中交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到第一表面；和包 括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在交联的纤维素纳米纤维网络中以形成 从第一表面延伸的多重网络水凝胶，其中多重网络水凝胶以大于1MPa的剪 切强度固定到第一表面。
具有结合到植入物第一表面的水凝胶的植入物可以包括：包含第一表面 的植入物主体，其中第一表面是多孔的；和交联的纤维素纳米纤维网络，其 中交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到第一表面；和聚乙烯醇(PVA) 和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)的双重网络，其浸渍在交联 的纤维素纳米纤维网络中以形成从第一表面延伸的三重网络水凝胶，其中三 重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到第一表面。
如上所述，第一表面可以是多孔的。例如，第一表面至0.5mm或更大的 深度(例如，0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm或更大等)可以是20％ 或更大(30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大等) 的多孔的。如本文所用，表面多孔的百分比(例如，表面的孔隙率百分比)可 以指深度内不存在的表面的百分比，在表面内形成开放空间。这些开放空间 可以指孔，其中一些可以彼此连接(例如，流体连通)。
纳米纤维网络可以包括交联的纳米纤维网络。在一些变型中，纳米纤维 网络包括纤维素纳米纤维网络(例如，细菌纤维素(bacterial cellulose，BC) 网络)。纳米纤维网络可以包括以下中的至少一种：电纺聚合物纳米纤维、聚 乙烯醇(PVA)纳米纤维、芳纶纳米纤维、芳纶-PVA纳米纤维、湿纺丝蛋白 纳米纤维、化学交联的纤维素纳米纤维，或聚己内酯(PCL)纤维。
粘固剂可以是任何合适的粘固剂，例如(但不限于)α-TCP粘固剂。粘固 剂可以是以下中的一种或多种：氧化锌丁香酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸 盐粘固剂、磷酸锌、树脂基(牙科)粘固剂例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯树脂 粘固剂(其在有机树脂基质中可以含有硅酸盐或其他类型的填料(例如，甲 基丙烯酸酯粘固剂诸如“RelyXTM Unicem 2自粘树脂粘固剂”或“RelyXTM Ultimate粘性树脂粘固剂”))，和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。粘固剂可以 包含粘合剂，例如(但不限于)磷丝氨酸(PPS)。在一些变型中，粘固剂可 以包含用于强化的颗粒，例如不锈钢颗粒(例如，不锈钢粉末，SSP)。
在任何这些装置(例如，设备、系统，包含植入物)中，纳米纤维网络的 至少一部分可以被矿化。例如，至少一部分，诸如与表面的界面接近的区域， 可以用羟基磷灰石矿化。矿化可以从表面延伸到纳米纤维网络中至少5微米 (例如，至少7微米、至少8微米、至少9微米、至少10微米、至少15微 米、至少20微米等)。
双重网络水凝胶可以包含聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1- 丙磺酸钠盐(PAMPS)。在一些变型中，双重网络水凝胶包括聚-(N,N'-二甲基 丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三嵌 段共聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰胺 水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚电 解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共- l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、 氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)- 聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分 子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲 基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰 氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙 烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
通常，粘固剂不与水凝胶结合；粘固剂仅与纳米纤维网络结合。
可以使用任何合适的植入物。植入物的表面，至少在纳米纤维网络粘固 的区域，可以是钛、不锈钢等。例如，植入体的表面可以包括以下中的一种或 多种：不锈钢合金、钛合金、钴铬合金、钽、金、铌、骨、氧化铝、氧化锆、 羟基磷灰石、磷酸三钙、磷硅酸钙钠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚乙 烯、聚酰胺、聚氨酯，或聚四氟乙烯。
本文还描述了方法。例如，将水凝胶附着到表面的方法以使得将水凝胶 以大于1MPa的剪切强度固定到表面。这些方法中的任何一种可以包括：将 干燥纳米纤维网络固定到表面；并用水凝胶渗透纳米纤维网络以在表面形成 多重网络水凝胶。如上所述，固定可以包括粘固。例如，粘固可以包括结合纳 米纤维网络而不结合双重网络水凝胶。在一些示例中，粘固包括施加α-TCP 粘固剂。粘固可以包括施加包括以下中的一种或多种的粘固剂：氧化锌丁香 酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸盐粘固剂、磷酸锌和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。粘固可以包括将粘固剂从第一表面延伸到纳米纤维网络中至少5微 米。粘固干燥纳米纤维网络至表面可以包括将干燥纳米纤维网络粘固至表面， 其中表面是大于40％的多孔的至1mm或更大的深度。
通常，水凝胶的外表面可以形成为光滑的(例如，具有小于30微米的粗 糙度)。例如，本文所述的方法可以包括将水凝胶的外表面机械抛光至小于30 微米的粗糙度。在一些情况下，外表面可以通过模制形成为光滑的，包括使 用光滑模具模制加热的聚合物。例如，用水凝胶渗透纳米纤维网络可以包括 模制水凝胶以使得水凝胶的外表面具有小于30微米的粗糙度。模制外表面还 可以允许制造商将外表面形成为任何期望的形状。例如，形状可以是凹形、 凸形、鞍形等。例如通过模制和/或抛光可以形成任何所需的形状(和光滑度)。
在这些方法中的任何一种中，固定(例如，干燥的)纳米纤维网络可以包 括固定诸如粘固冻干的纳米纤维网络。如上所述，这些设备和方法中的任何 一种可以使用包括纤维素纳米纤维网络的干燥纳米纤维网络。干燥纳米纤维 网络可以包括以下中的至少一种：电纺聚合物纳米纤维、聚乙烯醇(PVA)纳 米纤维、芳纶纳米纤维、芳纶-PVA纳米纤维、湿纺丝蛋白纳米纤维、化学交 联的纤维素纳米纤维，或聚己内酯(PCL)纤维。
本文所述的任何方法可以包括使纳米纤维网络再水合。包括在将其固定 到植入物表面后进行再水合。
通常，渗透可以包括用任何合适的水凝胶，特别是含有PVA的水凝胶， 渗透纳米纤维网络。例如，渗透可以包括用包括聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙 烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶渗透纳米纤维网络 以在多孔表面上形成三重网络水凝胶。
在这些方法和装置中的任何一种中，渗透可以包括用双重网络水凝胶渗 透纳米纤维网络，该双重网络水凝胶包括以下中的一种或多种：聚-(N,N'-二甲 基丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三 嵌段共聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰 胺水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚 电解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共 -l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、 氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)-聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分 子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲 基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰 氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙 烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
这些方法中的任何一种可以包括矿化邻近表面的纳米纤维网络的至少一 部分。
例如，本文描述的是将水凝胶附着到植入物表面的方法以使得将水凝胶 以大于1MPa的剪切强度固定到表面，该方法包括：将干燥纳米纤维网络固 定到表面，其中表面是植入物的多孔表面；再水合纳米纤维网络；用水凝胶 渗透纳米纤维网络以在表面形成多重网络水凝胶；形成水凝胶的外表面至粗 糙度小于30微米。形成可以包括机械抛光水凝胶的外表面。在一些示例中， 形成包括模制水凝胶的外表面。如上所述，固定可以包括粘固。
例如，将水凝胶附着到植入物的表面以使得将水凝胶以大于1MPa的剪 切强度固定到表面的方法可以包括：将冻干纤维素纳米纤维网络固定到表面， 其中表面是植入物的多孔表面；再水合冻干纤维素纳米纤维网络；用包括聚 乙烯醇(PVA)的水凝胶渗透冻干纤维素纳米纤维网络以在多孔表面上形成具 有冻干纤维素纳米纤维的多重网络水凝胶；以及形成水凝胶的外表面至粗糙 度小于30微米。用包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶渗透冻干纤维素纳米纤维 网络以形成多重网络水凝胶包括用包括PVA和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺 酸钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶渗透以在多孔表面上形成具有冻干纤维 素纳米纤维的三重网络水凝胶。
例如，本文还描述了将水凝胶附着到表面以使得将水凝胶以大于1MPa 的剪切强度固定到表面的方法，该方法包括：将干燥纳米纤维网络粘固到表 面上；并用双重网络水凝胶渗透纳米纤维网络以在表面上形成三重网络水凝 胶。
将水凝胶附着到植入物表面的方法(以使得将水凝胶以大于1MPa的剪 切强度固定到表面)可以包括：将干燥纳米纤维网络固定到表面，其中表面 是植入物的多孔表面；再水合纳米纤维网络；用双重网络水凝胶渗透纳米纤 维网络以在表面形成三重网络水凝胶；以及机械抛光水凝胶的外表面至粗糙 度小于30微米。
将水凝胶附着到植入物表面以使得水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定 到表面的方法可以包括：将冻干纤维素纳米纤维网络固定到表面，其中表面 是植入物的多孔表面；再水合纳米纤维网络；用包括聚乙烯醇(PVA)和聚(2- 丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶渗透冻干纤维素 纳米纤维网络以在多孔表面上形成三重网络水凝胶；以及机械抛光水凝胶的 外表面至粗糙度小于30微米。
本文还描述了机械抛光水凝胶的方法，例如通过打磨。本文所述的任何 方法可以包含通过机械抛光水凝胶的外表面至小于例如30微米(例如，小于 50微米、小于40微米、小于30微米、小于25微米、小于20微米、小于15 微米、小于10微米等)的粗糙度来抛光水凝胶(例如，三重网络水凝胶)的 步骤。机械抛光可以包含用细砂纸或等效物研磨附着到如本文所述的表面的 水凝胶。
通常，粘固干燥纳米纤维网络可以包含粘固冻干纳米纤维网络。例如， 干燥纳米纤维网络可以包括纤维素纳米纤维网络，并且该纤维素纳米纤维网 络可以被冷冻干燥。通常，可以使用任何合适的干燥纳米纤维网络，包含以 下中的一种或多种：电纺聚合物纳米纤维、聚乙烯醇(PVA)纳米纤维、芳纶 纳米纤维、芳纶-PVA纳米纤维、湿纺丝蛋白纳米纤维、化学交联的纤维素纳 米纤维，或聚己内酯(PCL)纤维。
双重网络水凝胶可以逐步渗透到纳米纤维网络中。例如，如果使用PVA- PAMPS双重网络水凝胶，可以先渗透PVA；任选地，PVA可以在渗透PAMPS 之前通过一个或多个循环冷冻和解冻以在渗透PAMPS之前促进PVA的结晶， 增加其强度。
这些方法中的任何一种都可以包括再水合纳米纤维网络。纳米纤维网络 可以在用水凝胶浸渍之前再水合，或者浸渍可以使纳米纤维网络再水合。
通常，渗透可以包含用包括聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1- 丙磺酸钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶渗透纳米纤维网络以在多孔表面上 形成三重网络水凝胶。在一些变型中，渗透包括用双重网络水凝胶渗透纳米 纤维网络，该双重网络水凝胶包括以下中的一种或多种：聚-(N,N'-二甲基丙烯 酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三嵌段共 聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰胺水凝 胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚电解质 水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共-l-乙烯 基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、氧化石 墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)-聚丙 烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分子水 凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲基丙 烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰氨基) 丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙烯酸 酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
可以使用任何合适的粘固剂。例如，粘固可以包含施加α-TCP粘固剂。 在一些变型中，粘固包括施加包括以下中一种或多种的粘固剂：氧化锌丁香 酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸盐粘固剂、磷酸锌、树脂基(牙科)粘固剂 例如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯树脂粘固剂(其在有机树脂基质中可以含有硅 酸盐或其他类型的填料(例如，甲基丙烯酸酯粘固剂诸如“RelyXTM Unicem 2 自粘树脂粘固剂”或“RelyXTM Ultimate粘性树脂粘固剂”))，和树脂改性的玻 璃离聚物粘固剂。
粘固步骤可以包含将粘固剂从第一表面延伸到纳米纤维网络中至少5微 米(例如，6微米或更多、7微米或更多、8微米或更多、10微米或更多、15 微米或更多、20微米或更多等)。
通常，粘固可以包含结合纳米纤维网络而不结合双重网络水凝胶。粘固 步骤可以在用水凝胶浸渍之前完成(并且粘固剂凝固或干燥)。
这些方法中的任何一种可以包括矿化邻近表面的纳米纤维网络的至少一 部分。矿化可以在用水凝胶浸渍之前或浸渍之后(或两者)进行。矿化可以包 含在纳米纤维网络上(或从纳米纤维网络)形成羟基磷灰石。在一些变型中， 粘固剂可以矿化纳米纤维网络。
如上所述，表面可以通过为多孔的而制备用于粘固至纳米纤维网络。例 如，粘固干燥纳米纤维网络至表面可以包含将干燥纳米纤维网络粘固至表面， 其中表面至0.5mm或更大的深度(例如，0.6mm或更大、0.7mm或更大、0.8mm或更大、0.9mm或更大、1mm或更大等)是20％或更大(例如，30％ 或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大等)的多孔的。
附图简要说明
通过参考以下阐述说明性实施方式的详细描述及其附图，将更好地理解 本文所述的方法和装置的特征和优点：
图1A是通过纳米纤维强化粘着(NEST)方法将水凝胶附着到多孔基底 的过程的一个示例的图示。在这个示例中，纳米纤维片(例如细菌纤维素)用 粘合剂(例如α-TCP粘固剂)附着到表面(例如多孔基底，诸如多孔钛)，然 后水凝胶组分渗透到纳米纤维片中。
图1B显示了结合到钛塞上的水凝胶的示例。
图1C是比较由湿润和冻干BC以及冻干和再水合BC-PVA-PAMPS制备 的BC-PVA-PAMP水凝胶的拉伸应力-应变曲线图。
图1D是比较使用NEST方法与α-TCP粘固剂偶联到植入物表面的水凝 胶和其他水凝胶粘合剂与骨软骨连接处的剪切强度的图。
图2显示了冻干细菌纤维素片表面的SEM图像示例。
图3A-3B显示了剪切测试之前(图3A)和之后(图3B)的α-TCP粘固 剂样品的示例。
图3C是显示测试结果的图，显示了不同粘固剂组合物的应力-应变曲线。
图3D是在250MPa下压制的含有SSP和PPS的样品的断裂面的SEM 图像。
图3E图示说明了组成和压制对粘合剪切强度的影响(n＝3)。
图3F是用未压制的SSP和PPS制成的样品的断裂面的SEM图像。
图3G是显示支柱结构对粘合剪切强度的影响(n＝3)的图。
图4A显示了在剪切测试之前用于测试水凝胶-粘固剂粘合剪切强度的样 品图像的示例。图4B显示了剪切试验之后图4A的样品。
图4C是显示具有不同组成的水凝胶的典型应力应变曲线的图。
图4D是图4B中断裂面的SEM图像。
图4E是显示不同水凝胶组合物(n＝3)的粘合剪切强度和标准偏差的图。
图4F是羟基磷灰石矿化BC纳米纤维的横截面SEM图像。
图4G是显示水凝胶加工对粘合剪切强度(n＝3)的影响的图。
图5显示了α-TCP粉末的扫描电子显微镜(SEM)图像示例。
图6是说明两个多孔钛塞之间不同生物相容性粘固剂的强度的图。
图7A和7B示意性地示出了如本文所述的包含附着的水凝胶(例如，形 成表面)的植入物的示例。
图8说明了如本文所述的形成和附着水凝胶表面的方法。
图9是显示将水凝胶附着到表面的各种策略的强度的图。
图10A是比较不同水凝胶附着到表面的剪切强度的表格。在图10A中， 缩写包括：α-TCP(α-磷酸三钙)；GRFG(明胶-间苯二酚-甲醛/戊二醛)；NHS (N-羟基琥珀酰亚胺)；ASA(海藻酸钠醛)；AG(氨基明胶)；EGK(工程 化明胶-角蛋白)；DOPA(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)；HPDAC(超支化聚(DOPA- coArg-co-Cys))；HPDAL(超支化聚[DOPA-co-Argco-Lys丙烯酰胺])；CSS(硫 醇功能化壳聚糖)；EPLM(马来酰亚胺基修饰的ε-聚赖氨酸)；TMPE(三羟 甲基丙烷乙氧基化物)；TMC(碳酸三亚甲基酯)；PEG(聚乙二醇)；PU(聚 氨酯)；MAP(贻贝粘附蛋白)；DCTA(双交联组织粘合剂)。如本文所述测 试了α-TCP与不锈钢粉末和磷丝氨酸的粘合强度。该表包含在搭接剪切试验 中使用水凝胶或组织作为粘附体之一的出版物。
图10B和10C显示了BC-PVA-PAMPS(分别)以及其他水凝胶的压缩相 比拉伸强度和模量的图。
图11A显示了在模拟股骨中植入物的计算框架的二维(2D)抽象图。当 股骨固定时，基于生理的载荷条件可应用于胫骨。图11B说明了已评估的植 入物设计特征。图11C(上部和下部)说明了对植入物对齐和移植半径的敏感 性。
图12A-12B分别显示了植入物和骨/软骨构造的示例的侧视图和等距视 图。绿色矩形表示居中载荷，而蓝色矩形表示植入物边缘的载荷。
图13A显示了在剪切测试之前(上部)和之后(下部)与RelyX Ultimate 粘固剂结合的两个钛塞。
图13B显示了在剪切测试之前(上部)和之后(下部)使用RelyX Ultimate 粘固剂结合到BC-PVA-PAMPS水凝胶上的两个钛塞。
图13C是说明用各种粘固剂结合的两个钛塞的粘合剪切强度的图。
图13D是用各种粘固剂结合到BC-PVA-PAMPS水凝胶上的两个钛塞的 粘合剪切强度图。
图13E是图13A中断裂面的SEM图像。
图13F是图13B中断裂面的SEM图像。
图14显示了剪切测试固定装置1的图像，用于图13A和B中所示的塞 对塞样品的剪切测试。
图15是细菌纤维素片横截面的SEM图像。
图16是说明如本文所述的将水凝胶附着到金属塞的方法的一个示例的 图像，包括使用夹钳(例如，形状记忆合金夹钳)。
图17是显示如本文所述用于包裹在金属棒边缘上的细菌纤维素(BC) 切割片(例如，具有腿或锯齿)的一个示例的图像。
图18A和18B示出了如本文所述的固定装置的示例，该固定装置可用于 对齐形成本文所述的材料(例如对齐BC，包括杆、切割BC和环形夹钳)。 图18A显示了固定装置的透视图。图18B显示了贯穿固定装置的截面图。
图19是如本文所述的一个测试固定装置的示例，该固定装置可用于测试 从骨头上灼烧掉软骨和/或从测试棒上灼烧掉水凝胶材料。
图20A是说明图21A-21D和22A-22C中所示样品的剪切测试结果的图 (对于所有测量，n＝3)。如图20B所示，2层和5层BC测量的差异具有统 计学显著性，p值<0.05。
图21A-21D显示了测试的材料样品(例如，如图20A所示测试)的图像。 图21A显示了猪软骨的样本。图21B显示了没有任何粘固剂将其固定到金属 基材上的水凝胶样品的示例。图21C显示了如本文所述的一层粘固剂的示例。 图21D显示了一个样品的示例，其中没有使用夹钳来对齐BC。
图22A-22C显示了在失败之后(测试之后)如图18B所示的样品测试的 示例。
图23显示了将水凝胶(此处显示为BC-PVA-PAMPS水凝胶)附着到植 入物(例如钛植入物)以治疗骨软骨缺损的方法的一个示例。
图24示出了如本文所述的夹钳的一个示例(显示为螺旋形形状的形状记 忆合金夹钳)。
图25示意性地说明了如本文所述的一种将水凝胶固定到植入物以具有 高剪切强度的方法。
具体实施方式
水凝胶已被建议用于软骨的长期修复。用水凝胶修复软骨损伤需要将水 凝胶长期固定在缺损部位。将水凝胶附着到允许与骨骼整合的基底上可以实 现水凝胶的长期固定，但目前与水凝胶形成结合的方法所具有的剪切强度不 到骨软骨连接处的十分之一。本文描述了用于将水凝胶结合到表面(例如， 基底)上的装置和方法，其粘合剪切强度是先前所达到的三倍。为方便起见， 将水凝胶附着到表面的方法在本文中可称为纳米纤维强化附着(Nanofiber- Enhanced ATtachment，NEAT)或纳米纤维强化粘着(Nanofiber-EnhancedSTicking，NEST)方法或工艺。在一些变型中，NEST可以包含将纳米纤维细 菌纤维素材料(例如，片材)用粘固剂(例如形成羟基磷灰石的粘固剂)结合 到多孔基底(例如，表面)，然后用形成水凝胶的聚合物材料渗透纳米纤维片。 这种方法创造了一种可以模拟骨软骨连接结构的矿化纳米纤维结合，其中胶 原纳米纤维从软骨延伸到将软骨固定到骨骼的矿化区域。
最常发生在膝关节的关节软骨损伤通常内在愈合能力有限，并且与关节 疼痛和残疾有关。软骨修复的常见策略，例如微骨折，通常具有高失败率(10 年时约50％)和较长的康复时间(12至18个月)。植入新鲜的同种异体骨软 骨移植物可以立即负重，10年时保存率为82％，是治疗软骨缺损最成功的策 略。不幸的是，新鲜同种异体移植物的少量供应将这些手术的数量限制在所 有软骨修复手术的1％左右。脱细胞、耐贮藏的同种异体移植物具有非常高的 失败率(2年内72％)，表现为由于胶原蛋白降解导致移植物中关节软骨分层。 因此，如上所述，需要一种广泛可用、允许立即承重、恢复时间短且长期失败 率低的软骨修复方法。基于生物学方法修复软骨的局限性，目前正在努力使 用耐用的骨科材料(例如钴铬合金)进行局灶性关节表面重修，以填补软骨 或骨软骨缺损。这些植入物的一个主要问题是它们与天然软骨的摩擦学和机 械响应不匹配，导致异常应力和相对面磨损，从而导致关节退化。这些植入 物的错误放置会导致相对的软骨表面严重损坏。大约20％的局部金属嵌体表 面置换假体患者在4年后必须转为关节置换术。
可以创建水凝胶以使其具有与软骨相似的刚度和摩擦系数，从而解决与 异常应力和磨损相关的问题。然而，目前还没有办法将水凝胶固定到软骨缺 损部位，并具有与骨软骨连接处相同的剪切强度(例如，7.25±1.35MPa)。最 强的组织粘合剂之一是氰基丙烯酸酯，据报道它在两片软骨之间实现了0.7 MPa的搭接剪切强度。相比之下，氰基丙烯酸酯将尼龙与尼龙和钢与钢粘合， 剪切强度分别为2.8和7.3MPa。软骨中界面水的存在(按重量计软骨中含有 60-85％的水)会阻碍建立更牢固的结合。因此，去除水是与水凝胶形成牢固结合的重要策略。
本文描述的是可以解决这些问题的装置以及制造和使用它们的方法。例 如，本文所述的纳米纤维强化粘着(NEST)方法结合了除水策略并且还提供 了纳米纤维矿化。
图1说明了如本文所述的装置的一个示例，其中水凝胶已经结合到植入 物表面。在这个示例中，水凝胶包含交联的纤维素纳米纤维网络(例如，细菌 纤维素，BC)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酰胺-甲基丙基磺酸(PAMPS)的 双重网络。如本文所述，水凝胶可以通过首先将纳米纤维层(其可以干燥地 附着)附着到植入物表面来偶联；表面可以是多孔基底。然后可以用其他水 凝胶组分渗透纳米纤维层。以这种方式，纳米纤维部分可以用粘合剂或粘固 剂固定，粘合剂或粘固剂可以穿透将多孔细菌纤维素网络固定到表面并且可 以在没有水干扰的情况下产生交叉结合。例如，在图1A中，纳米纤维部分是 细菌纤维素101，其被施加到植入物(在本示例中显示为钛基底，具有孔)103 的制备表面。施加粘固剂(例如，可以使用任何合适的医用或牙科级粘固剂) 并将干燥的细菌纤维素固定到植入物表面。此后，其他水凝胶组分(例如， PVA-PAMPS或任何其他合适的水凝胶)可以渗透到纳米纤维部分中，从而形 成完整的水凝胶107。
图1B显示了如本文所述的钛植入物(例如，塞子)的示例，BC-PVA- PAMPS水凝胶已附着至该钛植入物。在该示例中，水凝胶的纳米纤维部分(例 如，BC)通过粘固剂与植入物的多孔表面结合，水凝胶的其他组分(例如， PVA-PAMPS)与纳米纤维部分相连。
在图1A-1B和本文所述的其他示例中，包含所示纳米纤维部分的水凝胶 是一种软骨等效水凝胶，由细菌纤维素(BC)、聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯 酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐)组成，简称BC-PVA-PAMPS。如下文将更详细描 述的，BC-PVA-PAMPS具有接近软骨的优异性能。此外，水凝胶中的BC纳 米纤维可以提供类似于软骨中的胶原纳米纤维的拉伸强度来源。然而，应当 理解，任何合适的包含纳米纤维部分的水凝胶可以用于本文所述的方法中。参见，例如，于2018年11月7日提交的标题为“Triple-network watergelimplants forrepair of cartilage”的美国专利申请16/332,574，通过全文引用并入本文。
通常，当纳米纤维部分是湿润的或干燥的时，纳米纤维部分可以与其他 水凝胶组分组合。大多数先前描述的水凝胶(包括“三重网络”水凝胶)是由湿 润纳米纤维部分制备的。如本文所述，纳米纤维部分可替代地通过干燥制备， 包括通过冷冻干燥。例如，BC可以冷冻干燥并用PVA和PAMPS渗透，以产 生与未冷冻干燥(13.42±3.86MPa)几乎相同的拉伸强度(12.37±3.83MPa) 的水凝胶。参见，例如，图1C。如图所示，通过浸润湿或冻干BC制备的水 凝胶的拉伸强度完全在报道的人类软骨拉伸强度范围内(8.1-40MPa)。相比 之下，如果将完整的BC-PVA-PAMPS水凝胶冷冻干燥，则拉伸强度仅为 9.62±2.63MPa。因此，纳米纤维状BC可以通过纤维位移来适应冰晶的形成， 而不会造成纤维断裂，而分子交联的水凝胶网络可能会因冰晶的形成而受到 不可逆的破坏。图2是冷冻干燥的BC片表面的扫描电子显微镜(SEM)图 像，显示由许多纳米级纤维组成，这些纤维具有较大的表面积可以用粘合剂进行附着。
图1D是显示通过本文所述的方法(例如，NEST法)获得的最大粘合剪 切强度与先前工作之间的比较的图。另请参见图6和图9。本文所述的装置， 其中纳米纤维(例如，BC纳米纤维)与粘固剂(例如，形成羟基磷灰石的粘 固剂)结合，可以获得2.28±0.27MPa的粘合剪切强度，比先前描述的增加了 三倍，并模仿骨软骨连接处。尽管该值略低于报道的人骨软骨连接处的剪切 强度(例如，7.25±1.35MPa)，但它类似于报道的牛骨软骨连接处(例如， 2.6±0.58MPa)和人软骨下骨的剪切强度(例如，2.45±0.85)。
如上所述，可以使用任何合适的粘固剂将水凝胶的纳米纤维部分粘附到 表面。在一些变型中，粘固剂是α-磷酸三钙(α-TCP)，一种形成羟基磷灰石 的粘固剂，由于其生物相容性、骨传导性和可能超过氰基丙烯酸酯的剪切强 度，因此可用于附着水凝胶。α-TCP本身不作为粘合剂。因此，还测试了添加10重量％磷酸丝氨酸(PPS)，沙堡蠕虫胶的组分(以促进粘附)。此外，羟基 磷灰石易碎并可因强化而获益，因此还测试了添加12重量％的平均粒径为 150μm的不锈钢粉末(SSP)以阻止裂纹扩展。
例如，使用由0.040g PPS、0.312gα-TCP和0.048g SSP组成的干粘固 剂混合物进行粘固剂剪切测试，包括粘固剂本身的测试，置于小盘子中，加 入0.140ml水，并将粉末与水迅速混合。还制造了不含PPS或SSP的粉末以 检查这些添加剂的效果。将大约0.150ml的湿粘固剂混合物添加到内径为6 mm的金属模具中的多孔钛塞顶部。该塞子由钛合金(Ti6Al4V)组成，顶部 有1mm厚的3D打印支柱层，孔隙率为70％。因此，在任何这些变型中，植 入物表面可以是多孔表面；在一些变型中，多孔表面103包括多个支柱，如 图1A所示。在该示例中，支柱结构的渲染是在计算机辅助设计(CAD)文件 中设计并使用3D打印进行打印的。所示钛塞直径为6mm，高度为6.35mm， 并用于测试。
为了测试湿或干(例如冻干)纳米纤维部分，将第二钛塞放入模具中，多 孔层与湿粘固剂接触，并将该夹层结构在250MPa下压在一起1小时。还在 不施加压力的情况下制备样品以测试该步骤对剪切强度的影响。先前已证明 施加压力可降低磷酸钙粘固剂的孔隙率，从而提高其压缩和弯曲强度，但尚 未报道压力对α-TCP粘固剂的粘合剪切强度的影响。将样品放入85℃的水 中至少24小时以促进α-TCP转化为羟基磷灰石，并将其储存在水中直到剪 切测试之前。图3A显示了其中α-TCP粘固剂结合两个钛塞的夹层结构的图 像，每个钛塞都有1mm厚的支柱层，孔隙率为70％。
剪切测试在配备100磅称重传感器和定制剪切测试固定装置的Test Resources830LE63轴向扭转测试机上进行。所有测量使用2mm/min的十字 头位移速率。塞子被放置在固定装置中，使得塞子之间的界面在构成固定装 置的L形金属板之间的间隙中居中。
图3B显示了剪切试验后的粘固剂断裂面，表明内聚失效。该特定样品含 有SSP、PPS并被压制，但所有粘固剂样品都表现出相似的内聚断裂面。先前 对含PPS的α-TCP粘固剂的研究表明，对于结合光滑的钛塞失效可能是部分 粘性的，但当在多孔钛表面之间形成粘固结合时会变得有粘附性。
图3C显示了具有不同组成的粘固剂剪切试验的典型应力应变曲线，图 3D显示了每种组成的三个样品的强度平均值和标准偏差。具有最高粘合剪切 强度(4.76±0.55MPa)的粘固剂组合物在250MPa下压制，除了α-TCP粘固 剂外，还含有SSP和PPS。在没有压制步骤的情况下，粘合剪切强度降低到 3.29±0.33MPa。图3D中压制样品的断裂面的扫描电子显微镜(SEM)图像 显示，断裂面处的羟基磷灰石晶体比未压制的样品(图3F)中生长的片状羟基磷灰石晶体厚。两个表面在形态上与球形α-TCP粘固剂颗粒有很大不同。 因此，施加压力不仅改变了粘固剂中羟基磷灰石的孔隙率，而且还改变了其 晶体形态，其中更坚固的样品由更厚的羟基磷灰石晶体形态组成。
在没有PPS的情况下，粘合剪切强度降低到1.68±0.07MPa。在没有SSP 的情况下，粘合剪切强度降低到1.70±0.06MPa。因此，SSP、PPS和机械压 制都可以最大限度地提高粘固剂的粘合剪切强度。因此，本文所述的任何装 置和方法可以包含粘固剂(将纳米纤维部分固定到植入物的表面，例如多孔 基底)，其包含粉末(例如，不锈钢粉末，SSP)和/或额外的粘合剂(例如， 10重量％磷酸丝氨酸(PPS))，和/或可以被压制(例如，机械压制)。
如上所述，这些植入物表面中的任何一个都可以包含多孔结构。植入物 表面的孔隙率可以是例如10％多孔和90％多孔之间，例如30％多孔和90％多 孔之间、55％多孔和95％多孔之间、65％多孔和85％多孔之间等)。孔的深度 也可以变化。例如，表面可以是多孔的至深度在0.1mm和5mm之间、在0.2 mm到3mm之间、在0.5mm到2mm之间(例如，0.2mm或更大、0.3mm 或更大、0.5mm或更大、0.75mm或更大、1mm或更大、1.5mm或更大等)。 图3G说明了3D打印钛层的多孔结构示例，并显示了孔隙率对两个钛塞之间 剪切强度的影响。在此示例中，进行了两个更改：将孔隙率从70％降低到30％， 并将支柱层(形成孔)的厚度从1mm降低到0.5mm。如图3F所示，两种 变化都导致粘合剪切强度降低。因此，可能优选具有这样的孔隙率，其中在 要偶联到水凝胶的表面处具有延伸至少1mm或更厚的孔隙并且具有70％或更大的孔隙率。
使用类似的测试来检查水凝胶附着到植入物表面的强度。例如，在用其 余的水凝胶(例如，PVA-PAMPS)浸渍纳米纤维部分之前，使用与水凝胶的 纳米纤维部分偶联的粘固剂(例如，由10重量％PPS、78重量％α-TCP和12 重量％SSP组成的粘固剂)进行测试。将0.080g PPS、0.624gα-TCP和0.096 g SSP组成的粘固剂混合物放入小盘中，加入0.280ml水，将粉末与粉末快速 混合。然后将0.150ml湿粘固剂混合物添加到模具中多孔钛塞的顶部。然后 将纳米纤维材料(例如，BC片)放置在模具中的粘固剂顶部，并在BC片的 顶部添加额外的0.150ml湿粘固剂混合物。然后将第二多孔钛塞置于模具中 的BC片顶部以形成夹层结构。夹层结构在250MPa下压制1小时。将样品 放入85℃的水中24小时，以促进α-TCP转化为羟基磷灰石。然后将样品放 入含有PVA(40重量％)和去离子水(60重量％)的混合物的水热反应器中， 以将PVA渗透到BC层中。样品在-78℃冷冻并解冻至室温以进一步增加PVA 水凝胶的强度。然后将样品浸泡在含有AMPS、(30重量％)交联剂(N,N'-亚 甲基双丙烯酰胺，60mM)和热引发剂(I2959，50mM)的溶液中24小时。 水凝胶在60℃下热固化8小时，并将样品浸泡在去离子水中至少24小时。 完成样品的图像显示在图4A中。
图4B显示了粘合剪切测试后断裂面的图像。对于图3B中两个钛塞之间 的断裂面，透过粘固剂可以看到钛尖头，这表明金属尖头在断裂前是接触的。 相比之下，对于图4B中钛塞之间具有BC-PVA-PAMPS水凝胶的断裂面，钛 尖头不可见。取而代之的是，白色的纤维状BC层覆盖了右侧塞子的尖头，渗 透到剩余BC中的水凝胶覆盖了左侧的尖头。这表明水凝胶完全穿透了塞子 之间的BC层。该断裂面以及未显示的其他类似断裂面也表明断裂发生在BC 层中水凝胶和粘固剂之间的界面附近。这可能是由于相对较软的水凝胶和硬 粘固剂之间的界面处的应力集中。先前对骨软骨连接处剪切断裂的研究类似 地表明，骨软骨连接处的断裂发生在潮线处，即软骨和矿化软骨之间的边界， 推测是由于该界面处的应力集中所致。
图4D显示了图3B中左右断裂面的SEM图像示例，显示了两个表面上 都存在BC和水凝胶。水凝胶浸润后断裂面处未观察到羟基磷灰石。
图4C显示了与仅BC相比，不同水凝胶组合物(包括BC-PVA-PAMPS、 BC-PAMPS和BC-PVA)的典型应力-应变曲线。图4E显示了每个条件下三 个样品的粘合剪切强度和标准偏差。在两个钛塞之间仅使用BC时，粘合剪 切强度为0.58±0.23MPa，比没有BC的粘固剂的剪切强度低8倍。这再次表 明粘固剂附着在BC层上，而不是透过BC形成连续结合。在一些变型中，粘 固剂可具有平均尺寸大于纳米纤维部分的孔的颗粒。例如，α-TCP粘固剂颗 粒的尺寸为6.6±4.9μm，远大于BC层的孔隙。参见例如图5，显示粘固剂颗 粒的SEM。因此，即使对夹层结构施加很大的压力，粘固剂(例如，α-TCP) 颗粒也不会完全穿透BC层。这已被实验证实；当将纳米纤维材料(例如， BC)以250MPa压入粘固剂中，并在85℃的水中放置24小时以形成羟基磷 灰石时，纳米纤维材料和粘固剂之间的界面(例如，BC-粘固剂界面)显示出 距粘固剂-BC界面最远约10微米的羟基磷灰石晶体，其频率随着与界面距离 的增加而降低。参见例如图4F。该界面表明纳米纤维材料确实被羟基磷灰石 矿化。羟基磷灰石没有延伸到超过约10微米的纳米纤维部分。距粘固剂界面 40微米处的纳米纤维材料完全不含羟基磷灰石。
PVA渗透到BC层会增加失效时应变，但不会增加粘合剪切强度。由于 PAMPS水凝胶更脆的性质，PAMPS渗透到BC层也没有显著增加强度，并且 导致失效时应变的增加比PVA小。然而，PVA和PAMPS渗透到BC层导致 粘合剪切强度增加到1.70±0.18MPa，增加了近300％。这些结果表明水凝胶 组分渗透到BC层中，并且这两种组分可能有助于实现比单独BC更大的粘 合剪切强度。
在一些变型中，可以通过对水凝胶进行多次冻融循环来进一步提高粘合 剪切强度。先前已经表明，多次冻融循环会增加PVA薄膜的拉伸强度。在PVA 渗透入BC之后和PAMPS渗透之前，对PVA应用七次冷冻和解冻循环。多 次冷冻和解冻循环将粘合剪切强度增加到2.28±0.27MPa，如图4G所示。这 在软骨和软骨下骨之间的剪切强度范围内(2.45±0.85MPa)，表明该界面的强 度可能足以将水凝胶附着到多孔钛植入物上，从而允许骨向内生长。
检查了PVA扩散到BC层的不同时间，例如，通过在水热反应器中加热 三天而不是在110℃下加热一天。这种工艺变化并没有提高性能，表明PVA 在24小时内完全扩散到BC层中。
如本文所述，NEST方法可产生这样的装置，其中纳米纤维部分被粘固到 植入物的多孔基材上，并且水凝胶的其他组分浸渍在纳米纤维部分内。这些 方法可以通过去除界面水和纳米纤维矿化来实现与水凝胶的结合，其强度至 少是目前可实现的三倍。在上述示例中，使用了含有用于粘附的磷丝氨酸和 用于加固的不锈钢微粉的α-TCP粘固剂。粘固剂经过水解形成羟基磷灰石薄 片，与BC纳米纤维片结合。在PVA和PAMPS渗透入BC片材后，这种结合 得到进一步加强，从而在水凝胶和粘固剂之间形成纳米纤维介导的附着。这 些结果表明，通过模拟骨软骨连接的纳米级结构，即赋予软骨拉伸强度的胶 原纳米纤维的矿化，可以实现与水凝胶的牢固结合。这种策略可被证明为可 用于创建用于软骨表面重修的水凝胶覆盖的钛植入物，其中多孔钛基底促进 骨整合和长期固定。
如上所述，可以使用任何合适的粘固剂。尽管在上述示例中使用了α-TCP 粘固剂，但在图6中示出了粘固剂的其他示例以及它们的相对粘合剪切强度。 还测试了许多其他生物相容性粘固剂将两个钛塞粘合在一起的能力。图6显 示了大多数这些粘固剂，包括氧化锌丁香酚(Dental Care Kit)、玻璃离聚物(Primal Dental)、硅酸钙(Hartline)、聚羧酸粘固剂(Dentonics)、磷酸锌(Primal Dental)、树脂基(牙科用)粘固剂诸如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯树脂粘固剂 (其在有机树脂基质中可能含有硅酸盐或其他类型的填料(例如，甲基丙烯 酸酯粘固剂，诸如“RelyXTM Unicem 2自粘树脂粘固剂”或“RelyXTM Ultimate 粘性树脂粘固剂”))和树脂改性玻璃离聚物粘固剂(3M ESPE)均表现出比α- TCP粘固剂更高的剪切强度。请注意，这些样品没有被压制，导致α-TCP的 强度较低。这些粘合剂可用于代替α-TCP以将水凝胶附着到植入物上，包括 附着在多孔钛基底上，具有更高的剪切强度。除了这些粘固剂，其他粘固剂、 粘合树脂及其复合材料，例如牙科中常用的那些，也可能适用于将水凝胶的 纳米纤维部分(例如，冻干的BC)结合到钛基材上。
如上所述，可以使用任何合适的纳米纤维网络，包括但不限于纳米纤维 细菌纤维素。其他纳米纤维网络可以包括电纺聚合物纳米纤维，例如聚乙烯 醇(PVA)纳米纤维、芳纶纳米纤维(例如芳纶-PVA纳米纤维)、湿纺丝蛋白 纳米纤维、化学交联纤维素纳米纤维或聚己内酯纤维(例如，3D编织PCL纤 维)。此外，可以使用任何合适的双重网络水凝胶，包括但不限于PVA和 PAMPS。例如，其他形成水凝胶的聚合物可包括聚-(N,N'-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、基于两亲性三嵌段共聚 物的双重网络水凝胶、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯 酰基)甘氨酰胺水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸增强的 PDMAAm、聚电解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿 化聚(丙烯腈-共-l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲 基丙烯酸)凝胶、氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲 基丙烯酸十八酯)-聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键 链段共聚物的超分子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA 凝胶、琼脂-聚甲基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、 聚(3-(甲基丙烯酰氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝 胶、聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合 组成的水凝胶。
本文所述的植入物可由任何合适的材料形成，包括但不限于钛和不锈钢。 例如，水凝胶可以如本文所述附着到由不锈钢合金(例如316)、其他钛合金、 Co-Cr合金、钽、金、铌、骨、氧化铝、氧化锆、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷 硅酸钙钠(生物玻璃)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚乙烯、聚酰胺、 聚氨酯、聚四氟乙烯或其他用于制造植入物的材料形成的植入物表面(例如， 基底，包括多孔基底)。
图8图示了如本文所述的制造装置的方法的一个示例。如上所述，该方 法可以被认为是上述NEST方法的变型。在图8中，水凝胶要附着的表面， 例如植入物表面，可以任选地制备801。例如，表面可以制成多孔的。孔隙度 可以是至少0.5mm深(例如，1mm深或更深)。孔隙度可以描述为孔隙率百 分比(例如，10％和90％之间多孔的、20％和90％之间、大于30％、大于40％、 大于50％等)。
然后可以制备纳米纤维部分以附着到表面803。例如，干燥(例如，冷冻 干燥)纳米纤维部分。通常，纳米纤维部分可以干燥或基本干燥地施加到表 面805。然后可以将纳米纤维部分粘合到表面807。在一些变型中，可以在施 加纳米纤维部分之前将粘固剂施加到表面和/或可以将粘固剂施加到表面上 的纳米纤维部分上。在一些变型中，粘固剂可以在附着到表面之前施加到纳 米纤维部分。
可以在干燥温度(例如，室温、30度等)下施加粘固剂至干燥(例如， 持续预定时间，例如，1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时等)。 一旦干燥，粘固到表面的纳米纤维部分可以任选地再水合809，例如通过添加 水溶液。
然后纳米纤维部分可以被水凝胶的其他组分渗透811。例如，双重网络水 凝胶(例如，PVA-PAMPS水凝胶)可以浸渍到粘固在表面上的纳米纤维部分 中。
如上所述，这些和装置中的任一个可以包括具有基本光滑的表面和/或以 预定构型例如(但不限于)凹形、凸形、马鞍形等成形的水凝胶。例如，这些 装置(例如，植入物)中的任一个可以具有小于30微米的表面粗糙度。在某些 情况下，可以通过模制使得表面光滑。在某些情况下，可以通过抛光或砂磨 使得表面光滑。例如，一旦额外的水凝胶组分形成网络(例如，纳米纤维强化 网络，诸如三重网络)，水凝胶涂层可以任选地通过抛光来完成；特别地，表 面可以被打磨以抛光到小于30微米的粗糙度。可通过砂磨(例如，使用细砂 磨面，诸如600、400、320等砂)进行抛光。
本文所述的方法和装置(例如，设备、系统等，特别包括植入物)可用于 在水凝胶和基材，包括(但不限于)水凝胶和金属基材，之间形成附着，以用 作医疗植入物的一部分。这些方法和装置可以包括水凝胶，该水凝胶包括细 菌纤维素作为其一部分。例如，水凝胶可以是包括细菌纤维素材料的三重网 络水凝胶。通常，水凝胶内的细菌纤维素可如本文所述进行取向，使得细菌 纤维素纤维通常垂直取向于它们所被施加到的基材。基材可以是多孔基材， 例如多孔金属(例如钛)。
在一些示例中，本文所述的装置可以形成用于治疗缺陷，诸如骨软骨缺 陷的外科植入物的一部分。例如，外科植入物可以包括被水凝胶覆盖的表面； 该表面可以充当一个或多个其他身体区域之间的界面，包括硬组织，诸如骨 骼和软骨。用水凝胶修复软骨损伤可能受益于水凝胶在缺损部位的长期固定。 将水凝胶附着到允许与骨骼整合的基底(基材)上可以实现水凝胶的长期固 定，但目前与水凝胶形成键合的方法的剪切强度不到骨软骨连接处的十分之 一。本文所述的装置和方法可以包括将水凝胶以比先前已达到的剪切强度大 许多倍的剪切强度结合到表面(例如，基底)。
最常发生在膝关节的关节软骨损伤通常内在愈合能力有限，并且与关节 疼痛和残疾有关。据报道，在骨软骨连接处测试时，人类软骨和骨骼之间附 着的剪切强度约为7.25±1.35MPa，或在软骨下骨水平测试时约为2.45±0.85 Mpa(两者均在0.5mm/min的剪切速率下进行测试)。剪切强度的这种差异可 以解释为什么软骨下骨折比从骨上去除软骨更常见。其他人已测量成熟牛骨 软骨连接处的剪切强度为2.6±0.58MPa，尽管剪切速率更高(38mm/min)。 相比之下，氰基丙烯酸酯(“Super Glue(强力胶)”)以0.7MPa的剪切强度结合软骨。骨软骨连接处的高剪切强度可能归因于赋予软骨高拉伸强度的胶 原纳米纤维矿化并用羟基磷灰石固定在骨表面的方式。
一种增加钛水凝胶剪切强度(例如，到2.28±0.27MPa)的方法可以通过 如下实现，首先用α-磷酸三钙(α-TCP)粘固剂将冷冻干燥的细菌纤维素(BC， 由纤维素纳米纤维网络组成)与钛结合，随后将聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙 烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸(PAMPS)渗透到细菌纤维素中，形成BC-PVA-PAMPS 水凝胶。这种方法作为本文描述的相同工作的一部分而开发，可以称为纳米 纤维强化粘着(Nanofiber-Enhanced STicking，NEST)。尽管使用NEST实现 的剪切强度比现有技术增加了三倍，但本文所述的进一步改进可以允许剪切 强度的最高值(例如，7.25±1.35MPa或更高)，类似于所报道的人类骨软骨 连接处的那些数值。此外，本文所述的方法和装置可以直接与具有相同测试 固定装置的软骨的剪切强度进行比较。
本文所述的方法和装置可以增加水凝胶和基材(例如，金属基材)之间 的粘合剪切强度，从而使其与同一测试固定装置中软骨和骨骼之间的附着剪 切强度相匹配。为了证明这一点，将几种替代粘固剂与α-TCP进行了比较。 尽管这些替代粘固剂增加了多孔钛塞之间附着的剪切强度，但它们并没有增 加BC-PVA-PAMPS水凝胶和多孔钛之间的粘附剪切强度。本文所述的工作首 次提出并验证了以下假设：钛上水凝胶的剪切强度受到纤维素纳米纤维层分 层的限制，纤维素纳米纤维层通常平行于施加的剪切力的方向取向。通过将纤维素纳米纤维取向为垂直于基材(因此取向为垂直于施加的剪切力的方向)， 例如通过将BC层包裹在圆柱形金属塞的侧面上来测试该假设。例如使用形 状记忆合金夹将细菌纤维素(BC)层和所得水凝胶固定到位。纳米纤维方向 的这种变化增加了附着的剪切强度，相当于同一测试固定装置中的猪骨软骨 连接处。在这个方向上，附着的剪切强度随着BC层的数量增加而增加，这增 加了在塞子外围破坏水凝胶所需的力。这种水凝胶附着的新方法将允许创建 具有模仿软骨特性的表面的矫形设备。
实施例
水凝胶可以以具有骨骼上软骨的强度和疲劳度来附着在钛基底上。目前 将水凝胶附着到基材上的策略比骨软骨连接处弱十倍。本文所述的方法和装 置可以实现相当于骨软骨连接处的水凝胶和多孔基材之间的附着强度。因此， 水凝胶可以以具有骨软骨连接处的剪切强度和疲劳强度来附着在钛基底上。
水凝胶覆盖的植入物可以被配置为促进骨整合，同时最小化由于手术期 间植入物放置的轻微缺陷而可能产生的异常应力。水凝胶可以以具有骨软骨 连接强度来附着在多孔钛基底上。这些方法和装置可以制造用于植入的水凝 胶覆盖的植入物，使水凝胶覆盖的植入物能够快速修复软骨损伤，从而防止 可能导致骨关节炎的异常应力。
在一个示例中，所使用的水凝胶是BC-PVA-PAMPS，如上所述。例如， 图10B-10C显示了各种水凝胶的特性，包括BC-PVA-PAMPS和其他强水凝 胶，表明BC-PVA-PAMPS水凝胶可能具有类似软骨的压缩强度/拉伸强度和 压缩模量/拉伸模量特性。水凝胶还可以在100,000次循环时表现出软骨等效 的拉伸疲劳。BC-PVA-PAMPS水凝胶可以通过用PVA-PAMPS双重网络水凝 胶渗透细菌纤维素(BC)纳米纤维网络来形成，从而产生BC-PVA-PAMPS水 凝胶。BC以类似于软骨中的胶原蛋白的方式提供拉伸强度。PVA提供弹性恢 复力、粘弹性能量耗散，并防止应力集中在单个BC纤维上。PAMPS(聚(2- 丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐))提供固定的负电荷和渗透恢复力，类似于软 骨中聚集蛋白聚糖的作用。水凝胶具有与软骨相同的聚集模量和渗透性，在 有限压缩下产生相同的时间相关变形。这种水凝胶没有细胞毒性，摩擦系数 比软骨低45％，耐磨性是PVA水凝胶的4.4倍。这种水凝胶的特性使其成为替代受损软骨的绝佳候选材料。
水凝胶可以附着在具有骨向内生长所需的孔隙度的钛基底上。针对水凝 胶覆盖的钛植入物周围的组织可以选择植入物曲率、水凝胶厚度、植入物直 径和植入物位置对应力的分布。水凝胶可以以具有与骨软骨连接处相同的剪 切强度(例如，7.25MPa)来附着在多孔钛上。水凝胶可以从干燥状态(例如， 纳米纤维部分)开始组装在植入物的表面上，使得水不会干扰与水凝胶的大 分子组分的粘附。此外，纳米纤维部分可以在浸渍水凝胶的其余部分(例如， 双重网络)之前粘固(干燥)，从而产生模拟钙化胶原蛋白将软骨固定到骨骼的结构。
以这种方式形成的水凝胶涂层的示例与其他水凝胶附着进行了比较，如 图9所示。所得装置的剪切强度达到2.28MPa，比目前所有其他可实现的水 凝胶附着增加了3倍。可以实现超过7.25MPa的强度。
图11A-11C和12A-12B说明了可以代表人类膝盖形态的软骨植入物构造 的参数。软骨厚度和曲率半径的平均值可用于表示男性和女性样本的中位数。 植入物可具有双曲率或单曲率以匹配天然解剖结构。胫骨软骨可用于在固定 股骨结构上施加载荷，其中载荷将基于来自器械全膝置换的峰值压缩值。可 以针对两种对齐条件评估每组载荷；以植入物为中心和植入物到软骨的过渡。 参见，例如图12A-12B。
如本文所用，植入物可具有用于植入体内的任何合适的结构。在一些(非 限制性)示例中，植入物可以具有允许它们被植入骨中的形状，水凝胶附着 到朝外的一侧。例如，图7A和7B示出了如本文所述的水凝胶已附着到其上 的植入物的示例。在图7A中，植入物包括基底701(例如，钛基底)，其具 有可以是例如2mm×7mm(在距端部约3mm处逐渐变细至约1.5mm)的细 长销形。基底可包括一个或多个通道、开口、通路等以用于骨向内生长。植入物还包括可以是弯曲的(例如，具有单曲率或双曲率)的顶部705。例如，表 面可以以大约17mm(单曲率)或大约19mm×12mm(双曲率)的曲率半径 弯曲。在图7A中，顶部的直径707约为7mm。植入物的外表面可以是大约 1mm厚或更厚709，并且可以是大约70％多孔的或更大。水凝胶可以附着到 顶面。该示例中的水凝胶是BC-PVA-PAMPS的三重网络水凝胶，BC粘固到多孔顶部，而PVA-PAMPS浸渍到BC中。
图7B显示了与图7A中所示类似的植入物，其中附着了水凝胶(例如， 通过将水凝胶的纳米纤维部分粘固到植入物的多孔表面上，如图所示)。图7B 中的植入物是钛。植入物可以设计成如图11A-11C所示，使得植入物的形状 和/或尺寸大致匹配患者的解剖结构。在图11A中，植入物1101显示为插入 骨中，并且水凝胶部分可具有与骨(例如股骨)中的软骨大致相同的厚度。图 11B显示了一些可选择的植入物尺寸(例如，植入物半径、水凝胶厚度等)。图 12A-12B示出了如本文所述的植入骨(例如，股骨头)中的植入物的模拟示 例。在图12A中，示出了两个曲率半径1201、1203。图12A示出了图12B的 三维模拟的截面。
首先在两个钛塞之间测试不同粘固剂的剪切强度，钛塞顶部有1mm厚 的3D打印支柱层，孔隙率为70％。在α-TCP粘固剂的情况下，夹层结构在 模具中以250MPa的压力压在一起，以降低粘固剂的孔隙率。其他塞子用手 压在一起。图13A显示了在剪切测试之前和之后使用RelyX Ultimate粘固剂 制成的样品的示例图像。
剪切测试在配备100磅称重传感器和定制剪切测试固定装置的Test Resources830LE63轴向扭转试验机上进行(见图14)。请注意，在这种“塞对 塞”示例配置中，剪切力均匀地施加在整个附着区域上。如图13B所示，对于 结合两个多孔钛塞，所有被测试的替代粘固剂表现出比α-TCP粘固剂更高的 剪切强度。所有样品断裂面都表明与图13A中所示的RelyXTM Ultimate粘固 剂样品相类似的内聚失效。
还测试了相同粘固剂在夹层结构中与BC-PVA-PAMPS水凝胶的附着。通 过在钛塞之间粘固BC片来制备样品。将样品用手压在一起2分钟，或在250 MPa下压在一起1小时。然后将PVA和PAMPS渗透到BC中以形成水凝 胶。图13B显示了使用RelyXTM Ultimate粘固剂制备的样品图像。
与结合多孔钛的结果相反，相对于在250MPa下压制的α-TCP，手工压 制的替代粘固剂都没有增加水凝胶附着的剪切强度。附着强度相对较低可能 是由于粘固剂没有渗透到纳米纤维BC基质中。通过在固化之前以250MPa 的压力在潮湿状态下压制其他粘固剂，类似于α-TCP的情况来测试这一假设。 施加压力增加了每种替代粘固剂的剪切强度。然而，没有一个剪切强度显著 大于使用α-TCP实现的剪切强度。例如，令人惊讶的是，RelyXTMUltimate粘 固剂在结合多孔钛时表现出的剪切强度是α-TCP的6.9倍，但并没有显著增 加结合水凝胶的剪切强度。
获取多孔钛(图13E)和水凝胶(图13F)样品的断裂面的扫描电子显微 镜(SEM)图像以确定水凝胶样品的较低剪切强度的原因。对于多孔钛样品 (图13E)，在SEM图像中可以看到许多光滑的断裂面，表明失效是由于粘 固剂的断裂。然而，在水凝胶样品的情况下，对于粘固剂看不到光滑的断裂 面。取而代之的是，SEM图像显示了BC的纳米纤维表面。图像中没有明显 的纤维拉出或纤维断裂。相反，失效似乎是由于BC中纳米纤维层的分层。
通常，水凝胶和基材之间的连接的剪切强度可以通过包括含有细菌纤维 素的水凝胶而显著增强，其中BC的纤维已经排列成使得纤维垂直于基材表 面。
图15显示了例如在可商购的BC片材中BC的层状结构，当通过SEM在 垂直于片材的方向上成像时，这很容易看出。该样品是通过冷冻干燥和切割BC制备的。先前的一些研究已经注意到BC的分层性质。这通常是由于细菌 在气液界面逐层构建BC膜。软骨中胶原蛋白的研究表明它也具有分层结构， 尽管在这种结构中，这些层首先垂直于骨骼取向，然后弯曲成平行于软骨表 面。软骨中胶原层的结构表明，如果BC层弯曲，使BC中的纳米纤维片垂直于剪切方向取向，则可以增加水凝胶(如BC-PVA-PAMPS水凝胶)的附着强 度。纳米纤维片相对于剪切方向的垂直取向应增加剪切强度，因为从钛中去 除水凝胶(例如，BC-PVA-PAMPS)可能需要使BC纳米纤维断裂。相比之 下，(例如，BC-PVA-PAMPS)水凝胶在平行于BC片材表面的方向上的剪切 诱导断裂可能涉及层的分层和相对较少的纳米纤维断裂(参见例如图13F)。 因此，水凝胶和基材之间的连接在纤维片的平面内可能比平面外明显更强。 实际上，图13D中实现的最高剪切强度(3.12MPa)比水凝胶的拉伸强度低 约6倍，涉及纳米纤维断裂的测试。
在一些示例中，用于在与本文所述的剪切方向垂直的水凝胶中取向BC纳 米纤维的方法可以包括将水凝胶包裹在金属塞的周边周围并且用夹钳将水凝 胶固定就位。夹钳可以是形状记忆合金夹钳，例如，最初处于变形状态；加热 时，夹钳可以能收缩成记忆形状。夹钳可施加高夹紧力。例如，环形夹钳的直 径可介于5mm和50mm之间(例如，介于10mm和40mm之间，介于15 mm和35mm之间，等等)，以及环厚度介于约0.1mm和0.4mm之间(例 如，约0.27mm)，以及高度介于约0.5mm和4mm之间(例如，约1mm)。 在一个示例中，形状记忆合金夹钳在加热时可提供约300N(67lbf)的标称夹 紧力。在一些示例中，因为其方便的操作温度和保持夹紧力的大温度范围， NiTiNb形状记忆合金(来自Intrinsic Devices，Inc.的合金H)被选择用于夹 钳。对于这种合金，在165℃时获得全夹紧力，并在-65℃至+300℃范围内保持。NiTiNb合金也比目前用于植入物的NiTi更耐腐蚀，这表明它具有生物 相容性。或者，可以使用NiTi合金。
图16的示例说明了水凝胶如何连接到金属基底的简要概述。在该示例中， 冻干的BC片被切成八角形，具有可以在植入物的边缘弯曲的8个突起(例 如，“腿”)，如图17的示例所示。这种切割可以去除多余的BC，否则这些BC 会折叠在圆柱体的侧面。然后将切割的BC片放入类似于图6所示的固定装 置中，这有助于将环形夹钳与BC片和金属棒(在这种情况下为不锈钢)对中 和对齐。将金属棒向下推通过固定装置，以便环将BC片推到金属棒上。这个 将环推到BC上并推到杆上的过程理论上也可以手动完成。例如图18A-18B 中所示，使用对齐特征可以帮助在组装期间始终将部件居中。然后，例如通 过在烘箱中在90℃下加热以开始夹在如本文所述预设的形状记忆合金材料 中(其开始于50℃的温度)可以夹住样品。然后将部件在热液弹中与PVA一 起在120℃下加热24小时，以将聚合物渗透到BC中。最后，通过在含有9 mg/mL MBAA交联剂、5mg/mL I2959和0.5mg/mL KPS的30％AMPS(2- 丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)溶液中浸泡24小时，用PAMPS渗透BC-PVA。样 品用UV固化15分钟，然后在60℃固化8小时进行热固化。
夹钳和/或基材可以被配置为防止破坏细菌纤维素。例如，可以调节环的 内径和杆的外径之间的距离以在不破坏BC的情况下实现高夹紧力。在一个 示例中，将三片BC附着到金属棒上，棒的外径约为5.7mm，环的内径约为 6.4mm，三片BC留出0.7mm。每片冻干BC为0.136±0.026mm，留有0.3 mm的空间。环可以收缩到6.15mm的直径以消除这个空间并将BC牢固地 夹在金属上。此外，在渗透水凝胶组分后，BC将膨胀约0.2mm。请注意，零 件的公差为±0.13mm。在某些情况下，减少杆和环之间的空间会导致更大的 失效率，因为当环被推过BC层时，腿会从BC上折断。在杆和环之间使用更 大的距离会导致水凝胶与杆的附着不太牢固。通过反复试验，我们发现为每 片BC留出大约0.23mm的间隙足以将BC牢固地夹紧到位，而不会在将环 滑过BC时折断BC腿。
然后将水凝胶与杆的附着强度与软骨与骨骼的附着强度进行比较。这对 于用于图13A-13B中的样品的塞对塞配置是不可能的，因为无法以与骨软骨 连接处相同的强度将杆附着到软骨表面。先前对骨软骨连接处剪切强度的测 试使用了L形夹钳，该夹钳将一块方形软骨从骨头上拉下来，同时限制软骨 在垂直于剪切平面的方向上的运动。为了对本文所述的圆柱形试样进行类似 的测试，使用了如图19所示的剪切测试固定装置。试样固定在固定装置左侧 的圆柱形孔中。固定装置的右侧被加工成一个互补的半圆柱体，用于将水凝胶或软骨从其基材上推开。所有测量使用2mm/min的十字头位移速率。虽然 图14中的固定装置1在给定界面上相对均匀地施加剪切力，但图19中的固 定装置2将施加的力集中在杆的一个边缘上。施加力的方式的这种差异预计 会导致固定装置2中观察到的剪切力低于固定装置1，特别是因为固定装置2 可能会引起劈裂和剥离应力。
图20A-20B显示了使用剪切测试固定装置2的剪切测试样品的结果。猪 软骨的平均剪切强度约为1.16±0.35MPa。图21A显示了在该样品中，软骨从 下面的骨头上被干净地剪掉了。与以前的工作相比，使用固定装置2测量的 软骨的较低剪切强度(2.45±0.85至2.6±0.58MPa)可能是由于我们的试样的 圆柱形形状，与之前测试的矩形试样相比，这可能会将应力集中在试样边缘 的较小区域。尽管通过用匹配的圆柱表面剪切样品至少部分避免了应力集中， 但仍可能存在一定程度的剪切应力集中。此外，由于软骨的不完全对齐或不 完全约束从剪切平面移出，除剪切外，可能存在一些剥离和/或解理。尽管获 得的软骨剪切强度的数字低于以前的作者，但与本文提供的相同固定装置中 的水凝胶样品的直接比较仍然为是否达到软骨等效剪切强度的问题提供了有 效答案。此外，本文所述的软骨剪切强度测量的标准偏差低于先前获得的那 些，表明该测量方法至少与先前的努力一样精确。
通过使用不含粘固剂的夹钳(例如形状记忆材料夹钳)，将具有三层BC 的水凝胶样品以0.98MPa的剪切强度附着到金属棒上。我们注意到这个结果 在猪软骨的平均剪切强度的误差范围内，表明单独使用夹钳可以达到软骨等 效的剪切强度。图21B显示了由于水凝胶从夹钳中拉出而导致附着失效。水 凝胶在与剪切固定装置接触的地方也有凹痕(图21B中不可见)。
在水凝胶和金属棒之间添加1层粘固剂进一步增加了附着强度，达到 1.03±0.34MPa。然而，考虑到测量的标准偏差，该示例中的增加不能说是在 统计上是显著的。该结果表明，在第一层BC下方添加粘固剂并没有显著增 加附着强度，超过单独使用夹钳所达到的强度。添加粘固剂确实改变了水凝 胶断裂的失效模式(如图21C所示)，而不是从夹钳中拉出水凝胶(如图21B 所示)。图21C中的失效模式在水凝胶覆盖的植入物的情况下是优选的，因为 水凝胶仍然覆盖金属并且不会使相对的软骨表面暴露于金属表面的磨损，金属表面的摩擦系数高于水凝胶.
接下来，检查了具有3层粘固剂的样品，在三个BC层中的每层下有一 层粘固剂。在这种情况下，平均强度增加到1.76±0.88MPa。该平均剪切强度 超过了猪软骨样品的测量值，但标准偏差使得测量值的差异在统计上不显著。 通过在增强水凝胶的每个BC层之间形成粘固剂的分层复合材料，在层之间 添加粘固剂可以能增加了平均强度。该样品的失效模式(图21D)类似于1层 粘固剂的情况。
还检查了其中仅用粘固剂而不用夹钳将水凝胶附着在金属棒的表面上的 一个样品。这个样品被证明是不可能制作的，因为如果没有夹钳，水凝胶在 PVA渗透过程中会从金属销上脱落。据推测，PVA渗透过程中水凝胶的膨胀 产生了足够的剪切力，使水凝胶与光滑金属棒的表面分离。取而代之的是， 我们将3层水凝胶附着到多孔钛塞上，每层之间都有粘固剂。该样品用Rely X Ultimate粘固剂制备并在250MPa下压制，类似于图13D中的最佳结果。 使用固定装置2对此“无夹钳”样品进行剪切测试得到0.93±0.21MPa的剪切 强度。请注意，该剪切强度比使用固定装置1测量的剪切强度3.12±0.63低 3.4倍，这表明使用固定装置2的测量方法导致具有相同界面的样品的观察到 的剪切强度较低。图21D显示该样品以与软骨样品相似的方式内聚失效。我 们注意到，虽然没有夹钳的剪切测试结果低于使用夹钳和粘固剂测试的样品， 但差异没有统计学意义。
用形状记忆合金夹钳制成的样品断裂的方式(参见例如图21C)表明样 品的剪切强度受到使在植入物边缘弯曲的水凝胶断裂所需的张力的限制。剪 切测试将水凝胶推离金属销，这会对夹在销两侧的水凝胶产生张力。该张力 可以将水凝胶从夹钳中拉出(如图21B所示)或导致销周围的水凝胶破裂(如 图21C所示)。这些结果表明可以通过使水凝胶层更厚来增加附着的剪切强 度。图20B显示了检验这个假设的结果。正如预期，附着的剪切强度随着BC 层的数量从两层增加到五层而增加。这些样品中的每一个在BC层和金属销 之间都具有一层粘固剂，并且所有样品均发生内聚失效(参见例如图22A- 22C)。2层与5层结果的单向方差分析的p值为0.039，表明这些结果的差异 具有统计学意义(p<0.05)。五层BC水凝胶的剪切强度比猪软骨的平均剪切 强度高一个标准偏差。
在本文所述的任何方法和装置中，纳米纤维网络(例如，细菌纤维素， BC)可以夹在植入物上。也可以粘固纳米纤维网络。在一些示例中，纳米纤 维网络可以被夹紧但不被粘固。在一些示例中，纳米纤维网络既被夹紧(这 可以使纤维对齐，如本文所述)并且被粘固。
本文描述的是水凝胶覆盖的植入物。在一些示例中，水凝胶覆盖的植入 物可包括含BC的水凝胶，该水凝胶夹在植入物的垂直于植入物的组织接合 表面的一部分上。或者或另外，含BC的水凝胶可通过粘合剂结合到植入物 的垂直于组织接合表面的部分；粘合剂可以在压力(例如，在约150MPa和 500MPa之间，例如约250MPa)下固化。这些装置中的任何一个可以包括可 以(可选地)粘合固定在一起的多层BC。
例如，这些装置中的任何一个都可以包括用于将一片BC固定到植入物 上的夹钳；水凝胶可以在BC中形成，使得BC是网络的一部分(例如，三重 网络水凝胶)。因此，最终装置可以包括如本文所述的夹钳。在一些示例中， 这些夹钳可以是形状记忆合金夹钳，形成为环或圆，可以以各种形状和尺寸 生产，用于将水凝胶夹在植入物的表面以修复骨软骨缺损。图23显示了将水 凝胶(例如BC-PVA-PAMPS水凝胶)附着到直径为20.64mm的骨软骨植入物的夹钳示例。在这个示例中，五片BC被切割成具有8个八角形腿的形状， 允许腿折叠到植入物的边缘。使用等离子喷涂工艺将0.25mm厚的商业纯钛 涂层施加于植入物的茎部和基底下方，以改善与骨骼的整合。植入物的顶面 弯曲以匹配膝盖的自然曲率。一旦将一层或多层BC施加并夹在植入物上， 如图23中间所示，BC可以用剩余的水凝胶组分(例如PAMPS、PVA)渗透 以形成最终的水凝胶，如本文所述。
可以使用任何合适形状或尺寸的植入物。例如，如果患者患有无法用圆 形设备充分治疗的细长或椭圆形软骨缺损，则可以使用矩形、椭圆形或螺旋 形设备来治疗缺损。图24显示了一个螺旋形夹钳的示例，该夹钳可用于将适 当切割的BC片压到螺旋形植入物上。
在本文所示和描述的示例中，细菌纤维素(BC)形成为片材。例如，一 片BC(GiaNguyen Co.Ltd.)可以如本文所述组合并干燥处理并附着到基材 上。在一些示例中(例如，形成BC-PVA-PAMPS水凝胶)，聚乙烯醇(PVA) (完全水解，分子量：145,000g mol-1)、N,N'-亚甲基二丙烯酰胺(MBAA， 97.0％)、2-羟基-4'-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)、过硫酸钾(KPS)、 2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS，50重量％水溶液)和磷酸丝氨酸(例如，可以使用Sigma Aldrich)。磷酸盐缓冲盐水(PBS)可用于冲洗和补 水。可以使用的粘合剂的示例包括，例如，Ti-18Al-4V ELI(23级)粉末(3D Systems)、α-磷酸三钙(α-TCP)(Goodfellow Corporation)、磷酸锌粘固剂 (Prime-Dent)、RelyX Luting 2(3M ESPE)、RelyX Unicem(3M ESPE)、RelyX Ultimate粘固剂(3M ESPE)和Scotchbond粘合剂(3MESPE)。
通常，形成基材的植入物可以是任何合适的生物相容性材料，包括金属 和聚合物。例如，在某些情况下可以使用钛。图16和21A-22C中的钛塞是使 用3D Systems DMPProX 320在惰性氩气气氛中通过Ti-18Al-4V ELI粉末在 钛基材上的选择性激光熔化(SLM)制造的。塞子(测试样品)设计为直径 为6mm，高度为6.35mm。本文所述的最终植入物可以是任何合适的形状和 尺寸。在这些示例中，塞子的顶部1mm由孔隙率为70％的多孔支柱结构组 成，当使用粘合剂(可选)时，这可能有助于粘合剂粘合。打印后，通过线放 电加工将样品从构建板上取下，并通过在去离子水中超声清洗15分钟以去除 多余的未粘附粉末。
如上所述，在两个多孔钛塞之间测试了几种粘固剂。为了用α-TCP粘固 剂制备样品，将由0.040g磷酸丝氨酸(PPS)、0.312gα-TCP和0.048g不锈 钢粉(SSP)组成的干粘固剂混合物放入一个小盘子中，0.140ml加入水，将 粉末与水迅速混合。将大约0.150ml的湿粘固剂混合物添加到内径为6mm 的金属模具中的多孔钛塞顶部。立即将第二钛塞放入模具中，多孔层与湿粘 固剂接触，并将夹层结构在250MPa下压在一起1小时。将样品放入85℃的水中至少24小时以促进α-TCP转化为羟基磷灰石，并将其储存在水中直到 剪切测试之前。
为了用磷酸锌粘固剂制备样品，将大约1g液体与2g粉末混合90秒。 在不断搅拌下缓慢、平稳和小心地将粉末加入液体中。之后，将大约0.150ml 的湿磷酸锌粘固剂混合物添加到内径为6mm的金属模具中的第一多孔钛塞 的顶部。立即将第二钛塞放入模具中，多孔层与湿粘固剂接触，夹层结构用 液压机在250MPa下压合1小时或用手压合2分钟。粘固剂完全干燥(约2 小时)后，将样品放入22℃的水中至少24小时，然后将其储存在水中直到 进行剪切测试。
为了使用RelyXTM Luting 2和RelyXTM Unicem粘固剂制备样品，将大约 0.150ml的湿RelyXTM Luting 2或RelyXTM Unicem粘固剂混合物添加到内径 为6mm的金属模具中的第一多孔钛塞顶部。立即将第二钛塞放入模具中， 多孔层与湿粘固剂接触，夹层结构用液压机在250MPa下压合1小时或用手 压合2分钟。将样品放入22℃的水中至少24小时，然后将其储存在水中直 至剪切测试之前。
为了使用RelyXTM Ultimate粘固剂制备样品，首先将Scotchbond粘合剂 施加在两个钛塞的多孔表面上。将粘合剂固化20秒，然后再用空气吹5秒。 之后，将大约0.150ml的湿RelyXTM Ultimate粘固剂混合物添加到内径为6 mm的金属模具中的第一多孔钛塞顶部。立即将第二钛塞放入模具中，多孔层 与湿粘固剂接触，夹层结构用液压机在250MPa下压合1小时或用手压合2 分钟。将样品放入22℃的水中至少24小时，然后将其储存在水中直到剪切 测试之前。
如上所述，本文所述的所有水凝胶样品均用冷冻干燥的BC制成。BC片 材被切割并放置在2个金属板之间。将6.59kg的重量施加到金属板上以压平 BC片材。BC片材在-80℃冷冻，然后在液氮中冷冻。请注意，如果BC片材 直接放入液氮中而没有预冷冻步骤，它们会破裂。然后取出BC片材并在-78℃ 下冷冻干燥24小时。
使用几种粘固剂中的每一种将水凝胶附着在两个多孔钛塞之间以测试粘 合剪切强度，从而制备用于水凝胶塞到塞剪切测试的样品。对于α-TCP样品， 将由0.080g PPS、0.624gα-TCP和0.096g SSP组成的粘固剂混合物放入小盘 中，加入0.280ml水，将粉末与水迅速混合。然后将0.150ml湿粘固剂混合 物添加到模具中多孔钛塞的顶部。然后将冷冻干燥的BC片材放置在模具中 的粘固剂顶部，并在BC片材顶部添加额外的0.150ml湿粘固剂混合物。然 后将第二多孔钛塞放置在模具中冷冻干燥的BC片材的顶部以形成夹层结构。 夹层结构在250MPa下压制1小时。将样品放入85℃的水中24小时，以促 进α-TCP转化为羟基磷灰石。然后将样品放入含有PVA(40重量％)和去离 子水(60重量％)的混合物的水热反应器中，以将PVA渗透到BC层中。样 品在-78℃冷冻并解冻至室温以进一步增加水凝胶的强度。然后将样品浸泡在 含有AMPS、(30重量％)交联剂(MBAA，60mM)和热引发剂(过硫酸钾，0.5mg ml-1)的溶液中24小时。水凝胶在60℃下热固化8小时，并将样品浸 泡在去离子水中至少24小时。
对于磷酸锌粘固剂，大约1g液体与2g粉末混合90秒。在不断搅拌下 缓慢、平稳和小心地将粉末加入液体中。将大约0.150mL的湿磷酸锌粘固剂 混合物添加到内径为6mm的金属模具中的第一多孔钛塞顶部。然后将BC片 材放置在模具中的粘固剂顶部，并在BC片材顶部添加额外的0.150mL湿粘 固剂混合物。然后将第二多孔钛塞置于模具中的BC板材顶部以形成夹层结 构。夹层结构在250MPa下压制1小时或用手压制2分钟。粘固剂完全干燥 (约2小时)后，将样品放入22℃的水中24小时，使BC再水合。然后将 样品放入含有PVA(40重量％)和去离子水(60重量％)的混合物的水热反 应器中，以将PVA渗透到BC层中。样品在-78℃冷冻并解冻至室温以进一 步增加水凝胶的强度。然后将样品浸泡在含有AMPS、(30重量％)交联剂 (MBAA，60mM)和热引发剂(过硫酸钾，0.5mg ml-1)的溶液中24小时。 水凝胶在60℃下热固化8小时，并将样品浸泡在去离子水中至少24小时。
对于RelyXTM Luting 2和RelyXTM Unicem粘固剂，将大约0.150mL的湿 RelyXTMLuting 2或RelyXTM Unicem粘固剂混合物添加到内径为6mm的金属 模具中的第一多孔钛塞顶部。然后将BC片材放置在模具中的粘固剂顶部， 并在BC片材顶部添加额外的0.150mL湿粘固剂混合物。然后将第二多孔钛 塞置于模具中的BC板材顶部以形成夹层结构。夹层结构在250MPa下压制 1小时或用手压制2分钟。将样品放入22℃的水中24小时，使BC再水合。 然后将样品放入含有PVA(40重量％)和去离子水(60重量％)的混合物的 水热反应器中，以将PVA渗透到BC层中。样品在-78℃冷冻并解冻至室温 以进一步增加水凝胶的强度。然后将样品浸泡在含有AMPS、(30重量％)交 联剂(MBAA，60mM)和热引发剂(过硫酸钾，0.5mg ml-1)的溶液中24小 时。水凝胶在60℃下热固化8小时，并将样品浸泡在去离子水中至少24小 时。
对于RelyxTM Ultimate粘固剂，Scotchbond粘合剂首先施加于钛塞的多孔 表面和BC片材的两个表面。使粘合剂固化20秒，然后再用空气吹5秒。之 后，将大约0.150mL的湿RelyxTM Ultimate粘固剂混合物添加到内径为6mm 的金属模具中的第一多孔钛塞顶部。然后将BC片材放置在模具中的粘固剂 顶部，并在BC片材顶部添加额外的0.150mL湿粘固剂混合物。然后将第二 多孔钛塞置于模具中的BC板材顶部以形成夹层结构。夹层结构在250MPa下压制1小时或用手压制2分钟。将样品放入22℃的水中使BC再水合。然 后将样品放入含有PVA(40重量％)和去离子水(60重量％)的混合物的水 热反应器中，以将PVA渗透到BC层中。样品在-78℃冷冻并解冻至室温以 进一步增加水凝胶的强度。然后将样品浸泡在含有AMPS、(30重量％)交联 剂(MBAA，60mM)和热引发剂(过硫酸钾，0.5mg ml-1)的溶液中24小时。水凝胶在60℃下热固化8小时，并将样品浸泡在去离子水中至少24小 时。
为了制备用于剪切试验的猪软骨样品，首先将猪膝盖夹在台钳上。使用 骨软骨自体移植系统(OATS)工具从猪膝关节收集骨软骨塞形物。OATS供 体收集器被放置在猪膝关节表面，并在表面上夯实约15mm。旋转手柄以收 获塞并回撤。猪塞形物由芯挤出机挤出。将猪塞形物切割成骨区长度为8mm。
所有水凝胶样品的制备都是从切割冷冻干燥的BC开始。将冻干的BC放 在已用PVA胶变得粘性的切割垫上。BC被切割成八边形，内径为D mm，具 有腿长为L mm，宽度为W＝0.383D的八条腿。切割后样品标记为BC-D-L。 8片星形(BC-D-L)由MATLAB生成并加载到Silhouette Studio软件中。例 如，3层BC剪切试验样品由BC-6-2、BC-6-1.75和BC-6-1.75从上到下制造。 在Silhouette Studio中使用了以下切割设置：Force＝3，Speed＝1，Passes＝ 3。切割后，取出BC并置于培养皿中。
为了用一层粘固剂和夹钳将三片BC粘附到剪切测试棒上，将不锈钢测 试棒加工成具有直径为5.7mm和高度为2mm的顶部部分，以及直径为17 mm，高度为13mm的底部部分。将三片切割的BC放置在对齐固定装置中。 Scotchbond通用粘合剂(Scotchbond UniversalAdhesive)被施加到与杆接触的 BC层和杆的顶面。使粘合剂固化20秒，然后再用空气吹5秒。然后将大约 0.15g RelyX Ultimate粘固剂施加到涂有Scotchbond通用粘合剂的相同表面。 将杆压入BC层，然后压入环形夹钳。粘固剂固化1小时。样品在烘箱中在 90℃下加热10min以收缩夹钳。然后将样品在离心管中浸泡在去离子水中1 小时。
为了制作没有粘固剂的样品，遵循与上述相同的程序，但没有将粘合剂 或粘固剂施加到BC或杆上。为了制作具有三层粘固剂的样品，除了在BC和 杆之间之外，还如上所述在每层BC之间施加额外的粘合剂和粘固剂。对于 具有2层BC的测试样品，杆的顶部直径为5.8mm而不是5.7mm，切割BC 层的尺寸为BC-6-1.75和BC-6-1.75。对于具有5层BC的测试样品，杆的顶 部直径为5.2mm，切割BC层的尺寸为BC-3-2、BC-3-2、BC-5.5-2.25、BC- 5.5-2和BC-5.5-1.75。
将BC附着到金属棒后，通过将PVA和PAMPS渗透到BC中来制备所 有水凝胶样品。为了渗透PVA，将再水合的样品置于含有40％PVA和60％去 离子水的热液弹中。将热液弹在120℃加热24小时，使PVA渗入BC层。24 小时后，将热液弹从烘箱中取出并趁热打开。从弹中取出样品，手动去除样 品周围多余的PVA。将样品放入-80℃冰箱中，30分钟后从冰箱中取出。将样 品解冻至室温，然后进行下一步，即PAMPS的渗透。将解冻的样品放入含有 9mg/mLMBAA交联剂、5mg/mL I2959和0.5mg/mL KPS的30％AMPS(2- 丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)溶液中24小时(全部完全溶解)。取出样品并用UV 固化15分钟。将其转移至气密离心管中，放入60℃烘箱中加热固化8小时。 固化后，将植入物置于PBS中进行再水合。
例如如图20A-20B所示的剪切测试是在配备100磅载荷传感器的 830LE63轴向扭转试验机上进行的。每个测试都在定制的剪切测试固定装置 中进行。为了在金属样品上剪切软骨或水凝胶，将样品固定在固定装置左侧 的圆柱形孔中。猪塞形物的孔尺寸为6mm，水凝胶样品的孔尺寸为7mm。 在样品下方添加垫片，以将剪切平面与软骨-骨或水凝胶-金属界面精确对齐。 固定装置的右侧被加工成一个互补的半圆柱体，用于将水凝胶或软骨从其基 材上推开。右半圆柱的直径与左侧的直径相匹配(6或7mm)。橡胶被放置在 样品和右剪切之间，在剪切测试期间施加一些压力以最小化解理和剥离。所 有测量使用2mm min-1的十字头位移速率。
本文所述的方法和装置包括在植入物的接合表面上形成包括水凝胶的植 入物的方法。一旦插入身体，接合表面可被配置为接合硬组织(例如，骨)或 另一植入物。尽管植入物的示例包括诸如图23中所示的骨植入物1100，但是 可以使用任何植入物构造。通常，植入物包括接合表面。接合表面可以是凸 面、凹面、平坦的或以其他方式弯曲或成形的。接合表面通常包括相对于接 合表面大致垂直(例如，在70度和140度之间，例如，在70度和110度之 间，大约90度等)延伸的唇缘或边缘区域。在图23所示的示例中，接合表 面被示出为具有施加在表面1104上的接合剂，并且缘边(也称为边缘或唇缘 区域)1106围绕接合表面。如上所述，可以切割一片或多片BC1108以装配 在接合表面上并向下(或在凹入的接合表面的情况下，向上)大致垂直边缘 区域的一侧。在图23中，夹钳1110可以安装在BC和边缘上并且被激活以 夹住BC的一层或多层上以将它们固定在边缘上，如图所示。
图25示意性地示出了将水凝胶(例如，含BC的水凝胶)固定到植入物 上的方法的一个示例，如本文所述。该方法可以提供一种工艺，该工艺能够 以与天然软骨-骨界面大致相同或更大的剪切强度将水凝胶附着到植入物(例 如，整形外科植入物)的表面。在一些示例中，围绕植入物的接合表面的外围 夹住水凝胶使BC中的纳米纤维重新取向，使得它们垂直于剪切方向。这种 重新取向通过使纳米纤维片断裂以将水凝胶从植入物上剪下来而增加了平均 附着强度。如果没有这种重新取向，BC层可能会分层，从而导致较低的剪切 强度。本文所述的方法可包括与粘合粘固剂一起夹紧以进一步提高附着强度 并防止水凝胶从夹钳中拉出。剪切强度也随着水凝胶中使用的BC层数的增 加而增加，表明剪切强度受到在植入物外围破坏水凝胶所需的张力的限制。
例如，在图25中，可以在附着到植入物之前制备一片或多片BC(例如 冻干BC)。在一些示例中，一片或多片BC可以被切割，以便它/它们可以安 装在接合表面上并且可以折叠在缘边(例如，唇缘或边缘区域)上，使得可以 对在边缘区域1301上方(或在某些情况下围绕)延伸的片材部分均匀地施 加压力。
缘边区域(唇缘或边缘)可以是任何合适的尺寸，例如介于0.1mm和4 mm之间(例如，介于0.2mm和3mm之间、介于0.4mm和3mm之间等)。 在缘边区域(例如，唇缘或边缘)上延伸的BC片材部分可以被切割、开槽或 以其他方式形成以防止例如通过夹钳可能导致不均匀压力和固定力的明显折 叠。
在这些示例的任一个中，可以在施加BC片材之前将例如本文所述的一 种或多种粘合剂施加到植入物。例如，粘合剂可以施加到接合表面和/或缘边 或边缘区域。
然后可以通过夹钳和/或通过粘合剂1303将一片或多片固定在接合表面 上并抵靠周围侧(例如，唇缘或边缘区域)。如果使用粘合剂，它可以在压力 下固化一段适当的时间(例如，在大约100-500MPa下固化超过4小时等)。 在一些示例中，夹钳可以是形状记忆合金材料的环或圈(例如夹头)，其被配 置为一旦施加在边缘区域上就从较宽的配置转变为形状设定较窄的配置。在 接合表面凹陷并且边缘区域在接合表面上方升高的变型中，夹钳可以从狭窄 的直径扩张到更大的扩张直径。夹钳可以被配置为施加足以将一片或多片片材保持在适当位置的力，但不会大到它们切割或损坏BC材料。
此后，包括为一片或多片BC的BC材料的水凝胶可以用剩余的水凝胶 组分渗透以形成完整的水凝胶1305，例如包括BC的三重网络水凝胶。
本文所述的水凝胶附着方法可用于制造水凝胶涂层的整形外科植入物， 其具有表面模拟软骨的机械和摩擦学特性，以及具有基底能够与骨整合以进 行长期固定。
此处描述的任何方法(包括用户界面)都可以被实现为软件、硬件或固 件，并且可以被描述为存储能够由处理器(例如，计算机、平板电脑、智能手 机等)执行的指令集的非暂时性计算机可读存储介质，当由处理器执行时， 使处理器控制执行任何步骤，包括但不限于：显示、与用户通信、分析、修改 参数(包括时间、频率、强度等)、确定、警报等。
应当理解，上述概念和下面更详细讨论的附加概念的所有组合(假设这 些概念不是相互矛盾的)都被认为是本文公开的发明主题的一部分并且可以 用于实现本文描述的益处.
当一个特征或元素在本文中被称为在另一个特征或元素“上”时，它可以 直接在另一个特征或元素上，或者也可以存在居间特征和/或元素。相反，当 一个特征或元素被称为“直接在”另一个特征或元素上时，不存在居间特征或 元素。还应当理解，当一个特征或元素被称为“连接”、“附着”或“耦合”到另一 个特征或元素时，它可以直接连接、附着或耦合到另一个特征或元素，或者 可能存在居间特征或元素。相反，当特征或元素被称为“直接连接”、“直接附 着”或“直接耦合”到另一个特征或元素时，不存在居间特征或元素。尽管关于 一个实施方式进行了描述或示出，但是如此描述或示出的特征和元素可以适 用于其他实施方式。本领域的技术人员还将理解，对与另一特征“相邻”布置 的结构或特征的引用可具有与相邻特征重叠或位于相邻特征之下的部分。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，并不旨在限制本发明。 例如，如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”也旨在包括复数形式，除非上 下文另有明确指示。将进一步理解，术语“包含”和/或“包含”，当在本说明书 中使用时，指定所述特征、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但不排除存 在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作、元素、组件和/或它们的组。如 本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合并且 可以缩写为“/”。
空间相对术语，例如“之下”、“低于”、“下部”、“之上”、“上部”等，可以 在本文中用于便于描述以描述一个元素或特征与另一个元素的关系或图中所 示的特征。将理解，除了图中描绘的取向之外，空间相对术语旨在涵盖使用 或操作中的设备的不同取向。例如，如果图中的设备是倒置的，则被描述为 其他元素或特征“之下”或“下方”的元素将取向为在其他元素或特征“上方”。因 此，示例性术语“之下”可以包括上和下两种取向。设备可以以其他方式取向 (旋转90度或以其他方向)，并且在此使用的空间相对描述词相应地解释。类似地，术语“向上”、“向下”、“垂直”、“水平”等在本文中仅用于解释的目的， 除非另有特别说明。
尽管术语“第一”和“第二”在本文中可用于描述各种特征/元素(包括步骤)， 但除非上下文另有指示，否则这些特征/要素不应受这些术语的限制。这些术 语可用于将一个特征/元素与另一个特征/元素区分开来。因此，在不脱离本发 明的教导的情况下，下面讨论的第一特征/元素可以被称为第二特征/元素，并 且类似地，下面讨论的第二特征/元素可以被称为第一特征/元素。
在本说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”以及诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”的变型是 指可以在方法和制品中共同使用的各种组分(例如，组合物和装置，包括设备 和方法)。例如，术语“包括(comprising)”将被理解为暗示包括任何陈述的元 素或步骤，但不排除任何其他元素或步骤。
通常，本文描述的任何装置和方法应被理解为包含性的，但组件和/或步 骤的全部或子集可以替代地是排他的，并且可以表达为“由(各种组件、步骤、 子组件或子步骤)组成”或替代地“基本上由(各种组件、步骤、子组件或子步 骤)组成”。
如本文在说明书和权利要求中使用的，包括在示例中使用的，并且除非 另有明确说明，所有数字都可以被理解为犹如以“约”或“大约”一词开头，即使 该术语没有明确出现。当描述幅度和/或位置时可以使用短语“约”或“大约”以 指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内。例如，一个数值 可能是规定值(或值范围)的+/-0.1％、规定值(或值范围)的+/-1％、规定值 的+/-2％规定值(或值范围)，规定值(或值范围)的+/-5％，规定值(或值范 围)的+/-10％，等等。除非上下文另有说明，本文中给出的任何数值也应理解 为包括大约或近似于该值。例如，如果公开值“10”，则还公开“约10”。本文 所述的任何数字范围旨在包括其中包含的所有子范围。还应理解，如技术人 员恰当理解的，当公开值时，“小于或等于”该值、“大于或等于该值”以及值之 间的可能范围也被公开。例如，如果公开了值“X”，则还公开了“小于或等于 X”以及“大于或等于X”(例如，其中X是数值)。还应理解，在整个申请中， 数据以多种不同的格式提供，并且该数据表示端点和起点以及数据点的任何 组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应理解为大于、大于或等于、小于、小于或等于和等于10和15以及介于10和15 之间被视为已公开。还应理解的是，还公开了两个特定单元之间的每个单元。 例如，如果披露了10和15，那么也会披露11、12、13和14。
尽管上面描述了各种说明性实施方式，但是在不脱离如权利要求所描述 的本发明的范围的情况下，可以对各种实施方式进行多种改变中的任何一种。 例如，在替代实施方式中，执行所描述的各种方法步骤的顺序通常可以改变， 并且在其他替代实施方式中，可以完全跳过一个或多个方法步骤。各种设备 和系统实施方式的可选特征可以包括在一些实施方式中而不包括在其他实施 方式中。各种设备和系统实施方式的可选特征可以包括在一些实施方式中而 不包括在其他实施方式中。因此，上述描述主要是为了示例性目的而提供的， 不应被解释为限制本发明的范围，如权利要求中所述。
在此包括的示例和说明通过说明而非限制的方式示出了可以在其中实践 该主题的特定实施方式。如上所述，可以利用其他实施方式并从中导出其他 实施方式，从而可以在不脱离本公开的范围的情况下进行结构和逻辑替换和 改变。本发明主题的这些实施方式在本文中可以单独或统称为术语“发明”， 仅为了方便起见，并不打算自愿将本申请的范围限制为任何单个发明或发明 构思，如果事实上的披露不止一个。因此，尽管在此已经图示和描述了特定 实施方式，但是为了实现相同目的而计算的任何布置都可以替代所示的特定 实施方式。本公开旨在涵盖各种实施方式的任何和所有修改或变型。在阅读 以上描述后，上述实施方式以及本文未具体描述的其他实施方式的组合对于 本领域技术人员来说将是显而易见的。

Claims (62)

1.一种植入物，具有结合到该植入物第一表面的水凝胶，该植入物包括：
植入物主体，其包含该第一表面，其中该第一表面是多孔的；
交联的纤维素纳米纤维网络，其中该交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到该第一表面；和
水凝胶，其浸渍在该交联的纤维素纳米纤维网络中以形成从该第一表面延伸的多重网络水凝胶，
其中该多重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到该第一表面。
2.一种植入物，具有结合到该植入物第一表面的水凝胶，该植入物包括：
植入体，其包含该第一表面，其中该第一表面是多孔的；
交联的纤维素纳米纤维网络，其中该交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到该第一表面；和
包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在该交联的纤维素纳米纤维网络中以形成从该第一表面延伸的多重网络水凝胶，其中该粘固剂从该第一表面延伸到该交联的纤维素纳米纤维网络中至少5微米，其中该多重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到该第一表面。
3.一种植入物，具有结合到该植入物第一表面的水凝胶，该植入物包括：
植入体，其包含该第一表面，其中该第一表面是多孔钛；
交联的纤维素纳米纤维网络，其中该交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到该第一表面；和
包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在该交联纤维素纳米纤维网络中以形成从该第一表面延伸的多重网络水凝胶，其中该粘固剂从该第一表面延伸到该交联的纤维素纳米纤维网络中至少5微米，其中该多重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到该第一表面。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的植入物，其中该多重网络水凝胶是双重网络水凝胶。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的植入物，其中该多重网络水凝胶是三重网络水凝胶。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的植入物，其中该第一表面是大于40％的多孔的至1mm或更大的深度。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的植入物，其中该粘固剂包括α-TCP粘固剂。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的植入物，其中该粘固剂包括以下中的一种或多种：氧化锌丁香酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸盐粘固剂、磷酸锌、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯树脂粘固剂，和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。
9.根据权利要求1所述的植入物，其中该粘固剂从该第一表面延伸到该交联的纤维素纳米纤维网络中至少5微米。
10.根据权利要求1所述的植入物，其中该粘固剂不与该水凝胶结合。
11.根据权利要求1所述的植入物，其中该粘固剂包括磷酸丝氨酸(PPS)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的植入物，其中该粘固剂包括不锈钢粉末(SSP)。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的植入物，其中该交联的纤维素纳米纤维网络的至少一部分被矿化。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的植入物，其中浸渍到该交联的纤维素纳米纤维网络中的该水凝胶包括双重网络水凝胶，该双重网络水凝胶包括聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)。
15.根据权利要求1所述的植入物，其中浸渍到该纳米纤维网络中的该水凝胶包括双重网络水凝胶，该双重网络水凝胶包括聚-(N,N'-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三嵌段共聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰胺水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚电解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共-l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)-聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
16.根据权利要求1或2所述的植入物，其中该植入物主体的该第一表面包括钛。
17.根据权利要求1或2所述的植入物，其中该植入物主体的该第一表面包括以下中的一种或多种：不锈钢合金、钛合金、Co-Cr合金、钽、金、铌、骨、氧化铝、氧化锆、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷硅酸钙钠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚乙烯、聚酰胺、聚氨酯，或聚四氟乙烯。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的植入物，其中该多重网络水凝胶的外表面具有小于30微米的表面粗糙度。
19.一种植入物，包括：
植入物主体，其包含第一表面；和
纳米纤维网络，其固定到该第一表面；和
水凝胶，其浸渍到该纳米纤维网络中以形成从该第一表面延伸的多重网络水凝胶，
其中该多重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到该第一表面。
20.根据权利要求19所述的植入物，其中该多重网络水凝胶是双重网络水凝胶。
21.根据权利要求19所述的植入物，其中该多重网络水凝胶是三重网络水凝胶。
22.根据权利要求19所述的植入物，其中该第一表面是多孔的。
23.根据权利要求22所述的植入物，其中该第一表面是大于40％的多孔的至1mm或更大的深度。
24.根据权利要求19所述的植入物，其中该纳米纤维网络包括纤维素纳米纤维网络。
25.根据权利要求19所述的植入物，其中该纳米纤维网络包括交联的纤维素纳米纤维网络。
26.根据权利要求19所述的植入物，其中该纳米纤维网络包括以下中的至少一种：电纺聚合物纳米纤维、聚乙烯醇(PVA)纳米纤维、芳纶纳米纤维、芳纶-PVA纳米纤维、湿纺丝蛋白纳米纤维、化学交联的纤维素纳米纤维，或聚己内酯(PCL)纤维。
27.根据权利要求19所述的植入物，其中该纳米纤维网络通过粘固剂固定到该第一表面。
28.根据权利要求27所述的植入物，其中该粘固剂包括α-TCP粘固剂。
29.根据权利要求27所述的植入物，其中该粘固剂包括以下中的一种或多种：氧化锌丁香酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸盐粘固剂、磷酸锌、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯树脂粘固剂，和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。
30.根据权利要求27所述的植入物，其中该粘固剂从该第一表面延伸到该纳米纤维网络中至少5微米。
31.根据权利要求27所述的植入物，其中该粘固剂不与该水凝胶结合。
32.根据权利要求27所述的植入物，其中该粘固剂包括磷酸丝氨酸(PPS)。
33.根据权利要求27所述的植入物，其中该粘固剂包括不锈钢粉末(SSP)。
34.根据权利要求19所述的植入物，其中该纳米纤维网络的至少一部分被矿化。
35.根据权利要求19所述的植入物，其中浸渍到该纳米纤维网络中的该水凝胶包括双重网络水凝胶，该双重网络水凝胶包括聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)。
36.根据权利要求19所述的植入物，其中浸渍到该纳米纤维网络中的该水凝胶包括双重网络水凝胶，该双重网络水凝胶包括聚-(N,N'-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三嵌段共聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰胺水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚电解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共-l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)-聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
37.根据权利要求19所述的植入物，其中该植入物主体的该表面包括钛。
38.根据权利要求19所述的植入物，其中该植入物主体的该表面包括以下中的一种或多种：不锈钢合金、钛合金、Co-Cr合金、钽、金、铌、骨、氧化铝、氧化锆、羟基磷灰石、磷酸三钙、磷硅酸钙钠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚醚醚酮、聚乙烯、聚酰胺、聚氨酯，或聚四氟乙烯。
39.一种植入物，具有结合到该植入物第一表面的水凝胶，该植入物包括：
植入物主体，其包含该第一表面，其中该第一表面是多孔的；和
交联的纤维素纳米纤维网络，其中该交联的纤维素纳米纤维网络固定到该第一表面；和
包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在该交联的纤维素纳米纤维网络中以形成从该第一表面延伸的多重网络水凝胶，
其中该多重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到该第一表面。
40.一种植入物，具有结合到该植入物第一表面的水凝胶，该植入物包括：
植入物主体，其包含该第一表面，其中该第一表面是多孔的；和
交联的纤维素纳米纤维网络，其中该交联的纤维素纳米纤维网络通过粘固剂结合到该第一表面；和
包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶，其浸渍在该交联的纤维素纳米纤维网络中以形成从该第一表面延伸的多重网络水凝胶，
其中该多重网络水凝胶以大于1MPa的剪切强度固定到该第一表面。
41.一种将水凝胶附着到表面的方法以使得以大于1MPa的剪切强度将该水凝胶固定到该表面，该方法包括：
将干燥纳米纤维网络固定到该表面；和
用水凝胶渗透该纳米纤维网络以在该表面形成多重网络水凝胶。
42.根据权利要求41所述的方法，其中固定包括粘固。
43.根据权利要求41所述的方法，还包括将该水凝胶的外表面机械抛光至粗糙度小于30微米。
44.根据权利要求41所述的方法，其中用水凝胶渗透该纳米纤维网络包括将该水凝胶模制以使得该水凝胶的外表面具有小于30微米的粗糙度。
45.根据权利要求41所述的方法，其中固定该干燥纳米纤维网络包括粘固冻干纳米纤维网络。
46.根据权利要求41所述的方法，其中该干燥纳米纤维网络包括纤维素纳米纤维网络。
47.根据权利要求41所述的方法，其中该干燥纳米纤维网络包括以下中的至少一种：电纺聚合物纳米纤维、聚乙烯醇(PVA)纳米纤维、芳纶纳米纤维、芳纶-PVA纳米纤维、湿纺丝蛋白纳米纤维、化学交联的纤维素纳米纤维，或聚己内酯(PCL)纤维。
48.根据权利要求41所述的方法，还包括使该纳米纤维网络再水合。
49.根据权利要求41所述的方法，其中渗透包括用包括聚乙烯醇(PVA)和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶渗透该纳米纤维网络以在该多孔表面上形成三重网络水凝胶。
50.根据权利要求41所述的方法，其中渗透包括用双重网络水凝胶渗透该纳米纤维网络，该双重网络水凝胶包括以下中的一种或多种：聚-(N,N'-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)、1-乙烯基咪唑和甲基丙烯酸的共聚物、两亲性三嵌段共聚物、聚两性电解质水凝胶、PVA-单宁酸水凝胶、聚(N-丙烯酰)甘氨酰胺水凝胶、聚丙烯酸-丙烯酰胺-C18水凝胶、鸟嘌呤-硼酸强化PDMAAm、聚电解质水凝胶、聚(丙烯腈-共-1-乙烯基咪唑)水凝胶(例如，矿化聚(丙烯腈-共-l-乙烯基咪唑)水凝胶)、聚丙烯酸-Fe3+-壳聚糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸)凝胶、氧化石墨烯/硬硅钙石强化聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶、聚(甲基丙烯酸十八酯)-聚丙烯酸凝胶、退火的PVA-聚丙烯酸水凝胶、来自多脲键链段共聚物的超分子水凝胶、聚丙烯腈-PAAm水凝胶、微二氧化硅强化DMA凝胶、琼脂-聚甲基丙烯酸羟乙酯凝胶、聚丙烯酰乙基三甲基氯化铵水凝胶、聚(3-(甲基丙烯酰氨基)丙基-三甲基氯化铵水凝胶、聚(对苯乙烯磺酸钠)水凝胶、聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶、聚乙二醇水凝胶，或由这些聚合物的组合组成的水凝胶。
51.根据权利要求41所述的方法，其中粘固包括将该粘固剂从该第一表面延伸到该纳米纤维网络中至少5微米。
52.根据权利要求41所述的方法，其中粘固包括结合该纳米纤维网络而不结合该双重网络水凝胶。
53.根据权利要求41所述的方法，还包括矿化与该表面相邻的纳米纤维网络的至少一部分。
54.根据权利要求41所述的方法，其中粘固该干燥纳米纤维网络至该表面包括将该干燥纳米纤维网络粘固至该表面，其中该表面是大于40％的多孔的至1mm或更大的深度。
55.根据权利要求41所述的方法，其中粘固包括施加α-TCP粘固剂。
56.根据权利要求41所述的方法，其中粘固包括施加粘固剂，该粘固剂包括以下中的一种或多种：氧化锌丁香酚、玻璃离聚物、硅酸钙、聚羧酸盐粘固剂、磷酸锌，和树脂改性的玻璃离聚物粘固剂。
57.一种将水凝胶附着到植入物表面的方法以使得以大于1MPa的剪切强度将该水凝胶固定到该表面，该方法包括：
将干燥纳米纤维网络固定到该表面，其中该表面是该植入物的多孔表面；
再水合该纳米纤维网络；
用水凝胶渗透该纳米纤维网络以在该表面上形成多重网络水凝胶；和
形成水凝胶的外表面至粗糙度小于30微米。
58.根据权利要求57所述的方法，其中形成包括机械抛光该水凝胶的外表面。
59.根据权利要求57所述的方法，其中形成包括模制该水凝胶的外表面。
60.根据权利要求57所述的方法，其中固定包括粘固。
61.一种将水凝胶附着到植入物表面的方法以使得以大于1MPa的剪切强度将该水凝胶固定到该表面，该方法包括：
将冻干纤维素纳米纤维网络固定到该表面，其中该表面是该植入物的多孔表面；
再水合该冻干纤维素纳米纤维网络；
用包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶渗透该冻干纤维素纳米纤维网络以在该多孔表面上形成具有该冻干纤维素纳米纤维的多重网络水凝胶；和
形成水凝胶的外表面至粗糙度小于30微米。
62.根据权利要求61所述的方法，其中用包括聚乙烯醇(PVA)的水凝胶渗透该冻干纤维素纳米纤维网络以形成多重网络水凝胶包括用包括PVA和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙磺酸钠盐(PAMPS)的双重网络水凝胶渗透以在该多孔表面上形成具有该冻干纤维素纳米纤维的三重网络水凝胶。
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