CN113912622A - 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 - Google Patents
三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113912622A CN113912622A CN202010661516.6A CN202010661516A CN113912622A CN 113912622 A CN113912622 A CN 113912622A CN 202010661516 A CN202010661516 A CN 202010661516A CN 113912622 A CN113912622 A CN 113912622A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alternatively
- ring
- acid
- optionally
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 title description 3
- -1 pyrimidone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 102000016752 1-Alkyl-2-acetylglycerophosphocholine Esterase Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 9
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004338 2,2,3-trimethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 8
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 8
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006587 (C5-C10) heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 20
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 20
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 20
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 9
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- HRSFRSLKOPFWMZ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 HRSFRSLKOPFWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(F)=C1F JSFGDUIJQWWBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101001097889 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZSRFPBZNNDTIG-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=C(F)C=C(CO)C=C1F RZSRFPBZNNDTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJFTYXSZSQNCQU-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC(F)=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WJFTYXSZSQNCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPELSDLGIFSEAU-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxyphenyl]methanol Chemical compound FC1=CC(CO)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 NPELSDLGIFSEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000047182 human PLA2G7 Human genes 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013520 translational research Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NRXZCCOHXZFHBV-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=C(F)C=C1F NRXZCCOHXZFHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOMRYLZWBYFLF-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-octadecylsulfanylpropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCSCC(OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C DZOMRYLZWBYFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- LKHCWMQMRXAPHX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 LKHCWMQMRXAPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003842 2-acetyl-S-octadecyl-1-thioglycero-3-phosphocholine Proteins 0.000 description 1
- KZDSIZCJICMHJW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC1=CC(O)=CC=N1 KZDSIZCJICMHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHFVPBGSKPYIED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidin-5-ol Chemical compound CC1=NC=C(O)C=N1 OHFVPBGSKPYIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBKSMPWVFAXNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(2-methylpyridin-4-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=C(C=1OC1=CC(=NC=C1)C)F YDBKSMPWVFAXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPFVWPXYCSONSH-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1OC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F VPFVWPXYCSONSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOZABXFUYUILO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-(6-methylpyridin-3-yl)oxybenzaldehyde Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1OC1=C(F)C=C(C=O)C=C1F OXOZABXFUYUILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAVWRRHYAUVKU-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 RVAVWRRHYAUVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWXPYWUHYTHFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GRWXPYWUHYTHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCMGEBJXSDFPK-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 LSCMGEBJXSDFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLJERQTLRORJN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWLJERQTLRORJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFQPAJCFHNHKB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C(Cl)=C1 KQFQPAJCFHNHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQXPAKFQIVANN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=O)C=C2F)F)C=CC1C(F)(F)F KRQXPAKFQIVANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOBDHYPESAMAF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 VFOBDHYPESAMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- WGCMKEMUZYFJOU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2F)CO)F)C=CC1C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2F)CO)F)C=CC1C(F)(F)F WGCMKEMUZYFJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KZBSLDUHYYNPHX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KZBSLDUHYYNPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- URBQKVCEZWLKLA-UHFFFAOYSA-N [3,5-difluoro-4-(2-methylpyrimidin-5-yl)oxyphenyl]methanol Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1OC=1C=NC(=NC=1)C)F)CO URBQKVCEZWLKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004456 darapladib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[2-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]-4-oxo-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-1-yl]-n-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound C1=2CCCC=2C(=O)N=C(SCC=2C=CC(F)=CC=2)N1CC(=O)N(CCN(CC)CC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WDPFJWLDPVQCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
一种式(I)所示的三环嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构，是一种全新的Lp‑PLA2抑制剂，可用于治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼、年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等的心血管疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种三环嘧啶酮类化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其制备方法、其组合物、以及其在医药上的用途。特别地，本公开涉及通式(I)所示的三环嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为LpPLA2抑制剂治疗阿尔茨海默病、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)等神经退行性疾病或动脉粥样硬化、糖尿病性黄斑水肿的用途。
背景技术
脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是磷脂酶A2超家族的成员(Dennis EA,Cao J,HsuYH,Magrioti V,Kokotos G.Chem Rev.2011,111,6130-6185)。它主要由单核细胞，巨噬细胞，T淋巴细胞和主细胞分泌(Stafforini DM,Elstad MR,McIntyre TM,Zimmerman GA,Prescott SM.J Biol Chem.1990,265:9682-9687；Nakajima K,Murakami M,Yanoshita R,Samejima Y,Karasawa K,Setaka M,Nojima S Kudo I.J Biol Chem.1997,272,19708-19713)。磷脂酰胆碱sn-2酯是在低密度脂蛋白(LDL)氧化过程中产生的，Lp-PLA2负责水解氧化修饰的磷脂酰胆碱sn-2酯，然后产生氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)(CaslakeMJ,Packard CJ,Suckling KE,Holmes SD,Chamberlain P,MacpheeCH.Atherosclerosis.2000,150,413-419；MacPhee CH,Moores KE,Boyd HF,Dhanak D,IfeRJ,Leach CA,Leake DS,Milliner KJ,Patterson RA,Suckling KE,Tew DG,HickeyDM.Biochem J.1999,338,479-487)。氧化脂肪酸和LysoPC都在活化巨噬细胞、增加氧化应激、影响T淋巴细胞功能和诱导炎症反应中发挥作用(Quinn MT,Parthasarathy S,Steinberg D.Proc Natl Acad Sci U S A.1988,85,2805-2809)。据报道，LysoPC诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放(Shi,et al,Atherosclerosis,2007,191,54-62)。此外，LysoPC还涉及白细胞活化，细胞凋亡的诱导和内皮功能障碍的介导(Wilensky et al,Current Opinion in Lipidology,2009,20,415-420)。
有文献报道，血浆的Lp-PLA2水平与心血管疾病(Fitzpatrick AL,Irizarry MC,Cushman M,Jenny NS,Chi GC,Koro C.Atherosclerosis.2014,235,384-391)，糖尿病性黄斑水肿(DME)(Staurenghi G,Ye L,Magee MH,Danis RP,Wurzelmann J,Adamson P,McLaughlin MM,Darapladib DMESG.Ophthalmology.2015,122,990-996)，前列腺癌(Bertilsson H,Tessem MB,Flatberg A,Viset T,Gribbestad I,Angelsen A,HalgunsetJ.Clin Cancer Res.2012,18,3261-3269)相关。
阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经退行性疾病，它会导致认知能力下降，情绪波动，不可逆转的记忆丧失，方向障碍，语言障碍和失去自我保护能力(Hardy J,etal.Science 2002,297,353-356.)。阿尔茨海默病通常随着时间的推移开始缓慢并逐渐恶化，这是60％至70％的痴呆病例的原因，并影响65岁以上人口的约6％。AD患者将逐渐退出家庭和社会，越来越依赖帮助，最终进展至死亡。AD是发达国家中代价最高的疾病之一，在其他国家的成本也很高。特别是随着老龄化成为一个重要的社会问题，这些成本将急剧增加。毋庸置疑，AD是一种复杂的涉及多种因素的疾病。尽管AD的病因尚未完全阐明，但很明显，有几个因素参与疾病的发生和发展，包括聚集的tau蛋白和Aβ肽，氧化应激和神经炎症(Echeverria V,Yarkov A,Aliev G.Prog Neurobiol.2016,144,142-157)。目前的AD药物研发主要集中在Aβ淀粉样变性和tau的靶点上(Chiang K,Koo EH.Annu Rev PharmacolToxicol.2014,54,381-405；Awasthi M,Singh S,Pandey VP,Dwivedi UN.J NeurolSci.2016,361,256-271)。然而，尽管临床前数据很强，但后期临床试验的结果迄今未能证明临床疗效。这些令人失望的结果预示，针对AD治疗可能必须探索其他神经病理学机制，例如氧化应激和神经炎症。
血浆中Lp-PLA2水平的升高增加了患痴呆症的风险，包括AD(Van Oijen,etal.Annals of Neurology,2006,59,139)，AD患者中发现了血管性痴呆和混合性痴呆，以及高氧化LDL水平(Maher-Edwards G,De’Ath J,Barnett C,Lavrov A,Lockhart A,Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&Clinical Interventions.2015,1,131-140；Kassner et al.Current Alzheimer Research,2008,5,358-366；Dildar,etal.,Alzheimer Dis Assoc Disord,24,April–June(2010)；Sinem,et al.CurrentAlzheimer Research,2010,7,463-469)。在AD患者中也发现了神经炎症和上调的多种炎性细胞因子(Colangelo,et al.,Journal of Neuroscience Research,2002,70,462–473；Wyss-Coray,Nature Medicine,2006,12,Sept.)。
基于所有这些发现，Lp-PLA2是治疗AD的潜在靶点，而Lp-PLA2抑制剂Rilapladib针对AD患者的临床结果进一步证实了这一点(Maher-Edwards G,De’Ath J,Barnett C,Lavrov A,Lockhart A,Alzheimer’s&Dementia:Translational Research&ClinicalInterventions.2015,1,131-140)。
青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)属于视网膜神经退行性疾病。Buschini等报道炎症包括TNF-α信号，可能在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(Buschini et al,Progress in Neurobiology,2011,95,14-25；Tezel,Progress in Brain Research,vol.173,ISSN0079-6123,Chapter 28)。另外，Shi等人证实Lp-PLA2抑制剂可以阻断炎性细胞因子的释放(Shi,et al,Atherosclerosis,2007,191,54-62)。Lp-PLA2的抑制是青光眼和AMD的潜在治疗方法。
已经报道了许多Lp-PLA2抑制剂，包括β-内酰胺(Tew DG,Boyd HF,Ashman S,Theobald C,Leach CA.Biochemistry.1998,37,10087-10093)，肟(Jeong TS,Kim MJ,YuH,Kim HS,Choi JK,Kim SS,Lee WS.Bioorg Med Chem Lett.2005,15,1525-1527；JeongHJ,Park YD,Park HY,Jeong IY,Jeong TS,Lee WS.Bioorg Med Chem Lett.2006,16,5576-5579)，黄尿酸的酰胺(Lin EC,Hu Y,Amantea CM,Pham LM,Cajica J,Okerberg E,Brown HE,Fraser A,Du L,Kohno Y,Ishiyama J,Kozarich JW,Shreder KR.Bioorg MedChem Lett.2012,22,868-871；Hu Y,Lin EC,Pham LM,Cajica J,Amantea CM,Okerberg E,Brown HE,Fraser A,Du L,Kohno Y,Ishiyama J,Kozarich JW,Shreder KR.Bioorg MedChem Lett.2013,23,1553-1556.)，和氨基甲酸酯(Nagano JM,Hsu KL,Whitby LR,Niphakis MJ,Speers AE,Brown SJ,Spicer T,Fernandez-Vega V,Ferguson J,Hodder P,Srinivasan P,Gonzalez TD,Rosen H,Bahnson BJ,Cravatt BF.Bioorg Med ChemLett.2013,23,839-843)。
据报道Lp-PLA2抑制剂Darapladib是一种抗动脉粥样硬化和DME的潜在治疗方法(Magrioti V,Kokotos G.Expert Opin Ther Pat.2013；23:333-344)。
发明内容
本发明人发现，Lp-PLA2抑制剂在治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼和年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等的心血管疾病方面有着重要的作用。为此，本发明人致力于开发出一种全新的Lp-PLA2抑制剂，三环嘧啶酮类化合物。
该三环嘧啶酮类化合物为具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n1、n2各自独立地为0、1或2；
R1选自：-H、氰基、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基；
R2选自：-H、氰基、卤素、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基；
X1、X2各自独立地选自：亚烷基、-O-、-S-或-NR'-，
R'选自：-H、烷基、氘代烷基或环烷基；
Ar为亚芳基或亚杂芳基；所述亚芳基或亚杂芳基中的氢原子任选被1或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、单烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为-H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-OAr'、-SAr'、-NR″-Ar'、-N R″R″或-R″′-Ar'；
各个Ar'各自独立地选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基中的氢原子任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各个R″各自独立地为H、烷基或环烷基；
R″′为亚烷基；
可选地，所述“卤素”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”中所具有的卤原子各自独立地选自F、Cl、Br或I；
可选地，所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羟烷基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“烷氧基”、“单烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自独立地为C1-C10直链或支链烷基；可选地，为C1-C7直链或支链烷基；可选地，为C1-C4直链或支链烷基；可选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基；
可选地，所述“亚烷基”各自独立地为C1-C10的直链或支链的亚烷基；可选地，为C1-C7直链或支链亚烷基；可选地，为C1-C5直链或支链亚烷基；可选地，选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、亚异戊基、1-乙基亚丙基、亚新戊基、亚正己基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚异己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、2-乙基亚丁基、亚正庚基、2-甲基亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、3-乙基亚戊基或2,2,3-三甲基亚丁基；
可选地，所述“环烷基”为C3-C10单环或双环环烷基，可选地，为C3-C7单环环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、环已基或环庚基；
可选地，所述“杂环基”的杂环为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环，可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-10元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-10元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-6元非芳香环；
可选地，所述“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基，可选为苯基、1-萘基、或2-萘基；
可选地，所述“亚芳基”为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；
可选地，所述“杂芳基”的杂芳环为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环选自吡啶环、吡咯环、吡唑环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻吩环、或呋喃环；可选地，所述杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][l,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚因基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基，可选为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基；
可选地，所述“亚杂芳基”的亚杂芳环为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述亚杂芳环为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述亚杂芳环选自亚吡啶环、亚吡咯环、亚吡唑环、亚嘧啶环、亚吡嗪环、亚哒嗪环、亚噻吩环、或亚呋喃环。
可选地，所述式(I)所示的化合物为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或这些异构体混合物形式。
可选地，n1、n2各自独立地为0、1或2。
可选地，n1为0或1；可选地，n1为1。
可选地，n2为1。
可选地，R1、R2各自独立地选自：-H、C1-C2羟烷基(如-CH2OH,-CH2CH2OH)、氰基、C1-C7烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、C1-C3氘代烷基(如-CD3、-C2D5、或-C3D7)、C1-C3氘代烷氧基(如-OCD3、-OC2D5、或-OC3D7)、C1-C3卤代烷基(如-CF3、-C2F5、-C3F7)、C1-C7卤代烷氧基、C1-C7烷氧基、环丙烷基、环丁烷基、或环戊烷基；可选地，R1为-H、-CH3或-C2H5；可选地，R1为-H；可选地，R2为-H；
可选地，X1、X2各自独立地选自：C1-C7亚烷基、-O-、-S-或-NR'-；可选地，X1为C1-C7亚烷基(可选为，-CH2-，亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基)、-O-、或-S-；可选地，X1为C1-C7亚烷基(可选为，-CH2-，亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基)或-O-；可选地，X1为-CH2-或-O-；可选地，X1为-O-；可选地，X2为-O-或-S-；可选地，X2为-O-；
可选地，R'选自-H、C1-C7烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、氘代烷基(可选为-CD3、-C2D5、或-C3D7)或C3-C6环烷基(如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、或环己烷基)；
可选地，Ar为亚苯基或亚吡啶基，所述亚苯基或亚吡啶基中的氢原子任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CD3、-OCD3、-OMe、或-OCF3；
可选地，Ar为亚芳基；可选地，Ar为亚苯基，所述亚苯基中的氢原子任选被1个或2个取代基取代，所述取代基为卤素；可选地，所述取代基为F；
可选地，Y为-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、-环丁基、-环戊基、环己基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、或-OAr'；
可选地，Y为H、卤素、或-OAr'；可选地，Y为H、-F、或-OAr'；
可选地，各个Ar'各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基环中的氢原子各自独立地任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、-CN、C1-C7烷基(可选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、-CD3、-OCD3、C1-C2卤代烷基(如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3)、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C2卤代烷氧基(如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F,-OCH2CF3)、羟基、C1-C2羟烷基(如-CH2OH,-CH2CH2OH)、氰基、或C3-C6环烷基(可选为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基)；可选地，各个Ar'各自独立地选自苯基、吡啶基、或嘧啶基，可选地，Ar'选自苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基，可选地，所述Ar'被1个或2个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基)、卤代烷基(如-CF3、-CHF2、-CH2F)或卤代烷氧基(如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F)；可选地，所述取代基选自F、Cl、-CH3、-CF3或-OCF3；
可选地，所述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐中，所述式(I)化合物选自下列化合物：
可选地，所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的阴离子盐或阳离子盐；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、或铵盐；可选地，所述碱金属包括钠、钾、锂、或铯，所述碱土金属包括镁、钙、或锶；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与有机碱形成的盐；
可选地，所述有机碱包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；可选地，所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、或N-乙基二异丙胺；可选地，所述N-烷基吗啉包括N-甲基吗啉；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐；
可选地，所述酸包括无机酸、或有机酸；可选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；可选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、或双羟萘酸。
另一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，可选地，所述制备方法包括以下反应路线：
上述制备方法中的各式中，n1、n2、R1、R2、X1、X2、Ar和Y的定义如上所述。
对上述各反应的具体反应条件并没有特别的限制，可以采用现有的常规反应条件或步骤。
另一方面，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选存在的药学上可接受的辅料。
可选地，所述药物组合物的剂型包括口服制剂、直肠给药制剂、或胃肠外给药制剂；
可选地，所述口服制剂包括固体制剂、或液体制剂；
可选地，所述固体制剂包括片剂、粉剂、粒剂、或胶囊；
可选地，所述液体制剂包括水或油悬浮剂、或糖浆；
可选地，所述胃肠外给药制剂包括注射用的溶液、或者水或油性悬浮剂。
另一方面，提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物在制备Lp-PLA2抑制剂中的用途。
另一方面，提供上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病的药物中的用途；
可选地，所述神经退行性相关疾病包括阿尔茨海默病(AD)、青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)。
另一方面，提供上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物在制备治疗心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿(DME)或前列腺疾病的药物中的用途；
可选地，所述心血管疾病包括动脉粥样硬化。
有益效果：
式(I)化合物或其药学上可接受的盐是一种三环嘧啶酮类化合物，是全新的Lp-PLA2抑制剂。可用于治疗神经退行性相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)、青光眼和年龄相关的黄斑变性(AMD)，或者包括动脉粥样硬化等的心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿(DME)或前列腺疾病等。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行进一步说明。应当理解的是，此处实施例仅用于示例性对本发明进行说明，并不以任何方式限制本发明的范围。
本发明的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，也可购买自ABCRGmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，例如20℃～30℃。
实施例1
化合物1的制备
第一步：化合物1c的制备
0℃下将1a(300mg，1.79mmol)、1b(360mg，1.96mmol)溶于2mL的乙腈中，加入DIPEA(0.6ml，5.37mmol)，在室温下搅拌反应1小时后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物1c(220mg，产率：44.2％)。
第二、三步：化合物1e的制备
0℃下将MsCl(0.07mL，0.87mmol)和1c(220mg，0.79mmol)溶于8mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.33mL，2.37mmol)，室温下搅拌反应1小时，将反应液减压浓缩，直接进行下一步反应。将上一步的粗品溶于2mL二氧六环/水(3:1)中，室温下加入碳酸钾(327mg，2.37mmol)，在100℃下搅拌反应3小时，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物1e(147mg，77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.69(s,1H),4.39(m,1H),3.99(m,1H),3.96(m,1H),3.61–3.58(m,3H),3.53(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 242.0[M+H]+。
第四步：化合物1的制备
将(3,4,5-三氟苯基)甲醇1f(39mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物1(9.7mg,12.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.33(m,1H),4.01(m,1H),3.94(m,1H),3.72(m,1H),3.62–3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.32–3.25(m,2H),2.15(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
实施例2化合物2的制备
将(2,3-二氟苯基)甲醇(35mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物2(11.5mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,1H),6.94–6.80(m,2H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.71(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.52(m,1H),3.33–3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+。
实施例3化合物3的制备
将(2,4,5-三氟苯基)甲醇(39mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物3(14.5mg，18％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H),6.92(m,1H),5.41(s,2H),5.23(s,1H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.94(m,1H),3.71(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.52(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
实施例4化合物4的制备
第一步：化合物4c的制备
室温下将2-(三氟甲基)吡啶-4-醇4b(0.85g，5.2mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(1g，6.2mmol)和碳酸钾(0.93g，6.76mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应1小时，冷却到室温后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色固体产物4c(1.47g，产率：93.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.65(m,1H),7.63(m,2H),7.27(m,1H),7.01(m,1H)。
第二步：化合物4d的制备
室温下将3,5-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲醛4c(1.47g，4.85mmol)溶于50mL乙醇中，在0℃加入NaBH4(184mg，4.85mmol),室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到白色固体产物4d(1.04g，产率：70.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(m,1H),7.24(m,1H),7.11(m,2H),6.99(m,1H),4.75(m,2H),2.19(m,1H)。
第三步：化合物4的制备
将(3,5-二氟-4–((2-(三氟甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇4d(67mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物4(18mg，16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,1H),7.25(m,1H),7.12(m,2H),6.98(m,1H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.32(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.31–3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+。
实施例5化合物5的制备
第一步：化合物5b的制备
室温下将2-甲基吡啶-4-醇5a(0.5g，4.6mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(0.88g，5.5mmol)和碳酸钾(0.823g，5.95mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应2小时，冷却到室温后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到黄色固体产物5b(0.4g，产率：34.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.39(m,1H),7.62–7.56(m,2H),6.70–6.66(m,2H),2.52(s,3H)。
第二步：化合物5c的制备
室温下将3,5-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲醛5b(0.4g，1.6mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(71mg，1.86mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到无色油状产物5c(0.40g，产率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(m,1H),7.07(m,2H),6.70–6.64(m,2H),4.73(s,2H),3.20(m,1H),2.50(s,3H)。
第三步：化合物5的制备
将(3,5-二氟-4–((2-甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇5c(55mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体目标产物5(10mg，10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(m,1H),7.12(m,2H),6.72–6.65(m,2H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.33(m,1H),4.02(m,1H),3.94(m,1H),3.73(m,1H),3.65–3.56(m,2H),3.52(m,1H),3.33–3.25(m,2H),2.51(s,3H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
实施例6化合物6的制备
第一步：化合物6b的制备
室温下将6-(三氟甲基)吡啶-3-醇6a(0.85g，5.2mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(1g，6.2mmol)和碳酸钾(0.93g，6.76mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应1小时，冷却到室温后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色固体产物6b(1.34g，产率：84.6％)。
第二步：化合物6c化合物的制备
室温下将3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲醛6b(1.34g，4.4mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(167mg，4.4mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到无色油状产物6c(0.77g，产率：57.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.09(m,2H),4.73(m,2H),2.40(m,1H)。
第三步：化合物6的制备
将(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇6c(67mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，17mg，0.42mmol)，室温下搅拌反应20分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1h后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物6(24.7mg，产率：22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(m,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.11(m,2H),5.41(s,2H),5.21(s,1H),4.33(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.75(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.52(m,1H),3.31–3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.75(m,1H).MS(ESI):m/z 511.0[M+H]+。
实施例7化合物7的制备
第一步：化合物7b的制备
室温下将6-甲基吡啶-3-醇7a(0.57g，5.2mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(1g，6.2mmol)和碳酸钾(0.93g，6.76mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应1小时，冷却到室温后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到黄色固体产物7b(0.91g，产率：69.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.28(s,1H),7.62–7.49(m,2H),7.18–7.10(m,2H),2.54(s,3H)。
第二步：化合物7c的制备
室温下将3,5-二氟-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛7b(0.91g,3.6mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(161mg，4.3mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到无色油状产物7c(0.89g,产率：98.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(m,1H),7.16–6.98(m,4H),4.69(m,2H),2.88(m,1H),2.50(s,3H)。
第三步：化合物7的制备
将(3,5-二氟-4–((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇7c(56mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg,0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物7(20mg，20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(m,1H),7.12(m,4H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.95(m,1H),3.73(m,1H),3.65–3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.50(s,3H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 457.0[M+H]+。
实施例8化合物8的制备
第一步：化合物8b的制备
室温下将2-甲基嘧啶-5-醇8a(0.25g，2.3mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(0.44g，2.8mmol)和碳酸钾(0.41g，2.9mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应2小时，冷却下来后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到黄色固体产物8b(0.24g，产率：41.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),8.39(s,2H),7.64–7.54(m,2H),2.72(s,3H)。
第二步：化合物8c的制备
室温下将3,5-二氟-4-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯甲醛8b(0.24g,0.96mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(30mg,0.79mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到无色油状产物8c(0.17g，产率：70.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,2H),7.04(m,2H),4.71(m,2H),2.70(s,3H)。
第三步：化合物8的制备
将(3,5-二氟-4–((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲醇8c(56mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物8(13mg，13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,2H),7.10(m,2H),5.44(s,2H),5.23(s,1H),4.34(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.64–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.71(s,3H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z458.0[M+H]+。
实施例9化合物9的制备
第一步：化合物9b的制备
室温下将3-(三氟甲基)苯酚9a(1g，6.2mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(1.09g，6.8mmol)和碳酸钾(1.1g，8.02mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应2小时，冷却下来后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到黄色固体产物9b(1.7g,产率：90.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.46(m,1H),7.39(m,1H),7.21(s,1H),7.13(m,1H)。
第二步：化合物9c的制备
室温下将3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛9b(1.7g，5.6mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(213mg，5.6mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到无色油状产物9c(1.27g，产率：74.5％)。
第三步：化合物9的制备
将(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇9c(73mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物9(8.4mg，7.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,1H),7.31(m,1H),7.18(s,1H),7.10(m,3H),5.41(s,2H),5.21(s,1H),4.33(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.72(m,1H),3.64–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z 510.0[M+H]+。
实施例10化合物10的制备
第一步：化合物10b的制备
室温下将3-(三氟甲氧基)苯酚10a(0.50g，2.8mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(0.5g，3.1mmol)和碳酸钾(0.5g，3.64mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应2小时，冷却下来后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到黄色固体产物10b(0.73g，产率：91.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.64–7.54(m,2H),7.34(m,1H),7.00(m,1H),6.87(m,2H)。
第二步：化合物10c的制备
室温下将4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛10b(0.73g，2.3mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(86mg，2.28mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到无色油状产物10c(0.57g，产率：77.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H),7.06(m,2H),6.94(m,1H),6.85(m,1H),6.81(s,1H),4.72(m,2H),1.94(m,1H)。
第三步：化合物10的制备
将4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇10c(70mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物10(8.1mg，7.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,1H),7.08(m,2H),6.91(m,1H),6.88–6.78(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.94(m,1H),3.72(m,1H),3.65–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.74(m,1H)MS(ESI):m/z 526.0[M+H]+。
实施例11化合物11的制备
第一步：化合物11b的制备
室温下将4-(三氟甲基)苯酚11a(0.84g，5.2mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(1g，6.2mmol)和碳酸钾(0.93g，6.76mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应1小时，冷却到室温倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色固体产物11b(1.33g，产率：84.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(m,1H),7.59(m,4H),7.04(m,2H)。
第二步：化合物11c的制备
室温下将3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醛11b(1.33g,4.4mmol)溶于50mL甲乙醇中，在0℃加入NaBH4(166mg，4.4mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到无色油状产物11c(0.85g，产率：63.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(m,2H),7.09–7.00(m,4H),4.72(m,2H),2.03(m,1H)。
第三步：化合物11的制备
将3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇11c(67mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg,0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物11(13.4mg,12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,2H),7.10(m,2H),7.03(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.94(m,1H),3.73(m,1H),3.64–3.55(m,2H),3.53(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.72(m,1H).MS(ESI):m/z510.0[M+H]+。
实施例12化合物12的制备
第一步：化合物12b的制备
室温下将3-氯-4-(三氟甲基)苯酚12a(0.25g，1.23mmol)，3,4,5-三氟苯甲醛4a(0.22g，1.4mmol)和碳酸钾(0.23g，1.65mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在90℃搅拌反应2小时，冷却下来后倒入100mL冰水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到黄色固体产物12b(0.32g，产率：77.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),7.69–7.56(m,3H),7.10(m,1H),6.92(m,1H)。
第二步：化合物12c的制备
室温下将4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯甲醛12b(0.32g,0.95mmol)溶于50mL甲醇中，在0℃加入NaBH4(36mg，0.94mmol)，室温搅拌反应0.5小时，减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到白色固体状产物12c(0.15g，产率：46.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(m,1H),7.13–7.00(m,3H),6.90(m,1H),4.74(m,2H),1.88(m,1H)。
第三步：化合物12的制备
将(4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇12c(74.5mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物1e(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物12(17.4mg，14.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(m,1H),7.12(m,2H),7.09(m,1H),6.93(m,1H),5.43(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.95(m,1H),3.73(m,1H),3.65–3.55(m,2H),3.54(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 544.1[M+H]+。
实施例13
化合物13的制备
第一步：化合物13b的制备
0℃下将13a(305mg，1.82mmol)、1b(370mg，2.01mmol)溶于2mL的乙腈中，加入DIPEA(0.6ml，5.37mmol)，在室温下搅拌反应1小时后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物13b(250mg，产率：49.4％)。
第二、三步：化合物13d的制备
0℃下将MsCl(0.08mL，1.0mmol)和13b(250mg，0.9mmol)溶于8mL的二氯甲烷中，加入三乙胺(0.34mL，2.44mmol)，室温下搅拌反应1小时，将反应液减压浓缩，直接进行下一步反应。将上一步的粗品溶于2mL二氧六环/水(3:1)中，室温下加入碳酸钾(331mg，2.4mmol)，在100℃下搅拌反应3小时，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物13d(160mg，73.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.69(s,1H),4.40(m,1H),4.01(m,1H),3.96(m,1H),3.60–3.57(m,3H),3.53(m,1H),3.33–3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 242.0[M+H]+。
第四步：化合物13的制备
将(3,4,5-三氟苯基)甲醇(39mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物13(12mg，14.8％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.32(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.51(m,1H),3.32–3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 368.1[M+H]+。
实施例14化合物14的制备
将(2,3-二氟苯基)甲醇(35mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物14(15mg，19.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,1H),6.94–6.80(m,2H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.72(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.53(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+。
实施例15化合物15的制备
将(3,5-二氟-4–((2-(三氟甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇4d(67mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物15(23mg，20.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(m,1H),7.23(s,1H),7.12(m,2H),7.03(m,1H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.33(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.65–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.32–3.25(m,2H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+。
实施例16化合物16的制备
将(3,5-二氟-4–((2-甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)甲醇5c(55mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体目标产物16(15mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(m,1H),7.11(m,2H),6.71–6.63(m,2H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.35(m,1H),4.02(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.51(s,3H),2.18(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
实施例17化合物17的制备
将(3,5-二氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇6c(67mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，17mg，0.42mmol)，室温下搅拌反应20分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1h后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物17(20.0mg，产率：17.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(m,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),7.11(m,2H),5.41(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.00(m,1H),3.93(m,1H),3.74(m,1H),3.65–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.32–3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.76(m,1H).MS(ESI):m/z 511.1[M+H]+。
实施例18化合物18的制备
将(3,5-二氟-4–((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)甲醇7c(56mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物18(16mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(m,1H),7.12(m,4H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.33(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.50(s,3H),2.18(m,1H),1.75(m,1H).MS(ESI):m/z 457.1[M+H]+。
实施例19化合物19的制备
将(3,5-二氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇9c(73mg，0.24mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg,0.44mmol)，室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg,0.22mmol),搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物19(12.3mg，11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.30(m,1H),7.17(s,1H),7.12(m,3H),5.42(s,2H),5.21(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.65–3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.34–3.25(m,2H),2.17(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z 510.1[M+H]+。
实施例20化合物20的制备
将3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇11c(67mg，0.22mmol)溶于5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(矿物油中60％含量，18mg，0.44mmol),室温下搅拌反应5分钟后，加入化合物13d(53mg，0.22mmol)，搅拌反应1小时后，加入少量水淬灭反应，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到白色固体产物20(16.8mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,2H),7.12(m,2H),7.01(m,2H),5.42(s,2H),5.22(s,1H),4.35(m,1H),4.01(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.63–3.55(m,2H),3.53(m,1H),3.35–3.25(m,2H),2.16(m,1H),1.73(m,1H).MS(ESI):m/z510.1[M+H]+。
生物学评价
化合物的生物活性可通过使用用于测定作为LpPLA2抑制剂的化合物活性的任何适当测定方法及组织和体内模型来测定。
(1)重组人Lp-PLA2测定(rhLp-PLA2)，也叫PED6的测定
PED6是一种荧光标记的磷脂，可从Invitogene或Molecular Probes直接购买。其Sn3位上有荧光猝灭的对硝基苯基团，sn2位上有Bodipy荧光素(FL)基团，一旦被Lp-PLA2酶断裂，释放出FL基团，导致荧光增强。但是Lp-PLA2抑制剂可以阻止这种断裂的产生，从而不会观察到荧光增强。
测定方法：将待测化合物(如表1所示)与DMSO溶液按照体积比1:3混合，经过稀释制成384孔微量板的源板。然后用ECHO液体分配器从源板上转移0.01微升化合物到384孔Greiner784076板，将5微升由50mM HEPES,pH7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS构成的缓冲液(该缓冲溶液中含有浓度为4nM或110pM的重组人Lp-PLA2酶)加到板上的各孔中。板以500rpm离心10秒钟，经过30分钟预温育后，将5微升上述缓冲液加到384孔Greiner784076板，板以500rpm离心10秒钟，避光室温下温育20分钟后，用ViewLux微量板成像仪在ex 480/em 540读取荧光强度，使用Excel的XL拟合模型进行曲线和QC分析，计算pIC50，结果列于表1。
表1
(2)人血浆Lp-PLA2测定(又叫Thio-PAF测定)
人血浆测定利用PAF(磷脂酰胆碱)的硫脂类似物，它水解产生含自由巯基的磷脂，与CPM迈克尔加成生成增强荧光的马来酰亚胺，通过对荧光强度检测，可以对硫醇进行连续定量分析。该方法可以检测Lp-PLA2抑制剂对人血浆中Lp-PLA2酶的抑制活性。
测定方法：将待测化合物(如表2所示)与DMSO溶液按照体积比(1:3)，经过稀释制成384孔的微量板的源板。用ECHO液体分配器从源板上转移0.01微升化合物到384孔Greiner784076低容积板，然后加入预先等分并冷冻的8微升混合人血浆。板以500rpm离心10秒钟，经过30分钟预温育后，用BRAVO液体处理站将2微升的底物溶液，含2.5mM的2-硫代PAF(乙醇溶液)，32μM CPM(DMSO溶液)和3.2mM N-乙基马来酰亚胺(NEM)的缓冲液(50mMHEPES,pH7.4,150mM NaCl,1mM CHAPS构成的缓冲溶液)加到384孔Greiner784076低容积板，2分钟后，用5微升5％的三氟乙酸猝灭反应，避光室温下温育40分钟后，用Envision微量读板仪在ex 380/em 485读取荧光强度，使用Excel的XL拟合模型进行曲线和QC分析，计算pIC50，结果列于表2。
表2
Claims (10)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n1、n2各自独立地为0、1或2；
R1选自：-H、氰基、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基；
R2选自：-H、氰基、卤素、烷基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基；
X1、X2各自独立地选自：亚烷基、-O-、-S-或-NR'-；
R'选自：-H、烷基、氘代烷基或环烷基；
Ar为亚芳基或亚杂芳基；所述亚芳基或亚杂芳基中的氢原子任选被1或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、单烷基或二烷基取代的氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Y为-H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、-OAr'、-SAr'、-NR”-Ar'、-N R”R”或-R”'-Ar'；
各个Ar'各自独立地选自芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基中的氢原子任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羧基、醛基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各个R”各自独立地为H、烷基或环烷基；
R”'为亚烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述“卤素”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”中所具有的卤原子各自独立地选自F、Cl、Br或I；
可选地，所述“烷基”、“氘代烷基”、“氘代烷氧基”、“羟烷基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“烷氧基”、“单烷基或二烷基取代的氨基”中所具有的烷基各自独立地为C1-C10直链或支链烷基；可选地，为C1-C7直链或支链烷基；可选地，为C1-C4直链或支链烷基；可选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基；
可选地，所述“亚烷基”各自独立地为C1-C10的直链或支链的亚烷基；可选地，为C1-C7直链或支链亚烷基；可选地，为C1-C5直链或支链亚烷基；可选地，选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、3-甲基亚丁基、亚异戊基、1-乙基亚丙基、亚新戊基、亚正己基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚异己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、3,3-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、2-乙基亚丁基、亚正庚基、2-甲基亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、3-乙基亚戊基或2,2,3-三甲基亚丁基；
可选地，所述“环烷基”为C3-C10单环或双环环烷基，可选地，为C3-C7单环环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基、环已基或环庚基；
可选地，所述“杂环基”的杂环为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环，可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-10元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-10元非芳香环；可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、S的杂原子的3-6元非芳香环；
可选地，所述“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基，可选为苯基、1-萘基、或2-萘基；
可选地，所述“亚芳基”为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；
可选地，所述“杂芳基”的杂芳环为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述杂芳环选自吡啶环、吡咯环、吡唑环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻吩环、或呋喃环；可选地，所述杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、吡啶并[2,3-d]噁嗪基、吡唑并[4,3-d]噁唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][l,2,4]三嗪基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁庚因基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡唑并[2,3-b]吡嗪基、或嘧啶并[4,5-d]嘧啶基，可选为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基；
可选地，所述“亚杂芳基”的亚杂芳环为环上含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述亚杂芳环为环上含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述亚杂芳环选自亚吡啶环、亚吡咯环、亚吡唑环、亚嘧啶环、亚吡嗪环、亚哒嗪环、亚噻吩环、或亚呋喃环；
可选地，所述式(I)所示的化合物为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或这些异构体混合物形式。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
n1、n2各自独立地为0、1或2；可选地，n1为0或1；可选地，n1为1；可选地，n2为1；
可选地，R1、R2各自独立地选自：-H、C1-C2羟烷基(如-CH2OH,-CH2CH2OH)、氰基、C1-C7烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、C1-C3氘代烷基(如-CD3、-C2D5、或-C3D7)、C1-C3氘代烷氧基(如-OCD3、-OC2D5、或-OC3D7)、C1-C3卤代烷基(-CF3、-C2F5、或-C3F7)、C1-C7卤代烷氧基、C1-C7烷氧基、环丙烷基、环丁烷基、或环戊烷基；可选地，R1为-H、-CH3或-C2H5；可选地，R1为-H；可选地，R2为-H；
可选地，X1、X2各自独立地选自：C1-C7亚烷基、-O-、-S-或-NR'-；可选地，X1为C1-C7亚烷基(可选为，-CH2-，亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基)、-O-、或-S-；可选地，X1为C1-C7亚烷基(可选为，-CH2-，亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基或亚异丁基)或-O-；可选地，X1为-CH2-或-O-；可选地，X1为-O-；可选地，X2为-O-或-S-；可选地，X2为-O-；
可选地，R'选自-H、C1-C7烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、C1-C3氘代烷基(可选为-CD3、-C2D5、或-C3D7)或C3-C6环烷基(如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、或环己烷基)；
可选地，Ar为亚苯基或亚吡啶基，所述亚苯基或亚吡啶基中的氢原子任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、I、-CN、-Me、-CF3、-C2H5、-C3H7、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CD3、-OCD3、-OMe、或-OCF3；
可选地，Ar为亚芳基；可选地，Ar为亚苯基，所述亚苯基中的氢原子任选被1个或2个取代基取代，所述取代基为卤素；可选地，所述取代基为F；
可选地，Y为-H、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CD3、-OCD3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、-环丁基、-环戊基、环己基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、或-OAr'；
可选地，Y为H、卤素、或-OAr'；可选地，Y为H、-F、或-OAr'；
可选地，各个Ar'各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、或喹啉基环中的氢原子各自独立地任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：F、Cl、Br、C1-C7烷基(可选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基)、-CD3、-OCD3、C1-C2卤代烷基(如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3)、-OCH3、-OC2H7、-OC3H7、C1-C2卤代烷氧基(如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F,-OCH2CF3)、羟基、C1-C2羟烷基(如-CH2OH,-CH2CH2OH)、氰基、或C3-C6环烷基(可选为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基)；
可选地，各个Ar'各自独立地选自苯基、吡啶基、或嘧啶基，可选地，各个Ar'各自独立地选自苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基，可选地，所述各个Ar”各自独立地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、C1-C4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基)、卤代烷基(如-CF3、-CHF2、-CH2F)或卤代烷氧基(如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F)；可选地，所述取代基选自F、Cl、-CH3、-CF3或-OCF3。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自下列化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的阴离子盐或阳离子盐；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、或铵盐；可选地，所述碱金属包括钠、钾、锂、或铯，所述碱土金属包括镁、钙、或锶；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与有机碱形成的盐；
可选地，所述有机碱包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；可选地，所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、或N-乙基二异丙胺；可选地，所述N-烷基吗啉包括N-甲基吗啉；
可选地，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐；
可选地，所述酸包括无机酸、或有机酸；可选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、或碳酸；可选地，所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、或双羟萘酸。
6.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下合成路线：
各式中，n1、n2、R1、R2、X1、X2、Ar和Y的定义如权利要求1-5中任一项所述。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选存在的药学上可接受的辅料；
可选地，所述药物组合物的剂型包括口服制剂、直肠给药制剂、或胃肠外给药制剂；
可选地，所述口服制剂包括固体制剂、或液体制剂，
可选地，所述固体制剂包括片剂、粉剂、粒剂、或胶囊；
可选地，所述液体制剂包括水或油悬浮剂、或糖浆；
可选地，所述胃肠外给药制剂包括注射用的溶液、或者水或油性悬浮剂。
8.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物在制备Lp-PLA2抑制剂中的用途。
9.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物在制备治疗神经退行性相关疾病的药物中的用途；
可选地，所述神经退行性相关疾病包括阿尔茨海默病(AD)、青光眼、或年龄相关性黄斑变性(AMD)。
10.权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求7所述的药物组合物在制备治疗心血管疾病、糖尿病性黄斑水肿(DME)或前列腺疾病的药物中的用途；
可选地，所述心血管疾病包括动脉粥样硬化。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010661516.6A CN113912622B (zh) | 2020-07-10 | 2020-07-10 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
| AU2021304763A AU2021304763A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | Tricyclic pyrimidinone compound, preparation method therefor, and composition and use thereof |
| CA3184974A CA3184974A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | Preparation and application of tricyclic pyrimidinone compound and its composition |
| EP21838236.4A EP4180436A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | Tricyclic pyrimidinone compound, preparation method therefor, and composition and use thereof |
| US18/004,922 US20230357268A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | Preparation and application of tricyclic pyrimidinone compound and its composition |
| KR1020237003368A KR20230028550A (ko) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | 트리사이클릭 피리미디논 화합물 및 그의 조성물의 제조 및 적용 |
| PCT/CN2021/104826 WO2022007810A1 (zh) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
| JP2022580773A JP2023532698A (ja) | 2020-07-10 | 2021-07-06 | 三環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010661516.6A CN113912622B (zh) | 2020-07-10 | 2020-07-10 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113912622A true CN113912622A (zh) | 2022-01-11 |
| CN113912622B CN113912622B (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=79232494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010661516.6A Active CN113912622B (zh) | 2020-07-10 | 2020-07-10 | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230357268A1 (zh) |
| EP (1) | EP4180436A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023532698A (zh) |
| KR (1) | KR20230028550A (zh) |
| CN (1) | CN113912622B (zh) |
| AU (1) | AU2021304763A1 (zh) |
| CA (1) | CA3184974A1 (zh) |
| WO (1) | WO2022007810A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022233302A1 (zh) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665719A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US20050267105A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Naidu B N | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
| WO2007089031A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists |
| CN101400668A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-01 | 田边三菱制药株式会社 | 作为tpk1抑制剂的2-(环氨基)-嘧啶酮衍生物 |
| CN101441219A (zh) * | 2007-11-20 | 2009-05-27 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种冠心病和中风风险诊断试剂盒及其制作方法 |
| US20120065189A1 (en) * | 2009-05-28 | 2012-03-15 | Akira Takahashi | Heterocyclic compounds for the treatment of stress-related conditions |
| WO2014008214A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Biaryl-containing compounds as inverse agonists of ror-gamma receptors |
| CN103827118A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-05-28 | 葛兰素集团有限公司 | 双环嘧啶酮化合物 |
| CN106467495A (zh) * | 2015-08-19 | 2017-03-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
| CN106536525A (zh) * | 2014-07-22 | 2017-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015017759B1 (pt) * | 2013-01-25 | 2022-05-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compostos inibidores de fosfolipase a2 associada à lipoproteína (lp-pla2) à base de 2,3-dihidroimidazol[1,2-c]pirimidin5(1h)-ona, e composição farmacêutica compreendendo tais compostos |
| WO2016012916A1 (en) * | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
| CN105777653A (zh) * | 2014-12-26 | 2016-07-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物 |
-
2020
- 2020-07-10 CN CN202010661516.6A patent/CN113912622B/zh active Active
-
2021
- 2021-07-06 WO PCT/CN2021/104826 patent/WO2022007810A1/zh unknown
- 2021-07-06 US US18/004,922 patent/US20230357268A1/en active Pending
- 2021-07-06 CA CA3184974A patent/CA3184974A1/en active Pending
- 2021-07-06 EP EP21838236.4A patent/EP4180436A1/en active Pending
- 2021-07-06 JP JP2022580773A patent/JP2023532698A/ja active Pending
- 2021-07-06 AU AU2021304763A patent/AU2021304763A1/en active Pending
- 2021-07-06 KR KR1020237003368A patent/KR20230028550A/ko unknown
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5665719A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| US20050267105A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Naidu B N | Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors |
| WO2007089031A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists |
| CN101400668A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-01 | 田边三菱制药株式会社 | 作为tpk1抑制剂的2-(环氨基)-嘧啶酮衍生物 |
| CN101441219A (zh) * | 2007-11-20 | 2009-05-27 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种冠心病和中风风险诊断试剂盒及其制作方法 |
| US20120065189A1 (en) * | 2009-05-28 | 2012-03-15 | Akira Takahashi | Heterocyclic compounds for the treatment of stress-related conditions |
| CN103827118A (zh) * | 2011-07-27 | 2014-05-28 | 葛兰素集团有限公司 | 双环嘧啶酮化合物 |
| WO2014008214A1 (en) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Biaryl-containing compounds as inverse agonists of ror-gamma receptors |
| CN106536525A (zh) * | 2014-07-22 | 2017-03-22 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 化合物 |
| CN106467495A (zh) * | 2015-08-19 | 2017-03-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘晓飞等: "4-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶类JAK2激酶抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性", 《中国药科大学学报》, vol. 48, no. 2, pages 150 - 156 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022233302A1 (zh) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3184974A1 (en) | 2022-01-13 |
| AU2021304763A1 (en) | 2023-02-09 |
| KR20230028550A (ko) | 2023-02-28 |
| CN113912622B (zh) | 2023-12-01 |
| WO2022007810A1 (zh) | 2022-01-13 |
| US20230357268A1 (en) | 2023-11-09 |
| JP2023532698A (ja) | 2023-07-31 |
| EP4180436A1 (en) | 2023-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102426043B1 (ko) | 액티빈 수용체 유사 키나아제의 저해제 | |
| CN112574221B (zh) | 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
| JP2021054840A (ja) | Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 | |
| CA2678007A1 (fr) | Composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo[2,3-b]pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations | |
| TWI826509B (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
| KR20200078610A (ko) | 아미노치환 질소함유 축합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도 | |
| CN113912622B (zh) | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
| CA2747365A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN113861220B (zh) | 三环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
| CN113666930B (zh) | 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
| RU2807523C1 (ru) | Тетрациклическое пиримидиноновое соединение, способ его получения, а также его композиция и применение | |
| WO2021228159A1 (zh) | 桥环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途 | |
| WO2020207419A1 (zh) | 哌嗪酰胺衍生物，其制备方法及其在医药上的用途 | |
| WO2023109909A1 (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115340561A (zh) | Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |