JP2023532698A - 三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 - Google Patents
三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023532698A JP2023532698A JP2022580773A JP2022580773A JP2023532698A JP 2023532698 A JP2023532698 A JP 2023532698A JP 2022580773 A JP2022580773 A JP 2022580773A JP 2022580773 A JP2022580773 A JP 2022580773A JP 2023532698 A JP2023532698 A JP 2023532698A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- ring
- acid
- dimethylbutyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 pyrimidinone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 102000016752 1-Alkyl-2-acetylglycerophosphocholine Esterase Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004338 2,2,3-trimethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 8
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 8
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004375 1,1-dimethylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004376 1,2-dimethylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004842 1,3-dimethylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004827 1-ethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 54
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 41
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 20
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 20
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 9
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- HRSFRSLKOPFWMZ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 HRSFRSLKOPFWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1F JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001097889 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZSRFPBZNNDTIG-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=C(F)C=C(CO)C=C1F RZSRFPBZNNDTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJFTYXSZSQNCQU-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC(F)=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WJFTYXSZSQNCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPELSDLGIFSEAU-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxyphenyl]methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 NPELSDLGIFSEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000047182 human PLA2G7 Human genes 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NRXZCCOHXZFHBV-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(F)C=C1F NRXZCCOHXZFHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOMRYLZWBYFLF-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-octadecylsulfanylpropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCSCC(OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C DZOMRYLZWBYFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LKHCWMQMRXAPHX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 LKHCWMQMRXAPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBGCSGCRSCFEA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxoquinolin-1-yl]-n-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1N(C(=O)CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1SCC=1C(=C(F)C=CC=1)F)CC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1 NNBGCSGCRSCFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003842 2-acetyl-S-octadecyl-1-thioglycero-3-phosphocholine Proteins 0.000 description 1
- KZDSIZCJICMHJW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=CC=N1 KZDSIZCJICMHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHFVPBGSKPYIED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C=N1 OHFVPBGSKPYIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBKSMPWVFAXNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=C(C=1OC1=CC(=NC=C1)C)F YDBKSMPWVFAXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFVWPXYCSONSH-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1OC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F VPFVWPXYCSONSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOZABXFUYUILO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F OXOZABXFUYUILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAVWRRHYAUVKU-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 RVAVWRRHYAUVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWXPYWUHYTHFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GRWXPYWUHYTHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCMGEBJXSDFPK-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 LSCMGEBJXSDFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLJERQTLRORJN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWLJERQTLRORJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFQPAJCFHNHKB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 KQFQPAJCFHNHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQXPAKFQIVANN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1C(F)(F)F KRQXPAKFQIVANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- VFOBDHYPESAMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 VFOBDHYPESAMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCMKEMUZYFJOU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2F)CO)F)C=CC1C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2F)CO)F)C=CC1C(F)(F)F WGCMKEMUZYFJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- SYPWCAXVWHVXBP-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1)(F)F SYPWCAXVWHVXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBSLDUHYYNPHX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KZBSLDUHYYNPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- URBQKVCEZWLKLA-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=NC(=NC=1)C)F)CO URBQKVCEZWLKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004456 darapladib Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-1-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=2CCCC=2C(=O)N=C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)N1CC(=O)N(CCN(CC)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229950004360 rilapladib Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本発明は医薬分野に属し、詳しくは、三環系ピリミジノン類化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、或いはそれらの混合物形態、その製造方法、その組成物、及びその医薬での使用に関する。特に、本明細書は、一般式(I)で示される三環系ピリミジノン類誘導体、その製造方法及びこの誘導体を含有する医薬組成物、並びに、そのLpPLA2阻害剤としてのアルツハイマー病、緑内障、加齢黄斑変性症(AMD)などの神経変性疾患、或いは、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性黄斑浮腫の治療での使用に関する。
リポタンパク質に関連するホスホリパーゼA2(Lp-PLA2)は、ホスホリパーゼA2スーパーファミリーのメンバーである(Dennis EA,Cao J,Hsu YH,Magrioti V,Kokotos G.Chem Rev.2011,111,6130-6185)。主に、単球、マクロファージ、Tリンパ球、及び主細胞により分泌される(Stafforini DM,Elstad MR,McIntyre TM,Zimmerman GA,Prescott SM.J Biol Chem.1990,265:9682-9687;Nakajima K,Murakami M,Yanoshita R,Samejima Y,Karasawa K,Setaka M,Nojima S Kudo I.J Biol Chem.1997,272,19708-19713)。ホスファチジルコリンsn-2エステルは、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化過程で生じるものであり、Lp-PLA2が酸化・修飾されたホスファチジルコリンsn-2エステルを加水分解して、酸化脂肪酸及びリゾホスファチジルコリン(LysoPC)を生じさせる役割を果す(Caslake MJ,Packard CJ,Suckling KE,Holmes SD,Chamberlain P,Macphee CH.Atherosclerosis.2000,150,413-419;MacPhee CH,Moores KE,Boyd HF,Dhanak D,Ife RJ,Leach CA,Leake DS,Milliner KJ,Patterson RA,Suckling KE,Tew DG,Hickey DM.Biochem J.1999,338,479-487)。酸化脂肪酸及びLysoPCはいずれも、マクロファージの活性化、酸化ストレスの増加、Tリンパ球機能への影響、及び炎症反応の誘発において作用する(Quinn MT,Parthasarathy S,Steinberg D.Proc Natl Acad Sci U S A.1988,85,2805-2809)。報告によると、LysoPCは、複数種の細胞毒性炎症性サイトカインの放出を誘発する(Shi,et al,Atherosclerosis,2007,191,54-62)。また、LysoPCは、白血球の活性化、アポトーシスの誘発、及び内皮機能障害の媒介にも関係する(Wilensky et al,Current Opinion in Lipidology,2009,20,415-420)。
文献の報告によると、血漿におけるLp-PLA2レベルは、心血管疾患(Fitzpatrick AL,Irizarry MC,Cushman M,Jenny NS,Chi GC,Koro C.Atherosclerosis.2014,235,384-391)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)(Staurenghi G,Ye L,Magee MH,Danis RP,Wurzelmann J,Adamson P,McLaughlin MM,Darapladib DMESG.Ophthalmology.2015,122,990-996)、前立腺癌(Bertilsson H,Tessem MB,Flatberg A,Viset T,Gribbestad I,Angelsen A,Halgunset J.Clin Cancer Res.2012,18,3261-3269)に関係する。
アルツハイマー病(AD)は、1種の慢性神経変性疾患であり、認知能力の低下、情緒不安定、不可逆的な記憶喪失、道順障害、言語障害、及び自己防衛能力の喪失を招くことがある(Hardy J,et al.Science 2002,297,353-356.)。アルツハイマー病は、通常、時間が経つのにつれてゆっくりと次第に悪化するものであり、60%~70%の認知症の原因であり、65歳以上の人口の約6%に影響を与えている。AD患者は、次第に家庭と社会から退き、ますます他人の助けを頼ることになり、最終的には死亡へと進展する。ADは、先進国では治療コストが最も高い疾患の一つであり、他の国でもコストが高い。特に、高齢化が重要な社会問題になっていくのに連れ、これらのコストが急激に増加する見込みである。無論、ADは、複雑で複数種の要因が関係する疾患である。ADの病因はまだ完全に解明されていないが、明らかに、凝集したtauタンパクとAβペプチド、酸化ストレス、及び神経炎症を含むいくつかの要因が疾患の発症と進展に関係する(Echeverria V,Yarkov A,Aliev G.Prog Neurobiol.2016,144,142-157)。現在のAD薬の研究開発は主に、Aβアミロイドーシス及びtauの標的に集中している(Chiang K,Koo EH.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2014,54,381-405;Awasthi M,Singh S,Pandey VP,Dwivedi UN.J Neurol Sci.2016,361,256-271)。しかし、前臨床データは強いものの、後期臨床試験の結果ではまだ臨床効果が証明されていない。これらの失望的な結果は、ADへの治療が他の神経病理学的メカニズム、例えば、酸化ストレス及び神経炎症について探求する必要があることを示唆しているかもしれない。
血漿におけるLp-PLA2レベルの上昇により、ADを含む認知症を罹患するリスクが増し(Van Oijen,et al.Annals of Neurology,2006,59、139)、AD患者では、血管性認知症と混合型認知症、及び高い酸化LDLレベルが発見されている(Maher-Edwards G,De’Ath J,Barnett C,Lavrov A,Lockhart A,Alzheimer’s & Dementia:Translational Research & Clinical Interventions.2015,1,131-140;Kassner et al.Current Alzheimer Research,2008,5,358-366;Dildar,et al.,Alzheimer Dis Assoc Disord,24,April-June(2010);Sinem,et al.Current Alzheimer Research,2010,7,463-469)。また、AD患者では、神経炎症及び上昇した複数種の炎症性サイトカインも発見されている(Colangelo,et al.,Journal of Neuroscience Research,2002,70,462-473;Wyss-Coray,Nature Medicine,2006,12,Sept.)。
これらすべての発見に基づき、Lp-PLA2は、ADを治療する潜在的標的であり、そして、この点はLp-PLA2阻害剤RilapladibのAD患者に対する臨床結果によっても証明されている(Maher-Edwards G,De’Ath J,Barnett C,Lavrov A,Lockhart A,Alzheimer’s & Dementia:Translational Research & Clinical Interventions.2015,1,131-140)。
緑内障及び加齢黄斑変性症(AMD)は、網膜神経変性疾患である。Buschiniらは、TNF-αシグナルを含む炎症が緑内障及びAMDの発病機構において重要な役割を果たす可能性があることを報告している(Buschini et al,Progress in Neurobiology,2011,95,14-25;Tezel,Progress in Brain Research,vol.173,ISSN0079-6123,Chapter 28)。なお、Shiらは、Lp-PLA2阻害剤が炎症性サイトカインの放出を遮断できることを実証している(Shi,et al,Atherosclerosis,2007,191,54-62)。Lp-PLA2への阻害は、緑内障及びAMDの潜在的な治療法である。
Lp-PLA2阻害剤は、β-ラクタム(Tew DG,Boyd HF,Ashman S,Theobald C,Leach CA.Biochemistry.1998,37,10087-10093)、オキシム(Jeong TS,Kim MJ,Yu H,Kim HS,Choi JK,Kim SS,Lee WS.Bioorg Med Chem Lett.2005,15,1525-1527;Jeong HJ,Park YD,Park HY,Jeong IY,Jeong TS,Lee WS.Bioorg Med Chem Lett.2006,16,5576-5579)、キサンツレン酸のアミド(Lin EC,Hu Y,Amantea CM,Pham LM,Cajica J,Okerberg E,Brown HE,Fraser A,Du L,Kohno Y,Ishiyama J,Kozarich JW,Shreder KR.Bioorg Med Chem Lett.2012,22,868-871;Hu Y,Lin EC,Pham LM,Cajica J,Amantea CM,Okerberg E,Brown HE,Fraser A,Du L,Kohno Y,Ishiyama J,Kozarich JW,Shreder KR.Bioorg Med Chem Lett.2013,23,1553-1556.)、及びカーバメート(Nagano JM,Hsu KL,Whitby LR,Niphakis MJ,Speers AE,Brown SJ,Spicer T,Fernandez-Vega V,Ferguson J,Hodder P,Srinivasan P,Gonzalez TD,Rosen H,Bahnson BJ,Cravatt BF.Bioorg Med Chem Lett.2013,23,839-843)を含め、数多く報告されている。
報告によると、Lp-PLA2阻害剤であるDarapladibは、アテローム性動脈硬化症及びDMEへの潜在的な治療法である(Magrioti V,Kokotos G.Expert Opin Ther Pat.2013;23:333-344)。
本発明者は、Lp-PLA2阻害剤が、神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)、緑内障、及び加齢黄斑変性症(AMD)、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療において重要な役割を果たしていることを見出した。このことに基づき、本発明者は、斬新なLp-PLA2阻害剤である三環系ピリミジノン類化合物の開発に取り組んだ。
式中、
n1、n2はそれぞれ独立して、0、1又は2であり、
R1は、-H、シアノ基、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
R2は、-H、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
X1、X2はそれぞれ独立して、アルキレン基、-O-、-S-、又は-NR’-から選択され、
R’は、-H、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Arは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリーレン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、1個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Yは、-H、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-OAr’、-SAr’、-NR’’-Ar’、-NR’’R’’、又は-R’’’-Ar’であり、
各Ar’はそれぞれ独立して、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、1個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
各R’’はそれぞれ独立して、H、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R’’’は、アルキレン基である。
n1、n2はそれぞれ独立して、0、1又は2であり、
R1は、-H、シアノ基、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
R2は、-H、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
X1、X2はそれぞれ独立して、アルキレン基、-O-、-S-、又は-NR’-から選択され、
R’は、-H、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Arは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリーレン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、1個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Yは、-H、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-OAr’、-SAr’、-NR’’-Ar’、-NR’’R’’、又は-R’’’-Ar’であり、
各Ar’はそれぞれ独立して、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、1個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
各R’’はそれぞれ独立して、H、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R’’’は、アルキレン基である。
好ましくは、前記の「ハロゲン」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」に含まれるハロゲン原子はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、又はIから選択され、
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、C1-C10直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、C1-C7直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、C1-C4直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基から選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、C1-C10の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、C1-C7直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、C1-C5直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、イソブチレン基、t-ブチレン基、s-ブチレン基、n-ペンチレン基、1-メチルブチレン基、2-メチルブチレン基、3-メチルブチレン基、イソペンチレン基、1-エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、n-ヘキシレン基、1-メチルペンチレン基、2-メチルペンチレン基、3-メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、1,1-ジメチルブチレン基、2,2-ジメチルブチレン基、3,3-ジメチルブチレン基、1,2-ジメチルブチレン基、1,3-ジメチルブチレン基、2,3-ジメチルブチレン基、2-エチルブチレン基、n-ヘプチレン基、2-メチルヘキシレン基、3-メチルヘキシレン基、2,2-ジメチルペンチレン基、3,3-ジメチルペンチレン基、2,3-ジメチルペンチレン基、2,4-ジメチルペンチレン基、3-エチルペンチレン基、又は2,2,3-トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、C3-C10単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、C3-C7単環式シクロアルキル基であってもよく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」の複素環は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個、2個又は3個有する3~10員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、N、Oから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~10員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Oから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~6員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~10員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~6員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、6~10員のアリール基であってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、1-ナフチル基、又は2-ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリーレン基」は、6~10員の基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」の複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~3個有する5~10員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~2個有する5~10員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、又はフラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、ピリミジン-5-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ[2,3-b]フリル基、フロ[3,2-b]-ピラニル基、ピリド[2,3-d]オキサジニル基、ピラゾロ[4,3-d]オキサゾリル基、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル基、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル基、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル基、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ[2,3-b]ピリジル基、ピロロ[3,2-c]ピリジル基、ピロロ[3,2-b]ピリジル基、イミダゾ[4,5-b]ピリジル基、イミダゾ[4,5-c]ピリジル基、ピラゾロ[4,3-d]ピリジル基、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-d]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル基、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル基、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル基、ピリド[3,2-d]ピリミジル基、ピリド[4,3-d]ピリミジル基、ピリド[3,4-d]ピリミジル基、ピリド[2,3-d]ピリミジル基、ピリド[2,3-b]ピラジニル基、ピリド[3,4-b]ピラジニル基、ピリミド[5,4-d]ピリミジル基、ピラゾロ[2,3-b]ピラジニル基、又はピリミド[4,5-d]ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、又はピリミジン-5-イル基から選択されてもよく、
前記ヘテロアリーレン基のイリデン複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~3個有する5~10員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~2個有する5~10員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピラゾジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、又はフリリデン環から選択されてもよい。
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、C1-C10直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、C1-C7直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、C1-C4直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基から選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、C1-C10の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、C1-C7直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、C1-C5直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、イソブチレン基、t-ブチレン基、s-ブチレン基、n-ペンチレン基、1-メチルブチレン基、2-メチルブチレン基、3-メチルブチレン基、イソペンチレン基、1-エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、n-ヘキシレン基、1-メチルペンチレン基、2-メチルペンチレン基、3-メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、1,1-ジメチルブチレン基、2,2-ジメチルブチレン基、3,3-ジメチルブチレン基、1,2-ジメチルブチレン基、1,3-ジメチルブチレン基、2,3-ジメチルブチレン基、2-エチルブチレン基、n-ヘプチレン基、2-メチルヘキシレン基、3-メチルヘキシレン基、2,2-ジメチルペンチレン基、3,3-ジメチルペンチレン基、2,3-ジメチルペンチレン基、2,4-ジメチルペンチレン基、3-エチルペンチレン基、又は2,2,3-トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、C3-C10単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、C3-C7単環式シクロアルキル基であってもよく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」の複素環は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個、2個又は3個有する3~10員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、N、Oから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~10員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Oから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~6員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~10員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~6員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、6~10員のアリール基であってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、1-ナフチル基、又は2-ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリーレン基」は、6~10員の基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」の複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~3個有する5~10員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~2個有する5~10員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、又はフラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、ピリミジン-5-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ[2,3-b]フリル基、フロ[3,2-b]-ピラニル基、ピリド[2,3-d]オキサジニル基、ピラゾロ[4,3-d]オキサゾリル基、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル基、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル基、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル基、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ[2,3-b]ピリジル基、ピロロ[3,2-c]ピリジル基、ピロロ[3,2-b]ピリジル基、イミダゾ[4,5-b]ピリジル基、イミダゾ[4,5-c]ピリジル基、ピラゾロ[4,3-d]ピリジル基、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-d]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル基、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル基、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル基、ピリド[3,2-d]ピリミジル基、ピリド[4,3-d]ピリミジル基、ピリド[3,4-d]ピリミジル基、ピリド[2,3-d]ピリミジル基、ピリド[2,3-b]ピラジニル基、ピリド[3,4-b]ピラジニル基、ピリミド[5,4-d]ピリミジル基、ピラゾロ[2,3-b]ピラジニル基、又はピリミド[4,5-d]ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、又はピリミジン-5-イル基から選択されてもよく、
前記ヘテロアリーレン基のイリデン複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~3個有する5~10員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~2個有する5~10員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピラゾジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、又はフリリデン環から選択されてもよい。
好ましくは、前記式(I)で示される化合物は、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はこれら異性体の混合物形態である。
好ましくは、n1、n2はそれぞれ独立して、0、1又は2である。
好ましくは、n1は0又は1であり、n1は1であってもよく。
好ましくは、n2は1である。
好ましくは、R1、R2はそれぞれ独立して、-H、C1-C2ヒドロキシアルキル基(例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH)、シアノ基、C1-C7アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基)、C1-C3重水素化アルキル基(例えば、-CD3、-C2D5、又は-C3D7)、C1-C3重水素化アルコキシ基(例えば、-OCD3、-OC2D5、又は-OC3D7)、C1-C3ハロアルキル基(例えば、-CF3、-C2F5、-C3F7)、C1-C7ハロアルコキシ基、C1-C7アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基から選択され、R1は-H、-CH3又は-C2H5であってもよく、R1は-Hであってもよく、R2は-Hであってもよく、
X1、X2はそれぞれ独立して、C1-C7アルキレン基、-O-、-S-、又は-NR’-から選択されてもよく、X1はC1-C7アルキレン基(-CH2-、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい)、-O-、又は-S-であってもよく、X1は、C1-C7アルキレン基(-CH2-、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい)、又は-O-であってもよく、X1は-CH2-又は-O-であってもよく、X1は-O-であってもよく、X2は-O-又は-S-であってもよく、X2は-O-であってもよく、
R’は、-H、C1-C7アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1、2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基又は2,2,3-トリメチルブチル基)、重水素化アルキル基(-CD3、-C2D5、又は-C3D7から選択されてもよい)、又はC3-C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基)から選択されてもよく、
Arは、フェニレン基又はピリジレン基であってもよく、前記フェニレン基又はピリジレン基における水素原子は、1、2又は3個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-CD3、-OCD3、-OMe、又は-OCF3から選択され、
Arは、アリーレン基であってもよく、Arは、フェニレン基であってもよく、前記フェニレン基における水素原子は、1個又は2個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲンであり、前記置換基は、Fであってもよく、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、シクロプロピル基、-シクロブチル基、-シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、又は-OAr’であってもよく、
Yは、H、ハロゲン、又は-OAr’であってもよく、Yは、H、-F、又は-OAr’であってもよく、
各Ar’はそれぞれ独立して、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基から選択されてもよく、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、1、2又は3個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、-CN、C1-C7アルキル基(メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基から選択されてもよい)、-CD3、-OCD3、C1-C2ハロアルキル基(例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3)、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C2ハロアルコキシ基(例えば、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3)、ヒドロキシル基、C1-C2ヒドロキシアルキル基(例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH)、シアノ基、又はC3-C6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい)から選択される。
X1、X2はそれぞれ独立して、C1-C7アルキレン基、-O-、-S-、又は-NR’-から選択されてもよく、X1はC1-C7アルキレン基(-CH2-、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい)、-O-、又は-S-であってもよく、X1は、C1-C7アルキレン基(-CH2-、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい)、又は-O-であってもよく、X1は-CH2-又は-O-であってもよく、X1は-O-であってもよく、X2は-O-又は-S-であってもよく、X2は-O-であってもよく、
R’は、-H、C1-C7アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1、2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基又は2,2,3-トリメチルブチル基)、重水素化アルキル基(-CD3、-C2D5、又は-C3D7から選択されてもよい)、又はC3-C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基)から選択されてもよく、
Arは、フェニレン基又はピリジレン基であってもよく、前記フェニレン基又はピリジレン基における水素原子は、1、2又は3個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-CD3、-OCD3、-OMe、又は-OCF3から選択され、
Arは、アリーレン基であってもよく、Arは、フェニレン基であってもよく、前記フェニレン基における水素原子は、1個又は2個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲンであり、前記置換基は、Fであってもよく、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、シクロプロピル基、-シクロブチル基、-シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、又は-OAr’であってもよく、
Yは、H、ハロゲン、又は-OAr’であってもよく、Yは、H、-F、又は-OAr’であってもよく、
各Ar’はそれぞれ独立して、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基から選択されてもよく、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、1、2又は3個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、-CN、C1-C7アルキル基(メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基から選択されてもよい)、-CD3、-OCD3、C1-C2ハロアルキル基(例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3)、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C2ハロアルコキシ基(例えば、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3)、ヒドロキシル基、C1-C2ヒドロキシアルキル基(例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH)、シアノ基、又はC3-C6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい)から選択される。
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物のアニオン塩又はカチオン塩を含み、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、又はセシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物と有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-アルキルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、又はN-エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記N-アルキルモルホリンは、N-メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、又は有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、又はパモ酸を含んでもよいことを特徴とする前記式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩である。
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、又はセシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物と有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-アルキルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、又はN-エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記N-アルキルモルホリンは、N-メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、又は有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、又はパモ酸を含んでもよいことを特徴とする前記式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩である。
別の局面では、下記の反応ルートを含むことを特徴とする式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
上記製造方法の各式において、n1、n2、R1、R2、X1、X2、Ar及びYの定義は上述したとおりである。
上記各反応の具体的な反応条件は特に制限されておらず、従来の通常の反応条件又は工程を用いても良い。
別の局面では、治療有効用量の上記式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩の1種又は複数種と、存在してもよい薬学的に許容される補助剤とを含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、直腸投与用製剤、又は非経口投与用製剤を含み、
前記経口製剤は、固体製剤、又は液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、又はカプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、又はシロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、又は水性もしくは油性の懸濁剤を含んでもよい。
前記経口製剤は、固体製剤、又は液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、又はカプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、又はシロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、又は水性もしくは油性の懸濁剤を含んでもよい。
別の局面では、Lp-PLA2阻害剤を製造するための、上記式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供する。
別の局面では、神経変性関連疾患の治療薬を製造するための、上記式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供し、前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病(AD)、緑内障、加齢黄斑変性症(AMD)を含んでもよい。
別の局面では、心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、又は前立腺疾患の治療薬を製造するための、上記式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供し、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症を含んでもよい。
有利な効果:
式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩は、三環系ピリミジノン類化合物であり、斬新なLp-PLA2阻害剤である。神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)、緑内障、及び加齢黄斑変性症(AMD)、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、或いは、前立腺疾患などの治療に使用できる。
式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩は、三環系ピリミジノン類化合物であり、斬新なLp-PLA2阻害剤である。神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)、緑内障、及び加齢黄斑変性症(AMD)、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、或いは、前立腺疾患などの治療に使用できる。
以下、実施例によって本発明について更に説明する。ここの実施例は本発明を例示的に説明するものに過ぎず、本発明を制限するものではない、と理解すべきである。
本発明の出発原料は、当業界で周知の方法を採用・準拠して合成してもよく、ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
実施例において特に断りがない限り、溶液とは、水溶液を指す。
実施例において特に断りがない限り、反応の温度は室温であり、例えば20℃~30℃である。
実施例1 化合物1の調製
ステップ1:化合物1cの調製
0℃で1a(300mg、1.79mmol)、1b(360mg、1.96mmol)を、2mLのアセトニトリルに溶解して、DIPEA(0.6ml、5.37mmol)を加えて、室温で1時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物1cを得た(220mg、収率:44.2%)。
ステップ2、3:化合物1eの調製
0℃でMsCl(0.07mL、0.87mmol)及び1c(220mg、0.79mmol)を、8mLのジクロロメタンに溶解して、トリエチルアミン(0.33mL、2.37mmol)を加えて、室温で1時間撹拌して反応させ、反応液を減圧濃縮して、そのまま次の反応を行った。前工程の粗製品を2mLのジオキサン/水(3:1)に溶解して、室温で炭酸カリウム(327mg、2.37mmol)を加えて、100℃で3時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物1eを得た(147mg、77%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.69(s,1H),4.39(m,1H),3.99(m,1H),3.96(m,1H),3.61-3.58(m,3H),3.53(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 242.0[M+H]+。
ステップ4:化合物1の調製
(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール1f(39mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物1を得た(9.7mg、12.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.33(m,1H),4.01(m,1H),3.94(m,1H),3.72(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.15(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
実施例2 化合物2の調製
(2,3-ジフルオロフェニル)メタノール(35mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物2を得た(11.5mg、15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(m,1H),6.94-6.80(m,2H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.71(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.52(m,1H),3.33-3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+。
実施例3 化合物3の調製
(2,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール(39mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物3を得た(14.5mg、18%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(m,1H),6.92(m,1H),5.41(s,2H),5.23(s,1H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.94(m,1H),3.71(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.52(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
実施例4 化合物4の調製
ステップ1:化合物4cの調製
室温下、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-オール4b(0.85g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、黄色固体生成物4cを得た(1.47g、収率:93.2%)。
室温下、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-オール4b(0.85g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、黄色固体生成物4cを得た(1.47g、収率:93.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H),8.65(m,1H),7.63(m,2H),7.27(m,1H),7.01(m,1H)。
ステップ2:化合物4dの調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)ベンズアルデヒド4c(1.47g、4.85mmol)を、50mLエタノールに溶解して、0℃でNaBH4(184mg、4.85mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、白色固体生成物4dを得た(1.04g、収率:70.3%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)オキシ)ベンズアルデヒド4c(1.47g、4.85mmol)を、50mLエタノールに溶解して、0℃でNaBH4(184mg、4.85mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、白色固体生成物4dを得た(1.04g、収率:70.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(m,1H),7.24(m,1H),7.11(m,2H),6.99(m,1H),4.75(m,2H),2.19(m,1H)。
ステップ3:化合物4の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((2-(トリフルオロメチルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)メタノール4d(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物4を得た(18mg、16%)。
(3,5-ジフルオロ-4-((2-(トリフルオロメチルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)メタノール4d(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物4を得た(18mg、16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,2H),6.98(m,1H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.31-3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+。
ステップ1:化合物5bの調製
室温下、2-メチルピリジン-4-オール5a(0.5g、4.6mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.88g、5.5mmol)及び炭酸カリウム(0.823g、5.95mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物5bを得た(0.4g、収率:34.9%)。
室温下、2-メチルピリジン-4-オール5a(0.5g、4.6mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.88g、5.5mmol)及び炭酸カリウム(0.823g、5.95mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物5bを得た(0.4g、収率:34.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(s,1H),8.39(m,1H),7.62-7.56(m,2H),6.70-6.66(m,2H),2.52(s,3H)。
ステップ2:化合物5cの調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)ベンズアルデヒド5b(0.4g、1.6mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(71mg、1.86mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物5cを得た(0.40g、収率:99%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((2-メチルピリジン-4-イル)オキシ)ベンズアルデヒド5b(0.4g、1.6mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(71mg、1.86mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物5cを得た(0.40g、収率:99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(m,1H),7.07(m,2H),6.70-6.64(m,2H),4.73(s,2H),3.20(m,1H),2.50(s,3H)。
ステップ3:化合物5の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((2-メチル)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)メタノール5c(55mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体目的生成物5を得た(10mg、10%)。
(3,5-ジフルオロ-4-((2-メチル)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)メタノール5c(55mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体目的生成物5を得た(10mg、10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(m,1H),7.12(m,2H),6.72-6.65(m,2H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.33(m,1H),4.02(m,1H),3.94(m,1H),3.73(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.52(m,1H),3.33-3.25(m,2H),2.51(s,3H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
ステップ1:化合物6bの調製
室温下、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール6a(0.85g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、黄色固体生成物6bを得た(1.34g、収率:84.6%)。
室温下、6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-オール6a(0.85g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、黄色固体生成物6bを得た(1.34g、収率:84.6%)。
ステップ2:化合物6c化合物の調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒド6b(1.34g、4.4mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(167mg、4.4mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、無色油状生成物6cを得た(0.77g、収率:57.4%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒド6b(1.34g、4.4mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(167mg、4.4mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、無色油状生成物6cを得た(0.77g、収率:57.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.09(m,2H),4.73(m,2H),2.40(m,1H)。
ステップ3:化合物6の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノール6c(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、17mg、0.42mmol)を加えて、室温で20分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物6を得た(24.7mg、収率:22%)。
(3,5-ジフルオロ-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノール6c(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、17mg、0.42mmol)を加えて、室温で20分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物6を得た(24.7mg、収率:22%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(m,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.11(m,2H),5.41(s,2H),5.21(s,1H),4.33(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.75(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.52(m,1H),3.31-3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.75(m,1H).MS(ESI):m/z 511.0[M+H]+。
ステップ1:化合物7bの調製
室温下、6-メチルピリジン-3-オール7a(0.57g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物7bを得た(0.91g、収率:69.2%)。
室温下、6-メチルピリジン-3-オール7a(0.57g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物7bを得た(0.91g、収率:69.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.92(s,1H),8.28(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.18-7.10(m,2H),2.54(s,3H)。
ステップ2:化合物7cの調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒド7b(0.91g、3.6mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(161mg、4.3mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物7cを得た(0.89g、収率:98.4%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)ベンズアルデヒド7b(0.91g、3.6mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(161mg、4.3mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物7cを得た(0.89g、収率:98.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(m,1H),7.16-6.98(m,4H),4.69(m,2H),2.88(m,1H),2.50(s,3H)。
ステップ3:化合物7の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノール7c(56mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物7を得た(20mg、20%)。
(3,5-ジフルオロ-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノール7c(56mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物7を得た(20mg、20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(m,1H),7.12(m,4H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.95(m,1H),3.73(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.50(s,3H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 457.0[M+H]+。
ステップ1:化合物8bの調製
室温下、2-メチルピリミジン-5-オール8a(0.25g、2.3mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.44g、2.8mmol)及び炭酸カリウム(0.41g、2.9mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物8bを得た(0.24g、収率:41.7%)。
室温下、2-メチルピリミジン-5-オール8a(0.25g、2.3mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.44g、2.8mmol)及び炭酸カリウム(0.41g、2.9mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物8bを得た(0.24g、収率:41.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.93(s,1H),8.39(s,2H),7.64-7.54(m,2H),2.72(s,3H)。
ステップ2:化合物8cの調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((2-メチルピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアルデヒド8b(0.24g、0.96mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(30mg、0.79mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物8cを得た(0.17g、収率:70.2%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-((2-メチルピリミジン-5-イル)オキシ)ベンズアルデヒド8b(0.24g、0.96mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(30mg、0.79mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物8cを得た(0.17g、収率:70.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,2H),7.04(m,2H),4.71(m,2H),2.70(s,3H)。
ステップ3:化合物8の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((2-メチルピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)メタノール8c(56mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物8を得た(13mg、13%)。
(3,5-ジフルオロ-4-((2-メチルピリミジン-5-イル)オキシ)フェニル)メタノール8c(56mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物8を得た(13mg、13%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(s,2H),7.10(m,2H),5.44(s,2H),5.23(s,1H),4.34(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.71(s,3H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 458.0[M+H]+。
ステップ1:化合物9bの調製
室温下、3-(トリフルオロメチル)フェノール9a(1g、6.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1.09g、6.8mmol)及び炭酸カリウム(1.1g、8.02mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物9bを得た(1.7g、収率:90.7%)。
室温下、3-(トリフルオロメチル)フェノール9a(1g、6.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1.09g、6.8mmol)及び炭酸カリウム(1.1g、8.02mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物9bを得た(1.7g、収率:90.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.46(m,1H),7.39(m,1H),7.21(s,1H),7.13(m,1H)。
ステップ2:化合物9cの調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアルデヒド9b(1.7g、5.6mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(213mg、5.6mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物9cを得た(1.27g、収率:74.5%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアルデヒド9b(1.7g、5.6mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(213mg、5.6mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物9cを得た(1.27g、収率:74.5%)。
ステップ3:化合物9の調製
(3,5-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタノール9c(73mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物9を得た(8.4mg、7.5%)。
(3,5-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタノール9c(73mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物9を得た(8.4mg、7.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(m,1H),7.31(m,1H),7.18(s,1H),7.10(m,3H),5.41(s,2H),5.21(s,1H),4.33(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.72(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 510.0[M+H]+。
ステップ1:化合物10bの調製
室温下、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール10a(0.50g、2.8mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.5g、3.1mmol)及び炭酸カリウム(0.5g、3.64mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物10bを得た(0.73g、収率:91.8%)。
室温下、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール10a(0.50g、2.8mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.5g、3.1mmol)及び炭酸カリウム(0.5g、3.64mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物10bを得た(0.73g、収率:91.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(s,1H),7.64-7.54(m,2H),7.34(m,1H),7.00(m,1H),6.87(m,2H)。
ステップ2:化合物10cの調製
室温下、4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド10b(0.73g、2.3mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(86mg、2.28mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物10cを得た(0.57g、収率:77.4%)。
室温下、4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド10b(0.73g、2.3mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(86mg、2.28mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色油状生成物10cを得た(0.57g、収率:77.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(m,1H),7.06(m,2H),6.94(m,1H),6.85(m,1H),6.81(s,1H),4.72(m,2H),1.94(m,1H)。
ステップ3:化合物10の調製
4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール10c(70mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物10を得た(8.1mg、7.0%)。
4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール10c(70mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物10を得た(8.1mg、7.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28(m,1H),7.08(m,2H),6.91(m,1H),6.88-6.78(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.94(m,1H),3.72(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.74(m,1H)MS(ESI):m/z 526.0[M+H]+。
ステップ1:化合物11bの調製
室温下、4-(トリフルオロメチル)フェノール11a(0.84g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却して100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、黄色固体生成物11bを得た(1.33g、収率:84.6%)。
室温下、4-(トリフルオロメチル)フェノール11a(0.84g、5.2mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(1g、6.2mmol)及び炭酸カリウム(0.93g、6.76mmol)を、30mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で1時間撹拌して反応させ、室温まで冷却して100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製して、黄色固体生成物11bを得た(1.33g、収率:84.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(m,1H),7.59(m,4H),7.04(m,2H)。
ステップ2:化合物11cの調製
室温下、3,5-ジフルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアルデヒド11b(1.33g、4.4mmol)を、50mLメチルエタノールに溶解して、0℃でNaBH4(166mg、4.4mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、無色油状生成物11cを得た(0.85g、収率:63.5%)。
室温下、3,5-ジフルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアルデヒド11b(1.33g、4.4mmol)を、50mLメチルエタノールに溶解して、0℃でNaBH4(166mg、4.4mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製して、無色油状生成物11cを得た(0.85g、収率:63.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(m,2H),7.09-7.00(m,4H),4.72(m,2H),2.03(m,1H)。
ステップ3:化合物11の調製
3,5-ジフルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタノール11c(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物11を得た(13.4mg、12%)。
3,5-ジフルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタノール11c(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物11を得た(13.4mg、12%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(m,2H),7.10(m,2H),7.03(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.94(m,1H),3.73(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.53(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 510.0[M+H]+。
ステップ1:化合物12bの調製
室温下、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール12a(0.25g、1.23mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.22g、1.4mmol)及び炭酸カリウム(0.23g、1.65mmol)を、20mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物12bを得た(0.32g、収率:77.3%)。
室温下、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール12a(0.25g、1.23mmol)、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド4a(0.22g、1.4mmol)及び炭酸カリウム(0.23g、1.65mmol)を、20mL N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、90℃で2時間撹拌して反応させ、冷却した後に100mLの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し(50mL×3)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製して、黄色固体生成物12bを得た(0.32g、収率:77.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.95(s,1H),7.69-7.56(m,3H),7.10(m,1H),6.92(m,1H)。
ステップ2:化合物12cの調製
室温下、4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド12b(0.32g、0.95mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(36mg、0.94mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、白色固体状生成物12cを得た(0.15g、収率:46.6%)。
室温下、4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド12b(0.32g、0.95mmol)を、50mLメタノールに溶解して、0℃でNaBH4(36mg、0.94mmol)を加えて、室温で0.5時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、水を加えて、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)で精製して、白色固体状生成物12cを得た(0.15g、収率:46.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(m,1H),7.13-7.00(m,3H),6.90(m,1H),4.74(m,2H),1.88(m,1H)。
ステップ3:化合物12の調製
(4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール12c(74.5mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物12を得た(17.4mg、14.5%)。
(4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)メタノール12c(74.5mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物1e(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物12を得た(17.4mg、14.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61(m,1H),7.12(m,2H),7.09(m,1H),6.93(m,1H),5.43(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.95(m,1H),3.73(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.54(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 544.1[M+H]+。
実施例13
化合物13の調製
ステップ1:化合物13bの調製
0℃で13a(305mg、1.82mmol)、1b(370mg、2.01mmol)を、2mLのアセトニトリルに溶解して、DIPEA(0.6ml、5.37mmol)を加えて、室温で1時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物13bを得た(250mg、収率:49.4%)。
化合物13の調製
ステップ2、3:化合物13dの調製
0℃でMsCl(0.08mL、1.0mmol)及び13b(250mg、0.9mmol)を、8mLのジクロロメタンに溶解して、トリエチルアミン(0.34mL、2.44mmol)を加えて、室温で1時間撹拌して反応させ、反応液を減圧濃縮して、そのまま次の反応を行った。前工程の粗製品を2mLのジオキサン/水(3:1)に溶解して、室温で炭酸カリウム(331mg、2.4mmol)を加えて、100℃で3時間撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物13dを得た(160mg、73.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 5.69(s,1H),4.40(m,1H),4.01(m,1H),3.96(m,1H),3.60-3.57(m,3H),3.53(m,1H),3.33-3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 242.0[M+H]+。
ステップ4:化合物13の調製
(3,4,5-トリフルオロフェニル)メタノール(39mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物13を得た(12mg、14.8%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.32(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
実施例14 化合物14の調製
(2,3-ジフルオロフェニル)メタノール(35mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物14を得た(15mg、19.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(m,1H),6.94-6.80(m,2H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.72(m,1H),3.63-3.57(m,2H),3.53(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+。
実施例15 化合物15の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((2-(トリフルオロメチルピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)メタノール4d(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物15を得た(23mg、20.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(m,1H),7.23(s,1H),7.12(m,2H),7.03(m,1H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.33(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+。
実施例16 化合物16の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((2-メチル)ピリジン-4-イル)オキシ)フェニル)メタノール5c(55mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体目的生成物16を得た(15mg、15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(m,1H),7.11(m,2H),6.71-6.63(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.35(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.51(s,3H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
実施例17 化合物17の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノール6c(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、17mg、0.42mmol)を加えて、室温で20分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物17を得た(20.0mg、収率:17.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(m,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.11(m,2H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.74(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.76(m,1H).MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+。
実施例18 化合物18の調製
(3,5-ジフルオロ-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)フェニル)メタノール7c(56mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物18を得た(16mg、16%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(m,1H),7.12(m,4H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.33(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.50(s,3H),2.18(m,1H),1.75(m,1H).MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
実施例19 化合物19の調製
(3,5-ジフルオロ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタノール9c(73mg、0.24mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物19を得た(12.3mg、11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(m,1H),7.30(m,1H),7.17(s,1H),7.12(m,3H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34-3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 510.1[M+H]+。
実施例20 化合物20の調製
3,5-ジフルオロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)メタノール11c(67mg、0.22mmol)を、5mL乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中含有量60%、18mg、0.44mmol)を加えて、室温で5分間撹拌して反応させた後、化合物13d(53mg、0.22mmol)を加えて、1時間撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、白色固体生成物20を得た(16.8mg、15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(m,2H),7.12(m,2H),7.01(m,2H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.53(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 510.1[M+H]+。
生物学的評価
化合物の生物活性は、Lp-PLA2阻害剤としての化合物活性を測定するいかなる適宜な測定方法及び組織・インビボモデルを用いることによって測定することができる。
化合物の生物活性は、Lp-PLA2阻害剤としての化合物活性を測定するいかなる適宜な測定方法及び組織・インビボモデルを用いることによって測定することができる。
(1)組換えヒトLp-PLA2測定(rhLp-PLA2)、PED6の測定とも呼ばれる
PED6は、蛍光標識のリン脂質であり、Invitogene又はMolecular Probesから直接入手可能である。そのSnの3位に蛍光消光のp-ニトロフェニル基が結合され、snの2位にBodipyフルオレセイン(FL)基が結合されているが、Lp-PLA2酵素によって破壊された場合、FL基が放出されることによって、蛍光が増強する。しかし、Lp-PLA2阻害剤がこのような破壊の発生を阻害することによって、蛍光の増強は観察されない。
PED6は、蛍光標識のリン脂質であり、Invitogene又はMolecular Probesから直接入手可能である。そのSnの3位に蛍光消光のp-ニトロフェニル基が結合され、snの2位にBodipyフルオレセイン(FL)基が結合されているが、Lp-PLA2酵素によって破壊された場合、FL基が放出されることによって、蛍光が増強する。しかし、Lp-PLA2阻害剤がこのような破壊の発生を阻害することによって、蛍光の増強は観察されない。
測定方法:被測定化合物(表1に示されたとおり)とDMSO溶液とを、体積比1:3で混合し、希釈して384ウェルマイクロプレートのソースプレートとした。その後、ECHOリキッドハンドラーを用いて、0.01μLの化合物をソースプレートから384ウェルGreiner784076プレートに移して、50mMのHEPES、pH7.4、150mMのNaCl、1mMのCHAPSからなる緩衝液(この緩衝液には濃度が4nM又は110pMの組換えヒトLp-PLA2酵素が含まれている)5μLを、プレートの各ウェルに加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心し、30分間の予備インキュベーションを経た後、5μLの上記緩衝液を、384ウェルGreiner784076プレートに加えて、プレートを500rpmで10秒間遠心して、避光で室温で20分間インキュベーションした後、ViewLuxマイクロプレートイメージャーを用いてex480/em540で蛍光強度を読み取り、ExcelのXL回帰モデルで曲線及びQC分析を行って、pIC50を算出し、結果を表1にまとめた。
(2)ヒト血漿Lp-PLA2測定(Thio-PAF測定とも呼ばれる)
ヒト血漿測定は、PAF(ホスファチジルコリン)のスルファチド類似体を利用し、加水分解して遊離メルカプト基を含むリン脂質を生じ、CPMとマイケル付加を行って、蛍光を増強するマレイミドを生成し、蛍光強度を測定することによって、メルカプタンを連続定量分析することができる。この方法によれば、Lp-PLA2阻害剤のヒト血漿におけるLp-PLA2酵素に対する阻害活性を測定できる。
ヒト血漿測定は、PAF(ホスファチジルコリン)のスルファチド類似体を利用し、加水分解して遊離メルカプト基を含むリン脂質を生じ、CPMとマイケル付加を行って、蛍光を増強するマレイミドを生成し、蛍光強度を測定することによって、メルカプタンを連続定量分析することができる。この方法によれば、Lp-PLA2阻害剤のヒト血漿におけるLp-PLA2酵素に対する阻害活性を測定できる。
測定方法:被測定化合物(表2に示されたとおり)とDMSO溶液とを、体積比(1:3)で混合し、希釈して384ウェルマイクロプレートのソースプレートとした。ECHOリキッドハンドラーを用いて、0.01μLの化合物をソースプレートから384ウェルGreiner784076少量プレートに移した後、予め均等に分けて冷凍した8μLの混合ヒト血漿を加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心し、30分間の予備インキュベーションを経た後、BRAVOリキッドハンドリングシステムを用いて、2.5mMの2-チオPAF(エタノール溶液)、32μMのCPM(DMSO溶液)、及び3.2mMのN-エチルマレイミド(NEM)の緩衝液(50mMのHEPES、pH7.4、150mMのNaCl、1mMのCHAPSからなる緩衝液)を含む基質溶液2μLを、384ウェルGreiner784076少量プレートに加えて、2分後、5μL5%のトリフルオロ酢酸で反応を中止させ、避光で室温で40分間インキュベーションした後、Envisionマイクロプレートリーダーを用いてex380/em485で蛍光強度を読み取り、ExcelのXL回帰モデルで曲線及びQC分析を行って、pIC50を算出し、結果を表2にまとめた。
Claims (10)
- 式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
n1、n2はそれぞれ独立して、0、1又は2であり、
R1は、-H、シアノ基、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
R2は、-H、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
X1、X2はそれぞれ独立して、アルキレン基、-O-、-S-、又は-NR’-から選択され、
R’は、-H、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Arは、アリーレン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリーレン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、1個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Yは、-H、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、-OAr’、-SAr’、-NR’’-Ar’、-NR’’R’’、又は-R’’’-Ar’であり、
各Ar’はそれぞれ独立して、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、1個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
各R’’はそれぞれ独立して、H、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
R’’’は、アルキレン基である、
式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記の「ハロゲン」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」に含まれるハロゲン原子はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、又はIから選択され、
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、C1-C10直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、C1-C7直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、C1-C4直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基から選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、C1-C10の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、C1-C7直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、C1-C5直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、イソブチレン基、t-ブチレン基、s-ブチレン基、n-ペンチレン基、1-メチルブチレン基、2-メチルブチレン基、3-メチルブチレン基、イソペンチレン基、1-エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、n-ヘキシレン基、1-メチルペンチレン基、2-メチルペンチレン基、3-メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、1,1-ジメチルブチレン基、2,2-ジメチルブチレン基、3,3-ジメチルブチレン基、1,2-ジメチルブチレン基、1,3-ジメチルブチレン基、2,3-ジメチルブチレン基、2-エチルブチレン基、n-ヘプチレン基、2-メチルヘキシレン基、3-メチルヘキシレン基、2,2-ジメチルペンチレン基、3,3-ジメチルペンチレン基、2,3-ジメチルペンチレン基、2,4-ジメチルペンチレン基、3-エチルペンチレン基、又は2,2,3-トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、C3-C10単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、C3-C7単環式シクロアルキル基であってもよく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」の複素環は、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個、2個又は3個有する3~10員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、N、Oから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~10員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Oから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~6員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~10員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、N、Sから選択されるヘテロ原子を環上に1個又は2個有する3~6員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、6~10員のアリール基であってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、1-ナフチル基、又は2-ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリーレン基」は、6~10員の基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」の複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~3個有する5~10員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~2個有する5~10員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピラゾール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、又はフラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、ピリミジン-5-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ[2,3-b]フリル基、フロ[3,2-b]-ピラニル基、ピリド[2,3-d]オキサジニル基、ピラゾロ[4,3-d]オキサゾリル基、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル基、ピラジノ[2,3-d]ピリダジニル基、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル基、イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ[2,3-b]ピリジル基、ピロロ[3,2-c]ピリジル基、ピロロ[3,2-b]ピリジル基、イミダゾ[4,5-b]ピリジル基、イミダゾ[4,5-c]ピリジル基、ピラゾロ[4,3-d]ピリジル基、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-d]ピリジル基、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル基、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル基、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル基、イミダゾ[1,2-c]ピリミジル基、ピリド[3,2-d]ピリミジル基、ピリド[4,3-d]ピリミジル基、ピリド[3,4-d]ピリミジル基、ピリド[2,3-d]ピリミジル基、ピリド[2,3-b]ピラジニル基、ピリド[3,4-b]ピラジニル基、ピリミド[5,4-d]ピリミジル基、ピラゾロ[2,3-b]ピラジニル基、又はピリミド[4,5-d]ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン-2-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基、又はピリミジン-5-イル基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリーレン基」のイリデン複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~3個有する5~10員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を環上に1~2個有する5~10員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピラゾジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、又はフリリデン環から選択されてもよく、
前記式(I)で示される化合物は、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、エナンチオ異性体、又はこれら異性体の混合物形態であってもよいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩。 - n1、n2はそれぞれ独立して、0、1又は2であり、n1は0又は1であってもよく、n1は1であってもよく、n2は1であってもよく、
R1、R2はそれぞれ独立して、-H、C1-C2ヒドロキシアルキル基(例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH)、シアノ基、C1-C7アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基)、C1-C3重水素化アルキル基(例えば、-CD3、-C2D5、又は-C3D7)、C1-C3重水素化アルコキシ基(例えば、-OCD3、-OC2D5、又は-OC3D7)、C1-C3ハロアルキル基(-CF3、-C2F5、又は-C3F7)、C1-C7ハロアルコキシ基、C1-C7アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基から選択されてもよく、R1は-H、-CH3又は-C2H5であってもよく、R1は-Hであってもよく、R2は-Hであってもよく、
X1、X2はそれぞれ独立して、C1-C7アルキレン基、-O-、-S-、又は-NR’-から選択されてもよく、X1はC1-C7アルキレン基(-CH2-、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい)、-O-、又は-S-であってもよく、X1は、C1-C7アルキレン基(-CH2-、エチレン基、n-プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい)、又は-O-であってもよく、X1は-CH2-又は-O-であってもよく、X1は-O-であってもよく、X2は-O-又は-S-であってもよく、X2は-O-であってもよく、
R’は、-H、C1-C7アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1、2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基又は2,2,3-トリメチルブチル基)、C1-C3重水素化アルキル基(-CD3、-C2D5、又は-C3D7から選択されてもよい)、又はC3-C6シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基)から選択されてもよく、
Arは、フェニレン基又はピリジレン基であってもよく、前記フェニレン基又はピリジレン基における水素原子は、1、2又は3個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-CD3、-OCD3、-OMe、又は-OCF3から選択され、
Arは、アリーレン基であってもよく、Arは、フェニレン基であってもよく、前記フェニレン基における水素原子は、1個又は2個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はハロゲンであり、前記置換基は、Fであってもよく、
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、シクロプロピル基、-シクロブチル基、-シクロペンチル基、シクロヘキシル基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、又は-OAr’であってもよく、
Yは、H、ハロゲン、又は-OAr’であってもよく、Yは、H、-F、又は-OAr’であってもよく、
各Ar’はそれぞれ独立して、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基から選択されてもよく、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、1、2又は3個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、-CN、C1-C7アルキル基(メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、又は2,2,3-トリメチルブチル基から選択されてもよい)、-CD3、-OCD3、C1-C2ハロアルキル基(例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3)、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C2ハロアルコキシ基(例えば、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3)、ヒドロキシル基、C1-C2ヒドロキシアルキル基(例えば、-CH2OH、-CH2CH2OH)、シアノ基、又はC3-C6シクロアルキル基(シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい)から選択され、
各Ar’はそれぞれ独立して、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル基から選択されてもよく、各Ar’はそれぞれ独立して、フェニル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-4-イル基、又はピリミジン-5-イル基から選択されてもよく、前記各Ar’’はそれぞれ独立して、1個又は2個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、F、Cl、Br、C1-C4アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基)、ハロアルキル基(例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F)、又はハロアルコキシ基(例えば、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F)から選択され、前記置換基は、F、Cl、-CH3、-CF3又は-OCF3から選択されてもよいことを特徴とする、請求項1又は2に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物のアニオン塩又はカチオン塩を含み、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、又はセシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物と有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-アルキルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、又はN-エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記N-アルキルモルホリンは、N-メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式(I)化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、又は有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、又はパモ酸を含んでもよいことを特徴とする請求項1~4のいずれか1項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩の1種又は複数種と、存在してもよい薬学的に許容される補助剤とを含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、直腸投与用製剤、又は非経口投与用製剤を含み、
前記経口製剤は、固体製剤、又は液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、又はカプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性もしくは油性の懸濁剤、又はシロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、又は水性もしくは油性の懸濁剤を含んでもよい医薬組成物。 - Lp-PLA2阻害剤を製造するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項7に記載の医薬組成物の使用。
- 神経変性関連疾患の治療薬を製造するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項7に記載の医薬組成物の使用であって、
前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病(AD)、緑内障、又は加齢黄斑変性症(AMD)を含んでもよい、使用。 - 心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、又は前立腺疾患の治療薬を製造するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項7に記載の医薬組成物の使用であって、
前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症を含んでもよい、使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010661516.6 | 2020-07-10 | ||
CN202010661516.6A CN113912622B (zh) | 2020-07-10 | 2020-07-10 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
PCT/CN2021/104826 WO2022007810A1 (zh) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023532698A true JP2023532698A (ja) | 2023-07-31 |
Family
ID=79232494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022580773A Pending JP2023532698A (ja) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | 三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230357268A1 (ja) |
EP (1) | EP4180436A1 (ja) |
JP (1) | JP2023532698A (ja) |
KR (1) | KR20230028550A (ja) |
CN (1) | CN113912622B (ja) |
AU (1) | AU2021304763B2 (ja) |
CA (1) | CA3184974A1 (ja) |
WO (1) | WO2022007810A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115304620A (zh) * | 2021-05-07 | 2022-11-08 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995002405A1 (en) * | 1993-07-16 | 1995-01-26 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US7176196B2 (en) * | 2004-05-28 | 2007-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
WO2007089031A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists |
TW200813015A (en) * | 2006-03-15 | 2008-03-16 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives |
CN101441219A (zh) * | 2007-11-20 | 2009-05-27 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种冠心病和中风风险诊断试剂盒及其制作方法 |
TW201109327A (en) * | 2009-05-28 | 2011-03-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
CN103827118B (zh) * | 2011-07-27 | 2016-03-09 | 葛兰素集团有限公司 | 双环嘧啶酮化合物 |
TW201414704A (zh) * | 2012-07-02 | 2014-04-16 | Biogen Idec Inc | 作爲ROR-γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物 |
TW201443054A (zh) * | 2013-01-25 | 2014-11-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | 化合物 |
WO2016012916A1 (en) * | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
US9783546B2 (en) * | 2014-07-22 | 2017-10-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
CN105777653A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物 |
CN106467495A (zh) * | 2015-08-19 | 2017-03-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
-
2020
- 2020-07-10 CN CN202010661516.6A patent/CN113912622B/zh active Active
-
2021
- 2021-07-06 WO PCT/CN2021/104826 patent/WO2022007810A1/zh unknown
- 2021-07-06 US US18/004,922 patent/US20230357268A1/en active Pending
- 2021-07-06 JP JP2022580773A patent/JP2023532698A/ja active Pending
- 2021-07-06 AU AU2021304763A patent/AU2021304763B2/en active Active
- 2021-07-06 EP EP21838236.4A patent/EP4180436A1/en active Pending
- 2021-07-06 KR KR1020237003368A patent/KR20230028550A/ko unknown
- 2021-07-06 CA CA3184974A patent/CA3184974A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230357268A1 (en) | 2023-11-09 |
CA3184974A1 (en) | 2022-01-13 |
KR20230028550A (ko) | 2023-02-28 |
EP4180436A1 (en) | 2023-05-17 |
CN113912622B (zh) | 2023-12-01 |
WO2022007810A1 (zh) | 2022-01-13 |
AU2021304763B2 (en) | 2024-06-13 |
CN113912622A (zh) | 2022-01-11 |
AU2021304763A1 (en) | 2023-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018208676B2 (en) | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors | |
JP2022551093A (ja) | 四環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 | |
JP7073385B2 (ja) | タンパク質凝集のモジュレーターとしての二環式ビス-ヘテロアリール誘導体 | |
KR20120030447A (ko) | Jak 저해물질로서 3-[4-(7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1h-피라졸-1-일]옥탄- 또는 헵탄-니트릴 | |
FR2912744A1 (fr) | Composes pyrrolo[2,3-b]pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations. | |
JP2023532698A (ja) | 三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 | |
RU2820903C1 (ru) | Получение и применение трициклического пиримидинонового соединения и его композиции | |
RU2458063C2 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬЮ ИНГИБИРОВАТЬ ГАМКA-РЕЦЕПТОРЫ, И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИНГИБИРОВАНИЕМ ГАМКA-РЕЦЕПТОРОВ | |
JP2023525369A (ja) | 架橋環状ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 | |
CN113861220B (zh) | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
RU2807523C1 (ru) | Тетрациклическое пиримидиноновое соединение, способ его получения, а также его композиция и применение | |
CN113666930B (zh) | 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
WO2017180723A1 (en) | Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use | |
CN115340561A (zh) | Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用 | |
RU2487121C2 (ru) | Соединения и способы модулирования киназ и показания к применению указанных соединений и способов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230227 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240612 |